JP2016536338A - 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法 - Google Patents

抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗微生物化合物の分野ならびにそれの製造方法および使用方法に関するものである。これらの化合物は、ヒトおよび動物での微生物感染の治療、予防、リスク低下および発症遅延において有用である。

Description

関連出願
本願は、２０１３年９月９日出願の米国仮特許出願第６１／８７５，６４３号に対する優先権およびそれの恩恵を主張するものであり、当該出願の全内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、多くの新たな化合物が発見されるか、抗生剤として使用するために具体的に設計されてきた。いったんは、そのような治療薬の使用によって感染症を完全に制御または根絶することができると考えられた。しかし、そのような考えには、現在有効な治療薬に耐性がある細胞株または微生物株が進化し続けていることから異議が唱えられた。臨床用に開発されたほぼすべての抗生物質が、最終的に耐性菌の出現による問題に遭遇した。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ペニシリン耐性連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）およびバンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）などのグラム陽性菌の耐性株が発生した。耐性菌は感染患者において重大な、さらには致死的な結果を引き起こしうる。例えばＬｏｗｒｙ，Ｆ．Ｄ．”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１１１，ｎｏ．９，ｐｐ．１２６５−１２７３（２００３）；およびＧｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．，”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３３５，ｐｐ．１４４５−５３（１９９６）を参照されたい。
Ｌｏｗｒｙ，Ｆ．Ｄ．"Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，"Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１１１，ｎｏ．９，ｐｐ．１２６５−１２７３（２００３） Ｇｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．，"Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，"Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３３５，ｐｐ．１４４５−５３（１９９６）
新規な抗細菌薬の発見および開発は、多くの製薬企業の数十年にわたる主要な重点課題であった。にもかかわらず、近年、この研究および薬物開発分野からの撤退が生じており、結果的に、市場に出回る新規抗生物質の数が非常に少なくなっている。新規抗生物質のこの欠如は、特に現行の治療法に対する細菌耐性が院内環境および市中環境の両方において増大しているなかで特に憂慮すべきものである。
新たな抗微生物化合物開発の一つの手法は、細菌リボソーム機能の調節剤、例えば阻害剤を設計するというものである。細菌リボソーム機能を調節または阻害することで、抗微生物菌化合物は、ＲＮＡ翻訳およびタンパク質合成などの必須プロセスを妨害することで、抗微生物効果を示すことができると考えられる。実際、エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびリネゾリドなどのいくつかの抗生物質化合物はリボソームに結合することが知られている。
本発明は、抗微生物化合物の分野ならびにそれらの製造方法および使用方法に関するものである。これら化合物およびそれの互変異体は、ヒトおよび動物での微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延に有用である。本発明は、これら化合物および互変異体の医薬として許容される塩、エステル、およびプロドラッグも提供する。
１態様において、本発明は、下記の式（Ｉ）から（Ｖ）のいずれかを一つを有する化合物または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルに関する。
Figure 2016536338
Figure 2016536338
式中、
Ｒ１はＨまたはＦであり、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３またはハロであり、Ｒ３はＨであり；Ｒ１がＦである場合、（ｉ）Ｒ２はＣｌまたはＯＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はハロであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシルであり、またはＸがＯもしくはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ５はＨ、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＸがＯまたはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ＯＣＯＲａ、ＣＨ２ＯＣＯＲａおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；またはＲ６およびＲ１７は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれが独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；またはＲ８およびＲ１０はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結するＺ原子とともに、独立にＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２から選択される１以上の置換基で置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ８、はＨであり；またはＲ８、とＲ８はそれらが結合している炭素とともに、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有するＣ３−Ｃ８複素環アルキルを形成しており；またはＲ８とＲ８、が一体となって＝Ｏまたは＝ＮＨを形成しており；
Ｒ１２はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１２およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＲ１２およびＲ１０はそれらが結合している２個の炭素原子およびその２個の炭素原子を連結する原子が存在する場合はその原子とともに、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、またはＺがＮＲ９である場合、Ｒ９およびＲ１３はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する７から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており、またはＺがＮＲ９である場合、Ｒ９およびＲ８はそれらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；またはＺがＮＲ９であり、ＡがＮＲ１４である場合、Ｒ９およびＡはそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結する原子とともに、オキソもしくはイミノ基で置換されていても良い２から３個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
ＡがＮＲ１３ＮＲ１４である場合、Ｒ１１およびＲ１３はそれらが結合している原子とともに、オキソで置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ＝ＮＯ２）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、独立に１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２（Ｒ１６はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルもしくは１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環である。）であり、またはＲ１６およびＲ１１はそれらが結合している２個の原子および前記２個の炭素原子を連結する原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを形成しており；またはＲ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環アルキルを形成しており；
Ｒ１５はＨまたはハロであり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルである。）、オキソで置換されていても良い１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル−アリール、ＮＯ２もしくはアミノで置換されていても良い１から４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルキレニルおよびアリールは、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；またはＺがＮＲ９であり、ＡがＮＲ１４である場合、Ｒ９およびＡはそれらが結合している２個の炭素原子および前記炭素原子を連結する原子とともに、オキソもしくはイミノ基で置換されていても良い２から３個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
ＷはＣＨもしくはＣであり；またはＷがＣである場合、ＷおよびＹはそれらが結合している原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｘは、結合、ＯもしくはＣＨＲ１７であり、Ｒ１７はＨであり、またはＲ１７およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
ＹはＮＨであり；またはＹおよびＷはそれらが結合している原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｚは、結合、Ｏ、ＮＲ９、ＮＨ、ＣＨもしくはＣＨ２であり；またはＺがＮＨもしくはＣＨである場合、Ｒ１１およびＺは、それらが結合している原子および前記２個の原子を連結する原子とともに、０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
各ｍおよびｏは独立に０または１であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１８はＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物において、
（ａ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３もしくは４−メトキシフェニルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
（ｂ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８がＨ、メチルもしくはエチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
（ｃ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＣＨ３である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
（ｄ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、Ｘが結合であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
（ｅ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ５がＨもしくはメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
（ｆ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルであり、Ｒ７がＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；または
（ｇ）Ｒ１４がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
別の態様において、本発明は、下記式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを特徴とする。
Figure 2016536338
 式中、
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１０１はＨまたはＦであり、Ｒ１０１がＨである場合、（ｉ）Ｒ１０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３もしくはＳＯＣＦ３であり、Ｒ１０３はＨであり、Ｒ１０４は（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２であり；または（ｉｉ）Ｒ１０２およびＲ１０４のそれぞれはＨであり、Ｒ１０３はＣＨ（Ｒｐ）ＮＨＲｑであり、Ｒｐは１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｑはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環であり；Ｒ１０１がＦである場合、Ｒ１０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ１０３はＨであり、Ｒ１０４は（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２であり；
Ｒ１０５は、ＣＨ（Ｒｐ）ＮＨＲｑ、ＣＨ＝ＣＨＲｑ、ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣＯＮＨＣＨ２Ｒｓであり、Ｒｓは１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環で置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１０６およびＲ１０７のそれぞれはＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１０６およびＲ１０７はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する６から１２員の飽和複素環アルキル環を形成している。
さらに別の態様において、本発明は、下記式（Ｘ）の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルも提供する。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ２０１はＨまたはＦであり、Ｒ２０１がＨである場合、Ｒ２０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはハロであり、Ｒ２０３はＨであり；Ｒ２０１がＦである場合、（ｉ）Ｒ２０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２０２はＨであり、Ｒ２０３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２０２は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２０３はハロであり；
Ｒ２０６は、ハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣＨ２ＯＣＯＲａａであり、ＲａａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；
Ｒ２０７はＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、Ｒｂはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノであり；またはＲ２０６およびＲ２０７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ２０８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２１４はＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
さらに本発明は、下記式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）もしくは（ＸＩｄ）の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルに関するものである。
Figure 2016536338
Figure 2016536338
式中、
Ｒ３０１はＨもしくはＦであり、Ｒ３０１がＨである場合、Ｒ３０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３もしくはＳＯＣＦ３であり；Ｒ３０１がＦである場合、Ｒ３０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ３０３およびＲ３０４のそれぞれは独立に、フェニルもしくは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；またはＲ３０３およびＲ３０４のうちの一方がアミノであり、他方がＣＨ２ＣＨ２ＮＲｆＲｇであり、ＲｆはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＯＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒｇは５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３０５およびＲ３０７のそれぞれは独立に、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アミノ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、または独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキル（これは独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１以上の置換基でさらに置換されていても良い。）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３０６は、ハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニルもしくはＣＨ２ＯＣＯＲａａａからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲａａａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａａａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良い。
別の態様において、本発明は、医薬として許容される担体および本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む微生物感染を治療する方法に関するものである。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む微生物感染を予防する方法に関するものである。
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む微生物感染のリスクを低減する方法に関するものである。
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む微生物感染の発症を遅延させる方法に関するものである。
さらに別の態様において、本発明は、対象者における微生物感染を治療するための医薬品製造において使用される化合物であって、当該化合物が本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される化合物に関するものである。
別の態様において、本発明は、対象者における微生物感染を予防するための医薬品製造において使用される化合物であって、当該化合物が本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される化合物に関するものである。
さらに別の態様において、本発明は、対象者における微生物感染のリスクを低減するための医薬品製造において使用される化合物であって、当該化合物が本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される化合物に関するものである。
別の態様において、本発明は、対象者における微生物感染の発症を遅延させるための医薬品製造において使用される化合物であって、当該化合物が本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される化合物に関するものである。
さらに別の態様において、本発明は、対象者における微生物感染の治療、予防、リスク低減および／または発症遅延方法で使用される化合物であって、当該化合物が本発明の化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される化合物に関するものである。
さらに、本発明は、前記化合物およびそれの互変異体、ならびに前記化合物および互変異体の医薬として許容される塩、エステルおよびプロドラッグの合成方法を提供する。合成後に、有効量の１以上の当該化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、抗微生物剤として、特に抗細菌剤として使用するためにヒトもしくは動物に投与するために、医薬として許容される担体と製剤することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延に、または微生物感染の治療、予防、リスク低下もしくは発症遅延のための医薬品製造に有用である。
従って、当該化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグまたはそれらの製剤を、例えば経口、非経口、静脈、耳、目、鼻もしくは局所経路で投与して、有効量の当該化合物もしくはそれの互変異体または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグをヒトもしくは動物に提供することができる。
本発明の前記および他の態様および実施形態については、下記の詳細な説明および特許請求の範囲を参照することで、さらに理解を深めることができる。
本発明は、新たな抗微生物剤の発見および開発のための構造に基づく薬剤設計手法を利用するものである。この手法は、リボソームの高分解能Ｘ線結晶から出発して、特定の化学構造、リボソーム結合特性および抗微生物活性を有する新たな種類の抗微生物化合物を設計するものである。この構造に基づく薬剤開発手法は、次の刊行物：Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ，Ｆ．ａｎｄ Ｄｕｆｆｙ，Ｅ．Ｍ．，”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｍｅｅｔｓ ｔｈｅ ｒｉｂｏｓｏｍｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７１，ｐｐ．１０１６−１０２５（２００６）に記載されている。
この構造に基づく薬剤開発手法に基づくと、本発明は、ヒトおよび動物における細菌感染を治療するのに有用な新たな化学的種類の抗微生物化合物について述べるものである。理論による拘束を受けるものではないが、これらの化合物は、リボソームに結合することで細菌のリボソーム機能を阻害すると考えられている。これらのリボソーム結合部位を利用することで、本発明の抗微生物化合物は、現在利用可能な抗生物質化合物と比較して、特に抵抗性細菌株に対して良好な活性を提供することができる。
従って本発明は、新たな抗微生物剤への常にある重要なニーズ、特には抵抗性の病原性細菌生物に対する活性を有する抗微生物剤へのニーズを満たすものである。
本発明は、抗微生物剤として、詳細には抗細菌剤として使用可能な化合物のファミリーまたはそれの互変異体を提供する。
本発明はまた、前記化合物および互変異体の医薬として許容される塩、エステル、およびプロドラッグも含むものである。
本明細書に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、不斉中心を有することができる。
不斉置換原子を含む、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性体を例えばラセミ体の分割または光学活性出発原料からの合成によってどのように製造するかは当技術分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに存在することがあり、全てのそのような安定な異性体が本発明では想定される。本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのシスおよびトランス幾何異性体は記載の通りであり、異性体混合物または別々の異性体として単離することができる。特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある構造の全てのキラル異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ体および幾何異性体が意図される。本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを製造するために使用される全ての方法、および本発明で製造される全ての中間体は、本発明の一部であるとみなされる。図示または記載される化合物の全ての互変異体も本発明の一部であるとみなされる。さらに、本発明はまた、本明細書に記載の化合物の代謝産物を含む。
本発明はまた、自然界に最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子による１以上の原子の置き換えがある以外は、本発明の式で列挙されるものと同一である、同位体標識化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する。本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆなどがある。
上述の同位体および／または他の原子の同位体を含む、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、本発明の範囲内である。本発明の、同位体標識化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体、すなわち３Ｈおよび炭素１４同位体、すなわち１４Ｃは、製造の容易さおよび検出性のゆえに特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴは脳画像診断において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大により得られる特定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の増大または必要用量低減をもたらすことができることから、状況によっては好ましいことがある。概して、本発明の式を有する同位体標識化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで下記に開示の手順、図式および／または実施例に記載の方法に従って製造することができる。１実施形態では、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、同位体標識されていない。
本発明の任意の構成要素または式中で任意の可変要素（例えばＲ）が複数ある場合、各場合でのその定義は他の各場合でのそれの定義とは無関係である。従って、例えば、ある基が１以上のＲ部分で置換されていると示される場合、各場合でのＲはＲの定義から独立に選択される。また、置換基および／または可変要素の組み合わせが許容されるが、ただしそのような組み合わせによって所定の原子の通常の原子価の範囲内の安定な化合物が得られる場合に限定される。
化学結合について点線の表示を示す化学構造は、その結合が存在しても良いということを示す。例えば、実線の単結合の隣に描かれる点線は、その結合が単結合または二重結合であり得ることを示す。
置換基への結合が環中の２個の原子を接続する結合を横切ると示される場合、そのような置換基は環上のどの原子に結合していてもよい。ある置換基がそれを経由して所与の式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく、そのような置換基が列挙される場合、そのような置換基はそのような置換基中のどの原子を経由して結合していてもよい。置換基および／または可変要素の組み合わせが許容されるが、ただしそのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限定される。
本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが窒素原子を含む場合、適宜これらを酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに変換することができる。従って、図示および特許請求される窒素原子は、適宜に、図示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するものと見なされる。一部の実施形態において、本発明は、本明細書に開示の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのＮ−オキシドに関する。
改善された抗増殖薬および抗感染症薬を開発する一つの手法は、リボソーム機能の調節剤（例えば阻害剤）を提供することである。
リボソームは、原核生物および真核生物の両方に存在するリボ核タンパク質である。リボソームは、タンパク質合成を担う細胞小器官である。遺伝子発現の間、リボソームは、メッセンジャーＲＮＡ内でコードされる遺伝情報をタンパク質に翻訳する（Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０００）”Ｔｈｅ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）。
リボソームは２つの非等価なリボ核タンパク質サブユニットを含む。大きい方のサブユニット（「大リボソームサブユニット」とも称される）は、小さい方のサブユニット（「小リボソームサブユニット」とも称される）の大きさの約２倍である。小リボソームサブユニットは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に結合し、ｍＲＮＡと翻訳の忠実度を決定する転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）アンチコドンとの間の相互作用に介在する。大リボソームサブユニットは、ペプチド結合形成、すなわち、タンパク質合成のペプチジルトランスフェラーゼ反応を触媒し、アミノアシル部位、ペプチジル部位および出口部位として知られる３つの異なるｔＲＮＡ結合部位を少なくとも含む。アミノアシル部位すなわちＡ部位は、入ってくるアミノアシル−ｔＲＮＡを収容し、ｔＲＮＡはそのアミノ酸を成長するペプチド鎖に提供する。また、Ａ部位のＡ空間も重要である。ペプチジル部位すなわちＰ部位は、ペプチジル−ｔＲＮＡ複合体、すなわち、成長するペプチド鎖の一部であるアミノ酸を有するｔＲＮＡを収容する。出口部位すなわちＥ部位は、脱アシル化ｔＲＮＡがそのアミノ酸を成長するポリペプチド鎖に供与した後にそれを収容する。
１．定義
「異性化」とは、同一の分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー異性体」と呼び、重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ぶ。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
「キラル異性体」とは、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。１個のキラル中心を有する化合物は、キラリティーが反対である二つの鏡像異性体を有するものであり、個々の鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物として存在し得る。キラリティーが反対である等量の個々の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。２以上のキラル中心を有する化合物は２ｎ−１個の鏡像異性体の対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。２以上のキラル中心を有する化合物は個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合する置換基の空間配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合する置換基はカーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って順位づけられる（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
「幾何異性体」とは、二重結合の周囲の回転障害に起因して存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置はシスおよびトランスまたはＺおよびＥという接頭辞により名称が区別され、これら接頭辞は、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って複数の基が分子中の二重結合の同一側または反対側に存在することを示す。
さらに、本出願において論じる化合物は全てのそのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」とは、二つの異性体の原子が異なって空間配置される立体異性体の一種のことである。アトロプ異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因して存在する。そのようなアトロプ異性体は通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、限定的な場合に２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。
本発明の一部の化合物は、互変異型で存在し得るものであり、それも本発明の範囲内に包含されるものである。「互変異体」とは、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ速やかに平衡状態で存在する化合物を意味する。本発明の化合物を異なる互変異体として示すことができると理解すべきである。また、化合物が互変異体を有する場合、全ての互変異体が本発明の範囲内であるものとされ、化合物の命名が任意の互変異体を排除するものではないと理解すべきである。
本発明の化合物、医薬として許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、エノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型を含む１以上の互変異型、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物として存在し得る。全てのそのような互変異体は本発明の範囲内に含まれる。互変異体は溶液では一組の互変異体の混合物として存在する。固体では、通常は一つの互変異体が優勢である。１種類の互変異体が記述されることがあるが、本発明は本化合物の全ての互変異体を含む。
互変異体は、平衡状態で存在しかつ一つの異性体から別の異性体に容易に変換される、２以上の構造異性体のうちの一つである。この反応により、水素原子のホルマール移動と、それに伴う隣接する共役二重結合の移動とが生じる。互変異化が可能な溶液中で、互変異体の化学平衡に到達することができる。互変異体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要素によって決まる。互変異化により相互変換可能な互変異体の概念を互変異性と呼ぶ。
可能な各種互変異性のうち二つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では電子および水素原子の同時移動が生じる。グルコースおよび他の糖類により示される環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同一分子中の１個のヒドロキシ基（−ＯＨ）と反応することで該分子が環状（環形）形態になる結果として生じる。
互変異性化は、次のもの：塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオン（例えばエノラート）の形成；３．該アニオンとは異なる位置でのプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．該カチオンに隣接する異なる位置での脱プロトン化によって触媒される。
一般的な互変異体の対には、複素環中（例えば核酸塩基グアニン、チミンおよびシトシン中）のケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミンならびにエナミン−エナミンなどがある。下記の例は、例示を目的として含まれるものであり、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
Figure 2016536338
 「結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化しうる結晶構造であって、いずれも同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。通常、異なる結晶形は異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の要因によって１つの結晶形が別の結晶形より優勢になりうる。化合物の結晶多形は異なる条件下の結晶化によって得ることができる。
本明細書において使用される「置換された」という用語は、所定の原子、通常は炭素原子、酸素原子または窒素原子上の任意の１以上の水素が、所定の原子が通常の原子価を超過せず、また置換により安定な化合物が得られるという条件で、指示された群からの選択により置き換えられることを意味する。置換基がケトもしくはオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。本明細書において使用される環二重結合とは、２個の隣接する環原子（例えばＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎなど）の間に形成される二重結合のことである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する直鎖および分岐の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば、Ｃ１−４はＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４を含むものであり、Ｃ１−６アルキルはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むものであり、Ｃ１−８はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８を含むものである。アルキルの例をいくつか挙げると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖配置または分岐配置と鎖に沿った任意の安定な箇所で出現し得る１以上の不飽和炭素−炭素結合とを有する炭化水素鎖、例えばエテニルおよびプロペニルを含むものである。例えば、Ｃ２−６アルケニルはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むものであり、Ｃ２−８アルケニルはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８を含むものである。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖配置または分岐配置と鎖に沿った任意の安定な箇所で出現し得る１以上の三重炭素−炭素結合とを有する炭化水素鎖、例えばエチニルおよびプロピニルを含むものである。例えば、Ｃ２−６アルキニルはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むものであり、Ｃ２−８アルキニルはＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８を含むものである。
さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである、すなわち２個の結合点を有する部分を含むものである。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の非限定的な一例は−ＣＨ２ＣＨ２−、すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残りの部分に共有結合しているＣ２アルキル基である。アルキルジラジカルは「アルキレニル」基としても知られる。アルケニルジラジカルは「アルケニレニル」基としても知られる。アルキニルジラジカルは「アルキニレニル」基としても知られる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環基を含むものである。Ｃ３−８シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８シクロアルキル基を含むものである。「複素環アルキル」という用語は、別段の断りがない限り１以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅなど）を有する飽和もしくは不飽和の非芳香族３から８員単環式、７から１２員二環式（縮合、架橋またはスピロ環）、または１１から１４員三環式環系（縮合、架橋またはスピロ環）を指す。複素環アルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「置換されていても良いアルキル」という用語は、置換されていないアルキルまたは炭化水素骨格の１以上の炭素上の１以上の水素に置き換わっている指定の置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基には、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノなど）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドなど）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などがあり得る。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリールである（例えば、メチルフェニル）。
本明細書で使用される場合、「アミン」または「アミノ」は、別段の断りがない限り、置換されていない−ＮＨ２を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード置換基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、１以上のハロゲンで置換された、直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基（例えば−ＣｖＦｗＨ２ｖ−ｗ＋１、ここでｖ＝１から３、ｗ＝１から（２ｖ＋１））を含むものである。ハロアルキルの例にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「ハロアルケニル」は、１以上のハロゲンで置換された指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含むものである。ハロアルキルの例には、−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＣｌ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＦ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ２、およびＣＨ２ＣＨ＝ＣＣｌ２などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「アルコキシル」とは、指定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合している、上記定義のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルコキシはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を含むものである。Ｃ１−８アルコキシはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８アルコキシ基を含むものである。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシ、ｎ−ヘプトキシおよびｎ−オクトキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」とは、指示される数の炭素原子を有し、硫黄橋を通じて結合している、上記定義のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキルチオ基を含むものである。Ｃ１−８アルキルチオはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８アルキルチオ基を含むものである。
本明細書で使用される場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、別途指定されない限り、任意の安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員単環式環、二環式環または三環式環であって、いずれも飽和、不飽和（部分不飽和および完全不飽和を含む）または芳香族でありうる環であって、コア環構造において炭素原子からなる環を意味するものである。そのような炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）または炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇｓ）の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。上記に示すように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（例えば［２．２．２］ビシクロオクタン）。１以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する際に架橋環が生じる。好ましい架橋は１個もしくは２個の炭素原子である。留意すべき点として、架橋が常に単環式環を三環式環に変換する。環が架橋している場合、環について列挙される置換基は架橋上に存在していてもよい。縮合環（例えばナフチルおよびテトラヒドロナフチル）ならびにスピロ環も含まれる。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式環」という用語は、別段の記載がない限り、安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員単環式環、二環式環または三環式環であって、飽和、不飽和（部分不飽和および完全不飽和を含む）または芳香族である環であって、コア環構造において炭素原子と窒素、酸素および硫黄より独立に選択される１以上のヘテロ原子、例えば１個または１から２個または１から３個または１から４個または１から５個または１から６個のヘテロ原子とからなる環であって、上記定義の複素環のいずれかが第２の環（例えばベンゼン環）に縮合または結合した任意の二環式基または三環式基を含む環を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐ＝１または２）。窒素原子が環に含まれる場合、環中の二重結合に結合しているか否かに応じてＮまたはＮＨとなる（すなわち、窒素原子の三価性を維持する必要がある場合には水素が存在する）。窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい（すなわちＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは定義される別の置換基である）。複素環または複素環式環は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し得る。得られる化合物が安定である場合に、本明細書に記載の複素環または複素環式環は炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環または複素環式環中の窒素は四級化されていてもよい。架橋環も複素環または複素環式環の定義に含まれる。１以上の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する際に架橋環が生じる。好ましい架橋としては１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基などがあるが、それらに限定されるものではない。環が架橋している場合、環について列挙される置換基は架橋上に存在していてもよい。スピロ環および縮合環も含まれる。
「アリール」には、少なくとも一つの芳香環を有する「共役」系もしくは多環系などの芳香族性を有する基などがあり、環構造中にはヘテロ原子を全く含まない。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどがある。
本明細書で使用される場合、「芳香族複素環」、「芳香族複素環式環」または「ヘテロアリール環」という用語は、安定な５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員単環式芳香環または二環式芳香環であって、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１以上のヘテロ原子、例えば１個または１から２個または１から３個または１から４個または１から５個または１から６個のヘテロ原子からなる環を意味するものである。二環式の芳香族複素環式環もしくは複素環またはヘテロアリール環の場合、２つの環のうち一方しか芳香族である必要はないが（例えば２，３−ジヒドロインドール）、両方が芳香族であってもよい（例えばキノリン）。第２の環は、複素環について上記で定義のように縮合または架橋していてもよい。窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい（すなわちＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは定義される別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐ＝１または２）。ある種の化合物では、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えない。
芳香族複素環、芳香族複素環式またはヘテロアリールの例としてはアクリジニル、アザビシクロオクタノニル、アゼパニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、シクロヘプチル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニルイミン、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルフラニル、メチルイミダゾリル、メチルチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピペリデニル（ｐｉｐｅｒｉｄｅｎｙｌ）、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チオモルホリニルジオキシジル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌｄｉｏｘｉｄｙｌ）、トリアジニル、トリアゾロピリミジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する、化合物もしくはそれの互変異体、またはそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグ、材料、組成物、および／あるいは製剤を意味する。
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される塩」とは、開示化合物またはそれの互変異体の誘導体であって、親化合物またはその互変異体が、その親化合物もしくはそれの互変異体の酸塩または塩基塩を作ることで修飾された誘導体を意味する。医薬として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、それらに限定されるものではない。医薬として許容される塩としては、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成される親化合物またはそれの互変異体の従来の無毒の塩または四級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような従来の無毒の塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸に由来する塩などがあるが、それらに限定されるものではない。
本発明の医薬として許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物またはその互変異体から従来の化学的方法により合成することができる。概して、そのような医薬として許容される塩は、これらの化合物またはその互変異体の遊離酸形態または遊離塩基形態と化学量論量の適切な塩基または酸とを水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で反応させることで製造することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，ｐ．１４４５（１９９０）にある。
プロドラッグが医薬品の数多くの望ましい特性（例えば溶解度、生物学的利用能、製造性など）を強化することが知られていることから、本発明の化合物またはその互変異体をプロドラッグ形態で送達することができる。従って、本発明は、本明細書で特許請求される化合物またはそれの互変異体のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含するものである。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与する際に本発明の活性親薬物をイン・ビボで放出する任意の共有結合担体を含むものである。本発明のプロドラッグは、修飾された官能基が通常の操作でまたはイン・ビボで開裂されて、親化合物またはそれの互変異体を放出、形成もしくは産生するように、化合物またはそれの互変異体に存在する官能基を修飾することで製造される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基もしくはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合して、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象者に投与した場合に開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する化合物もしくはそれの互変異体のプロドラッグを生じる、本発明の化合物またはそれの互変異体などがある。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸ならびに安息香酸誘導体などがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療薬への製剤に耐えるだけの堅牢性を有する化合物を示すものである。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、外科処置または侵襲的医療処置を受けるヒト対象者または動物（動物の場合、より代表的には哺乳動物）対象者を意味する。そのような患者または対象者は、外科処置または侵襲的医療処置による感染症を治療し、その危険性を低減させ、またはそれを予防する方法を必要とすると見なされることがあり得る。そのような患者または対象者は手術前後の予防が必要と見なされることもあり得る。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、感染症を治癒するまたは寛解させる治療的介入を行うことを意味する。
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、例えば患者または対象者が感染症に罹患しやすいかまたは感染症に罹患する危険性がある場合に感染症の発生を完全にまたはほぼ完全に停止させることを意味する。予防は、感染症を阻害すること、すなわちその発生を停止させることも含みうる。
本明細書で使用される場合、「危険性低減」という用語は、例えば患者または対象者が感染症に罹患しやすいかまたは感染症に罹患する危険性がある場合に感染症が発生する可能性または確率を低下させることを意味する。
本明細書で使用される場合、「不飽和」は、少なくとも１不飽和度（例えば少なくとも一つの多重結合）を有する化合物を意味し、部分不飽和および完全不飽和化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に有効な、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（化合物および／もしくはその互変異体、ならびに／または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせを含む）の量を意味する。例えば、有効量とは、生理活性、例えば抗感染症活性、例えば抗菌活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性または抗寄生虫活性を誘発する上で十分な、投与を受ける患者または対象者に与えられる組成物中、製剤中または医療機器上に存在する、化合物もしくはその互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。
「予防上有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に予防的に有効な、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（化合物および／もしくはその互変異体、ならびに／または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせを含む）の量を意味する。例えば、予防上有効量とは、外科処置または侵襲的医療処置による感染症を予防しまたはその危険性を低減させる上で十分な、投与を受ける患者または対象者に与えられる組成物中、製剤中または医療機器上に存在する、化合物もしくはその互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。
本明細書では、文脈上別の意味が明瞭に示されていない限り、単数形は複数も含む。別途定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。矛盾がある場合は本明細書が優先する。本明細書において使用される「哺乳動物」とはヒトおよび非ヒト患者を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に有効な、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ（化合物および／もしくはその互変異体、ならびに／または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせも含む）の量を意味する。例えば、治療上有効量とは、生理活性、例えば抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性、抗下痢活性および／または抗増殖活性を誘発する上で十分な、投与を受ける患者または対象者に与えられる組成物中、製剤中または医療機器上に存在する、化合物もしくはその互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。１態様において、化合物および／もしくはその互変異体、ならびに／または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせは、相乗的組み合わせである。例えばＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ．２７−５５（１９８４）に記載の相乗作用は、組み合わせで投与される場合の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの相加効果を上回る際に生じる。概して、相乗効果は、化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの最適以下の濃度において最も明瞭に示される。相乗作用は、個々の成分に比べての、組み合わせの細胞傷害性の低下、抗増殖効果および／または抗感染効果の増大、または何らかの他の有益な効果に関するものであることができる。
本明細書で使用される場合、ＥＳＢＬという用語は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼのことである。ＫＰＣという用語は肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）カルバペネマーゼのことである。
本明細書で使用される場合、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）という用語は複雑性皮膚・皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）ならびに複雑性皮膚・軟部組織感染症（ｃＳＳＴＩ）を包含し、これらは互換的に使用されている。非複雑性皮膚・皮膚組織感染症（ｕＣＳＳＳＩ）ならびに非複雑性皮膚・軟部組織感染症（ｕＣＳＳＴＩ）という用語は互換的に使用されている。
本明細書で使用される場合、「ｓｐｐ．」という用語は属種の略称である。
本明細書で使用される場合、「本発明の式」という用語は、１以上の次の式：Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉｚ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＮ、ＩＬ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＡ、Ｖａ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃおよびＸＩｄを含む。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、１以上の本発明の式の化合物、または本明細書に明確に開示されている化合物を含む。
本明細書において使用される全ての百分率および比率は、別段の断りがない限り重量比である。
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、包含するまたは含むものと記載されている場合、あるいは、方法が特定の段階を有する、包含するまたは含むと記載されている場合、本発明の組成物が、挙げられている成分から本質的になるかそれらからなることもあり、本発明の方法が、挙げられている段階から本質的になるかそれらからなることもあると想定される。さらに、理解すべき点として、本発明が実行可能である限りにおいて、段階の順序または特定の作業を行う上での順序は重要でない。さらに、２以上の段階または作業を同時に行ってもよい。
２．本発明の化合物
一部の実施形態において本発明は、下記の式（ＩＡ）から（ＶＡ）のいずれか一つを有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルに関するものである。
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
式中、
Ｒ１”はＨもしくはＦであり、Ｒ１”がＨである場合、Ｒ２”はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはハロであり、Ｒ３”はＨであり；Ｒ１”がＦである場合、（ｉ）Ｒ２”はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ３”はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２”はＨであり、Ｒ３”はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２”は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３”はハロであり；
Ｒ４”はＨ、ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシルであり；
Ｒ５”はＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６”は、ハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニルまたはＣＨ２ＯＣＯＲａ”からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒａ”はＣ１−Ｃ６アルキル、アミノまたはフェニルであり、Ｒａ”はＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；
Ｒ７”は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣＯＲｂ”であり、Ｒｂ”はＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ６”およびＲ７”は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ８”、Ｒ１０”およびＲ１１”のそれぞれは独立に、−Ｑ１”−Ｔ１”であり、Ｑ１”は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１”はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃ”であり、Ｒｃ”はアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｄ”Ｒｅ”であり、Ｒｄ”およびＲｅ”のそれぞれは独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄ”およびＲｅ”はそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃ”は−Ｑ２”−Ｔ２”で置換されていても良く、Ｑ２”は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２”はＨ、ハロ、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシルで置換されていても良いＣ６−Ｃ１０アリールであり；またはＲ８”およびＲ１０”はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する窒素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１２”はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１２”およびＲ１１”はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ９”およびＲ１３”のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ２−Ｃ４アルケニルであり、またはＲ９”およびＲ１３”はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する７から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており、またはＲ９”およびＲ８”はそれらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１４”はＨまたはＣ（＝ＮＲ１６”）ＮＨ２であり、Ｒ１６”はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環であり、またはＲ１６”およびＲ１１”はそれらが結合している２個の原子および前記２個の炭素原子を連結する原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する環を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１５”はＨまたはハロであり；
Ｘ”は、結合、ＯもしくはＣＨＲ１７”であり、Ｒ１７”はＨであり、またはＲ１７”およびＲ６”は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており、Ｘ”が結合である場合、Ｒ４”およびＲ６”は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１８”はＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物について、
（ａ）Ｒ１４”がＣ（＝ＮＲ１６”）ＮＨ２であり、Ｘ”がＣＨ２であり、Ｒ６”がメチルであり、Ｒ８”がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３もしくは４−メトキシフェニルである場合、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ１０”、Ｒ１１”、Ｒ１２”またはＲ１５”のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
（ｂ）Ｒ１４”がＣ（＝ＮＲ１６”）ＮＨ２であり、Ｘ”がＣＨ２であり、Ｒ６”がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８”がＨ、メチルもしくはエチルである場合、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ１０”、Ｒ１１”、Ｒ１２”またはＲ１５”のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；または
（ｃ）Ｒ１４”がＣ（＝ＮＲ１６”）ＮＨ２であり、Ｘ”がＣＨ２であり、Ｒ６”がＣＨ２ＯＣＨ３である場合、Ｒ４”、Ｒ５”、Ｒ７”、Ｒ８”、Ｒ１０”、Ｒ１１”、Ｒ１２”またはＲ１５”のうちの少なくとも一つはＨ以外である。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（Ｉａ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ１はＨもしくはＦであり、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはハロであり、Ｒ３はＨであり；Ｒ１がＦである場合、（ｉ）Ｒ２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はハロであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシルであり、またはＸがＯもしくはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ５はＨ、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＸがＯもしくはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ＯＣＯＲａＣＨ２ＯＣＯＲａおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；またはＲ６およびＲ１７は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；またはＲ８およびＲ１０はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結するＺ原子とともに、独立にＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２から選択される１以上の置換基で置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１２はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１２およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している２個の炭素原子および存在する場合には前記２個の炭素原子を連結する原子とともに、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１３のそれぞれが独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、またはＲ９およびＲ１３は、それらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する７から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており、またはＲ９およびＲ８はそれらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子とともに、オキソで置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１５はＨまたはハロであり；
Ｘは、結合、ＯもしくはＣＨＲ１７であり、Ｒ１７はＨであり、またはＲ１７およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
ただし、式（Ｉ）の化合物について
（ａ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３もしくは４−メトキシフェニルであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
（ｂ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８がＨ、メチルもしくはエチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
（ｃ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＣＨ３である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
（ｄ）Ｘが結合であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
（ｅ）ＸがＯであり、Ｒ５がＨもしくはメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
（ｆ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルであり、Ｒ７がＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；または
（ｇ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外である。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（Ｉｂ）の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ１はＨもしくはＦであり、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはハロであり、Ｒ３はＨであり；Ｒ１がＦである場合、（ｉ）Ｒ２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はハロであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシルであり、またはＸがＯもしくはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ５はＨ、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＸがＯもしくはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ６はハロ、ＯＨ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ＯＣＯＲａ、ＣＨ２ＯＣＯＲａおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；またはＲ６およびＲ１７は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；またはＲ８およびＲ１０はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結するＺ原子とともに、独立にＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２から選択される１以上の置換基で置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１２はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１２およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＲ１２およびＲ１０は、それらが結合している２個の炭素原子および存在する場合には前記２個の炭素原子を連結する原子とともに、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、またはＲ９およびＲ１３は、それらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する７から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており、またはＲ９およびＲ８はそれらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１３は、それらが結合している原子とともに、オキソで置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１５はＨまたはハロであり；
Ｘは結合、ＯもしくはＣＨＲ１７であり、Ｒ１７はＨであり、またはＲ１７およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成している。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（Ｉｃ）から（Ｉｆ）のいずれかを有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
Figure 2016536338
式中、ＸおよびＲ１からＲ１５は式（Ｉ）について本明細書で定義の通りである。
一部の実施形態において本発明は、下記式（Ｉｇ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ１はＦであり；
Ｒ２はＣｌまたはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ＯＣＯＲａ、ＣＨ２ＯＣＯＲａおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ８は−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合もしくは１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、前記アルキルおよびアルケニルは、独立にＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、アミノ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールおよび５から６員ヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記ヘテロアリールは、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、アミノおよびＣＨ２ＮＨ２から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ２−Ｃ３アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニルは独立にＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、アミノ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、４から７員複素環アルキル、５から６員ヘテロアリール、およびＳ−ヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記ヘテロアリールは、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、アミノおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソまたはニトロで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを形成しており；Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環アルキルを形成しており；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ＝ＮＯ２）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、独立に１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、Ｒ１６はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルもしくは１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環であり；またはＲ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを形成しており；またはＲ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環アルキルを形成しており；
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルである。）、オキソで置換されていても良い１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル−アリール、ＮＯ２もしくはアミノで置換されていても良い１から４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルキレニルおよびアリールは独立にＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（Ｉｈ）から（Ｉｉ）および（Ｉｋ）から（Ｉｗ）のいずれかを有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
式中、
Ｊは、ＮＲ２０、ＯまたはＣＨ２であり；
ＦはＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１はＨまたはＦであり；
Ｒ２は、ＣＦ３、ＣｌまたはＯＣＦ３であり；
Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ＯＣＯＲａ、ＣＨ２ＯＣＯＲａおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ７はＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、Ｒｂは、アミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノであり；またはＲ６および
Ｒ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ８は−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれが独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルコキシルまたはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；またはＲ９およびＡが１以上のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から６員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ１０は−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれが独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ２−Ｃ３アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニルは独立にＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、アミノ、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、４から７員の複素環アルキル、５から６員のヘテロアリールおよびＳ−ヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記ヘテロアリールは独立にＣ１−Ｃ３アルキル、アミノおよび−ＣＨ２ＮＨ２から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを形成しており；またはＲ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環アルキルを形成しており；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ＝ＮＯ２）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル（独立に１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い）またはＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、Ｒ１６はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環であり；またはＲ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを形成しており；またはＲ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環アルキルを形成しており；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２１はＮＨまたはＯであり；
Ｒ２２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｐは０または１であり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルである。）、オキソで置換されていても良い１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、または１から４個のヘテロ原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル−アリール、ＮＯ２もしくはアミノを有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはハロから選択され；またはＲ９およびＡが１以上のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から６員の複素環アルキル環を形成している場合、ＡはＮであり；
