JP2014510788A - 抗菌化合物ならびにそれを作製および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年4月15日出願の米国仮出願第61/476,138号、2011年9月15日出願の米国仮出願61/535,118号および2012年3月13日出願の米国仮出願第61/610,363号の優先権を主張する。上述の出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は全体として、抗菌化合物の分野、ならびにそれらを作製および使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における微生物感染症を治療し、予防しかつその危険性を低減させるために有用である。
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以降、多くの新規化合物が抗生物質としての使用のために発見または具体的に設計された。いったんは、そのような治療薬の使用によって感染症を完全に制御または根絶することができると考えられた。しかし、そのような考えには、現在有効な治療薬に耐性がある細胞株または微生物株が進化し続けていることから異議が唱えられた。臨床用に開発されたほぼすべての抗生物質が、最終的に耐性菌の出現による問題に遭遇した。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌(staphylococci)、ペニシリン耐性連鎖球菌(streptococci)およびバンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)などのグラム陽性菌の耐性株が発生した。耐性菌は感染患者において重大な、さらには致死的な結果を引き起こしうる。例えばLowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003)(非特許文献1);およびGold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996)(非特許文献2)を参照。
式中、
X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;X5はCR5またはNであるが;但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく;
Y6はCR6またはNであり;Y7はCR7またはNであり;Y8はCR8またはNであり;Y9はCR9またはNであり;Y10はCR10またはNであるが;但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく;
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され;
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され;
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R3は以下より選択され:
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され;
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R9は以下より選択され:
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され;
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され;
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく;
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
pは0、1または2であり;かつ
tは0、1または2である。
式中、
X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;X5はCR5またはNであるが;但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく;
Y6はCR6またはNであり;Y7はCR7またはNであり;Y8はCR8またはNであり;Y9はCR9またはNであり;Y10はCR10またはNであるが;但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく;
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され;
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され;
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R3は以下より選択され:
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R9は以下より選択され:
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され;
pは0、1または2であり;かつ
tは0、1または2である。
本発明は、抗菌薬、より特別には抗細菌薬として使用可能な、化合物またはその互変異性体のファミリーを提供する。
「異性」とは、同一の分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、または時として光学異性体と呼ぶ。4個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
一態様では、本発明は、下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する:
式中、
X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;X5はCR5またはNであるが;但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく;
Y6はCR6またはNであり;Y7はCR7またはNであり;Y8はCR8またはNであり;Y9はCR9またはNであり;Y10はCR10またはNであるが;但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく;
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され;
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され;
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R3は以下より選択され:
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され;
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R9は以下より選択され:
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され;
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され;
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく;
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
pは0、1または2であり;かつ
tは0、1または2である。
式中、
X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;X5はCR5またはNであるが;但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく;
Y6はCR6またはNであり;Y7はCR7またはNであり;Y8はCR8またはNであり;Y9はCR9またはNであり;Y10はCR10またはNであるが;但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく;
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され;
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され;
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R3は以下より選択され:
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R9は以下より選択され:
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され;
pは0、1または2であり;かつ
tは0、1または2である。
式中、X1、X2、X4、X5、Y6、Y7、Y8、Y10、R3およびR9は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
であり、R3aはメチルであり、R3bは水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
であり、R3aはメチルであり、R3bは水素である。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
であり、R3aは水素であり、R3bはメチルである。いくつかの態様では、R3aおよびR3bの立体化学配置は
であり、R3aは水素であり、R3bはメチルである。
式中、R6、R7、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中R6、R7、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R7およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R8およびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R9k、R9lおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R9kおよびR9lは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R9m、R9nおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R9mおよびR9nは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R9o、R9pおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R7、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R9q、R9rおよびR10は本明細書に定義の通りである。
式中、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R6、R7およびR8は本明細書に定義の通りである。
式中、R6およびR7は本明細書に定義の通りである。
式中、R6およびR8は本明細書に定義の通りである。
式中、R7およびR8は本明細書に定義の通りである。
式中、R6は本明細書に定義の通りである。
式中、R7は本明細書に定義の通りである。
式中、R8は本明細書に定義の通りである。
式中、R10は本明細書に定義の通りである。
(p) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル;
(q) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニル(piperidenyl)より選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環;ならびに
(r) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(l) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル;
(m) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環;ならびに
(n) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し;かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
式中、R3a、R3b、R6、R7、R8、Z、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R3b、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
Zが-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
R3bが水素、ハロゲン、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCH3、-OR11、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され;
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニルおよび(hh) -C2〜C8アルキニルより選択され;
