WO2012162912A1

WO2012162912A1 - 苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: WO2012162912A1
Application number: PCT/CN2011/075750
Authority: WO
Inventors: 余洛汀; 魏于全
Original assignee: 四川大学
Priority date: 2011-05-27
Filing date: 2011-06-15
Publication date: 2012-12-06
Also published as: IN2013MN02414A; EP2719691A1; CN102276598B; RU2013157860A; CN102276598A; US20140303152A1

Abstract

本发明提供了式I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物，其制备方法和用途。本发明的苯并噻嗪硫酮衍生物具有明显的抑制结核分支杆菌作用。

Description

苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

结核病是历史上患病率及死亡率最高的疾病之一。 21世纪，结核病仍然是发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。由于贫穷和艾滋病的流行，多重耐药（MDR-TB) /广谱耐药结核病（XDR-TB)的出现，全球死于结核病的人数持续增加，现有的抗结核病药物已经不能满足治愈需求。目前全球三分之一的人口即 20亿人携带结核杆菌，肺结核病每年造成 300万人丧生，结核病大有重新席卷全球之势。而作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约 450万人，患病人数居世界第二位。传统的结核病治疗周期长，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。新抗结核病药物研发成功与否主要取决于对结核分支杆菌和人类宿主细胞的复杂作用机制的了解，也就是对靶点的选择以及针对该靶点成功的设计特异性的抑制剂或激活剂。 Vadim Makarov等首次在《科学》杂志上报道 DprEi酶作为抗结核杆菌细胞壁抑制剂的靶点。 DprEi酶是分枝杆菌细胞壁的必需组分阿拉伯聚糖的合成的关键酶。化合物抑制 DprEi即阻断 DPA这一阿拉伯聚糖合成的重要前体的合成，进而阻断阿拉伯聚糖的合成，使结核分枝杆菌细胞壁无法合成，细菌细胞溶解，达到杀死结核分枝杆菌目的, 因此 DprEi能成为不同于现有抗结核病药物靶点的新药靶。

至 DprEi作为抗结核新药靶的提出以来，本发明的发明人近年来开展了针对 DprEi 酶的靶向小分子药物设计和合成研究工作，设计并合成了一系列实体化合物，经过体外细胞筛选，发现其中的一些化合物对结核分枝杆菌具有一定的抑制活性，通过进一步的结构优化和合成，得到了一些新型的化合物，它们显示出良好的抑制活性，并在体内实验中也显示了较好的结果。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式 I所示：

I

其中，〜独立的为11、卤素、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、 N0₂、 H₂、 OCF₃、 CN、 OH、 CHO或 CF₃;

、 R₇独立的为11、带有取代基的 C1〜C8烷基、带有取代基的卤代 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为 H、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 Cl〜 C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基；

R₈〜R₁₆独立的为11、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8 烷基取代酰胺基、卤素、 OCF₃、 OH、 CF₃或苯基；

m N、 O或 S; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。

优选的，〜独立的为 11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 H₂、 CN或 CF_{3 ;}

、 R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 F、 Cl、 Br、 CF₃、 OCF₃、 N0₂、 H₂或 CN;

R₈〜R₁₆独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基； m N、 O或 S; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。

进一步优选的，《〜独立的为 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 H₂、 CN或 CF_{3 ;}

R₈〜R₁₆独立的为 H、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基；

m为 O; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。

一步优选的， R〜R4独立的为 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 CF₃或 N0_{2 ;}

、 R₇独立的为 11、 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的吡啶基，取代基为 H、 C1〜C8焼基、 N0₂、 F、 Cl、 Br或 CF_{3 ;}

R₈〜R₁₆为 H; m为 O; u=v=z=0， w=x=y=l。

最优的，所述苯并噻嗪硫酮衍生物为：

2-(5-溴吡啶 -2-氨基) -6,7,8-三氟 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

6,8-二硝基 -2-(4- (三氟甲基)苯胺基 )-4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

2- (乙胺基) -6,8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

2- (甲胺基;) -6,8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

6,8-二硝基 -2- (氮杂环己烷 -1-烃基 )-4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

