JP2012503607A - アミノ置換ベンゾイル誘導体及びそれらの製造方法と使用 - Google Patents

アミノ置換ベンゾイル誘導体及びそれらの製造方法と使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アミノ置換ベンゾイル誘導体及びそれらの製造方法と使用に関する。
本発明は、ｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆをターゲットポイントとする抗ウイルス薬物に対するスクリーニング研究によって、３−アミノ置換ベンゾイル誘導体がｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆの結合を抑制する活性を有すると共に、ウイルスの複製を抑制する効果を有することを実証している。これはＨＩＶ薬剤耐性問題の解決に対し、画期的な進展を得ることが期待でき、それによって臨床では更なる有効の新型抗ウイルス薬物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明はアミノ置換ベンゾイル誘導体に関する。また、本発明は上記化合物の製造方法及び抗ウイルスにおける使用に関する。さらに、本発明は上記化合物の医薬組成物に関する。
現在、臨床上用いられる抗ウイルス薬物の全ては、その作用ターゲットポイントはウイルスタンパクであり、作用メカニズムはウイルスの複製を抑制する、またはウイルスの侵入を遮断することである。ウイルスは「移動する標的」であり、絶えず変異することにより薬物の攻撃を逃れる。ウイルスタンパクをターゲットポイントとする薬物の全ては、ウイルスの変異及び薬剤耐性をもたらし、すでに世界的な難題となっている。同様に、現在の臨床では慣用している抗エイズウイルス薬の全ては、その作用ターゲットポイントがＨＩＶウイルスタンパクであり、長期的に薬を投与した後に深刻な薬剤耐性問題が生じて、治療の失敗を招く。複数の薬の聯合応用（カクテル療法）は、患者のウイルス負荷量を大いに低減させ、薬剤耐性の発生を遅らせることができるが、最終的に薬剤耐性が発生することが避けられない。新しく発売する品種は抗耐薬毒株に一定の優位を有するが、臨床使用時間の延長に伴い、薬剤耐性を免れることができない。そのため、ウイルス薬剤耐性への対策は、当面解決しようとする主な課題である。
ウイルス学及び細胞生物学研究の発展に伴い、大量の研究成果は、生物進化の長い過程において、宿主細胞が異なる病原ウイルスに対する防御系を普遍に形成し、ウイルスも特異性の拮抗メカニズムを形成し、宿主細胞の抑制作用を逃避することを実現することを明らかにした。ウイルスと宿主細胞との間の相互依存及び相互拮抗の関係、特にＨＩＶ−１に関連した細胞因子は、すでに、現在の国際医学生物学の基礎及び応用研究において最先端で、最も急速に発展している領域となった。
Ｖｉｆ（ウイルス感染性因子）は、ＨＩＶ−１ゲノムコードのウイルスタンパクであり、ＨＩＶ−１の複製及び感染プロセスでは肝心な役割を果たしている。近ごろの研究は、ｈＡ３ＧとＶｉｆの生物学の機能が密接に関連することを明らかにした。ｈＡ３Ｇは人間のリンパ細胞中で発現される一種のＲＮＡ／ＤＮＡ編集酵素であり、ＡＰＯＢＥＣタンパク質スーパーファミリーのメンバーに属する。ＡＰＯＢＥＣ３ＧはＡＰＯＢＥＣファミリーに属しており、最新の研究結果は、ＡＰＯＢＥＣ３ＧがＨＩＶ−１ウイルスゲノムのＧＡ超変異を招くことができ、ウイルスの複製を高い効率で抑制し、宿主細胞中において天然に生じる抗エイズウイルスの細胞因子であることを示した。
ｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆをターゲットポイントとする抗ウイルス薬物のスクリーニング研究において、本発明は、３−アミノ置換ベンゾイル誘導体がｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆの結合を抑制する活性を有するとともに、ウイルスの複製を抑制する効果を有することを実証した。本発明に係る化合物及びその効果は、今まで、国内外における関連文献で報道されていなかった。新薬物ターゲットポイントｈＡ３Ｇを狙う新型抗ウイルス化合物を開発することは、ＨＩＶ薬剤耐性問題の解決に対し、画期的な進展となることが期待でき、それによって臨床では更に有効な新型抗ウイルス薬物を提供する。
本発明の主な目的は、アミノ置換ベンゾイル誘導体の構造活性相関に対する研究によって、ｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆをターゲットポイントとする新しい種類の抗ウイルス化合物及び製薬上許容される塩をスクリーニングして獲得することであり、この種の化合物は、ｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆ結合を抑制するのみでなく、著しい抗ウイルス活性も有する。
本発明はアミノ置換ベンゾイル誘導体を提供する。
本発明は上記誘導体を製造する方法を提供する。
本発明はこの種のアミノ置換ベンゾイル誘導体を活性成分として含有する医薬組成物を提供する。
また、本発明は、抗ウイルスための、特にＨＩＶ感染の治療ための、該アミノ置換ベンゾイル誘導体及び製薬上許容される塩の使用を提供し、該アミノ置換ベンゾイル誘導体及び製薬上許容される塩と他の抗ウイルス化学療法薬物を組み合わせた多剤併用を含む。
まず、本発明は下記の化学式（Ｉ）を有するアミノ置換ベンゾイル誘導体及び製薬上許容される塩を提供する。
 式１
Figure 2012503607
式中、
Ｒ１は、水素、ベンゼン環に結合する一つまたは複数のニトロ基、ハロゲン、シアノ、エステル基、アミド基、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換または非置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基、低級アルキルチオまたはアリールチオ基、アミノ基、置換のアミノ基などを示す。
Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、水素、低級アルキル基、カルボニル基またはスルホニルを示す。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ２またはＣＨＲ６を示す。
Ｙは、Ｃ、ＳまたはＳＯを示す。
Ｒ４、Ｒ５は、水素、低級アルキル基、ヒドロキシ基、芳香族炭化水素または置換の芳香族炭化水素を示す。
本発明に係る、上述の定義の化学式（Ｉ）に従うアミノ置換ベンゾイル誘導体は、それと酸が反応して塩を生成する反応による生成物を含む。化合物（１）と酸が反応して生成する塩は、例えば、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、及び硫酸塩など、有機酸の塩、例えば酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩及びテレフタル酸塩などがあげられる。
本発明は、大量の候補化合物から定義したアミノ置換ベンゾイル誘導体をスクリーニングし、その非限定性の構造例は以下である。
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
本発明は、該３−アミノ置換ベンゾイル誘導体またはその塩をｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆ結合の抑制剤としてさらに提供し、またそれらが抗ウイルス薬物の製造における使用を提供する。
