CN109988157B - 新型小分子化合物、制备方法及在制备抗耐药结核分枝杆菌等分枝杆菌药物方面的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新型小分子化合物和制备方法，以及该类小分子化合物在制备抗药结核分枝杆菌等分枝杆菌药物方面的用途。该类新型抗分枝杆菌小分子具有结构通式（Ⅰ）：
Figure 447599DEST_PATH_IMAGE002
本发明公开的该类小分子化合物对分枝杆菌有较好抑制作用，通过对耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌H37Rv、H37Ra、耐药结核分枝杆菌的抗菌活性测定，结果表明该类小分子化合物对耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌H37Rv、H37Ra、耐药结核分枝杆菌具有较好的抗菌活性，在制备抗分枝杆菌药物方面具有应用前景。

Description

新型小分子化合物、制备方法及在制备抗耐药结核分枝杆菌 等分枝杆菌药物方面的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一类新型小分子化合物及制备方法，以及在抗分枝杆菌药物方面的应用。
背景技术
一直以来，致病微生物引起的感染性疾病都是危害人类健康的重要因素。抗生素的发现和应用是人类在20世纪医药领域最伟大的成就之一，自此，医药领域进入了细菌所致疾病大大减少的黄金时代。但随着抗生素的过度使用，出现了多种抗生素耐药菌，如耐利福平结核病等。
另外，据世界卫生组织（WHO）2016年统计，全世界新发结核病数量约为1040万例，据估计有140万人死于结核病，还有40万艾滋病毒感染者死于结核病。并且儿童患病比例明显上涨，其中100万为儿童（占10%）。临床用抗结核药物主要分为以异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺为代表的一线药物和以利福喷汀、阿米卡星、卷曲霉素等为代表的二线药物。但是，随着耐利福平结核（RR-TB）、多药耐药结核（multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB）及广泛耐药结核（extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）的出现，结核病的治疗遇到了前所未有的挑战，仅2015年就新发48万例耐多药结核病。因此，急需发现具有新结构、新作用靶点与机制以及较好药物耐受性的抗结核药物，因此发现新型的抗分枝杆菌的药物在分枝杆菌及耐药分枝杆菌的治疗中显得尤为重要。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一类新型小分子化合物；第二个目的在于提供该类小分子化合物的制备方法；第三个目的在于提供该类新型小分子化合物在制备抗分枝杆菌药物方面的应用。
本发明的第一方面，一类新型小分子化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任何组合或其药用盐，结构通式（Ⅰ）所示：
Figure 221442DEST_PATH_IMAGE001
Q为
Figure 703239DEST_PATH_IMAGE002
Figure 913640DEST_PATH_IMAGE003
Figure 79174DEST_PATH_IMAGE004
。
R1、R2为氢元素，或单取代、多取代的F、Cl、Br，硝基，氰基，C1-4的直链或支链烷基，氨基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，多取代为相同基团多取代或者不同基团多取代。R3为氢元素，甲基，乙基。
式（Ⅰ）化合物选自以下化合物。
（Z）-N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)异烟酰肼
Figure 84039DEST_PATH_IMAGE005
。
（E）-N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)异烟酰肼
Figure 51469DEST_PATH_IMAGE006
。
（Z *E）-N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)异烟酰肼
Figure 534403DEST_PATH_IMAGE007
。
（S）-N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)乙基)异烟酰肼
Figure 820022DEST_PATH_IMAGE008
。
（R）-N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)乙基)异烟酰肼
Figure 995788DEST_PATH_IMAGE009
。
N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)乙基)异烟酰肼
Figure 452177DEST_PATH_IMAGE010
。