8-硝基 -2-0,4-二氧杂 -8-氮杂 [4.5] 癸 -8-基；) -6- (三氟甲基 4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮， 2-吗啉基 -6,8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

或 2-吗啉基 -8-硝基 -6- (三氟甲基) -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮。

进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式 II所示：

II

、 R₇独立的为11、带有取代基的 C1〜C8烷基、带有取代基的卤代 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 Cl〜 C8 、 C1〜C8烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基;

m N、 O或 S; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。进一步优选的，《〜独立的为 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 H₂、 CN或 CF_{3 ;}

、 R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 F、 Cl、 Br、 CF、 OCF₃、 N0₂、 H₂或 CN;

R₈〜R₁₆独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基;

再进一步优选的，《〜独立的为 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 H₂、 CN或 CF_{3 ;}

、 R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 F、 Cl、 Br、 CF₃、 OCF₃、 N0、 H₂或 CN;

或者 Re 、

m为 O; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。

最优选的，《〜独立的为 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 CF₃或 N0_{2 ;}

R₈〜R₁₆为 H; m为 O; u=v=z=0， w=x=y=l。

进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式 III所示：

III

其中，〜独立的为卤素、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、 N0₂、 H₂、 OCF₃、 CN、 OH、 CHO或 CF₃;

R₇独立的为 H、带有取代基的 C1〜C8烷基、带有取代基的卤代 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 Cl〜 C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基； R₁₇〜R₂₁独立的为 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8 烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基。优选的，〜独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 OCF₃、 N0₂、 CN或 CF_{3 ;}

R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为 H、 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基；

Ri₇〜R₂i独立的为 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8 院基。

进一步优选的，〜独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8烷基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、 N0₂或 CF_{3 ;}

最优选的，《〜独立的为11、 C1〜C8烷基或 N0_{2 ;}

R₇独立的为 H或 C1〜C8烷基；

17〜1^1为11、 CF₃或 C1〜C8烷基。

进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式 IV所示：

IV

R₇独立的为11、带有取代基的 C1〜C8烷基、带有取代基的卤代 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 Cl〜 C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基；

R₂₂〜R₂₅独立的为 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8 烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基。

优选的，〜独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 OCF₃、 N0₂、 CN或 CF_{3 ;}

R₇独立的为 H、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基；

R₂₂〜R₂5独立的为 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8 院基。

最优选的，《〜独立的为 F、 Cl、 Br或 C1〜C8焼基；

R₇独立的为 H或 C1〜C8烷基；

R₂2〜R^ H、 F、 Cl、 Br或 C1〜C8烷基。

进一步的，苯并噻嗪硫 V所示：

其中，〜独立的为卤素、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、 N0₂、 H₂、 OCF₃、 CN、 OH、 CHO或 CF₃。

优选的，〜独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 OCF₃或 CF₃。

优选的，《〜独立的为 C1〜C8焼基、 CF₃或 N0₂。

进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式 VI所示：

VI

最优选的，《〜独立的为 C1〜C8焼基、 CF₃或 N0₂。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式 I 所示化合物的合成方法，具体为：

〜取代苯甲酰氯在催化剂作用下与硫氰酸铵反应得到〜取代苯甲酰异硫氰酸脂，再与 R₅H反应关环得到〜取代苯并噻嗪酮，最后同劳森试剂反应得到 Ri〜 R4取代苯并噻嗪硫酮。

所述催化剂为 18冠 -6或 PEG。 PEG优选为 PEG-400或 PEG-300。

与硫氰酸铵反应时的反应溶剂为二氯甲烷或甲苯。

同劳森试剂反应时的反应溶剂为甲苯。

各个反应步骤的反应温度均为常温。

本发明所要解决的第三个技术问题是提供式 I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物在抗结核药物中的用途。

实验结果显示式 I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物具有明显的抑制结核分枝杆菌作用，效果与异烟肼（ΙΟ^0.8μΜ) 效果相当甚至更好。

本发明所要解决的第四个技术问题是提供一种药物组合物，是由上述式 I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗结核药物。