本発明は抗ウイルス医薬組成物を更に提供する。該抗ウイルス医薬組成物は、治療有効量の上記３−アミノ置換ベンゾイル誘導体またはその製薬上許容される塩及び製薬上許容される薬用補助材料を含んでおり、化合物自体またはそれと薬用賦形剤、希釈剤などの混合物を、錠剤、カプセル、粒剤、粉末剤またはシロップの形態で経口投与、または注射剤の形態で非経口投与することができる。
上記製剤は通常の製薬方法により製造できる。使用できる薬用補助剤の例は、賦形剤（例えば、糖類誘導体、例えば乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及びソルビトール；でんぷん誘導体、例えばトウモロコシでんぷん、ジャガイモでんぷん、デキストリン及びカルボキシメチルでんぷん；セルロース誘導体、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム；アラビア・ゴム；デキストラン；ケイ酸塩誘導体、例えばメタケイ酸アルミニウムマグネシウム；リン酸塩誘導体、例えばリン酸カルシウム；炭酸塩誘導体、例えば炭酸カルシウム；硫酸塩誘導体、例えば硫酸カルシウムなど）、粘着剤（例えばゼラチン、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコール）、崩壊剤（例えばセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン）、潤滑剤（例えば滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鯨ろう、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、ロイシン）、安定剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、香味剤（例えば慣用の甘味料、酸味料及び香料など）、希釈剤及び注射液用溶剤（例えば水、アルコール及びグリセリンなど）を含む。
本発明に係る３−アミノ置換ベンゾイル誘導体及び製薬上許容される塩は、目的化合物におけるＸ、Ｙの構造設計に基づいて出発物及び反応物を確定することができる。例えば、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｙ＝カルボニル基、スルホニルの時、各種類の３−アミノ置換ベンゾイル誘導体は、各種類の置換した３−アミノ安息香酸（スルホン酸）とアリールアミンまたはフェノールの縮合反応により製造することができ、具体的なプロセスは以下である。
保護されたまたはアシル化されたＡとＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）とを、適当な比例に基づき、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド）中に混合し、溶解し、約半時間後、Ｂを加え、室温で２４時間反応させ、カラムクロマトグラフィーを用いて生成物を分離して純化する。
Figure 2012503607
式中、
Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ、
Ｙ＝Ｃ、ＳまたはＳＯ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同様である。
上記プロセスにおいて、出発原料の３−アミノ安息香酸（スルホン酸）、アリールアミン（フェノール）またはベンジルアルコールは、購入するか、各種既知の方法で製造することができる。
本発明は、上記化合物の薬効学実験研究をさらに提供する。
ＨＩＶ−１ウイルスタンパクＶｉｆが仲介するｈＡ３Ｇの分解作用の研究進展に基づき、本発明は、Ｖｉｆが仲介して分解されたｈＡ３Ｇをターゲットポイントとする抗ＨＩＶ−１薬物のハイスループットスクリーニング模型を製造し、該分解プロセスを抑制することができる小分子の活性物質をスクリーニングする。この模型の作用原理は、細胞内でＨＩＶ−１のＶｉｆ及び蛍光タンパク（黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ））を融合したｈＡ３Ｇを共発現され、ＶｉｆがｈＡ３Ｇに対する分解はｈＡ３Ｇ上に融合したＹＦＰの分解をもたらすため、細胞内の蛍光強度（５３０ｎｍ）の低減を招くことである。蛍光強度の変化を測定することによって、スクリーニングサンプルは、ＶｉｆがｈＡ３Ｇを分解することに対する影響を定量分析することができる。同時に、サンプルがユビキチン・プロテアソーム経路に対する非特異性抑制作用を区分するために、本発明は、アデノウイルス初期遺伝子産物がＰ５３に対する分解作用を測定することをセコンドスクリーニング模型として築き、該模型で得られた陽性サンプルは、ＶｉｆがｈＡ３Ｇを分解することを特異性的に遮断することを保証する。結果は表１を参照する。
ＨＩＶ−１Ｐ２４抗原キットを用い、発明に係る化合物のＨＩＶ−１抑制活性を測定し、測定結果は表２に示される。
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
Figure 2012503607
上記結果は、本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩がｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆの結合を抑制する及び抗ウイルスにおける作用を初歩的に検証し、それが抗ウイルス薬物としての開発応用に基礎を築いた。
下記の実施例は、本発明を当業者に理解させるのにさらに役に立つものであり、本発明を限定するものではない。
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（２６１）の合成
２５ｍｌのフラスコにおいて、０．６ｇの３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸（１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解した後、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を加えて黄色い透明な溶液が得られ、窒素で保護して、撹拌し、氷水浴条件下でその中にプロピオン酸クロライド（０．７８ｍｌ，９ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加が完成した後に、室温で自然に戻し、反応させる。反応液をろ過し、ろ過液を完全に蒸発させた後、シリカゲルカラムで分離させ、１．３ｇの３−プロピオンアミド−４−メトキシ安息香酸が得られる（収率は６７％である）。
