WO2018088920A1 - 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий - Google Patents
3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий Download PDFInfo
- Publication number
- WO2018088920A1 WO2018088920A1 PCT/RU2016/000765 RU2016000765W WO2018088920A1 WO 2018088920 A1 WO2018088920 A1 WO 2018088920A1 RU 2016000765 W RU2016000765 W RU 2016000765W WO 2018088920 A1 WO2018088920 A1 WO 2018088920A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- triazenoindole
- mycobacteria
- indole
- tuberculosis
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to compounds that have anti-mycobacterial activity. More specifically, it relates to the use of substituted 3-triazenoindoles against various mycobacteria, including against their multi-resistant strains.
- the rapid spread of tuberculosis with resistance to a number of drugs has led to the fact that there is currently a very high demand for new antimycobacterial compounds (agents) for their therapeutic use.
- the identification and study of compounds with the ability to inhibit mycobacteria, especially Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium, are of paramount importance.
- indole scaffolds are of interest in the construction of anti-tuberculosis agents, potential inhibitors of the recently discovered enzyme that is involved in the catabolism of tryptophan, indolamine-2,3-dioxigenase (IDO), and other inhibitors of the oxidative metabolism of mycobacteria [Plain K.M. de Silva K., Earl J., et al. // Infect. Immun. 201 1, 79, 3821]. IDO inhibitors are currently seen as promising agents for the treatment of immunoresistant cancer, tuberculosis and some other diseases.
- indole compounds are inhibitors of the synthesis of a number of compounds that make up the cell wall of mycobacteria, including inhibitors of the “direct” action InhA enzyme. Recently, it was possible to identify the targets of many identified indole agents with antimycobacterial activity, which allows now to conduct a directed search for highly effective anti-TB drugs, based on data on the relationship of structure and activity.
- 1,3-Bis [(4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl)] triazene is able to inhibit the growth of the intracellularly replicating and multi-resistant M. tuberculosis strain.
- the combination of essential features, the work of Kappoens and his colleagues is the closest to the present invention and can be selected as a prototype.
- the objective of the present invention is to search for new compounds that, with low cytotoxicity, would exhibit high activity against mycobacteria, including against their multiresistant strains.
- the technical result is an increase in the effectiveness of antimycobacterial agents against drug-resistant strains of mycobacteria, a decrease in the cytotoxicity of antimycobacterial agents, and an expansion of the arsenal of antimycobacterial agents.
- R represents a substituent that contains an amino group
- Alk represents an alkyl substituent
- R is a substituent selected from the group of homocyclic, heterocyclic and acyclic amines
- R is a substituent selected from the group consisting of alkylamines, dialkylamines, morpholines, piperidines, piperazines, pyrrolidines, perhydroazepines, including substituted ones;
- - R is a substituent selected from the group consisting of diethylamine, morpholine, piperidine, methylpiperidine, methylpiperazine, pyrrolidine, pergi droazepine;
- Alk is an alkyl substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl;
- - Alk is ethyl
- Mycobacteria selected from the group comprising Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium;
- Mycobacterium Mycobacterium tuberculosis is a strain
- FIG. 1 shows the activity of the TU1 12 compound against non-cultivable, dormant cells of the M. tuberculosis strain H37Rv.
- the following notation is used:
- a distinctive feature of 3-triazenoidols is the presence in the structure of a preferred heterocyclic scaffold and exocyclic N-N bond.
- Privileged scaffolds are unique ring structures that have affinity for a variety of molecular biological targets and often possess a complex of pleiotropic properties. They are the structural basis of most drugs used in medical practice, and it is drugs of this type that make the greatest contribution to updating the existing arsenal of drugs and biologically active substances, including antimycobacterial agents.
- the most effective privileged scaffolds is the indole skeleton, which is part of the considered candidate drug compounds. To modify the structure of indole compounds, pharmacophore groups were used that were not previously used to create anti-TB drugs.
- the claimed invention allows the construction of a new type of anti-tuberculosis agents by targeted transformation of a number of privileged scaffolds by the introduction of pharmacophore groups, due to which the compound can affect the redox status of the structure, its steric and lipophilic properties and indirectly on the oxidative metabolism of mycobacteria, including its response to oxidative stress (it is currently believed that the development of first-line drug resistance to isoniazid is associated with oxidative stress in the pathogen).
- Split signals are described as singlet (s), doublet (d), triplet (t), quadruplet (q), multiplet (m), signal broadening (ears); chemical shifts are expressed in parts per million ⁇ (ppm), spin-spin coupling constants (J) are given in hertz (Hz). Elemental analysis was performed in the microanalysis laboratory of the Institute of Organoelement Compounds named after A.N. Nesmeyanova, Moscow. Mass spectra recorded on Finnigan Polaris Q.
- M. tuberculosis CN-40 which is selectively resistant to isoniazid, but sensitive to rifampicin, ethambutol and streptomycin, was injected into a tuberculosis patient at the Central Research Institute of Tuberculosis RAMS April 19, 201 1 g.
- the strain was cloned and added to the collection of the Institute. A suspension of these mycobacteria for experiments will be prepared in the same way as strain H37R.V.
- Mycobacteria were resuspended in RPMI-1640 medium without antibiotics supplemented with 2% fetal calf serum. Suspensions were cultured in the wells of a 96-well plate (250x103 mycobacteria / well). The test compounds were dissolved in DMSO (2 mg / ml) and added to the wells to a final concentration of 20, 2 and 0.2 ⁇ g / ml in triplicates 24 hours after the start of mycobacterial culture. The cultures were incubated for an additional 65 hours, with the last 18 hours in the presence of [H] -uracil; the viability of mycobacteria is assessed by the level of inclusion of the radioactive label.