本发明的有益效果为：本发明的苯并噻嗪硫酮衍生物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有抗结核分枝杆菌活性，为抗结核药物的开发和应用提供了新的选择。附图说明

图 1是治疗 28天后的菌落计数结果统计图。

图 2是病理学检测的组织形态图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。

实施例 1 化合物 I a: 2-(5-溴吡啶 -2-氨基) -6,7,8-三氟 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

l a

将 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯 C3g,14.12mmol)溶于二氯甲烷 C20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵

(2. i4g,28.24mmoi 再清加 PEG 400(0.2g), 常温反应两、时，滤去沅淀，滤液缓慢滴加入 2-氮基溴 -吡锭 (2.44g, i4. i2mmol)的二氣甲烷溶液，常温反应三小时。室温下向反应液加入水和二氯甲烷,收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂 (5.72g, 14.12mmol)和甲苯 (80ml)，回流 40分钟，待反应液冷却过滤，滤液柱层析得到暗红色固体 3.15gC产率 55.1%)。

1H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 7.30(sbr, 1H), 8.12(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 8.51(t， J=8.4Hz, 1H), 8.64(s, lH)

MS-ESI(m/s) : 401.9(M- 1 )、 403.9(M+ 1 )

实施例 2 化合物 I b: 6,8-二硝基 -2-(4- (三氟甲基)苯胺基 )-4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

l b

将 2-氯 -3,5-二硝基苯甲酰氯 C3g, 11.32mmol)溶于甲苯 C20ml)，缓慢滴入硫 II酸铵盐 (l ;71g,22.64mmoi)_; 再加入 18-冠 6 (0.2g)，常温反应约两小 '，虑去沉淀,虑液缓慢滴加入对氟甲基苯胺 ( L 82g， 1 1 .32mmol)的甲苯溶液. 常温反应两小时。室温下向反应液加入水 (20ml)，搅拌 30分钟,用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂 C4.59g, 11.32mmol)和甲苯 C70ml)，回流 30分钟，待反应液冷却过滤,滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体 3.20g (产率 66.7%)。

1H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 7.20(s, 1H), 7.81(d, J=8.0Hz， 2H)， 8.03(s, 1H)， 9.17(s, lH), 11.60(s, 1H), 12.83(s， 1H)，

MS-ESI(m/s):429.0(M+l)

实施例 3 化合物 I c: 2- (乙胺基 -6,8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

I c 将 2-氯 -3，5-二硝基苯甲酰氯 (3_&11.32ιηιηο1)溶于二氯甲烷 (20ml)，缓慢滴入硫観酸铵盐 (L7] g,22.64mmoi)_; 再加入 peg-400 (0.2g), 常温反应约两小时，虑去沅淀,虑液缓慢滴加入乙铵溶液 (0.5 ig J 1.32mraol), 常温反应两小时.室温下向反应液加入水 (20ml)，搅拌 30分钟，用二氯甲烷萃取,收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂 C4.59g, 11.32mmol)和甲苯 C70ml)，回流 30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体 1.04g (产率 28.7%)。

1H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 1.23(t, J=7.2Hz， 3H), 3.60(m, 2H), 9.07(s' 1H), 9.71(s， 1H)， 10.01(s, 1H)

MS-ESI(m/s):311.0(M-l), 313.0(M+1)

实施例 4 化合物 I d: 2- (甲胺基) -6 8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

将 2-氯 -3,5-二硝基苯甲酰氯 C3g, 11.32mmoi;)溶于二氯甲烷 C20mi;>，缓慢滴入硫氣酸铵盐( 1.71§，22 01)，再加入 peg- 300 (0.2g 常温反应约两小^，虑去沉淀虑液缓慢滴加入甲胺溶液 (0.35_& 1 1.32rnmol), 常温反应两小时。室温下向反应液加入水 (20ml)，搅拌 30分钟，用二氯甲烷萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中, 加入劳森试剂 (4.59g, 11.32mmol)和甲苯 (70ml)，回流 30分钟，待反应液冷却过滤,滤液浓缩得到粗品,柱层析得到红色固体 0.85g (产率 25.8%)。

