CN115109040A - 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用 - Google Patents

抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115109040A
CN115109040A CN202110310224.2A CN202110310224A CN115109040A CN 115109040 A CN115109040 A CN 115109040A CN 202110310224 A CN202110310224 A CN 202110310224A CN 115109040 A CN115109040 A CN 115109040A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
independently
prodrug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110310224.2A
Other languages
English (en)
Inventor
方华祥
张清泉
杭文明
顾家宁
黄仰青
袁建栋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Borui Pharmaceutical Suzhou Co ltd
Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Borui Pharmaceutical Suzhou Co ltd
Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Borui Pharmaceutical Suzhou Co ltd, Brightgene Bio Medical Technology Co Ltd filed Critical Borui Pharmaceutical Suzhou Co ltd
Priority to CN202110310224.2A priority Critical patent/CN115109040A/zh
Publication of CN115109040A publication Critical patent/CN115109040A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用。本发明提供了具有式(I)结构的化合物，以及包含其的药物组合物和药物制剂等，可用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病(如侵袭性真菌感染等)。

Description

抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用。
背景技术
致病微生物一直是危害我们健康的因素之一。随着抗菌药的大量使用，致病微生物的耐药性也不断增强。近年来，多重耐药菌、广泛耐药菌、泛耐药菌不断出现，给全球公共卫生和临床医学带来巨大挑战。
真菌引起的人体疾病分为浅表性感染和侵袭性真菌感染，其中，侵袭性真菌感染被称为隐藏的杀手，其病原体主要包括曲霉和孢子虫等，是肿瘤、艾滋病或器官移植等患者最后死亡的一个重要原因。目前，广谱抗生素及其它强效药物的使用，致使侵袭性真菌感染病患数量大幅增加，对于如何抵抗耐药性感染以及难治型病原体感染，医学上一直未能很好的解决。
日前，抗真菌取得突破性进展，F2G公司宣布，美国FDA授予其首款候选药物olorofim(F901318)突破性疗法认定。olorofim目前处于临床2b期开放标签阶段，可用于治疗罕见的和具有耐药性的侵袭性真菌感染，例如侵袭性曲霉菌病(包括对唑类有抵抗力的菌株)、硬孢子菌病、网膜孢子虫病、镰刀菌病、鞘膜囊菌病和球孢子菌病(谷热)等。
然而，从患者用药选择或用药经济负担等角度考虑，仍然需要开发一种效果与olorofim相当或者更优的新型抗菌药。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列具有抗真菌作用的新型化合物，包含该化合物的药物组合物和制剂，以及该系列化合物的医药用途。
用于解决问题的方案
<第一方面>
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，所述式(I)化合物的结构通式为：
Figure BDA0002989399030000011
其中：
X1为CR1或N，X2为NR2，X3为CR3或N，X4为CR4或N；
m为0或1；
Y为O或NR5；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、CN、C1-4烷基、C2-4烯基或C6-10芳基，或者R5与R1或R2以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Z为CH或N；
A和B各自独立地为C6-10芳环或5至10元杂芳环，所述5至10元杂芳环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
R6、R7和R8各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
R9为H、卤素或-P(＝O)(CH3)2；
其中，当R1为苯基，R2和R3均为甲基，R4、R6、R7和R8均为H，Y为O，Z为N，m为1，A为
Figure BDA0002989399030000021
及
Figure BDA0002989399030000022
为
Figure BDA0002989399030000023
时，R9不为F。
优选地，所述的化合物具有式(I-1)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000024
其中，W为
Figure BDA0002989399030000025
R1、R2、R3和R4的定义如上所定义。
优选地，所述的化合物具有式(I-2)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000026
其中，m、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如上所定义，并且当R6、R7和R8均为H，Z为N，m为1，A为
Figure BDA0002989399030000031
及
Figure BDA0002989399030000032
为
Figure BDA0002989399030000033
时，R9不为F。
进一步优选地，所述的化合物具有式(I-2-1)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000034
其中，Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如上所定义；更优选地，所述的化合物具有式(I-2-1-1)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000035
其中，Z、B、R7和R8的定义如上所定义。
进一步优选地，所述的化合物具有式(I-2-2)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000036
其中，B如上所定义，R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
进一步优选地，所述的化合物具有式(I-2-3)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000037
其中，R7和R9的定义如上所定义。
进一步优选地，所述的化合物具有式(I-2-4)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000041
其中，R9为-P(＝O)(CH3)2。
优选地，所述的化合物具有式(I′)的所示的结构：
Figure BDA0002989399030000042
其中：
R3为CH3或CN，X4为CH或N；
Z为CH或N；
Figure BDA0002989399030000043
为
Figure BDA0002989399030000044
R6、R7和R8各自独立地为H，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成6或7元杂环，所述6或7元杂环包含1或2个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N或O；
其中，当R3为CH3，X4为CH，R6、R7和R8均为H，Z为N时，
Figure BDA0002989399030000045
不为
Figure BDA0002989399030000046
<第二方面>
本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
Figure BDA0002989399030000047
Figure BDA0002989399030000051
<第三方面>
本发明提供了一种药物组合物，其包含根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
<第四方面>