- MIC minimum inhibitory concentration
- the selectivity index (SI) was calculated by dividing the half-maximal inhibition concentration (IC50) by the minimum inhibitory concentration.
- the created drug will be used in the production of new drugs for the treatment of diseases caused by mycobacteria, in particular tuberculosis.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, которые обладают антимикобактериальной активностью. Более конкретно, оно относится к замещенным 3-триазеноиндолам, обладающим активностью против различных микобактерий, в том числе против их мультирезистентных штаммов. Задачей настоящего изобретения является поиск новых соединений, которые при низкой цитотоксичности проявляли бы высокую активность против микобактерий, в том числе против их мультирезистентных штаммов. Замещенные 3-триазеноиндолы показали высокую in vitro активность против изониазид-резистентного штамма М. tuberculosis и М. avium. Приведенные данные свидетельствуют о высокой результативности заявленного изобретения в отношении конструирования молекул-кандидатов, активных как против чувствительных, так и против резистентных штаммов М. tuberculosis.
Description
З-Триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий Настоящее изобретение относится к соединениям, которые обладают антимикобактериальной активностью. Более конкретно, оно относится к применению замещенных 3-триазеноиндолов против различных микобактерий, в том числе против их мультирезистентных штаммов. Быстрое распространение туберкулеза с устойчивостью к ряду лекарственных препаратов привело к тому, что в настоящее время очень высок спрос на новые антимикобактериальные соединения (агенты) для их терапевтического применения. Выявление и исследование соединений со способностью ингибировать микобактерий, особенно Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium, имеют первостепенное значение.
Арсенал потенциальных противотуберкулезных препаратов в последнее время активно пополняется редокс-активными соединениями индольного ряда, которые также обладают и другими видами биологической активности [Karaaslan С, Suzen S. // Int. J. Electrochem. , 2011 , Article ID 154804]. Особая привлекательность привилегированных индольных скаффолдов в значительной мере обусловлена их высокой афинностью к большому числу биомишеней (т.н. «druggability»), возможно, первопричиной которой является эволюционная связь с незаменимой аминокислотой индольного ряда триптофаном. В частности, индольные скаффолды представляют интерес при конструировании противотуберкулезных агентов-потенциальных ингибиторов недавно обнаруженного фермента, который участвует в катаболизме триптофана, - индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО), и других ингибиторов процессов окислительного метаболизма микобактерий [Plain К.М., de Silva К., Earl J., et al. // Infect. Immun. 201 1, 79, 3821]. Ингибиторы ИДО в настоящее время рассматриваются как перспективные средства для лечения иммунорезистентного рака, туберкулеза и некоторых других заболеваний. Установлено также, что индольные соединения являются ингибиторами синтеза ряда соединений, из которых состоит клеточная стенка микобактерий, в том числе являются ингибиторами фермента InhA «прямого» действия. За последнее время удалось идентифицировать мишени многих выявленных индольных агентов, обладающих антимикобактериальной активностью,
что позволяет теперь проводить направленный поиск высокоэффективных противотуберкулезных средств, опираясь на данные о взаимосвязи структуры и активности.
В статье Каппоена и его коллег [Cappoen D., Vajs J., Uythethofken С, et al. // European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 77, 193e203] ряд замещенных 1,3- диарилтриазенов оценивали в качестве потенциальных антимикобактериальных агентов (против М. tuberculosis и других клинически значимых микобактерий, таких как Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium и Mycobacterium ulcerans). 1 ,3-Бис[(4- хлор-3-(трифторметил)фенил)]триазен (обозначенный авторами статьи номером 14) показал лучшие результаты против штамма М. tuberculosis H37Rv (7С50 = 3,26 мкМ, NI Q = 24,22 мкМ). 1,3-Бис[(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)]триазен способен ингибировать рост внутриклеточно реплицирующегося и мультирезистентного штамма М. tuberculosis. По совокупности существенных признаков работа Каппоенса и его коллег является наиболее близкой к настоящему изобретению и может быть выбрана в качестве прототипа. Недостатками прототипа является то, что замещенные 1 ,3-диарилтриазены показали значительную острую цитотоксичность (для триазена 14 SI =7,44), и также то, что из всего ряда замещенных 1,3-диарилтриазенов лишь 1,3- бис[(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)]триазен показал относительно приемлемые результаты по антимикобактериальной активности.
Задачей настоящего изобретения является поиск новых соединений, которые при низкой цитотоксичности проявляли бы высокую активность против микобактерий, в том числе против их мультирезистентных штаммов.
Технический результат - повышение эффективности антимикобактериальных агентов против лекарственно-резистентных штаммов микобактерий, снижение цитотоксичности антимикобактериальных агентов, расширение арсенала антимикобактериальных агентов.
Технический результат достигается посредством 3-триазеноиндола формулы
(I)
Согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения указанный технический результат также достигается тем, что:
- заместитель R соединен атомом азота с диазеновым фрагментом;
- R представляет собой заместитель, который выбирают из группы гомоциклических, гетероциклических и ациклических аминов;
- R представляет собой заместитель, который выбирают из группы, включающей алкиламины, диалкиламины, морфолины, пиперидины, пиперазины, пирролидины, пергидроазепины, в том числе замещенные;
- R представляет собой заместитель, который выбирают из группы, включающей диэтиламин, морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, пирролидин, перги дроазепин;
- Alk представляет собой алкильный заместитель, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, бутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил и децил;
- Alk представляет собой этил;
- микобактерий выбраны из группы, включающей Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium;
- микобактерий Mycobacterium tuberculosis представляют собой штамм
Mycobacterium tuberculosis H37Rv или изониазид-резистентный штамм Mycobacterium tuberculosis CN-40.
Далее изобретение подробно описывается со ссылкой на фигуру 1.
На фиг. 1 показана активность соединения TU1 12 против не поддающихся культивированию, "дремлющих" клеток штамма H37Rv М. tuberculosis. На фиг. 1 используются следующие обозначения:
1 - контроль;
2 - рифампицин, 10 мкг/мл;
3 - изониазид, 10 мкг/мл;
4 - TU1 12, 1 мкг/мл;
5 - TU112, 5 мкг/мл;
6 - TU1 12, 10 мкг/мл.
Задача решена выбором группы соединений (замещенных 3-триазеноиндолов), которые проявляют высокую in vitro активность против микобактерий Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium.
Отличительной особенностью 3-триазеноидолов является наличие в структуре привилегированного гетероциклического скаффолда и экзоциклической связи N-N. Привилегированные скаффолды - уникальные кольцевые структуры, которые имеют аффинность к разнообразным молекулярным биомишеням и нередко обладают комплексом плейотропных свойств. Именно они являются структурной основой большинства применяемых в медицинской практике лекарственных препаратов, и именно препараты этого типа вносят наибольший вклад в обновление имеющегося арсенала лекарств и биологически активных веществ, включая антимикобактериальные агенты. К числу наиболее эффективных привилегированных скаффолдов относится индольный скелет, который входит в состав рассматриваемых соединений-лекарственных кандидатов. Для модификации структуры индольных соединений использованы фармакофорные группировки, которые ранее не применялись при создании противотуберкулезных лекарственных препаратов. Именно эти группировки и их комбинации, встроенные в структуры привилегированных скаффолдов, придают целевым веществам высокую активность против ΙΝΗ-резистентных штаммов М. tuberculosis, а также против М. avium. Таким образом, заявленное изобретение позволяет сконструировать противотуберкулезные агенты нового типа путем направленной трансформации ряда привилегированных скаффолдов введением фармакофорных групп, благодаря чему соединение может влиять на редокс-статус структуры, ее стерические и липофильные свойства и опосредованно - на окислительный метаболизм микобактерий, в том числе, ее ответ на окислительный стресс (в настоящее время предполагается, что развитие резистентности к препарату первого ряда изониазиду связано с окислительным стрессом у патогенна).
Выбранные для in vitro испытаний 3-триазиноиндолы приведены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристики 3-триазинин долов и гидрозона TU 1
No Название агента, брутто-формула Структурная формула Температура соеди- плавления, нения °С
TU90 3 - [(Диэти ламино) диазенил] - ^сн3 154-156
1 Н-индол-2-карбоновой кислоты
этиловый эфир,
C15H2oN402
Н О^СН3
TU91 3 -(Морфол ино диазенил)- 142-143
1 Н-индол-2-карбоновой кислоты
этиловый эфир,
С,5Н18ВДз
Н О^СН3
ТТЛ И 3 -(Пиперидино диазенил)- 162-164
1 Н-индол-2-карбоновой кислоты
этиловый эфир,
C16H20N4O2
Н О^СН3
ТТЛ 12 3-[(4- 143-144
Метилпиперазино)диазенил] - 1Н-индол-2-карбоновой кислоты
этиловый эфир,
C,6H21N502
Н О^СН3
ТТЛ 14 3 -(Пирролидинодиазенил)- 173-174
1Н-индол-2-карбоновой кислоты
этиловый эфир,
C15H18N402
Н О^СН3
TU152 3-[(Пергидроазепино)диазенил]- 172-174
1Н-индол-2-карбоновой кислоты
этиловый эфир,
C17H22N402 н
СН3
Далее приводятся примеры осуществления изобретения со ссылкой на прилагаемую фигуру.
Примеры осуществления изобретения и реализации назначения
Материалы и методы
Все исходные реагенты и растворители получены из коммерческих источников и использовались без дальнейшей очистки. Выходы приведены для очищенных продуктов и не оптимизированы.
Температуры плавления не корректировались. Инфракрасные спектры (ИК) записаны в таблетках КВг на инфракрасном Фурье-спектрометре Magna 750 IR Nicolet. Спектры Ή ЯМ? и 13С ЯМР выполнены на Bruker Avance™ 300 и Bruker Avance™ 400 (с рабочей частотой 300 и 400 МГц, соответственно) с использованием тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта и ДМСО-с16 (дейтерированный диметилсульфоксид) и CDC13 (дейтерированный хлороформ) в качестве растворителей. Расщепленные сигналы описаны как синглет (с), дублет (д), триплет (т), квадруплет (кв), мультиплет (м), уширение сигнала (уш); химические сдвиги выражены в миллионных долях δ (м.д.), константы спин-спинового взаимодействия (J) даны в герцах (Гц). Элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа Института Элементоорганических Соединений им. А. Н. Несмеянова, Москва. Масс-спектры записаны на Finnigan Polaris Q.
Культура микобактерий
В экспериментах использовали М. tuberculosis штамм H37R.V из коллекции ЦНИИ туберкулеза РАМН, Москва. Приготовление суспензии, содержащей
практически исключительно отдельные микобактерии, подробно описано в статье Лядовой [Lyadova I., Yeremeev V., Majorov К., et al. // Infect. Immun., 1998, 66, 4981- 4988]. Сток микобактерий в аликвотах хранили при температуре -80°С. Для получения бактерий в log-фазе, свежеразмороженную культуру бактерий добавляли в бульон Дюбо и инкубировали 14 дней при 37°С в закрытых колбах.
Клинический изолят М. tuberculosis CN-40, обладающий селективной устойчивостью к изониазиду, но чувствительный к рифампицину, этамбутолу и стрептомицину, вьщелили у туберкулезного больного в ЦНИИ туберкулеза РАМН 19 апреля 201 1 г. Штамм был клонирован и добавлен в коллекцию Института. Взвесь данных микобактерий для экспериментов будет готовиться так же, как штамм H37R.V.
Пример 1. Общая методика получения замещенных 3-триазеноидолов
К 0.15 г (0.7 ммоль) 2-этоксикарбонил-З-диазоиндола в 3.5 мл этанола добавляют 1 ммоль соответствующего вторичного амина при перемешивании при 65- 70°С. Реакционную смесь нагревают до кипения и оставляют при 20-25°С на 3 часа. Затем реакционную массу выливают в ледяную воду, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, охлажденным этанолом и сушат. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают соответствующие триазеноиндолы с выходом 23-89%. Пример 2. Получение этилового эфира 3-[(диэтиламино)диазенил]-1Н-индол-
2-карбоновой кислоты (TU-90)
Этиловый эфир 3-[(диэтиламино)диазенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты получали в соответствии с Примером 1. В качестве вторичного амина использовали диэтиламин. Выход составил 58%.
Физико-химические данные: ^Η2οΝ402 (288.35); Тпл =154-156 °С (лит. 156-
158 °С, 151-152 °С); Ή ЯМР (400 МГц, CDC13, δ м.д.): 8.64(s, Ш, NH), 8.24 (д J=8.1 Гц, 1H, HAr), 7.34-7.28(M, 2Н, 2HAr), 7.14 (м, 1H, HAr), 4.43 (кв J=7.1 Гц, 2H, ОСШСНз), 3.85 (q, J=7.1 Гц, 4H, ИС СНз), 1.43 (T J=7.1 Гц, ЗН, ОСН2СНз), 1.35 (уш t, J=7 Гц, 6Н, NCH2CH3); ,3С ЯМР (75.47 МГц, CDC13, δ м.д.): 162.53, 135.68, 134.60, 125.88, 124.51, 120.87, 120.30, 1 18.70, 1 1 1.51 , 60.81 , 14.42.
Пример 3. Получение этилового эфира 3-(морфолинодиазенил)-1Н-индол-2- карбоновой кислоты (TU-91)
Этиловый эфир 3-(морфолинодиазенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты получали в соответствии с Примером 1. В качестве вторичного амина использовали морфолин (тетрагидро-1 ,4-оксазин). Выход составил 51 %.
Физико-химические данные: Ci5H18N403 (302.34); Тпл.= 142-143 °С (лит. 140- 14ГС); Ή ЯМР (400 МГц, CDC13, δ м.д.): 8.81(с, Ш, ΝΗ), 8.23 (д J=8.2 Гц, Ш, НАг), 7.37-7.31 (м, 2Н, 2НАг), 7.16 (м, 1Н, Ндг), 4.44 (кв J=7.1 Гц, 2Н, ОС СНз), 3.89 (м, 8Н, 2СН2СН2), 1.43 (т J=7.1 Гц, ЗН, ОСН2СНз); 13С ЯМР (75.47 МГц, CDC13, δ м.д.): 161.92, 135.49, 133.16, 126.15, 124.35, 121.53, 120.14, 1 19.82, 1 1 1.68, 66.47, 61.01 , 14.45.
Пример 4. Получение этилового эфира 3-(пиперидинодиазенил)-1Н-индол-2- карбоновой кислоты (TU-111)
Этиловый эфир 3-(пиперидинодиазенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты получали в соответствии с Примером 1. В качестве вторичного амина использовали пиперидин (пентаметиленимин). Выход составил 41%.
Физико-химические данные: ТПл.= 62-164°С; ИК (KBr, cm"1): vmax 3309 (NH- индол), 1668 (С=0), 1523; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- 16, δ м.д.): 1 1.56 (с, 1Н, ΝΗ), 8.10 (д J=8.2 Гц, Ш, НАг), 7.401 (д J=8.2 Гц, Ш, НАг), 7.26 (т J=7.6 Гц, Ш, НАг), 7.06 (т J-7.6 Гц, Ш, Ндг), 4.31 (кв J=7.1 Гц, 2Н, ОС СНз), 3.78 (уш м, 4Н, NCH2), 1.67 (уш м, 6Н, СН2), 1.34 (т J=7.1 Гц, ЗН, ОСН2СНз); 13С ЯМР (75.47 МГц, ДМСО-ёб, δ м.д.): 161.94, 136.40, 133.00, 125.79, 124.18, 121.21, 1 19.87, 1 19.35, 1 12.91 , 60.62, 47.8, 25.36, 24.40, 14.75; MS m/z (%) 300 [М+, 100]. Вычислено C,6H20N4O2 (300.36), %: С, 63.98; Н, 6.71 ; N, 18.65. Найдено, %: С, 63.71 ; Н, 6.56; N, 18.52. Пример 5. Получение этилового эфира 3-[(4-метилпиперазино)диазенил]-1Н- индол-2-карбоновой кислоты (TU-112)
Этиловый эфир 3 - [(4-метилпиперазино)диазенил] - 1 Н-индол-2-карбоновой кислоты получали в соответствии с Примером 1. В качестве вторичного амина использовали Ν-метилпиперазин. Выход составил 23%.