N'-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-羰基)异烟酰肼
Figure 988070DEST_PATH_IMAGE011
。
本发明的第二方面，一类新型小分子化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任何组合或其药用盐的制备方法，合成路线一如下：
Figure 377463DEST_PATH_IMAGE012
路线二：
Figure 474863DEST_PATH_IMAGE013
。
具体制备方法。
路线一：a1的制备。
取代2-乙酰基呋喃[2,3-b]并-4,9-萘醌与取代异烟肼在乙酸催化作用下，乙醇溶液回流温度反应合成a1类化合物。
b1的制备。
取代N-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)异烟肼与卤代烷烃在乙醇溶液中回流反应得到b1。
路线二：a2的制备。
取代2-乙酰基呋喃[2,3-b]并-4,9-萘醌在硼氢化钠甲醇溶液的还原作用下,反应生成取代2-（1-羟基乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮a2。
b2的制备。
取代2-（1-羟基乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（a2）在PBr3的二氯甲烷溶液作用下反应生成取代2-（1-溴乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（b2）。
c2的制备。
取代2-（1-溴乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（b2）与取代异烟肼在乙腈溶液中回流温度反应得到取代N' -（1-（4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基）乙基）异烟肼(c2)。
d2的制备。
取代N' -（1-（4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基）乙基）异烟肼(c2)与卤代烷烃在乙醇溶液中回流反应得到d2化合物。
本发明的第三方面，提供一类新型小分子化合物在制备抗分枝杆菌药物方面的应用。
本发明提供了一类新型小分子化合物作为抗分枝杆菌候选药物的用途，其中所述用途包括抗耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌H37Rv、H37Ra、耐药结核分枝杆菌。
经抑制活性测试发现，本发明的一类新型小分子化合物对分枝杆菌具有良好的生长抑制活性，为将该类小分子开发为一种新的抗分枝杆菌药物提供了新的思路。
具体实施方式
实施例1：（Z /E）-N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)亚乙基)异烟酰肼(1-a)的制备
Figure 418548DEST_PATH_IMAGE014
。
向10ml反应封管中，加入200mg（0.833mmol）2-乙酰基呋喃[2,3-b]并-4,9-萘醌，171mg（1.250mmol）异烟肼，AcOH/EtOH=0.5:100溶剂3ml，78℃搅拌15h。反应过程中便有黄色固体析出，反应结束后，冷却至室温，抽滤，无水乙醇清洗多次，得黄色固体205mg，产率68.5%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.13 (s, 2H),7.91 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 2.45 (s, 3H). MS (m/z) 360.0911。
实施例2：N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)乙基)异烟酰肼(1-b)的制备
Figure 761061DEST_PATH_IMAGE015
。
在25ml反应封管中，将800mg（3.333mmol）2-乙酰基呋喃[2,3-b]并-4,9-萘醌加入8ml甲醇溶液中，加入380mg（9.999mmol）硼氢化钠，密闭条件室温搅拌3h，在空气中搅拌10min，边搅拌边逐滴加入蒸馏水，析出黄色固体，抽滤，烘干，得到2-（1-羟基乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮黄色固体771mg，产率：95.01%。在25ml梨形瓶中，将2-（1-溴乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮750mg（3.074mmol）加入8ml二氯甲烷溶液中，搅拌5min，逐滴加入PBr3 873.6ul（9.222mmol），室温搅拌2h，用蒸馏水多次清洗反应液，将二氯甲烷旋干，得到2-（1-溴乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮黄色固体847mg，产率：91.02%。