氷水浴条件下で上記生成物１００ｍｇ、ＨＯＢＴ５３ｍｇ（ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ０．０３ｍｌ（ｍｍｏｌ）とを乾燥ＤＭＦ中に混合し、Ｎ２で保護し、３０分撹拌した後に、３，４，５−トリメトキシフェニルアミン７２ｍｇ（ｍｍｏｌ）を加え、室温で自然に戻し、撹拌して一晩おく。反応液を減圧下で完全に蒸発させ、酢酸エチルを用いて残余物を溶解した後にろ過し、ろ過液を完全に蒸発させた後に、分取薄層シリカゲル平板で分離し、４０ｍｇの化合物２６１が得られる（収率は３０％である）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．９（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．９８（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），８．９（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エステル（３５１）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び３，４，５−トリメトキシフェノールを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物３５１が得られ、二工程の収率は３０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−トリフルオロアセチルアミノ基−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（２６３）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、トリフルオロアセチルクロリド及び３，４，５−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物２６３が得られ、二工程の収率は５０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）３．８４（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），４．０（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．９７（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），８．６（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ），８．７５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−トリフルオロアセチルアミノ基−４−メトキシフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エステル（３５３）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、トリフルオロアセチルクロリド及び３，４，５−トリメトキシフェノールを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物３５３が得られ、二工程の収率は４０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）３．８５（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），４．０（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．４６（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１２（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（４’−クロロフェニル）アミン（２６１３）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び４−クロロアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物２６１３が得られ、二工程の収率は３０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９６（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），６．９８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ，３’，５’−Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），８．０（ｂｒ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ），８．８７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（４’−メトキシフェニル）アミン（２６１１）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び４−メトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物２６１１が得られ、二工程の収率は７０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７３（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．８９（ｄ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ，３’，５’−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
［３−（２−クロロアセトアミド）−４−メトキシフェニル］ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（１）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、２−クロロアセチルクロリド及び３，４，５−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物１が得られ、二工程の収率は５６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）４．５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．９（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．９８（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），８．９（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルチオ）エステル（９）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び３’，４’，５’−トリメトキシチオフェノールを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物９が得られ、収率は５０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
［３−（２−フルオロプロピオンアミド）−４−メトキシフェニル］ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルチオ）エステル（２１）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、２−フルオロプロピルクルリド及び３’，４’，５’−メトキシベンゼンチオールを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物２１が得られ、収率は５４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３），４．５（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−メトキシ−４−プロピオニルアミノフェニル）ホルミル（３’，４’５’−トリメトキシフェニル）アミン（６４）の合成