1H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 3.58(s' 1H), 8..72(s' 1H), 8.91(s, 1H), 10.43(s' 1H)

MS-ESI(m/s):297.0(M-l)

实施例 5 化合物 I e: 6,8-二硝基 -2- (氮杂环己烷 -1-烃基) -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

将 2-氯 -3,5-二硝基苯甲酰氯 (3g, 11.32mmol)溶于二氯甲烷 (20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵 ffi(1.7Ig_;22^4mmol) . 再加入 peg- 400 (0.2g 常温反应约两小时，虑去沉淀 J 液缓慢滴加入六氢吡啶中 (0.96g, 11.32mmol)，常温反应两小时。室温下向反应液加入水 (20ml)，搅拌 30分钟，用二氯甲烷萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂 C4.59g, 11.32mmol)和甲苯 C70ml)，回流 30 分钟，待反应液冷却过滤, 滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体 1.62g (产率 40.5%)。

1H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 1.71(s， 6H)， 3.85(s, 2H), 4.09(s, 2H), 9.07(s， 1H), 9.71(s, 1H)

MS-ESI(m/s): 353.0(M+1)

实施例 6 化合物 I f: 8-硝基 -2-(l,4-二氧杂 -8-氮杂 [4.5] 癸 -8-基) -6- (三氟甲基) -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

I f

将 2-氯 -3-硝基 -5-三氟甲基苯甲酰氯 C3g, 10.41mmol)溶于甲苯 C20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵 a(i .57g,22.64mmol)，再加入 18-冠- 6 (0.2g), 常温反应约两小时，虑去 ¾ΐ淀,虑液缓慢滴加入 4-哌啶酮缩乙二醇（1 .49g, 10.41mmol)的甲苯溶液，常温反应两小时。室温下向反应液加入水 (20ml)，搅拌 30 分钟，过滤，将滤饼置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂 (4.22g, 10.41mmol)和甲苯 (70ml)，回流 30分钟，待反应液冷却过滤,滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体 2.11g (产率 46.9%)。 H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 1.83(s, 4H), 3.90(s, 4H), 4.05(d, J=7.2, 8.81(s' 1H)' 9.27(s, 1H)

MS-ESI(m/s): 434.1(M+1)

实施例 7 化合物 I g: 2-吗啉基 -6,8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

将 2-氯 -3,5-二硝基苯甲酰氯 (3g, 11.32mmol)溶于甲苯 (20ml)，缓慢滴入硫氣酸铵盐 (1.7lg₅22.64mmol), 再加入 18 -冠 (0.2g), 常温反应约两小^，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入吗琳 (0.98gJ 1.32mmo )的甲苯镕液，常温反应两小时。室温下向反应液加入水 (20ml), 搅拌 30分钟,用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂 C4.59g, 11.32mmol)和甲苯 C70ml)，回流 30分钟，待反应液冷却过滤,滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体 1.41g (产率 35.3%)。

1H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 3.77(s, 4H) , 3.88(s, 2Η) , 4.03(s, 2Η) , 9.09(s， 1Η) ， 9.70(s, 1H)

MS-ESI(m/s): 355.0(M+1)

实施例 8 化合物 I h: 2-吗啉基 -8-硝基 -6- (三氟甲基) -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮的制备

I h

将 2-氯 -3-硝基 -5-三氟甲基苯甲酰氯 C3g, 10.41mmol)溶于甲苯 C20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵 ffi(i .57g,22,64mmo ) . 再加入 18-冠- 6 (( g), 常温反应约两、时，虑去沉淀虑液缓慢清加入吗啉（0.9ig, i0.4 immoi)的甲苯溶液，常温反应两小时.室温下向反应液加入水 (20ml),搅拌 30分钟，用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂 C4.59g, 11.32mmol)和甲苯 C70ml)，回流 30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品,柱层析得到红色固体 1.52g (产率 39.0%)。

1H MR: (DMSO-d6, 400MHz): 3.73(s_? 4H)_? 3.92(s, 4H), 8.80(s, 1H), 8.86(s'

1H)

MS-ESI(m/s):375.9(M-l), 378.0(M+1)