在50ml梨形瓶中，将2-（1-溴乙基）萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮800mg（2.640mmol），异烟肼434mg（3.168mmol），分别加入10ml乙腈溶液中，回流温度搅拌过夜，冷却至室温，旋干，DCM/MeOH柱层析分离，得到橙黄色固体410mg，产率：43.14%。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.69 (m,2H), 8.15 – 8.04 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.70 – 7.64 (m, 2H), 7.04 (s, 1H),4.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (m/z) 362.0902。
实施例3：N'-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-羰基)异烟酰肼(1-c)的制备
Figure 4960DEST_PATH_IMAGE011
。
在10ml反应封管中，将4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸90mg(0.368mmol)，HATU 209mg(0.550mmol)加入至1.5mlDMF溶液中，室温搅拌5min，加入56mg(0.55mmol)三乙胺，后加入异烟肼75mg(0.55mmol)，室温反应2h，边搅拌逐滴加入H2O，析出黄色固体，抽滤、旋干，得到黄色固体40mg，产率：30.10%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.25 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.95 – 8.88 (m, 2H), 8.21 – 8.12 (m, 2H), 8.04– 7.99 (m, 2H), 7.97 – 7.90 (m, 2H), 7.84 (s, 1H).MS (m/z) 362.0701。
为评价本发明化合物的抗菌活性，对本发明化合物进行了细胞和分子水平的药理活性测定。
实施例4：阿尔玛蓝法测定对耻垢分枝杆菌的最低抑菌浓度即MIC。
供试菌株：耻垢分枝杆菌CPCC240556。
实验方法：配置7H9-ADC培养基：7H9干粉4.7g：加入900ml水含2mL甘油，121℃灭菌10min，待温度降至40℃时，加入10%(v/v)ADC，4℃保存备用，注意无菌操作；将耻垢分枝杆菌接种于无菌试管，37℃摇床，220rpm/min,培养 36h ；当到达对数期后，在振荡器上振荡培养物2-3min，使菌分散至乳糜状。然后小心取上层菌液l-2ml，测定OD600nm值，进行CFU计数。调节菌浓度至
Figure 10000233302307
个/mL。注：设置阴性对照：细胞培养基中不加入细胞。向96孔板加入100uL化合物溶液使其终浓度为30μM，每个化合物设置3个复孔。化合物先用DMSO溶解，再用培养基稀释，空白对照加入2uL DMSO于100uL培养基。）再向96孔板中每孔加入100μL 浓度为
Figure 10000233367512
个/mL的菌液，此时每孔菌液终浓度为
Figure 10000233375337
个/mL ，边孔加200uL灭菌水，并使用封口膜密封，放置37℃培养箱孵育24小时。药物作用24好后，向每孔加入10μL 阿尔玛蓝试液，继续培养16-24h。
实验结果。
表1 耻垢分枝杆菌MIC（μg/mL）
Figure 460213DEST_PATH_IMAGE016
。
实施例5：测定对结核分枝杆菌H37Ra的最低抑菌浓度即MIC。
受试菌株：结核分枝杆菌H37Ra 。
实验方法：从MHA平板挑取单克隆菌于3 mL MHB中，过夜培养。取过夜菌液测OD600，稀释至3 mL MHB中（OD=0.05），37 ℃ 220 rpm摇菌至对数生长期（0.4~0.8 OD），测OD600，调整菌液至1×105 CFU/mL备用。利用多点接种仪，涂板于系列倍比稀释的琼脂平板，37℃静置培养18 h。细菌生长的最小浓度即MIC。
实验结果。
表2 结核分枝杆菌H37Ra MIC（μg/mL）
Figure 438664DEST_PATH_IMAGE017
。
实施例6：测定对结核分枝杆菌标准株 H37Rv的最低抑菌浓度即MIC。
受试菌株：结核分枝杆菌标准株 H37Rv（ATCC 27294）。
实验方法：将受试菌株转入液体培养基，经活化后，于 37℃培养 2 周，吸取培养菌液少许，置于 4 ml 液体培养基中，加入直径 2～3mm 无菌玻璃珠 10～20 粒，振荡20～30S，静止沉淀 l0～20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至 1个麦氏单位，相当于 1×107CFU/ml 备用。
受试化合物的准备。
化合物用适量 DMSO 溶解至 1mg/ml，0.22μm 滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度（2×终浓度）。受试化合物终浓度设置如下： 0.03125μg/ml、0.0625μg/ml、0.125μg/ml、0.25μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、32μg/ml，共11 个浓度梯度。对照药物利福平设置浓度为：0.0625μg/ml，经对倍稀释，设置 11 个浓度梯度。
检测时，各取上述化合物溶液 100μl，加到 96 孔微孔板中，再加入104CFU/mL（由107CFU/mL 稀释获得）浓度的菌液 100μl，使化合物浓度达到设置的终浓度。37℃培养，空白对照组不加任何药物，并接种 100%、10%、5%和 1%的菌量。同一化合物稀释度设两组组平行对照。观察化合物对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）。
实验结果。
表3结核分枝杆菌H37Rv MIC（μg/mL）
Figure 67091DEST_PATH_IMAGE018
。
实施例7：测定对结核分枝杆菌临床耐药菌株 B6、B11的最低抑菌浓度即MIC。其耐药性见表5。
受试菌株：结核分枝杆菌临床分离获得的耐药菌株 B6、B11。
实验方法。
受试菌株的制备。
将受试菌株转入液体培养基，经活化后，于 37℃培养 2 周，吸取培养菌液少许，置于 4 ml 液体培养基中，加入直径 2～3mm 无菌玻璃珠 10～20 粒，振荡20～30S，静止沉淀 l0～20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至 1个麦氏单位，相当于 1×107CFU/ml 备用。
受试药物的准备。
药物用适量 DMSO 溶解至 1mg/ml，0.22μm 滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度（2×终浓度）。受试药物终浓度设置如下：0.03125μg/ml、0.0625μg/ml、0.125μg/ml、0.25μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、 4μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、32μg/ml，共 11 个浓度梯度。
检测时，各取上述药物溶液 100μl，加到 96 孔微孔板中，再加入 104CFU/mL（由107 CFU/mL 稀释获得）浓度的菌液 100μl，使药物浓度达到设置的终浓度。37℃培养，空白对照组不加任何药物，并接种 100%、10%、5%和 1%的菌量。同一药物稀释度设三组平行对照。观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）。
实验结果。
表4结核分枝杆菌临床耐药菌株 B6、B11的MIC（μg/mL）
Figure 883607DEST_PATH_IMAGE019
。
由表4可知，1-a、1-b、1-c化合物具有很好的耐药结核分枝杆菌活性，MIC值远远优于Napabucasin，并且能够解决异烟肼耐药问题，具有很好的抗耐药结核分枝杆菌药物研究价值。
表5临床分离耐药菌株 B6 和 B11 耐药性
Figure 572077DEST_PATH_IMAGE020

Claims (4)

1.一类新型小分子化合物，其结构式如下，
Figure FDA0003908784130000011
及其顺反异构体，光学异构体或者外消旋体，以及前述分子的药用盐。
2.根据权利要求1中所述小分子化合物的制备方法，其特征在于该合成路线如下：
路线一：
Figure FDA0003908784130000012
路线二：
Figure FDA0003908784130000013
具体制备方法：
路线一：
a1的制备
2-乙酰基呋喃[2,3-b]并-4,9-萘醌与异烟肼在乙酸催化作用下，乙醇溶液回流温度反应合成a1；
路线二：
a2的制备
2-乙酰基呋喃[2,3-b]并-4,9-萘醌在硼氢化钠甲醇溶液的还原作用下,反应生成2-(1-羟基乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮a2；
b2的制备
2-(1-羟基乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮a2在PBr3的二氯甲烷溶液作用下反应生成2-(1-溴乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮b2；
c2的制备
2-(1-溴乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮b2与异烟肼在乙腈溶液中回流温度反应得到N'-(1-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)乙基)异烟肼c2。
3.根据权利要求1中所述的一类新型小分子化合物在制备抗耐药结核分枝杆菌药物方面的用途。
4.根据权利要求1中所述的一类新型小分子化合物在制备抗耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌及耐药结核分枝杆菌药物方面的用途。
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