ＥはＣＨ２ＯＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル−アリールもしくはアミノで置換されていても良い１から４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルキレニルおよびアリールは独立にＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｍは−ＮＨ−Ｃ０−Ｃ３アルキレニル−ヘテロアリール、ＮＨ２もしくは−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
ＧはＣＨ２ＯＨ、ＯＨもしくはＮＨ２である。
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉｘ）から（Ｉｚ）および（ＩＢ）から（ＩＤ）のいずれかを有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、ｐおよびＡは式（Ｉ）について本明細書で定義の通りであり、Ｒ２０は式（Ｉｈ）から（Ｉｉ）および（Ｉｋ）から（Ｉｗ）について定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＥ）もしくは（ＩＦ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２およびＡは式（Ｉ）について本明細書で定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、式（ＩＧ）もしくは（ＩＨ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていても良いＳ（Ｏ）２Ｎ−複素環アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、ｐ、ＺおよびＡは式（Ｉ）で定義の通りであり、ＭおよびＪは式（Ｉｈ）から（Ｉｉ）および（Ｉｋ）から（Ｉｗ）について本明細書で上記で定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＪ）もしくは（ＩＫ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれが独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
各ｑおよびｒは独立に１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７およびＡは式（Ｉ）について本明細書で定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＬ）もしくは（ＩＭ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
各Ｒ２３およびＲ２３’は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ２−Ｃ４アルケニルであり；またはＲ２３およびＲ２３’が一緒にオキソもしくはイミノを形成しており；
各Ｒ２４は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ｒ２５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
各Ｒ２７およびＲ２８は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ＴはＣＨ２またはＯであり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＡおよびＺは式（Ｉ）について本明細書で定義の通りであり、Ｒ２１およびＭは式（Ｉｈ）から（Ｉｉ）および（Ｉｋ）から（Ｉｗ）について上記で本明細書で定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＮ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ２８はＨ、１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）について定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＩａ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は本明細書で式（Ｉ）について定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＩＩａ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１４およびＲ１８は、式（Ｉ）について本明細書で定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＩＶａ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は式（Ｉ）について本明細書で定義の通りである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（Ｖａ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１４は、式（Ｉ）について本明細書で定義の通りである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｈ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉｚ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＬ、ＩＮ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＡおよびＶａのいずれかの化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、適用可能な場合、下記の特徴のうちの１以上を含むことができる。
例えば、Ｒ１およびＲ３はＨであり、Ｒ２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３またはＣｌである。
例えば、Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＨであり、Ｒ２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３またはＣｌである。
例えば、Ｒ１はＦであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＯＣＦ３またはＣｌである。
例えば、Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＦであり、Ｒ２はＣＦ３またはエチルである。
例えば、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルである。
例えば、Ｒ４はＨまたはアミノである。
例えば、Ｒ５はＨである。
例えば、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子とともに、５員複素環アルキル環を形成している。
例えば、ＸはＣＨ２またはＯである。
例えば、Ｒ６はメチル、エチル、エテニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２である。
例えば、Ｒ６はエテニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２である。
例えば、Ｒ７はＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＯＣＨ３である。
例えば、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している原子とともに、
Figure 2016536338
 を形成している。
例えば、Ｘは結合であり、およびＲ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、
Figure 2016536338
 を形成しており、例えば表１中の化合物３５もしくは３６でのように、炭素１はフェニルに連結されており、炭素２はＮＨＲ７に連結されている。
例えば、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、ＸはＣＨＲ１７であり、Ｒ１７およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、
Figure 2016536338
 を形成しており、例えば表１中の化合物３７もしくは３８でのように、炭素１はフェニルに連結されており、炭素２はＮＨＲ７に連結されている。
例えば、ＸはＯである。
例えば、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメチル、エチル、エテニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３である。
例えば、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＣＨ２ＯＨである。
例えば、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１７のうちの一つがＨではなく、他のものはＨである。
例えば、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１７のそれぞれがＨである。
例えば、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの二つがＨではなく、他のものはＨである。
例えば、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの一つがＨではなく、他のものはＨである。
例えば、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれがＨである。
例えば、Ａが−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｎ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＣＨ＝ＮＯ２）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである場合、Ｒ８はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、エチレニル、プロピレニルシクロプロピル、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは４−ＣＨ３Ｃ６Ｈ５である。
例えば、Ａが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ８はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、エチレニル、プロピレニル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または４−ＣＨ３Ｃ６Ｈ５ではない。
例えば、Ａが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ８はＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＦではない。
例えば、Ａが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ８およびＲ８’が一緒になってオキソではない。
例えば、Ａが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ１０はＨ、メチル、ＣＨＦ２、ＦおよびＣＦ３ではない。
例えば、Ａが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ１１はＨ、メチル、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３ではない。
例えば、Ａが−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ１９はＯではない。
例えば、Ｒ１０はＨ、メチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
例えば、Ｒ８およびＲ１１のうちの一方がＨもしくはＣＨ３であり、他方が−Ｑ１−Ｔ１である。
例えば、Ａは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＮＨ２である。
例えば、Ａはオキソで置換されていても良い１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル−アリールもしくはアミノで置換されていても良い１から４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルキレニルおよびアリールは独立にＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
例えば、Ｒ８およびＲ８’はそれらが結合している炭素原子とともに、
Figure 2016536338
 を形成している。
例えば、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれがＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子とともに、
Figure 2016536338
 を形成している。
例えば、Ｒ１５はＨである。
例えば、Ｒ１５はＣｌまたはＢｒである。
例えば、ＸがＯである場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結しているＸ原子とともに、
Figure 2016536338
 を形成しており、炭素１はフェニルに連結されており、炭素２は−ＣＨ（Ｒ６）ＹＲ７に連結されている。
例えば、式（Ｉｐ）において、Ｒ８はＨである。
例えば、式（Ｉｐ）において、Ｒ８はＨであり、Ａは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
例えば、式（Ｉｐ）において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＦ３である。
例えば、式（Ｉｔ）において、ＭはＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチルもしくは−ＮＨ−シクロペンチルである。
例えば、式（Ｉｔ）において、Ｍは−ＮＨ−ＣＨ２−ヘテロアリール−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールもしくは−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１０１はＨもしくはＦであり、Ｒ１０１がＨである場合、（ｉ）Ｒ１０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３もしくはＳＯＣＦ３であり、Ｒ１０３はＨであり、Ｒ１０４は（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２であり；または（ｉｉ）Ｒ１０２およびＲ１０４のそれぞれがＨであり、Ｒ１０３はＣＨ（Ｒｐ）ＮＨＲｑであり、Ｒｐは１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｑはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環であり；Ｒ１０１がＦである場合、Ｒ１０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ１０３はＨであり、Ｒ１０４は（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２であり；
Ｒ１０５はＣＨ（Ｒｐ）ＮＨＲｑ、ＣＨ＝ＣＨＲｑ、ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＮＨＣＨ２Ｒｓであり、Ｒｓは１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環で置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１０６およびＲ１０７のそれぞれがＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１０６およびＲ１０７はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する６から１２員の飽和複素環アルキル環を形成している。
上記式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、適用可能な場合は、下記の特徴のうちの１以上を含むことができる。
例えば、Ｒｑは
Figure 2016536338
 である。
例えば、ＲｐはＣＦ３である。
例えば、ｍは１であり、Ｒ１０６およびＲ１０７のそれぞれはＨである。
例えば、ｍは０であり、Ｒ１０６およびＲ１０７はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０個の別のヘテロ原子を有する６員飽和複素環アルキル環を形成している。
一部の実施形態において、本発明は、下記式（Ｘ）を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ２０１はＨもしくはＦであり、Ｒ２０１がＨである場合、Ｒ２０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはハロであり、Ｒ２０３はＨであり；Ｒ２０１がＦである場合、（ｉ）Ｒ２０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２０２はＨであり、Ｒ２０３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２０２は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２０３はハロであり；
Ｒ２０６は、ハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣＨ２ＯＣＯＲａａであり、ＲａａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；
Ｒ２０７は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、Ｒｂはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノであり；またはＲ２０６およびＲ２０７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
Ｒ２０８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ２１４は、ＨもしくはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
上記式（Ｘ）の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、適用可能な場合は、下記の特徴のうちの１以上を含むことができる。
例えば、Ｒ２０１およびＲ２０３はＨであり、Ｒ２０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはＣｌである。
例えば、Ｒ２０１およびＲ２０３のそれぞれがＨであり、Ｒ２０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはＣｌである。
例えば、Ｒ２０１はＦであり、Ｒ２０３はＨであり、Ｒ２０２はＯＣＦ３もしくはＣｌである。
例えば、Ｒ２０１およびＲ２０３のそれぞれはＦであり、Ｒ２０２はＣＦ３もしくはエチルである。
例えば、Ｒ２０１はＦであり、Ｒ２０２はＨであり、Ｒ２０３はメチルである。
例えば、Ｒ２０８はメチルである。
例えば、Ｒ２１４はＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
例えば、Ｒ２０６はメチル、エチル、エテニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３である。
例えば、Ｒ２０６はエテニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３である。
例えば、Ｒ２０７はＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨ２もしくはＣＯＣＨ３である。
例えば、Ｒ２０７およびＲ２０６はそれらが結合している原子とともに、
Figure 2016536338
 を形成している。
一部の実施形態において、本発明は、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）もしくは（ＸＩｄ）の化合物を有する化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルに関するものである。
Figure 2016536338
 式中、
Ｒ３０１はＨもしくはＦであり、Ｒ３０１がＨである場合、Ｒ３０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３もしくはＳＯＣＦ３であり；Ｒ３０１がＦである場合、Ｒ３０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ３０３およびＲ３０４のそれぞれは独立に、フェニルもしくは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれは独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；またはＲ３０３およびＲ３０４のうちの一方がアミノであり、他方がＣＨ２ＣＨ２ＮＲｆＲｇであり、ＲｆはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＯＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒｇは５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３０５およびＲ３０７のそれぞれは独立に、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アミノ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、または独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキル（独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１以上の置換基でさらに置換されていても良い）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３０６は、ハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルもしくはＣＨ２ＯＣＯＲａａａであり、ＲａａａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａａａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良い。
上記の式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）もしくは（ＸＩｄ）の化合物もしくはそれの互変異体、または前記化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、適用可能な場合は、下記の特徴のうちの１以上を含むことができる。
例えば、Ｒ３０１はＨであり、Ｒ３０２はＳＣＦ３である。
例えば、Ｒ３０１はＦであり、Ｒ３０２はＣｌである。
例えば、Ｒ３０３は、ＳＣＨ３もしくはＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
例えば、Ｒ３０４は、ＳＣＨ３もしくはＯＣＨ３で置換されたフェニルである。
例えば、Ｒ３０３はアミノであり、Ｒ３０４はＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（２−チアゾール）である。
例えば、Ｒ３０３はアミノであり、Ｒ３０４はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＯＣ６Ｈ５）（２−チアゾール）である。
例えば、Ｒ３０５は、１個のＣ７−Ｃ１２アリールアルキル（例えば、ベンジル）（１個のＯＨもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシル（例えば、メトキシル）でさらに置換されていても良い）で置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル、テトラゾリルまたはチアゾリル）である。
例えば、Ｒ３０６は、メチル、エチル、エテニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３である。
例えば、Ｒ３０７はＣＨ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣＨ２ＮＨＣＨ３である。
一部の実施形態では、本発明は、表１の化合物のいずれか一つによる、化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
一部の実施形態では、本発明は、リボソームに結合する化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。一部の実施形態では、リボソームは細菌リボソームである。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと医薬として許容される担体とを含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および送達手段に関する。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における疾患状態を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、処置を必要とする該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる上で使用される、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における１以上の次の微生物：アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）（アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ））、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・オバタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒ）、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバククー・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、腸球菌属種（バンコマイシン感受性および耐性分離株）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、ユーバクテリウム・レンタム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ）、フソバクテリウム属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性分離株を含む）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、クレブシェラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、マイコプラズマ属種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｒ ｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ストレプトコッカス・アンギノサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン感受性および耐性分離株）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（メチシリン感受性および耐性分離株）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ペニシリン感受性および耐性分離株）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）または化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）により引き起こされる微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における以下より選択される１以上の微生物：アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）（アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ））、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・オバタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒ）、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバククー・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、腸球菌属種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ユーバクテリウム・レンタム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ）、フソバクテリウム属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシェラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、マイコプラズマ属種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｒ ｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ストレプトコッカス・アンギノサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）および化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）により引き起こされるかまたはそれを包含する微生物感染症を治療するか、予防するか、それの危険性を低減させるか、発症を遅延させるｗ方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、腸球菌属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）より選択される１以上の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、感染症が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、モルガネラ・モーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシェラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）およびプロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）より選択される１以上の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、感染症が、１以上の嫌気性微生物バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、ユーバクテリウム・レンタム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）およびフソバクテリウム属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）により引き起こされるかまたはそれを包含する方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物腸球菌属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）がバンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）が基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株より選択される方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）がβ−ラクタマーゼ陽性分離株である方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）が基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株より選択される方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物クレブシェラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）が基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株より選択される方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）がメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）がメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、微生物肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）がペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における以下からなる群より選択される微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、ヒトまたは動物における次のもの：皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウィルス感染後肺炎、院内肺炎／人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症（ＣＲＴＩ）などの気道感染症、急性骨盤内感染症、複雑性皮膚・皮膚組織感染症、非複雑性皮膚・軟部組織感染症（ｕＳＳＴＩ）および複雑性皮膚・軟部組織感染症を含む皮膚・軟部組織感染症（ＳＳＴＩ）、腹部感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球微生物感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症および結核からなる群より選択される微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
本発明の化合物は、示された微生物の感受性分離株により引き起こされうる中等度ないし重度の感染症の患者の治療に例えば使用することができる。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性腹腔内感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、ヒトまたは動物における複雑性腹腔内感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、複雑性腹腔内感染症は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、ユーバクテリウム・レンタム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、ストレプトコッカス・アンギノサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）またはクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）による膿瘍などの複数微生物感染症より選択される。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性皮膚・皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症またはＡＢＳＳＳＩとしても知られる）を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、複雑性皮膚・皮膚組織感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、複雑性皮膚・皮膚組織感染症は、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性および耐性分離株）、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、バクテロイデス・フラジリス、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカまたはプレボテラ・ビビアによる骨髄炎なしの糖尿病性足感染症より選択される。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における市中肺炎（ＣＡＰ）を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、市中肺炎を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、市中肺炎は、同時菌血症を伴う場合を含む肺炎連鎖球菌（ペニシリン感受性および耐性分離株）、インフルエンザ菌（β−ラクタマーゼ陽性分離株を含む）、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコプラズマ属のような非定型菌による。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、複雑性尿路感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、複雑性尿路感染症は、大腸菌、同時菌血症または肺炎桿菌による腎盂腎炎より選択される。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における急性骨盤内感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、急性骨盤内感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、急性骨盤内感染症は分娩後子宮内膜筋層炎、敗血性流産および術後婦人科感染症より選択され、該感染症は、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）およびプレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）より選択される微生物による。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における院内肺炎（ＩＩＡＰ）／人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、院内肺炎／人工呼吸器関連肺炎を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、院内肺炎／人工呼吸器関連肺炎は、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ペニシリン感受性および耐性分離株）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン感受性および耐性分離株）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性分離株を含む）、ならびにレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）より選択される微生物による。
本発明の化合物もしくは互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、手術部位感染症の防止、予防または低減にも有用でありうる。一部の実施形態では、本発明の化合物もしくは互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、待機的結腸直腸手術後に有用である。
原因生物を単離および同定するために、かつ本発明の化合物に対するそれらの感受性を決定するために、細菌学的検査に適した試料が得られるはずである。本発明の化合物もしくは互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグによる治療は、これらの試験の結果が判明する前に経験的に開始することがあり、結果が入手可能になった時点でそれに合わせて抗菌治療を調整すべきである。
薬物耐性菌の発生を減少させ、かつ本発明の化合物もしくは互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および他の抗細菌薬の有効性を維持するには、当該化合物もしくは互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、感受性菌により引き起こされることが証明されるまたは強く疑われる感染症を治療または予防するためにのみ使用すべきである。培養情報および感受性情報が入手可能である場合、抗細菌治療を選択または修正する上で考慮すべきである。そのようなデータの非存在下では、局在的な疫学および感受性のパターンが治療法の経験的選択に寄与することがある。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物は、次のもの：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン感受性および耐性分離株）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ペニシリン感受性および耐性分離株）、腸球菌属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）（バンコマイシン感受性および耐性分離株）、ストレプトコツカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）ならびに表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（メチシリン感受性および耐性分離株）より選択される。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における好気性および通性のグラム陰性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、好気性および通性のグラム陰性微生物は以下より選択される：大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）［基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＫＰＣ）産生分離株を含む）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性分離株を含む）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、モルガネラ・モーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、ならびにプロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における嫌気性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、嫌気性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、それのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、嫌気性微生物は、次のもの：バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・オバタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、ユーバクテリウム・レンタム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｅｓ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）およびフソバクテリウム属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）より選択される。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、それのリスクを低下させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法、あるいは、微生物感染症を治療するか、予防するか、それらのリスクを低下させるか、発症を遅延させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態では、微生物はレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）である。
一部の実施形態では、微生物腸球菌属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）はバンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される。一部の実施形態では、微生物大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株より選択される。一部の実施形態では、微生物インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）はβ−ラククマーゼ陽性分離株である。一部の実施形態では、微生物肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株より選択される。一部の実施形態では、微生物クレブシェラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株および肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株より選択される。一部の実施形態では、微生物黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）はメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される。一部の実施形態では、微生物表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）はメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される。一部の実施形態では、微生物肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）はペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される。
一部の実施形態では、本発明は、化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が０．１ｍｇから１５００ｍｇを構成する、本発明の方法、使用または化合物に関する。
一部の実施形態では、本発明は、化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８２５ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約８７５ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９２５ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約９７５ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１０２５ｍｇ、または約１０５０ｍｇ、または約１０７５ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１２５ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１１７５ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２２５ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１２７５ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３２５ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１３７５ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４２５ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１４７５ｍｇ、または約１５００ｍｇを含む、本発明の方法、使用または化合物に関する。
一部の実施形態では、本発明は、化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが経耳、眼球、経鼻、経口、非経口、局所もしくは静脈投与される、本発明の方法、使用または化合物に関する。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを合成する方法に関する。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医療機器に関する。一部の実施形態では、その機器はステントである。
３．本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、ＵＳ２０１２−０２２０５６６またはＷＯ２０１２／１７３６８９（これらの内容はそれぞれ、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどの当業界で認識されている技術を用いることで合成することができる。そうして得られた化合物は、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、またはいずれか公知の精製方法によってさらに精製することができる。
１実施形態において、本発明の化合物は、下記の合成図式１から１０に従って合成することができる。
Figure 2016536338
パラ−トルエンスルホン酸ピリジンおよび硫酸マグネシウムを、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドおよび４−ブロモベンズアルデヒドの例えばジクロロメタン中溶液に加える。得られた混合物を例えば環境温度で終夜撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロエタン）によって精製して、化合物Ｉａを得る。化合物Ｉａのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液を例えば−７５℃で３−ブテニルマグネシウムブロマイドで処理する。得られた混合物をゆっくり昇温させて例えば環境温度とし、例えば終夜撹拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を脱水し（例えば、無水硫酸ナトリウムで）、濃縮し、精製して、２ａおよび３ａを得る。次に、メタノール中の化合物３ａを、酸、例えば５から６Ｎ ＨＣｌ／例えばイソプロパノール（ＩＰＡ）および／またはメタノール（ＭｅＯＨ）で処理して、アミン４ａを塩酸塩として得る。次に、化合物４ａを、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、図式１に示した方法に従って、化合物８１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）にさらに変換する。
Figure 2016536338
図式１で化合物６ａを合成するのに用いた方法と同様の方法を用いて、化合物３１ａを合成する。次に、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム−シリカゲル（ＯｓＯ４／ＳｉＯ２）による酸化により、化合物３１ａをアルデヒド３２ａに変換する。アルデヒド３２ａの２−アミノチアゾールによる還元的アミノ化、次に保護によって３３ａを得る。次に、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、中間体３３ａを化合物８５（ＥＳＩ、ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋２）に変換する。
Figure 2016536338
上記の図式３に示したように、化合物２ａをイソプロパノール中のＨＣｌで処理して相当するアミンを得て、それを保護されたアミン１８ａとして単離する。次に、９−ＢＢＮを１８ａのＴＨＦ中溶液に加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌する。次に、溶液を過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）で反応停止し、後処理して１９ａを得る。次に、アルコール１９ａを、図式３に示した標準的な合成プロトコールを用いて２０ａに変換することができる。次に、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、化合物２０ａを化合物９２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換する。
Figure 2016536338
図式４に示したように、ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い中間体２４ａ（ＷＯ２０１２／１７３６８９に記載の合成）を化合物１３５（ＥＳＩ、ｍ／ｚ５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換する。下記の図式５に示した手順を用い、アルキン誘導体２５ａを製造することができる。
Figure 2016536338
２７ａの例えばトルエンおよびＴＨＦ中溶液に９−ＢＢＮを加え、得られた混合物を例えば環境温度で終夜撹拌する。次に、混合物を濃縮し、例えばトルエンおよび１Ｎ ＮａＯＨ中の１５ａを加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、得られた混合物を加熱して、例えば６０℃として２４時間経過させる。標準的な後処理および精製手順後に、２８ａが得られる。次に、この中間体を例えば６Ｎ ＨＣｌで処理して、相当するアミノアルコールを生成し、それを次に無水トリフルオロメチルスルホン酸およびアジ化ナトリウムで処理して、相当するアジドを得る。次に、アジドをジエチルアミノ硫黄・三フッ化物（ＤＡＳＴ）、次にトリフェニルホスフィンおよびクロルギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）で処理して、２９ａを得る。その多ハロゲン化誘導体２９ａを上記で示した方法に従って３０ａとカップリングさせて、２５ａを得る。
Figure 2016536338
３７の溶媒、例えばＤＭＦ中溶液を撹拌しながら、それに０℃でＣＨ３Ｉを加え、次にＮａＨを加える。次に、得られた混合物を昇温させて室温とし、その後、冷水およびブラインでゆっくり反応停止する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３８を得る。３８、ビス（ピナコラト）ジボラン９ａ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２および酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）の例えばＤＭＦ中混合物を脱気し、次にアルゴン雰囲気下に加熱して例えば８５℃として、終夜経過させる。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、例えばＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物を例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３９を得る。３９、４−アミノ−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２−オン９ａの溶媒、例えばＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ中混合物にＣｕ（ＯＡｃ）２を加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミンを加える。次に、混合物を空気下に室温で例えば４８時間撹拌してから、濃縮して体積を約１３０ｍＬとする。残留物をＥｔＯＡｃと２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮する。この取得物を例えばＥｔＯＡｃに溶かし、無水安息香酸、Ｅｔ３Ｎで処理し、例えば２４時間撹拌する。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との間で分配する。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４０を得る。化合物４０および化合物１１ａを例えば脱水ＤＭＦに溶かし、得られた溶液をアルゴンでパージする。次に、ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＥｔ３Ｎを加え、得られた混合物を例えば８０から８５℃で終夜撹拌する。次に、混合物を冷却して室温とし、ＣＨ３ＯＨおよびＥｔ３Ｎを加え、得られた混合物を例えば８０℃で６時間撹拌する。冷却して環境温度とした後、混合物をＥｔＯＡｃと２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配する。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、例えば分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、４１を得る。
中間体４１を例えばＣＨ３ＯＨおよびＨＣｌに溶かし、加熱してとして例えば４０℃として５時間経過させる。次に、反応混合物を濃縮して乾燥させ、ＣＨ３ＯＨに再溶解させ、ヒューニッヒ塩基を加え、次に１３ａを加える。得られた混合物を、例えば室温で２４時間撹拌する。次に、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、脱水し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。こうして得られたこの取得物をチオアニソールおよびＴＦＡで処理し、加熱して例えば５０℃として、原料が消失するまで経過させる。次に、反応混合物を濃縮し、例えば、８ミクロン不定形Ｃ−１８コートシリカを充填したＶａｒｉａｎ Ｌ４００２カラム（５０ｍｍ（内径）×３００ｍｍ）を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ １０Ａ−ＶＰ ＨＰＬＣ装置によって精製する。純粋な分画（ＬＣＭＳおよび／またはＨＰＬＣアッセイによる）を回収し、減圧下に濃縮する。次に、残留物をＨＣｌ／Ｈ２Ｏで処理し、濃縮してほぼ乾固させる。後者の段階を繰り返し、残留物をＨ２Ｏに溶かす。ＭｅＣＮを加え、混合物を終夜凍結乾燥して、所望の化合物３４０を塩酸塩（３ＨＣｌ）として得る。（ＥＳＩ、ｍ／ｚ５９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
下記の図式７に描いた方法に従って、化合物３４９および３５２を製造した。
Figure 2016536338
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドおよび４−ブロモベンズアルデヒドの例えばジクロロメタン中溶液に、ピリジン／パラ−トルエンスルホネートおよび硫酸マグネシウムを加え、得られた混合物を例えば環境温度で終夜撹拌する。混合物を濾過し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４６を得る。化合物４６のテトラヒドロフラン中溶液を、例えば−７５℃にて３−ブテニルマグネシウムブロマイドで処理する。得られた混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、終夜撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を脱水し（例えば、無水硫酸ナトリウムで）、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４７および４８を得る。
メタノール中の化合物４８を５から６Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールで処理して中間体アミンを得て、次にそれを飽和Ｋ２ＣＯ３溶液およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）で処理し、例えば７２時間撹拌する。得られた溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４９を得る。
４９およびＮ−メチルモルホリンオキサイド（ＮＭＯ）の混合物に、アセトンと次に四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌する。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５０を定量的に得る。５０および過ヨウ素酸ナトリウム−シリカゲル（ＮａＩＯ４−ＳｉＯ２）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物を例えば５時間撹拌し、濾過し、濃縮して５１を得る。５１およびウィティッヒ塩５２の混合物をＣＨ３ＣＮとともに封管に入れ、例えば７２時間加熱還流する。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して５３を得る。
−６０℃のアセトン−ドライアイス浴で冷却した５３の例えばＴＨＦ中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を１回で加え、得られた混合物を例えば−６０℃で撹拌する。アセトン−ドライアイス浴温度を上昇させて例えば約−２０℃とし、それを必要に応じてドライアイスを加えることで約−２０℃に維持する。その温度で２時間撹拌後、水を加えることで反応停止し、得られた溶液を昇温させて室温とする。次に、反応混合物を例えばエーテルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を例えば無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色粗粘稠液体を得て、それを例えばＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーを用いて精製して、５４および５５を得る。
氷浴で冷却した５５のＴＨＦ中溶液に、ＬｉＢＨ４を１回で加え、得られた溶液を昇温させて室温とし、アルゴン雰囲気下に撹拌する。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）によって反応が完結していない場合、追加のＬｉＢＨ４を加えて、反応を完了させることができる。反応完了したら、反応液を氷浴で冷却し、氷およびＨＣｌ溶液をゆっくり加えることでゆっくり反応停止する（＊注意：激しい発泡を伴う発熱反応があることから、ＨＣｌの添加は非常にゆっくり行う。）。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色粘稠液体（アルコール）を得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。
得られた１級アルコールを例えばＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｅｔ３Ｎを加える。混合物を氷浴（例えば、０℃）で冷却し、ＭｓＣｌを加える。得られた溶液を昇温させて室温とし、撹拌し、例えばアルゴン下に２４時間撹拌する（必要に応じて、追加当量のＭｓＣｌおよびＥｔ３Ｎを加えて、反応を促進させて完了させる。反応はＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングする。）。冷水で反応停止し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を、例えば無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮してメシレートを得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。
前の段階で得られたメシレートおよびＮａＮ３のＤＭＦ中溶液を、アルゴン雰囲気下に油浴で加熱してとして、例えば７０から７５℃とする。ＬＣ／ＭＳによって原料が完全に変換されたことが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を脱水し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粘稠液体（アジド）を得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。
粗アジドのＴＨＦおよび水中溶液に室温でトリフェニルホスフィンを加え、得られた混合物を油浴で加熱して、例えば６０から６５℃として、例えば１６時間経過させる（原料の変換についてはＬＣ／ＭＳによってモニタリング）。反応が完了したら、加熱を停止し、反応混合物を冷却して室温とする。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＮｉＰｒ２を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）を加え、得られた混合物を油浴で加熱して例えば４５から５０℃として、例えば４６時間経過させる。反応混合物を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を脱水し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘稠液体を得て、それを、例えばＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーを用いて精製して、５６を得る。
５６のＤＭＳＯ中溶液にアルゴン雰囲気下に、ビスピナコラト（ｂｉｓｐｉｎａｃａｌａｔｏ）ジボラン７ａおよび酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）を加え、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２を加える。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に撹拌しながら加熱して、例えば８０から８５℃として、例えば２０時間経過させる。ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、水および６０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで希釈する。層を分離し、水層を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで抽出する。合わせた有機層を脱水し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して暗褐色粘稠液体を得て、それを例えばＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーを用いて精製して、５８を得る。
５８の例えばＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ中溶液に、ヨードシトシン、９ａ、次にＣｕ（ＯＡｃ）２、Ｈ２ＯおよびＴＭＥＤＡを加える。得られた溶液を室温で撹拌し、反応混合物に空気を非常にゆっくり吹き込む。例えば室温で１９時間撹拌した後、反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、水で希釈する。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回抽出する。合わせた有機層を脱水し（例えば、無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してカップリング生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。
ＥｔＯＡｃ中溶液にＢｚ２Ｏを加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下に油浴で加熱して、例えば７０から７５℃として、例えば３時間経過させる。ＬＣ／ＭＳによって完了が示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。
層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を脱水し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘稠液体を得て、それを、例えばＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーを用いて精製して、６０を得る。
６０のＤＭＦ中溶液をアルゴン雰囲気下に脱気し、それにアルキン１１ａおよびＥｔＮｉＰｒ２と、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩを加える。得られた溶液にアルゴンを流し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら加熱して例えば７０から７５℃として、例えば１６時間経過させる。ＬＣ／ＭＳによって６０の完全な変換が示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、ＭｅＯＨを加える。得られた溶液をアルゴン下に加熱して、例えば７５から８０℃として、例えば９時間経過させる（中間体の変換完了についてはＬＣ／ＭＳによってチェックを行う。）。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮してＭｅＯＨを除去し、水で希釈する。ＥｔＯＡｃ層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機層をＮＨ４ＯＨ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して暗褐色粘稠液体を得て、それを、例えば分取ＴＬＣを用いることによって精製して、保護された中間体６２を得る。
６２のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、酸、例えば４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中溶液を加え、得られた溶液を室温で例えば２時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳによって原料の変換完了が示されたら、反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、脱保護されたアミン中間体を泡状物として得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。
脱保護されたアミン中間体のＭｅＯＨ中溶液に室温で、ＥｔＮｉＰｒ２およびビス−ｂｏｃ−グアニルピラゾール１３ａを加え、得られた反応混合物を室温で撹拌する。ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示されたら、反応混合物を濃縮して粘稠液体を得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。
上記化合物のトリフルオロ酢酸中溶液に、チオアニソールを加え、得られた混合物を、例えば油浴で加熱しながら撹拌して４５℃として、例えば３時間経過させる。ＬＣ／ＭＳによって反応完了が示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、例えばＶａｒｉａｎ分取ＨＰＬＣを用いて精製する。ＨＰＬＣ分画を回収し、濃縮し、得られたＴＦＡ塩を、例えば６Ｎ ＨＣｌで処理することで（２回）、ＨＣｌ塩に変換する。得られた固体を凍結乾燥して、３４９を得る。
Figure 2016536338
（１−メチル−ブタ−３−エンイル）−カルバミン酸ベンジルエステル６４のＤＭＦ中溶液に、例えば０℃でＮａＨを加え、得られた混合物を例えば３０分間撹拌する。次に、その溶液をゆっくり昇温させて環境温度とし、その後、４−ブロモベンジルブロマイドを加え、混合物を不活性雰囲気下に終夜撹拌する。次に、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４−ブロモ−ベンジル）−（１−メチル−ブタ−３−エンイル）−カルバミン酸ベンジルエステル６５を得る。次に、６５のアセトン中溶液をＯｓＯ４と次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドで処理し、環境温度で終夜撹拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、例えば無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させ、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＩＯ４−シリカゲル試薬で処理する。原料が消費されたら（例えば、２時間）、得られた溶液を濾過し、濃縮して６６、すなわち（４−ブロモ−ベンジル）−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができる。
６６、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、ピリジン／パラ−トルエンスルホネートおよびＭｇＳＯ４の混合物を環境温度で終夜にわたりＣＨ２Ｃｌ２中で高撹拌する。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、有機層を分離する。次に、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、例えば無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、６８、すなわち（４−ブロモベンジル）−［１−メチル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。
６８の例えばＴＨＦ中溶液に、例えば−７８℃で、ビニルマグネシウムブロマイドを加え、原料が消失するまで、その温度で撹拌する。次に、溶液を昇温させて０℃とし、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、例えば無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６９、すなわち（４−ブロモベンジル）−［１−メチル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−ペンタ−４−エンイル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよび異性体である７０を得る。異性体７０をＣＨ３ＯＨに溶かし、環境温度で５から６Ｎ ＨＣｌ（例えば、２−プロパノール中溶液）とともに撹拌する（例えば、４時間）。次に、その溶液を濃縮し、ＴＨＦおよび水に再溶解させる。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して７１を得る。７１、ビス（ピナコラト）ジボラン７ａ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）のＤＭＳＯ中混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に加熱して例えば８５℃として、終夜経過させる。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、例えばＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。次に、粗生成物を例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７２を得る。
Ｃｕ（ＯＡｃ）２を、７２、４−アミノ−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２−オン９ａ、ＣＨ３ＯＨおよびＨ２Ｏの混合物に加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミンを加え、得られた混合物を空気下に室温で、例えば４８時間撹拌し、それからそれを濃縮して、体積を約１３０ｍＬとする。次に、残留物をＥｔＯＡｃと２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮する。この取得物をＤＭＦに溶かし、無水安息香酸で処理し、例えば室温で７２時間撹拌する。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との間で分配する。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して７３を得る。化合物７３および化合物１１ａを脱水ＤＭＦに溶かす。溶液をアルゴンでパージし、次にＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＥｔ３Ｎを加え、得られた混合物を例えば８０から８５℃で終夜撹拌する。次に、その溶液を冷却して室温とし、ＣＨ３ＯＨを加え、混合物を再度、例えば８５℃で３時間撹拌する。冷却して環境温度とした後、混合物をＥｔＯＡｃと２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配する。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７４を得る。
７４をエタノールおよび６Ｎ ＨＣｌに溶かし、加熱して例えば６５℃として、例えば１時間経過させる。次に、反応混合物を濃縮して乾燥させ、ＣＨ３ＯＨおよびヒューニッヒ塩基に再溶解させ、その後に１３ａを加え、得られた混合物を例えば室温で９６時間撹拌する。次に、その溶液をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配する。有機層を分離し、水で洗浄し、脱水し、濃縮し、例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。そうして得られたこの取得物を、チオアニソールおよびＴＦＡで処理し、加熱して５０℃として、原料が消失するまで経過させる。反応混合物を濃縮し、精製する。純粋な分画を回収し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を１．０Ｎ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏで処理し、濃縮してほぼ乾固させる。後者の段階を繰り返す。次に、残留物をＨ２Ｏに溶かし、ＣＨ３ＣＮを加え、得られた混合物を終夜凍結乾燥して、所望の化合物３３６・３ＨＣｌ塩を得る。
化合物３５３および３５７を、下記の図式９および１０に示した方法に従って製造した。
Figure 2016536338
２−アミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノールの例えばＴＨＦ中溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次にクロルギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）を加える。反応混合物を室温で例えば１４時間撹拌する。次に、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して７６を得る。
例えばアルゴン雰囲気下に０℃で、［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７６）の例えば脱水ＤＭＦ中溶液を撹拌しながら、それに臭化アリルを加え、得られた混合物を、例えば１５分間撹拌する。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）を、例えば５分間隔で５回に分けて加える。次に、混合物を例えば０℃で２時間撹拌する。氷を反応混合物に加える。冷却浴を外し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、例えば、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。分画を回収し、合わせ、濃縮して、７７を得る。
アルゴン雰囲気下、４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７７）の例えば脱水ジクロロメタン中溶液を撹拌しながら、それにアクリル酸エチルを加え、得られた混合物を例えば１５分間撹拌する。ホベイダ−グラブス−ＩＩ触媒（Ｈ−Ｇ−ＩＩ）を加え、混合物を例えば４５℃で３時間撹拌する。追加量のホベイダ−グラブス−ＩＩ触媒を加え、反応液を例えば４５℃で２時間撹拌する。例えばＬＣＭＳで原料７７の完全な消費および７８の生成が示されたら、混合物を冷却し、溶媒を留去し、生成物を例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。分画を合わせ、濃縮して、７８を得る。
例えば−７８℃でアルゴン雰囲気下に、４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７８）の脱水ＴＨＦ中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌する。次に、冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて、例えば−２０℃とする（例えば３０分かけて）。例えばＬＣＭＳによって７８の完全な消費および生成物７９の生成が示されたら、氷を加え、次に水を加える。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７９を得る。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エトキシカルボニルメチル−モルホリン−４−カルボン酸（７９）の脱水ＴＨＦ中溶液に、例えば０℃でアルゴン雰囲気下にＬｉＢＨ４を加え、得られた混合物を例えば０℃で例えば２時間撹拌する。冷却浴を外し、反応混合物を終夜（例えば、約１４時間）撹拌する。例えばＬＣＭＳによってエステルの完全な消失が示されたら、混合物を冷却して０℃とし、水２０ｍＬをゆっくり加える。例えば３０分後、冷却浴を外し、反応液を、例えばさらに４時間撹拌する。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し．合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８１および８０を得る。
４−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（８０）の例えばメタノール中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を、例えば３６時間にわたり、例えば加熱還流する。例えばＬＣＭＳでカーバメート８０の加水分解が完了していることが示されたら、混合物を濃縮し、水を加える。水相を例えばジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して８２を得る。
２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−３−イル］−エタノール（８２）の例えば脱水トルエン中溶液を、例えば０℃で撹拌しながら、それにジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加え、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下に例えば１０分間撹拌する。冷却浴を外し、１０分後に、混合物を８０℃油浴に入れ、アルゴン下に、例えば１４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによってアルコールのアジドへの変換が完了していることが示されたら、酢酸エチルおよび水を加える。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８３を得る。
３−（２−アジド−エチル）−５−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（８３）のＴＨＦおよび水中溶液に、トリフェニルホスフィンを加え、得られた混合物を例えば６０℃で例えば４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、アジドのアミンへの還元が完了していることが示されたら、溶媒を留去し、残留物を、例えば３時間にわたって高真空下に乾燥させる。次に、粗生成物を、例えば脱水ＴＨＦに溶かし、Ｅｔ３Ｎを加え、得られた混合物を冷却して、例えば０℃とする。この冷溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）を加え、反応混合物を例えば１０分間撹拌する。冷却浴を外し、溶液を、例えば５５℃でアルゴン雰囲気下に、例えば５時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、両方のアミンの保護が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８４を得る。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４）の例えばＤＭＳＯ中溶液に、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（７ａ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合物を、高真空を用いて脱気し、アルゴンで２回パージし、例えば８０℃でアルゴン雰囲気下に、例えば１２時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、８４が完全に消費されたことが示されたら、溶液を冷却し、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水、水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な８５を得る。
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）のメタノール中溶液に、水、５−ヨードシトシンおよびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏと、次にＴＭＥＤＡを加え、混合物を開放系で、例えば１４時間撹拌する。例えば、ＬＣＭＳによって８５が完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、水を加え、水相を酢酸エチルで抽出する。次に、合わせた有機相を水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得る。この粗生成物を酢酸エチルに溶かし、無水安息香酸を加え、混合物を、例えば８０℃で、例えば３時間３０分間撹拌する。例えばＬＣＭＳにより、中間体アミンのベンゾイル化が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８６を得る。
３−［４−（４−ベンゾイルアミノ−５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６）およびアルキン１１ａの例えば脱水ＤＭＦ中溶液を、高真空下に脱気し、アルゴンでパージする。この溶液に、ＤＩＰＥＡと、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩを加える。次に、混合物を、例えば７０℃で、例えば１２時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって８６の消費が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、メタノールを加え、混合物を、例えば８０℃で、例えば４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによってソノガシラカップリング中間体が完全に消費されたことおよび脱ベンゾイル化環化生成物８７の生成が示されたら、混合物を冷却して室温とし、濃縮する。水を加え、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水、水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８７を得る。
３−（４−｛６−［５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−２，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７）のジクロロメタン中溶液を撹拌しながら、それに４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液を加え、得られた混合物を例えば５０分間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮して乾燥させ、得られた残留物を脱水メタノールに溶かす。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンおよびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔを加え、得られた混合物を室温で、例えば１４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、中間体アミンが完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、得られた残留物をトリフルオロ酢酸に溶かす。次に、チオアニソールを、その溶液に加え、得られた混合物を室温で、例えば２４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、Ｃｂｚ基およびＢｏｃ基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮し、生成物を、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製する。生成物分画を回収し、濃縮して乾燥させ、エタノールに懸濁させ、濃縮して乾固させる。次に、ＴＦＡ生成物をＨＣｌで処理することで、生成物のＴＦＡ塩を、ＨＣｌ塩に変換し、反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、化合物３５３を得る。
Figure 2016536338
アルゴン雰囲気下に、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル（８１）の例えば脱水ジクロロメタン中溶液を冷却して、例えば０℃とし、Ｅｔ３Ｎを加え、次にメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）を加える。得られた混合物を、氷浴で、例えば７時間撹拌する。８１が完全に消費されたら、混合物を濃縮する。次に、残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗メシル化生成物を得る。その粗メシル化生成物を脱水ＤＭＦに溶かし、アジ化ナトリウムを加え、得られた混合物を、例えば８０℃でアルゴン雰囲気下に、例えば７時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、メシレートが完全に消費されたことが示されたら、混合物を冷却して室温とする。水を加え、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８８を得る。
３−（２−アジド−エチル）−５−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル（８８）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＰＰｈ３および水を加え、得られた混合物を加熱して、例えば５５℃として、例えば４時間経過させる。例えば、ＬＣＭＳによってアジド８８が完全に消費されたことが示されたら、溶媒を留去し、得られた粗生成物を高真空下に乾燥する。次に、粗生成物を、例えば脱水ＴＨＦに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０．７９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して、例えば０℃とする。この冷混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）を加え、得られた混合物を、例えば１０分間撹拌する。冷却浴を外し、混合物を、例えば３時間撹拌する。例えば、ＬＣＭＳによって、アミンが完全に消費されたことが示されたら、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。次に、生成物を、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、８９ａを得る。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９）の例えばＤＭＳＯ中溶液に、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（１１ａ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた混合物を、高真空を用いて脱気し、アルゴンでパージし、例えば８０℃でアルゴン雰囲気下に、例えば１２時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、８９が完全に消費されたことが示されたら、反応溶液を冷却し、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水、水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９０を得る。
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０）のメタノール中溶液に、水、５−ヨードシトシンおよびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏと、次にＴＭＥＤＡを加え、混合物を開放系で、例えば１４時間撹拌する。例えば、ＬＣＭＳによって９０が完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、水を加え、水相を酢酸エチルで抽出する。次に、合わせた有機相を水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得る。この粗生成物を酢酸エチルに溶かし、無水安息香酸を加え、混合物を、例えば８０℃で、例えば３時間３０分撹拌する。例えばＬＣＭＳにより、中間体アミンのベンゾイル化が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９１を得る。
３−［４−（４−ベンゾイルアミノ−５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１）およびアルキン９３の脱水ＤＭＦ中溶液を、高真空下に脱気し、アルゴンで２回パージする。この溶液に、ＤＩＰＥＡと、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩを加える。次に、混合物を、例えば７０℃で、例えば１２時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって９１の消費が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、メタノールを加え、混合物を、例えば８０℃で、例えば４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによってソノガシラカップリング中間体が完全に消費されたことおよび脱ベンゾイル化環化生成物９２の生成が示されたら、混合物を冷却して室温とし、濃縮する。水を加え、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水、水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄し、例えば硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９２を得る。
９２の例えばジクロロメタン中溶液を撹拌しながら、それに４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液を加え、得られた混合物を例えば５０分間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、Ｂｏｃ基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮して乾燥させ、得られた残留物を脱水メタノールに溶かす。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンおよびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔを加え、得られた混合物を室温で、例えば１４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、中間体アミンが完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、得られた残留物をトリフルオロ酢酸に溶かす。次に、チオアニソールを、その溶液に加え、得られた混合物を室温で、例えば２４時間撹拌する。例えばＬＣＭＳによって、Ｃｂｚ基およびＢｏｃ基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮し、生成物を、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製する。生成物分画を濃縮して乾燥させ、エタノールに懸濁させ、濃縮して乾固させる。ＨＣｌを用いることで生成物のＴＦＡ塩を生成物のＨＣｌ塩に変換する。次に、反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、化合物３５７を得る。
４．本発明の化合物の特性決定
製造されたら、上記方法によって設計、選択および／または至適化された化合物を、当業者に公知である種々のアッセイを使用して特定決定することで、該化合物が生理活性を有するか否かを決定することができる。例えば、以下に記載のアッセイ（それに限定されるものではない）などの従来のアッセイによって分子を特性決定することで、それらが予測された活性、結合活性および／または結合特異性を有するか否かを決定することができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用することで、そのようなアッセイを使用する分析の速度を上げることができる。結果的に、本明細書に記載の分子を例えば抗癌剤、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウィルス薬としての活性について速やかにスクリーニングすることが可能になり得る。また、その化合物がどのようにしてリボソームもしくはリボソームサブユニットと相互作用するか、および／またはタンパク質合成の調節剤（例えば阻害剤）として有効であるかを、当分野において公知の技術を用いてアッセイすることも可能になり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法は、例えばＤｅｖｌｉｎ（１９９８） Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に記載の技術など（これらに限定されるものではない）の１以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
（１）表面結合試験。新規分子をそれらの結合活性についてスクリーニングする上で、種々の結合アッセイが有用であることができる。一つのアプローチには、対象分子のリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片に対する結合特性を評価するために使用可能な表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）などがある。
ＳＰＲ法では、２個以上の巨大分子間の相互作用を量子力学的表面プラズモンの発生により、リアルタイムで測定する。一つの装置（ＢＩＡｃｏｒｅ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＲＴＭ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）は、金フィルム（使い捨てバイオセンサ「チップ」として提供）とユーザーが調節可能な緩衝区画との間の界面に多色光の集束ビームを与える。対象分析物の共有結合的固定化用の基質を提供するカルボキシル化デキストランから構成される厚さ１００ｎｍの「ヒドロゲル」を、金フィルムに取り付ける。収束光が金フィルムの自由電子雲と相互作用する際にプラズモン共鳴が強化される。得られる反射光は、共鳴が至適に生じる波長においてスペクトル的に枯渇する。反射多色光をその成分波長に分離すること（プリズムによって）、および枯渇した周波数を決定することで、ＢＩＡｃｏｒｅは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に報告する光インターフェースを確立する。上記のように設計すると、プラズモン共鳴（従って枯渇スペクトル）はエバネセント場における質量（ヒドロゲルの厚さにほぼ対応する）に対して感受性を示す。相互作用ペアの一方の成分がヒドロゲルに固定化されて、相互作用相手が緩衝区画から提供される場合、エバネセント場における質量の蓄積、およびそれに対応する、枯渇スペクトルにより測定されるプラズモン共鳴の効果に基づいて、二つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムは、いずれかの成分を標識する必要なく、分子相互作用の迅速かつ高感度でのリアルタイム測定を可能にするものである。
（２）蛍光偏光法。蛍光偏光法（ＦＰ）は、二つの分子間の会合反応のＩＣ５０およびＫｄを誘導するためにタンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはＲＮＡ−リガンド相互作用に容易に適用可能な測定技術である。この技術では、対象分子の一方をフルオロフォアと結合させる。これは、系中の相対的に小さい分子（この場合は、対象化合物）である。リカンド−プローブ複合体とリボソーム、リボソームサブユニットもしくはそれの断片との両方を含有する試料混合物を垂直偏光で励起させる。光をプローブフルオロフォアに吸収させ、その後すぐに再発光させる。発光した光の偏光度を測定する。発光した光の偏光はいくつかの要因によって決まるが、最も重要な要因として、溶液の粘度およびフルオロフォアの見かけの分子量によって決まる。適切に制御することで、発光した光の偏光度の変化はフルオロフォアの見かけの分子量の変化にのみによって決まり、この分子量の変化はプローブ−リガンド複合体が溶液中で遊離しているかまたは受容体に結合しているかによって決まる。ＦＰに基づく結合アッセイは、真の均一な平衡条件下でのＩＣ５０およびＫｄの測定、分析の速度および自動化の快適性、ならびに濁った懸濁液および着色溶液でスクリーニングする能力などのいくつかの重要な利点を有する。
（３）タンパク質合成。前述の生化学アッセイによる特性決定に加えて、対象化合物をリボソームまたはリボソームサブユニットの機能活性の調節剤（例えばタンパク質合成の阻害剤）として特性決定することもできると想定される。
さらに、化合物を生物全体、組織、器官、小器官、細胞、細胞抽出物もしくは細胞内抽出物、または精製リボソーム標本に投与し、例えばタンパク質合成阻害についてのそれの阻害定数（ＩＣ５０）を測定することによってそれの薬理特性および阻害特性を観察することによって、より特異的なタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。３Ｈロイシンもしくは３５Ｓメチオニンの取り込みまたは同様の実験を行って、タンパク質合成活性を調べることができる。対象分子の存在下での細胞中のタンパク質合成の量または速度の変化は、その分子がタンパク質合成の調節剤であることを示す。タンパク質合成の速度低下または量の減少は、その分子がタンパク質合成の阻害剤であることを示す。
（４）抗微生物アッセイおよび他の評価。さらに、化合物を細胞レベルでの抗増殖特性または抗感染特性についてアッセイすることができる。例えば、標的生物が微生物である場合、対象化合物の活性を、その化合物を含有するかまたは欠く培地中で対象微生物を増殖させることでアッセイすることができる。成長の阻害は、分子がタンパク質合成阻害剤として作用することができることを示すことができる。より具体的には、病原菌に対する対象化合物の活性を、所定のヒト病原体系統の増殖を阻害する当該化合物の能力によって示すことができる。これに関しては、各種の標的病原種を含むように、細菌系統集団を集めることができ、その病原種の一部は特性決定済みの抵抗性機序を含むようにする。そのような生物パネルの使用は、効力およびスペクトルに関しての構造−活性相関だけでなく、抵抗性機序の除去を目的とした構造−活性相関の決定をも可能にする。
本発明の化合物のイン・ビトロ活性を求めることができる。代表的には、抗微生物試験を行うことで、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を求める。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）が示しているプロトコールに従って最終容量１００μＬでの微量希釈法によって決定する。基準系統の成績標準を同一実験設計内で評価することで品質管理を維持する。例えば、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ Ｍ７−Ａ８．Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：ＣＬＳＩ；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００８；およびＣｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｍ１００−Ｓ２０；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ：ＣＬＳＩ；Ｊ ｕｎｅ ２０１０を参照する。
本化合物の抗微生物特性および他の薬剤特性を、マウスもしくはラット腹膜炎感染モデル、皮膚・軟組織モデル（大腿モデルと称される場合が多い）、またはマウス肺炎モデルなどの各種イン・ビボ哺乳動物アッセイでさらに評価することができる。敗血症モデルまたは器官感染モデルが当業者に公知である。これらの効力モデルは評価プロセスの一環として使用することができ、ヒトでの潜在的効力の指針として使用することができる。エンドポイントは細菌負荷の減少から致死まで変わり得るものである。後者のエンドポイントにおいては、結果はＰＤ５０値、すなわち動物の５０％を死亡から保護する薬剤の用量として表されることが多い。
化合物の薬剤様特性をさらに評価するために、チトクロムＰ４５０酵素およびＩＩ相代謝酵素活性の阻害を、組換えヒト酵素系、またはヒト肝ミクロソームのようなより複雑な系を使用して測定することもできる。さらに、化合物をこれらの代謝酵素活性の基質として同様に評価することができる。これらの活性は、薬剤−薬剤相互作用を引き起こす化合物の潜在能力、または有用な抗微生物活性を保持もしくは保有しない代謝産物を発生させる化合物の潜在能力を決定する上で有用である。
経口的に生体利用可能な本化合物の潜在能力の推定を行うために、溶解度およびＣａｃｏ−２アッセイを行うこともできる。後者は、ヒト上皮由来の細胞系であり、それによって、Ｃａｃｏ−２細胞単層を通じた薬剤の取り込みおよび通過の測定を行うことができ、１ミクロン膜を備えた２４ウェルマイクロタイタープレートのウェル内で増殖させることが多い。遊離薬剤濃度を単層の基底外側で測定して、腸単層を通過可能な薬剤の量を評価することができる。単層の完全性およびギャップ結合の堅固さを確実にするための適切な制御が必要である。この同じ系を使用してＰ−糖タンパク質介在流出を推定することができる。Ｐ−糖タンパク質は、細胞の頂端膜に局在することで分極単層を形成するポンプである。このポンプは、Ｃａｃｏ−２細胞膜を横断する能動的もしくは受動的取り込みを抑制することで、腸上皮層を通過する薬剤を少なくすることができる。これらの結果は溶解度測定と併せて得られることが多く、これらの因子は両方とも哺乳動物における経ロ生体利用度に寄与することが知られている。従来の薬物動態実験を用いる動物での、最終的にはヒトでの経ロ生体利用度の測定により、絶対経口生体利用度が求められる。
実験結果は、薬剤様特性に寄与する物理化学的パラメータを予測する上で役立つモデルを構築するのに使用することもできる。そのようなモデルが立証された場合、モデルへの信頼性が高くなり、実験方法を減らすことができる。
（５）動物の薬理および毒性。本発明の化合物について、既知の動物モデルでの効力を評価することができる。以下の表は、各種感染適応症についての代表的な動物モデルを提供するものである。
Figure 2016536338
複雑性皮膚・皮膚組織感染（ｃＳＳＳＩ）についての動物モデル：好中球減少症雌ＣＤ−１マウスの大腿での肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１７０５９６６のマウス皮膚・軟組織感染モデル
このモデルは、雌ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウスを使用して肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１７０５９６６好中球減少症マウス大腿感染モデルにおける本発明の化合物の効力を評価するのに有用である。
試験設計：
動物種：雌ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス、８から９週齢、体重２５から２９ｇ
接種物：肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１７０５９６６３を凍結ストックから血液寒天（トリプシン大豆寒天＋５％ヒツジ血液、ＢＤ、＃２２１２６１）上に画線し、３５℃で終夜インキュベートした。終夜インキュベーション後、ＯＤ６２５＝０．９９０を測定する上で十分な細菌（約１完全ループ）をプレートから移し、１０ｍＬの予熱したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスで希釈した。この培養液を、予熱したＭＨブロスでさらに１：１０００希釈し、３５℃で約２時間振盪しながら増殖させた。各マウスの両尾大腿筋に１：１０００希釈培養液０．１ｍＬをイソフルラン吸入麻酔下で注射した。
希釈度 初期Ｏ．Ｄ． 最終Ｏ．Ｄ．（約２時間インキュベーション後）
１：１０ ０．１３５ ０．４２４
１：１００ ０．０１４ ０．２１５
１：１０００ ０．００１ ０．０３５
第−４日（１５０ｍｇ／ｋｇ）および第−１日（１００ｍｇ／ｋｇ）にシクロホスファミド・１水和物の腹腔内（Ｉ．Ｐ．）投与によって、好中球減少症を誘発する。
媒体：０．９％塩化ナトリウム
投薬：細菌接種の２時間後および８時間後に、処置群における各マウスに容量０．２ｍＬ中の適切な用量の被験化合物を投与した。
時間点：
対照：０、２、６および２４時間
処置動物：２４時間。
サンプリング：時間点当たりマウス２匹または３匹をＣＯ２経由で屠殺し、尾大腿筋を切除および均質化した。大腿筋をＳｔｏｍａｃｈｅｒフィルターバッグ中の滅菌ＰＢＳ ５ｍＬに入れ、ＭｉｃｒｏＢｉｏｍａｓｔｅｒ８０（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）によって通常設定で６０秒間均質化し、９６ウェルプレート中で標準プロトコールに従って１：１０希釈液を作った。各希釈液について小分け液２５μＬおよびホモジネートを血液寒天プレートに蒔き、３５℃でインキュベートすることで、経時的にＣＦＵ／ｍＬを求めた。終夜インキュベーション後、コロニーをカウントした。
敗血症の動物モデル：
マウス腹膜炎モデル（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フェカリス菌（Ｅ． Ｆａｅｃａｌｉｓ）、ＭＲＳＡ）
このモデルを用いて、雌スイスウェブスターマウスを使用してマウス腹膜炎モデルにおける大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２の増殖に対する本発明の化合物による皮下（ＳＣ）処置の効果を評価する。
対照：
陰性：接種物のみ
腹腔内接種物媒体
陽性：シプロフロキサシン
試験設計：
生物種：雌スイスウェブスターマウス
接種：（４／６／０７）ストック１ｍＬを０．２５％ビール酵母９ｍＬに加えて（１：１０）にし、次にその（１：１０）１ｍＬを０．２５％ビール酵母９ｍＬに加えて（１：１００）とし、次にその（１：１００）１ｍＬを０．２５％ビール酵母９ｍＬに加えて（１：１０００）とし、次にその（１：１０００）２．５ｍＬを０．２５％ビール酵母１２２．５ｍＬに加えて（１：５００００）とし、マウス当たり１ｍＬを腹腔内（ＩＰ）接種することで、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２を作る。
投与経路：ＳＣ
投与：本発明の化合物用の媒体：生理食塩水、または１０％キャプティソル水溶液中の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ＝７．２
用量投与：細菌接種から３０分後に開始してＱ３Ｈ×３
試験期間：２４時間０．２５％ビール酵母抽出物（ＢＹＥ）：１１／１２／０９に調製した希釈液２％（ロット２１５８Ｋ、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）２５ｍＬ ２％＋１×ＰＢＳ １７５ｍＬ
結果尺度：腹膜洗浄液および脾ホモジネートからのコロニー形成単位、ならびに洗浄液、脾ホモジネートおよび血漿からの薬剤レベル
マウスをＣＯ２昏睡下としながら、心臓穿刺によって採血を行う。全血サンプルをヘパリン処理エッペンドルフ管に入れ、遠心するまで氷水上で保持する（１４０００ｒｐｍで４分）。血漿をドライアイス上の９６深型ウェルブロックに移し、−２０℃で保管する。採血直後に、滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）２ｍＬを２５Ｇ針で腹腔に注射した。腹部を優しくマッサージし、小さい切開を行って腹腔に到達できるようにした。腹腔洗浄液を滅菌技術を用いて採取し、１：１０で連続希釈し、血液寒天プレート上に蒔き、３５℃で終夜インキュベートした。
脾臓を収集し、Ｓｔｏｍａｃｈｅｒバッグ中の滅菌ＰＢＳ １ｍＬに入れ、ＭｃｒｏＢｉｏｍａｓｔｅｒ８０（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）によって通常設定で６０秒間均質化し、１：１０希釈液を作った。各希釈液２５μＬ、およびホモジネートを血液寒天プレート上に蒔き、３５℃でインキュベートすることで、経時的にＣＦＵ／ｍＬを求めた。終夜インキュベーション後、コロニーをカウントした。
他の動物モデル
同様に、他の動物感染モデルを院内肺炎（ＨＡＰ）／人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、複雑性尿路感染（ｃＵＴＩ）および発熱性好中球減少症に使用することができる。
５．製剤および投与
本発明の組成物および方法は、送達手段、例えばいずれか好適な担体を使用して本発明の化合物を送達することで実施することができる。活性化合物の用量、投与様式、および好適な担体の使用は、所期の患者もしくは対象者および標的微生物、例えば標的微生物によって決まる。代表的には、本発明の化合物のヒト医療用製剤および獣医用製剤はいずれも、医薬として許容される担体と組み合わせたそのような化合物を含む。
担体は、本発明の化合物と適合性があって被投与者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。この点で、医薬として許容される担体は、医薬投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、吸収遅延剤などを含むようにする。医薬活性物質用のそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において公知である。従来の媒体もしくは薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物中でのそれの使用が想定される。補足の活性化合物（本発明に従って同定もしくは設計され、かつ／または当技術分野において公知）も組成物に組み入れてもよい。製剤は、単位製剤で良好に提供することができ、薬学／微生物学分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。一部の製剤は、化合物と液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方とを組み合わせた後、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することで調製される。
本発明の医薬組成物は、その所期の投与経路に適合するように製剤すべきである。液剤または懸濁液は次の成分：水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの浸透圧の調節のための薬剤を含むことができる。ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節可能である。
例えば静脈製剤および投与方法などの非常に多様な製剤および投与方法はＳ．Ｋ．Ｎｉａｚｉ，ｅｄ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｓ．１−６［Ｖｏｌ．１ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．２ Ｕｎｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．３ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．４ Ｓｅｍｉ−Ｓｏｌｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．５ Ｏｖｅｒ ｔｈｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、およびＶｏｌ．６ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ］，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ａｐｒｉｌ ２７，２００４にある。
経口投与または非経口投与に有用な液剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に記載の医薬分野において周知である方法のいずれかによって調製することができる。非経口投与用製剤は口腔投与用グリココレート、直腸内投与用メトキシサリチレート、または経膣投与用クエン酸も含むことができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルに封入することができる。また、直腸内投与用坐薬は、薬剤と、室温では固体であり体温では液体であるカカオバター、他のグリセリドまたは他の組成物などの非刺激性賦形剤とを混合することで調製することができる。製剤はまた、例えばポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、および硬化ナフタレンを含むことができる。直接投与用製剤はグリセリンおよび他の高粘度組成物を含むことができる。これらの薬剤に有用であり得る他の非経口担体には、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式注入システム、およびリポソームなどがある。吸入投与用製剤は、賦形剤として、例えば乳糖を含有することができ、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含む水溶液、または点鼻剤の形態でのまたは鼻腔内に投与されるゲルとしての投与用の油系液剤であることができる。留置浣腸を直腸送達に使用してもよい。
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の薬剤を含有するカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、サシェ剤、錠剤、トローチ剤もしくはロゼンジ剤などの分離単位；粉末もしくは顆粒組成物；水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液；または水中油型乳濁剤もしくは油中水型乳濁液の形態であることができる。薬剤はボラス剤、舐剤もしくはペーストの形態で投与することもできる。錠剤は、薬剤を適宜に１以上の補助成分と共に圧縮または成形することで作ることができる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉剤または粒剤などの自由流動形態の薬剤を好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠剤は、粉末薬剤と不活性液体希釈剤で湿らせた好適な担体との混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。
概して、経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与に関して、活性化合物を賦形剤と共に組み入れることができる。洗口液として使用される流体担体を用いて調製される経口組成物は、流体担体中の化合物を含むものであり、経口投与され、洗いに使われ、吐き出されるかまたは飲み込まれる。医薬として適合性の結合剤および／または補助材料を組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分または同様の性質の化合物：結晶セルロース、トラガントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味料のいずれかを含有することができる。
注射用に好適な医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）もしくは分散液および滅菌注射用液剤もしくは分散液の即時調製用の無菌粉剤などがある。静脈投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などがある。それは製造条件下および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、ならびにそれらの好適な混合物を含む溶媒もしくは分散媒であることができる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合に必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトールなどの多価アルコール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを本組成物中に含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことで、注射用組成物の長期吸収をもたらすことができる。
必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、上記で列挙した成分の一つもしくは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用液剤を調製することができる。概して、塩基性分散媒および上記で列挙した必要な他の成分を含有する滅菌媒体に活性化合物を組み入れることで、分散液は調製される。滅菌注射用液剤の調製用の滅菌粉剤の場合、調製方法としては、有効成分と何らかのさらなる所望の成分との粉末を、すでに滅菌濾過したその溶液から得る真空乾燥および凍結乾燥などがある。
関節内投与に好適な製剤は、微結晶形態であることができる薬剤の滅菌水系製剤の形態、例えば、水系微結晶懸濁液の形態であることができる。また、リポソーム製剤または生体分解性ポリマーシステムを使用して、関節内投与および眼内投与の両方のための薬剤を提供することもできる。
点眼処置などの局所投与に好適な製剤には、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤；クリーム剤、軟膏もしくはペーストなどの水中油型もしくは油中水型乳濁液；または滴剤などの液剤もしくは懸濁液などの、液体または半液体製剤などがある。ローション、クリーム、軟膏もしくは石鹸剤などの皮膚表面への局所投与用の製剤は、薬剤を皮膚科学的に許容される担体で分散させることで調製することができる。皮膚上に薄膜もしくは層を形成することで塗布を局在させ、除去を防止することができる担体が有用である。内部組織表面への局所投与では、組織表面への吸着を促進することが知られている液体組織接着剤その他の物質に薬剤を分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースもしくはフィブリノゲン／トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を使用することができる。
吸入処置では、スプレー缶、ネブライザーまたは噴霧器によって投薬する粉剤（自己推進製剤または噴霧製剤）の吸入を使用することができる。そのような製剤は、粉末吸入装置からの肺投与用の微粉剤、または自己推進粉末投薬製剤の形態であることができる。自己推進溶液および噴霧製剤の場合、所望のスプレー特性を有するバルブ（すなわち、所望の粒径を有するスプレーを作ることができる）の選択によって、または制御された粒径での懸濁粉末として有効成分を組み入れることによって、効果を達成することができる。吸入による投与では、好適な推進剤、例えば二酸化炭素などのガスを入れた加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で化合物を送達することもできる。
全身投与は経粘膜手段または経皮手段によるものであることもできる。経粘膜または経皮投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤で使用する。そのような浸透剤は一般に当業界において公知であり、例えば経粘膜投与には、界面活性剤および胆汁酸塩などがある。経粘膜投与は、経鼻噴霧剤または坐薬の使用によって達成することができる。経皮投与では、活性化合物は代表的には、当業界において一般に公知の軟膏、塗擦剤、ゲルまたはクリームに製剤される。
移植片およびマイクロカプセル化送達系などの制御放出製剤のように、活性化合物は、身体からの急速な排出に対してその化合物を保護する担体を用いて製造することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は当業者には明らかであろう。リポソーム懸濁液を、医薬として許容される担体として使用することもできる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載のような当業者に公知の方法に従って調製することができる。
経口または非経口組成物は、投与の容易さおよび用量の均一性のために、単位製剤で製剤することができる。単位製剤とは、処置される対象者用の単位投与量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と組み合わせて、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位製剤の規格は、活性化合物の特有の特性、および達成すべき治療効果、ならびに個体の処置用にそのような活性化合物を調合する分野に固有の制限により規定され、直接それによって決まる。さらに、投与は、ボラス剤の周期的注射によるものであることができ、または外部貯留物（例えば静脈バッグ）からの静脈投与、筋肉投与または腹腔内投与によって、より連続的なものとすることができる。
組織表面への接着が望まれる場合、組成物は、フィブリノゲン−トロンビン組成物その他の生体接着剤中に分散した薬剤を含むことができる。次に、化合物を所望の組織表面に塗布、噴霧または他の手法で塗ることができる。あるいは、薬剤をヒトその他の哺乳動物への非経口もしくは経口投与用に、例えば有効量で、例えば所望の効果を誘発するだけの時間にわたって適切な濃度の薬剤を標的組織に提供する量で製剤することができる。
活性化合物を移植術の一部として使用する必要がある場合、ドナーからの組織または臓器の摘出前に、移植されるべき生組織または臓器にその化合物を与えることができる。その化合物をドナー宿主に与えることができる。あるいはまたはさらに、ドナーから摘出された時点で、臓器または生組織を、活性化合物を含む保存液に入れることができる。いずれの場合でも、活性化合物は、所望の組織に直接、例えば組織への注射によって投与することができるか、本明細書に記載のおよび／または当技術分野において公知の方法および製剤のいずれかを用いて、経口投与または非経口投与によって全身的に与えることができる。薬剤が組織または臓器保存液の一部を含む場合、市販の保存液を有利に使用することができる。例えば、当技術分野において公知の有用な溶液としては、コリンズ液、ウィスコンシン液、ベルツァー液、ユーロコリンズ液および乳酸添加リンゲル液などがある。
本発明の方法との関連で、薬理ゲノム学（すなわち、個体の遺伝子型と外来の化合物もしくは薬剤に対するその個体の応答との間の関係に関する研究）を考慮することができる。治療薬の代謝における違いにより、薬理活性薬剤の用量と血中濃度との間の関係を変えることで重度の毒性や治療不首尾に至る可能性がある。そこで、医師または臨床医は、薬剤を投与するか否かを決定する上で、ならびに用量および／または薬剤による処置の治療計画を作り上げるのに、関連する薬理ゲノム学研究において得られた知見を用いることを検討することができる。
概して、活性化合物の有効な投薬量は約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１．０から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。また、投与される量は、手術または侵襲的医療処置の種類、患者の全身の健康状態、送達される化合物の相対的生体利用度、薬剤の製剤、製剤中の賦形剤の存在および種類、ならびに投与経路などの可変要素によって決まる可能性が高い。さらに、理解すべき点として、投与される初期用量を、所望の血中レベルまたは組織中レベルを速やかに実現するために上記の上限レベルを超えて増大させることがあり得ること、または初期用量が至適量よりも少ない場合があり得る。
活性化合物の用量は、用量当たり約０．１から約１５００ｍｇであるが、これに限定されるものではない。患者に簡便に投与するため単位用量として製剤可能な用量の例としては、次のもの：約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇおよび約１５００ｍｇなどがあるが、これらに限定されるものではない。上述の用量は、本発明の方法に従って本発明の化合物を投与するのに有用である。
当業者であれば理解するように、一般に、医薬有効成分について用量が記載される場合、その用量は親部分または活性部分に基づいて提供されるものである。従って、親部分もしくは活性部分の塩、水和物または別の形態を使用する場合、化合物の重量における相当する調節を行うが、用量はなおも、送達される親部分もしくは活性部分に基づいて言及される。１例を挙げると、対象の親部分もしくは活性部分が分子量２５０を有するモノカルボン酸である場合、そしてその酸のモノナトリウム塩を同じ用量で送達することが望まれる場合、そのモノナトリウム塩が分子量約２７２を有するものと考えて調節を行う（すなわち、１Ｈもしくは１．００８原子質量単位を引き、１Ｎａもしくは２２．９９原子質量単位を足す）。従って、親化合物もしくは活性化合物の用量２５０ｍｇは、モノナトリウム塩約２７２ｍｇに相当するものと考えられ、それは親化合物もしくは活性化合物２５０ｍｇを送達するものとも考えられる。言い換えれば、モノナトリウム塩約２７２ｍｇは、親化合物もしくは活性化合物の用量２５０ｍｇと等価であると考えられる。
製剤例
Ｉ．静脈内投与用製剤

成分 量

本発明の抗微生物化合物 合計０．１から１５００ｍｇ
ブドウ糖、ＵＳＰ ５０ｍｇ／ｍｌ
クエン酸ナトリウム、ＵＳＰ １．６０から１．７５ｍｇ／ｍｌ
クエン酸、ＵＳＰ ０．８０から０．９０ｍｇ／ｍｌ
水、ＵＳＰ ｑ．ｓ．
この静脈投与用製剤は、注射用水を約６０℃に加熱することで製剤される。次に、クエン酸ナトリウム、クエン酸およびブドウ糖を加え、溶解するまで攪拌する。前述の混合物に抗微生物化合物の溶液もしくは水系スラリーを加え、溶解するまで攪拌する。混合物を攪拌下に冷却して２５℃とする。ｐＨを測定し、必要に応じて調節する。最後に、混合物を、必要に応じて、注射用水で所望の体積とする。混合物を濾過し、所望の容器（バイアル、注射器、注入容器など）に充填し、包装し、端部を湿式加熱滅菌する。
この製剤は、感染を治療するか、予防するか、リスクを低下させるか、発症を遅延させるための患者へのボラスまたは注入による静脈投与に有用である。
ＩＩ．再生用凍結乾燥物
あるいは、抗微生物化合物を凍結乾燥物として与えることができ、それは静脈投与または筋肉投与に先だって再生することができる。

成分 注入バイアル当たりｍｇ

本発明の抗微生物化合物 ０．１から１５００
シクロデキストリン １５００
投与される体積５０ｍＬのための再生溶液（注入）：５％グルコース水溶液。
投与される体積１５ｍＬのための再生溶液（ボラス）：３．３％グルコース水溶液。
上述の凍結乾燥物は、再生し、感染を治療するか、予防するか、リスクを低下させるか、発症を遅延させるために患者にボラスまたは注入で静脈投与するのに有用である。
ＩＩＩ．再生用凍結乾燥物

成分 注入バイアル当たりｍｇ

本発明の抗微生物化合物 ０．１から１５００
大豆レシチン ２２５０
コール酸ナトリウム １５００
投与される体積５０ｍＬのための再生溶液（注入）：４％グルコース水溶液。
投与される体積１５ｍＬのための再生溶液（ボラス）：２％グルコース水溶液。
上述の凍結乾燥物は、再生し、感染を治療するか、予防するか、リスクを低下させるか、発症を遅延させるために患者にボラスまたは注入で静脈投与するのに有用である。
ＩＶ．再生用凍結乾燥物

成分 注入バイアル当たりｍｇ

本発明の抗微生物化合物 ０．１から１５００
大豆レシチン ９００
グリココール酸ナトリウム ５４０
投与される体積１５ｍＬのための再生溶液（ボラス）：３．３％グルコース水溶液。
上述の凍結乾燥物は、再生し、感染を治療するか、予防するか、リスクを低下させるか、発症を遅延させるために患者にボラスまたは注入で静脈投与するのに有用である。
Ｖ．経口投与用錠剤

成分 錠剤当たり 錠剤４０００個当たり

本発明の抗微生物化合物 ０．１から１５００ｍｇ ０．４から６０００ｇ
無水乳酸，ＮＦ １１０．４５ｍｇ ４４１．８ｇ
微結晶セルロースＮＦ ８０．０ ｍｇ ３２０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム 微粉ＮＦ １．００ｍｇ ４．０ｇ
クロスカルメロースナトリウムＮＦ Ａ型 ２．００ｍｇ ８．０ｇ

抗微生物化合物（所望の送達強度、例えば錠剤１個当たり５０から１５００ｍｇに等価な化合物のいずれか）を微結晶セルロースＮＦの１／３および無水ラクトースＮＦの１／２とリボンブレンダー中、２０ＲＰＭで５分間前混合する。得られたプレミックスに結晶セルロースＮＦの残り２／３および無水ラクトースＮＦの残り１／２を加える。これを２０ＲＰＭで１０分間混合する。混合粉末にクロスカルメロースナトリウムを加え、２０ＲＰＭで５分間混和する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを９０メッシュスクリーンに通すことで混合物に加え、２０ＲＰＭでさらに５分間混合する。潤滑した混合物を圧縮して、有効成分５００ｍｇの錠剤を得る。
これらの錠剤は、感染を治療するか、予防するか、そのリスクを低下させるか、発症を遅延させるために患者に経口投与するのに有用である。
６．実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００もしくはＡｖａｎｃｅ ５００分光計、または場合により、ＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ ３００分光計で得た。別段の断りがない限り、一般的な反応溶媒は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）用または米国化学会（ＡＣＳ）級であり、製造者から得た時には脱水品であった。別段の断りがない限り、「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」とは、シリカゲル（ＥＭ Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、２３０から４００メッシュ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
本発明の化合物もしくはそれの互変異体、または当該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、手近な特定の状況に適応した公知の化学的変換を使用して製造することができる。
実施例の合成の下記の実験的詳細において使用される略語の一部は以下に定義の通りである。すなわちｈまたはｈｒ＝時間；ｍｉｎ＝分；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；Ｍ＝モル；μＭ＝ミクロモル；ｇ＝グラム；μｇ＝ミクログラム；ｒｔ＝室温；Ｌ＝リットル；ｍＬ＝ミリリットル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔもしくはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン；ＣＨＣｌ３＝クロロホルム；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＣｌ４＝四塩化炭素；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＣＤ３ＯＤ＝重メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル；ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＢＵ＝ジアザビシクロウンデセン；ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン；ヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）；ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル；ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＫＯＨ＝水酸化カリウム；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＳｉＯ２＝シリカ；Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム炭素；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）。
本発明に従って合成される例示的化合物を、表１に挙げてある。太線または破線の結合はキラル中心での特定の立体化学を示すために示され、一方、波線の結合は、置換基がいずれの配向であってもよいこと、または化合物がその混合物であることを示す。
本発明の化合物は、塩、エステルおよびプロドラッグとして製造、製剤および送達することができる。便宜上、当該化合物は概して、特定の塩、エステルまたはプロドラッグの形態を示すことなく図示される。
本発明の化合物を、下記の表１に示す。入手可能な場合、ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（エレクトロスプレーイオン化−液体クロマトグラフィー質量分析）データが提供される。データが入手可能でない場合、これを「ＮＡ」によって示す。別段の断りがある場合を除き、ＬＣＭＳデータは、書式［Ｍ＋Ｈ］＋におけるｍ／ｚの慣行を用いて提供される。
Figure 2016536338
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本発明の化合物は、当業者に公知の合成化学技術を用いて製造することができる。
実施例１：化合物１から５８２の合成
化合物１から５８２を、ＷＯ２０１２／１７３６８９および図式１から１０に記載の方法に従って合成した。化合物８１、８５、９２、１３５、３３６、３４０、３４９、３５３および３５７は、下記に記載の方法に従って合成した。
化合物８１の合成図式
Figure 2016536338
ピリジンパラ−トルエンスルホネート（２．６ｇ）および硫酸マグネシウム（１２４ｇ）を、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２５ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（４２ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を、環境温度で終夜撹拌した。次に、得られた溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、化合物１ａ ４８．８ｇを得た。化合物１ａ（１０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）中溶液を、−７５℃で３−ブテニルマグネシウムブロマイド（２００ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）で処理した。混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（無水硫酸ナトリウムで）、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、２ａおよび３ａを得た。メタノール（１５ｍＬ）中の化合物３ａ（２ｇ）を５から６Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール（５ｍＬ）で処理して、アミン４ａ（１．２ｇ）を塩酸塩として得た。ＷＯ２０１２１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、上記図式に示した方法に従って、化合物４ａを化合物８１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。化合物１１ａの合成については、ＷＯ２０１２１７３６８９に記載されている。
化合物８５の合成図式
Figure 2016536338
上記の化合物８１についての合成図式に示した方法に従って、化合物６ａに関するものと同様の方法を用いて、化合物３１ａを合成した。四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム−シリカゲル組み合わせを用いる酸化によって、それをアルデヒド３２ａに変換した。次に、アルデヒド３２ａについて、２−アミノチアゾールによる還元的アミノ化、次に保護を行って、３３ａを得た。ＷＯ２０１２１７３６８９に記載のものと同様の方法を用いて、この中間体を、化合物８５（ＥＳＩ、ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋２）に変換した。
化合物９２の合成図式
Figure 2016536338
化合物２ａを、５から６Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールで処理して、相当するアミンを得て、それを保護されたアミン１８ａとして単離した。１８ａ（２．２７ｇ）のＴＨＦ中溶液に、９−ＢＢＮ（２４．２ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加え、環境温度で終夜撹拌した。溶液を過酸化水素で反応停止し、後処理して、１９ａ（２．３ｇ）を得た。そのアルコール１９ａを、上記図式に示した標準的な合成プロトコールを用いて２０ａ（０．９ｇ）に変換した。ＷＯ２０１２１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、上記の図式に示した方法に従って、化合物２０ａを化合物９２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。
化合物１３５の合成図式
Figure 2016536338
ＷＯ２０１２１７３６８９に記載のものと同様の方法を用い、上記の図式に示した方法に従って、中間体２４ａ（合成については、ＷＯ２０１２１７３６８９に記載）を化合物１３５（ＥＳＴ、ｍ／ｚ５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換した。下記の図式に示した手順を用いて、アルキン誘導体２５ａを製造した。
Figure 2016536338
９−ＢＢＮ（２．１ｇ）を、２７ａ（４ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮し、トルエン（４０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）中の１５ａを加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。標準的な後処理および精製手順後、２８ａ ４．７ｇを得た。その中間体を６Ｎ ＨＣｌで処理して相当するアミノアルコール（２．４ｇ）を生成させ、それを無水トリフルオロメチルスルホン酸およびアジ化ナトリウムで処理して、相当するアジド（２．４ｇ）を得た。このアジド（１．７ｇ）をＤＡＳＴと、次にトリフェニルホスフィンおよびクロルギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）で処理して、２９ａ（０．８ｇ）を、クロマトグラフィー後に純粋品として得た。その多ハロゲン化誘導体２９ａを、上記で示した３０ａとカップリングさせて、後処理および精製後に純粋な２５ａ（０．５ｇ）を得た。
化合物３４０の合成図式
Figure 2016536338
３７（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＨ３Ｉ（０．３７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）と、次にＮａＨ（鉱油中６０％懸濁物、０．５３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、その温度で１．５時間撹拌した。次に、混合物を昇温させて室温とし（１時間）、その後に冷水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）でゆっくり反応停止した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３８（２．３ｇ）を得た。３８（２．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン９ａ（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（１．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に８５℃で終夜加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３９（２．２ｇ）を得た。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．９０６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、３９（２．２ｇ、４．１．ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２−オン９ａ（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（２．３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物を空気下に室温で４８時間撹拌してから、濃縮して体積を約１３０ｍＬとした。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、脱水し、濃縮した。この取得物（２．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、無水安息香酸（１．４３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４０（１．５５ｇ）を得た。化合物４０（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および化合物１１ａ（０．２７５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。その溶液をアルゴンでパージし、Ｃｕ（０．０１８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃から８５℃で終夜撹拌した。次に、溶液を冷却して室温とし、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４１（０．６２ｇ）を得た。
中間体４１をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ｛１２ｍＬ）に溶かし、加熱して４０℃として５時間経過させた。それを濃縮して乾燥させ、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解させ、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次に１３ａ（０．２０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、水で洗浄し（２５ｍＬで２回）、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。そうして得られたこの取得物をチオアニソール（０．１ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、加熱して５０℃として、原料が消失するまで経過させた。反応混合物を濃縮し、８ミクロン不定形Ｃ−１８コーティングされたシリカを充填したＶａｒｉａｎ Ｌ４００２カラム（５０ｍｍ（内径）×３００ｍｍ）を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ １０Ａ−ＶＰ ＨＰＬＣ装置によって精製した。移動相（Ａ、水）および（Ｂ、メタノール）は、緩衝剤として０．１５体積（ｖｏｌ）％のＴＦＡを含んでいた（流量：５８ｍＬ／分；４０分間での２０％から１００％ＭｅＯＨ／水の勾配を行い、次に５分間定組成１００％ＭｅＯＨとした。）。検出は２２０ｎｍで行った。生成物は、Ｒｔ＝約４０から４５分で溶出した。純粋な分画（ＬＣＭＳおよび／またはＨＰＬＣアッセイによる）を減圧下に濃縮した。残留物を１．０Ｎ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、濃縮してほぼ乾固させた。後者の段階を繰り返し、残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加え、混合物を終夜凍結乾燥させて（真空：２から５Ｐａ）、所望の化合物３４０を塩酸塩として得た（３ＨＣｌ）（２４０ｍｇ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ５９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３４９の合成図式
Figure 2016536338
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２５ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（４２ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、ピリジンパラ−トルエンスルホネート（２．６ｇ）および硫酸マグネシウム（１２４ｇ）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。次に、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロエタン）によって精製して、化合物４６ ４８．８ｇを得た。次に、化合物４６（１０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）中溶液を−７５℃で３−ブテニルマグネシウムブロマイド（２００ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液）によって処理した。混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（無水硫酸ナトリウムで）、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、４７（４．１ｇ）および４８（５．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物４８（５．６ｇ）を５から６Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール（１５ｍＬ）で処理して中間体アミンを得て、次にそれを飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ、６ｇ）で処理し、７２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４９（７．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
４９（７．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（５．８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（１００ｍＬ）と、次に四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）（５から６ｍＬ、１％水溶液、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出し（７５ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、５０を定量的に得た。５０およびＮａＩＯ４−シリカゲル（４３ｇ、１．０２ｍｍｏｌｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中混合物を５時間撹拌し、濾過し、濃縮して５１を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。５１およびウィティッヒ塩５２（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）とともに封管中に入れ、７２時間加熱還流した。次に、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し（７５ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー．（３０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５３ ４．３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、６．８、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１５．６、２Ｈ）、４．８（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、４．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
アセトン−ドライアイス浴（−６０℃）で冷却した５３（２．０４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４３３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、０．８当量）を１回で加え、得られた混合物を例えば−６０℃で撹拌した。アセトン−ドライアイス浴温を上昇させて約−２０℃とし、必要に応じてドライアイスを加えることで、それを約−２０℃に維持した。その温度で２時間撹拌後、水（１０．０ｍＬ）を加えることで反応停止し、得られた溶液を昇温させて室温とした。反応混合物をエーテルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色粗粘稠液体約２．１３ｇを得て、それを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（８０ｇ ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカラム、溶離液として０％から２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、５４（０．３７８ｇ、１９％、少量成分、シス異性体）および５５（０．５９３ｇ、２９％、主要成分、トランス異性体）を得た。
氷浴で冷却した５５（１．３０ｇ、３、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４を１回で加え、得られた溶液を昇温させて室温とし、アルゴン雰囲気下に撹拌した。室温で終夜（１７時間）撹拌した後、ＬＣ／ＭＳでなお原料が存在していることが示されたことから、追加のＬｉＢＨ４約０．５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応が完了するように促進させた。室温で２１時間撹拌後、反応液を氷浴で冷却し、氷および１Ｎ ＨＣｌ溶液をゆっくり加えることでゆっくり反応停止した（＊注意：激しい発泡を伴って発熱反応があることから、ＨＣｌを非常にゆっくり加える。）。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色粘稠液体１．１７ｇ（アルコール｝を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１級アルコール１．１７ｇ（約３．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０．６６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を氷浴（０℃）で冷却し、ＭｓＣｌ（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、アルゴン下に２４時間撹拌した（さらなる当量のＭｓＣｌおよびＥｔ３Ｎを必要に応じて加えて、反応完了に向けて推進させ、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによってモノタリングした。）。次に、冷水で反応停止し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粘稠油状メシレート（約１．５１ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
前の段階で得られたメシレート（粗、３．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．６２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下に油浴にて加熱して７０℃から７５℃とした。１５時間後、ＬＣ／ＭＳにより、原料が完全に変換されたことが示され、反応混合物を冷却して室温とし、水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粘稠液体（アジド）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
粗アジド（３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中溶液に室温で、トリフェニルホスフィン（１．６６、６．３２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、得られた混合物を油浴で加熱して６０から６５℃として１６時間経過させた（原料の変換についてＬＣ／ＭＳによってモニタリング）。１６時間後、加熱を停止し、反応混合物を冷却して室温とした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０．０ｍＬ）およびＥｔＮｉＰｒ２（約１．０ｍＬ、２当量）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ２Ｏ、１．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、得られた混合物を油浴で加熱して４５から５０℃として４６時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘稠液体を得て、それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（４０ｇカラム、勾配−溶離液として０％から４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、５６ ０．５２１ｇを得た（５段階で収率３５％）。
５６（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下、ビスピナコラトジボラン７ａ（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５モル％）を加えた。得られた混合物を、撹拌下にアルゴン雰囲気下で８０から８５℃にて２０時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、水（１５．０ｍＬ）および６０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで希釈した。層を分離し、水層を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで抽出した。合わせた有機層を脱水し、濃縮して、暗褐色粘稠液体を得て、それを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（４０ｇカラム、溶離液として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、５８ ０．４９７ｇ（８０％）を得た。
５８（０．４９７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５．０ｍＬ）中溶液に、ヨードシトシン９ａ（０．２５１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）と、次にＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＥＤＡ（０．３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌し、反応混合物に空気を非常にゆっくり吹き込んだ。室温で１９時間撹拌後、反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、水で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、カップリング生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｂｚ２Ｏ（０．２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ．１２当量）を加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下に油浴で加熱して７０から７５℃として３時間経過させた。ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粘稠液体を得て、それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（４０ｇカラム、溶離液として０％から４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、６０ ０．４５ｇ（２段階で６４％）を白色固体として得た。
６０（０．２５２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液を脱気し、それにアルゴン雰囲気下に、アルキン１１ａ（０．１３１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔＮｉＰｒ２（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）と、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５モル％）およびＣｕＩ（０．００７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１０モル％）を加えた。得られた溶液にアルゴンを流し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら加熱撹拌して７０から７５℃として１６時間経過させた。ＬＣ／ＭＳによって６０が完全に変換されたことを示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、ＭｅＯＨ（約８．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をアルゴン下に加熱して７５℃から８０℃として９時間経過させた（中間体の完全な変換について、ＬＣ／ＭＳによってチェック）。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮してＭｅＯＨを除去し、水（１５．０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４ＯＨ、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して暗褐色粘稠液体を得て、それを分取ＴＬＣ（溶離液として１００％ＥｔＯＡｃ）を用いることで精製して、保護された中間体６２（０．２７４ｇ、９０％）を粘稠液体として得た。
６２（０．２７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中溶液（１．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって原料の変換が完了していることが示されたら、反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、脱保護アミン中間体を泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
前記脱保護されたアミン中間体のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中溶液に室温で、ＥｔＮｉＰｒ２（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびビス−ｂｏｃ−グアニルピラゾール１３ａ（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３２当量）を加え、得られた反応混合物を室温で撹拌した。終夜（１６時間）撹拌後、ＬＣ／ＭＳにより、原料が完全に変換されたことが示された。反応混合物を濃縮して粘稠液体を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
上記化合物（０．３１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）中溶液に、チオアニソール（３から４滴）を加え、得られた混合物を、油浴にて加熱しながら撹拌して４５℃として、３時間経過させた。ＬＣ／ＭＳによって反応完結が示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、Ｖａｒｉａｎ分取ＨＰＬＣ（方法３５−６５％Ｂ ５０分）を用いて精製した。ＨＰＬＣ分画を濃縮し、得られたＴＦＡ塩を６Ｎ ＨＣｌで処理することで（２回）、ＨＣｌ塩に変換した。得られた固体を凍結乾燥して、３４９ ０．１０２ｇを明黄色固体として得た。
化合物３３６の合成図式
Figure 2016536338
（１−メチル−ブタ−３−エンイル）−カルバミン酸ベンジルエステル６４（６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．６４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶液をゆっくり昇温させて環境温度とし、その後に４−ブロモベンジルブロマイド（７．５３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を不活性雰囲気下に終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．００ｍＬ）とブライン（１．００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％エチルＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（４−ブロモ−ベンジル）−（１−メチル−ブタ−３−エンイル）−カルバミン酸ベンジルエステル６５（ＥＳＩ、ｍ／ｚ３８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋） ７．２ｇを得た。６５（７．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を、ＯｓＯ４（１％水溶液、１４．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と、次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（５．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で終夜撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、１４：１）によって精製した。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＩＯ４−シリカゲル試薬（３６．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。２時間後、得られた溶液を濾過し、濃縮して透明油状物６６、すなわち（４−ブロモ−ベンジル）−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６．５８ｇ、ＥＳＴ、ｍ／ｚ３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
６６（６．５８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６７、２．２４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ピリジンパラ−トルエンスルホネート（０．４２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（２．２３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、環境温度で終夜高撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、６８、すなわち（４−ブロモベンジル）−［１−メチル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（９．４３ｇ）を透明油状物として得た。ＥＳＩ、ｍ／ｚ、４９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ビニルマグネシウムブロマイド（３８．２ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液）を６８（９．４３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下し、原料が消失するまで、その温度で撹拌した。溶液を昇温させて０℃とし、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６９、すなわち（４−ブロモベンジル）−［１−メチル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−ペンタ−４−エンイル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３．４ｇ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ、５２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋）および異性体７０（３．８ｇ）を得た。異性体７０（３．８３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、５から６Ｎ ＨＣｌ（２−プロパノール中、２０ｍＬ）とともに環境温度で撹拌した。４時間後、溶液を濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液にＫ２ＣＯ３（３．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ、２．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、脱水し、濃縮して、７１（５．３２ｇ）を黄色油状物として得た。７１（５．３２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン７ａ（３．１３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（３．０３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に加熱して８５℃として終夜経過させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、７２（３．２８ｇ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ、４６５．７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．７４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、７２（３．２８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−ヨード−１Ｈ−ピリミジン−２−オン９ａ（１．３８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物に加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（１．０５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を大気下に室温で４８時間撹拌してから、それを濃縮して体積を約１３０ｍＬとした。次に、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、脱水し、濃縮した。この取得物（３．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、無水安息香酸（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、７３（２．２９ｇ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ、７７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋）を所望の生成物を得た。化合物７３（０．８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１ａ（０．３８５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液をアルゴンでパージし、ＣｕＩ（０．０４９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃から８５℃で終夜撹拌した。次に、その溶液を冷却して室温とし、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を再度８５℃で３時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２０％ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｎ ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、７４（０．６９ｇ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ９１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
７４を、エタノール（３０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かし、加熱して６５℃として１時間経過させた。反応混合物を濃縮して乾燥させ、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）に再溶解させてから、１３ａ（０．２５６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９６時間撹拌した。次に、その溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し（２５ｍＬで２回）、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｎ ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。そうして得られたこの取得物をチオアニソール（０．１ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、原料が消失するまで５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、８ミクロン不定形Ｃ−１８コーティングシリカを充填したＶａｒｉａｎ Ｌ４００２カラム（５０ｍｍ（内径）×３００ｍｍ）を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ １０Ａ−ＶＰ ＨＰＬＣ装置によって精製した。移動相（Ａ、水）および（Ｂ、メタノール）は、０．１５体積％のＴＦＡを緩衝剤として含んでいた。流量：５８ｍＬ／分；４０分間にわたり２０％から１００％のＣＨ３ＯＨ／水の勾配とし、次に定組成１００％ＣＨ３ＯＨで５分間とした。検出は２２０ｎｍで行った。生成物はＲｔ＝約４０から４５分で溶出した。純粋な分画（ＬＣＭＳおよび／またはＨＰＬＣアッセイ）を減圧下に濃縮し、残留物を１．０Ｎ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、濃縮してほぼ乾固させた。後者の段階を繰り返した。残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を加え、混合物を終夜凍結乾燥させて（真空：２から５Ｐａ）、所望の化合物３３６×３ＨＣｌ塩を得た（１７７ｍｇ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ５９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３５３の合成図式
Figure 2016536338
２−アミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（５．１７ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬと、次にクロルギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）（３．４７ｍＬ、２３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。酢酸エチル２００ｍＬを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、７６ ７．５ｇ（収率＝８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）５．２１（４Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓｂｒ、１Ｈ）。
［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７６）（２．５９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ中溶液をアルゴン雰囲気下に０℃で撹拌しながら、それに臭化アリル（３．５８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を、２分間隔で５回に分けて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。氷１００ｇを反応混合物に加えた。冷却浴を外し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム、１．６カラム体積で０％から６０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配溶離；生成物は３０％から３１％ＥｔＯＡｃで溶出した。）によって精製した。分画を合わせ、濃縮して、７７ １．７ｇ（収率＝４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、ｂｒ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）５．８８−５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．２３−５．０１（ｍ、３Ｈ）、４．８２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ、２Ｈ）。
４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７７）（１．１７ｇ、３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下に撹拌しながら、それに酢酸エチル（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。ホベイダ−グラブス−ＩＩ触媒（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で３時間撹拌した。追加量のホベイダ−グラブス−ＩＩ触媒（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５℃でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料７７の完全な消費および７８の生成が示されたら、混合物を冷却し、溶媒を留去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム、１４カラム体積で０％から６０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配；生成物は４０％勾配で溶出した。）によって精製した。分画を合わせ、濃縮して、７８ １．０２ｇ（収率＝７３％）を無色粘稠固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、ｂｒ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．１４−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｑ、Ｊ＝２１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、２Ｈ）。
４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ブタ−２−エン酸エチルエステル（７８）（３．３７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１８５ｍＬ）中溶液に−７８℃でアルゴン雰囲気下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）（０．６５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて−２０℃とした（３０分かけて）。ＬＣＭＳによって７８の完全な消費および生成物７９の生成が示されたら、氷１００ｇを加え、次に水１００ｍＬを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム；１４カラム体積での０％から６０％の酢酸エチル勾配／ヘプタン；生成物は、３０％の勾配で溶出した。）によって精製した。分画を濃縮したら、黄色様粘稠液体としての７９ １．９８ｇ（収率＝６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．３４（ｍ、１１Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、３Ｈ）７．１１−７．０５（ｍ、４Ｈ）、５．２５−４．９０（ｍ、５Ｈ）、４．８９−４．５３（ｍ、４Ｈ）、４．１４−３．４８（ｍ、１０Ｈ）、３．４５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０３（ｄｄ、１Ｈ）、１．５５−１．１４（ｍ、７Ｈ）。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エトキシカルボニルメチル−モルホリン−４−カルボン酸（７９）（１．９４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４２ｍＬ）中溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下にＬｉＢＨ４（９５％）（０．１８３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を終夜（約１４時間）撹拌した。ＬＣＭＳにより、エステルの部分的還元のみが示されたことから、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによってエステルの完全な消失が示されたら、混合物を冷却して０℃とし、水２０ｍＬをゆっくり加えた。３０分後、冷却浴を外し、反応液を、さらに４時間撹拌した。追加の水２０ｍＬを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム、０％から１００％の酢酸エチル勾配／ヘプタン；８１は３０％勾配で溶出し、環状生成物（８０）は７０％勾配で溶出した。）によって精製した。分画を濃縮して、８１ ０．４９ｇおよび８０ ０．７０ｇを得た。合わせた収率：８４％；８１：８０＝１：１．８。８１の１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３２（ｍ、９Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、１Ｈ）。化合物８０は、ＬＣＭＳにより非常に高純度であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯ３の計算値；３１２．０；実測値：３１２．５。
４−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（８０）（０．７０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、４Ｎ水溶液としての水酸化ナトリウム（０．３６ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、３６時間にわたり加熱還流した。ＬＣＭＳでカーバメート８０のアルコール８２への加水分解が完了していることが示されたら、混合物を濃縮し、水２０ｍＬを加えた。水相をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して８２ ０．５９ｇ（収率＝９２％）を無色粘稠固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、１Ｈ）。
２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−３−イル］−エタノール（８２）（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１３．５ｍＬ）中溶液を、０℃で撹拌しながら、それにジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．６６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下に１０分間撹拌した。冷却浴を外し、１０分後に、混合物を８０℃油浴に入れ、アルゴン下に、１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによってアルコールのアジドへの変換が完了していることが示されたら、酢酸エチル２０ｍＬおよび水２０ｍＬを加えた。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（９２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、溶媒Ａ：ジクロロメタン、溶媒Ｂ：ジクロロメタン＋メタノール＋水酸化アンモニウム（２８％水溶液）（９０：１０：０．２）；Ｂ／Ａの勾配：１５カラム体積（ｃｖ）かけて０％から１００％および５ｃｖかけて１００％、生成物は１００％勾配で溶出した。）によって精製した。分画を合わせ、濃縮して、８３ ０．５６ｇを無色粘稠固体として得た（収率＝８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝３６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
３−（２−アジド−エチル）−５−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（８３）（０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の９２％ＴＨＦ＋８％水（合計１８ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィンを加え、得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、アジドのアミンへの還元が完了していることが示されたら、溶媒を留去し、残留物を、３時間にわたって高真空下に乾燥させた。次に、粗生成物を、脱水ＴＨＦ ２０ｍＬに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３．２７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を冷却して０℃とした。この冷溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ、１．９６ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。冷却浴を外し、溶液を、５５℃でアルゴン雰囲気下に、５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、両方のアミンの保護が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１５ｃｖかけて０％から５０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配；生成物は、３０％の勾配で溶出した。）によって精製した。分画を合わせ、濃縮して、８４ ０．７７ｇ（収率＝８８％）を無色粘稠固体として得た。それはＬＣＭＳにより非常に高純度であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋；Ｃ２２Ｈ３３ＢｒＮ２ＮａＯ５の計算値；５０９．１５、実測値：５０９．６。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４）（０．７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（７ａ、０．４９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（０．４７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、高真空を用いて脱気し、アルゴンで２回パージし、８０℃でアルゴン雰囲気下に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、８４が完全に消費されたことが示されたら、溶液を冷却し、水２０ｍＬを加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。この抽出時に、乳濁液が生じたが、セライト約３ｇを加えることで乳濁をなくした。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）、１４％水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、例えばフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１５ｃｖでの０％から５０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配、生成物は、約３０％勾配で溶出した。）によって精製した。分画を合わせ、濃縮して、純粋な８５ ０．６０ｇ（収率＝７０％）を無色粘稠固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋；Ｃ２８Ｈ４５ＢＮ２ＮａＯ７の計算値：５５５．３、実測値：５５５．８。
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）（０．５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）中溶液に、水（４ｍＬ）、５−ヨードシトシン（０．２９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．２２ｇ、ＬＩｍｍｏｌ）と、次にＴＭＥＤＡ（０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を開放系で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって８５が完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、水２０ｍＬを加え、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。次に、合わせた有機相を１４％水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物０．８ｇを得た。この粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、無水安息香酸（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、８０℃で３時間３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、中間体アミンのベンゾイル化が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、酢酸エチル／ヘプタン０％から１００％の勾配、生成物は勾配７０％で溶出した。）によって精製して、８６ ０．５２ｇ（２段階での収率６３％）を白色の脆い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．４５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．３１（ｍ、８Ｈ）、４．９８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．５５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．９７−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（Ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３３Ｈ４１ＩＮ５Ｏ７の計算値：７４６．２、実測値：７４６．７。
３−［４−（４−ベンゾイルアミノ−５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６）（０．５２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびアルキン１１ａ（０．２６４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を、高真空下に脱気し、アルゴンで２回パージした。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって８６の消費が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、メタノール（７ｍＬ）を加え、混合物を、８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによってソノガシラカップリング中間体が完全に消費されたことおよび脱ベンゾイル化環化生成物８７の生成が示されたら、混合物を冷却して室温とし、濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、１４％水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ＝ＣＨ２Ｃ１２：ＭｅＯＨ：２８％水酸化アンモニウム（９０：１０：０．２）、Ｂ／Ａの勾配０％から８０％、生成物はＢ６０％で溶出した。）によって精製して、８７ ０．４５ｇ（収率＝２段階で７２％）を純粋な黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ４７Ｈ５７ＣｌＦＮ６Ｏ８の計算値：８８７．３、実測値：８８７．８。
３−（４−｛６−［５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンチル）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−２，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７）（０．３１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４．３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を例えば５０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、Ｂｏｃ基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮して乾燥させ、得られた残留物を脱水メタノールに溶かした。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（０．１３２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、中間体アミンが完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、得られた残留物をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶かした。次に、チオアニソール（０．１２ｍＬ）を、その溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、Ｃｂｚ基およびＢｏｃ基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮し、生成物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ、８μｍ不定形Ｃ−１８コーティングシリカゲルを充填した４１．４ｍｍ×１５０ｍｍ Ｄｙｎａｍａｘカラム；溶媒Ａ：水＋０．１５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：メタノール＋０．１５％ＴＦＡ；勾配：５５分かけて２０から１００、生成物は約３２分で溶出した。）によって精製した。生成物分画を濃縮して乾燥させ、エタノール１０ｍＬに懸濁させ、濃縮して乾固させた。生成物のＴＦＡ塩を６Ｎ ＨＣｌで処理することで（各回１５分の期間で１０ｍＬで２回）、ＨＣｌに変換した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、化合物３５３ ０．０８９ｇ（収率＝４段階で３６％）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＦＮ８Ｏ２の計算値：５９５．２、実測値：５９５．７。
化合物３５７の合成図式
Figure 2016536338
アルゴン雰囲気下に、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル（８１）（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を冷却して、０℃とし、Ｅｔ３Ｎ（０．１２７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）（０．１４４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、氷浴で７時間撹拌した。ＴＬＣによって８１が完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮した。次に、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、水（１５ｍＬで２回）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗メシル化生成物０．５９ｇを得て、それはＬＣＭＳにより純粋であった。その粗メシル化生成物を脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（０．７８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、８０℃でアルゴン雰囲気下に７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、メシレートが完全に消費されたことが示されたら、混合物を冷却して室温とした。水１０ｍＬを加え、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１５カラム体積で０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配；生成物は、２９％から３１％勾配で溶出した。）によって精製した。分画を濃縮して、８８ ０．３９ｇを純粋な無色粘稠固体として得た（収率＝２段階で７３％）。ＬＣＭＳによって純粋。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋；Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４ＮａＯ３の計算値：４６７．０７、実測値：４６７．５。
３−（２−アジド−エチル）−５−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル（８８）（０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＰＰｈ３（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水（１．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を加熱して５５℃として、４時間経過させた。ＬＣＭＳによってアジド８８が完全に消費されたことが示されたら、溶媒を留去し、得られた粗生成物を高真空下に３時間乾燥した。次に、粗生成物を、脱水ＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、Ｅｔ３Ｎ（０．７９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。この冷混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ、０．５７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１０分間撹拌した。冷却浴を外し、混合物を３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、アミンが完全に消費されたことが示されたら、水２５ｍＬを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム；１５カラム体積で０％から６０％の酢酸エチル勾配／ヘプタン；生成物は、２８％勾配で溶出した）によって精製した。分画を濃縮して、８９ ０．４１ｇを無色粘稠固体として得た（収率＝９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．３６（ｍ、９Ｈ）、５．３２−５．１７（ｍ、３Ｈ）４．５１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、１Ｈ）。
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９）（０．７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（１１ａ、０．４９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（０．４７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、高真空を用いて脱気し、アルゴンで２回パージし、８０℃でアルゴン雰囲気下に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、８９が完全に消費されたことが示されたら、反応溶液を冷却し、水２０ｍＬを加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。この抽出の際に、乳濁液形成が生じたが、それはセライト約３ｇを加えることで破壊した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）、１４％水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１５ｃｖで０％から５０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配；生成物は約３０％勾配で溶出した。）によって精製した。分画を合わせ、濃縮して、９０（収率＝８４％）を純粋な無色粘稠固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋；Ｃ３１Ｈ４３ＢＮ２ＮａＯ７の計算値：５８９．３、実測値：５８９．７。
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０）（０．５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）中溶液に、水（４ｍＬ）、５−ヨードシトシン（０．２９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、次にＴＭＥＤＡ（０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を開放系で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって９０が完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、水２０ｍＬを加え、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。次に、合わせた有機相を１４％水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物０．８ｇを得た。この粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、無水安息香酸（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間３０分撹拌した。ＬＣＭＳにより、中間体アミンのベンゾイル化が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、０％から１００％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配、生成物は７０％の勾配で溶出した。）によって精製して、９１（２段階で収率７６％）を白色の脆い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．３４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．３３−５．１９（ｍ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７０（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、ＩＨ）、１．４８−１．４０（ｍ、１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋；Ｃ３６Ｈ３９ＩＮ５Ｏ７の計算値：７８０．２、実測値：７８０．７。
３−［４−（４−ベンゾイルアミノ−５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１）（０．５２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびアルキン９３（０．２６４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を、高真空下に脱気し、アルゴンで２回パージした。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって９１の消費が完了していることが示されたら、反応混合物を冷却して室温とし、メタノール（７ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによってソノガシラカップリング中間体が完全に消費されたことおよび脱ベンゾイル化環化生成物９２の生成が示されたら、混合物を冷却して室温とし、濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、１４％水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：２８％水酸化アンモニウム（９０：１０：０．２）、Ｂ／Ａの勾配０％から８０％、生成物は６０％Ｂで溶出した。）によって精製して、９２（収率＝２段階で６８％）を純粋な黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ５１Ｈ５５Ｆ４Ｎ６Ｏ９の計算値：９７１．４、実測値：９７１．８。
９２（０．３１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４．３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、Ｂｏｃ基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮して乾燥させ、得られた残留物を脱水メタノールに溶かした。この溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（０．１３２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、中間体アミンが完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮し、得られた残留物をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶かした。次に、チオアニソールを、その溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、Ｃｂｚ基およびＢｏｃ基の脱保護が完了していることが示されたら、混合物を濃縮し、生成物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ、８μｍ不定形Ｃ−１８コーティングシリカゲルを充填した４１．４ｍｍ×１５０ｍｍ Ｄｙｎａｍａｘカラム：溶媒Ａ＝水＋０．１５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：メタノール＋０．１５％ＴＦＡ；５５分かけて勾配２０から１００、生成物は約３２分で溶出した。）によって精製した。生成物のＴＦＡ塩を、６Ｎ ＨＣｌを用いることで（各回、１５分の期間で１０ｍＬで２回）、ＨＣｌ塩に変換した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、化合物３５７（収率＝４段階で４３％）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝２４、１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３１Ｈ３７Ｆ４Ｎ８Ｏ３の計算値：６４５．３、実測値：６４５．７。
実施例２−抗微生物活性
本発明の化合物について、抗微生物活性を調べた。これらのデータを表２に提示している。標準的な微量希釈アッセイを用いて、化合物１から５８２は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ ｃｏｌｉ）（Ｅ． ｃｏｌｉ）株ＡＴＣＣ２５９２２に対して実施し、化合物３２０から５８２は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）１１５４０株に対して実施することで、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を求めた。データの表示については、「＋」は、化合物が１６μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値を有することを示し、「−」は、化合物が１６μｇ／ｍＬより大きいＭＩＣ値を有することを示している。化合物を他の細菌生物に対して評価できること、そして、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ ｃｏｌｉ）および黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する活性についてのデータ提供が例示的なものであって、決して本発明の範囲を限定することを意図しないことは、当業者には明らかであろう。収集することが望まれる性能活性に応じて、本発明の化合物について、ある範囲の他の微生物に対するアッセイを行うことができる。さらに、「＋」および「−」という表示、ならびに１６μｇ／ｍＬというカットオフ値の選択も例示的なものであって、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。例えば、「−」は、本化合物が必ず活性や有用性を持たないことを示す意味ではなく、示された微生物に対するそれのＭＩＣ値が１６μｇ／ｍＬを超えることを示す意味である。
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
Figure 2016536338
参考文献による組み込み
本明細書において言及される各特許文献および科学論文の開示全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明の精神および本質的特徴から逸脱しない限りにおいて、本発明は、他の特定の形態で具象化され得る。従って、前記の実施形態は、本明細書に記載の発明に対して限定を行うものではなく、あらゆる点において例示的であると見なすべきである。従って、本発明の範囲は、前述の記述ではなく添付の特許請求の範囲により示されるものであり、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にある変更はいずれも、その特許請求の範囲に包含されるものである。

Claims (47)

  1. 下記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）のいずれかの化合物または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
    Figure 2016536338
    ［式中、
    Ｒ１はＨまたはＦであり、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３またはハロであり、Ｒ３はＨであり；Ｒ１がＦである場合、（ｉ）Ｒ２はＣｌまたはＯＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はハロであり；
    Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシルであり、またはＸがＯもしくはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ５はＨ、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＯＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＸがＯまたはＣＨＲ１７である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している２個の原子および前記２個の原子を連結している原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ＯＣＯＲａ、ＣＨ２ＯＣＯＲａおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；またはＲ６およびＲ１７は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立に−Ｑ１−Ｔ１であり、Ｑ１は結合または１以上のハロもしくはヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル連結基であり、Ｔ１はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃはアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４から１２員の複素環アルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅのそれぞれが独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｄおよびＲｅはそれらが結合している窒素原子とともに０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；Ｒｃは−Ｑ２−Ｔ２で置換されていても良く、Ｑ２は結合もしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｔ２はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルコキシルもしくはＣ１−Ｃ４アミノアルキルで置換されていても良く；またはＲ８およびＲ１０はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結するＺ原子とともに、独立にＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２から選択される１以上の置換基で置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ８’はＨであり；またはＲ８’とＲ８はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有するＣ３−Ｃ８複素環アルキルを形成しており；またはＲ８とＲ８’が一体となって＝Ｏまたは＝ＮＨを形成しており；
    Ｒ１２はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１２およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子とともに、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＲ１２およびＲ１０はそれらが結合している２個の炭素原子およびその２個の炭素原子を連結する原子が存在する場合はその原子とともに、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ９およびＲ１３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、またはＺがＮＲ９である場合、Ｒ９およびＲ１３はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する７から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており、またはＺがＮＲ９である場合、Ｒ９およびＲ８はそれらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；またはＺがＮＲ９であり、ＡがＮＲ１４である場合、Ｒ９およびＡはそれらが結合している２個の原子および前記原子を連結する原子とともに、オキソもしくはイミノ基で置換されていても良い２から３個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
    ＡがＮＲ１３ＮＲ１４である場合、Ｒ１１およびＲ１３はそれらが結合している原子とともに、オキソで置換されていても良い０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ＝ＮＯ２）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、独立に１から３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２（Ｒ１６はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルもしくは１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環である。）であり、またはＲ１６およびＲ１１はそれらが結合している２個の原子および前記２個の炭素原子を連結する原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールを形成しており；またはＲ１４およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とともに、オキソで置換されていても良い１から３個の追加のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環アルキルを形成しており；
    Ｒ１５はＨまたはハロであり；
    Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）２（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルである。）、オキソで置換されていても良い１から３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル−アリール、ＮＯ２もしくはアミノで置換されていても良い１から４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルキレニルおよびアリールは、独立にＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；またはＺがＮＲ９であり、ＡがＮＲ１４である場合、Ｒ９およびＡはそれらが結合している２個の炭素原子および前記炭素原子を連結する原子とともに、オキソもしくはイミノ基で置換されていても良い２から３個のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
    ＷはＣＨもしくはＣであり；またはＷがＣである場合、ＷおよびＹはそれらが結合している原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｘは、結合、ＯもしくはＣＨＲ１７であり、Ｒ１７はＨであり、またはＲ１７およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；またはＸが結合である場合、Ｒ４およびＲ６は、それらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環を形成しており；
    ＹはＮＨであり；またはＹおよびＷはそれらが結合している原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｚは、結合、Ｏ、ＮＲ９、ＮＨ、ＣＨもしくはＣＨ２であり；またはＺがＮＨもしくはＣＨである場合、Ｒ１１およびＺ、はそれらが結合している原子および前記２個の原子を連結する原子とともに、０から２個の追加のヘテロ原子を有する５から８員の複素環アルキル環を形成しており；
    各ｍおよびｏは独立に０または１であり；
    ｐは０、１または２であり；
    Ｒ１８はＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
    ただし、式（Ｉ）の化合物において、
    （ａ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３もしくは４−メトキシフェニルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
    （ｂ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８がＨ、メチルもしくはエチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
    （ｃ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＣＨ３である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
    （ｄ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、Ｘが結合であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
    （ｅ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ５がＨもしくはメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
    （ｆ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルであり、Ｒ７がＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；または
    （ｇ）Ｒ１４がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外である。］
  2. 下記式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
     ［ただし
    （ａ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３もしくは４−メトキシフェニルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
    （ｂ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ８がＨ、メチルもしくはエチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
    （ｃ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＣＨ３である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
    （ｄ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、Ｘが結合であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つはＨ以外であり；
    （ｅ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ５がＨもしくはメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；
    （ｆ）Ｒ１４がＣ（＝ＮＲ１６）ＮＨ２であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨもしくはメチルであり、Ｒ７がＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外であり；または
    （ｇ）Ｒ１４がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１５のうちの少なくとも一つがＨ以外である。］
  3. 下記式（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
  4. 下記式（Ｉｃ）から（Ｉｆ）のいずれかを有する請求項１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
    Figure 2016536338
  5. 下記式（ＩＩａ）を有する請求項１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
  6. 下記式（ＩＩＩａ）を有する請求項１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
  7. 下記式（ＩＶａ）を有する請求項１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
  8. 下記式（Ｖａ）を有する請求項１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
  9. Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＨであり、Ｒ２がＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３またはＣｌである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  10. Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＨであり、Ｒ２がＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３またはＣｌである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  11. Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＯＣＦ３またはＣｌである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  12. Ｒ１およびＲ３のそれぞれがＦであり、Ｒ２がＣＦ３またはエチルである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  13. Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  14. Ｒ６がメチル、エチル、エテニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２である請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  15. Ｒ６がエテニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２である請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  16. Ｒ７がＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＯＣＨ３である請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  17. Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している原子とともに、
    Figure 2016536338
     を形成している請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  18. Ｘが結合であり、Ｒ４およびＲ６はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、
    Figure 2016536338
     を形成しており、炭素１がフェニルに連結されており、炭素２がＮＨＲ７に連結されている請求項１から４および９から１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  19. Ｒ４およびＲ５のそれぞれがＨであり、ＸがＣＨＲ１７であり、Ｒ１７およびＲ６はそれらが結合している２個の炭素原子および前記２個の炭素原子を連結する炭素原子とともに、
    Figure 2016536338
     を形成しており、炭素１がフェニルに連結されており、炭素２がＮＨＲ７に連結されている請求項１から４および９から１３のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  20. ＸがＯである、請求項１から４および９から１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  21. Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチル、エチル、エテニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）２である請求項２０に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  22. Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＣＨ２ＯＨである請求項２０に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  23. Ｒ４、Ｒ５およびＲ１７のうちの０個もしくは１個がＨ以外であり、他のものがＨである請求項１から４および９から１７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  24. Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの０個、１個もしくは２個がＨ以外であり、他のものがＨである請求項１から４および９から２３のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  25. Ｒ１０がＨ、メチル、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである請求項１から４および９から２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  26. Ｒ８およびＲ１１のうちの一方がＨもしくはＣＨ３であり、他方が−Ｑ１−Ｔ１である請求項１から４および９から２５のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  27. Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれがＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子とともに、
    Figure 2016536338
     を形成している請求項１から４および９から２５のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  28. Ｒ１５はＨである請求項１から４および９から２７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  29. Ｒ１５がＣｌまたはＢｒである請求項１から４および９から２７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  30. 下記式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
     ［式中、
    ｍは０または１であり；
    ｎは１または２であり；
    Ｒ１０１はＨもしくはＦであり、Ｒ１０１がＨである場合、（ｉ）Ｒ１０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３もしくはＳＯＣＦ３であり、Ｒ１０３はＨであり、Ｒ１０４は（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２であり；または（ｉｉ）Ｒ１０２およびＲ１０４のそれぞれがＨであり、Ｒ１０３はＣＨ（Ｒｐ）ＮＨＲｑであり、Ｒｐは１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｑはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていても良い１から２個のヘテロ原子を有する４から１２員の飽和複素環アルキル環であり；Ｒ１０１がＦである場合、Ｒ１０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ１０３はＨであり、Ｒ１０４は（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２であり；
    Ｒ１０５はＣＨ（Ｒｐ）ＮＨＲｑ、ＣＨ＝ＣＨＲｑ、ＣＨ＝ＮＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＮＨＣＨ２Ｒｓであり、Ｒｓは１から２個のヘテロ原子を有する５から１２員の飽和複素環アルキル環で置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１０６およびＲ１０７のそれぞれがＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ１０６およびＲ１０７はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０から１個の追加のヘテロ原子を有する６から１２員の飽和複素環アルキル環を形成している。］
  31. Ｒｑが
    Figure 2016536338
     である請求項３０に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  32. ＲｐがＣＦ３である請求項３０または３１に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  33. ｍが１であり、Ｒ１０６およびＲ１０７のそれぞれがＨである請求項３０に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  34. ｍが０であり、Ｒ１０６およびＲ１０７はそれらが結合している２個の窒素原子および前記２個の窒素原子を連結する炭素原子とともに、０個の別のヘテロ原子を有する６員飽和複素環アルキル環を形成している請求項３０に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  35. 下記式（Ｘ）の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
     ［式中、
    Ｒ２０１はＨもしくはＦであり、Ｒ２０１がＨである場合、Ｒ２０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３もしくはハロであり、Ｒ２０３はＨであり；Ｒ２０１がＦである場合、（ｉ）Ｒ２０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり、Ｒ３はＨであり；または（ｉｉ）Ｒ２０２はＨであり、Ｒ２０３はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または（ｉｉｉ）Ｒ２０２は１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２０３はハロであり；
    Ｒ２０６は、ハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣＨ２ＯＣＯＲａａであり、ＲａａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良く；
    Ｒ２０７は、Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＣＯＲｂであり、Ｒｂはアミノで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルもしくはアミノであり；またはＲ２０６およびＲ２０７は、それらが結合している２個の原子とともに、オキソ基で置換されていても良い０から１個の追加のヘテロ原子を有する５から１２員の複素環アルキル環を形成しており；
    Ｒ２０８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
    Ｒ２１４は、ＨもしくはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。］
  36. 下記式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）もしくは（ＸＩｄ）の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
    Figure 2016536338
     ［式中、
    Ｒ３０１はＨもしくはＦであり、Ｒ３０１がＨである場合、Ｒ３０２はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３もしくはＳＯＣＦ３であり；Ｒ３０１がＦである場合、Ｒ３０２はＣｌもしくはＯＣＦ３であり；
    Ｒ３０３およびＲ３０４のそれぞれは独立に、フェニルもしくは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、それらのそれぞれは独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；またはＲ３０３およびＲ３０４のうちの一方がアミノであり、他方がＣＨ２ＣＨ２ＮＲｆＲｇであり、ＲｆはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＯＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒｇは５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ３０５およびＲ３０７のそれぞれは独立に、シアノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アミノ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＣ１−Ｃ６アルコキシル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、または独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキル（独立にハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される１以上の置換基でさらに置換されていても良い）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ３０６は、ハロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルもしくはＣＨ２ＯＣＯＲａａａであり、ＲａａａはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノもしくはフェニルであり、ＲａａａはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣＯＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ７−Ｃ１２アリールアルキルで置換されていても良い。］
  37. 表１から選択される化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステル。
  38. 医薬として許容される担体および請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを含む医薬組成物。
  39. 処置を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、微生物感染の治療方法。
  40. 処置を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、微生物感染の予防方法。
  41. 処置を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、微生物感染のリスクを低下させる方法。
  42. 処置を必要とする対象者に対して、有効量の請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、微生物感染の発症を遅延させる方法。
  43. 対象者における微生物感染を治療するための医薬の製造において使用するための化合物であって、該化合物が、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される、化合物。
  44. 対象者における微生物感染を予防するための医薬の製造において使用するための化合物であって、該化合物が、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される、化合物。
  45. 対象者における微生物感染のリスクを低下させるための医薬の製造において使用するための化合物であって、該化合物が、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される、化合物。
  46. 対象者における微生物感染の発症を遅延させるための医薬の製造において使用するための化合物であって、該化合物が、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される、化合物。
  47. 対象者における微生物感染を治療、予防、リスク低下、および／または発症遅延する方法において使用するための化合物であって、該化合物が、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそれの互変異体、または該化合物もしくは互変異体の医薬として許容される塩もしくはエステルから選択される、化合物。
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