Физико-химические данные: ТПЛ =143-1440С; ИК (KBr, cm"1): vmax 3314(NH- индол), 1672(С=0), 1523; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6, δ м.д.): 1 1.65(с, 1Н, NH); 8.09
(д J=8.1 Гц, 1H, НАГ); 7.41 (д J=8.1 Гц, 2Н, НАг); 7.27 (т J=7.51, Ш, Ндг); 7.07 (т J=7.5, Ш, Ндг); 4.32 (кв J-7.0 Гц, 2Н, ОСН2СН3); 3.75 (уш м, 4Н); 2.52 (уш м, перекрыт сигналом ДМСО); 2.26 (с, ЗН, NCH3); 1.34 (т J-7.0 Гц, ЗН, ОСН2СНз); 13С ЯМР (100.61 МГц, ДМСО-с16, 6 м.д.): 161.20, 135.75, 131.93, 125.24, 123.45, 120.80, 1 19.84, 1 18.63, 1 12.36, 60.09, 53.71 , 45.51 , 14.14; MS m/z (%) 315 [М+, 100]. Вычислено Ci6H2iN502 (315.38), %: С, 60.93; Н, 6.71 ; N, 21.21. Найдено, %: С, 60.72; Н, 6.62; N, 21.87.
Пример 6. Получение этилового эфира 3-(пирролидинодиазенил)-1Н-индол-2- карбоновой кислоты (TU-114)
Этиловый эфир 3-(пирролидинодиазенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты получали в соответствии с Примером 1. В качестве вторичного амина использовали пирролидин (тетраметиленимин). Выход составил 78%.
Физико-химические данные: Тпл.=173-174 °С; ИК (KBr, cm"1): vmax 3306 (NH- индол), 1663 (С=0), 1520; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6, δ м.д.): 1 1.45 (с, Ш, ΝΗ), 8.06 (д J=8.3 Гц, 1Н, НАг), 7.38 (д J=8.3 Гц, 2Н, НАг), 7.24 (т J=7.6 Гц, 2Н, НАг), 7.04 (т J=7.6 Гц, Ш, НАг), 4.30 (кв J-7.0 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 3.76 (уш м, 4Н, NCH2), 1.99 (уш м, 4Н, СН2СН2), 1.34 (т J=7.0 Гц, ЗН, ОСН2СНз); 13С ЯМР (100.61 МГц, ДМСО- 6, δ м.д.): 161.52, 135.81 , 133.52, 125.10, 123.54, 120.27, 1 18.96, 1 18.49, 1 12.24, 59.89, 23.29, 14.20; MS m/z (%) 286 [М+, 100]. Вычислено C,5Hi8N402 (286.33), %: С, 62.91 ; Н, 6.34; N, 19.57. Найдено, %: С, 63.29; Н, 6.1 1 ; N, 19.54.
Пример 7. Получение этилового эфира 3-[(пергидроазепино)диазенил]-1Н- индол-2-карбоновой кислоты (TU-152)
Этиловый эфир 3-[(пергидроазепино)диазенил]- 1 Н-индол-2-карбоновой кислоты получали в соответствии с Примером 1. В качестве вторичного амина использовали пергидроазепин (гексаметиленимин). Выход составил 89%.
Физико-химические данные: Тпл =172-174 °С; ИК (KBr, cm"1): vmax 3313(NH- indole), 1666(0=0), 1522; !H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6, δ м.д.): 1 1.42 (с, Ш, ΝΗ), 8.09 (д J=8.3 Гц, Ш, Ндг), 7.38 J=8.3 Гц, 1Н, Н^), 7.24 (T J=8.3 Гц, 1Н, НАг), 7.04 (T J=8.2 Гц, Ш, Ндг), 4.30 (кв J=7.0 Гц, 2Н, ОСНгСНэ), 4.00 (уш м, 2Н, NCH2), 3.80 (уш м, 2Н, NCH2), 1.86 (уш м, 2Н), 1.77(уш м, 4Н), 1.56 (уш м, 4Н, СН2), 1.33 (т J=7.0 Гц, ЗН, ОСН2СНз); 13С ЯМР (ЮО.61 МГц, ДМСО-с16, δ м.д.): 162.08, 136.39, 133.88, 125.63,
124.12, 120.80, 1 19.60, 1 18.97, 112.79, 60.43, 54.01, 47.78, 30.25, 28.74, 27.86, 24.83, 14.74; MS m/z (%) 314 [M+, 100]. Вычислено C17H22N402 (314.38), %: C, 64.94; H, 7.05; N, 17.82. Найдено, %: С, 64.94; H, 6.79; N, 17.17.
Пример 8. Получение этилового эфира 3-[(3-метилпиперидино)диазенил]-1Н- индол-2-карбоновой кислоты (TU-167)
Этиловый эфир 3-[(3-метилпиперидино)диазенил]- 1 Н-индол-2-карбоновой кислоты получали в соответствии с Примером 1. В качестве вторичного амина использовали 3 -метил пиперидин. Выход составил 85%.