本发明提供了一种药物制剂，其包括根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或者根据<第三方面>所述的药物组合物，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、散剂、膜剂、贴剂、洗剂、糊剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂或注射剂中的任一种。
<第五方面>
本发明提供了根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病的药物中的用途。
<第六方面>
本发明提供了根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂，其用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病。
<第七方面>
本发明提供一种用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂施用于对其有需求的患者。
<第八方面>
本发明提供一种药物联合形式，其包含根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据<第三方面>所述的药物组合物，或者根据<第四方面>所述的药物制剂，以及至少一种额外的抗菌剂。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的式(I)化合物，可用于制备药物组合物和药物制剂等以预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病(如侵袭性真菌感染等)，为患者带来更多用药选择，并减轻患者经济负担。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯和更通常地多酯。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)四种原子。
术语“烷基”包括直链、支链或环状的饱和烷基。在本发明中，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环已基等类似基团，例如，“C1-4烷基”中的“C1-4”是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链、支链或环状形式排列的基团。
术语“烯基”在本文中是指具有并且具有至少一个烯基不饱和位点的基团。在本发明中，烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等基团，例如“C2-4烯基”是分别指含有2、3或4个碳原子以直链、支链或环状形式拌列的烯基。
术语“炔基”是指具有并且具有至少一个炔基不饱和位点的基团。在本发明中，炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等基团，例如，“C2-8炔基”是分别指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子以直链、支链或环状形式拌列的炔基。
术语“芳基”、“芳环”是指未取代或取代的由单环或稠合的多个环构成的芳香族碳环基团，在本文中可互换使用，例如(但不限于)苯基、萘基、菲基和联苯基。
术语“杂环”是指未取代的或取代的稳定的5到8元单环或8至14元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且具有一个或多个杂原子(即与碳或氢不同的原子，例如N、S、O、P、Se、Te，优选N、S、O、P)。
术语“杂芳环”是指包含至少一个杂原子(即与碳或氢不同的原子，例如N、S、O、P、Se、Te，优选N、S、O、P)作为环成员的芳香族基团。
术语“预防”是指例如当患者或受试者易患病状或者处于疾病或病状的风险中时，完全或几乎完全阻止疾病或病状(例如，感染、缺血或再灌注损伤)发生；预防还可以包括抑制，即阻止病状的发展。
术语“治疗”是指：1)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或2)改善该疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
术语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织、系统、动物、个人或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
[通式化合物]
本发明提供了(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，所述的式(I)化合物的结构通式为：
Figure BDA0002989399030000091
其中：
X1为CR1或N，X2为NR2，X3为CR3或N，X4为CR4或N；
m为0或1；
Y为O或NR5；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、CN、C1-4烷基、C2-4烯基或C6-10芳基，或者R5与R1或R2以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Z为CH或N；
A和B各自独立地为C6-10芳环或5至10元杂芳环，所述5至10元杂芳环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
R6、R7和R8各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
R9为H、卤素或-P(＝O)(CH3)2；
其中，当R1为苯基，R2、R3均为甲基，R4、R6、R7和R8均为H，Y为O，Z为N，m为1，A为
Figure BDA0002989399030000092
及
Figure BDA0002989399030000093
为
Figure BDA0002989399030000094
时，R9不为F。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，X1为CR1或N，X2为NR2，X3为CR3或N，X4为CR4或N，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为H、CN、甲基、乙烯基或苯基，m、Y、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义，且当R1为苯基，R2和R3均为甲基，R4、R6、R7和R8均为H，Y为O，Z为N，m为1，A为
Figure BDA0002989399030000095
及
Figure BDA0002989399030000096
为
Figure BDA0002989399030000097
时，R9不为F。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，当R1为甲基时，X2可以为NH、N(CH3)或N(C6H6)，X3可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，X4可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，m、Y、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，当R2为苯基时，X1可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，X3可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，X4可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，m、Y、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，当R3为CN时，X1可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，X2可以为NH、N(CH3)或N(C6H6)，X4可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，m、Y、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，当X4为N时，X1可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，X2可以为NH、CH2、C(CH3)或C(C6H6)，X3可以为N、CH、C(CH3)或C(C6H6)，m、Y、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，R5与R1或R2以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，该杂环包含1至3个成环杂原子，杂原子各自独立地为N、O或S；优选R1为苯基，R5与R2以及与连接的原子一起形成六元杂环，该六元杂环包含2个成环杂原子，杂原子均为N。其余如X3、X4、m、Y、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，杂原子各自独立地为N、O或S；优选地，R7与R6以及其所连接的原子一起形成7元杂环，该7元杂环包含2个成环杂原子，杂原子分别为N和O；优选地，R7与R8以及其所连接的原子一起形成6元杂环，该6元杂环包含2个成环杂原子，杂原子分别为N和O。其余如X1、X2、X3、X4、m、Y、Z、A、B和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在本发明一些具体的实施方案中，上述式(I)化合物中，R9为H、Cl、Br或-P(＝O)(CH3)2，其余如X1、X2、X3、X4、m、Y、Z、A、B、R6、R7和R8的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在上述具体的实施方案中，A和B各自独立地为