３−メトキシ−４−アミノ安息香酸、塩化プロピオニル及び３’，４’，５’−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物６４が得られ、収率は５７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．９（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．９８（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），８．０（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（４’−メトキシフラン−２’−基）アミン（４８）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び４−メトキシフラン−２−アミンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物４８が得られ、収率は７０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．７３（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），６．８９（ｓ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（４’−メトキシピロール−２’−基）アミン（４９）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び４−メトキシピロール−２−アミンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物４９が得られ、収率は６８％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．７３（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），６．７６（ｓ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル−（ピリミジンー４’−基）アミン（６１）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び４−アミノピリミジンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物６１が得られ、収率は４７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．７６（ｄ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（２−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’，４’５’−トリメトキシフェニル）アミン（６３）の合成
４−メトキシ−２−アミノ安息香酸、塩化プロピオニル及び３’，４’，５’−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物６３が得られ、収率は６４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．９（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．９８（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ，３−Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），８．０（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メチルフェニル）ホルミル（４’−トリフルオロメトキシフェニル）アミン（６９）の合成
３−アミノ基−４−メチル安息香酸、塩化プロピオニル及び４−トリフルオロメトキシフェニルアミンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物６９が得られ、収率は４９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５（ｓ，３Ｈ，４−ＣＨ３），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．８９（ｄ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ，３’，５’−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−アセトアミド−５−トリフルオロメチルフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エステル（７３）の合成
３−アミノ基−５−トリフルオロメチル安息香酸、アセチルクロリド及び３，４，５−トリメトキシフェノールを原料とし、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物７３が得られ、収率は６１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−アセトアミド−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（７５）の合成
３−アミノ基−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び３，４，５−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物７５が得られ、収率は７６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９７（ｓ，３Ｈ，５−ＯＣＨ３），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシ−６−フルオロフェニル）ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（７９）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ−６−フルオロ安息香酸、塩化プロピオニル及び３，４，５−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物７９が得られ、収率は６６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９７（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ），７．９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），９．２（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’−フルオロ−４’−アミノフェニル）アミン（８０）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び３−フルオロ−１，４−フェニレンジアミンを原料とし、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物８０が得られ、収率は６０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．８９（ｄ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ，６’−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ，２’−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）スルホニル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（８３）の合成
３−アミノ基−４−メトキシベンゼンスルホン酸、塩化プロピオニル及び３，４，５−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物８３が得られ、収率は６３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．７（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．８（ｂｒ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）。
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）スルホン酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エステル（８４）の合成
３−アミノ基−４−メトキシベンゼンスルホン酸、塩化プロピオニル及び３，４，５−トリメトキシフェノールを縮合し、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物８４が得られ、収率は５３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．０３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．７（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）スルホニル（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）アミン（９１）の合成
３−プロピオンアミド−４−メトキシアニリン及び３，４，５−トリベンゼンスルホン酸を原料とし、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物９１が得られ、収率は４０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，３’，４’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．３（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），６．７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．９（ｄｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），８．８（ｂｒ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−メタンスルホンアミド−４−メトキシフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エステル（１０３）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、メタンスルホニルクロリド、及び３，４，５−トリメトキシフェノールを縮合し、実施例１の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物１０３が得られ、収率は５２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８（ｓ，９Ｈ，３’，４’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．７（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−トリフルオロアセトアミド基−４−メトキシフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エステル（３５３）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、トリフルオロアセチルクロリド及び３，４，５−トリメトキシフェノールを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物３５３が得られ、二工程の収率は４６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）３．８（ｓ，９Ｈ，３’，４’，５’−ＯＣＨ３），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（４’−ニトロフェニル）アミン（２６１２）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び４−ニトロアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物２６１２が得られ、収率は５３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７３（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．８９（ｄ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ，３’，５’−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）ホルミル（４’−クロロフェニル）アミン（２６１３）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、塩化プロピオニル及び４−クロロアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物２６１３が得られ、収率は５６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７３（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．８９（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．６（ｄ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．２（ｄ，２Ｈ，３’，５’−Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯＲ），９．１５（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−シアノ−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（６８）の合成
３−シアノ−４−メトキシ安息香酸及び３，４，５−トリメトキシアニリンを原料とし、実施例１の類似方法に基づき、合成して化合物６８が得られ、収率は６０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）３．８２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．９（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．６８（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），８．９（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
実施例１の類似方法に基づき、合成して得られた化合物は、更に１１、１２、１４、１５、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２９、３０、３１、３３、３５、４６、４７、５０、５１、５２、５３、５７、５８、５９、６０、６２、６７、７０、７１、７２、７４、７６、７７、７８、８１、８２、８６、８８、８９、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０４を含む。
（３−アミノ基−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（２６２）の合成
１）１．０ｇ（６ｍｍｏｌ）の３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸を１０ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、その中に、ゆっくりと２．５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）無水ｔｅｒｔ−ブタン酸を滴加し、５０℃まで加熱して完全に反応させ、アルカリ性液を１Ｎの塩酸により、Ｐｈ＝２まで迅速に酸性化させ、クロロホルムを用いて三回抽出し、クロロホルム液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮して完全に蒸発させ、オフ・ホワイトの固体０．８ｇが得られ、収率は５０％である。
２）氷水浴条件下で、１）の生成物２００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）と、１２０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＣとを乾燥のＤＭＦ中に混合し、Ｎ２で保護し、３０分撹拌した後に１６０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリメトキシアニリンを加え、室温で自然に戻し、撹拌して一晩おく。反応液を減圧下で完全に蒸発させ、酢酸エチルを用いて残余物を溶解した後にろ過し、ろ過液を完全に蒸発させた後に、分取薄層シリカゲル平板で分離させ、生成物１８０ｍｇが得られ、収率は５５．６％である。
３）２）の生成物１６０ｍｇを６ｍｌのメタノールに溶解し、その中に塩化アセチル０．１２ｍｌを滴加し、ｔｅｒｔ−ブチリル保護基を完全に脱去させるまで室温で反応させ、反応液を完全に蒸発させた後、塩化メチレン１０ｍｌを用いて残余物を均一に混合させた後に、ろ過し、白い固体（２６２）６０ｍｇが得られ、収率は４９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）３．６２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．７８（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．５（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−アミノ基−４−メトキシフェニル）ホルムアニリド（２６２１）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸及びアニリンを原料とし、実施例２８の類似方法に基づき、合成して化合物２６２１が得られ、収率は３７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）３．５５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．５（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），７．０（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．４（ｄｄ，２Ｈ，３’，５’−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−メチルアミノ−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’−フルオロ−４’−スルホンアミドフェニル）アミン（９８）の合成
３−メチルアミノ−４−メトキシ安息香酸及び３−フルオロ−４−スルホンアミドアニリンを原料とし、実施例２８の類似方法に基づき操作し、合成して化合物９８が得られ、収率は５２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）２．５（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），２．８（ｄ，３Ｈ，３−ＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．５（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨ），６．５（ｍ，１Ｈ，６’−Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ，２’−Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．４（ｄｄ，２Ｈ，３’，５’−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−メチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）ホルミル（２’，６’−ジメトキシピリミジン−４’−基）アミン（３）の合成
３−メチルアミノ−４−ヒドロキシ安息香酸及び２，６−ジメトキシ４−アミノピリミジンを原料とし、実施例２８の類似方法に基づき、合成して化合物３が得られ、収率は６７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）２．８（ｄ，３Ｈ，３−ＣＨ３），３．７３（ｓ，３Ｈ，６’−ＯＣＨ３），３．７７（ｓ，３Ｈ，２’−ＯＣＨ３），４．４（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨ），５．１（ｂｒ，１Ｈ，４−ＯＨ），６．８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−アミノ基−４−メトキシフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルチオ）エステル（５）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸及び３，４，５−トリメトキシベンゼンチオールを原料とし、実施例２８の類似方法に基づき、合成して化合物５が得られ、収率は４７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）３．６２（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．７８（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．２（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）
（３−メチルアミノ−４−メトキシフェニル）ホルミル（３，５−ジメトキシフェニル）アミン（４０）の合成
３−メチルアミノ−４−メトキシ安息香酸及び３，５−ジメトキシアニリンを原料とし、実施例２８の類似方法に基づき、合成して化合物４０が得られ、収率は５０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）２．４（ｄ，３Ｈ，３−ＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），３．８（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），５．０（ｂｒ，１Ｈ’３−ＮＨ），６．５（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ）
（３−アミノ基−４−メトキシフェニル）スルホニル（３，４，５−ジメトキシフェニル）アミン（８５）の合成
３−アミノ基−４−メトキシベンゼンスルホン酸及び３，４，５−ジメトキシアニリンを原料とし、実施例２８の類似方法に基づき、合成して化合物８５が得られ、収率は５２％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６２（ｓ，９Ｈ，３’，４’，５’−ＯＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．２（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），８．５（ｂｒ，１Ｈ，−ＳＯ２ＮＨ）
（３−ヒドロキシ基−４−メトキシフェニル）ホルミル（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）アミン（８７）の合成
３−ヒドロキシ基−４−メトキシ安息香酸及び３，４，５−ジメトキシアニリンを原料とし、実施例２８の類似方法に基づき、合成して化合物８７が得られ、収率は３４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）３．６２（ｓ，９Ｈ，３’，４’，５’−ＯＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），５．２（ｂｒ，１Ｈ，−ＯＨ），７．１（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），８．９（ｂｒ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ）
（３−アミノ基−４−メトキシフェニル）ギ酸（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル基）エステル（３５２）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸及び３，４，５−トリメトキシフェノールを原料とし、実施例２８の類似方法に基づいて操作し、合成して化合物３５２が得られ、収率は３０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）３．６５（ｓ，３Ｈ，４’−ＯＣＨ３），３．７５（ｓ，６Ｈ，３’，５’−ＯＣＨ３），３．８５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），５．０５（ｂｒ，２Ｈ，−ＮＨ２），６．５６（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）
実施例２８の類似方法に基づき、合成して得られた化合物は、４、６、３４、３６、３７、４１、４２、４３、４５、５４、５５、５６、９０を更に含む。
（３−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）（３’，４’，５’−トリメトキシベンジル）ケトン（１０）の合成
２５ｍｌのフラスコ中において、０．６ｇの３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸（１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフランに溶解した後、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を加え、黄色い透明な溶液が得られ、窒素で保護すると共に、撹拌し、氷水浴条件下でその中に塩化プロピオニル（０．７８ｍｌ，９ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加が完成した後に、自然的に室温反応に戻し、反応させる。反応液をろ過し、ろ過液を完全に蒸発させた後に、シリカゲルカラムで分離し、１．３ｇの３−プロピオンアミド−４−メトキシ安息香酸が得られる。
１．３ｇの３−プロピオンアミド−４−メトキシ安息香酸と１０ｍｌの塩化チオニルを混合し、室温で１時間以上撹拌する。過量の塩化チオニルを蒸発させて除去し、塩化チオニルを完全に除去するため、トルエンを用いて数回蒸留する。無水ジエチルエーテル中に残余物を溶解し、氷水冷却下で等当量の３，４，５−トリメトキシベンジルカドミウムを加え、０〜−５℃の温度に維持して１時間以上反応させる。グリニャール反応の通常方法に基づいて反応を処理し、１．２ｇの目標化合物（１０）が得られる（収率は５２％である）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．０３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），６．７（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ），９．２（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）
［３−（２−フルオロプロピルアミン）−４−メトキシフェニル］（３’，４’，５’−トリメトキシベンジル基）ケトン（２５）の合成
３−アミノ基−４−メトキシ安息香酸、２−フルオロ塩化プロピル及び３，４，５−トリメトキシベンジルカドミウムを原料とし、実施例３７と類似の方法に基づき、合成して化合物２５が得られる（収率は５７％である）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）１．３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．５（ｑ，１Ｈ，ＣＨＦ），６．４４（ｓ，２Ｈ，２’，６’−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），７．１６（ｂｒ，１Ｈ，３−ＮＨＣＯ），７．４（ｄｄ，１Ｈ，６−Ｈ），７．９（ｂｒ，１Ｈ，１−ＣＯＮＨ），９．２（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）
１−（３’−プロピオンアミド−４−メトキシフェニル）−２−（３’’，４’’，５’’−トリメトキシフェニル基）アルコール（３２）の合成
実施例３８により得られた生成物２５をメタノール中に溶解し、適量のＮａＢＨ４を加えて還元させ、原料が消失した後、反応を終止させ、分離して目標化合物３２が得られる（収率は８６である）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１．０３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８（ｓ，９Ｈ，４’，５’，６’−ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ３），４．４（ｄ，２Ｈ，２−ＣＨ２），５．０（ｔ，１Ｈ，１−ＣＨ），６．７（ｓ，２Ｈ，２’’，６’’−Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ，５’−Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ，３’−ＮＨＣＯ），７．９（ｄｄ，１Ｈ，６’−Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ，２’−Ｈ）
実施例３７の類似方法に基づき、合成して得られた化合物は１３、１６、２０、２８を含む。
ｈＡ３Ｇが上方制御される活性のスクリーニング実験
細胞を取って培養し、細胞が培養瓶にいっぱい生えてきた後に、古い培養基を廃棄して、消化液を用いて消化する。細胞が丸くなった後に、消化液を廃棄して、直ちに培養基を入れて、ピペットを用いて、瓶の底を軽く吹き、細胞を瓶の底から完全に離れさせ、かつそれらを分散させ、単細胞懸濁液になる。血球計数板で計数した後に、細胞懸濁液を取って培養皿にシードし、細胞トランスフェクションに用いられる。トランスフェクションプラスミド及びトランスフェクション試薬を含む培養基を均一になるように丁寧に混合し、室温で孵化した後に、細胞培養上清中に入れて、一定の時間培養する。その後古い培養基を吸い出して、消化液を用いて消化し、消化液を廃棄して、直ちに培養基を入れて、軽く吹き、細胞を単細胞懸濁液に分散させる。血球計数板で計数した後に、シードする。
化合物サンプル：純品化合物を取ってＤＭＳＯ中に溶かし、水を加えて倍加希釈し、希釈液を用いて細胞体系に作用させる。
細胞培養上清中に異なる濃度の検出サンプルを加える。引き続き培養した後に、古い培養基を吸い出して、燐酸緩衝液（ＰＢＳ）を用いて、細胞が完全に離れるまで、細胞を吹く。
細胞懸濁液を黒板中に移し、蛍光強度を測る。励起波長は４８５ｎｍであり、検出波長は５２０ｎｍである。二回測定してそれらの平均値をとる。
測定した蛍光強度から空白コントロールグループの数値を引いて、各グループのＹＦＰ蛍光強度の数値とする。
相対蛍光強度＝実験グループ蛍光強度／陽性グループ蛍光強度×１００％
分解抑制率＝（サンプル実験グループ−陰性対照グループ）／（陽性グループ−陰性コントロールグループ）×１００％
スクリーニング結果は表１に記載される。
ＨＩＶ−１の抑制活性の測定実験
９６孔の細胞培養皿中に８つの異なる希釈濃度の、表２における化合物サンプルのＤＭＳＯ溶液及び陽性対照薬ＡＺＴ（ジドブジン、０．１５ｎｇ／ｍｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、各希釈濃度を２孔で重複し、細胞対照を設ける。また、２×１０５細胞／ｍｌ １００μｌを、薬を含有する９６孔の細胞培養皿内にシードする。３７℃で、５％ＣＯ２と飽和湿度である培養箱内で培養し、毎日細胞の病理変化を観察する。ＨＩＶ−１ Ｐ２４抗原キットが提供する操作工程に基づき、薬を加入した後に４日目（９６時間）の細胞培養上清のＨＩＶ−１ Ｐ２４抗原含有量を測定し、薬物がウイルスに対する抑制活性を計算し、結果は表２に記載される。

Claims (7)

  1. 構造は式（Ｉ）で示されることを特徴とするアミノ置換ベンゾイル誘導体。
    ［式１］
    Figure 2012503607
    式中、
    Ｒ１は、水素、ベンゼン環に結合する一つまたは複数のニトロ基、ハロゲン、シアノ、エステル基、アミド基、ヒドロキシ基、メルカプト基、置換または非置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基、低級アルキルチオ基またはアリールチオ基、アミノ基または置換のアミノ基などを示し、
    Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、水素、低級アルキル基、カルボニル基またはスルホニルを示し、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ２またはＣＨＲ６を示し、
    Ｙは、Ｃ、ＳまたはＳＯを示し、
    Ｒ４、Ｒ５は、水素、低級炭化水素基、ヒドロキシ基、芳香族炭化水素または置換の芳香族炭化水素を示す。
  2. 保護されたまたはアシル基化されたＡと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを、モル比が１：０．５〜３：０．５〜３で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルホキシド中に混合し、溶解し、約半時間後にＢを加え、室温で２４時間反応させ、カラムクロマトグラフィーを用いて生成物を分離純化する具体的な工程を備えることを特徴とする請求項１記載の前記式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
    ［式２］
    Figure 2012503607
    式中、
    Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ、
    Ｙ＝Ｃ、ＳまたはＳＯ、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１と同様である。
  3. 請求項１に記載の化合物の製薬上許容される塩。
  4. 治療有効量の前記化合物を活性成分として含み、一種類または多種類の製薬上許容されるキャリアを含有することを特徴とする請求項１に記載の化合物含有医薬組成物。
  5. 抗ウイルス薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  6. 抗ウイルス薬物の製造のための、請求項３に記載の前記製薬上許容される塩の使用。
  7. 抗ウイルス薬物の製造のための、請求項４に記載の前記医薬組成物の使用。
JP2011528163A 2008-09-28 2009-09-28 アミノ置換ベンゾイル誘導体及びそれらの製造方法と使用 Pending JP2012503607A (ja)

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