Физико-химические данные: ТПЛ =153-1550С; ИК (KBr, cm"1): vmax 3317(NH- indole), 1666(C=0), 1522; Ή ЯМР (400 МГц, AMCO-d6, δ м.д.): 1 1.56 (с, Ш, ΝΗ), 8.10 (д J-8.1 Гц, Ш, НА 7.40 (д J=8.1 Гц, 1Н, НАг), 7.26 (т J=7.6 Гц, 1Н, Ндг), 7.06 (т J=7.6 Гц, 1Н, Ндг), 4.40 (уш с, 2Н), 4.24 (кв J=7.1 Гц, 2Н, ОСНгСН3), 3.1 1 (уш с, 1Н), 1.83- 1.72 (м, ЗН), 1.57 (м, Ш), 1.34 (т J=7.1 Гц, ЗН, ОСН2СНз), 1 -24 (м, Ш), 0.96 (д J=7.0 Гц, ЗН); 13С ЯМР (100.61 МГц, flMCO-d6, δ м.д.): 161.40, 135.83, 132.39, 125.18, 123.59, 120.58, 1 19.27, 1 18.78, 1 12.30, 60.01, 32.27, 18.90, 14.13; MS m/z (%) 314 [М+, 100]. Вычислено Ci7H22N402 (314.39), %: С, 64.94; Н, 7.00; N, 17.50. Найдено,%: С, 64.94; H, 7.05; N, 17.82.
Пример 9. Получение этилового эфира 3-[2-(дщианометшен)гидразино]-1Н- индол-2-карбоновой кислоты (TU-113)
Этиловый эфир 3-[2-(дицианометилен)гидразино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты получали по методике, описанной в Примере 1, но вместо вторичного амина к 2-этоксикарбонил-З-диазоиндолу в этаноле добавляли малононитрил (динитрил малоновой кислоты). Выход составил 47%.
Физико-химические данные: Тпл =204-206 °С; ИК (KBr, cm"1): vmax 3304 (NH- индол), 1676 (С=0), 2209, 2223, 1518; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОч16, δ м.д.): 12.13 (уш с, Ш, ΝΗ), 1 1.88 (уш с, Ш, ΝΗ), 7.92 (д J=8.3 Гц, Ш, НАг), 7.48 (д J-8.3 Гц, 1Н, НАг),
7.40 (т J=7.5 Гц, 1Н, НАг), 7.19 (т J-7.5 Гц, Ш, Н^), 4.42 (кв J=7.1 Гц, 2Н, ОС СНз),
1.41 (т J=7.1 Гц, ЗН, ОСН2СНз); 13С ЯМР (100.61 МГц, ДМСО-а6, δ м.д.): 161.07, 135.64, 126.75, 124.50, 121.50, 121.1 1 , 1 17.07, 1 13.80, 1 13.29, 1 13.13, 109.12, 85.05, 61.51, 14.10; MS m/z (%) 281 [М+, 100]. Вычислено Ci4HnN502 (281.28), %: С, 60.00; Н, 3.60; N, 24.99. Найдено, %: С, 59.47; Н, 3.92; N, 24.70.
Пример 10. Испытания противотуберкулезной активности новых соединений in vitro
Микобактерии ресуспендировали в среде RPMI-1640 без антибиотиков с добавлением 2% эмбриональной телячьей сыворотки. Суспензии культивировали в лунках 96-луночного плейта (250x103 микобактерий/лунку). Исследуемые соединения растворяли в ДМСО (2 мг/мл) и добавляли в лунки до конечной концентрации 20, 2 и 0,2 мкг/мл в трипликатах через 24 часа после начала культивирования микобактерий. Культуры инкубировали дополнительно 65 ч, при этом последние 18 ч в присутствии [ Н]-урацила; жизнеспособность микобактерий оценивают по уровню включения радиоактивной метки. Для наиболее перспективных соединений определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), как с помощью стандартного метода разведений соединений в жидкой культуральной среде Дюбо или 7Н9 в течение 14 дней [Dubuisson Т., Bogatcheva Е., Krishnan М. Y., et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2010, 65, 2590-2597], так и с помощью адаптированного микрометода, который основан на измерении под микроскопом объема растущей компактной микобактериальной культуры в 96-луночных круглодонных планшетах в присутствии или в отсутствие анализируемого соединения (К. Майоров, неопубликованный данные). МИК для М. avium определяли идентичным образом, за исключением того, с однонедельной инкубации вместо двухнедельной. Тестирование токсичности соединений в отношении клеток хозяина определяли in vitro, используя CytoTox 96 kit (Promega), по высвобождению в культуральную среду цитозольного маркера макрофагов - лактатдегидрогеназы (LDH), появляющейся в супернатантах макрофагальных культур в результате лизиса макрофагов. Специфический лизис, индуцированный тестируемыми соединениями, подсчитывали по формуле в соответствии с рекомендацией производителя [Majorov К.В., Lyadova I.V., Kondratieva Т.К., Eruslanov Е.В., et al. // Infect. Immun. , 2003, 71, 697-707].
Индекс селективности (SI) рассчитывался путем деления значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) на значение минимальной ингибирующей концентрации.
Результаты in vitro испытаний антимикобактериальной активности замещенных 3-триазеноиндолов в сравнении с классическими
антимикобактериальными препаратами (изониазид, рифампицин, кларитромицин) представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты in vitro испытаний антимикобактериальной активности замещенных 3-триазеноиндолов.