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OCF3、(d) -OCH3、(e) -OCF2H、(f) -OCFH2、(g) -OR11、(h) -C1〜C8アルキルおよび(i) ハロアルキルより選択され;
R11が水素、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニルおよびハロアルキルより選択され;
pが0、1または2であり;
tが0、1または2である、
式F1もしくはF2の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
ZがOであり;
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
R3bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式F1の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
R3bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式F2の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式G1、G2、G3もしくはG4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式G1、G2、G3もしくはG4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9qおよびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9rは本明細書に定義の通りである。
R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式H1、H2、H3もしくはH4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式H1、H2、H3もしくはH4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
R9rが-C1〜C6アルキルであり;
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11もしくはH12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
R9rが-CH3であり;
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが-CH3であり;
pが0、1または2である、
式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11もしくはH12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8、R9oおよびR9pは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
式中、R3a、R6、R7、R8およびR9oは本明細書に定義の通りである。
R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、OCHF2、-OCF3、S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式I1、I2、I3もしくはI4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6が水素、F、Cl、Br、I、C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式I1、I2、I3もしくはI4の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
R9oが-C1〜C6アルキルであり;
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aがハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
pが0、1または2である、
式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
R9oが-CH3であり;
R6が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが-CH3であり;
pが0、1または2である、
式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
が以下より選択され、R3bがHである、式
もしくはF2の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する:
。
が以下より選択される、式F1(R3bはH)、F2(R3bはH)、G2、G4、H2、H4、H6、H8、H10、H12、I2、I4、I6、I8、I10もしくはI12の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する:
。
が以下より選択される、式F1(R3bはH)、F2(R3bはH)、G1、G3、H1、H3、H5、H7、H9、H11、I1、I3、I5、I7、I9もしくはI11の化合物、またはその互変異性体、あるいは該化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する:
。
皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、複雑性皮膚・皮膚組織感染症、非複雑性皮膚・軟部組織感染症(uSSTI)ならびに複雑性皮膚・軟部組織感染症を含む皮膚・軟部組織感染症(SSTI)、腹部感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球微生物感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核。
黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)、肺炎連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性分離株)、腸球菌属(バンコマイシン感受性および耐性分離株)、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌ならびに表皮ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性分離株)。
本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。より具体的には、本発明の化合物は、本明細書に記載の手順および実施例に従って調製することができる。一局面では、2つの断片AおよびBをカップリングすることで本発明の化合物を合成することができる。
スキーム2
スキーム3
。
断片A中間体は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。以下のスキームは、断片A中間体の合成に適用可能でかつ本発明の化合物を調製するために使用可能な戦略を概説する。断片A中間体の調製用の手順は、本明細書に示される実施例にも見られる。一局面では、以下に概説する4工程方法を使用して断片Aを合成することができる。
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
断片B中間体は、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。以下のスキームは、断片B中間体の合成に適用可能でかつ本発明の化合物を調製するために使用可能な戦略を概説する。断片B中間体の調製用の手順は、本明細書に示される実施例にも見られる。以下のスキーム8は、R9基をアリール部分に結合させるための戦略を示す逆合成分析である。この戦略は、ハロゲン化アリールとアミノアルケン部分とのカップリングを包含する。この戦略は、R9基が全炭素鎖である(すなわちZがCH2である)断片B中間体の合成に適用可能である。スキーム8は、特定のR9基を有する断片B中間体を形成するための変換を示すが、ZがCH2である、本明細書に記載の異なるR9基を有する異なる断片B中間体を調製するためにこの戦略を適用することができると理解されよう。
スキーム8
スキーム9
スキーム10
スキーム11
スキーム13
。
スキーム14
生成された時点で上記方法によって設計、選択および/または最適化された化合物を、当業者に公知である種々のアッセイを使用して特定決定することで、該化合物が生物活性を有するか否かを決定することができる。例えば、以下に記載のアッセイを含むがそれに限定されない従来のアッセイによって分子を特性決定することで、それらが予測された活性、結合活性および/または結合特異性を有するか否かを決定することができる。
新規分子をそれらの結合活性についてスクリーニングする上で、種々の結合アッセイが有用でありうる。1つのアプローチは、関心対象の分子のリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片に対する結合特性を評価するために使用可能な表面プラズモン共鳴法(SPR)を含む。
蛍光偏光法(FP)は、2つの分子間の会合反応のIC50およびKdを導出するためにタンパク質-タンパク質、タンパク質-リガンドまたはRNA-リガンド相互作用に容易に適用可能な測定技術である。この技術では、関心対象の分子の一方をフルオロフォアに抱合させる。これは概して系中の比較的小さな分子(この場合は関心対象の化合物)である。リガンド-プローブ抱合体とリボソーム、リボソームサブユニットまたはその断片との両方を含有する試料混合物を垂直偏光で励起させる。光をプローブフルオロフォアに吸収させ、その後すぐに再発光させる。発光した光の偏光度を測定する。発光した光の偏光はいくつかの要因に依存するが、最も重要な要因として、溶液の粘度、およびフルオロフォアの見かけの分子量に依存する。適切な制御によって、発光した光の偏光度の変化はフルオロフォアの見かけの分子量の変化にのみ依存し、この分子量の変化はプローブ-リガンド抱合体が溶液中で遊離しているかまたは受容体に結合しているかに依存する。FPに基づく結合アッセイは、真の均一な平衡条件下でのIC50およびKdの測定、分析の速度および自動化の適性、ならびに混濁懸濁液および着色溶液中でスクリーニングする能力を含むいくつかの重要な利点を有する。
前述の生化学アッセイによる特性決定に加えて、関心対象の化合物をリボソームまたはリボソームサブユニットの機能活性のモジュレーター(例えばタンパク質合成の阻害剤)として特性決定することもできると想定される。
さらに、化合物を細胞レベルでの抗増殖または抗感染症特性についてアッセイすることができる。例えば、標的生物が微生物である場合、関心対象の化合物の活性を、該化合物を含有するかまたは欠く培地中で関心対象の微生物を成長させることでアッセイすることができる。成長の阻害は、分子がタンパク質合成阻害剤として作用することができることを示しうる。より具体的には、病原菌に対する関心対象の化合物の活性を、規定のヒト病原株の成長を阻害する該化合物の能力によって示すことができる。この目的で、種々の標的病原種を含む菌株のパネルを集めることができ、該病原種の一部は特性決定済みの耐性機構を含有する。そのような生物パネルの使用は、効力およびスペクトルに関する構造-活性関係の決定だけでなく、耐性機構を除去することを目指す構造-活性関係の決定をも可能にする。
好中球減少性雌CD-1マウスの大腿中の肺炎桿菌1705966のマウス皮膚・軟部組織感染症モデル
このモデルは、雌ICR(CD-1)マウスを使用して肺炎桿菌1705966好中球減少性マウス大腿感染症モデルにおける本発明の化合物の有効性を評価するために有用である。
種: 雌ICR(CD-1)マウス、8〜9週齢、体重25〜29g
接種材料: 肺炎桿菌17059663を凍結ストックから血液寒天(トリプシン大豆寒天+5%ヒツジ血、BD、#221261)上に画線し、35℃で終夜インキュベートした。終夜のインキュベーション後、OD625=0.990を測定するために十分な細菌(約1完全ループ)をプレートから移し、10mlの予熱したMueller-Hinton培地中に希釈した。この培養液を、予熱したMH培地中に1:1000にさらに希釈し、35℃で約2時間振盪しながら成長させた。各マウスの両尾大腿筋に1:1000希釈培養液0.1mLをイソフルラン吸入麻酔下で注射した。
1:10 0.135 0.424
1:100 0.014 0.215
1:1000 0.001 0.035
媒体: 0.9%塩化ナトリウム
投薬: 細菌接種の2時間後および8時間後に、処置群の各マウスに容量0.2ml中の適切な用量の試験すべき化合物を与えた。
対照: 0、2、6および24時間
処置: 24時間
マウス腹膜炎モデル(大腸菌、肺炎桿菌、フェカリス菌、MRSA)
このモデルは、雌スイスウェブスターマウスを使用してマウス腹膜炎モデルにおける大腸菌ATCC 25922の成長に対する本発明の化合物による皮下(SC)処置の効果を評価するために使用される。
陰性: 接種材料のみ
接種材料は腹腔内媒体
陽性: シプロフロキサシン
種: 雌スイスウェブスターマウス
接種: (4/6/07)ストック1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:10)にし、次に(1:10)1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:100)にし、次に(1:100)1mlを0.25%ビール酵母9mlに加えて(1:1000)にし、次に(1:1000)2.5mlを0.25%ビール酵母122.5mlに加えて(1:50,000)にし、1ml/マウスを腹腔内(IP)接種することで、大腸菌ATCC 25922を作り出した。
投薬: 本発明の化合物用の媒体: 水中10% Captisol中の食塩水または50mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH=7.2
用量投与: 3時間毎x3、細菌接種の30分後に開始
試験期間: 24時間
0.25%ビール酵母抽出液(BYE): 11/12/09に調製した希釈2%(ロット2158K、MP Biomedicals)25ml + 1xPBS 175ml
結果尺度: コロニー形成単位は腹膜洗浄液および脾ホモジネートから、薬物レベルは洗浄液、脾ホモジネートおよび血漿から
同様に、他の動物感染症モデルを院内肺炎(HAP)/人工呼吸器関連肺炎(VAP)、複雑性尿路感染症(cUTI)および発熱性好中球減少症に使用することができる。
本発明の組成物および方法は、送達手段、例えば任意の好適な担体を使用して本発明の化合物を送達することで実施することができる。活性化合物の用量、投与様式、および好適な担体の使用は、所期の患者または対象および標的微生物、例えば標的細菌性生物に依存する。通常、本発明の化合物のヒト医療用製剤および獣医学用製剤はいずれも、そのような化合物と薬学的に許容される担体との結合を含む。
あるいは、抗菌化合物を凍結乾燥製剤として与えることができ、凍結乾燥製剤を静脈内投与または筋肉内投与前に再構成することができる。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルをBruker Avance 300もしくはAvance 500分光計、またはいくつかの場合ではGE-Nicolet 300分光計上で得た。別途記述がない限り、通常の反応溶媒は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたは米国化学会(ACS)グレードであり、製造者から得られる無水溶媒であった。別途記述がない限り、「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」とは、シリカゲル(EM Merck、シリカゲル60、230〜400メッシュ)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。
として2つの部分で描かれたが、完全な化学構造
に対応する、化合物1を参照。
化合物37および91を上記スキームに従って合成することができる。以下に詳述する手順に従って化合物37を合成することができる。同様の手順を使用して化合物91を合成することができる。このスキームの変動要素R1およびR2は、特許請求の範囲のそれと同一ではなく、このスキームにおいてこの特定の実施例のために使用される。
亜硝酸イソアミル(3.46mL、25.6mmol、1.6当量)のDMF(12mL)溶液に2,6-ジブロモ-3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミン(1a、4.85g、16mmol、1当量)のDMF(20mL)溶液を70℃で加えた。混合物を70℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、1N NaOH水溶液(150mL)で反応停止させ、EtOAc(200mL)で抽出した。EtOAc抽出物をブライン(100mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン)で精製して所望の生成物2aを無色油状物(3.70g、80%)として得た。
ブタ-3-エニル-カルバミン酸ベンジルエステル(5.00g、24.36mmol、1当量)の無水トルエン(60mL)溶液をアルゴン下で0〜5℃に冷却した。9-BBN(THF中0.50M溶液;54.6mL、26.80mmol、1.1当量)を滴下し、混合物を室温に到達させた。24時間後、得られた溶液を2a(7.03g、24.36mmol、1当量)、1N NaOH/H2O(40mL、40mmol、1.6当量)およびトルエン(20mL)の混合物に室温で滴下した。次に混合物をアルゴンで脱気し、Pd(PPh3)4(1.13g、0.98mmol、0.04当量)を加えた。混合物をアルゴン下、60℃で24時間急速に攪拌した後、室温に冷却した。混合物をEtOAc(150mL)とブライン(150mL)との間で分配した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して3aを無色油状物(3.54g、35%)として得た。
3a(4.78g、11.51mmol、1当量)、CuI(175mg、0.92mmol、0.08当量)、Pd(PPh3)2Cl2(323mg、0.46mmol、0.04当量)およびDMF(30mL)の混合物を脱気した。トリメチルシリルアセチレン(4.23mL、21.02mmol、2当量)をアルゴン下で加えた後、Et3N(4.81mL、34.53mmol、3当量)を加えた。得られた混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、ブライン(150mLx2、28% NH4OH 15mL含有)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して4a(4.50g、90%)を得た。
4a(4.50g、10.36mmol、1当量)の脱気MeOH(200mL)溶液にK2CO3(2.76g、20mmol、2当量)を加えた。懸濁液を室温で30分間攪拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)とブライン(200mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、ブライン(100mL)でさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して5aを無色油状物(3.60g、96%)として得た。
化合物2b(65.0g、373mmol)をエタノール(150mL)に溶解させた。フラスコをアルゴンで掃流した。次に化合物1b(55.93g、373mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に、NaBH4(14.18g、373mmol)のトルエン(150mL)懸濁液に添加漏斗を経由して反応液を0℃で20分かけて加えた。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。1N HCl(750mL)を溶液に加え、混合物を室温で30分間攪拌した。K2CO3(205.9g、1.49mol)、Boc2O(81.41g、373mmol)およびTHF(200mL)を溶液に加え、室温で23時間攪拌した。反応液をEtOAcと1:1ブライン/H2Oとの間で分配した。水層をEtOAc(2x300mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を3回に分けてCombi Flashクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体(119.43g、78%)として得た。
化合物3b(42.28g、103.5mmol)および化合物4b(24.54g、103.5mmol)の混合物にMeOH(3L)およびH2O(750mL)を加えた。混合物を大気開放下、室温で30分間激しく攪拌した。次にCu(OAc)2・H2O(20.67g、103.5mmol)を加えた後、TMEDA(18.63mL、124.3mmol)を加えた。溶液を大気開放下、室温で5時間攪拌した。反応が完了した時点で、溶液を0.7Lに濃縮し、次にCH2Cl2(700mL)とNH4Clで飽和させた20% NH4OH/H2O(500mL)との間で分配した。水層をCH2Cl2(500mL、200mL)で洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をCombi Flashクロマトグラフィーで精製した: A: CH2Cl2 B: 15:1 CH2Cl2/ 2N NH3/MeOH、85分にわたってB 0〜100%(330gカラム2個)。これにより生成物を白色固体(35.52g、58%)として得た。LCMS (ESI): m/e 600 (M+H)+。
化合物5b(10.0g、16.68mmol)をTHF(40mL)に溶解させた。フラスコをアルゴンで掃流した。次にピリジン(40mL)を加えた後、BzCl(3.10mL、26.69mmol)を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。MeOH(4mL)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した後、EtOAc(200mL)、ヘプタン(100mL)および5% KHCO3/H2O(200mL)の間で分配した。水層をEtOAc(100mL、50mL)で洗浄した。一緒にした有機層を5% KHCO3/H2O(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をCombi Flashクロマトグラフィーで精製した: 0〜100% EtOAc/ヘプタン、55分にわたって(330gカラム)。生成物を帯黄白色粉末(9.81g、84%)として得た。LCMS (ESI): m/e 704 (M+H)+。
一般的な中間体6aとアルキン5aとのカップリングからこの種類の反応を記述する手順に従ってピロロシトシン7aを調製した。例えば、化合物6a(1当量)および化合物5a(1当量)を加圧容器に入れ、無水DMFを加えた。溶液をアルゴンで掃流した後、CuI(0.1当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)およびEt3N(6当量)を加え、容器を封止し、混合物を22℃で15分間攪拌した。続いて、温度を80〜85℃に上昇させ、混合物を14時間攪拌した。それを周囲温度に冷却し、MeOHを加え、容器を封止し、混合物を90℃で3時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を飽和KH2PO4/H2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5%(2.5M NH3/MeOH)/CH2Cl2を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。360mgの5aから出発して、所望の化合物7a 600mgを橙褐色固体(72%)として得た。LCMS (ESI) m/e 813.2 (M+1)+。
7a(0.60g、0.72mmol)のBoc脱保護を60℃(2時間)でのEtOH 25mL中6N HCl 8mLによって達成した。溶媒蒸発後、粗残渣をさらに精製せずに次の工程に供した。LCMS (ESI) m/e 613.0 (M+1)+。
8aを5:1 DMF/MeOH(0.1M)に室温で溶解させることでグアニジン形成を行った。ジイソプロピルエチルアミン(8当量)で処理した後、N,N-ビス-boc-グアニルピラゾール(1.3当量)を固体として加えた。反応混合物を6時間攪拌し、完了時点で溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物9aをさらに精製せずに使用した。
アルゴン下で完全保護グアニジン9a(0.60〜0.80mmol)をトリフルオロ酢酸25mLに溶解させた。チオアニソール(0.5mL)を滴下し、溶液を室温で4時間攪拌した。完了時点で溶媒を蒸発させて油状物を得た。ジエチルエーテルを加え、残留チオアニソールの大部分を含有する液体層をデカントした。次に粗生成物10aを[(20% MeOH-80% H2O)+0.15% TFA](10mL)に溶解させた。アリコート(10mL)をDynamax 41.4mm C-18分取HPLC装置(ガード+カラム)上に注入し、20%〜80%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)の溶媒勾配で45分かけて溶離した。純粋画分を一緒にし、EtOHと共に濃縮乾固させた。この試料を1N HCl/H2O(5mL)およびEtOH(70mL)で処理し、濃縮した。この操作を繰り返し、こうして得られた固体をH2O-MeCN(4:1)から凍結乾燥させて化合物10aを黄色粉末(250mg)として得た。
(3-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.75g、50mmol、1当量)、Et3N(17.67g、175mmol、2.5当量)、DMSO(25mL)およびCH2Cl2(100mL)の混合物にピリジン三酸化硫黄錯体(20g、125mmol、2.5当量)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、室温に昇温させ、3時間連続的に攪拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望のアルデヒドを無色油状物(8.60g、99%)として得た。
Dai, Q.; Ran, C.; Harvey, R. G. "Regioselective Arylation of 2'Deoxyribonucleosides on Amido or Imino Sites by Copper(II)-Mediated Direct Coupling with Arylboronic Acids" Tetrahedron 2006, 62, 1764-1771.
断片B中間体5bおよび5cの調製を以下に記載のように行った。ウィッティヒオレフィン化は、当技術分野において公知の方法、またはGerpe, A., Convenient Route to Primary (Z)-Allyl Amines and Homologs." Synth. Commun. 2009, 39, 29-47に従って行うことができる。一局面では、中間体5bおよび5cを使用して化合物27および100を調製した。
断片A(5)と断片B(H)とをカップリングすることで化合物234の調製を行った。断片Bの調製は中間体1および2のカップリングを包含する。
(R)-4-ヒドロキシ-1-ペンテンA(15.00g、174.15mmol)をCH2Cl2(180mL)に溶解させた。Ar下0℃で攪拌した溶液にトリエチルアミン(30.4mL、217.69mmol)を加え、続いて塩化メタンスルホニル(14.43mL、186.35mmol)を10分かけて滴下した。5分後、冷浴を取り外し、混合物を75分間攪拌し、50mLに濃縮し、ヘプタン(80mL)、EtOAc(200mL)、H2O(100mL)およびブライン(100mL)の間で分配した。相を分離し、有機相をH2O-ブライン(2:1;150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体B(28.6g、収率=100%)を得た。
急速に攪拌したDMF(0.85L)にアルゴン下でN-ヨードスクシンイミド(286.2g、1.272mol)をゆっくりと加え(注: DMFをNISに加えると非常に難溶性の固体が形成されることから、添加をこの順序で行うことが重要である)、次にメタンスルホン酸(1.90mL、29.3mmol)を加えた。混合物を5分間攪拌し、濾過して透明溶液を得た。
鈴木カップリング反応を当技術分野において公知の方法、例えばAl-Hellani, R.; Schluter, A. D. "On the Synthesis and Selective Deprotection of Low-Generation Dendrons with Orthogonally Protected Peripheral Amine Groups and a Possible Impact of the Deprotection Conditions on the Stability of Dendronized Polymers' Skeletons." Helv. Chim. Acta. 2006, 89, 2745-2763に従って行った。
断片A中間体Hを本明細書に記載の方法に従って調製した。H(38.77g、54.03mmol)およびアルキン5(20.20g、54.03mmol)をアセトニトリルに溶解させ、溶液を緩やかなアルゴン気流下で攪拌した。ヨウ化銅(I)(617mg、3.24mmol)およびPd(PPh3)4(1.87g、1.62mmol)を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン(26.8mL、162.1mmol)を加えた。混合物をAr下、室温で5分間攪拌した後、72〜75℃で4.5時間加熱した。その後、MeOH(100mL)を加え、混合物をAr下72〜75℃で15時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、こうして得られたゴム状固体をEtOAc(300mL)に溶解させ、溶液をNH4Cl/NH4OH(3x200mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、CH2Cl2中5%(2.5M NH3/MeOH)を使用するSiゲル(750g)上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィーを同様の条件下で繰り返して赤褐色ゴム状固体(41.5g)を得た。この試料のMeOH(300mL)溶液に木炭(Aldrich No. 242276;45g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。その後、MeOH中で用意されたシリカゲルプラグを通じて混合物を濾過し、固体をMeOH(1.0L)で洗浄し、濃縮し、減圧乾燥させて化合物6を明褐色固体(32.5g、70%)として得た。
断片A(10)と断片B(9)とをカップリングすることで化合物248の調製を行った。
(S)-N-Cbz-4-アミノペンテン(16.425g、75mmol)および9-BBN(二量体、10.065g、41.25mmol)のトルエン溶液をアルゴン下、室温で16時間攪拌した。1N NaOH(120mL)と、トルエン(100mL)中化合物6(22.79g、75mmol)と、Pd(PPh3)4(3.5g、3.0mmol)とを加えた。混合物をアルゴン下60℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜20% EtOAc)で精製して7を無色油状物(31.5g、95%)として得た。注: 出発原料(S)-N-Cbz-4-アミノペンテンを調製するための手順は本明細書に記載されている。
7(31.5g、70.96mmol)、CuI(674mg、3.55mmol)、PdCl2(PPh3)2(996mg、1.42mmol)およびDMF(110mL)の混合物を脱気した。Et3N(19.8mL、142.12mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(10.43g、106.42mmol)をアルゴン下で加えた。得られた混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、15% NH4OHおよびブライン(100mLx2)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10% EtOAc)で精製して8を明黄色油状物(28.10g、86%)として得た。
8(28.10g、60.96mmol)およびK2CO3(4.4g、31.88mmol)のMeOH(100mL)懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応液をCH2Cl2(150mL)で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜20% EtOAc)で精製して9を明褐色油状物(22.60g、95%)として得た。
化合物9(13.0g、33.38mmol)および化合物10(23.47g、33.38mmol)を無水DMF(80mL)に溶解させた。溶液をアルゴンで掃流した後、CuI(381mg、2.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.157g、1.0mmol)およびEt3N(13.95mL、100.15mmol)を加えた。70℃で18時間攪拌後、MeOH(30mL)を加え、混合物を90℃で3時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、15% NH4OHおよびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1〜4% 2.5M NH3/MeOH)で精製して生成物11(22.94g、80%)を得た。
11(20.94g、24.38mmol)のMeOH(200mL)およびCH2Cl2(200mL)溶液にジオキサン中4N HCl(150mL)を0℃で加えた。室温で16時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をDMF(200mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(21mL)を加えた後、N,N-ビス-boc-グアニルピラゾール(7.56g、24.38mmol)を加えた。室温で2日間攪拌後、反応液をEtOAc(250mL)で希釈し、ブライン(100mLx2)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5% 2.5M NH3/MeOH)で精製して生成物12(15.76g、72%)を黄色泡状物として得た。12をEtOAc(200mL)中木炭(1.5g)によって室温で4時間さらに処理した後、次の工程で使用した。
12(10.42g、11.55mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液にBoc2O(3.07g、14.07mmol)を加えた。室温で3時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中25〜90% EtOAc)で精製して生成物13(11.08g、96%)を黄色泡状物として得た。
13(10.42g、10.40mmol)のTFA(20mL)溶液にチオアニソール(3.9g、31.45mmol)を加えた。50℃で8時間攪拌後、反応液を濃縮した。MeOH(20mL)および3N HCl/H2O(40mL)を加え、得られた溶液を濃縮した(この順序を1回繰り返した)。残渣を1N HCl(120mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(80mLx3)で洗浄した。酸性水溶液を濃縮し、MeOH/水/エタノール(2mL/2mL/20mL)から再結晶させて最終生成物248(5.8g、純度99%超、収率82%)を得た。
ブタ-3-エニル-カルバミン酸ベンジルエステル(3.06g、14.0mmol、1当量)の無水トルエン(40mL)溶液をアルゴン下で0〜5℃に冷却した。9-BBN(THF中0.50M溶液;30.8mL、1504mmol、1.1当量)を滴下し、混合物を攪拌し、室温に到達させた。24時間後、1N NaOH/H2O(23.8mL、23.8mmol、1.7当量)を加えた後、2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン(3.16g、14.0mmol、1当量)およびトルエン(25mL)を加えた。得られた混合物を脱気し、Pd(PPh3)4(0.89g、0.70mmol、0.05当量)を加えた。混合物をアルゴン下、60℃で24時間急速に攪拌した後、室温に冷却した。その後、混合物をEtOAc(100mL)とブライン(100mL)との間で分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して2を無色油状物(5.1g、99%)として得た。
2(5.1g、13.94mmol、1当量)のCH2Cl2(50ml)溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(2.88g、16.72mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した後、NaHCO3(飽和、50ml)で反応停止させた。有機溶液をブライン(50mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)で精製して3(5.30g、99%)を得た。
3(1.52g、4.0mmol)のPOCl3(6ml)溶液を110℃で15時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷で反応停止させ、NaOHでpH約10に塩基性にし、EtOAc(50mLx2)で抽出した。EtOAc溶液をブライン(50mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10% MeOH)で精製して2-クロロピリジン誘導体(360mg)を得た。得られた生成物をCH2Cl2(10ml)に溶解させた。ヒューニッヒ塩基(520mg、4.03mmol)を0℃で加えた後、CbzCl(343mg、2.02mmol)を加えた。混合物を0℃で3時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して4(470mg、32%)を得た。
4(470mg、1.17mmol、1当量)、CuI(23mg、0.117mmol、0.1当量)、Pd(PPh3)4(68mg、0.058mmol、0.05当量)およびDMF(8mL)の混合物を脱気した。トリメチルシリルアセチレン(173mg、1.760mmol、1.5当量)をアルゴン下で加えた後、Et3N(356mg、4.81mL、3.52mmol、3当量)を加えた。混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(20mLx2)で洗浄した。EtOAc溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30% EtOAc)で精製して所望のトリメチルシリルアセチレン誘導体(500mg、92%)を得た。生成物をMeOH(20mL)に溶解させ、K2CO3(138mg、1mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)とH2O(20mL)との間で分配した。EtOAc層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50% EtOAc)で精製して5を無色油状物(423mg、100%)として得た。
一般的な中間体6とアルキン5とのカップリングから既に記載の手順に従ってピロロシトシン7を調製した。230mgの5から出発して、所望の化合物320mgを橙褐色固体(62%)として得た。LCMS (ESI) m/e 876.2 (M+1)+。
7(0.32g)のBoc脱保護を室温(2時間)でのジオキサン中4N HCl 2mLおよびCH2Cl2(10mL)によって達成した。溶媒蒸発後、粗残渣をさらに精製せずに次の工程に供した。LCMS (ESI) m/e 613.0 (M+1)+。記載される他の化合物を調製するために使用されるプロトコール(ビス-Boc-グアニルピラゾール、Et3N、MeOH、室温)に従ってグアニジン形成を行った。脱保護は、Boc基を最初に除去する(CH2Cl2 10mL中トリフルオロ酢酸)段階的手順を使用することで最良に機能することがわかった。濃縮後、黄褐色固体をトリフルオロ酢酸5mLに再溶解させかつチオアニソール(0.1mL)を滴下することで、Cbz基を除去した。溶液を室温で終夜攪拌し、完了時点で溶媒を蒸発させて最終化合物を褐色油状物として得た。ジエチルエーテルを加え、残留チオアニソールの大部分を含有する液体層をデカントした。次に粗生成物を[(20% MeOH-90% H2O)+0.15% TFA](10mL)に溶解させた。アリコート(10mL)をDynamax 41.4mm C-18分取HPLC装置(ガード+カラム)上に注入し、15%〜70%(MeOH/H2O + 0.15% TFA)の溶媒勾配で45分かけて溶離した。純粋画分を一緒にし、EtOHと共に濃縮乾固させた。この試料を1N HCl/H2O(5mL)およびEtOH(10mL)で処理し、濃縮した。この操作を繰り返し、こうして得られた固体をH2O-MeCN(4:1)から凍結乾燥させて化合物390を黄色粉末(86mg)として得た。
アルデヒド1(11.8g、46.6mmol)をMeOH(70mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。NaBH4(2.13g、56mmol)を固体として数回に分けてゆっくりと加えた。30分後、混合物を室温に昇温させて透明溶液を形成した。室温でさらに1.5時間攪拌することで出発原料を完全に消費させた。次にMeOHを蒸発させ、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粘稠無色油状物(12.5g、99%)を得た。次にこの油状物を0℃でCH2Cl2に再溶解させ、Et3Nを加えた。MsClを滴下してわずかに黄色の溶液を生成し、徐々に室温に昇温させた。完了時点で反応液をNaHCO3で反応停止させた。有機層を分離し、水相を新たなCH2Cl2で2回抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して油状物(8.10g、53%)を得て、次の工程に直接使用した。
THF 20mL中NaH(4.2g、105.7mmol、油中60%分散液)を収容するフラスコに0℃でTHF 30mL中THP保護エーテル3(16.9g、105.7mmol)を加えた。溶媒をさらに20mL加えて発泡を減少させた。5分後、氷浴を取り外し、混合物を室温にし、攪拌を1時間続けた。次にTHF 50mL中メシレート2(4.4g、13.21mmol)を室温で滴下し、得られた溶液を45〜50℃で1.5時間加熱した。変換完了がLCMSにより観察されたことから、反応液をNH4Clで反応停止させた。EtOAcを加え、相を分離した。水層を新たなEtOAcで2回抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜30% EtOAc)で精製して生成物2.10g(40%)を得た。
THP保護アリールエーテル4(2.10g、5.28mmol)をMeOH 35mLに溶解させ、触媒TsOH(0.1当量)で処理した。室温で5時間後、LCMSおよびTLCが示すように反応は完了した。MeOHを除去し、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮してわずかに黄色の油状物(1.54g、93%)を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
アルデヒド1から出発する2工程変換の一部である同一のメシル化手順を使用した。アルコール5 0.86g(2.73mmol)から粗メシレート1.29gを得て、アジド形成に直接使用した。
本発明の化合物を抗菌活性について試験した。これらのデータを表3、表4、表5および表6に提示する。標準的微量希釈アッセイを使用して本化合物を大腸菌ATCC25922株に対して実行することで最小阻害濃度(MIC)を決定した。データは、「+」が、本化合物が16マイクログラム/ml以下のMIC値を有することを示し、「-」が、本化合物が16マイクログラム/mlを超えるMIC値を有することを示すように提示される。「N/A」は、データが入手不可能であることを意味する。当業者は、本化合物を他の細菌性生物に対して評価することができること、および、大腸菌に対する活性に関するデータの提示が例示的なものであって、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていないことを認識するであろう。収集することが望まれる性能活性に応じては、本発明の化合物をある範囲の他の微生物に対してアッセイすることができる。さらに、「+」、「-」および「N/A」という表示、ならびに16マイクログラム/mlというカットオフ値の選択も例示的なものであって、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。例えば、「-」は、本化合物が必然的に活性または有用性を欠くことを示すようには意図されておらず、そうではなくて、明記された微生物に対するそのMIC値が16マイクログラム/mlを超えることを示すように意図されている。
本明細書において言及される各特許文献および科学論文の開示全体があらゆる目的で参照により組み入れられる。
本発明の真意または本質的特性を逸脱することなく、本発明を他の特定の形態で具現化することができる。したがって、前述の態様は、すべての点において、本明細書に記載の本発明に関して限定的というよりもむしろ例示的であると見なすべきである。したがって、本発明の範囲は前述の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲により示されるものであり、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内にあるすべての変化は特許請求の範囲に包含されるように意図される。
Claims (84)
- 下記式を有する化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ:
式中、
X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;X5はCR5またはNであるが;但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく;
Y6はCR6またはNであり;Y7はCR7またはNであり;Y8はCR8またはNであり;Y9はCR9またはNであり;Y10はCR10またはNであるが;但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく;
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11C(O)R11、(r) -C(O)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され;
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R6、R7およびR8より選択される2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR12、(k) -COR12、(l) -CN、(m) -NO2、(n) -CONH2、(o) -CONR12R12、(p) -COCH3、(q) -S(O)pCH3、(r) -S(O)pNR12R12、(s) -SR12、(t) -C(O)OH、(u) -C(O)OR12、(v) -N3、(w) -NH2、(x) -NR12C(O)R12、(y) -NH(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)2、(aa) -C1〜C8アルキル、(bb) -C2〜C8アルケニル、(cc) -C2〜C8アルキニル、(dd) -ハロアルキル、(ee) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ff) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(gg) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(hh) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ii) -(C=NH)NR12R12より選択され;
ここで(y)〜(hh)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R3は以下より選択され:
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -OR11、(k) -C(O)R11、(l) -C(O)NR11R11、(m) -NH2、(n) -NR11R11、(o) -NR11C(O)R11、(p) -S(O)pR11、(q) -C(O)OH、(r) -C(O)OR11、(s) -C1〜C8アルキル、(t) -C2〜C8アルケニル、(u) -C2〜C8アルキニル、(v) ハロアルキル、(w) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(x) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(s)〜(x)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、R3iおよびR3j、ならびにR3kおよびR3lより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され;
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3kおよびR3lより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R9は以下より選択され:
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CN、(d) -N3、(e) -NO2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -NH2、(l) -NR11R11、(m) -C(O)R11、(n) -C(O)OR11、(o) -C(O)NR11R11、(p) -NR11C(O)R11、(q) -S(O)pR11、(r) -C1〜C8アルキル、(s) -C2〜C8アルケニル、(t) -C1〜C8アルキニル、(u) ハロアルキル、(v) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(w) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(r)〜(w)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-、-NR11S(O)pNR11-および-NR11C(O)NR11-より選択され;
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OH、(d) -SH、(e) -(C1〜C8アルキル)OH、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -O(C1〜C8アルキル)、(k) -CN、(l) -NO2、(m) -CONH2、(n) C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(o) C(O)N(C1〜C8アルキル)2、(p) -COH、(q) -COCH3、(r) -S(O)pCH3、(s) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(t) -S(C1〜C8アルキル)、(u) -C(O)OH、(v) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(w) -N3、(x) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(y) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -NH2、(aa) -NH(C1〜C8アルキル)、(bb) -N(C1〜C8アルキル)2、(cc) -C1〜C8アルキル、(dd) -C2〜C8アルケニル、(ee) -C2〜C8アルキニル、(ff) -ハロアルキル、(gg) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(ii) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(jj) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(kk) -(C=NH)NH2、(ll) -C(=NH)NH2、(mm) -C(O)R13、(nn) =O、ならびに(oo) =NR13より選択され;
ここで(aa)〜(jj)はそれぞれ1個もしくは複数個のR13で置換されていてもよく;
R13は独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -C1〜C8アルキル、(d) -C2〜C8アルケニル、(e) -C2〜C8アルキニル、(f) -ハロアルキル、(g) -OH、(h) -OC1〜C8アルキル、(i) -OC2〜C8アルケニル、(j) -OC2〜C8アルキニル、(k) -OCF3、(l) -OCH3、(m) -OCF2H、(n) -OCFH2、(o) -NH2、(p) -CN、(q) -N3、(r) -S(O)pC1〜C8アルキル、(s) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(t) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
pは0、1または2であり;かつ
tは0、1または2である。 - 下記式を有する、請求項1記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ:
式中、
X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;X5はCR5またはNであるが;但し、X1、X2、X3、X4およびX5がすべてNであることはなく;
Y6はCR6またはNであり;Y7はCR7またはNであり;Y8はCR8またはNであり;Y9はCR9またはNであり;Y10はCR10またはNであるが;但し、Y6、Y7、Y8、Y9およびY10がすべてNであることはなく;
ここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニル、(hh) -C2〜C8アルキニル、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(jj) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(kk) -ハロアルキル、(ll) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(mm) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(nn) -CHR11-NH-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)より選択され;
ここで(ff)〜(nn)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
各R11は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -OR12、(n) -COR12、(o) -CN、(p) -NO2、(q) -CONH2、(r) -CONR12R12、(s) -C(O)CH3、(t) -S(O)pCH3、(u) -S(O)pNR12R12、(v) -SR12、(w) -C(O)OH、(x) -C(O)OR12、(y) -N3、(z) -NH2、(aa) -NR12C(O)R12、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、ならびに(ll) -(C=NH)NR12R12より選択され;
ここで(bb)〜(kk)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個のR11置換基は一緒になって、(a) 3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) 窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R3は以下より選択され:
式中、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OCH3、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、R3eおよびR3f、R3gおよびR3h、ならびにR3iおよびR3jより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、または(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Uは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
Tは、-NR11R11、-NR11(C=O)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11およびOR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3iおよびR3jより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R9は以下より選択され:
式中、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tは、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CH3、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OR11、(l) -C1〜C8アルキル、(m) ハロアルキル、(n) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(o) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
ここで(l)〜(o)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、(c) エキソ炭素-炭素二重結合、(d) カルボニル基、および(e) チオカルボニル基を形成し;
ここで(a)〜(c)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、異なる炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される2個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、置換もしくは非置換炭素-炭素二重結合を形成し、あるいは、2個の隣接する炭素原子上のR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される4個の置換基は、隣接する該炭素原子間の結合と一緒になって、炭素-炭素三重結合を形成し;
Zは、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
Wは、-NR11R11、-NR11(CO)OR11、-NR11(C=NR11)NR11R11および-OR11より選択され;
あるいは、1個のR11、ならびにR9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される1個の置換基は、それらが結合している介在原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;
ここで(a)〜(b)はそれぞれ1個もしくは複数個のR12で置換されていてもよく;
R12は、独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OH、(g) -SH、(h) -(C1〜C8アルキル)OH、(i) -OCF3、(j) -OCH3、(k) -OCF2H、(l) -OCFH2、(m) -O(C1〜C8アルキル)、(n) -CN、(o) -NO2、(p) -CONH2、(q) -C(O)H、(r) -C(O)CH3、(s) -S(O)pCH3、(t) -S(O)pN(C1〜C8アルキル)2、(u) -S(C1〜C8アルキル)、(v) -C(O)OH、(w) -C(O)O(C1〜C8アルキル)、(x) -N3、(y) -NHC(O)(C1〜C8アルキル)、(z) -N(C1〜C8アルキル)C(O)(C1〜C8アルキル)、(aa) -NH2、(bb) -NH(C1〜C8アルキル)、(cc) -N(C1〜C8アルキル)2、(dd) -C1〜C8アルキル、(ee) -C2〜C8アルケニル、(ff) -C2〜C8アルキニル、(gg) -ハロアルキル、(hh) -(C1〜C8アルキル)-(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環)、(ii) -(C1〜C8アルキル)-(3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環)、(jj) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(kk) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(ll) -(C=NH)NH2、(mm) -C(O)NH(C1〜C8アルキル)、(nn) -C(O)N(C1〜C8アルキル)2、ならびに(oo) -C(=NH)NH2より選択され;
pは0、1または2であり;かつ
tは0、1または2である。 - R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも2個の置換基が水素ではない、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R1、R2、R4およびR5が、それぞれ独立して水素およびFより選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R1、R2、R4およびR5がそれぞれ水素である、請求項12記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R3aおよびR3bが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) -CH3、(e) -CF3、(f) -CF2H、(g) -CFH2、(h) -OCF3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OCH3および(l) -OHより選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R3aおよびR3bがそれぞれ水素である、請求項14記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R10が水素、FおよびClより選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、(q) -CHCHCN、ならびに(r) -CHCH-C(O)NH-t-ブチルより選択される、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCF2H、(h) -OCFH2、(i) -OCH3、(j) -CN、(k) -OR11、(l) -S(O)pR11、(m) -SCF3、(n) -C1〜C8アルキル、(o) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(p) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択される、請求項27記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F;(b) Cl;(c) -CF3;(d) -CF2H;(e) -CFH2;(f) -OCF3;(g) -OCF2H;(h) -OCFH2;(i) -OCH3;(j) -O(C1〜C4アルキル);(k) -S(O)CH3;(l) -S(O)CF3;(m) -S(O)2CH3;(n) -S(O)2CF3;(o) -SCF3;
(p) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル;
(q) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニル(piperidenyl)より選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環;ならびに
(r) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環
より選択される、請求項28記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) F、(b) Cl、(c) -CF3、(d) -OCF3、(e) -OCH3、(f) メチル、(g) エチル、(h) イソプロピル、(i) t-ブチル、(j) アゼパニル、(k) シクロプロピル、(l) シクロブチル、(m) シクロヘキシル、(n) フェニル、(o) ピリジル、(p) アゼチジニル、(q) ピロリジニル、(r) ピペリジニルおよび(s) ピペリデニルより選択される、請求項29記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -CF3、(d) -CF2H、(e) -CFH2、(f) -OCF3、(g) -OCH3、(h) -OCF2H、(i) -OCFH2、(j) -OR11、(k) -C1〜C8アルキル、(l) ハロアルキル、(m) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、ならびに(n) -3〜14員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環より選択され;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(a) -3〜7員飽和もしくは不飽和炭素環、または(b) -窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個もしくは複数個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成し;かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
請求項1〜19、21〜24および26〜30のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素;(b) ハロゲン;(c) -CF3;(d) -CF2H;(e) -CFH2;(f) -OCF3;(g) -OCH3;(h) -OCF2H;(i) -OCFH2;(j) -OH;(k) -O(C1〜C4アルキル);
(l) メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルより選択される-C1〜C4アルキル;
(m) オキセタニル、アゼパニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペリデニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環;ならびに
(n) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルより選択される-3〜7員飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環
より選択されるか;
あるいは、R9kおよびR9l、R9mおよびR9n、R9oおよびR9p、R9qおよびR9r、ならびにR9sおよびR9tより選択される1対もしくは複数対の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し;かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
請求項31記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(d) -CF3、(e) -CF2H、(f) -CFH2、(g) -OCF3、(h) -OCH3、(i) -OCF2H、(j) -OCFH2、(k) -OH、(l) -OCH3、(l) メチル、(m) エチル、(n) イソプロピルおよび(o) t-ブチルより選択され;かつ
R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9sおよびR9tより選択される少なくとも1個の置換基が水素ではない、
請求項32記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - Zが、-O-、-S(O)p-、-NR11-、-(C=O)-、-NR11(C=O)-、-(C=O)NR11-、-S(O)pNR11-、-NR11S(O)p-および-NR11S(O)pNR11-より選択され;
R3aが、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルより選択され;
R3bが、水素、ハロゲン、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-OCH3、-OR11、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され;
R6、R7およびR8が、それぞれ独立して(a) 水素、(b) F、(c) Cl、(d) Br、(e) I、(f) -CF3、(g) -CF2H、(h) -CFH2、(i) -OCF3、(j) -OCF2H、(k) -OCFH2、(l) -OCH3、(m) -CN、(n) -N3、(o) -NO2、(p) -NR11R11、(q) -NR11(CO)R11、(r) -(CO)NR11R11、(s) -OR11、(t) -COH、(u) -CO(C1〜C8アルキル)、(v) -COR11、(w) -NR11(CNR11)NR11R11、(x) -S(O)pR11、(y) -NR11S(O)pR11、(z) -SR11、(aa) -SCF3、(bb) -C(CF3)H-NH-CHR11R11、(cc) -COOR11、(dd) -(OCH2CH2)tR11、(ee) -(OCH2CH2)tOR11、(ff) -C1〜C8アルキル、(gg) -C2〜C8アルケニルおよび(hh) -C2〜C8アルキニルより選択され;
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して(a) 水素、(b) ハロゲン、(c) -OCF3、(d) -OCH3、(e) -OCF2H、(f) -OCFH2、(g) -OR11、(h) -C1〜C8アルキルおよび(i) ハロアルキルより選択され;
R11が、水素、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニルおよびハロアルキルより選択され;
pが0、1または2であり;かつ
tが0、1または2である、
請求項34〜35のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - ZがOであり;
R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
R3bが、水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項34記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、O-CHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;
R3bが、水素、ハロゲン、-CF3、-CF2H、-CFH2、-C1〜C6アルキルおよびハロアルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項35記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;かつ
R3aが、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項39記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9o、R9p、R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項39〜40のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9qおよびR9rが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項42記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9qおよびR9rが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項42記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9rが-C1〜C6アルキルであり;
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項43記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9rが-CH3であり;
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが-CH3であり;かつ
pが0、1または2である、
請求項43記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9oおよびR9pが、それぞれ独立して-C1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6およびR8が、それぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;かつ
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項48記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9oおよびR9pが、それぞれ独立してC1〜C6アルキルおよび水素より選択され;
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、OCHF2、-OCF3、S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項48記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9oが-C1〜C6アルキルであり;
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが、ハロゲンおよび-C1〜C6アルキルより選択され;かつ
pが0、1または2である、
請求項49記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R9oが-CH3であり;
R6が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2および-CF3より選択され;
R7が、水素、F、Cl、Br、I、-C1〜C6アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OC1〜C6アルキル、-S(O)p-C1〜C6アルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-S(O)p-CH3、-S(O)p-CH2Fおよび-S(O)p-CF3より選択され;
R8が水素であり;
R3aが-CH3であり;かつ
pが0、1または2である、
請求項49記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 表1、表2、表2aおよび表2aaの化合物のいずれかである化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- リボソームに結合する、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- リボソームが細菌リボソームである、請求項57記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- 請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- ヒトまたは動物における疾患状態を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、それを必要とする該ヒトまたは動物に、有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法。
- ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法。
- ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、または低減させるための医薬の製造における、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用。
- ヒトまたは動物における微生物感染症の治療、予防または低減において使用するための、請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該方法が、該ヒトまたは動物に、有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含み、該微生物感染症が以下からなる群より選択される、方法:
皮膚感染症、グラム陽性感染症、グラム陰性感染症、院内肺炎、市中肺炎、ウイルス感染後肺炎、院内肺炎/人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染症(CRTI)などの気道感染症、急性骨盤内感染症、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)および非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)を含む皮膚感染症、複雑性腹腔内感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌(Enterococci)感染症、リネゾリド耐性生物感染症、炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症、野兎病菌(Francisella tularensis)感染症、ペスト菌(Yersinia pestis)感染症、ならびに結核。 - 微生物感染症がグラム陽性感染症である、請求項64記載の方法。
- 微生物感染症がグラム陰性感染症である、請求項64記載の方法。
- ヒトまたは動物における微生物感染症を治療するか、予防するか、またはその危険性を低減させる方法であって、該方法が、該ヒトまたは動物に、有効量の請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を含み、該感染症が以下より選択される1種もしくは複数種の微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、方法:
アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanni))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koser)、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ(Clostridium clostridioforme)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、フェカリス菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌属、大腸菌(Escherichia coli)、ユーバクテリウム・レンタム(Eubacterium lentum)、フソバクテリウム属(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus spp.)、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティイ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、ストレプトコッカス・アンギノサス(Streptococcus anginosus)、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・コンステラータス(Streptococcus constellatus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)および化膿性連鎖球菌。 - 前記感染症が、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、腸球菌属、ストレプトコッカス・アガラクチア、化膿性連鎖球菌および表皮ブドウ球菌より選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陽性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、請求項67記載の方法。
- 前記感染症が、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、シトロバクター・フロインディイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、モルガネラ・モーガニイ、霊菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラーリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、パラインフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スチュアルティイより選択される1種または複数種の好気性および通性のグラム陰性微生物により引き起こされるかまたはそれを包含する、請求項67記載の方法。
- 前記感染症が、1種または複数種の嫌気性微生物:バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、クロストリジウム・クロストリディオフォルメ、ユーバクテリウム・レンタム、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス・アサッカロリティカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガタス、クロストリジウム・パーフリンジェンスおよびフソバクテリウム属により引き起こされるかまたはそれを包含する、請求項67記載の方法。
- 微生物腸球菌属が、バンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株より選択される、請求項67および68のいずれか一項記載の方法。
- 微生物大腸菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、請求項67および69のいずれか一項記載の方法。
- 微生物インフルエンザ菌がβ-ラクタマーゼ陽性分離株である、請求項67および69のいずれか一項記載の方法。
- 微生物肺炎桿菌が、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、請求項67および69のいずれか一項記載の方法。
- 微生物クレブシエラ・オキシトカが、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生分離株および肺炎桿菌カルバペネマーゼ(KPC)産生分離株より選択される、請求項67および69のいずれか一項記載の方法。
- 微生物黄色ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、請求項67および68のいずれか一項記載の方法。
- 微生物表皮ブドウ球菌が、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株より選択される、請求項67および68のいずれか一項記載の方法。
- 微生物肺炎連鎖球菌が、ペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株より選択される、請求項67および68のいずれか一項記載の方法。
- 化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が、0.1mg〜1500mgを構成する、請求項60〜78のいずれか一項記載の方法、使用または化合物。
- 化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの量が、約25mg、または約50mg、または約75mg、または約100mg、または約125mg、または約150mg、または約175mg、または約200mg、または約225mg、または約250mg、または約275mg、または約300mg、または約325、または約350mg、または約375mg、または約400mg、または約425mg、または約450mg、または約475mg、または約500mg、または約525mg、または約550mg、または約575mg、または約600mg、または約625mg、または約650mg、または約675mg、または約700mg、または約725mg、または約750mg、または約775mg、または約800mg、または約825mg、または約850mg、または約875mg、または約900mg、または約925mg、または約950mg、または約975mg、または約1000mg、または約1025mg、または約1050mg、または約1075mg、または約1100mg、または約1125mg、または約1150mg、または約1175mg、または約1200mg、または約1225mg、または約1250mg、または約1275mg、または約1300mg、または約1325mg、または約1350mg、または約1375mg、または約1400mg、または約1425mg、または約1450mg、または約1475mg、または約1500mgを構成する、請求項79記載の方法、使用または化合物。
- 化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、経耳、経眼、経鼻、経口、非経口、局所または静脈内投与される、請求項60〜80のいずれか一項記載の方法、使用または化合物。
- 請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを合成する方法。
- 請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物もしくはその互変異性体、または該化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、医療デバイス。
- ステントである、請求項83記載の医療デバイス。
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