WO2020171733A1 - Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных mrsa - Google Patents

Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных mrsa Download PDF

Info

Publication number
WO2020171733A1
WO2020171733A1 PCT/RU2019/000125 RU2019000125W WO2020171733A1 WO 2020171733 A1 WO2020171733 A1 WO 2020171733A1 RU 2019000125 W RU2019000125 W RU 2019000125W WO 2020171733 A1 WO2020171733 A1 WO 2020171733A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
independently selected
caused
ethyl
fluoro
Prior art date
Application number
PCT/RU2019/000125
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Денис Владимирович КУЗЬМИН
Борис Андреевич СОРОКИН
Алла Вячеславовна ФИЛИМОНОВА
Анна Андреевна ЕМЕЛЬЯНОВА
Ольга Александровна ЕРШОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Виридиас"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Виридиас" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Виридиас"
Priority to EA201990631A priority Critical patent/EA201990631A1/ru
Publication of WO2020171733A1 publication Critical patent/WO2020171733A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine and concerns new chemical compounds characterized by high efficiency for the prevention and treatment of infectious diseases, in particular, diseases of staphylococcal etiology, including diseases caused by resistant forms of staphylococcal infections.
  • Antibiotic resistance the phenomenon of resistance of strains of infectious agents to the action of one or more antibacterial drugs, a decrease in the sensitivity of a culture of microorganisms to the action of an antibacterial substance, which can be native or acquired. Bacterial resistance makes many antibiotics clinically ineffective.
  • Antibiotic resistance of microorganisms is a priority issue for the health system. Infections with resistant bacteria kill more than 50,000 each year in the United States and Europe alone, while the numbers are much higher in developing countries and China. The damage to the global economy from antibiotic resistance is about $ 30 billion a year. If the current trend in the development and spread of drug resistance continues, by 2050 the total losses to the world economy will exceed $ 100 trillion, and the total human losses will amount to 300 million deaths. The existence of problems of multi- and cross-resistance makes it necessary to search for antimicrobial drugs with fundamentally new mechanisms of action. However, over the past 45 years, only two new classes of antibiotics have been introduced into clinical practice. Of the drugs currently in development, new antibiotics account for less than 5%.
  • the objective of the present invention is to develop new effective compounds for the treatment of infectious diseases, including those caused by antibiotic-resistant pathogens, in particular pathogens of staphylococcal etiology.
  • the technical result of this invention is the development and production of new effective compounds with high antibacterial activity and low toxicity for the treatment of infectious diseases, including those caused by antibiotic-resistant pathogens (including multi-resistant strains), in particular diseases of staphylococcal etiology, for example, infectious skin diseases and / or soft tissue, pneumonia, endocarditis, or osteomyelitis.
  • infectious diseases including those caused by antibiotic-resistant pathogens (including multi-resistant strains), in particular diseases of staphylococcal etiology, for example, infectious skin diseases and / or soft tissue, pneumonia, endocarditis, or osteomyelitis.
  • infectious diseases including those caused by antibiotic-resistant pathogens (including multi-resistant strains)
  • diseases of staphylococcal etiology for example, infectious skin diseases and / or soft tissue, pneumonia, endocarditis, or osteomyelitis.
  • the use of the compounds according to the invention in the therapy of infectious diseases reduces the rate of emergence of resistance to new therapy in pathogens causing infectious
  • R 1 is independently selected and represents —Cmo-alkyl
  • R 2 is independently selected and is C 6 -u-heterocyclyl containing 1 to 2 N atoms and optionally containing 1 to 2 O atoms, wherein R 2 is linked via a nitrogen atom in the ring to a diazene moiety; or -NR 3 R 4 ,
  • R 2 may optionally be substituted with 1 to 3 R 5 substituents
  • R 3 is independently selected and represents H, -Ci- 6 -alkyl, -C1- b- alkyl-NH-C1- b- alkyl, -C1- b- alkyl-C5- b -heteroaryl containing 1-2 N atoms ;
  • R 4 is independently selected and represents H, -Ci- 6 -alkyl, C 1-b alkyl-C 1 mN-1 - b-alkyl, -C ⁇ alkyl-a-b-b C -heteroaryl containing 1- 2 N atoms;
  • R 5 is independently selected and is —Ci- 6 -alkyl.
  • substituents R 5 can independently be either the same or different.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
  • R 1 is independently selected and is —Ci- 6 -alkyl
  • R 2 is independently selected and is morpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine, perhydroazepine, pyridine, methylpiperidine, methylpiperazine, or —NR 3 R 4 ,
  • R 3 is independently selected and is -Ci- 6 -alkyl, -C1- b -alkyl-MH-C1- b -alkyl, -C1- b -alkyl-C5- b -heteroaryl,
  • R 4 is independently selected and is —Ci- 6 -alkyl, —C1- b- alkyl-MH-C1. b - al keel, -Ci - -al keel b-b C b-l -heteroaryl;
  • R 5 is independently selected and is —Ci- 6 -alkyl.
  • the compounds of interest can be selected from the following compounds of general formula (I): ethyl 6-fluoro-3- [4-methyl-piperazine-1-yl-azo] -1 H-indole-2 -carboxylate (BX-SI035): ethyl 6-fluoro-3- [4-methyl- [1, 4] diazepan-1-yl-azo] -1 H-indole-2-carboxylate (BX-SI039):
  • the present invention relates to the use of the compounds of the invention as an antibacterial drug for the treatment and / or prevention of an infectious disease in a subject caused by a bacterial infection.
  • the infectious disease is caused by an antibiotic-resistant pathogen.
  • the infectious disease is caused by a pathogen of staphylococcal etiology.
  • the infectious disease is caused by Staphylococcus aureus, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the subject is a mammal. In preferred embodiments, the subject is a human.
  • the present invention also includes the use of the compounds of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of an infectious disease caused by a bacterial infection.
  • compositions for the treatment and / or prevention of an infectious disease caused by a bacterial infection comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient may be a carrier, filler and / or solvent.
  • the infection is caused by an antibiotic-resistant pathogen.
  • the infectious disease is caused by a pathogen of staphylococcal etiology, including a multidrug-resistant pathogen.
  • the infection is caused by Staphylococcus aureus, including Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the pharmaceutical composition is intended for the treatment and / or prevention of a disease that is an infectious disease of the skin and / or soft tissues, pneumonia, endocarditis or osteomyelitis.
  • the present invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of infectious diseases, comprising administering (as monotherapy or in combination with one or more agents) a therapeutically effective amount of a compound of the invention to a human or animal in need of treatment and / or prevention of such diseases.
  • introduction into the body of a compound of the present invention includes the delivery to a recipient of a compound of the present invention, a prodrug, or other pharmacologically acceptable derivative of such a compound, using any acceptable formulation or route of administration well known in the art.
  • the invention also includes the preparation of compounds of general formula (I). Brief Description of Drawings
  • alkyl by itself or as part of another substituent, refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups, including hydrocarbon groups having the indicated number of carbon atoms (ie, C means from one to six carbon atoms). Examples of alkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means, as used herein, non-aromatic ring systems (saturated or partially unsaturated) having five to seven ring atoms containing 1 or 2 N heteroatoms.
  • heterocyclic rings include, but are not limited to, pyrrolidine, piperidine and others.
  • heteroaryl as used herein means groups containing an aromatic ring having from five to six ring atoms containing 1 or 2 N heteroatoms.
  • a stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection.
  • Preferred compounds of this invention are reasonably stable and do not degrade at temperatures up to 40 ° C in the absence of reactive conditions for at least one week.
  • a particular optical isomer can be obtained by resolving the racemic mixture according to standard procedures, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by separation of the mixture of diastereomers by crystallization, followed by isolation of the optically active bases from these salts.
  • suitable acids are tartaric, diacetyl tartaric, dibenzoyltartaric, ditoluene tartaric and camphorsulfonic acids.
  • Another technique for the separation of optical isomers is to use a chiral chromatographic column.
  • another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting compounds of the invention with an optically pure acid in activated form or an optically pure isocyanate.
  • the resulting diastereomers can be separated by conventional means, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to give an enantiomerically pure compound.
  • optically active compounds of the present invention can be prepared using optically active starting materials.
  • Such isomers can be in the form of a free acid, free base, ester, or salt.
  • solvate refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention.
  • solvents forming solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • An example of a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salt is amino group salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids
  • organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • Typical salts of alkali and alkaline earth metals contain sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others.
  • pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations obtained using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include hydrogen isotopes such as 2 H and 3 H, carbon such as 11 C, 13 C and 14 C, chlorine such as 36 C1, fluorine such as 18 F, iodine such as 123 1 and 125 1, nitrogen such as 13 N and 15 N, oxygen such as 15 0, 17 0 and 18 0, phosphorus such as 32 P, and sulfur such as 35 S.
  • Radioactive isotopes are used, such as tritium, that is, 3 H, and carbon-14, that is, 14 C, due to the ease of their introduction and the availability of means of their detection.
  • Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2 H, can provide certain therapeutic effects due to metabolic stability, for example, increasing the in vivo half-life or decreasing dosage rates, and therefore may be preferred in some cases.
  • solvates in accordance with the invention include solvates wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, e.g., D 2 0, dD-acetone, DMSO-dU.
  • subject encompasses all mammalian species, preferably humans.
  • the compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. These methods are not exhaustive and can be reasonably modified. These reactions must be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general methods for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the steps or to give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples given in the application materials are not limiting and are given only to illustrate the present invention.
  • the compounds described in this invention can be used for the treatment and / or prevention of infectious diseases.
  • the subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment, a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • a therapeutically effective amount is meant the amount of a compound administered or delivered to a patient such that the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis).
  • the exact amount required may vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the route of administration of the drug, combination treatment with other drugs, and the like.
  • a compound of the invention or a pharmaceutical composition containing a compound can be administered to a patient in any amount and by any route of administration effective to treat or prevent a disease.
  • compositions of the invention can be administered to humans or other animals orally, parenterally, topically, and the like.
  • the dose of each of the combination therapy components is administered over the desired treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered to the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions that contain a compound of general formula (I) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or several pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents and / or excipients, such as can be co-administered with the compound of the invention, which do not interfere with the pharmacological activity of the compound and are non-toxic when administered in doses sufficient to delivering a therapeutic amount of the compound.
  • a compound of general formula (I) or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative
  • pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents and / or excipients such as can be co-administered with the compound of the invention, which do not interfere with the pharmacological activity of the compound and are non-toxic when administered in doses sufficient to delivering a therapeutic amount of the compound.
  • compositions of this invention contain the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc.
  • Materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, and derivatives thereof; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oils; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oils
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and ethyl laurate
  • composition may include other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, film formers, sweeteners, flavorings and aromas, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • colorants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • release agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • film formers such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl s
  • the subject of this invention is also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions, the composition of which is optimized for a specific route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration to the body orally, topically, intraocularly, pulmonally, for example, in the form of an inhalation spray, or intravascular method, intranasally, subcutaneously, intramuscularly, as well as by infusion method, in recommended dosages.
  • the dosage forms according to the invention may contain formulations obtained by liposome methods, microencapsulation methods, nanoform preparation methods, or other methods known in pharmaceuticals.
  • the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, cellulose derivatives, or other materials suitable for coating. Tablets can be obtained by various methods such as direct compression, dry or wet granulation or hot fusion in a hot state.
  • a pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the resulting mixture into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used that contain pharmacologically compatible agents, for example, propylene glycol or butylene glycol. Characterization of the biological activity of compounds
  • the tests were performed in microdilution plates.
  • the method is based on the preparation of working solutions of an antibacterial agent with a volume of 50 ⁇ l per well (with the addition of grafting material, also in a volume of 50 ⁇ l).
  • Mueller-Hinton broth was used as medium.
  • Working solutions were prepared by the method of double serial dilutions in Mueller-Hinton broth according to the procedure presented in Table 3.
  • the investigated 6-fluoro-3-triazenoindoles according to the invention were dissolved in DMSO, and then brought to the desired concentration with distilled water. Working solutions used on the day of preparation. The broth used for the dilution was then used for the sensitivity test.
  • Working solutions were dispensed into microdilution plates at 50 ⁇ l per well with twice the desired final concentration of the antibacterial agent.
  • each well containing 50 ⁇ l or 100 ⁇ l of agent-free antibacterial medium was used as a growth control for each strain tested.
  • a well containing 100 ⁇ l of medium without antibacterial agent was used as a non-inoculated negative control well for each tested strain.
  • the inoculum was prepared by the colony suspension method. Three colonies from non-selective nutrient agar medium (incubated at 37 ° C for 24 h) were taken with a loop and transferred to sterile saline solution. The suspension was adjusted with saline to obtain a turbidity equivalent to 0.5 McFarland standard. Turbidity standard was prepared by adding 0.5 ml aliquot of 0.048 mol / l Vas (1 1.72 g / l of 2 * VaS1 2NgO) to 99.5 mL of 0.18 mol / l H 2 SO 4 with constant agitation to maintain the suspension. The adjusted inoculum was diluted in broth to give a final cell count concentration of 5x10 5 CFU / ml.
  • the plates were inoculated as follows: 50 ⁇ l of S. aureus bacterial suspension was added to each well containing 50 ⁇ l of the antibacterial agent diluted in broth. The plates were incubated in a thermostat at 37 ° C for 20 h.
  • Results were read when there was sufficient growth of the test organism (i.e., a clear spot or a certain haze in the positive growth control), when there was no growth in the uninoculated or negative growth control (if present), and when the purity and the corresponding concentration of the inoculum cell number were established.
  • the growth size in each well was compared with the growth size in positive control of growth, and the lowest concentration of the agent that completely inhibits visible growth was recorded as the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • the effect of substances on the viability of eukaryotic cells was investigated using the MTT test, which makes it possible to assess the total activity of mitochondrial respiratory enzymes.
  • MTT test is based on the ability of living cell dehydrogenases to reduce the unstained forms of 3-4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyltetrazole bromide - MTT reagent to blue crystalline formazan. This method is widely used to study the toxic effect of various compounds on cells, including at the stage of screening drug prototype substances.
  • Cytotoxicity was investigated on two adhesion cell lines: human hepatocarcinoma HepG2 cells and human embryonic fibroblasts HEF.
  • the incubation time with the substance was 24 hours for all cell lines (see Fig. 1).
  • the 6-fluoro-3-triazenoindoles under study according to the invention were added to 100 ⁇ l of medium in the wells so that the final concentrations were 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.6, 0.8, 0.4 and 0.2 ⁇ g / ml.
  • the final well volume was 200 ⁇ L.
  • Serum medium was added as a negative control.
  • each concentration was represented by a minimum of three replicate wells.
  • the substance was dissolved in DMSO (stock solution 10 mg / ml); the solution of the substance in DMSO was stored at + 4 ° C.
  • the content of DSMSO in the medium with cells did not exceed 0.5%.
  • the selectivity index was calculated by dividing the half-maximal inhibition concentration (ICso) by the minimum inhibitory concentration (MIC).
  • the compounds according to the invention in particular the compounds BX-SI043 and BX-SI045, more effectively inhibit the growth of resistant strains of Staphylococcus aureus compared with the drugs used in the clinic vancamcin and linezolid.
  • the compounds according to the invention demonstrated high antibacterial activity in vitro against a panel of clinical MRSA isolates with multiple resistance.
  • the minimum inhibitory concentrations of the compounds according to the invention significantly exceed the analogs in the clinic (vancomycin, linezolid), as well as the high values of the selectivity index, which indicate a fairly low cytotoxicity of the studied substances.
  • the compounds of the invention are effective agents with high antibacterial activity and low toxicity, and can be used for the treatment and prevention of infectious diseases caused by bacterial infection, including those caused by antibiotic-resistant pathogens such as Staphylococcus aureus, including multi-resistant strains, including Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the data presented also indicate that the use of the compounds of the invention in the therapy of infectious diseases can reduce the rate of emergence of resistance to new therapy in pathogens that cause infectious diseases, including staphylococci, since the compounds of the invention are ways to overcome the resistance of pathogens to different groups of drugs.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому классу соединений, характеризующихся, в высокой антибактериальной активностью, общей формулы (I): где R1-R2 имеют значения, указанные в описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и к применению вышеуказанных соединений для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, в том числе вызванных антибиотикорезистентными патогенами (включая мультирезистентные штаммы), в частности заболеваний стафилококковой этиологии, например, инфекционных заболеваний кожи и/или мягких тканей, пневмонии, эндокардита или остеомиелита.

Description

Применение 6-фтор-З-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных
MRS А
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается новых химических соединений, характеризующихся высокой эффективностью для профилактики и терапии инфекционных заболеваний, в частности, заболеваний стафилококковой этиологии, в том числе заболеваний, вызванных резистентными формами стафилококковых инфекций.
Уровень техники
Антибиотикорезистентность — явление устойчивости штаммов возбудителей инфекций к действию одного или нескольких антибактериальных препаратов, снижение чувствительности культуры микроорганизмов к действию антибактериального вещества, которая может носить нативный или приобретенный характер. Устойчивость бактерий делает многие антибиотики клинически неэффективными.
Устойчивость микроорганизмов к антибиотическим препаратам является приоритетной проблемой для системы здравоохранения. Ежегодно инфекции, вызванные резистентными бактериями, уносят более 50000 жизней только в США и Европе, в то время как в развивающихся странах и Китае эти цифры значительно выше. Ущерб мировой экономике, связанный с антибиотикорезистентностью, составляет около 30 млрд долларов в год. При сохранении текущей тенденции развития и распространения лекарственной устойчивости, к 2050 году суммарные потери мировой экономики превысят 100 трлн долларов, а суммарные человеческие потери составят 300 млн. смертей. Существование проблем мульти- и кросс-резистентности делает необходимым поиск антимикробных препаратов с принципиально новыми механизмами действия. Однако в течение последних 45 лет в клиническую практику были введены всего два новых класса антибиотиков. Из находящихся сейчас в разработке лекарств новые антибиотики составляют менее 5%. Стоит также отметить и тот факт, что большинство подходов при разработке новых антибиотических препаратов связано с получением модификаций уже существующих молекул, что позволяет лишь временно снизить, но не решить проблему резистентности патогенных микроорганизмов. Для ее решения необходимо искать принципиально новые классы антимикробных препаратов.
Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) является самым распространенным антибиотикорезистентным патогеном. В 15 странах Евросоюза более 10% всех септических инфекций вызвано MRSA, распространенность резистентности в некоторых из этих стран достигает 50% всех штаммов. В России доля устойчивых к антибиотикам штаммов золотистого стафилококка на протяжении последних 10 лет сохраняется в среднем на уровне 40%. MRSA занимает первое место в структуре возбудителей послеоперационных инфекционных осложнений. Расходы лечебных учреждений на приобретение лекарственных средств в среднем составляют 15-20% от бюджета, из них на долю антиинфекционных препаратов приходится 50-60%, что заставляет искать прежде всего наиболее эффективные препараты, в частности, позволяющие преодолеть резистентность возбудителей инфекций. Возрастающая частота циркуляции нозокоминальной формы MRSA приводит к увеличению числа полирезистентных штаммов CA-MRSA, что вовлекает в группы риска людей, не находящихся в лечебно-профилактических учреждениях, прежде всего, детей, спортсменов, военнослужащих. Частота распространения MRSA в некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии превышает 50-60%, что создает крайне серьезные проблемы для терапии. При этом, независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых MRSA, все антибиотика, относящиеся к классу b-лактамов, следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии MRSA.
Таким образом, поиск и разработка новых эффективных антибактериальных препаратов для применения в клинической практике для лечения инфекционных заболеваний и преодоления антибиотикорезистентности является крайне актуальной задачей.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка новых эффективных соединений для терапии инфекционных заболеваний, в том числе вызванных антибиотикорезистентными патогенами, в частности патогенами стафилококковой этиологии.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение новых эффективных соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью и низкой токсичностью, для лечения инфекционных заболеваний, в том числе вызванных антибиотикорезистентными патогенами (включая мультирезистентные штаммы), в частности заболеваний стафилококковой этиологии, например, инфекционных заболеваний кожи и/или мягких тканей, пневмонии, эндокардита или остеомиелита. Применение соединений по изобретению в терапии инфекционных заболеваний обеспечивает снижение скорости возникновения резистентности к новой терапии у патогенов, вызывающих инфекционные заболевания, в том числе стафилококков.
Указанные технические результаты достигаются посредством разработки и создания соединений общей формулы (I):
Figure imgf000005_0001
или их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров, сольватов или гидратов, где:
R1 выбирается независимо и представляет собой -Смо-алкил;
R2 выбирается независимо и представляет собой Сб-ю-гетероциклил, содержащий 1-2 атома N и необязательно содержащий 1-2 атома О, причем R2 присоединяется через атом азота в цикле к диазеновому фрагменту; или -NR3R4,
причем заместитель R2 может быть необязательно замещен 1-3 заместителями R5;
R3 выбирается независимо и представляет собой Н, -Ci-6-алкил, -С1-б-алкил-ЫН-С1- б-алкил, -С1-б-алкил-С5-б-гетероарил, содержащий 1-2 атома N;
R4 выбирается независимо и представляет собой Н, -Ci-6-алкил, -С1-б-алкил-1МН-С1- б-алкил, -С^в-алкил-Сб-б-гетероарил, содержащий 1-2 атома N;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил.
При этом заместители R5 независимо могут быть как одинаковыми, так и различающимися.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:
R1 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил;
R2 выбирается независимо и представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пергидроазепин, пиридин, метилпиперидин, метилпиперазин или -NR3R4,
R3 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил, -С1-б-алкил-МН-С1-б- алкил, -С1-б-алкил-С5-б-гетероарил,
R4 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил, -С1-б-алкил-МН-С1.б- ал кил , -Ci -б-ал кил-Сб-б-гетероари л ;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил.
В частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из следующих соединений общей формулы (I): этил-6-фтор-3-[4-метил-пиперазин-1 -ил-азо]- 1 Н-индол-2-карбоксилат (BX-SI035):
Figure imgf000006_0001
этил-6-фтор-3-[4-метил-[1 ,4]диазепан-1-ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат (BX-SI039):
Figure imgf000006_0002
этил-6-фтор-3-[пирролидин-1-ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат (BX-SI043):
Figure imgf000006_0003
этил-6-фтор-3-[М,1 ’-диметилэтан-1 ,2-диамин-1-ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат (ВХ- SI044):
Figure imgf000007_0001
этил-6-фтор-3-(4-метил-пиперидин-1 -ил-азо)-1 Н-индол-2-карбоксилат (BX-SI045):
Figure imgf000007_0002
этил-6-фтор-3[(1 Е)-3-метил-3-(2-пиридин-2-ил-этил)-триаз-1 -ен-1 -ил]-1 Н-индол-2- карбоксилат (BX-SI048):
Figure imgf000007_0003
Настоящее изобретение относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве антибактериального лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекционного заболевания у субъекта, вызванного бактериальной инфекцией.
В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано антибиотикорезистентным патогеном. В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано патогеном стафилококковой этиологии.
В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus aureus, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой млекопитающее. В предпочтительных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.
Настоящее изобретение также включает применение соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики инфекционного заболевания, вызванного бактериальной инфекцией.
Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики инфекционного заболевания, вызванного бактериальной инфекцией, включающие терапевтически эффективное количество соединения, являющегося предметом изобретения, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах воплощения изобретения вспомогательное вещество может представлять собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
В некоторых вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано антибиотикорезистентным патогеном.
В некоторых вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано патогеном стафилококковой этиологии, в том числе патогеном с множественной лекарственной устойчивостью. В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus aureus, в том числе Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предотвращения заболевания, которое представляет собой инфекционное заболевание кожи и/или мягких тканей, пневмонию, эндокардит или остеомиелит.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактики таких заболеваний. Термин «введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I). Краткое описание чертежей
Фигура 1. Кривые цитотоксичности соединения по изобретению этил-6-фтор-3-[ пирролидин-1-ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат :
а) исследования на клетках гепатокарциномы человека HepG2;
б) исследования на эмбриональных фибробластах человека HEF.
Подробное раскрытие изобретения
Определения (термины)
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть С подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, но не ограничиваются ими.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклил» означает в настоящем документе неароматические циклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от пяти до семи атомов в цикле, содержащие 1 или 2 гетероатома N. Примеры гетероциклических колец, включают, но не ограничиваются, пирролидин, пиперидин и другие.
Термин «гетероарил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий от пяти до шести атомов в цикле, содержащий 1 или 2 гетероатома N.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.
Если не указано иначе, приведенные в материалах заявки структуры соединений также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%; более предпочтительно, >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например, путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лакгобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, в которых один или несколько атомов замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18F, йода, такие как 1231 и 1251, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 150, 170 и 180, фософора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S.
Некоторые изотопно меченые соединения формулы (I), например, те, которые включают радиоактивный изотоп, используют в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. В частности, с этой целью используют радиоактивные изотопы, такие как тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, ввиду легкости их введения и доступности средств их обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечить определенные терапевтические эффекты, обусловленные метаболической стабильностью, например, увеличением периода полувыведения in vivo или снижением норм дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.
Изотопно меченые соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах способов синтеза, при использовании соответствующих изотопно меченых реагентов вместо немеченого ранее применяемого реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D20, сЮ-ацетон, сШ-ДМСО.
Термин «субъект» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.
Осуществление изобретения
Обзор методов получения соединений изобретения
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Синтез соединений по изобретению
Figure imgf000013_0001
Схема 1. Синтез соединения по изобретению этил-6-фтор-3-[ пирролидин-1-ил-азо]- 1 Н-индол-2-карбоксилата (BX-SI043).
В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 13.9 г (0.1 моль) соединения 1 (см. схему 1), 27.8 г (0.2 моль) гидрохлорида этилового эфира глицина 2, 41.1 г (0.3 моль) К2СОз и 250 мл 1М-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивали 6-8 часов при 100°С. После охлаждения обрабатывали 1000 мл воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяли, сушили безводным К2СОз и упаривали до объема ~ 50 мл. Остаток пропускали через слой силикагеля 5*10 см в системе этилацетат/гексан - 1/2 (для отделения смолообразных примесей). Фракции, содержащие соединение 3, упаривали, растворяли в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана и обрабатывали 11.2 г (0.1 моль) mpem-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов, упаривали, обрабатывали 200 мл насыщенного раствора NaHC03 в воде и 200 мл этилацетата. Органический слой сушили безводным К2СОз и упаривали. Остаток очищали на силикагеле 5*20 см в системе этилацетат/гексан - 1/2. Фракции, содержащие соединение 4 (контроль поЖХ/МС) упаривали, остаток кристаллизовали из 20 мл хлористого метилена. Выход на две стадии составил 1.5 г (7%).
Методика синтеза соединения по изобретению BX-SI043 (этил-6-фтор-З- [пирролидин-1-ил-азо]-1Н-индол-2-карбоксилата)
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 0.22 г (0.001 моль) соединения 4 (см. схему 1), 5 мл воды и 5 мл диметилформамида. При помощи бани со льдом охлаждали реакционную смесь до 5°С. Далее прибавляли 0.3 мл концентрированной соляной кислоты. Через 15 минут обрабатывали реакционную смесь 0.086 г (0.00125 моль) нитрита натрия и оставляли перемешиваться при этой температуре на 30 минут. После этого в реакционную смесь вносили 0.71 г (0.01 моль) пирролидина, грели 50°С 1 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляли 25 мл воды. Выпавший осадок фильтровали и сушили. Выход соединения 5 BX-SI043 составил 0.13 г (45%).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.53 (s, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1 H), 7.16 - 7.04 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 10.7, 8.3 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01-3.52 (m, 4H), 2.00 (s, 4H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Получение этил-6-фтор-3-[4-метил-пиперазин-1 -ил-азо]-1 H -индол -2- карбоксилата (BX-SI035)
Получено согласно вышеописанной методике из соединения 4 (см. схему 1), путем присоединения соответствующего вторичного амина.
1Н NMR (300 MHz, DMSO-Cfe) d 11.72 (s, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.94 (td, = 9.1 , 2.1 Hz, 1 H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Получение этил-6-фтор-3-[4-метил-[1 ,4]диазепан-1-ил-азо]-1 Н-индол-2- карбоксилата (BX-SI039)
Получено согласно вышеописанной методике из соединения 4 (см. схему 1), путем присоединения соответствующего вторичного амина.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 11.54 (s, 1 H), 8.11 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Получение этил-6-фтор-3-[М,М’-диметилэтан-1 ,2-диамин-1 -ил-азо]-1 Н-индол-2- карбоксилата (BX-SI044)
Получено согласно вышеописанной методике из соединения 4 (см. схему 1), путем присоединения соответствующего вторичного амина.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-Cfe) d 11.55 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 9.1 , 5.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Получение этил-6-фтор-3-(4-метил-пиперидин-1 -ил-азо)-1 Н-индол-2- карбоксилата (BX-SI045)
Получено согласно вышеописанной методике из соединения 4 (см. схему 1), путем присоединения соответствующего вторичного амина.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-Cfe) d 11.64 (s, 1 H), 8.11 (ddd, J = 8.6, 5.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.10 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.93 (tt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.6-4.3 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2, 2H), 3.21- 3.03 (s, 2H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.1, 3H), 1.29-1.16 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 3H). Получение этил-6-фтор-3[(1 Е)-3-метил-3-(2-пиридин-2-ил-этил)-триаз-1 -ен-1 - ил]-1 Н-индол-2-карбоксилата (BX-SI048)
Получено согласно вышеописанной методике из соединения 4 (см. схему 1), путем присоединения соответствующего вторичного амина.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d 11.53 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.75-7.6 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.92-6.82 (m, 1 H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Применение химических соединений по изобретению
Применение соединений по медицинским показаниям
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы согласно изобретению могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например, пропиленгликоль или бутилен гликоль. Характеристика биологической активности соединений
Исследование антибактериальной активности соединений по изобретению в условиях in vitro
В данном эксперименте были проанализированы соединения по изобретению, в частности, структуры которых представлены в Таблице 1.
Таблица 1. Примеры соединений по изобретению, которые исследовались в настоящем эксперименте.
Figure imgf000017_0001
Клинические изоляты S. aureus с множественной лекарственной устойчивостью были получены из коллекции НИИ Антимикробной Химиотерапии Смоленской Государственной Медицинской Академии (Табл.2). Сток бактерий хранили при -80°С на среде LB с 25% содержанием глицерина. Для получения тестовой культуры свежеразмороженную культуру культивировали на неселективной питательной агаровой среде TSA при 37°С. Профиль устойчивости штаммов к различным антибактериальным препаратам приведен ниже.
Таблица 2. Профиль устойчивости тестовых штаммам к антибактериальным препаратам. R - устойчив; S - чувствителен.
Figure imgf000018_0001
Обозначения в таблице: Ц - Цефотаксим, К - Клиндамицин, Э - Эритромицин, Г-
Гентамицин, Тг - Тигециклин, Тт - Тетрациклин.
Исследования антибактериальной активности веществ проводили согласно методикам, изложенным в действующем стандарте ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Исследование чувствительности инфекционных агентов и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам».
Референтный метод лабораторного исследования активности антимикробных агентов против быстрорастущих аэробных бактерий, вызывающих инфекционные болезни.
Испытания выполняли в планшетах для микроразведения. Метод основан на подготовке рабочих растворов антибактериального агента объемом 50 мкл на лунку (с добавлением прививочного материала также в объеме 50 мкл). В качестве среды использовали бульон Mueller-Hinton. Рабочие растворы готовили методом двойных серийных разведений в бульоне Mueller-Hinton согласно процедуре, представленной в Таблице 3.
Исследуемые 6-фтор-З-триазеноиндолы по изобретению растворяли в ДМСО, а затем доводили дистиллированой водой до нужной концентрации. Рабочие растворы использовали в день приготовления. Бульон, использованный для разведения, затем использовали для теста чувствительности.
Таблица 3. Схема разведения рабочих растворов.
Figure imgf000019_0001
Рабочие растворы распределяли в планшеты для микроразведения по 50 мкл на лунку с удвоенной желательной окончательной концентрацией антибактериального агента.
Для каждой концентрации антибактериального агента использовалось 4 тестовые лунки на один тестовый штамм.
В каждом ряду планшета одна лунка, содержащая 50 мкл или 100 мкл антибактериальной среды без агента, была использована как контроль роста для каждого проверяемого штамма. Аналогично, лунка, содержащая 100 мкл среды без антибактериального агента, была использована как неинокулированная лунка отрицательного контроля для каждого проверяемого штамма.
Инокулюм готовили методом суспензии колоний. Три колонии из неселективной питательной агаровой средой (инкубированной при 37 °С в течение 24 ч) брали петлей и перемещали в стерильный солевой раствор. Суспензию регулировали с помощью солевого раствора для получения мутности, эквивалентной 0,5 стандарта McFarland. Стандарт мутности готовили, добавляя аликвоту 0.5 мл 0.048 моль/л ВаСЬ (1 1.72 г/л ВаС12*2НгО) к 99.5 мл из 0.18 моль/л H2SO4 при постоянном встряхивании для сохранения суспензии. Отрегулированный инокулюм разводили в бульоне, чтобы получить окончательную концентрацию числа клеток 5x105 КОЕ/мл.
Инокулирование планшетов проводили следующим образом: к каждой лунке, содержащей 50 мкл антибактериального агента, разведенного в бульоне, добавляли 50 мкл бактериальной суспензии S. aureus. Планшеты инкубировали в термостате при 37°С в течение 20 ч.
Результаты считывали при наличии достаточного роста испытуемого организма (то есть при явном пятне или определенном помутнении в положительном контроле роста), когда не было никакого роста в неинокулированном или отрицательном контроле роста (если присутствует) и когда были установлены чистота и соответствующая концентрация числа клеток инокулюма. Размер роста в каждой лунке сравнивали с размером роста в положительном контроле роста, а наиболее низкую концентрацию агента, которая полностью тормозит видимый рост, регистрировали как минимальную подавляющую концентрацию (МПК).
Определение цитотоксичности и индекса селективности.
Влияние веществ на жизнеспособность эукариотических клеток исследовали с помощью МТТ теста, позволяющего оценивать суммарную активность дыхательных ферментов митохондрий. Этот тест основан на способности дегидрогеназ живых клеток восстанавливать неокрашенные формы 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтетразола бромида - МТТ-реагента до голубого кристаллического формазана. Данный метод широко распространен для изучения токсического действия различных соединений на клетки, в том числе и на этапе скрининга веществ-прототипов лекарственных препаратов.
Цитотоксичность исследовали на двух адгезионных клеточных линиях: клетках гепатокарциномы человека HepG2 и эмбриональных фибробластах человека HEF. Время инкубации с веществом составляло 24 часа для всех клеточных линий (см. Фиг. 1 ).
Предварительно, за 16 часов до добавления вещества, проводили открепление клеток трипсином, центрифугирование, подсчет в камере Горяева. Клетки помещали в лунки 96-луночного планшета. Количество клеток подбиралось в зависимости от свойств клеточной линии и конечной оптической плотности в эксперименте. Фибробласты и гепатоциты использовали в количестве 10 тыс. клеток на лунку в объеме 100 мкп среды DMEM/F12 с добавлением 10% FBS.
Исследуемые 6-фтор-З-триазеноиндолы по изобретению добавляли в 100 мкп среды в лунки таким образом, что конечные концентрации составили 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.6, 0.8, 0.4 и 0.2 мкг/мл. Итоговый объем лунки составлял 200 мкл. В качестве отрицательного контроля добавляли среду с сывороткой.
После 24 часов излишнее количество среды отбрасывали. В каждую лунку добавляли по 30 мкл раствора МТТ (5 мг/мл в PBS). После выпадения кристаллов формазана (2-4 ч, в зависимости от клеточной линии) его растворяли добавлением 100 мкл DMSO. Оптическое поглощение измеряли на планшетном спектрофотометре при длине волны 570 нм.
Выживаемость клеток рассчитывалась по формуле: (OD обработанных клеток - OD blank)/(OD контрольных клеток - OD blank) * 100%, где OD blank - значения OD в лунках без клеток, но с добавлением раствора МТТ и ДМСО. Конечный результат представляли в виде значений концентраций полумаксимального ингибирования (IC50).
Эксперимент с каждой клеточной линией проводился минимум трижды. В каждом эксперименте каждая концентрация была представлена минимум тремя лунками- повторностями. Вещество растворяли в ДМСО (стоковый раствор 10 мг/мл), раствор вещества в ДМСО хранился при температуре +4°С. Содержание ДСМСО в среде с клетками не превышало 0,5%.
Индекс селективности рассчитывали путем деления значения концентрации полумаксимального ингибирования (ICso) на значение минимальной подавляющей концентрации (МПК).
Результаты определения антибактериальной активности и индекса селективности 3-триозеноиндолов по изобретению приведены ниже.
Таблица 4. Антимикробная активность (МПК) исследуемых соединений по изобретению.
Figure imgf000021_0001
Как следует из приведенных примеров, соединения по изобретению, в частности соединения BX-SI043 и BX-SI045, эффективнее подавляют рост резистентных штаммов золотистого стафилококка по сравнению с применяемыми в клинике препаратами ванкамцином и линезолидом.
Таблица 5. Цитотоксичность и индекс селективности исследуемых соединений по изобретению.
Figure imgf000021_0002
В результате проведенных исследований установлено, что соединения по изобретению, в частности соединения, представленные в Таблице 1 , продемонстрировали высокую антибактериальную активность in vitro по отношению к панели клинических изолятов MRSA с множественной устойчивостью. Минимальные подавляющие концентрации соединений по изобретению значительно превосходят аналоги в клинике (ванкомицин, линезолид), как и высокие значения индекса селективности, которые свидетельствуют о достаточно низкой цитотоксичности исследуемых веществ. Приведенные данные свидетельствуют о том, что соединения по изобретению являются эффективными агентами, обладающими высокой антибактериальной активностью и низкой токсичностью, и могут быть использованы для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных бактериальной инфекцией, в том числе вызванных антибиотикорезистентными патогенами, такими Staphylococcus aureus, включая мультирезистентные штаммы, в том числе Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Приведенные данные также свидетельствуют о том, что применение соединений по изобретению в терапии инфекционных заболеваний способно обеспечить снижение скорости возникновения резистентности к новой терапии у патогенов, вызывающих инфекционные заболевания, в том числе стафилококков, поскольку соединения по изобретению способы преодолевать устойчивость патогенов к разным группам препаратов.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

Формула изобретения
1. Соединение формулы (I):
Figure imgf000023_0001
формула (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, сольват или гидрат, где:
R1 выбирается независимо и представляет собой -Ci-ю-алкил;
R2 выбирается независимо и представляет собой Сб-ю-гетероцикпил, содержащий 1-2 атома N и необязательно содержащий 1-2 атома О, причем R2 присоединяется через атом азота в цикле к диазеновому фрагменту; или -NR3R4,
причем заместитель R2 может быть необязательно замещен 1-3 заместителями R5;
R3 выбирается независимо и представляет собой Н, -Ci-6-алкил, -Ci-6-anKnn-NH-Ci. б-алкил, -С^-б-алкил-Сб-б-гетероарил, содержащий 1-2 атома N;
R4 выбирается независимо и представляет собой Н, -Ci-e-алкил, -С1-б-алкил-МН-С1- е-алкил, -С1-б-алкил-С5-б-гетероарил, содержащий 1-2 атома N;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил.
2. Соединение по п.1 , в котором:
R1 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил;
R2 выбирается независимо и представляет собой морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пергидроазепин, пиридин, метилпиперидин, метилпиперазин или -NR3R4,
R3 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил, -С1-б-алкил-ЫН-С1.б- алкил, -С^-алкил-Сб-б-гетероарил;
R4 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил, -С1-б-алкил-МН-С1-б- алкил, -С1-б-алкил-С5-б-гетероарил;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Ci-6-алкил.
3. Соединение по п.1 , выбранное из группы:
Этил-6-фтор-3-[4-метил-пиперазин-1-ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат;
Этил-6-фтор-3-[4-метил-[1 ,4]диазепан-1 -ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат;
Этил-6-фтор-3-[пирролидин-1 -ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат;
Этил-6-фтор-3-[1М,М’-диметилэтан-1 ,2-диамин-1-ил-азо]-1 Н-индол-2-карбоксилат;
Этил-6-фтор-3-(4-метил-пиперидин-1-ил-азо)-1 Н-индол-2-карбоксилат;
Этил-6-фтор-3[(1 Е)-3-метил-3-(2-пиридин-2-ил-этил)-триаз-1 -ен-1 -ил]-1 Н-индол-2- карбоксилат.
4. Применение соединения по п.1 в качестве антибактериального лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекционного заболевания у субъекта, вызванного бактериальной инфекцией.
5. Применения по п.4, в котором инфекционное заболевание вызвано антибиотикорезистентным патогеном.
6. Применение по п.4, в котором инфекционное заболевание вызвано бактериями рода Staphylococcus.
7. Применение по п.6 в котором инфекционное заболевание вызвано
Staphylococcus aureus, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
8. Применение по п.4, в котором субъект представляет собой млекопитающее.
9. Применение по п.8, в котором млекопитающее представляет собой человека.
10. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики инфекционного заболевания, вызванного бактериальной инфекцией.
11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики инфекционного заболевания, вызванного бактериальной инфекцией, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
12. Фармацевтическая композиция по п.11 , в которой вспомогательное вещество представляет собой носитель, растворитель и/или наполнитель.
13. Фармацевтическая композиция по п.11 , в которой инфекционное заболевание вызвано антибиотикорезистентным патогеном.
14. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой инфекционное заболевание вызвано бактериями рода Staphylococcus.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, характеризующаяся тем, что инфекционное заболевание вызвано Staphylococcus aureus, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
16. Фармацевтическая композиция по п.11 , характеризующаяся тем, что заболевание представляет собой инфекционное заболевание кожи и/или мягких тканей, пневмонию, эндокардит или остеомиелит.
PCT/RU2019/000125 2019-02-22 2019-02-27 Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных mrsa WO2020171733A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201990631A EA201990631A1 (ru) 2019-02-22 2019-02-27 Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных mrsa

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019105086A RU2712265C1 (ru) 2019-02-22 2019-02-22 Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных MRSA
RU2019105086 2019-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020171733A1 true WO2020171733A1 (ru) 2020-08-27

Family

ID=69624700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/000125 WO2020171733A1 (ru) 2019-02-22 2019-02-27 Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных mrsa

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA201990631A1 (ru)
RU (1) RU2712265C1 (ru)
WO (1) WO2020171733A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018088920A1 (ru) * 2016-11-10 2018-05-17 Александр Соломонович АПТ 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018088920A1 (ru) * 2016-11-10 2018-05-17 Александр Соломонович АПТ 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NESTEROVA I.N. ET AL.: "Sintez i antibakterialnaya aktivnost 3-zameschennykh-5N-4-okso1,2,3-triazino(5,4)indolov i 1,1 -dialkil (1-aril)-3-(2-etoksikarbonilindol-3-il)triazenov", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY ZHURNAL, vol. 24, no. 11, 1990, pages 36 - 40 *
SIMAKOV S.V. ET AL.: "Sintez i protivoopukholevaya aktivnost 4-okso-1,2,3-triazino(5,6)indolov i 1,1 -dialkil-3-(indol-3-il)triazenov", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY ZHURNAL, vol. 17, no. 10, 1983, pages 1183 - 1188 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201990631A1 (ru) 2020-09-14
RU2712265C1 (ru) 2020-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866419B2 (en) Antibacterial compounds
US20230105745A1 (en) Cycloalkyl and hetero-cycloalkyl inhibitors, preparation methods therefor, and use thereof
US11938114B2 (en) Bacterial efflux pump inhibitors
KR20190018681A (ko) 항균제로서의 헤테로고리 화합물
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
JP2016536338A (ja) 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法
UA126000C2 (uk) Хроманмонобактамові сполуки для лікування бактеріальних інфекцій
DE102007042154A1 (de) Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2962431A1 (en) Non-beta lactam antibiotics
US20230159519A1 (en) Novel compounds and their use
CN104039782A (zh) 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢1h[1,8]萘啶酮类
AU2008334075A1 (en) Tetrahydro-isoquinoline PPAT inhibitors as antibacterial agents
CN106317072B (zh) 用于分枝杆菌感染治疗的杂环化合物及其应用
AU2014318838B2 (en) Tricyclic gyrase inhibitors
EP3383851B1 (en) Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity
RU2712265C1 (ru) Применение 6-фтор-3-триазеноиндолов для терапии инфекций, вызванных MRSA
CN109485607B (zh) β-唑类-苯基酮衍生物及其用途
WO2019020767A1 (en) SEQUANAMYCIN MACROLIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS
WO2019046465A2 (en) THERAPEUTIC INDOLES
US11780838B1 (en) Pyrrolo[3,2-b]quinoline compounds as antibacterial agents
JP2781073B2 (ja) 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
CN115109040A (zh) 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用
EP0821961A1 (en) Neovascularization inhibitor
CN101450947B (zh) 7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
WO2024036176A1 (en) Antibacterial compounds

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19915666

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205N DATED 13/10/2022)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19915666

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1