нет данных; INH - изониазид; RI - рифампицин; CLA - кларитромицин; согласно прототипу.
Все синтезированные замещенные 3-триазеноиндолы, приведенные в таблице 2, продемонстрировали высокий уровень in vitro активности против штамма М. tuberculosis H37Rv (МИК99=0,25-0,5 мкг/мл, сравнима с изониазидом) и против I H- резистентного штамма CN-40 (МИК99 =0,2-0,5 мкг/мл, сравнима с рифампицином). Эти соединения также продемонстрировали высокий уровень активности против вирулентного штамма М. avium 724R, сравнимый с кларитромицином. Значение индекса селективности (SI) для соединений TU1 1 1 , 1 12, 1 14 и 152 был значительно выше 10 для всех трех штаммов микобактерий, что указывает на их низкую цитотоксичность и необходимость их дальнейшего тестирования. Взятый для сравнения гидразон TU1 13 показал довольно низкий уровень антимикобактериальной
активности, а триазен 14 (1,3-бис[(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)]триазен) согласно прототипу показал недопустимо низкое значение индекса селективности (7,44).
Помимо всего прочего, соединения TU111 и ТТЛ 12 были протестированы в отношении их активности против не поддающихся культивированию, "дремлющих" клеток штамма H37Rv М. tuberculosis. Поскольку соединение TU1 1 1 не продемонстрировало заметной активности в этом тесте, более подробная оценка была выполнена с соединением TU112. Примечательно, что в то время как рифампицин и изониазид оказались неэффективны против метаболически неактивных микобактерий, ТТЛ 12 убивал эти клетки даже при вдесятеро более низких концентрациях (см. фигуру 1). Что касается химической структуры исследованных соединений, оказалось, что наличие трех непосредственно связанных атомов азота (триазеновый фрагмент) является необходимым условием для проявления антимикобактериальной активности (таблица 2). Соединения TU1 1 1 , 1 12, 1 14 и 152, представленные здесь, следует рассматривать в качестве очень перспективных лекарственных кандидатов для дальнейшего тестирования в дополнительных моделях, в том числе в условиях тестирования in vivo.
Приведенные выше данные свидетельствуют о высокой результативности выбранного подхода к конструированию молекул-кандидатов и являются основанием для перехода к доклиническим испытаниям in vivo.
Тот факт, что созданные потенциальные лекарственные кандидаты получены из доступных предшественников в результате проведения всего лишь двухстадийного несложного синтеза, является основанием для создания дешевой и простой технологии их производства. Это выгодно отличает описанные в настоящем изобретении простые по строению малые молекулы от сложных структур новых лекарственных кандидатов бедаквилина и SQ-109, получаемых путем технологически сложных многостадийных процессов.
В случае успешного прохождения клинических испытаний созданный препарат будет использован при производстве новых лекарственных средств для лечения заболеваний, возбудителями которых являются микобактерий, в частности туберкулеза.
Соединения, сконструированные на основе индольного скаффолда, показали in vitro активность против изониазид-резистентного штамма М. tuberculosis и М. avium.
Приведенные данные свидетельствуют о высокой результативности заявленного изобретения в отношении конструирования молекул-кандидатов, активных как против чувствительных, так и против резистентных штаммов М. tuberculosis. Изобретение позволит создать противотуберкулезный препарат, не уступающий по своим характеристикам известным лекарственным препаратам 1-ого ряда (в том числе, изониазиду), но превосходящий его по активности против резистентных штаммов микобактерий.
Claims
1. 3-Триазеноиндол формулы I)
обладающий активностью против микобактерий,
причем R представляет собой заместитель, который содержит аминогруппу, а Alk представляет собой алкильный заместитель.
2. 3-Триазеноиндол по п.1, отличающийся тем, что заместитель R соединен азотом с диазеновым фрагментом.
3. 3-Триазеноиндол по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой заместитель, который выбирают из группы гомоциклических, гетероциклических и ациклических аминов.
4. 3-Триазеноиндол по п.З, отличающийся тем, что R представляет собой заместитель, который выбирают из группы, включающей алкиламины, диалкиламины, морфолины, пиперидины, пиперазины, пирролидины, пергидроазепины, в том числе замещенные.
5. 3-Триазеноиндол по п.4, отличающийся тем, что R представляет собой заместитель, который выбирают из группы, включающей диэтиламин, морфолин, пиперидин, метилпиперидин, метилпиперазин, пирролидин, пергидроазепин.
6. 3-Триазеноиндол по п.1, отличающийся тем, что Alk представляет собой алкильный заместитель, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил и бутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
7. 3-Триазеноиндол по п.6, отличающийся тем, что Alk представляет собой этил.
8. 3-Триазеноиндол по п.1 , отличающийся тем, что микобактерии выбраны из группы, включающей Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium.
9. З-Триазеноиндол по п.8, отличающийся тем, что микобактерии Mycobacterium tuberculosis представляют собой штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv или изониазид-резистентный штамм Mycobacterium tuberculosis CN-40.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2016/000765 WO2018088920A1 (ru) | 2016-11-10 | 2016-11-10 | 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий |
| RU2019113030A RU2724334C1 (ru) | 2016-11-10 | 2016-11-10 | 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2016/000765 WO2018088920A1 (ru) | 2016-11-10 | 2016-11-10 | 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2018088920A1 true WO2018088920A1 (ru) | 2018-05-17 |
Family
ID=62109992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2016/000765 WO2018088920A1 (ru) | 2016-11-10 | 2016-11-10 | 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2724334C1 (ru) |
| WO (1) | WO2018088920A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2712265C1 (ru) * | 2019-02-22 | 2020-01-28 | Общество с ограниченной ответственностью «Виридиас» | Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных MRSA |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2767542C1 (ru) * | 2021-05-24 | 2022-03-17 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов |
-
2016
- 2016-11-10 RU RU2019113030A patent/RU2724334C1/ru active
- 2016-11-10 WO PCT/RU2016/000765 patent/WO2018088920A1/ru active Application Filing
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHMAKOB C.B. ? ?P: "C???e? ? pipo???oopiy?o?e?a? a?????oc?? 4-o?co-1,2,3- ?p?a???o [5,6- b ] ????o? ? 1,1- ??a???? - 3 -( ???o? - 3 -?? )?p?a?e?o?", X????O- ?AP?A?E????EC??? ?YP?A?, vol. 10, 1983, pages 183 - 1188 * |
| HECTEPOBA ?.H ? ?P: "C???e? ? a????a??ep?a???a? a?????oc?? 3- ?a?e?e???iota?-5H-4-o?co-5H-4-o?co-1,2,3-?p?a???o ? 1,1-??a????(1-ap??)-3- (2-??o?c??ap?o???o? - 3 -??)?p?a?e?o?", X????O-PHIAP?A?E???E????EC??? ?YP?A?, vol. 11, 1990, pages 36 - 40 * |
| NIKONENKO BORIS V. ET AL.: "In vitro Activity of 3-Triazeneindoles against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 60, no. 10, 3 October 2016 (2016-10-03), pages 6422 - 6424, XP055500931 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2712265C1 (ru) * | 2019-02-22 | 2020-01-28 | Общество с ограниченной ответственностью «Виридиас» | Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных MRSA |
| WO2020171733A1 (ru) * | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Виридиас" | Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных mrsa |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2724334C1 (ru) | 2020-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Aboul-Fadl et al. | Schiff bases of indoline-2, 3-dione (isatin) derivatives and nalidixic acid carbohydrazide, synthesis, antitubercular activity and pharmacophoric model building | |
| Zheng et al. | Synthetic calanolides with bactericidal activity against replicating and nonreplicating Mycobacterium tuberculosis | |
| Yamuna et al. | Synthesis, antimicrobial, antimycobacterial and structure–activity relationship of substituted pyrazolo-, isoxazolo-, pyrimido-and mercaptopyrimidocyclohepta [b] indoles | |
| Eswaran et al. | New quinoline derivatives: Synthesis and investigation of antibacterial and antituberculosis properties | |
| Cunha et al. | Structural studies of 4-aminoantipyrine derivatives | |
| Xu et al. | Design, synthesis and in vitro anti-mycobacterial activities of homonuclear and heteronuclear bis-isatin derivatives | |
| Kumar et al. | Design and synthesis of 2-chloroquinoline derivatives as non-azoles antimycotic agents | |
| JP6515035B2 (ja) | マイコバクテリアに対して活性な抗生物質の活性を増強する飽和窒素及びｎ−アシル化複素環 | |
| Li et al. | Preliminary SAR and biological evaluation of antitubercular triazolothiadiazine derivatives against drug-susceptible and drug-resistant Mtb strains | |
| KR101733787B1 (ko) | 항균 단백질 키나아제 억제제 | |
| Waisser et al. | A note to the biological activity of benzoxazine derivatives containing the thioxo group | |
| AU2016217507B2 (en) | 4 -substituted benzoxaborole compounds and uses thereof | |
| JP2020512399A (ja) | Ｉｄｏを抑制する化合物、その調製方法及びその使用 | |
| Krasavin et al. | New nitrofurans amenable by isocyanide multicomponent chemistry are active against multidrug-resistant and poly-resistant Mycobacterium tuberculosis | |
| Singh et al. | Thiophene containing trisubstituted methanes [TRSMs] as identified lead against Mycobacterium tuberculosis | |
| Joshi et al. | Synthesis and evaluation of antibacterial and antitubercular activities of some novel imidazo [2, 1-b][1, 3, 4] thiadiazole derivatives | |
| Khan et al. | A facile synthesis of novel indole derivatives as potential antitubercular agents | |
| RU2724334C1 (ru) | 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий | |
| Li et al. | Synthesis and in vitro antitubercular evaluation of novel sansanmycin derivatives | |
| Xu et al. | Ciprofloxacin–Isatin hybrids and their antimycobacterial activities | |
| Idrees et al. | SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND ANTIMICROBIAL SCREENING OF SOME NOVEL 5-(BENZOFURAN-2-YL)-N'-(2-SUBSTITUTED-4-OXOTHIAZOLIDIN-3-YL)-1-PHENYL-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES | |
| Wang et al. | Design, synthesis and biological activity of N-(amino) piperazine-containing benzothiazinones against Mycobacterium tuberculosis | |
| WO2009119167A1 (ja) | 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体 | |
| JPS5951537B2 (ja) | 新規α−アミノオキシカルボン酸ヒドラジド誘導体の製造法 | |
| Kaplancikli et al. | Synthesis and antituberculosis activity of new 3-alkylsulfanyl-1, 2, 4-triazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 16920936 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 16920936 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |