JP6317669B2 - 抗菌化合物ならびにそれを作製および使用する方法 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、2011年4月15日出願の米国仮出願第61/476,138号、2011年9月15日出願の米国仮出願61/535,118号および2012年3月13日出願の米国仮出願第61/610,363号の優先権を主張する。上述の出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は全体として、抗菌化合物の分野、ならびにそれらを作製および使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における微生物感染症を治療し、予防しかつその危険性を低減させるために有用である。
背景
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以降、多くの新規化合物が抗生物質としての使用のために発見または具体的に設計された。いったんは、そのような治療薬の使用によって感染症を完全に制御または根絶することができると考えられた。しかし、そのような考えには、現在有効な治療薬に耐性がある細胞株または微生物株が進化し続けていることから異議が唱えられた。臨床用に開発されたほぼすべての抗生物質が、最終的に耐性菌の出現による問題に遭遇した。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌(staphylococci)、ペニシリン耐性連鎖球菌(streptococci)およびバンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)などのグラム陽性菌の耐性株が発生した。耐性菌は感染患者において重大な、さらには致死的な結果を引き起こしうる。例えばLowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003)（非特許文献1）；およびGold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996)（非特許文献2）を参照。
新規抗細菌薬の発見および開発は、多くの製薬企業において数十年にわたって主要な重点課題であった。にもかかわらず、近年、この研究および薬物開発分野からの製薬企業の撤退が生じている。この撤退の結果として、市場に出回る新規抗生物質の数が非常に少なくなっている。新規抗生物質のこの欠如は、特に現行の治療法に対する細菌耐性が院内環境および市中環境の両方において増大しているなかで特に憂慮すべきものである。
新規抗生物質の探求において、研究者は、抗生物質分子の様々な部分を結合させるかまたは連結することで多機能性化合物またはハイブリッド化合物を作り出すことを試みた。他の研究者は公知のクラスの抗生物質の誘導体を作製することを試みた。例えば、商品名Ketek(登録商標)で販売されているテリスロマイシンはエリスロマイシンの誘導体である。しかし、これらのアプローチでは限定的な成功しか得られていない。
新規抗菌化合物を開発する1つのアプローチは、細菌リボソーム機能のモジュレーター、例えば阻害剤を設計することである。細菌リボソーム機能を調節または阻害することで、そのような抗菌化合物は、RNA翻訳およびタンパク質合成などの必須過程に干渉し、それにより抗菌効果を示すことがある。実際、エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびリネゾリドなどのいくつかの抗生物質化合物はリボソームに結合することが知られている。
本発明は、新規抗菌薬を発見および開発するために、構造に基づく薬物設計アプローチを利用する。このアプローチは、特定の化学構造、リボソーム結合特性および抗菌活性を有する新規クラスの抗菌化合物を設計するために、リボソームの高分解能X線結晶で出発する。構造に基づくこの薬物発見アプローチは以下の刊行物に記載されている: Franceschi, F. and Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006)（非特許文献3）。
構造に基づくこの薬物設計アプローチに基づいて、本発明は、ヒトおよび動物において微生物感染症を治療するために有用な新規化学クラスの抗菌化合物を記述する。理論により限定されるものではないが、これらの化合物は、リボソームに結合することで細菌リボソーム機能を阻害すると考えられる。これらのリボソーム結合部位を利用することで、本発明の抗菌化合物は現行の抗生物質化合物よりも良好な活性、特に細菌の耐性株に対する活性を示すことができる。
したがって、本発明は新規抗菌薬、特に耐性病原性細菌性生物に対する活性を有する抗菌薬を提供するという現在進行中の重要な要求を満たすものである。
Lowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003) Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996) Franceschi, F. and Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006)
本発明は全体として、抗菌化合物の分野、ならびにそれらを作製および使用する方法に関する。これらの化合物およびその互変異性体は、ヒトおよび動物における微生物感染症を治療し、予防しかつその危険性を低減させるために有用である。本発明はまた、これらの化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを提供する。
一局面では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する：
Figure 0006317669
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され；
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく；
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
一局面では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
さらに、本発明は、前述の化合物およびその互変異性体、ならびに該化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを合成する方法を提供する。合成後、有効量の1種または複数種の前記化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、ヒトまたは動物への投与用に薬学的に許容される担体と共に調剤することで、抗菌薬、特に抗細菌薬として使用することができる。特定の態様では、本発明の化合物は、微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるために、あるいは微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造のために有用である。したがって、前記化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、あるいはそれらの製剤を例えば経口、非経口、静脈内、経耳、経眼、経鼻もしくは局所経路を経由して投与することで、ヒトまたは動物に、有効量の前記化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを与えることができる。
[本発明1001]
下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ:
Figure 0006317669
式中、
X 1 はCR 1 またはNであり；X 2 はCR 2 またはNであり；X 3 はCR 3 またはNであり；X 4 はCR 4 またはNであり；X 5 はCR 5 またはNであるが；但し、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 およびX 5 がすべてNであることはなく；
Y 6 はCR 6 またはNであり；Y 7 はCR 7 またはNであり；Y 8 はCR 8 またはNであり；Y 9 はCR 9 またはNであり；Y 10 はCR 10 またはNであるが；但し、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 およびY 10 がすべてNであることはなく；
ここで、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 10 は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF 3 、(g) -CF 2 H、(h) -CFH 2 、(i) -OCF 3 、(j) -OCF 2 H、(k) -OCFH 2 、(l) -OCH 3 、(m) -CN、(n) -N 3 、(o) -NO 2 、(p) -NR 11 R 11 、(q) -NR 11 C(O)R 11 、(r) -C(O)NR 11 R 11 、(s) -OR 11 、(t) -COH、(u) -CO(C 1 〜C 8 アルキル)、(v) -COR 11 、(w) -NR 11 (CNR 11 )NR 11 R 11 、(x) -S(O) p R 11 、(y) -NR 11 S(O) p R 11 、(z) -SR 11 、(aa) -SCF 3 、(bb) -C(CF 3 )H-NH-CHR 11 R 11 、(cc) -COOR 11 、(dd) -(OCH 2 CH 2 ) t R 11 、(ee) -(OCH 2 CH 2 ) t OR 11 、(ff) -C 1 〜C 8 アルキル、(gg) -C 2 〜C 8 アルケニル、(hh) -C 2 〜C 8 アルキニル、(ii) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR 11 -NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、R 6 、R 7 およびR 8 より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
各R 11 は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C 1 〜C 8 アルキル)OH、(f) -OCF 3 、(g) -OCF 2 H、(h) -OCFH 2 、(i) -OCH 3 、(j) -OR 12 、(k) -COR 12 、(l) -CN、(m) -NO 2 、(n) -CONH 2 、(o) -CONR 12 R 12 、(p) -COCH 3 、(q) -S(O) p CH 3 、(r) -S(O) p NR 12 R 12 、(s) -SR 12 、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR 12 、(v) -N 3 、(w) -NH 2 、(x) -NR 12 C(O)R 12 、(y) -NH(C 1 〜C 8 アルキル)、(z) -N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、(aa) -C 1 〜C 8 アルキル、(bb) -C 2 〜C 8 アルケニル、(cc) -C 2 〜C 8 アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR 12 R 12 より選択され；
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR 11 置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
R 3 は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i 、R 3j 、R 3k およびR 3l は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N 3 、(e) -NO 2 、(f) -OCF 3 、(g) -OCF 2 H、(h) -OCFH 2 、(i) -OCH 3 、(j) -OR 11 、(k) -C(O)R 11 、(l) -C(O)NR 11 R 11 、(m) -NH 2 、(n) -NR 11 R 11 、(o) -NR 11 C(O)R 11 、(p) -S(O) p R 11 、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR 11 、(s) -C 1 〜C 8 アルキル、(t) -C 2 〜C 8 アルケニル、(u) -C 2 〜C 8 アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、R 3a およびR 3b 、R 3c およびR 3d 、R 3e およびR 3f 、R 3g およびR 3h 、R 3i およびR 3j 、ならびにR 3k およびR 3l より選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i 、R 3j 、R 3k およびR 3l より選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i 、R 3j 、R 3k およびR 3l より選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i 、R 3j 、R 3k およびR 3l より選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O) p -、-NR 11 -、-(C=O)-、-NR 11 (C=O)-、-(C=O)NR 11 -、-S(O) p NR 11 -、-NR 11 S(O) p -、-NR 11 S(O) p NR 11 -および-NR 11 C(O)NR 11 -より選択され；
Tは、-NR 11 R 11 、-NR 11 (C=O)OR 11 、-NR 11 (C=NR 11 )NR 11 R 11 およびOR 11 より選択され；
あるいは、1個のR 11 、ならびにR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i 、R 3j 、R 3k およびR 3l より選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
R 9 は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N 3 、(e) -NO 2 、(f) -OCF 3 、(g) -OCH 3 、(h) -OCF 2 H、(i) -OCFH 2 、(j) -OR 11 、(k) -NH 2 、(l) -NR 11 R 11 、(m) -C(O)R 11 、(n) -C(O)OR 11 、(o) -C(O)NR 11 R 11 、(p) -NR 11 C(O)R 11 、(q) -S(O) p R 11 、(r) -C 1 〜C 8 アルキル、(s) -C 2 〜C 8 アルケニル、(t) -C 1 〜C 8 アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、R 9k およびR 9l 、R 9m およびR 9n 、R 9o およびR 9p 、R 9q およびR 9r 、ならびにR 9s およびR 9t より選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O) p -、-NR 11 -、-(C=O)-、-NR 11 (C=O)-、-(C=O)NR 11 -、-S(O) p NR 11 -、-NR 11 S(O) p -、-NR 11 S(O) p NR 11 -および-NR 11 C(O)NR 11 -より選択され；
Wは、-NR 11 R 11 、-NR 11 (CO)OR 11 、-NR 11 (C=NR 11 )NR 11 R 11 および-OR 11 より選択され；
あるいは、1個のR 11 、ならびにR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
R 12 は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C 1 〜C 8 アルキル)OH、(f) -OCF 3 、(g) -OCH 3 、(h) -OCF 2 H、(i) -OCFH 2 、(j) -O(C 1 〜C 8 アルキル)、(k) -CN、(l) -NO 2 、(m) -CONH 2 、(n) C(O)NH(C 1 〜C 8 アルキル)、(o) C(O)N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、(p) -COH、(q) -COCH 3 、(r) -S(O) p CH 3 、(s) -S(O) p N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、(t) -S(C 1 〜C 8 アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C 1 〜C 8 アルキル)、(w) -N 3 、(x) -NHC(O)(C 1 〜C 8 アルキル)、(y) -N(C 1 〜C 8 アルキル)C(O)(C 1 〜C 8 アルキル)、(z) -NH 2 、(aa) -NH(C 1 〜C 8 アルキル)、(bb) -N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、(cc) -C 1 〜C 8 アルキル、(dd) -C 2 〜C 8 アルケニル、(ee) -C 2 〜C 8 アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH 2 、(ll) -C(=NH)NH 2 、(mm) -C(O)R 13 、(nn) =O、ならびに(oo) =NR 13 より選択され；
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 13 で置換されていてもよく；
R 13 は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C 1 〜C 8 アルキル、(d) -C 2 〜C 8 アルケニル、(e) -C 2 〜C 8 アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC 1 〜C 8 アルキル、(i) -OC 2 〜C 8 アルケニル、(j) -OC 2 〜C 8 アルキニル、(k) -OCF 3 、(l) -OCH 3 、(m) -OCF 2 H、(n) -OCFH 2 、(o) -NH 2 、(p) -CN、(q) -N 3 、(r) -S(O) p C 1 〜C 8 アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
[本発明1002]
下記式を有する、本発明1001の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ:
Figure 0006317669
式中、
X 1 はCR 1 またはNであり；X 2 はCR 2 またはNであり；X 3 はCR 3 またはNであり；X 4 はCR 4 またはNであり；X 5 はCR 5 またはNであるが；但し、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 およびX 5 がすべてNであることはなく；
Y 6 はCR 6 またはNであり；Y 7 はCR 7 またはNであり；Y 8 はCR 8 またはNであり；Y 9 はCR 9 またはNであり；Y 10 はCR 10 またはNであるが；但し、Y 6 、Y 7 、Y 8 、Y 9 およびY 10 がすべてNであることはなく；
ここで、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 10 は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF 3 、(g) -CF 2 H、(h) -CFH 2 、(i) -OCF 3 、(j) -OCF 2 H、(k) -OCFH 2 、(l) -OCH 3 、(m) -CN、(n) -N 3 、(o) -NO 2 、(p) -NR 11 R 11 、(q) -NR 11 (CO)R 11 、(r) -(CO)NR 11 R 11 、(s) -OR 11 、(t) -COH、(u) -CO(C 1 〜C 8 アルキル)、(v) -COR 11 、(w) -NR 11 (CNR 11 )NR 11 R 11 、(x) -S(O) p R 11 、(y) -NR 11 S(O) p R 11 、(z) -SR 11 、(aa) -SCF 3 、(bb) -C(CF 3 )H-NH-CHR 11 R 11 、(cc) -COOR 11 、(dd) -(OCH 2 CH 2 ) t R 11 、(ee) -(OCH 2 CH 2 ) t OR 11 、(ff) -C 1 〜C 8 アルキル、(gg) -C 2 〜C 8 アルケニル、(hh) -C 2 〜C 8 アルキニル、(ii) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR 11 -NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
各R 11 は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF 3 、(d) -CF 2 H、(e) -CFH 2 、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C 1 〜C 8 アルキル)OH、(i) -OCF 3 、(j) -OCF 2 H、(k) -OCFH 2 、(l) -OCH 3 、(m) -OR 12 、(n) -COR 12 、(o) -CN、(p) -NO 2 、(q) -CONH 2 、(r) -CONR 12 R 12 、(s) -C(O)CH 3 、(t) -S(O) p CH 3 、(u) -S(O) p NR 12 R 12 、(v) -SR 12 、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR 12 、(y) -N 3 、(z) -NH 2 、(aa) -NR 12 C(O)R 12 、(bb) -NH(C 1 〜C 8 アルキル)、(cc) -N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、(dd) -C 1 〜C 8 アルキル、(ee) -C 2 〜C 8 アルケニル、(ff) -C 2 〜C 8 アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR 12 R 12 より選択され；
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR 11 置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
R 3 は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i およびR 3j は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH 3 、(d) -CF 3 、(e) -CF 2 H、(f) -CFH 2 、(g) -OCF 3 、(h) -OCF 2 H、(i) -OCFH 2 、(j) -OCH 3 、(k) -OR 11 、(l) -C 1 〜C 8 アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、R 3a およびR 3b 、R 3c およびR 3d 、R 3e およびR 3f 、R 3g およびR 3h 、ならびにR 3i およびR 3j より選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i およびR 3j より選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i およびR 3j より選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i およびR 3j より選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O) p -、-NR 11 -、-(C=O)-、-NR 11 (C=O)-、-(C=O)NR 11 -、-S(O) p NR 11 -、-NR 11 S(O) p -および-NR 11 S(O) p NR 11 -より選択され；
Tは、-NR 11 R 11 、-NR 11 (C=O)OR 11 、-NR 11 (C=NR 11 )NR 11 R 11 およびOR 11 より選択され；
あるいは、1個のR 11 、ならびにR 3a 、R 3b 、R 3c 、R 3d 、R 3e 、R 3f 、R 3g 、R 3h 、R 3i およびR 3j より選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
R 9 は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH 3 、(d) -CF 3 、(e) -CF 2 H、(f) -CFH 2 、(g) -OCF 3 、(h) -OCH 3 、(i) -OCF 2 H、(j) -OCFH 2 、(k) -OR 11 、(l) -C 1 〜C 8 アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、R 9k およびR 9l 、R 9m およびR 9n 、R 9o およびR 9p 、R 9q およびR 9r 、ならびにR 9s およびR 9t より選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O) p -、-NR 11 -、-(C=O)-、-NR 11 (C=O)-、-(C=O)NR 11 -、-S(O) p NR 11 -、-NR 11 S(O) p -および-NR 11 S(O) p NR 11 -より選択され；
Wは、-NR 11 R 11 、-NR 11 (CO)OR 11 、-NR 11 (C=NR 11 )NR 11 R 11 および-OR 11 より選択され；
あるいは、1個のR 11 、ならびにR 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR 12 で置換されていてもよく；
R 12 は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF 3 、(d) -CF 2 H、(e) -CFH 2 、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C 1 〜C 8 アルキル)OH、(i) -OCF 3 、(j) -OCH 3 、(k) -OCF 2 H、(l) -OCFH 2 、(m) -O(C 1 〜C 8 アルキル)、(n) -CN、(o) -NO 2 、(p) -CONH 2 、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH 3 、(s) -S(O) p CH 3 、(t) -S(O) p N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、(u) -S(C 1 〜C 8 アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C 1 〜C 8 アルキル)、(x) -N 3 、(y) -NHC(O)(C 1 〜C 8 アルキル)、(z) -N(C 1 〜C 8 アルキル)C(O)(C 1 〜C 8 アルキル)、(aa) -NH 2 、(bb) -NH(C 1 〜C 8 アルキル)、(cc) -N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、(dd) -C 1 〜C 8 アルキル、(ee) -C 2 〜C 8 アルケニル、(ff) -C 2 〜C 8 アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C 1 〜C 8 アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH 2 、(mm) -C(O)NH(C 1 〜C 8 アルキル)、(nn) -C(O)N(C 1 〜C 8 アルキル) 2 、ならびに(oo) -C(=NH)NH 2 より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
[本発明1003]
式：
Figure 0006317669
を有する、本発明1002の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1004]
式：
Figure 0006317669
を有する、本発明1003の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1005]
式：
Figure 0006317669
を有する、本発明1004の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1006]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1005の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1007]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1006の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1008]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1005の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1009]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
および
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1010]
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、本発明1001〜1009のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1011]
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される少なくとも2個の置換基が水素ではない、本発明1001〜1009のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1012]
R 1 、R 2 、R 4 およびR 5 が、それぞれ独立して水素およびFより選択される、本発明1001〜1011のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1013]
R 1 、R 2 、R 4 およびR 5 がそれぞれ水素である、本発明1012の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1014]
R 3a およびR 3b が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) -CH 3 、(e) -CF 3 、(f) -CF 2 H、(g) -CFH 2 、(h) -OCF 3 、(i) -OCF 2 H、(j) -OCFH 2 、(k) -OCH 3 および(l) -OHより選択される、本発明1001〜1013のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1015]
R 3a およびR 3b がそれぞれ水素である、本発明1014の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1016]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1017]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1018]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1019]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1020]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1008の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1021]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1016の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1022]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1017の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1023]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1018の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1024]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1019の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1025]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1020の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1026]