药效学实验部分

一、药物体外抑制结核分枝杆菌（H37Ra) 实验

1、实验方法接种物准备：用 BBL泵将事先准备好的 5-10个 H37Ra菌落和 lml无菌盐水接种到试剂盒中，待其生长 2-3周待用 (因为结核分支杆菌生长缓慢)；超声，涡旋得到约 10⁸CFU/ml的结核分支杆菌混悬液，具体试验操作浓度可稀释得到。将混悬液稀释 200 倍，具体方法如下：将 0.2ml含 H37Ra的混悬液加入 40ml含有 2%甘油和 ADC (购自美国 BD公司）营养添加剂（~10⁶ CFU/ml)的无菌 7H9肉汤中；将 ΙΟΟμΙ混悬液（~5 x 10⁴ cells) 接种到测试的微孔板孔中，并加入 Ιμΐ溶有特定浓度待测试化合物的 DMSO。

稀释化合物、接种、 MIC测试：

选择异烟肼作为阳性对照，待测试化合物基以及阳性对照用 DMSO配制成 10mM溶液，逐次稀释成 100μΜ、 50μΜ、 25μΜ、 12.5μΜ、 6.3μΜ、 3.1μΜ、 1.6μΜ、 0.8μΜ、 0.4μΜ、 0.2μΜ、 Ο. ΙμΜ待用。

将稀释好的不同浓度的化合物 DMSO溶液 Ιμΐ加入 96孔板中，随后加入 ΙΟΟμΙ稀释后的结核杆菌悬液，并用排枪手动混合均匀。

接种好的 96孔板在 37°C， 5%C0₂孵化箱中孵化 9天。

9天后，每个孔中加入 30μ1 0.01%的 7-羟 -3Η-吩噁嗪 -3-酮 -10-氧，在 492nm下测其背景荧光，记录数据，并将 96孔板放回孵化箱中孵化 24小时。

24小时后再次在 492nm下测定每孔的荧光，记录数据。

2、实验结果

化合物 I a〜 I h对结核分枝杆菌（H37Ra) 的抑制作用见表 1 :

表 1

结果显示：化合物 I a〜 I h具有明显的抑制作用，其中 I f， I g， I h的 IC₉。分别为 Ο.ΙμΜ, 0.8μΜ， 0.8μΜ，效果与异烟肼（ΙΟ»』.8μΜ) 效果相当甚至更好。

二、药物体外抑制结核分枝杆菌（H37Rv) 实验

1、材料

1) 菌株：结核分枝杆菌标准株 H37Rv来自国家菌种保藏中心（ATCC 27294) 。

2) 液体培养基： Middlebrook 7H9培养基干粉和营养添加剂（OADC) 均购自美国 BD 公司。

3) 受试药物： Ia〜 Ih

2、实验方法

1) 受试菌株的制备

将受试菌株转入液体培养基，经活化后，于 37°C培养 2周，吸取培养菌液少许，置于 4ml液体培养基中，加入直径 2— 3mm无菌玻璃珠 10— 20粒，振荡 20— 30s，静止沉淀 10一 20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至 1 个麦氏单位，相当于 l l0⁷CFU/ml备用。

2) 受试药物的准备

药物用适量的 DMSO溶解至 lmg/ml， 0.22μιη滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度（2χ终浓度）。受试药物终浓度设置如下： 0.03125μ_§/ιη1、 0.0625μ_§/ιηΚ 0.125 g/ml、 0.25 g/ml、 0.5 g/ml、 l g/ml、 2 g/ml、 4 g/ml、 8 g/ml、 16 g/ml、 32 g/ml、 64 g/ml，共 12个浓度梯度。

3) 操作步骤

检测时，各取上述药物浓度 O.lml, 加到 96孔微孔板中，再加入 10⁴CFU/ml (由 10⁷CFU/ml稀释得到）浓度的菌液 O.lml, 使药物浓度达到 2倍设置的终浓度。 37°C培养，空白对照组不加任何药物，同一药物设置三组平行对照。观察各药对结核分枝杆菌 H37Rv的最低抑菌浓度（MIC90和 MIC99)。 (MIC90指加药孔中与 10%接种量对照孔生长量类似的药物浓度，一般接种后 5— 7天观察。 MIC99指加药孔中与 1%接种量对照孔生长量类似的药物浓度，一般接种后 11天观察。）

3、实验结果：化合物 Ia〜Ih对结核分枝杆菌（H37Rv) 的抑制作用见表 2。结果显示：化合物 I a〜 I h具有明显的抑制作用，其中 I f， I g， Ih的效与异烟肼效果相当甚至更好。表 2

三、细胞毒性实验

1、实验方法（MTT法）

293细胞是转染腺病毒 E1A基因的人肾上皮细胞系，因此可用 293细胞进行细胞毒性试验测试。用完全培养液调整细胞浓度为 3 x l04/ml，接种于 96孔板，每孔 200ul，培养过夜，次日，分别用不同剂量的上述化合物 I a〜I h (终浓度分别为 500,400,300,200, 100,50,25, 12.5,6.25,3.125, 1.5625,0.78125μΜ/1)处理细胞，同时设等体积的空白培养基对照组，溶剂对照组， DMSO浓度为 0.5% ( 0.5%的 DMSO对细胞增殖无影响）。每个组设 4个复孔， 37°C,5%C0₂培养。培养 48小时后，每孔加入 5mg/ml MTT 试剂 20μ1，继续培养 2h，弃上清，再加 DMS015(^1，振荡混匀 15min，用酶标仪 ( OD=570nm) 测定吸光度（A)值（ A值与活细胞数成正比），取其平均值。细胞增殖抑制率（％) = (溶剂对照组 A570-实验组 A570) /溶剂对照组 Α570χ 100%。以下各化合物对细胞增殖抑制作用，均采用细胞增殖抑制率（％) 表示。

2、实验结果

I a〜 I h对 293细胞毒性试验结果如表 3所示：

表 3

结果显示：通过 MTT方法测出化合物 I a〜 I h在浓度为 500μΜ时没有明显的细胞毒性。

四、 I f急性毒性试验

1、实验方法， 1 ) I f, 腹腔混悬剂，剂量 2.5g/kg ； 2) 辅料： 1%羧甲基纤维素钠 ( CMC-Na), 1%吐温 -80; 3 ) BABL/C雌性小鼠， 6— 8周龄，体重 (20±2) g， 10只。随机分为 2组，每组 5只，同时设溶媒对照组。 24小时内单次腹腔注射① 2.5g/kg药物组②溶媒对照组； 4)给药后每隔 4小时持续观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、生殖器、死亡等情况及其他中毒表现，观察 24小时后进行处死， 5 ) 眼球取血处死，取全血 800μ1， 1300r/min离心 15min，取上层血清 200μ1。做血液生化检测，评价指标有：天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶（ALT)、肌酸磷酸激酶（CK)、碱性磷酸酶（ALP)、尿素氮（BUN)、总蛋白（TP)、白蛋白（Alb)、血糖（GLU)、总胆红素（T-BIL)、肌酐（Crea)、总胆固醇（Chol)、甘油三酯（TG) 等 12项。

表 4

2、实验结果： I f急性毒性实验结果如表 4所示，结果显示： I f在 2.5g/kg剂腔注射时，没有明显的急性毒性。

五、 I f体内抗 BCG药效学实验

1 实验动物

BABL/C雌性小鼠， 6— 8周龄，体重（20±2) g。

2 菌株

卡介苗（简称 BCG) 注射液由成都生物制品研究所提供。 3 培养基： 7H9培养基。

4 菌液制备

将 BCG注射液转种于 7H9培养液中， 37°C肤箱摇床培养 2-3周后集菌，取适量用含 0.05%Tween-80 的生理盐水稀释，测试吸光值（ OD=600nm)时，菌液浓度为 2.5 l0⁷CFU/mL

5 实验过程

1 ) 36只小鼠随机分为 6组，其中正常对照组 6只，其余小鼠通过尾静脉注射 0.1ml 稀释过后的菌液，每只小鼠攻击菌量为 l x l0⁵CFU;

2)接种后进行分组，分别为卡介苗（BCG)模型组、溶媒对照组、异烟肼（阳性）对照组、 I f低剂量组、 I f高剂量组， 6只 /组，共 5组；

3 ) 溶媒为 0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na)， 0.5%吐温 -80;

4) 溶媒对照组：腹腔注射 1次 /天 /0.1ml;

异烟肼 (阳性) 对照组：腹腔注射量 25mg/kg/10ml, 1次 /天 /0.1ml; I f低剂量组：腹腔注射量 25mg/kg/10ml， 1次 /天 /0.1ml;

I f高剂量组：腹腔注射量 75mg/kg/10ml， 1次 /天 /0.1ml;

6 菌落计数

在接种后第二天开始治疗，在第四周时，每组 6只小鼠皆采用断颈致死，用 75%酒精消毒小鼠体表 5min。无菌条件下解剖小鼠，分离出脾脏和右肺，组织放入研钵磨碎，缓慢加入 5ml含 0.05%Tween-80的 PBS中匀浆，取 0.1ml均将液按照 1 : 20稀释后，取 0.1ml加入到 7H9培养基中， 37°C肤箱静置培养 3周，菌落计数。

7 肺部病理学检测

取小鼠左肺做病理学检查，取左肺于 10%福尔马林溶液中固定，进行脱水、石蜡包埋、切片等常规切片步骤，最后 HE染色，在光学显微镜下进行组织形态学观察。

8 实验结果

1 )治疗 28天后的菌落计数结果如图 1所示，结果显示： I f低剂量组和 I f高剂量组对小鼠的脾脏和肺脏均有抑制 BCG生长的趋势， I f高剂量组的效果略低于异烟肼组，但明显好于模型组。

2) 病理学检测结果如图 2所示，结果显示： I f低剂量组抗 BCG感染治疗效果明显好于溶媒组，但是差于异烟肼（阳性）对照组和 I f 高剂量组； I f 高剂量组抗 BCG 感染治疗效果与异烟肼（阳性）对照组一样好。

Claims

权利要求书

1、苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式 I所示：

I

其中，〜独立的为卤素、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、 N0₂、 H、 OCF₃、 CN、 OH、 CHO或 CF₃;

、 R₇独立的为 H、带有取代基的 C1〜C8烷基、带有取代基的卤代 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 Cl〜 C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基；

2、根据权利要求 1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：

〜独立的为 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜

C8 、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 NH₂、 CN或 CF_{3 ;}

、 R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 F、 Cl、 Br、 CF₃、 OCF₃、 N0₂ H₂或 CN;

3、根据权利要求 2所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于： R₈〜R₁₆独立的为 H、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基； m为 0。

4、根据权利要求 3所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、

F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 CF₃或 N0_{2 ;} 、 R₇独立的为 H、 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的吡啶基，取代基为11、 C1〜C8烷基、 N0₂、 F、 Cl、 Br或 CF_{3 ;} R₈〜R₁₆为 H; m为 O; u=v=z=0， w=x=y=l ;

5、根据权利要求 4所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：所述苯并噻嗪硫酮衍生物为： 2-(5-溴吡啶 -2-氨基) -6,7,8-三氟 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮， 6,8-二硝基 -2-(4- (三氟甲基)苯胺基 )-4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

2- (乙胺基) -6,8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

2- (甲胺基;) -6,8-二硝基 -4H-苯并 [e][l,3]噻嗪 -4-硫酮，

6、根据权利要求 1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于： R₅为

结构如式 II所示：

II

或者 R6 Ry 桥联成

m为 N、 0或 S; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。

7、根据权利要求 6所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 Cl〜 C8烷氧基、 N0₂、 H₂、 CN或 CF_{3 ;}

、 R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 F、 Cl、

Br、 CF、 OCF₃、 N0₂、 H₂或 CN;

m为 N、 O或 S; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。

8、根据权利要求 7所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 Cl〜 C8烷氧基、 N0₂、 H₂、 CN或 CF_{3 ;}

m为 O; u=0〜l， v=0〜l， w=0〜l， x=0〜l， y=0〜l， z=0〜l。

9、根据权利要求 8所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为11、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 CF₃或 N0_{2 ;} 、 R₇独立的为 H、 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的吡啶基，取代基为11、 C1〜C8烷基、 N0₂、 F、 Cl、 Br或 CF_{3 ;} R₈〜R₁₆为 H; m为 O; u=v=z=0， w=x=y=l。

10、根据权利要求 1 所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于： R₅ 为

，结构如式 III所示:

III

R₇独立的为11、带有取代基的 C1〜C8烷基、带有取代基的卤代 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 Cl〜 C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基； R₁₇〜R₂₁独立的为 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8 烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基。

11、根据权利要求 10所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 OCF₃、 N0₂、 CN或 CF_{3 ;} R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基； R₁₇〜R₂₁独立的为 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基。

12、根据权利要求 11所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为

H、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 N0₂或 CF_{3 ;} R₇独立的为11、 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为 H、 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基； R₁₇〜 R₂i独立的为 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基。

13、根据权利要求 12所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 C1〜C8焼基或 N0_{2 ;} R₇独立的为 H或 C1〜C8烷基； R₁₇〜R₂₁为 H、 CF₃或 Cl〜

C8院基。

14、根据权利要求 13 所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于： R₅ 为

IV

其中，〜独立的为卤素、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、 N0₂、 H₂、 OCF₃、 CN、 OH、 CHO或 CF₃ ;

R₇独立的为11、带有取代基的 C1〜C8烷基、带有取代基的卤代 C1〜C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为11、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 Cl〜 C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基； R₂₂〜R₂₅独立的为 H、 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的 C1〜C8烷基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8 烷基取代酰胺基、卤素、 N0₂、 OH、 OCF₃、 CF₃或苯基。

15、根据权利要求 14所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 OCF₃、 N0₂、 CN或 CF_{3 ;} R₇独立的为11、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8焼基； R₂₂〜R₂₅独立的为 F、 Cl、 Br、 CF₃、 N0₂、 C1〜C8烷基或卤素取代的 C1〜C8烷基。

16、根据权利要求 15所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 F、 Cl、 Br或 C1〜C8焼基； R₇独立的为 H或 C1〜C8烷基； R₂₂〜R₂₅为 H、 F、 Cl、 Br或 C1〜C8烷基。

17、根据权利要求 1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：

结构如式 V所示：

V

其中，〜独立的为卤素、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、 N0₂、 H₂、 OCF₃、 CN、 0H、 CHO或 CF₃。

18、根据权利要求 17所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 OCF₃或 CF₃。

19、根据权利要求 18所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 C1〜C8烷基、 CF₃或 N0₂。

要求 1 所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于： R₅ 为

结构 VI所示

VI 其中，〜独立的为卤素、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 Cl〜 C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 C1〜C8烷基取代氨基、 C1〜C8烷基取代羰基、 C1〜C8烷基取代氨酰基、 C1〜C8烷基取代酰胺基、 C1〜C8烷基取代氨磺酰基、 N0₂、 H₂、 OCF₃、 CN、 OH、 CHO或 CF₃。

21、根据权利要求 20所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 C1〜C8焼基、 C1〜C8烷氧基、卤素取代的 C1〜C8烷基、卤素取代的 C1〜C8烷氧基、 N0₂、 OCF₃或 CF₃。

22、根据权利要求 21所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：〜独立的为 H、 C1〜C8烷基、 CF₃或 N0₂。

23、权利要求 1-22任一项所述苯并噻嗪硫酮衍生物的合成方法，具体为：

〜取代苯甲酰氯在催化剂作用下与硫氰酸铵反应得到〜取代苯甲酰异硫氰酸脂，再与 R₅H反应关环得到〜取代苯并噻嗪酮，最后同劳森试剂反应得到〜取代苯并噻嗪硫酮。

24、根据权利要求 23所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为 18冠 -6或 PEG。

25、权利要求 1-22任一项所述的苯并噻嗪硫酮衍生物在抗结核药物中的用途。

26、药物组合物，是由权利要求 1-22任一项所述的苯并噻嗪硫酮衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。