Figure BDA0002989399030000101
Figure BDA0002989399030000102
在本发明一些具体的实施方案中，式(I)化合物具有式(I-1)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000103
其中，W为
Figure BDA0002989399030000104
R1、R2、R3和R4的定义如式(I)化合物结构通式中所定义。
在本发明一些具体的实施方案中，式(I)化合物具有式(I-2)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000111
其中，m、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I)化合物结构通式中所定义，并且当R6、R7和R8均为H，Z为N，m为1，A为
Figure BDA0002989399030000112
及
Figure BDA0002989399030000113
为
Figure BDA0002989399030000114
时，R9不为F。
在本发明一些优选的实施方案中，式(I-2)化合物具有式(I-2-1)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000115
其中，Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如式(I-2)化合物中所定义。
在本发明一些更优选的实施方案中，式(I-2-1)化合物具有式(I-2-1-1)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000116
其中，Z、B、R7和R8的定义如式(I-2-1)化合物中所定义。
在本发明一些优选的实施方案中，式(I-2)化合物具有式(I-2-2)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000117
其中，B的定义如式(I-2)化合物中所定义，R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，杂原子各自独立地为N、O或S。
在本发明一些优选的实施方案中，上述式(I-2-2)化合物中，R7与R6以及其所连接的原子一起形成7元杂环，该7元杂环包含2个成环杂原子，杂原子为N和O；B定义如式(I-2)化合物中所定义。
在本发明一些优选的实施方案中，上述式(I-2-2)化合物中，R7与R8以及其所连接的原子一起形成6元杂环，该6元杂环包含2个成环杂原子，杂原子为N和O；B的定义如式(I-2)化合物中所定义。
在本发明一些优选的实施方案中，式(I-2)化合物具有式(I-2-3)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000121
其中，R7和R9的定义如式(I-2)化合物中所定义。
在本发明一些优选的实施方案中，式(I-2)化合物具有式(I-2-4)所示的结构：
Figure BDA0002989399030000122
其中，R9为-P(＝O)(CH3)2。
在本发明一些具体的实施方案中，式(I)化合物具有式(I′)的所示的结构：
Figure BDA0002989399030000123
其中：
R3为CH3或CN，X4为CH或N；
Z为CH或N；
Figure BDA0002989399030000124
为
Figure BDA0002989399030000125
R6、R7和R8各自独立地为H，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成6或7元杂环，6或7元杂环包含1或2个成环杂原子，杂原子各自独立地为N或O；
其中，当R3为CH3，X4为CH，R6、R7和R8均为H，Z为N时，
Figure BDA0002989399030000126
不为
Figure BDA0002989399030000127
在本发明一些具体的实施方案中，化合物为如下任一种：
Figure BDA0002989399030000131
Figure BDA0002989399030000141
Figure BDA0002989399030000151
[药物组合物]
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
在本发明一些具体的实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体或者稀释液。
在本发明一些优选的实施方案中，上述药物组合物还包括：
-药学上可接受的载体；和/或
-赋形剂。
术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂和表面活性剂等。
适合的赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。
[药物制剂]
本发明提供了一种药物制剂，该药物制剂包括上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或者药物组合物。
在本发明一些具体的实施方案中，药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、散剂、膜剂、贴剂、洗剂、糊剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂或注射剂中的任一种。
[医药用途]
无论是上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者药物组合物，或者药物制剂，都能够表现抗真菌活性，因此，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者上述的药物组合物，或者上述的药物制剂，其用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者上述的药物组合物，或者上述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病的药物中的用途。
在本发明一些具体的实施方案中，由真菌感染引起的疾病包括曲霉菌、念珠菌引起的疾病。
[治疗方法]
本发明还提供一种用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者上述的药物组合物，或者上述的药物制剂施用于对其有需求的患者。
施用于患者的化合物、药物组合物或药物制剂的量将取决于施用的药物、施用的目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，可以按足以治愈或至少部分地抑制疾病的症状及其并发症的量将组合物施用于已经患有该疾病的患者。治疗有效量将取决于正在治疗的疾病病状并且通过主治临床医师的判断取决于以下因素，如疾病的严重性，患者的年龄、体重和一般状况等。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者包含上述化合物的药物组合物，或者包含上述化合物的药物制剂，以及至少一种额外的抗菌剂。
在本发明一些具体的实施方案中，额外的抗菌剂是指能够有效控制和/或对抗真菌的药物组合物或药物制剂。常见的抗菌剂包括(但不限于)唑类抗菌剂、多烯类抗菌剂、嘌呤核苷酸抑制剂、嘧啶核苷酸抑制剂、甘露聚糖抑制剂、蛋白质延伸因子抑制剂、棘白菌素、烯丙胺类抗菌剂、抗HSP90抗体、杀菌/通透性诱导蛋白产物、多氧霉素、化合物AN2690、化合物AN2718和icofungipen中的一种或多种。
[制备方法]
本发明提供了一种上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价化合物或前体药物的制备方法，以下通过描述了几种具体化合物的一种典型的合成路线，以进一步描述本发明的技术方案。
本发明可以使用以下缩写：DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMSO(二甲基亚砜)；NaBH4(硼氢化钠)；MeOH(甲醇)；Pd/C(钯碳)；HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)；K2CO3(碳酸钾)；dioxane(1,4-二氧六环)；DCM(二氯甲烷)；NaH(氢化钠)；MeI、CH3I(碘甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；Pd(dcpf)Cl2(二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II))；Cs2CO3(碳酸铯)；KOH(氢氧化钾)；N2H4·H2O(水合肼)；EtOH(乙醇)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)；AlCl3(氯化铝)；EA或EtOAc(乙酸乙酯)；water(水)；LCMS或LC-MS(液相色谱质谱联用)；TLC(薄层色谱)；Rt,r.t.或RT(室温)；h,hr或hrs(小时)；min(分钟)。
本发明所使用原料来源：2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(乐研)；(4-苄基-哌嗪-2-基)甲醇(毕得)；DIEA(实施例1，乐研；实施例2、3和5，上海易势)；DMSO(天津大茂)；硼氢化钠(上海易势)；甲醇(天津大茂)；钯碳(实施例1，上海易势；实施例2、3和5，开达)；2-氯-5-氟嘧啶(乐研)；HATU(乐研)；DCM(天津大茂)；2,3,5-三氟吡啶(毕得)；1-BOC-3-羟甲基哌嗪(毕得)；K2CO3(天津大茂)；HCl/dioxane(上海易势)；1-氟-4-硝基苯(毕得)；4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(乐研)；DMF(天津大茂)；NaH(韶远)；CH3I(韶远)；苯硼酸(乐研)；Cs2CO3(韶远)；Pd(dppf)Cl2(实施例3，乐研；实施例4和5，Rock)；dioxane/H2O(天津大茂)；KOH(天津大茂)；N2H4·H2O(韶远)；二甘醇(韶远)；草酰氯(乐研)；1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(毕得)；4-氟吡啶-2-醇(毕得)；1-氟-4-硝基苯(毕得)；4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(乐研)；1,4-二氧六环(天津大茂)；2-氯-2-氧代乙酸乙酯(上海易势)；NaOH(天津大茂)；乙醇(天津大茂)；2-氯-5-氟嘧啶(毕得)；哌嗪-1-羧酸叔丁酯(毕得)；1-氟-4-硝基苯(毕得)；N-甲基-2-吡咯腈(乐研)；NBS(乐研)；AlCl3(Shangfu)。
试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明，购买后均无需进一步纯化或处理直接使用。参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过TLC监测反应进程，据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据TLC的Rf值选择合适柱层析洗脱剂，或通过制备TLC分离纯化相应化合物。
实施例1 2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,4a,5,7-六氢-1H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002989399030000172
-9-基)-2-氧代乙酰胺(化合物1)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002989399030000171
Figure BDA0002989399030000181
步骤1：化合物1-2的合成
将4-溴-1H-吡咯-2-甲醛(化合物1-1，10g，0.057mol)加入到DMF(200mL)中，降温至0℃，加入NaH(2.74g，0.114mmol)反应1h，然后加入CH3I(24.27g，0.171mmol)，反应3h，然后用200mL的饱和Na2CO3溶液淬灭反应液，再加200mL水稀释反应液，用EA萃取(100mL*4)，得到有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL*2)，有机相干燥，旋干，拌样，过柱纯化(PE:EA＝20:1)，纯化后得化合物1-2，紫色固体状，8.3g。
步骤2：化合物1-4的合成
将化合物1-2(3.5g，0.0186mol)、苯硼酸(化合物1-3，2.7g，0.022mol)和Cs2CO3(13.44g，0.041mol)加入到含有dioxane/H2O(50mL，体积比为10:1)的250mL单口瓶中，再加入Pd(dppf)Cl2(1.5g，0.0019mol)进行换气，N2保护升温至95℃反应5h，TLC监控。用硅藻土滤过反应液，并用EA冲洗滤饼，旋干滤液，拌样，过柱纯化(PE/EA＝10/1)分离得到化合物1-4，类白色固体，3.0g。
步骤3：化合物1-5的合成
将化合物1-4(1.5g，0.008mol)、KOH(1.36g，0.024mol)、N2H4·H2O(1.21g，0.024mol)加入到含有15mL二甘醇的100mL单口瓶中，逐渐升温至130℃，保持温度反应3h。反应液加水100mL稀释，再加EA萃取(100mL*4)，合并有机相，有机相用饱和的食盐水200mL洗涤，干燥，拌样，过柱纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物1-5，黄色油状，900mg。
步骤4：化合物1-7的合成
将化合物1-5(900mg，5.26mmol)加入到含有10mL DCM的50mL单口瓶中，0℃下滴加草酰氯(化合物1-6，1.5g，10.51mmol)，N2保护室温下反应40min。将反应滴加到甲醇中淬灭，得到甲酯，低温(防止温度过高受破坏)拌样、纯化，纯化后的甲酯用NaOH水解，水解后反应液用1mol/L的盐酸(10mL)调节PH到弱酸性，用EA(200ml*2)萃取，得到有机相，有机相低温旋干，加少量水冻干得到化合物1-7，灰黄色固体，700mg。
步骤5：化合物1-10-1的合成
将2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(化合物1-8，270mg，1.36mmol)、(4-苄基-哌嗪-2-基)甲醇(化合物1-9，350.7mg，1.70mmol)、DIEA(877mg，6.80mmol)加入到DMSO(5mL)中，升温至80℃反应16小时，然后降至室温，加入20ml乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤(10mL*2)，然后用EA萃取(20mL*2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过柱子纯化(PE/EA＝1/1)得到化合物1-10-1，共350mg(含极少量化合物1-10-2，可不计)。
步骤6：化合物1-11的合成
将化合物1-10-1(含极少量化合物1-10-2，可不计)(350mg，0.991mmol)加入到甲醇(10mL)中，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(188mg，4.955mmol)，自然升至室温搅拌4小时，然后将反应液旋干，过柱子纯化(PE/EA＝1/3)得到化合物1-11，340mg。
步骤7：化合物1-12的合成
将化合物1-11(340mg，0.95mmol)加入到的50wt％硫酸(10mL)中，120℃反应1小时，然后降至室温，加入水(30mL)，并加入氢氧化钠调至碱性，然后用EA萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过柱子纯化得到化合物1-12，黄色固体，230mg。
步骤8：化合物1-13的合成
将化合物1-12(230mg，0.680mmol)加入到MeOH(10mL)中，氮气保护下，加入湿钯碳(50mg)，氢气置换后，通入氢气在室温反应3小时，然后过滤，将滤液旋干得到化合物1-13，黄色固体，140mg。
步骤9：化合物1-15的合成
将化合物1-13(140mg，0.630mmol)、2-氯-5-氟嘧啶(化合物1-14，99mg，0.756mmol)和DIEA(244mg，1.89mmol)加入到DMSO(5mL)中，氮气置换，80℃反应16h。降至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，采用饱和氯化铵水溶液洗涤(20mL*3)，过柱子纯化(MeOH/DCM＝1/20)得到化合物1-15，90mg。
步骤10：化合物1的合成
将化合物1-7(72.9mg，0.300mmol)、HATU(114mg，0.300mmol)和DIEA(73.8mg，0.572mmol)加入到DCM(5mL)中，室温搅拌10min，然后加入化合物1-15(90mg，0.286mmol)，室温搅拌2h。加入水(50mL)淬灭反应，用DCM(25mL*2)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，Prep-TLC(PE/EA＝1/2)纯化，得到化合物1，黄色固体，25.0mg。
对化合物1进行氢核磁共振和质谱测试，其结果如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33(3H,s),δ3.00(1H,m),δ3.37(2H,m),δ3.62(1H,m),δ3.71(2H,m),δ3.82(3H,s),δ3.85(1H,m),δ4.26(2H,m),δ4.55(1H,d,J＝12Hz),δ4.84(1H,d,J＝12Hz),δ6.13(1H,s),δ6.96(2H,m),δ7.13(1H,s),δ7.23(5H,m),δ8.19(3H,m).
LC/MS(m/z):541[M+H]+(计算值：540.59，C30H29FN6O3)。
实施例2 2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(3-氟-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物2)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002989399030000201
步骤1：化合物2-3-2的合成
于40mL瓶中加入2,3,5-三氟吡啶(化合物2-1，4.0mL)、1-BOC-3-羟甲基哌嗪(化合物2-2，3.0g，13.8mmol)和K2CO3(6.0g，43.2mmol)，体系在160℃下密闭反应8h。由于反应不能完全，观察体系变粘稠后即停止反应。将反应液用甲醇稀释，然后直接过反相柱(流动相为0.1％甲酸水溶液-乙腈)得到粗品，粗品再次过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物2-3-2，白色固体，202mg(纯度为90％，含10％化合物2-3-1)。
步骤2：化合物2-4的合成
于50mL单口瓶中加入化合物2-3-2(182mg，0.59mmol)、氯化氢的1,4-二氧六环溶液(HCl/dioxane，0.5mL)和DCM(5mL)，体系在rt下反应5h。将反应液浓缩至干，得到化合物2-4的粗品，白色固体，195mg，直接用于下一步。
步骤3：化合物2-6的合成
于40mL瓶中加入化合物2-4的粗品(195mg)、1-氟-4-硝基苯(化合物2-5，83mg，0.59mmol)、K2CO3(164mg，1.17mmol)和DMSO(3mL)，体系在100℃下反应16h。反应液加入水中，有固体析出，过滤，所得滤饼旋干，得到化合物2-6，黄色固体，104mg。
步骤4：化合物2-7的合成
于50mL单口瓶中加入化合物2-6(94mg，0.28mmol)和MeOH(10mL)，氮气保护下，加入Pd/C(50mg)，体系在用氢气置换后，通入氢气在室温下反应2h。反应液过滤，将滤液浓缩至干后过硅胶柱(PE/EA＝1/2)，得到化合物2-7，白色固体，72mg。
步骤5：化合物2的合成
于8mL小瓶中加入化合物2-8(60mg，0.24mmol，即实施例1中化合物1-7)、化合物2-7(72mg，0.24mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)、DIEA(93mg，0.72mmol)和DCM(2mL)，体系在室温下反应2h。将反应液直接进行Prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到粗品，粗品再过反相柱进一步纯化(流动相为0.1％甲酸水溶液-乙腈)，得到化合物2，黄色固体，45mg。
对化合物2进行氢核磁共振和质谱测试，其结果如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.33(3H,s),δ2.53(1H,t),δ2.90(2H,m),δ3.50(2H,m),δ3.63(1H,d,J＝16Hz),δ3.82(3H,s),δ4.05(1H,m),δ4.28(1H,m),δ4.50(1H,d,J＝12Hz),δ6.13(1H,s),δ6.83(3H,m),δ7.10(2H,m),δ7.25(5H,m),δ7.70(1H,m),δ8.21(1H,m).
LC/MS(m/z):526[M+H]+(计算值：525.57，C31H28FN5O3)。
实施例3 2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(4-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物3)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002989399030000211
步骤1：化合物3-3的合成
于100mL单口烧瓶中，加入4-氟吡啶-2-醇(化合物3-1，800mg，7.08mmol)、DME(40mL)、1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(化合物3-2，2.17g，7.78mmol)和K2CO3(2.93g,21.23mmol)，80℃反应16h，液质监控反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干，所得粗品过正相柱(PE:EA＝3:1)，得到化合物3-3，无色油状，620mg。
步骤2：化合物3-4的合成
于100mL单口瓶中加入化合物3-3(620mg，2.09mmol)和DCM(10mL)，慢慢滴加TFA(2mL)，待加入完毕，室温反应1h，液质监控反应。将反应液直接旋蒸干，得到化合物3-4的粗品，黄色油状，600mg，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物3-6的合成
于100mL单口烧瓶中，加入化合物3-4(500mg，2.55mmol)、DMSO(25mL)、1-氟-4-硝基苯(化合物3-5，1.8g，12.76mmol)和K2CO3(1.76g，12.75mmol)，80℃反应16h，液质监控反应。将反应液冷却至室温，加EA(200mL)稀释反应液，并依次水洗(200mL)、盐水洗(200mL)，收集有机相干燥，旋干得到粗品，粗品过正相柱(PE/EA＝1/3)得到化合物3-6，黄色固体，500mg。
步骤4：化合物3-7的合成
于50mL单口烧瓶中，加入化合物3-6(200mg，0.63mmol)、EtOH(10mL)和浓HCl(2mL)，然后分批加入SnCl2·2H2O(852.96mg，3.78mmol)，室温反应1h，液质监控反应。将反应液旋蒸除去乙醇，加水(100mL)稀释，并用2N NaOH水溶液调PH值至9～10，然后用DCM/MeOH＝10:1萃取(100mL*3)，收集有机相干燥，旋蒸得到化合物3-7，棕色固体，180mg。
步骤5：化合物3的合成
于50mL单口烧瓶中，加入化合物3-8(123mg，0.504mmol，即实施例1中化合物1-7)、HATU(207mg，0.55mmol)、DIEA(431mg，3.36mmol)和DCM(20mL)，室温反应10min；分批加入化合物3-7(120mg，0.42mmol)，加完后室温反应2h，液质监控反应。待反应结束，将反应液旋干，并反相Flash纯化(流动相为0.05％NH4HCO3水溶液-乙腈)得到化合物3，黄色固体，90mg。
对化合物3进行氢核磁共振和质谱测试，其结果如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.84(2H,m),δ1.97(2H,m),δ2.33(3H,s),δ2.75(2H,m),δ3.75(2H,m),δ3.83(3H,s),δ4.78(1H,m),δ6.11(1H,s),δ6.20(1H,m),δ6.30(1H,m),δ6.82(2H,m),δ7.05(2H,m),δ7.13(3H,m),δ7.24(2H,m),δ7.92(1H,m),δ10.19(1H,s).
LC/MS(m/z):513[M+H]+(计算值：513.56，C30H29FN4O3)。
实施例4 2-(1,2-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物4)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002989399030000231
步骤1：化合物4-3的合成
于40mL反应瓶中加入4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(化合物4-1，1.0g，5.7mmol)、苯硼酸(化合物4-2，1.4g，11.4mmol)、K2CO3(1.6g，11.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg)、1,4-二氧六环(10mL)和H2O(1mL)，体系在100℃下反应3h，TLC监控反应。待反应完成，反应液过滤，将滤液浓缩至干后过硅胶柱(PE/EA＝1/1)，得到化合物4-3，灰色固体，1.0g。
步骤2：化合物4-5的合成
于100mL三口烧瓶中加入化合物4-3(100mg，0.578mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(化合物4-4，1.0mL)，氮气保护，体系120℃反应16h，由于原料不能彻底反应完全，当原料不再变少时即为反应终点。将体系滴加到碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯相浓缩至干，得到化合物4-5，白色固体，125mg。
步骤3：化合物4-6的合成
于40mL小瓶中加入化合物4-5(125.26mg，0.46mmol)、NaOH(40mg)、EtOH(2mL)和H2O(2mL)，溶解后体系在室温下反应2h，TLC监控反应。待反应完成，将反应液直接过反相柱(二元流动相为0.1％甲酸水溶液和乙腈；洗脱方式为等度洗脱，0.1％甲酸水溶液体积分数为65％)，得到化合物4-6，浅黄色固体，62mg。
步骤4：化合物4的合成
于8mL小瓶中加入化合物4-6(52mg，0.213mmol)、化合物4-7(58mg，0.213mmol)、HATU(81mg，0.213mmol)、DIEA(82mg，0.64mmol)和DCM(1mL)，体系在室温下反应2h，TLC监控反应完成。将体系直接浓缩干刮大板(PE:EA＝1:2)，所得粗品进一步反相纯化得到化合物4，黄色固体，40mg。
对化合物4进行氢核磁共振和质谱测试，其结果如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.47(3H,s),δ3.15(4H,m),δ3.82(7H,m),δ6.87(2H,m),δ7.20(5H,m),δ7.43(2H,m),δ8.49(2H,s),δ10.43(1H,s).
LC/MS(m/z):500[M+H]+(计算值：499.54，C27H26FN7O2)。
实施例5 2-(5-氰基-1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺(化合物5)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002989399030000241
步骤1：化合物5-3的合成
于250mL三口瓶中加入2-氯-5-氟嘧啶(化合物5-1，5.0g,37.8mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5-2，5.0g，26.9mmol)、DIEA(19.5g，151.2mmol)和EtOH(50mL)，体系在80℃下反应16h。将反应液过滤，所得滤液浓缩至干后过硅胶柱(PE/EA＝2/1)，得到化合物5-3，类白色固体，5.8g。
步骤2：化合物5-4的合成
于250mL单口瓶中加入化合物5-3(5.0g，25.2mmol)、HCl/dioxane(10mL)和DCM(100mL)，体系在室温下反应2h，TLC监控反应。待反应完成，将反应液浓缩至干，用碳酸氢钠水溶液稀释，EA萃取，将EA相浓缩，得到粗品，粗品过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物5-4，黄色油状，3.7g。
步骤3：化合物5-6的合成
于100mL三口瓶中加入化合物5-4(3.7g，20.3mmol)、1-氟-4-硝基苯(化合物5-5，2.9g，20.3mmol)、K2CO3(5.7g，40.7mmol)和DMSO(50mL)，体系在100℃下反应16h。将反应液加入水中，有固体析出，过滤，所得滤饼旋干，得到化合物5-6，红色固体，3.6g。
步骤4：化合物5-7的合成
于100mL单口瓶中加入化合物5-6(1.0g，3.3mmol)和MeOH(50mL)，氮气保护下，缓慢加入Pd/C(300mg)，体系用氢气置换后，在通入氢气下室温反应2h。反应液过滤，滤液浓缩至干过硅胶柱(PE/EA＝1/1)，得到化合物5-7，灰色固体，0.71g。
步骤5：化合物5-9的合成
于40mL小瓶中加入N-甲基-2-吡咯腈(化合物5-8，2.0g，18.8mmol)、NBS(3.35g，18.8mmol)和DMF(20mL)，体系在室温下反应2h。反应液加入水中，有固体析出，过滤，将滤饼旋干，得到化合物5-9，黄色固体，1.6g。
步骤6：化合物5-11的合成
于40mL小瓶中加入4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(化合物5-9，1.5g，8.1mmol)、苯硼酸(化合物5-10，3.0g，24.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg)、K2CO3(2.3g，16.3mmol)、1,4-二氧六环(30mL)和H2O(3mL)，体系氮气置换保护后，在80℃下反应2h。将反应液过滤，滤液浓缩至干，所得粗品过硅胶柱(PE/EA＝3/1)，得化合物5-11，白色固体，1.1g。
步骤7：化合物5-13的合成
于40mL瓶中加入化合物5-11(244mg，1.34mmol)、化合物5-12(450mg，3.3mmol)、DCM(5mL)和AlCl3(432mg，3.3mmol)，在氮气保护下，体系在50℃反应2h。将体系加入碳酸氢钠水溶液中，用DCM萃取，将DCM相浓缩至干，所得粗品过硅胶柱(PE:EA＝1:1)，得化合物5-13，白色固体，150mg。
步骤8：化合物5-14的合成
于40mL小瓶中加入化合物5-13(150mg，0.53mmol)、EtOH(2mL)、H2O(2mL)和NaOH(150mg)，溶解后体系在室温下反应5h。反应液直接过反相柱(流动相为0.1％甲酸水溶液-乙腈)，得到化合物5-14，浅黄色固体，140mg。
步骤9：化合物5的合成
于8mL小瓶中加入化合物5-14(100mg，0.39mmol)、DCM(2mL)、化合物5-7(110mg，0.39mmol、HATU(148mg，0.39mmol)和DIEA(150mg，1.17mmol)，体系在室温下反应2h。体系直接过滤，滤饼用DCM洗，再用MeOH洗，所得固体滤饼用DMSO溶解后，滴加到DCM中，有固体析出，过滤，将滤饼旋干，得到化合物5，黄色固体，46mg。
对化合物5进行氢核磁共振和质谱测试，其结果如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.21(4H,m),δ3.84(7H,m),δ7.03(2H,m),δ7.56(1H,m),δ7.63(2H,m),δ7.80(2H,m),δ7.91(1H,m),δ8.03(2H,m),δ8.50(2H,s),δ10.72(1H,s).
LC/MS(m/z):510[M+H]+(计算值：509.53，C28H24FN7O2)。
[抑菌测试]
1.实验材料
1.1仪器
名称 型号 供应商
生物安全柜 BSC-1604IIA2 尚净
孵化器 B6120 赛默飞世尔
细胞密度计 Ultrospec 10 柏楉
净水系统 MILLI-Q DIRECT 密理博
PH计 PB-10 赛多利斯
1.2试剂
Figure BDA0002989399030000261
1.3其它材料
实验室器具 供应商 货号/批号
96–V孔板 爱思进 WIPP02280
96–孔平底板 康宁 3599
加样槽 康宁 4870
加样槽 BIOFIL LTT-011-050
接种环 NEST Nest-717101
一次性空平皿 Alphaplus 704767-C100002
离心管1.5ml JET JET-CFT-001-015
离心管50ml JET JET-CFT-011-500
5ml移液管 JET JET-GSP110005
25ml移液管 JET JET-GSP110025
14ml圆底试管 BD Falcon 352001
1.4待测菌株
No. 菌种 菌种信息
ATCC MYA-2876 白色念珠菌 ATCC
ATCC MYA-4609 烟曲霉 ATCC
2.实验步骤
2.1菌株准备
从-80℃甘油管接种一环烟曲霉，30±2℃培养3天。
从-80℃甘油管接种一环白色念珠菌，30±2℃培养1天。
2.2培养基准备
称量10.4g RMPI-1640粉末和34.53g MOPS，溶于900ml蒸馏水，用氢氧化钠调节pH值为7.0后定容到1L，0.22μm滤膜过滤后4℃保存，获得测试培养基RPMI-1640+0.165MMOPS，pH值为7.0。
2.3化合物板准备
2.3.1按下表溶解各化合物
Figure BDA0002989399030000271
2.3.2化合物母板准备
将各化合物在进行2倍梯度稀释，具体操作如下：
a)准备1块96-V型孔板，在第1列分别加入化合物1-4、olorofim、伏立康唑及两性霉素B的母液40μL，第2-12列加入相对应溶剂20μL；
b)从第1列吸取20μL转移到第2列，移液枪吹打混合均匀；
c)从第2列吸取20μL转移到第3列，移液枪吹打混合均匀；
d)重复b到c步骤，直至第11列；
e)96-V型孔板第12列只含有20μL的对应溶剂。
2.3.2化合物子板准备
从化合物母板转移2μL 2倍梯度稀释各化合物溶液至96-孔平底板中。
2.4接种物准备
2.4.1白色念珠菌接种液准备
测试当天，挑取适量单菌落悬浮于无菌生理盐水(0.9％NaCl)，使用浊度仪将菌液浊度调节至OD600＝0.2(约1×106CFU/mL～5×106CFU/mL)。将此菌液使用测试培养基先稀释40倍，再稀释50倍(共2000倍)后，获得接种液，最终接种液浓度为0.5～2.5×103CFU/mL。
2.4.2烟曲霉接种液准备
测试当天，加5ml含0.1％吐温20(Tween 20)的生理盐水于培养皿内，覆盖菌毛。使用L-形的涂布器小心的挤压并刮菌毛，使孢子释放到液体中，用移液器收集含孢子的生理盐水，用红血球计数器对孢子进行计数，计算孢子悬浮液的浓度(spores/mL)。用测试培养基(RPMI-1640+0.165M MOPS，pH 7.0)对孢子悬浮液进行稀释至0.2～2.5×104CFU/mL，此为烟曲霉的接种菌液。
2.5接种
在化合物子板中加入198μL的白色念珠菌和烟曲霉接种液，获得MIC测试板。测试板每孔总体积为200μL。
2.6培养
将准备好的MIC测试板置于35±2℃培养，培养24h(白色念珠菌)和48h(烟曲霉)后，读取各测试化合物对真菌的最小抑菌浓度(MIC)。
表1各化合物对白色念珠菌和烟曲霉的最小抑菌浓度(μg/mL)
Figure BDA0002989399030000281
表1中olorofim为阳性对照物，结果显示在现有测试条件下，化合物1和化合物2与阳性对照物有同等的抗菌活性。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
Figure FDA0002989399020000011
其中：
X1为CR1或N，X2为NR2，X3为CR3或N，X4为CR4或N；
m为0或1；
Y为O或NR5；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、CN、C1-4烷基、C2-4烯基或C6-10芳基，或者R5与R1或R2以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Z为CH或N；
A和B各自独立地为C6-10芳环或5至10元杂芳环，所述5至10元杂芳环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
R6、R7和R8各自独立地为H、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
R9为H、卤素或-P(＝O)(CH3)2；
其中，当R1为苯基，R2和R3均为甲基，R4、R6、R7和R8均为H，Y为O，Z为N，m为1，A为
Figure FDA0002989399020000012
及
Figure FDA0002989399020000013
为
Figure FDA0002989399020000014
时，R9不为F。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述的化合物具有式(I-1)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000015
其中，W为
Figure FDA0002989399020000016
R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述的化合物具有式(I-2)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000021
其中，m、Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如权利要求1中所定义，并且
当R6、R7和R8均为H，Z为N，m为1，A为
Figure FDA0002989399020000022
及
Figure FDA0002989399020000023
为
Figure FDA0002989399020000024
时，R9不为F。
4.根据权利要求3所述的所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述的化合物具有式(I-2-1)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000025
其中，Z、A、B、R6、R7、R8和R9的定义如权利要求3中所定义；优选地，所述的化合物具有式(I-2-1-1)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000026
其中，Z、B、R7和R8的定义如权利要求3中所定义；
或者，所述的化合物具有式(I-2-2)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000031
其中，B如权利要求3中所定义，R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成5至8元杂环，所述5至8元杂环包含1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
或者，所述的化合物具有式(I-2-3)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000032
其中，R7和R9的定义如权利要求3中所定义；
或者，所述的化合物具有式(I-2-4)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000033
其中，R9为-P(＝O)(CH3)2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述的化合物具有式(I′)所示的结构：
Figure FDA0002989399020000034
其中：
R3为CH3或CN，X4为CH或N；
Z为CH或N；
Figure FDA0002989399020000041
为
Figure FDA0002989399020000042
R6、R7和R8各自独立地为H，或者R7与R6或R8以及其所连接的原子一起形成6或7元杂环，所述6或7元杂环包含1或2个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N或O；
其中，当R3为CH3，X4为CH，R6、R7和R8均为H，Z为N时，
Figure FDA0002989399020000043
不为
Figure FDA0002989399020000044
6.下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
Figure FDA0002989399020000045
Figure FDA0002989399020000051
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
8.一种药物制剂，其包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或者根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、散剂、膜剂、贴剂、洗剂、糊剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂或注射剂中的任一种。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据权利要求7所述的药物组合物，或者根据权利要求8所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由真菌感染引起的疾病的药物中的用途。
10.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据权利要求7所述的药物组合物，或者根据权利要求8所述的药物制剂，以及至少一种额外的抗菌剂。
CN202110310224.2A 2021-03-23 2021-03-23 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用 Pending CN115109040A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110310224.2A CN115109040A (zh) 2021-03-23 2021-03-23 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110310224.2A CN115109040A (zh) 2021-03-23 2021-03-23 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115109040A true CN115109040A (zh) 2022-09-27

Family

ID=83323594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110310224.2A Pending CN115109040A (zh) 2021-03-23 2021-03-23 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115109040A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109422752B (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
KR102057877B1 (ko) 질소함유 헤테로고리 유도체 및 그의 약물에서의 용도
CN105228997B (zh) Carm1抑制剂及其用途
CN110023311B (zh) 2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮类化合物或其药学上可接受的盐
EA023350B1 (ru) Противомикробные соединения, способы их получения и применение
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20220112218A1 (en) Methods and materials for increasing transcription factor eb polypeptide levels
WO2015096640A1 (zh) 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用
WO2018217757A1 (en) Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers
EP3781165A1 (en) Aminopyrazines and related compounds useful as mitochondrial uncouplers
EP3638681A1 (en) Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria
WO2021129841A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN111187218A (zh) 1-取代-1H-咪唑-2-羧酸类化合物在制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的用途
CN115109040A (zh) 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用
WO2019042443A1 (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
WO2019042442A1 (zh) 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
US20220162185A1 (en) Crystalline and amorphous forms of n-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
CA3198559A1 (en) Crystal form of free base of inhibitor containing bicyclic ring derivative and preparation method and application of crystal form
CN115785088A (zh) 作为sos1抑制剂的化合物及其应用
US20230126480A1 (en) Benzo 2-azaspiro[4.4]nonane compound and use thereof
CN114907387B (zh) 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用
US11884627B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity
WO2017198159A1 (zh) 含桥环的咪唑衍生物
JP2781073B2 (ja) 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
TWI607995B (zh) 氮雜環衍生物及其在藥物中的應用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination