CN114315933A

CN114315933A - 一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法

Info

Publication number: CN114315933A
Application number: CN202111248203.9A
Authority: CN
Inventors: 陈华栋; 邱炳林; 钟宝香; 李金林; 黄志征; 陈书红
Original assignee: Haihua Life Xiamen Technology Co ltd
Current assignee: Haihua Life Xiamen Technology Co ltd
Priority date: 2021-09-30
Filing date: 2021-10-26
Publication date: 2022-04-12
Anticipated expiration: 2041-10-26
Also published as: CN114315933B

Abstract

本发明涉及一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，包括以下工艺步骤：步骤(1)中间体ML‑B的合成：将物料ML‑A溶解于有机溶剂中，和羟胺盐反应得到中间体ML‑B；步骤(2)中间体ML‑C的合成：步骤(1)所得的中间体ML‑B与酸酐反应酯交换得到中间体ML‑C；步骤(3)莫那匹韦的合成：步骤(2)所得的中间体ML‑C脱保护反应得到莫那匹韦。本发明的制备方法操作简单、收率高。从本发明的实施例可以看出该制备方法所得的产品质量纯度相当高，无需繁琐的产品纯化操作，极大的提高了产品的生产效率。由此可见，本发明的制备方法是一种特别适合放大生产的工艺方法，能有效满足当下所需。

Description

一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法。

背景技术

冠状病毒(Coronavirus,CoV)广泛存在于自然界，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，冠状病毒仅感染脊椎动物，与人类和动物的多种疾病有关，可引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统疾病。目前，已知感染人的冠状病毒有6种，分别是人冠状病毒HCoV-229E、HCoV-OC43、 HCoV-NL63、HCoV-HKU1以及严重急性呼吸系统综合征冠状病毒SARS-CoV 和中东呼吸综合症冠状病毒MERS-CoV。SARS-CoV-2是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒。该病毒引起新型冠状病毒肺炎，基于目前的流行病学调查，潜伏期1-14天，多为3-7天。以发热、干咳、乏力为主要表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。值得注意的是重型、危重型患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。轻型患者仅表现为低热、轻微乏力等，无肺炎表现。从目前收治的病例情况看，多数患者预后良好，少数患者病情危重。这种病毒具有极高的感染性，严重影响到全球人民的生活，牵动了全世界人民的目光。开发能够治疗或者预防新型冠状病毒药物迫在眉睫。

2020年12月7日美国乔治亚州立大学的研究人员可能发现了一种能在受感染后立即杀死病毒的药物。研究团队在动物试验中发现，新的抗病毒药物 Molnupiravir也称(莫那匹韦)能在24小时内完全阻断病毒的传播。其作用机制令病毒的核糖核酸(RNA)产生突变，以此阻止病毒繁殖。该药物的临床速度迅速推进，目前该药物在进行多项的III期临床试验，2020年4月27日该药物被授权给印度5家仿制药公司以应对Covid-19。

由于该药物的临床剂量特别大，临床有200mg、400mg和800mg，一天2 片，一共吃5天。我们以400mg为例，一个患者要吃4g，截止目前还有3500W 患者，供需要原料药140吨，考虑到部分地区的患者数据远远超过官方报道的数据，尤其是以发展中国家人口大国，如印度和巴西等。预期患者保守估计还有3亿左右，那意味着全球的原料药用量大约在1200吨。因此，研发开发莫那匹韦的工艺特别的重要。

原研以胞苷作为起始原料的的合成路线如下：

该路线以胞苷作为起始原料经过二醇保护得到A，A在酯化得到B，B在羟胺化得到C，C脱保护得到莫那匹韦；或者得到的B，羟胺化和脱保护同时进行得到莫那匹韦。

此条路线最大的问题是酯化和脱保护这2步反应收率相对较低，而且反应时间较长，因此有必要开发一条操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的用于合成潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

所述潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：

步骤(1)中间体ML-B的合成：将物料ML-A溶解于有机溶剂中，和羟胺盐反应得到中间体ML-B，所述ML-A与中间体ML-B的结构式分别为：

步骤(2)中间体ML-C的合成：步骤(1)所得的中间体ML-B与酸酐反应酯交换得到中间体ML-C，所述中间体ML-C的结构式为：

步骤(3)莫那匹韦的合成：步骤(2)所得的中间体ML-C脱保护反应得到莫那匹韦，所述莫那匹韦的结构为：

本发明的具体合成路线如下：

较之现有技术而言，本发明的优点在于：本发明的制备方法操作简单、收率高。从本发明的实施例可以看出该制备方法所得的产品质量纯度相当高，无需繁琐的产品纯化操作，极大的提高了产品的生产效率。由此可见，本发明的制备方法是一种特别适合放大生产的工艺方法，能有效满足当下所需。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：

一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：

本发明的具体合成路线如下：

步骤(1)中，将物料ML-A溶解于有机溶剂中，在缩合试剂条件下与羟胺盐发生反应得到中间体ML-B，具体操作方法如下：

在反应瓶中，加入ML-A并用有机溶剂溶解，加入缩合试剂，再加入羟胺盐，在50-100℃(优选为75-80℃)条件下，反应8-15h(优选为10-12h)；反应完成后在反应瓶中加入水，搅拌15min，再用乙酸乙酯萃取2遍，得到的有机溶液用水洗涤2遍，有机层浓缩得到淡黄色的固体ML-B；

其中，所述ML-A、缩合试剂、羟胺盐的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-1.5，更优选为1.0:1.1:1.3；

所述有机溶剂为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，优选为DMF；

所述缩合试剂为DIC、HOBt、DIEA、HOAt、BOP、PyBop中的一种，优选为HOBt；

所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种，优选为盐酸羟胺。

步骤(2)中，将步骤(1)所得的中间体ML-B在碱性和催化试剂的条件下与异丁酸酐反应得到中间体ML-C，具体操作方法如下：

在反应瓶中，加入固体ML-B、有机溶剂、催化试剂以及碱性试剂，然后再加入异丁酸酐，在0-30℃下(优选在20-25℃温度下)反应8-20h(优选为10-12h)；反应完成后加入冰醋酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取分液2遍，收集有机层并浓缩得到固体，固体用异丙醇洗涤，过滤，干燥得到固体ML-C；

其中，所述ML-B、催化试剂、碱性试剂以及异丁酸酐的摩尔比为1:0.1-0.6： 1-3.0：1-1.5(优选为1：0.2：2.2：1.2)；

所述有机溶剂为DMF、NMP、CH₃CN、DMSO、THF，优选为CH₃CN；

所述催化试剂为DMAP、DCC/DMAP中的一种，优选为DMAP；。

所述碱性试剂为TEA、DIPEA、DBU、吡啶、DBN中的一种，优选为DBU。

步骤(3)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入ML-C、有机溶剂和酸，在0-30℃(优选为20-25℃)下反应2-10h(优选为4-5h)；反应完成后，加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机层浓缩，过滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，抽滤，干燥得到类白色固体，即所述莫那匹韦；

其中，所述ML-C与酸的摩尔比为1:2.0-5.0(优选为1:3.5)；

所述的酸为甲酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种，更优选为甲酸；

所选有机溶剂为DMF、NMP、CH₃CN、DMSO、THF、甲醇、乙醇中的一种，优选为NMP。

下面结合具体实施例对本发明作更细致的阐述：

实施例1：

1.1中间体ML-B的合成

在2L的三口瓶中，加入ML-A(28.3g，0.10mol)、DMF(500ml)、HOBt(14.8g，0.11mol)、盐酸羟胺(8.3g，0.13mol)搅拌溶解，升温加热至75-80℃，在此温度下搅拌10-12h。反应完成后，加入500ml的水，搅拌15min。用300ml*2乙酸乙酸萃取2遍，得到的有机层溶液再用300ml*2水洗涤2遍，有机层干燥浓缩得到固体即ML-B 28.1g，收率为93.8％。

核磁解析:

ML-B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.61(s,1H),7.00(d,J＝ 8.2Hz,1H),5.80(d,J＝3.1Hz,1H),5.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.04(t,J＝5.1Hz,1H), 4.84(dd,J＝6.4,3.1Hz,1H),4.74(dd,J＝6.3,3.8Hz,1H),3.99(dd,J＝8.1,4.2Hz, 1H),3.67–3.51(m,2H),1.51(s,3H),1.31(s,3H).

ESI-MS：m/z 322.38[M+Na]⁺.

1.2中间体ML-C的合成

在2L的三口瓶中，加入固体ML-B(29.9g,0.1mol)、无水乙腈300ml、搅拌澄清，再加入DMAP(2.44g,0.02mol)，然后再加入DBU(33.5g,0.22mol)，搅拌 30min，接着控制温至20-25℃，再此温度下慢慢加入异丁酸酐(18.98g，0.12mol)，继续反应10-12h。反应完成后加入2N HAc溶液，用300ml*2乙酸乙酯萃取分液，合并有机层，有机层浓缩得到的固体用150ml*2异丙醇洗涤2遍，过滤干燥得到固体即ML-C 35.6g，收率为96.6％。

核磁解析:

ML-C:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),9.69(s,1H),6.91(d,J＝ 8.1Hz,1H),5.74(d,J＝2.2Hz,1H),5.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.98(dd,J＝6.5,2.2 Hz,1H),4.78(dd,J＝6.3,4.1Hz,1H),4.25(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),4.21-4.11(m,2H), 2.59(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.32(s,3H),1.12(d,J＝7.0Hz,6H).

ESI-MS：m/z 392.46[M+Na]⁺.

1.3莫那匹韦的合成

在1L的三口瓶中，加入固体ML-C(36.9g,0.1mol)、300ml NMP、甲酸 (16.1g,0.35mol)，搅拌澄清，在20-25℃反应4-5h。反应完成后，加入100ml饱和碳酸钠溶液调节PH＝4～5，然后用180ml*2乙酸乙酯萃取，得到的有机层用150ml*2的H₂O洗涤，有机层浓缩，得到的固体用50ml*2冷的异丙醇洗涤，过滤，干燥得到白色固体莫那匹韦27.8g，收率为84.6％，纯度为99.7％。

核磁解析:

¹H-NMR(400MHz,D₂O)δ：6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.83(d,J＝4.9Hz,1H), 5.73(d,J＝8.2Hz,1H),4.35-4.28(m,3H),4.25-4.21(m,2H),2.65(dt, J＝14.0,7.0Hz,1H),1.14(d,J＝2.0Hz,3H),1.13(d,J＝1.9Hz,3H).

ESI-MS：m/z 330.11[M+H]⁺.

实施例2

2.1中间体ML-B的合成

在2L的三口瓶中，加入ML-A(28.3g，0.10mol)、DMSO(500ml)、BOP(53.1g，0.12mol)、硫酸羟胺(24.6g，0.15mol)搅拌溶解，升温加热至85-90℃，在此温度下搅拌11-13h。反应完成后，加入500ml的水，搅拌15min。用300ml*2乙酸乙酸萃取2遍，得到的有机层溶液再用300ml*2水洗涤2遍，有机层干燥浓缩得到固体即ML-B 26.8g，收率为89.8％。

2.2中间体ML-C的合成

在2L的三口瓶中，加入固体ML-B(29.9g,0.1mol)、无水DMF 300ml搅拌澄清，再加入DCC(6.18g,0.03mol)、DMAP(3.66g,0.03mol)，然后再加入TEA(25.3g, 0.25mol)搅拌30min,接着控制温至20-25℃，再此温度下慢慢加入异丁酸酐 (20.56g，0.13mol)，继续反应8-9h。反应完成后加入2N HAc溶液，用300ml*2 乙酸乙酯萃取分液，合并有机层，有机层浓缩得到固体用150ml*2异丙醇洗涤 2遍，过滤干燥得到固体即ML-C 33.4g，收率为90.6％。

2.3莫那匹韦的合成

在1L的三口瓶中，加入固体ML-C(36.9g,0.1mol)、300ml NMP、对甲苯磺酸(43.1g,0.25mol)，搅拌澄清，在10-15℃反应4-6h。反应完成后，加入100ml 饱和碳酸钠溶液调节PH＝4～5，然后用180ml*2乙酸乙酯萃取，得到的有机层用 150ml*2的H₂O洗涤，有机层浓缩，得到的固体用50ml*2冷的异丙醇洗涤，过滤，干燥得到白色固体莫那匹韦26.4g，收率为80.2％，纯度为99.5％。

实施例3

3.1中间体ML-B的合成

在2L的三口瓶中，加入ML-A(28.3g，0.10mol)、NMP(500ml)、HOBt(17.6g，0.13mol)、盐酸羟胺(10.4g，0.15mol)搅拌溶解，升温加热90-100℃，在此温度下搅拌12-14h。反应完成后，加入500ml的水，搅拌15min。用300ml*2乙酸乙酸萃取2遍，得到的有机层溶液再用300ml*2水洗涤2遍，有机层干燥浓缩得到固体即ML-B 27.0g，收率为90.2％。

3.2中间体ML-C的合成

在2L的三口瓶中，加入固体ML-B(29.9g,0.1mol)、无水NMP 300ml搅拌澄清，再加入DMAP(3.66g,0.03mol)，然后再加入DIPEA(33.6g,0.26mol)搅拌 30min；接着控制温至20-25℃，再此温度下慢慢加入异丁酸酐(20.56g，0.13mol)，继续反应13-15h。反应完成后加入2N HAc溶液，用300ml*2乙酸乙酯萃取分液，合并有机层，有机层浓缩得到固体用150ml*2异丙醇洗涤2遍，过滤干燥得到固体即ML-C 32.7g,收率为88.5％。

3.3莫那匹韦的合成

在1L的三口瓶中，加入固体ML-C(36.9g,0.1mol)、300ml NMP、盐酸 (14.6g,0.40mol)，搅拌澄清，在20-25℃反应8-10h。反应完成后，加入100ml 饱和碳酸钠溶液调节PH＝4～5,用180ml*2乙酸乙酯萃取，得到的有机层用 150ml*2的H₂O洗涤，有机层浓缩，得到的固体用50ml*2冷的异丙醇洗涤，过滤，干燥得到白色固体莫那匹韦26.7g，收率为81.2％，纯度为99.5％。

因实施例2、实施例3的谱图数据与实施例1的数据基本相似，因此本发明未体现实施例2、实施例3的谱图数据。

本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。

需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims

1.一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：它包括以下工艺步骤：

2.根据权利要求1所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将物料ML-A溶解于有机溶剂中，在缩合试剂条件下与羟胺盐发生反应得到中间体ML-B，具体操作方法如下：

在反应瓶中，加入ML-A并用有机溶剂溶解，加入缩合试剂，再加入羟胺盐，在50-100℃条件下，反应8-15h；反应完成后在反应瓶中加入水，搅拌15min，再用乙酸乙酯萃取2遍，得到的有机溶液用水洗涤2遍，有机层浓缩的得到淡黄色的固体ML-B；

其中，所述ML-A、缩合试剂、羟胺盐的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-1.5。

3.根据权利要求2所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：所述缩合试剂为DIC、HOBt、DIEA、HOAt、BOP、PyBop中的一种。

4.根据权利要求2所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种。

5.根据权利要求1所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，将步骤(1)所得的中间体ML-B在碱性和催化试剂的条件下与异丁酸酐反应得到中间体ML-C，具体操作方法如下：

在反应瓶中，加入固体ML-B、有机溶剂、催化试剂以及碱性试剂，然后再加入异丁酸酐，在0-30℃下反应8-20h；反应完成后加入冰醋酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取分液2遍，收集有机层并浓缩得到固体，固体用异丙醇洗涤，过滤，干燥得到固体ML-C；

其中，所述ML-B、催化试剂、碱性试剂以及异丁酸酐的摩尔比为1:0.1-0.6：1-3.0：1-1.5。

6.根据权利要求5所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：所述催化试剂为DMAP、DCC/DMAP中的一种。

7.根据权利要求5所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂为TEA、DIPEA、DBU、吡啶、DBN中的一种。

8.根据权利要求1所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入ML-C、有机溶剂和酸，在0-30℃下反应2-10h；反应完成后，加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取，得到的有机层浓缩，过滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，抽滤，干燥得到类白色固体，即所述莫那匹韦；

其中，所述ML-C与酸的摩尔比为1:2.0-5.0。

9.根据权利要求8所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：所述的酸为甲酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种。