R 10 が水素、FおよびClより選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1027]
R 6 、R 7 およびR 8 が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF 3 、(d) -CF 2 H、(e) -CFH 2 、(f) -OCF 3 、(g) -OCF 2 H、(h) -OCFH 2 、(i) -OCH 3 、(j) -CN、(k) -OR 11 、(l) -S(O) p R 11 、(m) -SCF 3 、(n) -C 1 〜C 8 アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(q) -CHCHCN、ならびに(r) -CHCH-C(O)NH-t-ブチルより選択される、本発明1001〜1026のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1028]
R 6 、R 7 およびR 8 が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF 3 、(d) -CF 2 H、(e) -CFH 2 、(f) -OCF 3 、(g) -OCF 2 H、(h) -OCFH 2 、(i) -OCH 3 、(j) -CN、(k) -OR 11 、(l) -S(O) p R 11 、(m) -SCF 3 、(n) -C 1 〜C 8 アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、本発明1027の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1029]
R 6 、R 7 およびR 8 が、それぞれ独立して(a) F；(b) Cl；(c) -CF 3 ；(d) -CF 2 H；(e) -CFH 2 ；(f) -OCF 3 ；(g) -OCF 2 H；(h) -OCFH 2 ；(i) -OCH 3 ；(j) -O(C 1 〜C 4 アルキル)；(k) -S(O)CH 3 ；(l) -S(O)CF 3 ；(m) -S(O) 2 CH 3 ；(n) -S(O) 2 CF 3 ；(o) -SCF 3 ；
(p) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C 1 〜C 4 アルキル；
(q) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニル(piperidenyl)より選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(r) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環
より選択される、本発明1028の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1030]
R 6 、R 7 およびR 8 が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF 3 、(d) -OCF 3 、(e) -OCH 3 、(f) メチル、(g) エチル、(h) イソプロピル、(i) t-ブチル、(j) アゼパニル、(k) シクロプロピル、(l) シクロブチル、(m) シクロヘキシル、(n) フェニル、(o) ピリジル、(p) アゼチジニル、(q) ピロリジニル、(r) ピペリジニルおよび(s) ピペリデニルより選択される、本発明1029の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1031]
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF 3 、(d) -CF 2 H、(e) -CFH 2 、(f) -OCF 3 、(g) -OCH 3 、(h) -OCF 2 H、(i) -OCFH 2 、(j) -OR 11 、(k) -C 1 〜C 8 アルキル、(l) ハロアルキル、(m) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(n) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
あるいは、R 9k およびR 9l 、R 9m およびR 9n 、R 9o およびR 9p 、R 9q およびR 9r 、ならびにR 9s およびR 9t より選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；かつ
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
本発明1001〜1019、1021〜1024および1026〜1030のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1032]
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t が、それぞれ独立して(a) 水素；(b) ハロゲン；(c) -CF 3 ；(d) -CF 2 H；(e) -CFH 2 ；(f) -OCF 3 ；(g) -OCH 3 ；(h) -OCF 2 H；(i) -OCFH 2 ；(j) -OH；(k) -O(C 1 〜C 4 アルキル)；
(l) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C 1 〜C 4 アルキル；
(m) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(n) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環
より選択されるか；
あるいは、R 9k およびR 9l 、R 9m およびR 9n 、R 9o およびR 9p 、R 9q およびR 9r 、ならびにR 9s およびR 9t より選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し；かつ
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
本発明1031の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1033]
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(d) -CF 3 、(e) -CF 2 H、(f) -CFH 2 、(g) -OCF 3 、(h) -OCH 3 、(i) -OCF 2 H、(j) -OCFH 2 、(k) -OH、(l) -OCH 3 、(l) メチル、(m) エチル、(n) イソプロピルおよび(o) t-ブチルより選択され；かつ
R 9k 、R 9l 、R 9m 、R 9n 、R 9o 、R 9p 、R 9q 、R 9r 、R 9s およびR 9t より選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
本発明1032の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1034]
式：
Figure 0006317669
を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1035]
式：
Figure 0006317669
を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1036]
Zが、-O-、-S(O) p -、-NR 11 -、-(C=O)-、-NR 11 (C=O)-、-(C=O)NR 11 -、-S(O) p NR 11 -、-NR 11 S(O) p -および-NR 11 S(O) p NR 11 -より選択され；
R 3a が、ハロゲンおよびC 1 〜C 6 アルキルより選択され；
R 3b が、水素、ハロゲン、-OCF 3 、-OCF 2 H、-OCFH 2 、-OCH 3 、-OR 11 、-C 1 〜C 6 アルキルおよびハロアルキルより選択され；
R 6 、R 7 およびR 8 が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF 3 、(g) -CF 2 H、(h) -CFH 2 、(i) -OCF 3 、(j) -OCF 2 H、(k) -OCFH 2 、(l) -OCH 3 、(m) -CN、(n) -N 3 、(o) -NO 2 、(p) -NR 11 R 11 、(q) -NR 11 (CO)R 11 、(r) -(CO)NR 11 R 11 、(s) -OR 11 、(t) -COH、(u) -CO(C 1 〜C 8 アルキル)、(v) -COR 11 、(w) -NR 11 (CNR 11 )NR 11 R 11 、(x) -S(O) p R 11 、(y) -NR 11 S(O) p R 11 、(z) -SR 11 、(aa) -SCF 3 、(bb) -C(CF 3 )H-NH-CHR 11 R 11 、(cc) -COOR 11 、(dd) -(OCH 2 CH 2 ) t R 11 、(ee) -(OCH 2 CH 2 ) t OR 11 、(ff) -C 1 〜C 8 アルキル、(gg) -C 2 〜C 8 アルケニルおよび(hh) -C 2 〜C 8 アルキニルより選択され；
R 9o 、R 9p 、R 9q およびR 9r が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OCF 3 、(d) -OCH 3 、(e) -OCF 2 H、(f) -OCFH 2 、(g) -OR 11 、(h) -C 1 〜C 8 アルキルおよび(i) ハロアルキルより選択され；
R 11 が、水素、-C 1 〜C 6 アルキル、-C 2 〜C 6 アルケニル、-C 2 〜C 6 アルキニルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2であり；かつ
tが0、1または2である、
本発明1034〜1035のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1037]
ZがOであり；
R 9o 、R 9p 、R 9q およびR 9r が、それぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 およびR 8 が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；かつ
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；
R 3b が、水素、ハロゲン、-CF 3 、-CF 2 H、-CFH 2 、-C 1 〜C 6 アルキルおよびハロアルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1034の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1038]
R 9o 、R 9p 、R 9q およびR 9r が、それぞれ独立して-C 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 およびR 8 が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、O-CHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；かつ
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；
R 3b が、水素、ハロゲン、-CF 3 、-CF 2 H、-CFH 2 、-C 1 〜C 6 アルキルおよびハロアルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1035の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1039]
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1040]
R 9o 、R 9p 、R 9q およびR 9r が、それぞれ独立して-C 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 およびR 8 が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；かつ
R 3a が、ハロゲンおよびC 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1039の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1041]
R 9o 、R 9p 、R 9q およびR 9r が、それぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；
R 8 が水素であり；
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1039〜1040のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1042]
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1043]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1044]
R 9q およびR 9r が、それぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 およびR 8 が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；かつ
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1042の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1045]
R 9q およびR 9r が、それぞれ独立して-C 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；
R 8 が水素であり；
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1042の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1046]
R 9r が-C 1 〜C 6 アルキルであり；
R 6 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；
R 8 が水素であり；
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1043の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1047]
R 9r が-CH 3 であり；
R 6 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；
R 8 が水素であり；
R 3a が-CH 3 であり；かつ
pが0、1または2である、
本発明1043の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1048]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1049]
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される式を有する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1050]
R 9o およびR 9p が、それぞれ独立して-C 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 およびR 8 が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；かつ
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1048の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1051]
R 9o およびR 9p が、それぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルおよび水素より選択され；
R 6 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、OCHF 2 、-OCF 3 、S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；
R 8 が水素であり；
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1048の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1052]
R 9o が-C 1 〜C 6 アルキルであり；
R 6 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；
R 8 が水素であり；
R 3a が、ハロゲンおよび-C 1 〜C 6 アルキルより選択され；かつ
pが0、1または2である、
本発明1049の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1053]
R 9o が-CH 3 であり；
R 6 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 および-CF 3 より選択され；
R 7 が、水素、F、Cl、Br、I、-C 1 〜C 6 アルキル、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-OC 1 〜C 6 アルキル、-S(O) p -C 1 〜C 6 アルキル、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-S(O) p -CH 3 、-S(O) p -CH 2 Fおよび-S(O) p -CF 3 より選択され；
R 8 が水素であり；
R 3a が-CH 3 であり；かつ
pが0、1または2である、
本発明1049の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1054]
部分
Figure 0006317669
が
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される、本発明1034(R 3b はH)、1035(R 3b はH)、1039、1042、1043、1048および1049のいずれかの化合物。
[本発明1055]
部分
Figure 0006317669
が
Figure 0006317669
Figure 0006317669
より選択される、本発明1034(R 3b はH)、1035(R 3b はH)、1039、1042、1043、1048および1049のいずれかの化合物。
[本発明1056]
表1、表2、表2aおよび表2aaの化合物のいずれかである化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1057]
リボソームに結合する、本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1058]
リボソームが細菌リボソームである、本発明1057の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1059]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1060]
ヒトまたは動物における疾患状態を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、それを必要とする該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法。
[本発明1061]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法。
[本発明1062]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させるための医薬の製造における、本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
[本発明1063]
ヒトまたは動物における微生物感染症の治療、予防または低減において使用するための、本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
[本発明1064]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該方法が、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含み、該微生物感染症が以下からなる群より選択される、方法:
皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)および非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)を含む皮膚感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(Enterococci)感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核。
[本発明1065]
微生物感染症がグラム陽性感染症である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
微生物感染症がグラム陰性感染症である、本発明1064の方法。
[本発明1067]
ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該方法が、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含み、該感染症が以下より選択される1種もしくは複数種の微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法:
アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanni))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koser)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌属、大腸菌(Escherichia coli)、ユーバクテリウム・レンタム(Eubacterium lentum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus spp.)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)および化膿性連鎖球菌。
[本発明1068]
前記感染症が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌属、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌および表皮ブドウ球菌より選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記感染症が、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スチュアルティイより選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、本発明1067の方法。
[本発明1070]
前記感染症が、1種または複数種の嫌気性微生物：バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属により引き起こされるかまたはそれを包含する、本発明1067の方法。
[本発明1071]
微生物腸球菌属が、バンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1072]
微生物大腸菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1073]
微生物インフルエンザ菌がβ-ラクタマーゼ陽性分離株である、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1074]
微生物肺炎桿菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1075]
微生物クレブシエラ・オキシトカが、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、本発明1067および1069のいずれかの方法。
[本発明1076]
微生物黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1077]
微生物表皮ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1078]
微生物肺炎連鎖球菌が、ペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される、本発明1067および1068のいずれかの方法。
[本発明1079]
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が、0.1mg〜1500mgを構成する、本発明1060〜1078のいずれかの方法、使用または化合物。
[本発明1080]
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が、約25mg、または約50mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mg、または約525mg、または約550mg、または約575mg、または約600mg、または約625mg、または約650mg、または約675mg、または約700mg、または約725mg、または約750mg、または約775mg、または約800mg、または約825mg、または約850mg、または約875mg、または約900mg、または約925mg、または約950mg、または約975mg、または約1000mg、または約1025mg、または約1050mg、または約1075mg、または約1100mg、または約1125mg、または約1150mg、または約1175mg、または約1200mg、または約1225mg、または約1250mg、または約1275mg、または約1300mg、または約1325mg、または約1350mg、または約1375mg、または約1400mg、または約1425mg、または約1450mg、または約1475mg、または約1500mgを構成する、本発明1079の方法、使用または化合物。
[本発明1081]
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、経耳、経眼、経鼻、経口、非経口、局所または静脈内投与される、本発明1060〜1080のいずれかの方法、使用または化合物。
[本発明1082]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを合成する方法。
[本発明1083]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、医療デバイス。
[本発明1084]
ステントである、本発明1083の医療デバイス。
本発明の前述のおよび他の局面および態様は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を参照することでより完全に理解することができる。
発明の詳細な説明
本発明は、抗菌薬、より特別には抗細菌薬として使用可能な、化合物またはその互変異性体のファミリーを提供する。
本発明はまた、前記化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを含む。
本明細書に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、不斉中心を有しうる。不斉置換原子を含有する、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性体を例えばラセミ体の分割または光学活性出発原料からの合成によってどのように調製するかは当技術分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに存在することがあり、すべてのそのような安定な異性体が本発明において想定される。本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのシスおよびトランス幾何異性体は記載の通りであり、異性体混合物または別々の異性体として単離することができる。特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある構造のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体および幾何異性体が意図される。本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを調製するために使用されるすべての方法、および該方法において作製されるすべての中間体は、本発明の一部であるとみなされる。図示または記載される化合物のすべての互変異性体も本発明の一部であるとみなされる。さらに、本発明はまた、本明細書に記載の化合物の代謝産物を含む。
本発明はまた、自然界に最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で1個もしくは複数個の原子が置き換えられているという事実を除けば本発明の式および以下において列挙されるそれらと同一である、同位体標識化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを包含する。本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに組み入れ可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば3H、11C、14Cおよび18Fが挙げられる。
上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、本発明の範囲内である。本発明の、同位体標識化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み入れられたそれらは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体、すなわち3H、および炭素14同位体、すなわち14Cは、調製の容易さおよび検出性が理由で特に好ましい。11Cおよび8F同位体はPET(陽電子放出断層撮影)において特に有用である。PETは脳画像診断において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大により得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬量要件の減少を与えることができ、したがっていくつかの状況において好ましいことがある。概して、本発明の式を有する、同位体標識化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することで以下のスキームおよび/または実施例に開示される手順を行うことによって調製することができる。一態様では、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、同位体標識されていない。
本発明の任意の構成要素または式中で任意の変動要素(例えばR12)が2回以上出現する場合、出現ごとのその定義は他の出現ごとのその定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が1個もしくは複数個のR12部分で置換されていると示される場合、出現ごとのR12は独立してR12の定義より選択される。また、置換基および/または変動要素の組み合わせが許容されるが、但しそのような組み合わせによって所定の原子の通常の原子価の範囲内の安定な化合物が得られる場合のみである。
化学結合について点線の表示を示す化学構造は、その結合が場合によって存在することを示す。例えば、実線の単結合の隣に描かれる点線は、その結合が単結合または二重結合でありうることを示す。
置換基への結合が環中の2個の原子を接続する結合を横切ると示される場合、そのような置換基は環上のどの原子に結合していてもよい。ある置換基がそれを経由して所与の式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく、そのような置換基が列挙される場合、そのような置換基はそのような置換基中のどの原子を経由して結合していてもよい。置換基および/または変動要素の組み合わせが許容されるが、但しそのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみである。
本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ中に窒素原子が存在する場合、適宜これらを酸化剤(例えばMCPBAおよび/または過酸化水素)による処理によってN-オキシドに変換することができる。したがって、図示および特許請求される窒素原子は、図示される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を適宜網羅すると見なされる。いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのN-オキシドに関する。
改善された抗増殖薬および抗感染症薬を開発する1つのアプローチは、リボソーム機能のモジュレーター(例えば阻害剤)を提供することである。
リボソームは、原核生物および真核生物の両方に存在するリボ核タンパク質である。リボソームは、タンパク質合成を担う細胞小器官である。遺伝子発現の間、リボソームは、メッセンジャーRNA内でコードされる遺伝情報をタンパク質に翻訳する(Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions," American Society for Microbiology, Washington, D.C.)。
リボソームは2つの不等なリボ核タンパク質サブユニットを含む。より大きなサブユニット(「リボソーム大サブユニット」としても知られる)は、より小さなサブユニット(「リボソーム小サブユニット」としても知られる)のサイズの約2倍である。リボソーム小サブユニットは、メッセンジャーRNA(mRNA)に結合し、mRNAと翻訳の忠実度がそれに依存する転移RNA(tRNA)アンチコドンとの間の相互作用を媒介する。リボソーム大サブユニットは、ペプチド結合形成、すなわち、タンパク質合成のペプチジルトランスフェラーゼ反応を触媒し、アミノアシル部位、ペプチジル部位および出口部位として知られる3つの異なるtRNA結合部位を少なくとも含む。アミノアシル部位またはA部位は入ってくるアミノアシル-tRNAを収容し、tRNAはそのアミノ酸を成長するペプチド鎖に提供する。また、A部位のA空間も重要である。ペプチジル部位またはP部位は、ペプチジル-tRNA複合体、すなわち、成長するペプチド鎖の一部であるアミノ酸を有するtRNAを収容する。出口部位またはE部位は、脱アシル化tRNAがそのアミノ酸を成長するポリペプチド鎖に供与した後でそれを収容する。
1. 定義
「異性」とは、同一の分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ぶ。4個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
「キラル異性体」とは、少なくとも1個のキラル中心を有する化合物を意味する。1個のキラル中心を有する化合物は、キラリティーが反対である2つの鏡像異性体を有するものであり、個々の鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物として存在しうる。キラリティーが反対である等量の個々の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。2個以上のキラル中心を有する化合物は2n-1個の鏡像異性体の対を有し、ここでnはキラル中心の数である。2個以上のキラル中心を有する化合物は個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在しうる。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)を特徴としうる。絶対配置とは、キラル中心に結合する置換基の空間配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合する置換基はCahn、IngoldおよびPrelogの順位則に従って順位づけられる(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
「幾何異性体」とは、二重結合の周りの回転障害に起因して存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置はシスおよびトランスまたはZおよびEという接頭辞により名称が区別され、これら接頭辞は、Cahn-Ingold-Prelog則に従って複数の基が分子中の二重結合の同一側または反対側に存在することを示す。
さらに、本出願において論じる化合物はすべてのそのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」とは、2つの異性体の原子が異なって空間配置される立体異性体の一種のことである。アトロプ異性体は、中心結合の周りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限に起因して存在する。そのようなアトロプ異性体は通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進展の結果として、限定的な場合に2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になった。
「互変異性体」とは、その構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ速やかに平衡状態で存在する、化合物を意味する。本発明の化合物を異なる互変異性体として示すことができると理解すべきである。また、化合物が互変異性体を有する場合、すべての互変異性体が本発明の範囲内であるように意図され、化合物の命名が任意の互変異性体を排除するものではないと理解すべきである。
本発明のいくつかの化合物は互変異性体として存在しうるものであり、互変異性体はやはり本発明の範囲内に包含されるように意図される。
本発明の化合物、薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、エノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型を含むいくつかの互変異性体、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物として存在しうる。すべてのそのような互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は溶液中の一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は1つの互変異性体が優勢である。1つの互変異性体が記述されることがあるが、本発明は本化合物のすべての互変異性体を含む。
互変異性体は、平衡状態で存在しかつ1つの異性体から別の異性体に容易に変換される、2つ以上の構造異性体のうちの1つである。この反応により、水素原子のホルマール移動と、それに伴う隣接する共役二重結合の切り替えとが生じる。互変異性化が可能な溶液中で、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念を互変異性と呼ぶ。
ありうる様々な種類の互変異性のうち2つが一般的に観察される。ケト-エノール互変異性では電子および水素原子の同時移動が生じる。環鎖互変異性はグルコースにより阻害される。それは、糖鎖分子中のアルデヒド基(-CHO)が同一分子中の1個のヒドロキシ基(-OH)と反応することで該分子が環状(環形)形態になる結果として生じる。
互変異性化は以下により触媒される: 塩基: 1. 脱プロトン化；2. 非局在化アニオン(例えばエノラート)の形成；3. 該アニオンとは異なる位置でのプロトン化；酸: 1. プロトン化；2. 非局在化カチオンの形成；3. 該カチオンに隣接する異なる位置での脱プロトン化。
一般的な互変異性体の対は以下の通りである: 複素環中(例えば核酸塩基グアニン、チミンおよびシトシン中)のケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、アミド-イミド酸互変異性、アミン-エナミンならびにエナミン-エナミン。以下の一例は例示目的で含まれるものであり、本発明はこの例に限定されない。
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「結晶多形」または「多形」または「結晶形」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配置で結晶化しうる結晶構造であって、いずれも同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。通常、異なる結晶形は異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の要因によって1つの結晶形が優勢になりうる。化合物の結晶多形は異なる条件下の結晶化により調製することができる。
本明細書において使用される「置換される」という用語は、所定の原子、通常は炭素原子、酸素原子または窒素原子上の任意の1個もしくは複数個の水素が、所定の原子が通常の原子価を超過せず、また置換により安定な化合物が得られるという条件で、指示された群からの選択により置き換えられることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。本明細書において使用される環二重結合とは、2個の隣接する環原子(例えばC=C、C=N、N=Nなど)の間に形成される二重結合のことである。
本明細書において使用される「アノマー炭素」という用語は配糖体のアセタール炭素を意味する。
本明細書において使用される「配糖体」という用語は環状アセタールのことである。
本明細書において使用される「アルキル」は、指定される数の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図される。例えば、C1〜4はC1、C2、C3およびC4を含むように意図され、C1〜6アルキルはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むように意図され、C1〜8はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8を含むように意図される。アルキルのいくつかの例としてはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチルおよびn-オクチルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アルケニル」は、直鎖配置または分岐配置と鎖に沿った任意の安定な地点において出現しうる1個もしくは複数個の不飽和炭素-炭素結合とを有する炭化水素鎖、例えばエテニルおよびプロペニルを含むように意図される。例えば、C2〜6アルケニルはC2、C3、C4、C5およびC6アルケニル基を含むように意図され、C2〜8アルケニルはC2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8を含むように意図される。
本明細書において使用される「アルキニル」は、直鎖配置または分岐配置と鎖に沿った任意の安定な地点において出現しうる1個もしくは複数個の三重炭素-炭素結合とを有する炭化水素鎖、例えばエチニルおよびプロピニルを含むように意図される。例えば、C2〜6アルキニルはC2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基を含むように意図され、C2〜8アルキニルはC2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8を含むように意図される。
さらに、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、ジラジカルである、すなわち2個の結合点を有する部分を含むように意図される。ジラジカルであるそのようなアルキル部分の非限定的な一例は-CH2CH2-、すなわち、各末端炭素原子を経由して分子の残りに共有結合しているC2アルキル基である。アルキルジラジカルは「アルキレニル」基としても知られる。アルケニルジラジカルは「アルケニレニル」基としても知られる。アルキニルジラジカルは「アルキニレニル」基としても知られる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環基を含むように意図される。C3〜8シクロアルキルはC3、C4、C5、C6、C7およびC8シクロアルキル基を含むように意図される。
本明細書において使用される「対イオン」は、反対の電荷を有するイオンとの組み合わせで存在する正もしくは負に帯電した種を意味するように使用される。対イオンの非限定的な一例は、有機化合物上の1つもしくは複数の電荷に均衡するように存在する1つもしくは複数のイオンである。対イオンの非限定的な例としては塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンおよびアンモニウムイオンが挙げられる。
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード置換基を意味する。
本明細書において使用される「ハロアルキル」は、指定される数の炭素原子を有し、1個もしくは複数個のハロゲンで置換された、直鎖および分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基(例えば-CvFw、ここでv=1〜3、w=1〜(2v+1))を含むように意図される。ハロアルキルの例としてはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アルコキシ」とは、指示される数の炭素原子を有し、酸素橋を通じて結合している、上記定義のアルキル基を意味する。C1〜6アルコキシはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシ基を含むように意図される。C1〜8アルコキシはC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルコキシ基を含むように意図される。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、s-ペントキシ、n-ヘプトキシおよびn-オクトキシが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アルキルチオ」とは、指示される数の炭素原子を有し、硫黄橋を通じて結合している、上記定義のアルキル基を意味する。C1〜6アルキルチオはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキルチオ基を含むように意図される。C1〜8アルキルチオはC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルキルチオ基を含むように意図される。
本明細書において使用される「炭素環(carbocycle)」または「炭素環(carbocyclic ring)」は、別途指定されない限り、任意の安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12員単環式環、二環式環または三環式環であって、いずれも飽和、不飽和(部分不飽和および完全不飽和を含む)または芳香族でありうる環であって、コア環構造において炭素原子からなる環を意味するように意図される。そのような炭素環(carbocycles)または炭素環(carbocyclic rings)の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるがそれに限定されない。上記に示すように、架橋環も炭素環の定義に含まれる(例えば[2.2.2]ビシクロオクタン)。1個もしくは複数個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結する際に架橋環が生じる。好ましい架橋は1個もしくは2個の炭素原子である。架橋が常に単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋している場合、環について列挙される置換基は架橋上に存在していてもよい。縮合環(例えばナフチルおよびテトラヒドロナフチル)ならびにスピロ環も含まれる。
本明細書において使用される「複素環(heterocycle)」または「複素環(heterocyclic ring)」という用語は、別途明記しない限り、安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12員単環式環、二環式環または三環式環であって、飽和、不飽和(部分不飽和および完全不飽和を含む)または芳香族である環であって、コア環構造において炭素原子と窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子、例えば1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子とからなる環であって、上記定義の複素環のいずれかが第2の環(例えばベンゼン環)に縮合または結合した任意の二環式基または三環式基を含む環を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2)。窒素原子が環に含まれる場合、環中の二重結合に結合しているか否かに応じてNまたはNHとなる(すなわち、窒素原子の三価性を維持する必要がある場合には水素が存在する)。窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい(すなわちNまたはNRであり、ここでRはHまたは定義される別の置換基である)。複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic ring)は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合しうる。得られる化合物が安定である場合に、本明細書に記載の複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic rings)は炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic ring)中の窒素は四級化されていてもよい。架橋環も複素環(heterocycle)または複素環(heterocyclic ring)の定義に含まれる。1個もしくは複数個の原子(すなわちC、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する際に架橋環が生じる。好ましい架橋としては1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基が挙げられるがそれに限定されない。環が架橋している場合、環について列挙される置換基は架橋上に存在していてもよい。スピロ環および縮合環も含まれる。
本明細書において使用される「芳香族複素環(heterocycle)」、「芳香族複素環(heterocyclic ring)」または「ヘテロアリール環」という用語は、安定な5、6、7、8、9、10、11もしくは12員単環式芳香環または二環式芳香環であって、炭素原子と窒素、酸素および硫黄より独立して選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子、例えば1個または1〜2個または1〜3個または1〜4個または1〜5個または1〜6個のヘテロ原子とからなる環を意味するように意図される。二環式の芳香族複素環(heterocyclic ring)もしくは複素環(heterocycle)またはヘテロアリール環の場合、2つの環のうち一方しか芳香族である必要はないが(例えば2,3-ジヒドロインドール)、両方が芳香族であってもよい(例えばキノリン)。第2の環は、複素環について上記定義のように縮合または架橋していてもよい。窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい(すなわちNまたはNRであり、ここでRはHまたは定義される別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2)。特定の化合物では、芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は1を超えない。
芳香族複素環(heterocycle)、芳香族複素環(heterocyclic)またはヘテロアリールの例としてはアクリジニル、アザビシクロオクタノニル、アゼパニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、シクロヘプチル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニルイミン、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルフラニル、メチルイミダゾリル、メチルチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリル、オキシインドリル(oxindolyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピペリデニル(piperidenyl)、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリドニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チオモルホリニルジオキシジル(thiomorpholinyldioxidyl)、トリアジニル、トリアゾロピリミジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な損益比に相応している、化合物もしくはその互変異性体、またはそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグ、材料、組成物、および/あるいは剤形を意味する。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、開示される化合物またはその互変異性体の誘導体であって、親化合物またはその互変異性体が、その酸性塩または塩基性塩を作製することで修飾された誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるがそれに限定されない。薬学的に許容される塩としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成される親化合物またはその互変異性体の従来の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の無毒の塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸より選択される無機酸および有機酸に由来する塩が挙げられるがそれに限定されない。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物またはその互変異性体から従来の化学的方法により合成することができる。概して、そのような薬学的に許容される塩は、これらの化合物またはその互変異性体の遊離酸形態または遊離塩基形態と化学量論的量の適切な塩基または酸とを水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で反応させることで調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990)に見られる。
プロドラッグが医薬品の数多くの望ましい性質(例えば溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など)を強化することが知られていることから、本発明の化合物またはその互変異性体をプロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明は、本明細書で特許請求される化合物またはその互変異性体のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を網羅するように意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与する際に本発明の活性親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むように意図される。本発明のプロドラッグは、修飾が日常的操作でまたはインビボで開裂されて親化合物またはその互変異性体になるように、化合物またはその互変異性体に存在する官能基を修飾することで調製される。プロドラッグとしては、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与する際に開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基が結合した、本発明の化合物またはその互変異性体が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸ならびに安息香酸誘導体が挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療薬への調剤に耐えるほど十分に頑強である化合物を示すように意図される。
本明細書において使用される「患者」という用語は、外科的手順または侵襲的医療手順に供されるヒト対象または動物(動物の場合、より典型的には哺乳動物)対象を意味する。そのような患者または対象は、外科的手順または侵襲的医療手順による感染症を治療し、その危険性を低減させ、またはそれを予防する方法を必要とすると見なされることがある。そのような患者または対象は手術前後の予防を必要とすると見なされることもある。
本明細書において使用される「治療すること」という用語は、感染症を治癒するまたは寛解させる治療介入を行うことを意味する。
本明細書において使用される「予防すること」という用語は、例えば患者または対象が感染症に罹患しやすいかまたは感染症に罹患する危険性がある場合に感染症の発生を完全にまたはほぼ完全に停止させることを意味する。予防することは、感染症を阻害すること、すなわちその発生を停止させることも含みうる。
本明細書において使用される「危険性を低減させること」という用語は、例えば患者または対象が感染症に罹患しやすいかまたは感染症に罹患する危険性がある場合に感染症が発生する可能性または確率を低下させることを意味する。
本明細書において使用される「不飽和」は、少なくとも1つの不飽和度(例えば少なくとも1つの多重結合)を有する化合物を意味し、部分不飽和および完全不飽和化合物を含む。
本明細書において使用される「有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に有効な、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ(化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせを含む)の量を意味する。例えば、有効量とは、生物活性、例えば抗感染症活性、例えば抗菌活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性または抗寄生虫活性を誘発するために十分な、レシピエントの患者または対象に与えられる組成物中、製剤中または医療デバイス上に存在する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。
「予防有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に予防的に有効な、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ(化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせを含む)の量を意味する。例えば、予防有効量とは、外科的手順または侵襲的医療手順による感染症を予防しまたはその危険性を低減させるために十分な、レシピエントの患者または対象に与えられる組成物中、製剤中または医療デバイス上に存在する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。
さらに、「水素結合受容体-水素結合受容体-水素結合供与体」および「水素結合受容体-水素結合受容体-水素結合受容体」という表現が、水素結合受容体および供与体の相対配向を示すように意図されており、そのような基が直接一緒に接続されていることに限定されるように意図されておらず、さらなる原子または原子団がそのような基の間に含まれうると想定されるということを理解すべきである。
本明細書では、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数も含む。別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。矛盾がある場合は本明細書が制御する。本明細書において使用される「哺乳動物」とはヒトおよび非ヒト患者を意味する。
本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、抗菌薬として単独または組み合わせで投与される際に有効な、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ(化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせも含む)の量を意味する。例えば、治療有効量とは、生物活性、例えば抗菌活性、抗真菌活性、抗ウイルス活性、抗寄生虫活性、抗下痢活性および/または抗増殖活性を誘発するために十分な、レシピエントの患者または対象に与えられる組成物中、製剤中または医療デバイス上に存在する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量を意味する。一局面では、化合物および/もしくはその互変異性体、ならびに/または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの組み合わせは、相乗的組み合わせである。Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984)に例えば記載の相乗作用は、組み合わせで投与される場合の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの相加効果を上回る際に生じる。概して、相乗効果は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの最適以下の濃度において最も明らかに示される。相乗作用は、個々の成分に比べての、組み合わせの細胞毒性の低下、抗増殖および/もしくは抗感染症効果の増大、または何らかの他の有益な効果に関するものでありうる。
本明細書において使用される「RNAマイクロヘリックス結合部位」という用語は、式IIIのRNAマイクロヘリックスが占有するリボソーム大サブユニットのリボファンクショナル位置を意味する。RNAマイクロヘリックス結合部位はE部位の少なくとも一部分を規定し、またはE部位と重複する。
本明細書において使用される「A部位」という用語は、アミノアシル-tRNA分子がペプチド結合形成反応に関与する直前に占有するリボファンクショナル位置を意味する。
本明細書において使用される「E部位」という用語は、脱アシル化tRNA分子がペプチド結合形成反応に関与した後に占有するリボファンクショナル位置を意味する。
本明細書において使用される「P部位」という用語は、ペプチジル-tRNAがペプチド結合形成反応に関与する時点で占有するリボファンクショナル位置を意味する。
本明細書において使用される「A空間」という用語は、アミノアシル化t-RNAのアミノ酸部分が結合するペプチジルトランスフェラーゼ中心内のA部位の部分、あるいは、リネゾリドのオキサゾリジノン環が結合するA部位の部分を意味する。
本明細書においておよびリボソームまたはリボソームサブユニットに関して使用される「一部分」または「三次元構造の一部分」という用語は、リボソームまたはリボソームサブユニットの少なくとも3個、より好ましくは少なくとも3〜10個、最も好ましくは少なくとも10個のアミノ酸残基および/またはヌクレオチド残基により形成される、電荷分布特性および親水性/疎水性を含むリボソームまたはリボソームサブユニットの三次元構造の一部分を意味するものと理解される。そのような部分を形成する残基は、例えば(i) リボソームRNAもしくはリボソームタンパク質の一次配列に例えば基づく隣接残基、(ii) リボソームもしくはリボソームサブユニットの三次元構造の隣接部分を形成する残基、または(c) その組み合わせでありうる。本明細書においておよびRNAマイクロヘリックスに関して使用される「一部分」または「三次元構造の一部分」という用語は、式IIIの1個もしくは複数個のコア残基の少なくとも3個、より好ましくは少なくとも3〜10個の原子により形成される、電荷分布特性および親水性/疎水性を含むRNAマイクロヘリックスの三次元構造の一部分を意味するものと理解される。そのような部分を形成する原子は、例えば(i) RNAマイクロヘリックスのコア内に埋め込まれた溶媒が到達不可能な原子、(ii) RNAマイクロヘリックスの溶媒が到達可能な原子、または(iii) その組み合わせでありうる。
本明細書において使用されるESBLという用語は基質特異性拡張型β-ラクタマーゼのことである。KPCという用語は肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)カルバペネマーゼのことである。
本明細書において使用される急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)という用語は複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)ならびに複雑性皮膚・軟部組織感染症(cSSTI)を包含し、これらは互換的に使用されている。非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uCSSSI)ならびに非複雑性皮膚・軟部組織感染症(uCSSTI)という用語は互換的に使用されている。
本明細書において使用される「spp.」という用語は菌種の略語である。
本明細書において使用される「本発明の式」という用語は、1種または複数種の下記式を含む：
Figure 0006317669
。
本明細書において使用される「本発明の化合物」という用語は、1種もしくは複数種の本発明の式の化合物、または本明細書に明確に開示されている化合物を含む。
本明細書において使用されるすべての百分率および比率は、別途指示されない限り重量比である。
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、包含するまたは含むものとして記載される場合、あるいは、方法が特定の工程を有する、包含するまたは含むものとして記載される場合、本発明の組成物が列挙される成分から本質的になるかまたはそれからなることもあり、本発明の方法が列挙される工程から本質的になるかまたはそれからなることもあると想定される。さらに、本発明が実行可能であり続ける限り、工程の順序または特定の行為を行うための順序は重要でないと理解すべきである。さらに、2つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。
2. 本発明の化合物
一態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され；
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく；
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、
X1はCR1またはNであり；X2はCR2またはNであり；X3はCR3またはNであり；X4はCR4またはNであり；X5はCR5またはNであるが；但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく；
Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7またはNであり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9またはNであり；Y10はCR10またはNであるが；但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく；
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され；
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され；
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R3は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R9は以下より選択され:
Figure 0006317669
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し；
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し；
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され；
pは0、1または2であり；かつ
tは0、1または2である。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、X1、X2、X4、X5、Y6、Y7、Y8、Y10、R3およびR9は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも2個の置換基が水素ではない、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R1、R2、R4およびR5がそれぞれ独立して水素およびFより選択される、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。いくつかの態様では、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ水素である。
いくつかの態様では、本発明は、R3aおよびR3bが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) -CH3、(e) -CF3、(f) -CF2H、(g) -CFH2、(h) -OCF3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OCH3および(l) -OHより選択される、本発明のいずれかの式に記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。いくつかの態様では、R3aおよびR3bはそれぞれ水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
Figure 0006317669
であり、R3aはメチルであり、R3bは水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
Figure 0006317669
であり、R3aはメチルであり、R3bは水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
Figure 0006317669
であり、R3aは水素であり、R3bはメチルである。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
Figure 0006317669
であり、R3aは水素であり、R3bはメチルである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中R6、R7、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6、R7およびR8は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6およびR7は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6およびR8は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7およびR8は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R6は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R7は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R8は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R10は本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、R10が水素、FおよびClより選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(q) -CHCHCN、ならびに(r) -CHCH-C(O)NH-t-ブチルより選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F；(b) Cl；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCF2H；(h) -OCFH2；(i) -OCH3；(j) -O(C1〜C4アルキル)；(k) -S(O)CH3；(l) -S(O)CF3；(m) -S(O)2CH3；(n) -S(O)2CF3；(o) -SCF3；
(p) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル；
(q) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニル(piperidenyl)より選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(r) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -OCF3、(e) -OCH3、(f) メチル、(g) エチル、(h) イソプロピル、(i) t-ブチル、(j) アゼパニル、(k) シクロプロピル、(l) シクロブチル、(m) シクロヘキシル、(n) フェニル、(o) ピリジル、(p) アゼチジニル、(q) ピロリジニル、(r) ピペリジニルおよび(s) ピペリデニルより選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -C1〜C8アルキル、(l) ハロアルキル、(m) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(n) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素；(b) ハロゲン；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCH3；(h) -OCF2H；(i) -OCFH2；(j) -OH；(k) -O(C1〜C4アルキル)；
(l) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル；
(m) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；ならびに
(n) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され；
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OH、(l) -OCH3、(l) メチル、(m) エチル、(n) イソプロピルおよび(o) t-ブチルより選択され；かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
Figure 0006317669
が以下より選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
いくつかの態様では、
Figure 0006317669
は以下より選択される。
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
Figure 0006317669
いくつかの態様では、本発明は、R3が以下より選択される、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
Figure 0006317669
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R3b、R6、R7、R8、Z、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R3b、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、
Zが-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが水素、ハロゲン、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCH3、-OR11、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニルおよび(hh) -C2〜C8アルキニルより選択され；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OCF3、(d) -OCH3、(e) -OCF2H、(f) -OCFH2、(g) -OR11、(h) -C1〜C8アルキルおよび(i) ハロアルキルより選択され；
R11が水素、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2であり；
tが0、1または2である、
式F1もしくはF2の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
ZがOであり；
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式F1の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
R3bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式F2の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式G1、G2、G3もしくはG4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式G1、G2、G3もしくはG4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、
R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式H1、H2、H3もしくはH4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式H1、H2、H3もしくはH4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9rが-C1〜C6アルキルであり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11もしくはH12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9rが-CH3であり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが-CH3であり；
pが0、1または2である、
式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11もしくはH12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
Figure 0006317669
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
いくつかの態様では、本発明は、
R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、OCHF2、-OCF3、S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式I1、I2、I3もしくはI4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
R6が水素、F、Cl、Br、I、C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式I1、I2、I3もしくはI4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9oが-C1〜C6アルキルであり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
pが0、1または2である、
式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、
R9oが-CH3であり；
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され；
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され；
R8が水素であり；
R3aが-CH3であり；
pが0、1または2である、
式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、部分
Figure 0006317669
が以下より選択され、R3bがHである、式
Figure 0006317669
もしくはF2の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する：
Figure 0006317669
Figure 0006317669
。
いくつかの態様では、本発明は、部分
Figure 0006317669
が以下より選択される、式F1(R3bはH)、F2(R3bはH)、G2、G4、H2、H4、H6、H8、H10、H12、I2、I4、I6、I8、I10もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する：
Figure 0006317669
。
いくつかの態様では、本発明は、部分
Figure 0006317669
が以下より選択される、式F1(R3bはH)、F2(R3bはH)、G1、G3、H1、H3、H5、H7、H9、H11、I1、I3、I5、I7、I9もしくはI11の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する：
Figure 0006317669
。
いくつかの態様では、本発明は、表1、表2、表2aおよび表2aaの化合物のいずれか1つに係る、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、リボソームに結合する、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。いくつかの態様では、リボソームは細菌リボソームである。
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および送達手段に関する。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における疾患状態を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、それを必要とする該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させる上で使用される、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における1種または複数種の以下の微生物により引き起こされる微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する: アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanni))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koser)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌属(バンコマイシン感受性および耐性分離株)、大腸菌(Escherichia coli)(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、ユーバクテリウム・レンタム(Eubacterium lentum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus spp.)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(メチシリン感受性および耐性分離株)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)(メチシリン感受性および耐性分離株)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)(ペニシリン感受性および耐性分離株)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)または化膿性連鎖球菌。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における以下より選択される1種または複数種の微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法に関する: アシネトバクター属(アシネトバクター・バウマンニ)、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・ブルガタス、シトロバクター・フロインディイ、シトロバクター・コセリ、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、フェカリス菌、腸球菌属、大腸菌、ユーバクテリウム・レンタム、フソバクテリウム属、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセラ・カタラーリス、モルガネラ・モーガニイ、マイコプラズマ属、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティイ、緑膿菌、霊菌、ストレプトコッカス・アンギノサス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・コンステラータス、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌および化膿性連鎖球菌。
いくつかの態様では、本発明は、感染症が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌属、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌および表皮ブドウ球菌より選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、感染症が、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スチュアルティイより選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、感染症が、1種または複数種の嫌気性微生物バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物腸球菌属がバンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物大腸菌が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物インフルエンザ菌がβ-ラクタマーゼ陽性分離株である、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物肺炎桿菌が基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物クレブシエラ・オキシトカが基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物黄色ブドウ球菌がメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物表皮ブドウ球菌がメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、微生物肺炎連鎖球菌がペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における以下からなる群より選択される微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、ヒトまたは動物における以下からなる群より選択される微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する:
皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、複雑性皮膚・皮膚組織感染症、非複雑性皮膚・軟部組織感染症(uSSTI)ならびに複雑性皮膚・軟部組織感染症を含む皮膚・軟部組織感染症(SSTI)、腹部感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球微生物感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核。
本発明の化合物は、示された微生物の感受性分離株により引き起こされうる中程度〜重度の感染症を有する患者の治療に例えば使用することができる。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性腹腔内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、ヒトまたは動物における複雑性腹腔内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、複雑性腹腔内感染症は、大腸菌、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ストレプトコッカス・アンギノサス、ストレプトコッカス・コンステラータス、フェカリス菌、プロテウス・ミラビリスまたはクロストリジウム・パーフリンジェンスによる膿瘍などの複数微生物感染症より選択される。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症またはABSSSIとしても知られる)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、複雑性皮膚・皮膚組織感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、複雑性皮膚・皮膚組織感染症は、黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、バクテロイデス・フラジリス、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカまたはプレボテラ・ビビアによる骨髄炎なしの糖尿病性足感染症より選択される。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における市中肺炎(CAP)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、市中肺炎を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、市中肺炎は、同時菌血症を伴う場合を含む肺炎連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性分離株)、インフルエンザ菌(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコプラズマ属のような非定型菌による。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における複雑性尿路感染症(cUTI)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、複雑性尿路感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、複雑性尿路感染症は、大腸菌、同時菌血症または肺炎桿菌による腎盂腎炎より選択される。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における急性骨盤内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、急性骨盤内感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、急性骨盤内感染症は分娩後子宮内膜筋層炎、敗血性流産および術後婦人科感染症より選択され、該感染症は、ストレプトコッカス・アガラクチア、大腸菌、バクテロイデス・フラジリス、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、ペプトストレプトコッカス属およびプレボテラ・ビビアより選択される微生物による。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における院内肺炎(HAP)/人工呼吸器関連肺炎(VAP)を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎は、肺炎連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性分離株)、黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)、肺炎桿菌、緑膿菌、アシネトバクター属、ステノトロホモナス・マルトフィリア、インフルエンザ菌(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、ならびにレジオネラ・ニューモフィラより選択される微生物による。
本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、手術部位感染症の予防(prevention)、予防(prophylaxis)または低減にも有用でありうる。いくつかの態様では、本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、待機的結腸直腸手術後に有用である。
原因生物を単離および同定するために、かつ本発明の化合物に対するそれらの感受性を決定するために、細菌学的検査に適した試料が得られるはずである。本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグによる治療は、これらの試験の結果が判明する前に経験的に開始することがあり、結果が入手可能になった時点でそれに合わせて抗菌治療を調整すべきである。
薬物耐性菌の発生を減少させ、かつ本発明の化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および他の抗細菌薬の有効性を維持するには、該化合物もしくは互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、感受性菌により引き起こされることが証明されるまたは強く疑われる感染症を治療または予防するためにのみ使用すべきである。培養情報および感受性情報が入手可能である場合、抗細菌治療を選択または修正する上で考慮すべきである。そのようなデータの非存在下では、局在的な疫学および感受性のパターンが治療法の経験的選択に寄与することがある。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物は以下より選択される:
黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)、肺炎連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性分離株)、腸球菌属(バンコマイシン感受性および耐性分離株)、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌ならびに表皮ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における好気性および通性のグラム陰性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、好気性もしくは通性のグラム陽性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、好気性および通性のグラム陰性微生物は以下より選択される: 大腸菌[基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)および肺炎桿菌(KPC)産生分離株を含む)、インフルエンザ菌(β-ラクタマーゼ陽性分離株を含む)、肺炎桿菌(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ(ESBLおよびKPC産生分離株を含む)、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリ、ならびにプロビデンシア・スチュアルティイ。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における嫌気性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、嫌気性微生物による微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、嫌気性微生物は以下より選択される: バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属。
いくつかの態様では、本発明は、ヒトまたは動物における微生物感染症を治療しまたはその危険性を低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法、あるいは、微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用に関する。
いくつかの態様では、微生物はレジオネラ・ニューモフィラである。
いくつかの態様では、微生物腸球菌属はバンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物大腸菌は基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物インフルエンザ菌はβ-ラクタマーゼ陽性分離株である。いくつかの態様では、微生物肺炎桿菌は基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物クレブシエラ・オキシトカは基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物黄色ブドウ球菌はメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物表皮ブドウ球菌はメチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される。いくつかの態様では、微生物肺炎連鎖球菌はペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される。
いくつかの態様では、本発明は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が0.1mg〜1500mgを構成する、本発明の方法、使用または化合物に関する。
いくつかの態様では、本発明は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が約25mg、または約50mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mg、または約525mg、または約550mg、または約575mg、または約600mg、または約625mg、または約650mg、または約675mg、または約700mg、または約725mg、または約750mg、または約775mg、または約800mg、または約825mg、または約850mg、または約875mg、または約900mg、または約925mg、または約950mg、または約975mg、または約1000mg、または約1025mg、または約1050mg、または約1075mg、または約1100mg、または約1125mg、または約1150mg、または約1175mg、または約1200mg、または約1225mg、または約1250mg、または約1275mg、または約1300mg、または約1325mg、または約1350mg、または約1375mg、または約1400mg、または約1425mg、または約1450mg、または約1475mg、または約1500mgを構成する、本発明の方法、使用または化合物に関する。
いくつかの態様では、本発明は、化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが経耳、経眼、経鼻、経口、非経口、局所もしくは静脈内に投与される、本発明の方法、使用または化合物に関する。
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを合成する方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医療デバイスに関する。いくつかの態様では、デバイスはステントである。
3. 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。より具体的には、本発明の化合物は、本明細書に記載の手順および実施例に従って調製することができる。一局面では、2つの断片AおよびBをカップリングすることで本発明の化合物を合成することができる。
Figure 0006317669
一局面では、スキーム1に概説するように本発明の化合物を合成することができる。
スキーム1
Figure 0006317669
一局面では、スキーム2に概説するように本発明の化合物を合成することができる。このスキームは、X3がCR3であり、Y9がCR9である、特定の値を有する式Iの化合物の調製を示す。当業者が、本明細書に記載の他のR3およびR9基を有する化合物の合成にこのスキームを容易に適用することができると理解されよう。
スキーム2
Figure 0006317669
一局面では、上記合成の工程1の変換は、コアピロロシトシン環を形成するための断片AおよびBのカップリング反応に基づく。例えばWojciechowski, F., Hudson, R. H. E. "Peptide Nucleic Acid Containing a Meta-Substituted Phenylpyrrolocytosine Exhibits a Fluorescence Response and Increased Binding Affinity toward RNA." Org. Lett. 2009, 11(21), 4878-4881およびWojciechowski, F., Hudson, R. H. E. "Fluorescence and Hybridization Properties of Peptide Nucleic Acid Containing a Substituted Phenylpyrrolocytosine Designed to Engage Guanine with an Additional H-Bond" J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(38), 12574-12575を参照。一局面では、断片A中のXはIまたはBrであり、R3a、R3b、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9o、R9p、R9q、R9p、R9q、R9rおよびZは本明細書に記載の通りである。
断片AおよびBは、当技術分野において公知である種々の方法を使用してカップリングすることができる。この合成の工程2は、当技術分野において公知の方法を使用するグアニジン官能基の導入を包含する。一局面では、分子の左手側の保護末端アミンを脱保護することで第一級アミンを得ることができる。次に、立体因子とベンジル窒素の反応性低減とに基づく第一級アミンへの選択的付加によってグアニジンを導入することができる。次に全体的脱保護によってポリアミン塩の形態の最終化合物が生成される。
一局面では、スキーム3に示すように本発明の化合物を合成することができる。このスキームは、定義される特定の値を有する化合物の調製を示すが、当業者は、以下に概説される方法論が本明細書に記載の本発明の他の化合物の調製に容易に適用可能であることを理解するであろう。
スキーム3
Figure 0006317669
上記に示すスキーム3はR3a、R9o、R9rおよびZに関する特定の値について示されるが、当業者は、他のR3a、R9o、R9rおよびZ基を有する化合物の合成にこのスキームを容易に適用することができると理解されよう。さらに、上記スキーム3が本明細書に記載の種々のアリール基、例えば以下に適用可能であると理解されよう：
Figure 0006317669
。
断片Aの調製
断片A中間体は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。以下のスキームは、断片A中間体の合成に適用可能でかつ本発明の化合物を調製するために使用可能な戦略を概説する。断片A中間体の調製用の手順は、本明細書に示される実施例にも見られる。一局面では、以下に概説する4工程方法を使用して断片Aを合成することができる。
工程1は、ベンジルアミン中間体を形成するために還元的アミノ化戦略を使用する。アミン基およびアルデヒド基は、還元的アミノ化反応に関与するいずれか一方の化合物上に存在しうる。還元的アミノ化は化学分野において周知の手順であり、したがって当業者は本発明の化合物の調製に工程1を最適化することができるであろう。
スキーム4
Figure 0006317669
ベンジルアミン中間体の形成に続いて、工程2は、ピナコールボラン化合物を形成するためのカップリング反応であり、次にこれを工程3においてヨードシトシン部分とカップリングする。工程4は、断片A中間体を形成するためのピリミジノンのアミン基のアシル化を包含する。
スキーム5
Figure 0006317669
以下のスキーム6およびスキーム7は、断片A中間体：
Figure 0006317669
の合成用の4工程を示す。
このスキームは、定義される特定の値を有する化合物の調製を示すが、当業者は、以下に概説される方法論が本明細書に記載の本発明の他の化合物の調製に容易に適用可能であることを理解するであろう。以下のスキームは、上記断片A中間体の合成における工程1の2つの代替手順を示す。第1の手順では、得られたベンジルアミン中間体はベンジル位置において置換基を有さない(すなわちR3a=H)。第2の手順では、得られたベンジルアミン中間体はベンジル位置において少なくとも1個の置換基を有する(R3aはHではない)。種々の異なるベンジルアミン中間体、例えば、エチル、プロピル、アルケニル、シクロプロピル、CO2H、CO2Me、CO2Meで置換されたアルキル、CO2Hで置換されたアルキルなどより選択されるR3aを有する中間体を調製するために第2の手順を使用することができると理解されよう。
スキーム6
Figure 0006317669
断片Aの調製用の工程2〜4を以下に示す。この工程は、R3aをHまたはCH3として有する化合物と同一である。この工程は、HまたはCH3として定義されるR3aを有する化合物について示されるが、当業者は、本明細書および実施例に記載の手順を、異なる断片A、例えばエチル、プロピル、アルケニル、シクロプロピル、CO2H、CO2Me、CO2Meで置換されたアルキル、CO2Hで置換されたアルキルなどより選択されるR3aを有する断片Aの調製に容易に適用することができるであろう。
スキーム7
Figure 0006317669
断片Bの調製
断片B中間体は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。以下のスキームは、断片B中間体の合成に適用可能でかつ本発明の化合物を調製するために使用可能な戦略を概説する。断片B中間体の調製用の手順は、本明細書に示される実施例にも見られる。以下のスキーム8は、R9基をアリール部分に結合させるための戦略を示す逆合成分析である。この戦略は、ハロゲン化アリールとアミノアルケン部分とのカップリングを包含する。この戦略は、R9基が全炭素鎖である(すなわちZがCH2である)断片B中間体の合成に適用可能である。スキーム8は、特定のR9基を有する断片B中間体を形成するための変換を示すが、ZがCH2である、本明細書に記載の異なるR9基を有する異なる断片B中間体を調製するためにこの戦略を適用することができると理解されよう。
スキーム8
Figure 0006317669
アミノアルケン化合物の調製の一例を以下に示す。このアミノアルケン化合物の調製に関するさらなる詳細は本明細書の実施例に見られる。
Figure 0006317669
代替的に、以下のスキーム9は、R9鎖中に酸素原子を有する断片B中間体の合成用の逆合成戦略を示す。一局面では、断片B中間体の合成は二臭化もしくはジハロゲン化(BrおよびI)アリール化合物(以下にAおよびBと表示)で開始する。この合成は、臭化アリールまたはヨウ化アリールからアルデヒド基への変換、アルデヒドから第一級アルコールへの還元を包含し、次にアルコールは脱離基(LG)に変換される。次にOLG基を第一級アルコールで置き換えることでR9鎖が合成される。第一級アルコールは、当技術分野において公知の化学反応を使用して曝露および窒素基に改質することが可能な官能基を有する。
スキーム9
Figure 0006317669
代替的に、アルデヒドアリール化合物(スキーム9においてCと表示)で出発する断片B中間体を生成するために、R9鎖を導入することができる。断片Bの逆合成を示すスキーム10に示されるように、この合成は、R9鎖を導入するためのウィッティヒオレフィン化反応を包含しうる。
スキーム10
Figure 0006317669
種々の異なるアリール基を有する本発明の化合物を調製するために、上記および実施例に記載の合成手順を使用することができると理解されよう。いくつかの代表的アリール基としては例えば以下が挙げられる：
Figure 0006317669
。
種々の異なるR9鎖を有する本発明の化合物を調製するために、上記および実施例に記載の合成手順を使用することができると理解されよう。いくつかの代表的R9鎖としては例えば以下が挙げられる：
Figure 0006317669
。
最後のR9鎖においては、アリール基と環状基との間にCH2基は存在しない。
R9鎖の調製用の前駆体としては例えば以下が挙げられる：
Figure 0006317669
。
以下の3つのスキーム(スキーム11〜13)は、断片B中間体を調製するためのいくつかの一般的戦略を示す。スキーム11は、ジハロゲン化アリール化合物(化合物8と表示)がどのようにして、断片B中間体を合成するために種々の異なるR9鎖とカップリング可能でかつ本発明の多くの化合物を調製するために使用可能な主要中間体となるかを示す。本発明の化合物を調製するために使用されるジハロゲン化アリール中間体の調製用の合成手順は本明細書の実施例に見られる。
スキーム11
Figure 0006317669
スキーム12はジハロゲン化アリール中間体化合物8から化合物21への主要な変換を示し、化合物21は多くの異なる断片B中間体に改質可能である。
スキーム12
Figure 0006317669
スキーム13は、段階的な(例えば2→6→7)またはワンポットでの(2→3)ヨージドまたはブロミドの位置選択的導入に関するアニリン部分の有用性を強調する。市販されているかまたは他の出発原料から調製される(例えば1→2)アニリン化合物の多様性により、種々の置換パターンを得ることが可能になる。
スキーム13
Figure 0006317669
以下のスキーム14は、R9鎖中に環を有する断片B中間体の調製を示す。一局面では、R9基をアリール部分に結合させる過程は、ジハロゲン化アリール中間体化合物8と環構造、例えば以下を有するアミノアルケン部分とのカップリングを含む：
Figure 0006317669
。
スキーム14は、鎖に組み込まれる任意のサイズの環、例えば3員環、4員環、5員環、6員環などを有するR9鎖を調製するための戦略を示す。一局面では、クルチウス転位(2→3)またはニトリル還元(1→7)を経由してアミノ基を導入することができる。一局面では、鈴木カップリング反応を経由してアミノアルケン部分をアリール部分に結合させることができる。例えば、アミノアルケンを最初に9-BBNによる処理によってアルキルボランに変換した後、化合物8と反応させて、比較的反応性の高いヨージドを最初に置き換えることができる。当技術分野において公知である種々の方法によって末端アルキンを導入することができる。トリメチルシリルアセチレンなどの試薬を使用することで断片Bを発生させることができる。
スキーム14
Figure 0006317669
4. 本発明の化合物の特性決定
生成された時点で上記方法によって設計、選択および/または最適化された化合物を、当業者に公知である種々のアッセイを使用して特定決定することで、該化合物が生物活性を有するか否かを決定することができる。例えば、以下に記載のアッセイを含むがそれに限定されない従来のアッセイによって分子を特性決定することで、それらが予測された活性、結合活性および/または結合特異性を有するか否かを決定することができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用することで、そのようなアッセイを使用する分析の速度を上げることができる。結果として、本明細書に記載の分子を例えば抗がん薬、抗細菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬または抗ウイルス薬としての活性について速やかにスクリーニングすることが可能になりうる。また、該化合物がどのようにしてリボソームもしくはリボソームサブユニットと相互作用するか、および/またはタンパク質合成のモジュレーター(例えば阻害剤)として有効であるかを、当技術分野において公知の技術を使用してアッセイすることも可能になりうる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的方法論は例えばDevlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; および米国特許第5,763,263号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に記載の技術を含むがそれに限定されない1種または複数種の異なるアッセイ技術を使用することができる。
(1) 表面結合試験
新規分子をそれらの結合活性についてスクリーニングする上で、種々の結合アッセイが有用でありうる。1つのアプローチは、関心対象の分子のリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片に対する結合特性を評価するために使用可能な表面プラズモン共鳴法(SPR)を含む。
SPR方法論では、2個以上の巨大分子間の相互作用を量子力学的表面プラズモンの発生を通じてリアルタイムで測定する。1つの装置(ニュージャージー州ピスカタウェイPharmacia BiosensorのBIAcoreバイオセンサ(登録商標))は、金膜(使い捨てバイオセンサ「チップ」として設けられる)とユーザーが調節可能な緩衝区画との間の界面に多色光の集束ビームを与える。関心対象の分析物の共有結合性固定化用のマトリックスを与える、カルボキシル化デキストランで構成される100nm厚の「ヒドロゲル」を、金膜に取り付ける。集束光が金膜の自由電子雲と相互作用する際にプラズモン共鳴が強化される。得られる反射光は、共鳴を最適に発生させた波長においてスペクトル的に枯渇する。反射多色光をその成分波長に分離すること(プリズムによって)、および枯渇した周波数を決定することで、BIAcoreは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に報告する光学界面を確立する。上記のように設計される場合、プラズモン共鳴(したがって枯渇スペクトル)はエバネッセント場における質量(ヒドロゲルの厚さにほぼ対応する)に対して感受性を示す。相互作用対の一方の成分がヒドロゲルに固定化されて、相互作用パートナーが緩衝区画を通じて設けられる場合、エバネッセント場における質量の蓄積、およびそれに対応する、枯渇スペクトルにより測定されるプラズモン共鳴の効果に基づいて、2つの成分間の相互作用をリアルタイムで測定することができる。このシステムは、いずれかの成分を標識する必要性なしに分子相互作用の速やかで感受性のあるリアルタイム測定を可能にする。
(2) 蛍光偏光法
蛍光偏光法(FP)は、2つの分子間の会合反応のIC50およびKdを導出するためにタンパク質-タンパク質、タンパク質-リガンドまたはRNA-リガンド相互作用に容易に適用可能な測定技術である。この技術では、関心対象の分子の一方をフルオロフォアに抱合させる。これは概して系中の比較的小さな分子(この場合は関心対象の化合物)である。リガンド-プローブ抱合体とリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片との両方を含有する試料混合物を垂直偏光で励起させる。光をプローブフルオロフォアに吸収させ、その後すぐに再発光させる。発光した光の偏光度を測定する。発光した光の偏光はいくつかの要因に依存するが、最も重要な要因として、溶液の粘度、およびフルオロフォアの見かけの分子量に依存する。適切な制御によって、発光した光の偏光度の変化はフルオロフォアの見かけの分子量の変化にのみ依存し、この分子量の変化はプローブ-リガンド抱合体が溶液中で遊離しているかまたは受容体に結合しているかに依存する。FPに基づく結合アッセイは、真の均一な平衡条件下でのIC50およびKdの測定、分析の速度および自動化の適性、ならびに混濁懸濁液および着色溶液中でスクリーニングする能力を含むいくつかの重要な利点を有する。
(3) タンパク質合成
前述の生化学アッセイによる特性決定に加えて、関心対象の化合物をリボソームまたはリボソームサブユニットの機能活性のモジュレーター(例えばタンパク質合成の阻害剤)として特性決定することもできると想定される。
さらに、化合物を生物全体、組織、器官、小器官、細胞、細胞抽出物もしくは細胞内抽出物、または精製リボソーム調製物に投与すること、ならびに例えばタンパク質合成を阻害するためのその阻害定数(IC50)の決定によりその薬理特性および阻害特性を観察することによって、より特異的なタンパク質合成阻害アッセイを行うことができる。3Hロイシンもしくは35Sメチオニンの取り込みまたは同様の実験を行うことでタンパク質合成活性を調査することができる。関心対象の分子の存在下での細胞中のタンパク質合成の量または速度の変化は、該分子がタンパク質合成のモジュレーターであることを示す。タンパク質合成の速度または量の減少は、該分子がタンパク質合成の阻害剤であることを示す。
(4) 抗菌アッセイおよび他の評価
さらに、化合物を細胞レベルでの抗増殖または抗感染症特性についてアッセイすることができる。例えば、標的生物が微生物である場合、関心対象の化合物の活性を、該化合物を含有するかまたは欠く培地中で関心対象の微生物を成長させることでアッセイすることができる。成長の阻害は、分子がタンパク質合成阻害剤として作用することができることを示しうる。より具体的には、病原菌に対する関心対象の化合物の活性を、規定のヒト病原株の成長を阻害する該化合物の能力によって示すことができる。この目的で、種々の標的病原種を含む菌株のパネルを集めることができ、該病原種の一部は特性決定済みの耐性機構を含有する。そのような生物パネルの使用は、効力およびスペクトルに関する構造-活性関係の決定だけでなく、耐性機構を除去することを目指す構造-活性関係の決定をも可能にする。
本発明の化合物のインビトロ活性を決定することができる。通常、抗菌試験を行うことで最小阻害濃度(MIC)を決定する。最小阻害濃度(MIC)は、The Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)が概説するプロトコールに従って最終容量100μlの微量希釈法によって決定する。参考株の性能標準を同一実験設計内で評価することで品質管理を維持する。例えば、Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically M7-A8. Approved Standard-Eighth Edition. Wayne, PA: CLSI; December 2008; およびClinical Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing M100-S20; Approved Standard-Twentieth Edition. Wayne, PA: CLSI; June 2010を参照。
本化合物の抗菌特性および他の薬物特性をマウスもしくはラット腹膜炎感染モデル、皮膚・軟部組織モデル(しばしば大腿モデルと呼ばれる)、またはマウス肺炎モデルなどの様々なインビボ哺乳動物アッセイにおいてさらに評価することができる。敗血症モデルまたは器官感染症モデルが当業者に公知である。これらの有効性モデルは評価過程の一部として使用することができ、ヒトにおける潜在的有効性の指針として使用することができる。エンドポイントは細菌負荷の減少から致死まで多様でありうる。後者のエンドポイントでは、結果はPD50値、または動物の50%を死亡から保護する薬物の用量としてしばしば表される。
化合物の薬物様特性をさらに評価するために、チトクロムP450酵素および第II相代謝酵素の活性の阻害を組換えヒト酵素系、またはヒト肝ミクロソームのようなより複雑な系を使用して測定することもできる。さらに、化合物をこれらの代謝酵素活性の基質として同様に評価することができる。これらの活性は、薬物-薬物相互作用を引き起こす化合物の潜在能力、または有用な抗菌活性を保持もしくは保有しない代謝産物を発生させる化合物の潜在能力を決定する上で有用である。
経口バイオアベイラビリティを有する本化合物の潜在能力の推定値を得るために、溶解度およびCaco-2のアッセイを行うこともできる。後者は、ヒト上皮由来の細胞株であり、Caco-2細胞単層を通じた薬物の取り込みおよび通過の測定が可能であり、1ミクロン膜を備えた24ウェルマイクロタイタープレートのウェル内で成長することが多い。遊離薬物濃度を単層の基底外側で測定することで、腸単層を通過可能な薬物の量を評価することができる。単層の完全性およびギャップ結合の堅固さを確実にするための適切な制御が必要である。この同一の系を使用してP-糖タンパク質媒介性流出の推定値を得ることができる。P-糖タンパク質は、細胞の頂端膜に局在化されることで分極単層を形成する、ポンプである。このポンプは、Caco-2細胞膜を介する能動的もしくは受動的な取り込みを抑制することで、腸上皮層を通過する薬物を少なくすることができる。これらの結果は溶解度測定との関連でしばしば得られ、これらの因子は両方とも哺乳動物における経口バイオアベイラビリティに寄与することが知られている。伝統的な薬物動態実験を使用する動物、最終的にはヒトにおける経口バイオアベイラビリティの測定により、絶対経口バイオアベイラビリティが決定される。
実験結果は、薬物様特性に寄与する物理化学的パラメータを予測することに役立つモデルを構築するために使用することもできる。そのようなモデルが立証された場合、モデルの予測可能性に対する信頼性の増大によって実験の方法手順を減少させることができる。
(5) 動物薬理学および毒性学
本発明の化合物を周知の動物モデルにおける有効性について評価することができる。以下の表は、様々な感染症徴候の代表的な動物モデルを示す。
Figure 0006317669
複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)の動物モデル:
好中球減少性雌CD-1マウスの大腿中の肺炎桿菌1705966のマウス皮膚・軟部組織感染症モデル
このモデルは、雌ICR(CD-1)マウスを使用して肺炎桿菌1705966好中球減少性マウス大腿感染症モデルにおける本発明の化合物の有効性を評価するために有用である。
試験設計:
種: 雌ICR(CD-1)マウス、8〜9週齢、体重25〜29g
接種材料: 肺炎桿菌17059663を凍結ストックから血液寒天(トリプシン大豆寒天+5%ヒツジ血、BD、#221261)上に画線し、35℃で終夜インキュベートした。終夜のインキュベーション後、OD625=0.990を測定するために十分な細菌(約1完全ループ)をプレートから移し、10mlの予熱したMueller-Hinton培地中に希釈した。この培養液を、予熱したMH培地中に1:1000にさらに希釈し、35℃で約2時間振盪しながら成長させた。各マウスの両尾大腿筋に1:1000希釈培養液0.1mLをイソフルラン吸入麻酔下で注射した。
希釈度 初期O.D. 最終O.D.(約2時間のインキュベーション後)
1:10 0.135 0.424
1:100 0.014 0.215
1:1000 0.001 0.035
好中球減少症を-4日目(150mg/kg)および-1日目(100mg/kg)のシクロホスファミド一水和物の腹腔内(I.P.)投与によって誘発させた。
媒体: 0.9%塩化ナトリウム
投薬: 細菌接種の2時間後および8時間後に、処置群の各マウスに容量0.2ml中の適切な用量の試験すべき化合物を与えた。
時点:
対照: 0、2、6および24時間
処置: 24時間
試料採取: マウス2匹または3匹/時点をCO2経由で安楽死させ、尾大腿筋を切除および均質化した。大腿筋をStomacherフィルターバッグ中の滅菌PBS 5mlに入れ、MicroBiomaster80 (Brinkmann)によって通常設定で60秒間均質化し、96ウェルプレート中で標準プロトコールに従って1:10希釈液を作製した。各希釈液25ulのアリコート、およびホモジネートを血液寒天プレート上にプレーティングし、35℃でインキュベートすることで、時間経過にわたるCFU/mLを決定した。終夜のインキュベーション後、コロニーを計数した。
敗血症の動物モデル:
マウス腹膜炎モデル(大腸菌、肺炎桿菌、フェカリス菌、MRSA)
このモデルは、雌スイスウェブスターマウスを使用してマウス腹膜炎モデルにおける大腸菌ATCC 25922の成長に対する本発明の化合物による皮下(SC)処置の効果を評価するために使用される。
対照:
陰性: 接種材料のみ
接種材料は腹腔内媒体
陽性: シプロフロキサシン
試験設計:
種: 雌スイスウェブスターマウス
接種: (4/6/07)ストック1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:10)にし、次に(1:10)1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:100)にし、次に(1:100)1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:1000)にし、次に(1:1000)2.5mlを0.25%ビール酵母122.5mlに加えて(1:50,000)にし、1ml/マウスを腹腔内(IP)接種することで、大腸菌ATCC 25922を作り出した。
投与経路: 皮下
投薬: 本発明の化合物用の媒体: 水中10% Captisol中の食塩水または50mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH=7.2
用量投与: 3時間毎x3、細菌接種の30分後に開始
試験期間: 24時間
0.25%ビール酵母抽出液(BYE): 11/12/09に調製した希釈2%(ロット2158K、MP Biomedicals)25ml + 1xPBS 175ml
結果尺度: コロニー形成単位は腹膜洗浄液および脾ホモジネートから、薬物レベルは洗浄液、脾ホモジネートおよび血漿から
マウスをCO2ナルコーシス下に置きながら心臓穿刺を経由して血液を採取した。全血試料をヘパリン含有エッペンドルフ管に入れ、湿潤氷上で保持した後、遠心分離した(14,000rpmで4分)。血漿をドライアイス上の96ディープウェルブロックに移し、-20℃で保管した。採血直後に滅菌PBS(リン酸緩衝食塩水)2mlを25Gニードルで腹膜腔に注射した。腹部を優しくマッサージし、腹膜腔への到達が可能になるように小さな切り込みを設けた。腹膜洗浄液を滅菌技術によって採取し、1:10段階希釈し、血液寒天プレート上にプレーティングし、35℃で終夜インキュベートした。
脾臓を収集し、Stomacherバッグ中の滅菌PBS 1mlに入れ、MicroBiomaster80 (Brinkmann)によって通常設定で60秒間均質化し、1:10希釈液を作製した。各希釈液25ul、およびホモジネートを血液寒天プレート上にプレーティングし、35℃でインキュベートすることで、時間経過にわたるCFU/mLを決定した。終夜のインキュベーション後、コロニーを計数した。
他の動物モデル
同様に、他の動物感染症モデルを院内肺炎(HAP)/人工呼吸器関連肺炎(VAP)、複雑性尿路感染症(cUTI)および発熱性好中球減少症に使用することができる。
5. 調剤および投与
本発明の組成物および方法は、送達手段、例えば任意の好適な担体を使用して本発明の化合物を送達することで実施することができる。活性化合物の用量、投与様式、および好適な担体の使用は、所期の患者または対象および標的微生物、例えば標的細菌性生物に依存する。通常、本発明の化合物のヒト医療用製剤および獣医学用製剤はいずれも、そのような化合物と薬学的に許容される担体との結合を含む。
担体は、本発明の化合物に適合性があってレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものであるべきである。この点で、薬学的に許容される担体は、薬学的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、吸収遅延剤などを含むように意図される。薬学的に活性な物質用のそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において公知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物中でのその使用が想定される。補足の活性化合物(本発明に従って同定もしくは設計され、かつ/または当技術分野において公知である)を組成物に組み入れてもよい。製剤は単位剤形で好都合に提示することができ、薬学/微生物学分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。概して、いくつかの製剤は、化合物と液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方とを結合させた後、必要であれば生成物を所望の製剤に形状化することで調製される。
本発明の薬学的組成物は、その所期の投与経路に適合するように調剤すべきである。溶液剤または懸濁液剤は以下の成分を含みうる: 水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調整のための薬剤。pHは塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整可能である。
静脈内の製剤および投与方法を例えば含む多種多様な製剤および投与方法はS.K. Niazi, ed., Handbook of Pharmaceutical Formulations, Vols. 1-6 [Vo1. 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol. 3 Liquid Products, Vol. 4 Semi-Solid Products, Vol. 5 Over the Counter Products, and Vol. 6 Sterile Products], CRC Press, April 27, 2004に見ることができる。
経口投与または非経口投与に有用な溶液剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)に例えば記載の薬学分野において周知である方法のいずれかによって調製することができる。非経口投与用製剤は頬側投与用グリココレート、直腸内投与用メトキシサリチレート、または経膣投与用クエン酸を含んでもよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。また、直腸内投与用坐薬は、薬物と、室温では固体であり体温では液体であるカカオバター、他のグリセリドまたは他の組成物などの非刺激性賦形剤とを混合することで調製することができる。製剤はポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、および硬化ナフタレンを例えば含んでもよい。直接投与用製剤はグリセリンおよび他の高粘度組成物を含みうる。これらの薬物に潜在的に有用な他の非経口担体としてはエチレン-酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入投与用製剤は、賦形剤としてラクトースを例えば含有してもよく、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを例えば含有する水溶液剤、または点鼻液剤の形態での投与もしくは鼻腔内に適用されるゲル剤としての投与用の油性溶液剤であってもよい。留置浣腸を直腸内送達に使用してもよい。
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の薬物を含有するカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、サシェ剤、錠剤、トローチ剤もしくは舐剤などの分離単位；粉末もしくは顆粒組成物；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態でありうる。薬物はボーラス剤、練薬またはペースト剤の形態で投与してもよい。錠剤は、薬物を場合によって1種または複数種の副成分と共に圧縮または成形することで作製することができる。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した散剤または顆粒剤などの易流動性形態の薬物を好適な機械中で圧縮することで調製することができる。成形錠剤は、粉末化薬物と不活性液体希釈剤で湿らせた好適な担体との混合物を好適な機械中で成形することで作製することができる。
経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を一般に含む。治療用経口投与の目的で、活性化合物を賦形剤と共に組み入れることができる。洗口液として使用される流体担体を使用して調製される経口組成物は、化合物を流体担体中に含むものであり、経口適用され、すすがれて、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤および/または補助材料を組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含有しうる: 結晶セルロース、トラガントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Primogelもしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの潤滑剤；コロイダル二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味料。
注射用に好適な薬学的組成物としては、滅菌水溶液剤(水溶性の場合)または水性分散液剤、および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。静脈内投与では、好適な担体としては生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、ニュージャージー州Parsippany)またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が挙げられる。それは製造条件および貯蔵条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、ならびにその好適な混合物を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液剤の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを本組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことでもたらすことができる。
所要量の活性化合物を適切な溶媒中に、上記で列挙した成分の1つまたは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用溶液剤を調製することができる。概して、塩基性分散媒および上記で列挙した必要な他の成分を含有する滅菌媒体に活性化合物を組み入れることで、分散液剤は調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、調製方法としては、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥が挙げられる。
関節内投与に好適な製剤は、微結晶形態でありうる薬物の滅菌水性調製物の形態、例えば、水性微結晶懸濁液剤の形態でありうる。また、リポソーム製剤または生分解性ポリマーシステムを使用して、関節内投与および眼内投与の両方のための薬物を提示することができる。
点眼処置を含む局所投与に好適な製剤としてはリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤；クリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤；または液滴剤などの溶液剤もしくは懸濁液剤などの、液体または半液体調製物が挙げられる。ローション剤、クリーム剤、軟膏剤または石鹸剤などの皮膚表面への局所投与用の製剤は、薬物を皮膚科学的に許容される担体で分散させることで調製することができる。適用を局在化しかつ除去を阻害するように皮膚の上に膜または層を形成することが可能な担体が有用である。内部組織表面への局所投与では、組織表面への吸着を強化することが知られる、組織付着性の液体または他の物質に薬剤を分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン/トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有製剤などの組織コーティング溶液を使用することができる。
吸入処置では、スプレー缶、ネブライザーまたは噴霧器によって分配される散剤(自己推進製剤またはスプレー製剤)の吸入を使用することができる。そのような製剤は、散剤吸入装置からの肺内投与用の微細な散剤、または自己推進散剤分配製剤の形態でありうる。自己推進溶液およびスプレー製剤の場合、所望のスプレー特性(すなわち、所望の粒径を有するスプレーを生成可能であること)を有する弁の選択によって、または制御された粒径で懸濁散剤として有効成分を組み入れることによって、効果を実現することができる。吸入による投与では、好適な噴霧剤、例えば二酸化炭素などのガスを収容する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレー剤の形態で化合物を送達してもよい。
全身投与は経粘膜的または経皮的手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は当技術分野において一般に公知であり、例えば経粘膜投与では界面活性剤および胆汁酸塩が挙げられる。経粘膜投与は経鼻スプレー剤または坐薬の使用を通じて達成することができる。経皮投与では、活性化合物は通常、当技術分野において一般に公知の軟膏剤、塗擦剤、ゲル剤またはクリーム剤に調剤される。
移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの活性化合物は、身体からの急速な排除に対して該化合物を保護する担体によって調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は当業者には明らかであろう。リポソーム懸濁液を薬学的に許容される担体として使用してもよい。これらは、米国特許第4,522,811号に例えば記載の、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
経口または非経口組成物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形で調剤することができる。単位剤形とは、処置される対象用の単位剤形として適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算される所定量の活性化合物と所要の薬学的担体との結合を含有する。本発明の単位剤形の規格は、活性化合物の独自の特性、および実現すべき治療効果、ならびに個人の処置用にそのような活性化合物を調合する分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。さらに、投与は、ボーラス剤の周期的注射によるものであってもよく、外部リザーバ(例えば静脈内バッグ)からの静脈内、筋肉内または腹腔内投与によってより連続的なものにしてもよい。
組織表面への付着が望まれる場合、組成物は、フィブリノーゲン-トロンビン組成物または他の生体付着剤に分散した薬物を含みうる。次に化合物を所望の組織表面に塗布、噴霧、または他のやり方で適用することができる。あるいは、薬物をヒトまたは他の哺乳動物への非経口または経口投与用に、例えば有効量で、例えば所望の効果を誘導するために十分な時間にわたって適切な濃度の薬物を標的組織に与える量で調剤することができる。
活性化合物を移植手順の一部として使用する予定の場合、ドナーからの組織または器官の除去前に移植されるようにそれを生組織または器官に与えることができる。化合物をドナー宿主に与えることができる。あるいはまたさらに、ドナーから除去された時点で、器官または生組織を、活性化合物を含有する保存液に入れることができる。いずれの場合でも、活性化合物は、所望の組織に直接、例えば組織への注射によって投与してもよく、本明細書に記載のおよび/または当技術分野において公知の方法および製剤のいずれかを使用して経口投与または非経口投与によって全身的に与えてもよい。薬物が組織または器官保存液の一部を構成する場合、任意の市販の保存液を有利に使用することができる。例えば、当技術分野において公知の有用な溶液としてはコリンズ液、ウィスコンシン液、ベルツァー液、ユーロコリンズ液および乳酸化リンゲル液が挙げられる。
本発明の方法との関連で、薬理ゲノミクス(すなわち、個人の遺伝子型と外来性の化合物または薬物に対するその個人の応答との関係に関する研究)を考慮することができる。治療薬の代謝差は、薬理学的に活性な薬物の用量と血中濃度との間の関係を改変することによる重度の毒性または治療失敗につながることがある。したがって、医師または臨床医は、薬物を投与するか否かを決定する上で、ならびに投薬量および/または薬物による処置の治療レジメンを調整する上で、関連性のある薬理ゲノミクス研究において得られた知見を適用することを考慮することがある。
概して、活性化合物の有効な投薬量は約0.1〜約100mg/kg体重/日、より好ましくは約1.0〜約50mg/kg体重/日の範囲である。また、投与される量は、手術または侵襲的医療手順の種類、患者の全体的健康状態、送達される化合物の相対的生物学的有効性、薬物の調剤、製剤中の賦形剤の存在および種類、ならびに投与経路などの変動要素に依存する可能性が高い。また、投与される初期投薬量を、所望の血中レベルまたは組織中レベルを速やかに実現するために上記の上限レベルを超えて増大させることができること、あるいは、初期投薬量が最適量よりも少ない場合があることを理解すべきである。
活性化合物の非限定的な用量は1用量当たり約0.1〜約1500mgを構成する。患者への好都合な投与のために単位用量として調剤可能な用量の非限定的な例としては以下が挙げられる: 約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mgおよび約1500mg。上述の用量は、本発明の方法に従って本発明の化合物を投与するために有用である。
当業者が理解するように、一般に、投薬量が薬学的有効成分について記載される場合、投薬量は親部分または活性部分に基づいて示される。したがって、親部分または活性部分の塩、水和物または別の形態を使用する場合、化合物の重量の調整を対応して行うが、用量は依然として、送達される親部分または活性部分に基づいて言及される。非限定的な一例として、関心対象の親部分または活性部分が分子量250を有するモノカルボン酸である場合、および該酸の一ナトリウム塩を同一投薬量で送達することが望まれる場合、調整を行うことで、一ナトリウム塩が分子量約272を有することを認識する(すなわち、マイナス1Hまたは1.008原子質量単位、およびプラス1Naまたは22.99原子質量単位)。したがって、親化合物または活性化合物の投薬量250mgは一ナトリウム塩約272mgに相当し、これによりやはり親化合物または活性化合物250mgが送達される。言い換えれば、一ナトリウム塩約272mgは親化合物または活性化合物の投薬量250mgと等価である。
製剤例
I.静脈内投与用製剤
Figure 0006317669
この静脈内投与用製剤は、注射用水を約60℃に加熱することで調剤する。次にクエン酸ナトリウム、クエン酸およびデキストロースを加え、溶解するまで攪拌する。前述の混合物に抗菌化合物の溶液または水性スラリーを加え、溶解するまで攪拌する。混合物を攪拌下で25℃に冷却する。pHを測定し、必要に応じて調整する。最後に、混合物を必要に応じて注射用水で所望の容量にする。混合物を濾過し、所望の容器(バイアル、シリンジ、注入容器など)に充填し、包装し、端部を湿熱滅菌する。
この製剤は、感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための患者へのボーラスまたは注入による静脈内投与に有用である。
II.再構成用凍結乾燥製剤
あるいは、抗菌化合物を凍結乾燥製剤として与えることができ、凍結乾燥製剤を静脈内投与または筋肉内投与前に再構成することができる。
Figure 0006317669
投与される容量50mlの再構成溶液(注入): 5%グルコース水溶液
投与される容量15mlの再構成溶液(ボーラス): 3.3%グルコース水溶液
上述の凍結乾燥製剤は、再構成、および感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための患者へのボーラスまたは注入による静脈内投与に有用である。
III.再構成用凍結乾燥製剤
Figure 0006317669
投与される容量50mlの再構成溶液(注入): 4%グルコース水溶液
投与される容量15mlの再構成溶液(ボーラス): 2%グルコース水溶液
上述の凍結乾燥製剤は、再構成、および感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための患者へのボーラスまたは注入による静脈内投与に有用である。
IV.再構成用凍結乾燥製剤
Figure 0006317669
投与される容量15mlの再構成溶液(ボーラス): 3.3%グルコース水溶液
上述の凍結乾燥製剤は、再構成、および感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための患者へのボーラスまたは注入による静脈内投与に有用である。
V.経口投与用錠剤
Figure 0006317669
抗菌化合物(所望の送達強度、例えば錠剤1個当たり50〜1500mgに相当する化合物のいずれか)を結晶セルロースNFの1/3および無水ラクトースNFの1/2とリボンブレンダー中にて20RPMで5分間予備混合する。プレミックスに結晶セルロースNFの残り2/3および無水ラクトースNFの残り1/2を加える。これを20RPMで10分間ブレンドする。ブレンド粉末にクロスカルメロースナトリウムを加え、20RPMで5分間混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを90メッシュスクリーンに通すことで混合物に加え、20RPMでさらに5分間ブレンドする。潤滑混合物を圧縮して有効成分500mgの錠剤を得る。
これらの錠剤は、感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させるための患者への経口投与に有用である。
6. 実施例
核磁気共鳴(NMR)スペクトルをBruker Avance 300もしくはAvance 500分光計、またはいくつかの場合ではGE-Nicolet 300分光計上で得た。別途記述がない限り、通常の反応溶媒は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたは米国化学会(ACS)グレードであり、製造者から得られる無水溶媒であった。別途記述がない限り、「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」とは、シリカゲル(EM Merck、シリカゲル60、230〜400メッシュ)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
本発明の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、手近な特定の状況に適応した公知の化学的変換を使用して調製することができる。
実施例の合成の以下の実験的詳細において使用されるいくつかの略語を以下に定義する: hまたはhr = 時間；min = 分；mol = モル；mmol = ミリモル；M = モル；μM = マイクロモル；g = グラム；μg = マイクログラム；rt = 室温；L = リットル；mL = ミリリットル；Et2O = ジエチルエーテル；THF = テトラヒドロフラン；DMSO = ジメチルスルホキシド；EtOAc = 酢酸エチル；Et3N = トリエチルアミン；i-Pr2NEtまたはDIPEA = ジイソプロピルエチルアミン；CH2Cl2 = 塩化メチレン；CHCl3 = クロロホルム；CDCl3 = 重水素化クロロホルム；CCl4 = 四塩化炭素；MeOH = メタノール；CD3OD = 重水素化メタノール；EtOH = エタノール；DMF = ジメチルホルムアミド；BOC = t-ブトキシカルボニル；CBZ = ベンジルオキシカルボニル；TBS = t-ブチルジメチルシリル；TBSCl = t-ブチルジメチルシリルクロリド；TFA = トリフルオロ酢酸；DBU = ジアザビシクロウンデセン；TBDPSCl = t-ブチルジフェニルクロロシラン；ヒューニッヒ塩基 = N,N-ジイソプロピルエチルアミン；DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン；CuI = ヨウ化銅(I)；MsCl = 塩化メタンスルホニル；NaN3 = アジ化ナトリウム；Na2SO4 = 硫酸ナトリウム；NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム；NaOH = 水酸化ナトリウム；MgSO4 = 硫酸マグネシウム；K2CO3 = 炭酸カリウム；KOH = 水酸化カリウム；NH4OH = 水酸化アンモニウム；NH4Cl = 塩化アンモニウム；SiO2 = シリカ；Pd-C = パラジウム炭素；Pd(dppf)Cl2 = ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)。
本発明に従って合成される例示的化合物を表1、表2、表2aおよび表2aaに列挙する。太線または破線の結合はキラル中心における特定の立体化学配置を示すために図示され、一方、波線の結合は、置換基がいずれの配向であってもよいこと、または化合物がその混合物であることを示す。また、空間を節約するために、いくつかの化合物の化学構造が2つの部分に分割されており、2つの接続点がそれぞれ破線によって横切られる結合によって示されるということを認識すべきである。例えば、
Figure 0006317669
として2つの部分で描かれたが、完全な化学構造
Figure 0006317669
に対応する、化合物1を参照。
本発明の化合物は塩、エステルおよびプロドラッグとして調製、調剤および送達することができる。便宜上、本化合物は概して、特定の塩、エステルまたはプロドラッグの形態を示すことなく図示される。
本発明の化合物を表1、表2、表2aおよび表2aaに示す。入手可能な場合はLCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)データを示す。データが入手可能でない場合、これを「NA」によって示す。別途指示する場合を除いて、LCMSデータは、フォーマット[M + H]+におけるm/zの慣行を使用して示す。
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一態様では、本発明は以下より選択される化合物ではない。
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本発明の化合物は、当業者に周知の合成化学技術を使用して作製することができる。
実施例1 アルキン中間体の合成
概して、アルキン中間体を下記スキームに従って合成することができる。
Figure 0006317669
実施例2 ピロロシトシン化合物37(R1=Cl、R2=F)および化合物91(R1=F、R2=Cl)の合成
Figure 0006317669
化合物37および91を上記スキームに従って合成することができる。以下に詳述する手順に従って化合物37を合成することができる。同様の手順を使用して化合物91を合成することができる。このスキームの変動要素R1およびR2は、特許請求の範囲のそれと同一ではなく、このスキームにおいてこの特定の実施例のために使用される。
1,5-ジブロモ-2-クロロ-3-フルオロ-ベンゼン(2a)からの化合物31の合成
亜硝酸イソアミル(3.46mL、25.6mmol、1.6当量)のDMF(12mL)溶液に2,6-ジブロモ-3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミン(1a、4.85g、16mmol、1当量)のDMF(20mL)溶液を70℃で加えた。混合物を70℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、1N NaOH水溶液(150mL)で反応停止させ、EtOAc(200mL)で抽出した。EtOAc抽出物をブライン(100mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン)で精製して所望の生成物2aを無色油状物(3.70g、80%)として得た。
[4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-ブチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(3a)の合成
ブタ-3-エニル-カルバミン酸ベンジルエステル(5.00g、24.36mmol、1当量)の無水トルエン(60mL)溶液をアルゴン下で0〜5℃に冷却した。9-BBN(THF中0.50M溶液；54.6mL、26.80mmol、1.1当量)を滴下し、混合物を室温に到達させた。24時間後、得られた溶液を2a(7.03g、24.36mmol、1当量)、1N NaOH/H2O(40mL、40mmol、1.6当量)およびトルエン(20mL)の混合物に室温で滴下した。次に混合物をアルゴンで脱気し、Pd(PPh3)4(1.13g、0.98mmol、0.04当量)を加えた。混合物をアルゴン下、60℃で24時間急速に攪拌した後、室温に冷却した。混合物をEtOAc(150mL)とブライン(150mL)との間で分配した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して3aを無色油状物(3.54g、35%)として得た。
[4-(4-クロロ-3-フルオロ-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-ブチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(4a)の合成
3a(4.78g、11.51mmol、1当量)、CuI(175mg、0.92mmol、0.08当量)、Pd(PPh3)2Cl2(323mg、0.46mmol、0.04当量)およびDMF(30mL)の混合物を脱気した。トリメチルシリルアセチレン(4.23mL、21.02mmol、2当量)をアルゴン下で加えた後、Et3N(4.81mL、34.53mmol、3当量)を加えた。得られた混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、ブライン(150mLx2、28% NH4OH 15mL含有)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して4a(4.50g、90%)を得た。
[4-(4-クロロ-3-エチニル-5-フルオロ-フェニル)-ブチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(5a)の合成
4a(4.50g、10.36mmol、1当量)の脱気MeOH(200mL)溶液にK2CO3(2.76g、20mmol、2当量)を加えた。懸濁液を室温で30分間攪拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)とブライン(200mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、ブライン(100mL)でさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して5aを無色油状物(3.60g、96%)として得た。
6aの合成
概して、中間体6aを下記スキームに従って合成することができる。
Figure 0006317669
化合物3bの合成
化合物2b(65.0g、373mmol)をエタノール(150mL)に溶解させた。フラスコをアルゴンで掃流した。次に化合物1b(55.93g、373mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に、NaBH4(14.18g、373mmol)のトルエン(150mL)懸濁液に添加漏斗を経由して反応液を0℃で20分かけて加えた。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。1N HCl(750mL)を溶液に加え、混合物を室温で30分間攪拌した。K2CO3(205.9g、1.49mol)、Boc2O(81.41g、373mmol)およびTHF(200mL)を溶液に加え、室温で23時間攪拌した。反応液をEtOAcと1:1ブライン/H2Oとの間で分配した。水層をEtOAc(2x300mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を3回に分けてCombi Flashクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体(119.43g、78%)として得た。
Figure 0006317669
化合物5bの合成
化合物3b(42.28g、103.5mmol)および化合物4b(24.54g、103.5mmol)の混合物にMeOH(3L)およびH2O(750mL)を加えた。混合物を大気開放下、室温で30分間激しく攪拌した。次にCu(OAc)2・H2O(20.67g、103.5mmol)を加えた後、TMEDA(18.63mL、124.3mmol)を加えた。溶液を大気開放下、室温で5時間攪拌した。反応が完了した時点で、溶液を0.7Lに濃縮し、次にCH2Cl2(700mL)とNH4Clで飽和させた20% NH4OH/H2O(500mL)との間で分配した。水層をCH2Cl2(500mL、200mL)で洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をCombi Flashクロマトグラフィーで精製した: A: CH2Cl2 B: 15:1 CH2Cl2/ 2N NH3/MeOH、85分にわたってB 0〜100%(330gカラム2個)。これにより生成物を白色固体(35.52g、58%)として得た。LCMS (ESI): m/e 600 (M+H)+。
化合物6aの合成
化合物5b(10.0g、16.68mmol)をTHF(40mL)に溶解させた。フラスコをアルゴンで掃流した。次にピリジン(40mL)を加えた後、BzCl(3.10mL、26.69mmol)を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。MeOH(4mL)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した後、EtOAc(200mL)、ヘプタン(100mL)および5% KHCO3/H2O(200mL)の間で分配した。水層をEtOAc(100mL、50mL)で洗浄した。一緒にした有機層を5% KHCO3/H2O(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をCombi Flashクロマトグラフィーで精製した: 0〜100% EtOAc/ヘプタン、55分にわたって(330gカラム)。生成物を帯黄白色粉末(9.81g、84%)として得た。LCMS (ESI): m/e 704 (M+H)+。
Figure 0006317669
7aの合成
一般的な中間体6aとアルキン5aとのカップリングからこの種類の反応を記述する手順に従ってピロロシトシン7aを調製した。例えば、化合物6a(1当量)および化合物5a(1当量)を加圧容器に入れ、無水DMFを加えた。溶液をアルゴンで掃流した後、CuI(0.1当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)およびEt3N(6当量)を加え、容器を封止し、混合物を22℃で15分間攪拌した。続いて、温度を80〜85℃に上昇させ、混合物を14時間攪拌した。それを周囲温度に冷却し、MeOHを加え、容器を封止し、混合物を90℃で3時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を飽和KH2PO4/H2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5%(2.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。360mgの5aから出発して、所望の化合物7a 600mgを橙褐色固体(72%)として得た。LCMS (ESI) m/e 813.2 (M+1)+。
8aの合成
7a(0.60g、0.72mmol)のBoc脱保護を60℃(2時間)でのEtOH 25mL中6N HCl 8mLによって達成した。溶媒蒸発後、粗残渣をさらに精製せずに次の工程に供した。LCMS (ESI) m/e 613.0 (M+1)+。
9aの合成
8aを5:1 DMF/MeOH(0.1M)に室温で溶解させることでグアニジン形成を行った。ジイソプロピルエチルアミン(8当量)で処理した後、N,N-ビス-boc-グアニルピラゾール(1.3当量)を固体として加えた。反応混合物を6時間攪拌し、完了時点で溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物9aをさらに精製せずに使用した。
10a(化合物31)の合成
アルゴン下で完全保護グアニジン9a(0.60〜0.80mmol)をトリフルオロ酢酸25mLに溶解させた。チオアニソール(0.5mL)を滴下し、溶液を室温で4時間攪拌した。完了時点で溶媒を蒸発させて油状物を得た。ジエチルエーテルを加え、残留チオアニソールの大部分を含有する液体層をデカントした。次に粗生成物10aを[(20% MeOH-80% H2O)+0.15% TFA](10mL)に溶解させた。アリコート(10mL)をDynamax 41.4mm C-18分取HPLC装置(ガード+カラム)上に注入し、20%〜80%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)の溶媒勾配で45分かけて溶離した。純粋画分を一緒にし、EtOHと共に濃縮乾固させた。この試料を1N HCl/H2O(5mL)およびEtOH(70mL)で処理し、濃縮した。この操作を繰り返し、こうして得られた固体をH2O-MeCN(4:1)から凍結乾燥させて化合物10aを黄色粉末(250mg)として得た。
Figure 0006317669
実施例3：ベンジルメチル化断片A中間体の合成
Figure 0006317669
(3-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.75g、50mmol、1当量)、Et3N(17.67g、175mmol、2.5当量)、DMSO(25mL)およびCH2Cl2(100mL)の混合物にピリジン三酸化硫黄錯体(20g、125mmol、2.5当量)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、室温に昇温させ、3時間連続的に攪拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望のアルデヒドを無色油状物(8.60g、99%)として得た。
Figure 0006317669
(3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.94g、51.7mmol、1当量)、(S)-(-)-1-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミン(10.33g、51.7mmol、1.0当量)およびMeOH(50mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液にNaBH4(1.98mg、52.1mmol、1.01当量)をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、さらなる(3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.8g、4.6mmol)を加え、2時間攪拌した。さらなるNaBH4(0.21g、5.53mmol)を加え、1時間攪拌した。EtOAc(120mL)を加え、1N NaOH(40mLx2)、1N HCl(60mL)および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc(120mL)およびMeOH(20mL)に溶解させ、Et3N(10.8mL、77.52mmol、1.5当量)を加えた後、Boc2O(11.3g、51.8mmol、1.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で3日間(週末)攪拌し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン/1:5)で精製して(3-{[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-tert-ブトキシカルボニル-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17.5g、74%)を得た。
Figure 0006317669
(3-{[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-tert-ブトキシカルボニル-アミノ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15.73g、34.42mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(9.18g、36.14mmol、1.05当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(843mg、1.026mmol、0.03当量)、KOAc(10.6g、108.42mmol、3.15当量)およびジオキサン(60mL)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下100℃で終夜加熱した。混合物をCH2Cl2(150mL)で希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン/1:5)で精製して[3-(tert-ブトキシカルボニル-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エチル}-アミノ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(16.77g、97%)を得た。
Figure 0006317669
上記反応の参考文献: Jacobsen, M. F.; Knudsen, M. M.; Gothelf, K. V. "Efficient N-Arylation and N-Alkenylation of the Five DNA/RNA Nucleobases" J. Org. Chem. 2006, 71, 9183-9190.
Dai, Q.; Ran, C.; Harvey, R. G. "Regioselective Arylation of 2'Deoxyribonucleosides on Amido or Imino Sites by Copper(II)-Mediated Direct Coupling with Arylboronic Acids" Tetrahedron 2006, 62, 1764-1771.
[3-(tert-ブトキシカルボニル-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エチル}-アミノ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15.18g、30.12mmol、1当量)、4-アミノ-5-ヨード-1H-ピリミジン-2-オン(7.85g、33.13mmol、1.1当量)、MeOH(400mL)およびH2O(100mL)の混合物にCu(OAc)2(6.02g、33.13mmol、1.1当量)を加えた後、N,N,N',N'-テトラメチル-エタン-1,2-ジアミン(7.69g、66.26mmol、2.2当量)を加えた。混合物を大気下、室温で48時間(週末)攪拌した後、容量約130mLに濃縮した。残渣をCH2Cl2(200mL)で希釈した。CH2Cl2抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/35:1:0.01)で精製して[3-({1-[4-(4-アミノ-5-ヨード-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(16.06g、87%)を得た。
Figure 0006317669
[3-({1-[4-(4-アミノ-5-ヨード-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-エチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(13.58g、22.15mmol)のDMF(60mL)溶液に無水安息香酸(5.26g、23.25mmol、1.05当量)を加えた。混合物を70℃で2時間および室温で20時間加熱した。混合物にEtOAc(150mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/50:1:0.01)で精製して安息香酸1-(4-{1-[tert-ブトキシカルボニル-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-5-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルエステル(15.5g、98%)を得た。
実施例4：断片B中間体の合成
断片B中間体5bおよび5cの調製を以下に記載のように行った。ウィッティヒオレフィン化は、当技術分野において公知の方法、またはGerpe, A., Convenient Route to Primary (Z)-Allyl Amines and Homologs." Synth. Commun. 2009, 39, 29-47に従って行うことができる。一局面では、中間体5bおよび5cを使用して化合物27および100を調製した。
臭化ホスホニウムXXbの合成
Figure 0006317669
臭化ホスホニウムXXcの合成
Figure 0006317669
ウィッティヒオレフィン化を経由する断片B中間体の合成
Figure 0006317669
実施例5：化合物234の合成
断片A(5)と断片B(H)とをカップリングすることで化合物234の調製を行った。断片Bの調製は中間体1および2のカップリングを包含する。
N-Cbz (S)-4-アミノペンテン1中間体の合成
Figure 0006317669
(R)-4-ヒドロキシ-1-ペンテンA(15.00g、174.15mmol)をCH2Cl2(180mL)に溶解させた。Ar下0℃で攪拌した溶液にトリエチルアミン(30.4mL、217.69mmol)を加え、続いて塩化メタンスルホニル(14.43mL、186.35mmol)を10分かけて滴下した。5分後、冷浴を取り外し、混合物を75分間攪拌し、50mLに濃縮し、ヘプタン(80mL)、EtOAc(200mL)、H2O(100mL)およびブライン(100mL)の間で分配した。相を分離し、有機相をH2O-ブライン(2:1；150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体B(28.6g、収率=100%)を得た。
化合物B(28.6g、174.15mmol)を無水DMF(250mL)に溶解させ、NaN3(48.46g；745.4mmol)を加えた。混合物をAr下、室温で5分間、次に70〜75℃で90分間攪拌した。その後、混合物を室温に冷却し、氷(150g)、水(500mL)およびEt2O(150mL)の間で分配した。相を分離し、水相をEt2O(3x100mL)で抽出した(注: Et2Oは2-Me-THFで代替可能であった)。有機抽出物を一緒にし、ブライン(2x150mL)で洗浄して化合物Cの溶液を得て、次の工程に直接使用した。
C(174.15mmol)の溶液にTHF(100mL)を加えた後、H2O(35mL)を加えた。混合物をAr下、室温で攪拌し、トリフェニルホスフィン(58.65g、223.6mmol)を5分かけて少しずつ加えた。その後、フラスコに還流冷却器を備え付け、混合物を40〜42℃で16時間攪拌した。水(60mL)を加えた後、3N HCl/H2O(57mL)を滴下してpH=約2.0を実現した。相を分離し、有機相をH2O(40mL)および3N HCl/H2O(3.5mL)の混合物で洗浄した。水相を一緒にし、EtOAc(2x70mL)で洗浄して塩Dの溶液を得て、次の工程に直接使用した。
D(174mmol)の水溶液をアルゴン下で攪拌し、その間、フラスコを水浴中20℃で冷却した。Na2CO3(18.44g、174mmol)を少しずつ加えた後、KHCO3(34.84g、348mmol)およびTHF(150mL)を加えた。急速に攪拌したこの混合物にクロロギ酸ベンジル(27.3mL；191.4mmol)を10分かけて滴下した。混合物を2時間攪拌した。次に、水(150mL)およびEtOAc(200mL)を加え、混合物を10分間攪拌した。相を分離し、水相をEtOAc(2x70mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した(50.5g)。この試料を、5% EtOAc/ヘプタン(4L)、次に10% EtOAc/ヘプタン(5L)を使用するSiゲル(230〜400メッシュ；750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより化合物1の無色粘稠油状物が得られ、油状物は静置時に凝固した(35.6g；純度(NMR)99%、ヘプタン1%含有；収率=4工程で93.2%)。
1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-5-ヨード-ベンゼン2中間体の合成
Figure 0006317669
急速に攪拌したDMF(0.85L)にアルゴン下でN-ヨードスクシンイミド(286.2g、1.272mol)をゆっくりと加え(注: DMFをNISに加えると非常に難溶性の固体が形成されることから、添加をこの順序で行うことが重要である)、次にメタンスルホン酸(1.90mL、29.3mmol)を加えた。混合物を5分間攪拌し、濾過して透明溶液を得た。
これとは別に、4-クロロ-3-フルオロアニリンE(176.3g、1.211mol)をAr下でDMF(1.10L)に溶解させ、溶液を0℃に冷却し、メタンスルホン酸(2.03mL、31.3mmol)を加えた。混合物をAr下、0℃で攪拌し、上記のNISのDMF溶液を0〜5℃で1時間20分かけて滴下した。続いて、混合物を0〜3℃で2.5時間攪拌した後、アスコルビン酸一ナトリウム(24.0g、0.121mol)のH2O(70mL)溶液を0〜5℃で10分かけて滴下した。混合物を0〜5℃で20分間攪拌し、次にEtOAc(1.3L)およびヘプタン(0.2L)を加えた後、5% KHCO3/H2O(1.4L)を加えた。5分間攪拌後、相を分離し、水相をEtOAc(500mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した(401g)。この材料を、7%〜9% EtOAc/ヘプタンを使用するSiゲル(230〜400メッシュ；3.0kg)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分の濃縮の間、生成物Fが析出した。固体を濾過し、減圧乾燥させてアニリンFを結晶性固体(206.68g、収率: 77.5%)として得た。
N-ブロモスクシンイミド(142.29g、799.43mmol)をアルゴン下でDMF-AcOH(5:1；0.40L)に溶解させ、5分間攪拌して透明溶液を得た。
これとは別に、化合物F(206.68g、761.36mmol)をアルゴン下でDMF-AcOH(5:1；1.40L)に溶解させた。溶液を0〜4℃に冷却し、NBSの上記溶液を0〜4℃で20分かけて滴下した。混合物を0〜4℃で30分間、次に12〜14℃で(注: 指定された温度範囲より高い温度では選択性が突然低下することから、それを超えないことが重要である)5時間、HPLCモニタリング下で攪拌した。続いて、混合物を0〜5℃に冷却し、アスコルビン酸一ナトリウム(15.08g、76.14mmol)の水(40mL)溶液を0〜10℃で10分かけて加えた。混合物を5〜10℃で10分間攪拌した後、EtOAc(1.6L)、ヘプタン(0.2L)、H2O(3.2L)およびブライン(0.6L)を加え、混合物を5分間攪拌し、相を分離した。水相をEtOAc(0.40L)で抽出し、有機相を一緒にし、10% KHCO3/H2O(2x1.1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した(320g)。粗材料を最小量のCH2Cl2に溶解させ、ヘプタン中2% EtOAcを使用するSiゲル(3.0kg)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分を約600gに濃縮し、その時点で固体が析出した。混合物を10〜15℃で冷却し、1時間攪拌し、生成物を濾過し、乾燥させてアニリンG(124.15g、収率: 46.5%)を得た。
亜硝酸イソアミル(94.9mL、708.7mmol)のDMF(500mL)溶液を攪拌し、アルゴン下65℃で加熱した。温度を65〜75℃に維持しながら、この溶液にアニリンGのDMF(200mL)溶液を40分かけて滴下した。混合物を65〜70℃で30分間攪拌した後、30〜40℃に冷却した。ヘプタン(0.80L)、EtOAc(0.40L)および0.5N HCl/H2O(1.6L)を加え、抽出後、相を分離し、水相をヘプタン(0.20L)およびEtOAc(0.30L)の混合物で洗浄した。有機相を一緒にし、2N HCl/H2O(0.70L)、次に水(0.50L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した(褐色油状物、160g)。この試料を、100%ヘプタンを溶離液として使用するSiゲル(3.0kg)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより凝固性濃厚油状物(90.5g)が得られ、油状物を40℃でヘプタン(100mL)に溶解させた後、0℃で溶液から結晶化させた。濾過後、濾液を同様の条件下で再結晶させ、結晶を一緒にした。これにより化合物2(67.0g、収率: 56.4%；HPLC純度(PDA)93%超)を無色結晶として得た(注: 主要不純物(3〜5%)は、1,5-ジブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンとして同定され、本合成における有用性を示すと予想され、化合物2と本質的に同様である)。
アルキン断片B中間体5の合成
Figure 0006317669
鈴木カップリング反応を当技術分野において公知の方法、例えばAl-Hellani, R.; Schluter, A. D. "On the Synthesis and Selective Deprotection of Low-Generation Dendrons with Orthogonally Protected Peripheral Amine Groups and a Possible Impact of the Deprotection Conditions on the Stability of Dendronized Polymers' Skeletons." Helv. Chim. Acta. 2006, 89, 2745-2763に従って行った。
オレフィン1(18.62g、84.06mmol)の乾燥トルエン(185mL)溶液をアルゴンで掃流した後、アルゴン下で0℃に冷却し、その時点で9-BBN(11.08g、90.80mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0〜5℃で20分間、次に室温で21時間攪拌してトリアルキルボランの溶液を得た。
ヨウ化物2(28.19g、84.06mmol)のトルエン(65mL)溶液に1N NaOH/H2O(142.9mL、142.9mmol)を加えた。混合物をアルゴンで掃流し、トリアルキルボランの上記溶液をアルゴン下で加えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(4.86g、4.20mmol)を加えた。混合物をアルゴンで掃流し、フラスコを油浴(60〜64℃)に移し、混合物をアルゴン下で9時間攪拌した。室温に冷却後、EtOAc(150mL)およびブライン(150mL)を加え、相を分離し、有機相を1N NaOH/H2O(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した(56.1g)。この試料を、ヘプタン中15% EtOAcを溶離液として使用するSiゲル(750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。画分を一緒にし、約300mLに濃縮し、その時点で結晶化が生じた。固体を濾過し、乾燥させた。これにより化合物3を白色固体(27.9g；収率: 77.4%)として得た。
臭化物3(27.85g；64.96mmol)をDMF(220mL)に溶解させ、溶液をアルゴンで掃流した。緩やかなアルゴン気流下で、トリメチルシリルアセチレン(27.5mL、194.9mmol)を加えた後、CuI(990mg、5.2mmol)、Pd(PPh3)4(3.0g、2.6mmol)およびトリエチルアミン(アルゴン下で保管；72.5mL、519.7mmol)を加えた。フラスコに還流冷却器を備え付け、混合物をアルゴン下70℃で2.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、ブライン(300mL)、水(1.0L)およびEtOAc(0.75L)を加え、抽出後、相を分離した。有機層をH2O(0.75L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中15% EtOAcを使用するSiゲル(750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この精製を同一条件下で繰り返した(注: 次の工程での二量体形成を容易にする潜在能力があることから、できるだけ多くの遷移金属残渣を4から除去することが必須である)。これにより化合物4を淡黄色濃厚油状物(29.8g)として得た。
この試料をMeOH(アルゴンで既に掃流；350mL)に溶解させ、K2CO3(19g、137.47mmol)を加え、混合物をアルゴン気流下で5分間攪拌した後、アルゴン下、暗中にて45℃で攪拌した。35分後、混合物をAr下で室温に冷却し、濃縮し、ヘプタン中17% EtOAcを使用するSiゲル(750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(注: これらの操作を速やかに行うことでアルキンの二量体化を回避する。クロマトグラフィー精製後、アルキンは安定になる)。これによりアルキン5を白色結晶性固体(20.20g、収率: 83.2%)として得た。
化合物234の合成
Figure 0006317669
断片A中間体Hを本明細書に記載の方法に従って調製した。H(38.77g、54.03mmol)およびアルキン5(20.20g、54.03mmol)をアセトニトリルに溶解させ、溶液を緩やかなアルゴン気流下で攪拌した。ヨウ化銅(I)(617mg、3.24mmol)およびPd(PPh3)4(1.87g、1.62mmol)を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン(26.8mL、162.1mmol)を加えた。混合物をAr下、室温で5分間攪拌した後、72〜75℃で4.5時間加熱した。その後、MeOH(100mL)を加え、混合物をAr下72〜75℃で15時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、こうして得られたゴム状固体をEtOAc(300mL)に溶解させ、溶液をNH4Cl/NH4OH(3x200mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、CH2Cl2中5%(2.5M NH3/MeOH)を使用するSiゲル(750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィーを同様の条件下で繰り返して赤褐色ゴム状固体(41.5g)を得た。この試料のMeOH(300mL)溶液に木炭(Aldrich No. 242276；45g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。その後、MeOH中で用意されたシリカゲルプラグを通じて混合物を濾過し、固体をMeOH(1.0L)で洗浄し、濃縮し、減圧乾燥させて化合物6を明褐色固体(32.5g、70%)として得た。
ピロロシトシン6(32.5g、37.82mmol)をアルゴン下でEtOH(200プルーフ；200mL)に溶解させ、6N HCl/H2O(75.6mL、453.8mmol)を加え、混合物をアルゴン下70〜72℃で1時間40分間攪拌した。その後、混合物を40〜45℃に冷却し、IPA(200mL)を加えた。3分後、大量の析出が生じた。さらなるIPA(350mL)を加え、混合物を10分間攪拌した後、濾過した。固体をIPA(2x80mL)で洗浄し、終夜減圧乾燥させて塩7を結晶性固体(20.7g、収率: 75%)として得た。
急速に攪拌したMeOH(350mL)に塩7(20.7g、28.3mmol)をアルゴン下で加えた後、トリエチルアミン(15.8mL、113.2mmol)を加えた。固体を完全に溶解させた後(pH約9.5)、N,N'-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(10.54g、33.96mmol)を加え、混合物を1時間攪拌し、その時点でさらなるN,N'-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(0.88g、2.83mmol)を加えた。攪拌を1時間続け、混合物を濃縮し、こうして得られた半固体を、3% MeOH-2% Et3N-95% CH2Cl2を使用するSiゲル(750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(注: このクロマトグラフィーの間にパラジウム残渣の大部分が副生成物ピラゾールとの錯体の形態で除去されると考えられる)。これにより部分精製生成物(29.0g)が得られ、CH2Cl2中3%(2.5M NH3/MeOH)を使用するSiゲル(750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。これにより化合物8を明黄色固体泡状物(21.6g、収率: 84.5%)として得た。ICP-OES Pd: 8 ppm, Cu < 1 ppm。
化合物8(21.30g)をアルゴン下で1L丸底フラスコに入れた。攪拌下でチオアニソール(8.32mL、70.9mmol)およびTFA(300mL)の予備形成混合物を加えた。反応混合物をAr下40〜45℃で2時間40分間攪拌した後、室温に冷却し、濃縮し、減圧乾燥させた。こうして得られたガラス状固体を6N HCl/H2O(50mL)およびEtOH(200プルーフ、200mL)で処理し、混合物を半固体に濃縮した。この材料を6N HCl/H2O(50mL)およびEtOH(200mL)で再度処理し、混合物を濃縮し、固体に乾燥させた。この固体を3N HCl/H2O(45mL)に溶解させ、溶液をAr下で攪拌し、THF(80mL)を滴下して油状物を析出させた。混合物を5分間急速に攪拌した後、相を分離した。下相(64.5g)をアルゴン下で500mLフラスコに入れ、アルゴン下、室温で攪拌した後、生成物をEtOH(150mL)およびイソプロパノール(50mL)の添加により析出させ、混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、IPA(4x40mL)で洗浄し、吸引乾燥させた後、終夜減圧(1mmHg、室温)乾燥させた。これにより、いくらかのエタノールおよびTHFに加えてIPA 1当量(1H-NMRによる)を含有する生成物(14.40g)を得た。この試料(14.0g)を1N HCl/H2O(21mL)に溶解させ、溶媒(5mL)を留去した。フラスコに残留した試料をEtOH(40mL)で希釈し、溶媒(35mL)を留去した。残渣をAr下、室温で攪拌し、EtOH(150mL)を滴下し、得られた濃厚懸濁液を室温で1.5時間攪拌した後、濾過した。鮮黄色固体をEtOH(3x30mL)で洗浄し、室温で2時間減圧乾燥させた後、オーブン中70℃で40時間乾燥させた。これにより化合物234を黄色粉末(11.94g；収率: 8より75%；HPLC純度(PDA): 98.9%；溶媒: EtOH 0.3重量%)として得た。
実施例6：化合物248の合成
断片A(10)と断片B(9)とをカップリングすることで化合物248の調製を行った。
断片B中間体9の合成
Figure 0006317669
7の合成：
(S)-N-Cbz-4-アミノペンテン(16.425g、75mmol)および9-BBN(二量体、10.065g、41.25mmol)のトルエン溶液をアルゴン下、室温で16時間攪拌した。1N NaOH(120mL)と、トルエン(100mL)中化合物6(22.79g、75mmol)と、Pd(PPh3)4(3.5g、3.0mmol)とを加えた。混合物をアルゴン下60℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜20% EtOAc)で精製して7を無色油状物(31.5g、95%)として得た。注: 出発原料(S)-N-Cbz-4-アミノペンテンを調製するための手順は本明細書に記載されている。
8の合成：
7(31.5g、70.96mmol)、CuI(674mg、3.55mmol)、PdCl2(PPh3)2(996mg、1.42mmol)およびDMF(110mL)の混合物を脱気した。Et3N(19.8mL、142.12mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(10.43g、106.42mmol)をアルゴン下で加えた。得られた混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、15% NH4OHおよびブライン(100mLx2)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10% EtOAc)で精製して8を明黄色油状物(28.10g、86%)として得た。
9の合成：
8(28.10g、60.96mmol)およびK2CO3(4.4g、31.88mmol)のMeOH(100mL)懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応液をCH2Cl2(150mL)で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜20% EtOAc)で精製して9を明褐色油状物(22.60g、95%)として得た。
Figure 0006317669
11の合成：
化合物9(13.0g、33.38mmol)および化合物10(23.47g、33.38mmol)を無水DMF(80mL)に溶解させた。溶液をアルゴンで掃流した後、CuI(381mg、2.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.157g、1.0mmol)およびEt3N(13.95mL、100.15mmol)を加えた。70℃で18時間攪拌後、MeOH(30mL)を加え、混合物を90℃で3時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、15% NH4OHおよびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1〜4% 2.5M NH3/MeOH)で精製して生成物11(22.94g、80%)を得た。
12の合成：
11(20.94g、24.38mmol)のMeOH(200mL)およびCH2Cl2(200mL)溶液にジオキサン中4N HCl(150mL)を0℃で加えた。室温で16時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をDMF(200mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(21mL)を加えた後、N,N-ビス-boc-グアニルピラゾール(7.56g、24.38mmol)を加えた。室温で2日間攪拌後、反応液をEtOAc(250mL)で希釈し、ブライン(100mLx2)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% 2.5M NH3/MeOH)で精製して生成物12(15.76g、72%)を黄色泡状物として得た。12をEtOAc(200mL)中木炭(1.5g)によって室温で4時間さらに処理した後、次の工程で使用した。
13の合成：
12(10.42g、11.55mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液にBoc2O(3.07g、14.07mmol)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中25〜90% EtOAc)で精製して生成物13(11.08g、96%)を黄色泡状物として得た。
化合物248の合成：
13(10.42g、10.40mmol)のTFA(20mL)溶液にチオアニソール(3.9g、31.45mmol)を加えた。50℃で8時間攪拌後、反応液を濃縮した。MeOH(20mL)および3N HCl/H2O(40mL)を加え、得られた溶液を濃縮した(この順序を1回繰り返した)。残渣を1N HCl(120mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(80mLx3)で洗浄した。酸性水溶液を濃縮し、MeOH/水/エタノール(2mL/2mL/20mL)から再結晶させて最終生成物248(5.8g、純度99%超、収率82%)を得た。
実施例7：化合物387および388の合成
化合物387および388を以下の手順に従って調製した。
Figure 0006317669
実施例8：化合物389および390の合成
化合物389および390を以下の手順に従って調製した。
Figure 0006317669
実施例9：化合物399の合成
化合物399を以下の手順に従って調製した。
Figure 0006317669
実施例10：化合物404の合成
化合物404を以下の手順に従って調製した。
Figure 0006317669
実施例11：化合物390の合成
Figure 0006317669
[1-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(2)の合成：
ブタ-3-エニル-カルバミン酸ベンジルエステル(3.06g、14.0mmol、1当量)の無水トルエン(40mL)溶液をアルゴン下で0〜5℃に冷却した。9-BBN(THF中0.50M溶液；30.8mL、1504mmol、1.1当量)を滴下し、混合物を攪拌し、室温に到達させた。24時間後、1N NaOH/H2O(23.8mL、23.8mmol、1.7当量)を加えた後、2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン(3.16g、14.0mmol、1当量)およびトルエン(25mL)を加えた。得られた混合物を脱気し、Pd(PPh3)4(0.89g、0.70mmol、0.05当量)を加えた。混合物をアルゴン下、60℃で24時間急速に攪拌した後、室温に冷却した。その後、混合物をEtOAc(100mL)とブライン(100mL)との間で分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して2を無色油状物(5.1g、99%)として得た。
Figure 0006317669
[1-メチル-4-(1-オキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(3)の合成：
2(5.1g、13.94mmol、1当量)のCH2Cl2(50ml)溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(2.88g、16.72mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した後、NaHCO3(飽和、50ml)で反応停止させた。有機溶液をブライン(50mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)で精製して3(5.30g、99%)を得た。
[4-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1-メチル-ブチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(4)の合成：
3(1.52g、4.0mmol)のPOCl3(6ml)溶液を110℃で15時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷で反応停止させ、NaOHでpH約10に塩基性にし、EtOAc(50mLx2)で抽出した。EtOAc溶液をブライン(50mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)で精製して2-クロロピリジン誘導体(360mg)を得た。得られた生成物をCH2Cl2(10ml)に溶解させた。ヒューニッヒ塩基(520mg、4.03mmol)を0℃で加えた後、CbzCl(343mg、2.02mmol)を加えた。混合物を0℃で3時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して4(470mg、32%)を得た。
[4-(6-エチニル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-1-メチル-ブチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(5)の合成：
4(470mg、1.17mmol、1当量)、CuI(23mg、0.117mmol、0.1当量)、Pd(PPh3)4(68mg、0.058mmol、0.05当量)およびDMF(8mL)の混合物を脱気した。トリメチルシリルアセチレン(173mg、1.760mmol、1.5当量)をアルゴン下で加えた後、Et3N(356mg、4.81mL、3.52mmol、3当量)を加えた。混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(20mLx2)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30% EtOAc)で精製して所望のトリメチルシリルアセチレン誘導体(500mg、92%)を得た。生成物をMeOH(20mL)に溶解させ、K2CO3(138mg、1mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)とH2O(20mL)との間で分配した。EtOAc層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して5を無色油状物(423mg、100%)として得た。
Figure 0006317669
7の合成：
一般的な中間体6とアルキン5とのカップリングから既に記載の手順に従ってピロロシトシン7を調製した。230mgの5から出発して、所望の化合物320mgを橙褐色固体(62%)として得た。LCMS (ESI) m/e 876.2 (M+1)+。
化合物390の合成：
7(0.32g)のBoc脱保護を室温(2時間)でのジオキサン中4N HCl 2mLおよびCH2Cl2(10mL)によって達成した。溶媒蒸発後、粗残渣をさらに精製せずに次の工程に供した。LCMS (ESI) m/e 613.0 (M+1)+。記載される他の化合物を調製するために使用されるプロトコール(ビス-Boc-グアニルピラゾール、Et3N、MeOH、室温)に従ってグアニジン形成を行った。脱保護は、Boc基を最初に除去する(CH2Cl2 10mL中トリフルオロ酢酸)段階的手順を使用することで最良に機能することがわかった。濃縮後、黄褐色固体をトリフルオロ酢酸5mLに再溶解させかつチオアニソール(0.1mL)を滴下することで、Cbz基を除去した。溶液を室温で終夜攪拌し、完了時点で溶媒を蒸発させて最終化合物を褐色油状物として得た。ジエチルエーテルを加え、残留チオアニソールの大部分を含有する液体層をデカントした。次に粗生成物を[(20% MeOH-90% H2O)+0.15% TFA](10mL)に溶解させた。アリコート(10mL)をDynamax 41.4mm C-18分取HPLC装置(ガード+カラム)上に注入し、15%〜70%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)の溶媒勾配で45分かけて溶離した。純粋画分を一緒にし、EtOHと共に濃縮乾固させた。この試料を1N HCl/H2O(5mL)およびEtOH(10mL)で処理し、濃縮した。この操作を繰り返し、こうして得られた固体をH2O-MeCN(4:1)から凍結乾燥させて化合物390を黄色粉末(86mg)として得た。
Figure 0006317669
実施例12：化合物322の合成
Figure 0006317669
アルデヒド1からのメシレート2の合成
アルデヒド1(11.8g、46.6mmol)をMeOH(70mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。NaBH4(2.13g、56mmol)を固体として数回に分けてゆっくりと加えた。30分後、混合物を室温に昇温させて透明溶液を形成した。室温でさらに1.5時間攪拌することで出発原料を完全に消費させた。次にMeOHを蒸発させ、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粘稠無色油状物(12.5g、99%)を得た。次にこの油状物を0℃でCH2Cl2に再溶解させ、Et3Nを加えた。MsClを滴下してわずかに黄色の溶液を生成し、徐々に室温に昇温させた。完了時点で反応液をNaHCO3で反応停止させた。有機層を分離し、水相を新たなCH2Cl2で2回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して油状物(8.10g、53%)を得て、次の工程に直接使用した。
アリールTHPエーテル4の合成
THF 20mL中NaH(4.2g、105.7mmol、油中60%分散液)を収容するフラスコに0℃でTHF 30mL中THP保護エーテル3(16.9g、105.7mmol)を加えた。溶媒をさらに20mL加えて発泡を減少させた。5分後、氷浴を取り外し、混合物を室温にし、攪拌を1時間続けた。次にTHF 50mL中メシレート2(4.4g、13.21mmol)を室温で滴下し、得られた溶液を45〜50℃で1.5時間加熱した。変換完了がLCMSにより観察されたことから、反応液をNH4Clで反応停止させた。EtOAcを加え、相を分離した。水層を新たなEtOAcで2回抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜30% EtOAc)で精製して生成物2.10g(40%)を得た。
アリールアルコール5の合成
THP保護アリールエーテル4(2.10g、5.28mmol)をMeOH 35mLに溶解させ、触媒TsOH(0.1当量)で処理した。室温で5時間後、LCMSおよびTLCが示すように反応は完了した。MeOHを除去し、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮してわずかに黄色の油状物(1.54g、93%)を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
Cbz保護アリールアミン6の合成
アルデヒド1から出発する2工程変換の一部である同一のメシル化手順を使用した。アルコール5 0.86g(2.73mmol)から粗メシレート1.29gを得て、アジド形成に直接使用した。
この残渣(1.29g)をDMF(10mL)に溶解させ、1回のNaN3(0.6g、9.3mmol)で処理した。次に得られた混合物を室温で終夜攪拌した。完了時点でエーテルを加え、有機層を分離した。水相をさらなるエーテルで3回洗浄し、有機層を一緒にし、H2Oで4回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗油状物(約1g)を精製せずに次の工程に直接使用した。
次に、アミンに還元するために、アジド材料(約3mmol)をH2O 1mLおよびトリフェニルホスフィン(1.6g、6.0mmol)と共にTHF 10mLに溶解させた。内容物を55〜60℃から終夜加熱して出発原料の消費完了を得た。次にTHFを減圧除去した。
次に、アミンをCH2Cl2 15mLおよび飽和NaHCO3 15mL中に入れることでCbz保護を達成した。溶液を0℃に冷却した後、CbzCl(0.64mL、4.5mmol、1.5当量)を加えた。室温で4時間後、有機層を分離した。水相を新たなCH2Cl2で2回洗浄し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(3:1 ヘプタン/EtOAc)で精製して所望の化合物1.2g(アリールアルコール5からの収率97%)を生成した。
注: 合成の残り(すなわちアルキン形成、薗頭/環化、およびグアニジン導入)は、化合物234および248について先に記載の手順に従う。
実施例13 - 抗菌活性
本発明の化合物を抗菌活性について試験した。これらのデータを表3、表4、表5および表6に提示する。標準的微量希釈アッセイを使用して本化合物を大腸菌ATCC25922株に対して実行することで最小阻害濃度(MIC)を決定した。データは、「+」が、本化合物が16マイクログラム/ml以下のMIC値を有することを示し、「-」が、本化合物が16マイクログラム/mlを超えるMIC値を有することを示すように提示される。「N/A」は、データが入手不可能であることを意味する。当業者は、本化合物を他の細菌性生物に対して評価することができること、および、大腸菌に対する活性に関するデータの提示が例示的なものであって、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていないことを認識するであろう。収集することが望まれる性能活性に応じては、本発明の化合物をある範囲の他の微生物に対してアッセイすることができる。さらに、「＋」、「-」および「N/A」という表示、ならびに16マイクログラム/mlというカットオフ値の選択も例示的なものであって、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。例えば、「-」は、本化合物が必然的に活性または有用性を欠くことを示すようには意図されておらず、そうではなくて、明記された微生物に対するそのMIC値が16マイクログラム/mlを超えることを示すように意図されている。
Figure 0006317669
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Figure 0006317669
Figure 0006317669
参照による組み入れ
本明細書において言及される各特許文献および科学論文の開示全体があらゆる目的で参照により組み入れられる。
等価物
本発明の真意または本質的特性を逸脱することなく、本発明を他の特定の形態で具現化することができる。したがって、前述の態様は、すべての点において、本明細書に記載の本発明に関して限定的というよりもむしろ例示的であると見なすべきである。したがって、本発明の範囲は前述の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲により示されるものであり、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内にあるすべての変化は特許請求の範囲に包含されるように意図される。

Claims (15)

  1. 下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩:
    Figure 0006317669
    式中、
    X1はCR1であり；X2はCR2であり；X3はCR3であり；X4はCR4であり；X5はCR5であり；
    Y6はCR6またはNであり；Y7はCR7であり；Y8はCR8またはNであり；Y9はCR9であり；Y10はCR10またはNであり；
    ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(f) -CF3、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(l) -OCH3、(m) -CN、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(s) -OR11、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(ll) -窒素、および酸素からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(mm) -3〜14員飽和炭素環より選択され；
    ここで(ff) 、(gg)、(ll)、および(mm)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
    あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜7員飽和複素環を形成し；ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
    各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(i) -OCH3、(j) -OR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(s) -SR12、(u) -C(O)OR12、(x) -NR12C(O)R12、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜14員飽和複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和炭素環)、(gg) 1個もしくは複数個の窒素原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され；
    ここで(aa)、(bb)、(dd)、(ee)、(ff)、(gg)、および(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
    あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(b) 1個もしくは複数個の窒素原子を含有する3〜7員飽和複素環を形成し、ここで(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
    R3は以下より選択され:
    Figure 0006317669
    式中、R3a、R3b、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、およびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(k) -C(O)R11、(q) -C(O)OH、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、ならびに(x) -3〜14員芳香族炭素環より選択され；
    ここで(s) 、(t)、および(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
    あるいは、R3aおよびR3b、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和炭素環を形成し；
    あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、およびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し；
    Uは、-NR11-であり；
    Tは、-NR11R11、および-NR11(C=NR11)NR11R11より選択され；
    R9は以下より選択され:
    Figure 0006317669
    式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(g) -OCH3、(j) -OR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、ならびに(w) -3〜14員飽和炭素環より選択され；
    ここで(r)および(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく；
    あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和炭素環、または(c) エキソ炭素-炭素二重結合を形成し；
    あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和炭素環、または(b) 1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜7員飽和複素環を形成し；
    あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、非置換炭素-炭素二重結合を形成し；
    Zは、-O-、および-S(O)p-より選択され；
    Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され；
    R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(g) -OCH3、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(r) -S(O)pCH3、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ii) 1個もしくは複数個の酸素原子を含有する3〜14員飽和複素環、(jj) -3〜14員飽和炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され；
    ここで(aa) 、(cc)、(dd)、(ii)、および(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく；
    R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(l) -OCH3、(o) -NH2、ならびに(r) -S(O)pC1〜C8アルキルより選択され；
    pは0、1または2であり；かつ
    tは0である。
  2. 式：
    Figure 0006317669
    を有する、請求項1記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
  3. 式：
    Figure 0006317669
    を有する、請求項2記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
  4. Figure 0006317669
    Figure 0006317669
    Figure 0006317669
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    Figure 0006317669
    より選択される式を有する、請求項3記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
  5. (i) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(g) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C1〜C8アルキル、ならびに(n) -3〜14員飽和炭素環より選択され；
    あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和炭素環を形成し；または
    (a) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素；(b) ハロゲン；(g) -OCH3；(j) -OH；(l) メチル、エチル、およびイソプロピルより選択される-C1〜C4アルキル；ならびに (n) シクロプロピルより選択されるか；
    あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、またはシクロブチルを形成し；もしくは
    (b) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(h) -OCH3、(k) -OH、(l) メチル、(m) エチル、および(n) イソプロピルより選択され；
    (ii) R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではないか、またはR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも2個の置換基が水素ではなく、
    (iii) R1、R2、R4およびR5が、それぞれ独立して水素およびFより選択されるか、またはR1、R2、R4およびR5がそれぞれ水素であり、
    (iv) R3aおよびR3bが、それぞれ独立して(a) 水素、および(d) -CH3より選択され、
    (v) R10が水素、FおよびClより選択され、かつ
    (vi) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、および酸素からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、(p) -3〜14員飽和炭素環、(q) -CHCHCN、ならびに(r) -CHCH-C(O)NH-t-ブチルより選択される、または
    (a) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、および酸素からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(p) -3〜14員飽和炭素環より選択される、もしくは
    (b) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F；(b) Cl；(c) -CF3；(d) -CF2H；(e) -CFH2；(f) -OCF3；(g) -OCF2H；(i) -OCH3；(j) -O(C1〜C4アルキル)；(k) -S(O)CH3；(m) -S(O)2CH3；(o) -SCF3； (p) メチル、エチル、およびイソプロピルより選択される-C1〜C4アルキル； (q) ピリジル、テトラヒドロフラニル、およびアゼチジニルより選択される-3〜7員飽和もしくは芳香族複素環；ならびに (r) シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、もしくは
    (c) R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -OCF3、(e) -OCH3、(f) メチル、(g) エチル、(h) イソプロピル、(k) シクロプロピル、(l) シクロブチル、(o) ピリジル、および(p) アゼチジニルより選択される、
    請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
  6. Figure 0006317669
    Figure 0006317669
    Figure 0006317669
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    Figure 0006317669
    Figure 0006317669
    Figure 0006317669
    Figure 0006317669
    より選択される式を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
  7. (i) 前記化合物が式 (F1) または (F2) である場合、Zが、-O-および-S(O)p-より選択され；
    R3aが、C1〜C6アルキルであり；
    R3bが、水素であり；
    R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(f) -CF3、(i) -OCF3、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(aa) -SCF3、(dd) -(OCH2CH2)tR11、および(ff) -C1〜C8アルキルより選択され；
    R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して(a) 水素および(h) -C1〜C8アルキルより選択され；
    R11が、水素および-C1〜C6アルキルより選択され；
    pが0、1または2であり；かつ
    tが0であり；
    (ii) 前記化合物が式 (F1) である場合、ZがOであり；
    R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6およびR8が、それぞれ独立して水素およびFより選択され；
    R7が、水素、Cl、-CF3および-OCF3より選択され；
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；かつ
    R3bが、水素であり；
    (iii) 前記化合物が式 (F2) である場合、R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、および-CF3より選択され；
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；かつ
    R3bが、水素であり；
    (iv) 前記化合物が式 (G1)、(G2)、(G3)、または (G4) である場合、R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Clおよび-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；かつ
    R3aが、C1〜C6アルキルであり；
    (v) 前記化合物が式 (G1)、 (G2)、 (G3)、または (G4) である場合、R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3、および-OCF3より選択され；
    R8が水素であり；かつ
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
    (vi) 前記化合物が式 (H1)、(H2)、(H3)、または (H4) である場合、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；かつ
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
    (vii) 前記化合物が式 (H1)、(H2)、(H3)、または (H4) である場合、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；
    R8が水素であり；かつ
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
    (viii) 前記化合物が式 (H5)、(H6)、(H7)、(H8)、(H9)、(H10)、(H11)、または (H12) である場合、R9rが-C1〜C6アルキルであり；
    R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3、-OCHF2、および-OCF3より選択され；
    R8が水素であり；かつ
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
    (ix) 前記化合物が式 (H5)、(H6)、(H7)、(H8)、(H9)、(H10)、(H11)、または (H12) である場合、R9rが-CH3であり；
    R6が、水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3、-OCHF2、および-OCF3より選択され；
    R8が水素であり；かつ
    R3aが-CH3であり；
    (x) 前記化合物が式 (I1)、(I2)、(I3)、または (I4) である場合、R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、および-C1〜C6アルキルより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；かつ
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
    (xi) 前記化合物が式 (I1)、(I2)、(I3)、または (I4) である場合、R9oおよびR9pが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され；
    R6が、水素、およびFより選択され；
    R7が、水素、F、Cl、-C1〜C6アルキル、-CF3および-OCF3より選択され；
    R8が水素であり；かつ
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；
    (xii) 前記化合物が式 (I5)、(I6)、(I7)、(I8)、(I9)、(I10)、(I11)、または (I12) である場合、R9oが-C1〜C6アルキルであり；
    R6が、水素、およびFより選択され；
    R7が、水素、Cl、および-CF3より選択され；
    R8が水素であり；かつ
    R3aが、-C1〜C6アルキルであり；あるいは
    (xiii) 前記化合物が式 (I5)、(I6)、(I7)、(I8)、(I9)、(I10)、(I11)、または (I12) である場合、R9oが-CH3であり；
    R6が、水素、およびFより選択され；
    R7が、水素、Cl、および-CF3より選択され；
    R8が水素であり；かつ
    R3aが-CH3である、
    請求項6記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
  8. (i) 部分
    Figure 0006317669
    が
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    であり；かつ
    (ii) 部分
    Figure 0006317669
    が
    Figure 0006317669
    より選択される、請求項6または7記載の化合物。
  9. 以下のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩
    Figure 0006317669
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    。
  10. リボソームまたは細菌リボソームに結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
  11. 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  12. ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させるための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
  13. 前記微生物感染症が、
    皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)および非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)を含む皮膚感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(Enterococci)感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核からなる群より選択され；
    (i) 該微生物感染症がグラム陽性感染症であり；
    (ii) 該微生物感染症がグラム陰性感染症であり；
    (iii) 該微生物感染症が、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanni))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koser)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌属、大腸菌(Escherichia coli)、ユーバクテリウム・レンタム(Eubacterium lentum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus spp.)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、および化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)より選択される1種または複数種の微生物により引き起こされるかまたはそれを包含し；
    (iｖ) 該微生物感染症が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌属、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌および表皮ブドウ球菌より選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含し；
    (v) 該微生物感染症が、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スチュアルティイより選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含し；
    (vi) 該微生物感染症が、1種または複数種の嫌気性微生物：バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属により引き起こされるかまたはそれを包含し；
    (vii) 微生物腸球菌属が、バンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択され；
    (viii) 微生物大腸菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択され；
    (ix) 微生物インフルエンザ菌がβ-ラクタマーゼ陽性分離株であり；
    (x) 微生物肺炎桿菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択され；
    (xi) 微生物クレブシエラ・オキシトカが、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択され；
    (xii) 微生物黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択され；
    (xiii) 微生物表皮ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択され；あるいは
    (xiv) 微生物肺炎連鎖球菌が、ペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される、
    請求項12記載の使用。
  14. 化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の量が、0.1mg〜1500mgを構成するか、あるいは約25mg、または約50mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mg、または約525mg、または約550mg、または約575mg、または約600mg、または約625mg、または約650mg、または約675mg、または約700mg、または約725mg、または約750mg、または約775mg、または約800mg、または約825mg、または約850mg、または約875mg、または約900mg、または約925mg、または約950mg、または約975mg、または約1000mg、または約1025mg、または約1050mg、または約1075mg、または約1100mg、または約1125mg、または約1150mg、または約1175mg、または約1200mg、または約1225mg、または約1250mg、または約1275mg、または約1300mg、または約1325mg、または約1350mg、または約1375mg、または約1400mg、または約1425mg、または約1450mg、または約1475mg、または約1500mgを構成する、請求項13記載の使用。
  15. 下記式を有する、請求項１記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩:
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    式中、
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    は、以下からなる群：
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    より選択される。
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