JP2016519078A - Carm1阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/794,442号明細書、および2014年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/937,333号明細書の優先権を米国特許法第119条(e)の下で主張するものである。
または炭素原子上の2つのジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置換され;
Raaの各例が、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基が、結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換され;
Rbbの各例が、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基が、結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換され;
Rccの各例が、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基が、結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換され;
Rddの各例が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換され、または2つのジェミナルRdd置換基が結合されて、=Oまたは=Sを形成することができ;
Reeの各例が、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換され;
Rffの各例が、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択され、または2つのRff基が結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換され;
Rggの各例が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2,−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり;または2つのジェミナルRgg置換基が、結合されて、=Oまたは=Sを形成することができ;ここで、X−が対イオンである。
Xが、−O−、−S−、または−CH2−であり;
R1およびR1aがそれぞれ、独立して、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり、またはR1およびR1aが、結合して、置換または非置換複素環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成してもよく;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
環HETが、式:
G8が、C−R8またはNであり;
G10が、C−R10またはNであり;
G11が、C−R11またはNであり;
G12が、C−R12またはNであり;
ただし、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つの例がNであり;
R8、R10、R11、およびR12の各例が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるC3〜4シクロアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
L1およびL2の各例が、独立して、結合、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、任意選択的に置換されるC1〜10飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(RL)SO2N(RL)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ただし、R3が水素である場合、L1が結合でなく;および
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
ルケニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2アルケニル、任意選択的に置換されるC3アルケニル、または任意選択的に置換されるC4アルケニルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に置換されるアルキニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニル、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキニル、任意選択的に置換されるC2アルキニル、任意選択的に置換されるC3アルキニル、または任意選択的に置換されるC4アルキニルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるC3〜5カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3〜4カルボシクリル、任意選択的に置換されるC4〜5カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3カルボシクリル、任意選択的に置換されるC4カルボシクリル、または任意選択的に置換されるC5カルボシクリルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置換される3〜5員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される3〜4員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される4〜5員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される3員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される4員ヘテロシクリル、または任意選択的に置換される5員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に置換されるアリール(例えば、任意選択的に置換されるフェニル)または任意選択的に置換されるヘテロアリール(例えば、任意選択的に置換されるピリジニル)である。特定の実施形態において、例えば、N(RA2)2の2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。
nが、0、1、2、または3であり;
xが、0または1であり;
Yが、O、S、N、またはNR3Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの各例が、独立して、CH、CR3A、N、またはNR3Bであり;
R3Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;および
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または窒素保護基である)からなる群から選択される環状部分である。
xが、0または1であり;
mが、0、1、2、または3であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの各例が、独立して、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
R13Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;および
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または窒素保護基である)からなる群から選択される環状部分である。
態様1は、式(I):
式中、
Xが、−O−、−S−、または−CH2−であり;
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
環HETが、式:
G8が、C−R8またはNであり;
G10が、C−R10またはNであり;
G11が、C−R11またはNであり;
G12が、C−R12またはNであり;
ただし、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つの例がNであり;
R8、R10、R11、およびR12の各例が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
L1およびL2の各例が、独立して、結合、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、任意選択的に置換されるC1〜10飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(RL)SO2N(RL)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ただし、R3が水素である場合、L1が結合でなく;および
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
xが、0または1であり;
mが、0、1、2、または3であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの各例が、独立して、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
R13Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;および
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または窒素保護基である。
nが、0、1、2、または3であり;
xが、0または1であり;
Yが、O、S、N、またはNR3Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの各例が、独立して、CH、CR3A、N、またはNR13Bであり;
R3Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;および
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または窒素保護基である。
スキーム1は、式I−(ii)の化合物の一般的合成経路を示し、式中、R3’が、上に定義されるようにR3と同じであり、またはR3に転化され得る好適な前駆体である。この方法は、一般式XI−(ii)の塩化ヘテロアリール中間体と、一般式Xのピナコールボラン中間体との鈴木カップリング反応に基づくものである。第1の工程において、これらの中間体の鈴木カップリング反応は、典型的に、高温で、有機溶媒(例えばトルエン)中で、パラジウム触媒(例えばPdCl2(dppf))および塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で行われる。第2の任意選択的な一連の工程において、分子中のR3’基ならびに他の基が、式I−(ii)中の所定の最終的な置換基に転化され得る。最後の脱保護工程において、N−Boc保護が、例えば、好適な有機溶媒(例えばエタノール)中で、酸(例えばHCl)を用いることによって除去されて、式I−(ii)の化合物の特定の対応する実施形態が得られる。
例示的な一連の式(I)の化合物の合成が以下に提供される。これらの化合物は、以下の表1A、1B、1C、および2にも列挙される。表1A、1B、1C、および2において提供される化合物は、実施例1〜3にしたがって調製された。
EtOH(100mL)中の2,4,6−トリクロロ−ピリミジン(9.2g、50mmol)およびトリエチルアミン(10.1g、100mmol)の溶液に、N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(5.17g、45mmol)を−40℃で滴下して加えた。混合物を室温まで温め、次に、14時間撹拌し、H2O(25mL)でクエンチし、濃縮し、残渣をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30/1〜2/1)によって精製したところ、(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)アミンが白色の固体(7.8g、60%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):263.14[M+1]+
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、25mL)中の(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)アミン(0.4g、1.5mmol)の溶液に、Na2CO3(315mg、3.0mmol);Pd(PPh3)4(86mg、0.075mmol)および{2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−プロピル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(703mg、1.35mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、主要生成物としての[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−クロロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(373mg、40%の収率)(ESI−LCMS(m/z):411.2[M+1]+)ならびに副生成物[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{2−クロロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg、15%の収率)(ESI−LCMS(m/z):411.2[M+1]+)が得られた。
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、25mL)中の[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−クロロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.26mmol)の溶液に、Na2CO3(83mg、0.78mmol);Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)およびピリジン−4−イルボロン酸(64mg、0.52mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷まし、水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(128mg、75%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):664.4[M+1]+.
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(135mg、0.20mmol)の溶液を、メタノール(10mL)中2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−メチルアミノ−3−(3−{4−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロパン−2−オールが白色の固体(49mg、56%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.72−8.70(m,2H)、8.23(brs,2H)、8.14−8.10(m,2H)、7.43(t,J=8.5Hz、1H)、7.16−7.10(m,2H)、4.24−4.18(m,1H)、4.15−4.08(m,4H)、3.72−3.65(m,2H)、3.14(s,3H)、3.00−2.85(m,2H)、2.56(s,3H)、2.09−1.98(m,2H)、1.79−1.72(m,2H).ESI−LCMS:450.5(M+1)+.
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、25mL)中の[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{2−クロロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.26mmol)の溶液に、Na2CO3(83mg、0.78mmol);Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)およびピリジン−4−イルボロン酸(64mg、0.52mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を2時間にわたって100℃になるまで撹拌し、室温に冷まし、水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜2/3)によって精製したところ、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(135mg、79%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):664.4[M+1]+.
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(128mg、0.19mmol)の溶液を、メタノール、(10mL)中2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−メチルアミノ−3−(3−{6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−フェノキシ)−プロパン−2−オールが白色の固体(52mg、57%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.71(d,J=5.5Hz、2H)、8.47(d,J=5.0Hz、2H)、7.84(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz、1H)、7.47−7.43(m,1H)、7.13(d,J=8.0Hz、1H)、7.09(s,1H)、4.22−4.17(m,1H)、4.15−4.09(m,4H)、3.74−3.66(m,2H)、3.15(s,3H)、2.96−2.82(m,2H)、2.53(s,3H)、2.07−1.97(m,2H)、1.78−1.73(m,2H);LCMS:450.3(M+H)+
EtOH(20mL)中の、2,4,6−トリクロロ−5−メチルピリミジン(2g、10.2mmol)と、(R)−テトラヒドロ−フラン−3−アミン塩酸塩(1.12g、9.2mmol)と、Et3N(2.1g、20.3mmol)との混合物を、室温で14時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(EtOAc/石油エーテル、1/10〜2/1の勾配溶離)によって精製したところ、(R)−2,6−ジクロロ−5−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(1.25g、53%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):248.1[M+1]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、21mL)中の(R)−2,6−ジクロロ−5−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(1.8g、7.3mmol)の溶液に、Na2CO3(1.5g、14.5mmol);Pd(PPh3)4(296mg、0.36mmol)および3−ヒドロキシ−フェニルボロン酸(1.21g、8,8mmol)を加えた。系を窒素流でパージし、次に、100℃で14時間撹拌し、室温に冷まし、水(30mL)で希釈し、得られた混合物を、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(EtOAc/石油エーテル、1/10〜2:1の勾配溶離)によって精製したところ、(R)−3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノール(2.4g、33%)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):306.1[M+1]+.
EtOH(12mL)中の、(R)−3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノール(800mg、2.6mmol)と;純粋なモルホリン(274mg、3.1mmol)と、Na2CO3(556mg、5.2mmol)との混合物を、14時間にわたって密閉バイアル中で、80℃で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(EtOAc/石油エーテル、1/2〜2/1の勾配溶離)によって精製したところ、(R)−3−(5−メチル−4−モルホリノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノール(120mg、13%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):357.1[M+1]+.
MeCN(10mL)中の、(R)−3−(5−メチル−4−モルホリノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノール(50mg、0.14mmol)と;2−(クロロメチル)オキシラン(16mg、0.17mmol)と、K2CO3(39mg、0.28mmol)との混合物を、14時間にわたって密閉バイアル中で、80℃で加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(EtOAc/石油エーテル、1/5〜4:1の勾配溶離)によって精製したところ、5−メチル−6−モルホリノ−2−(3−(オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(20mg、34%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):413.2[M+1]+.
5−メチル−6−モルホリノ−2−(3−(オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(20mg、0.05mmol)を、メタノール(10mL)中2NのMeNH2溶液に溶解させ、混合物を室温で14時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(5−メチル−4−モルホリノ−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパン−2−オール(8mg、37%の収率)が白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.02−7.96(m,2H)、7.34(t,J=8.0Hz、1H)、7.05−7.00(m,1H)、4.85−4.80(m,1H)、4.20−4.14(m,2H)、4.07−4.01(m,3H)、3.93−3.84(m,5H)、3.78−3.74(m,1H)、2.96−2.92(m,1H)、2.88−2.82(m,1H)、2.53(s,3H)、2.42−2.35(m,1H)、2.11−2.04(m,4H);ESI−LCMS(m/z):444.3[M+1]+.
MeCN(600mL)中の3−ブロモフェノール(または任意の他の置換または非置換フェノール、0.29mol)およびK2CO3(120.35g、0.87mol)の懸濁液に、室温でのゆっくりとした添加によって、(S)−2−(クロロメチル)オキシラン(対応するR−鏡像異性体または任意の他の置換オキシラン、0.58molにも適用される)で処理し、次に、反応混合物を80℃で加熱し、同じ温度で12時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60/1)によって精製したところ、(S)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(36g、54%の収率)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m/z):228.7[M+1]+.
MeOH(50mL)中のMeNH2(または任意の他の置換アミンまたはアンモニア)の33%の溶液を、0℃に保持されたMeOH(100mL)中の(S)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(36g、0.157mol)の溶液にゆっくりと加え、添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で12時間さらに撹拌し;最後に濃縮し、減圧下で貯蔵したところ、(S)−1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが定量的収率で得られた。表題生成物を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):260.1[M+1]+.
純粋なBoc2O(42.44g、0.18mol)を、0℃で撹拌しながらDCM(600mL)中の(S)−1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(または任意の他の第一級または第二級アミン;0.157mol)およびトリエチルアミン(31.89g、0.31mol)の溶液中に少しずつ加え;添加が完了した後、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水(300mL×2)、飽和NH4Cl水溶液(200mL×2)および塩水(300mL)で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメートが定量的収率で淡黄色の油として得られた。この材料を、さらに精製せずに次の工程にかけた。ESI−LCMS(m/z):382.0[M+23]+.
DCM(500mL)中の(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(または任意の他のアルコール;0.157mol)およびイミダゾール(23.47g、0.34mol)の溶液を、0℃でゆっくりと加えられる純粋なTBSCl(47.37g、0.31mol)で処理した。次に、反応混合物を35℃で2時間撹拌した後、水(300mL×2)および塩水(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60/1)によって精製したところ、(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメートが淡黄色の油(66g、3工程にわたって88%の収率)として得られた。ESI−LCMS:496.1[M+23]+.
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される乾燥THF(210mL)中の(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(105mmol)(または任意の他の好都合に置換されるtert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート)の溶液に、20分間にわたって加えられるヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(44.3mL、1.05当量)で処理し、次に、混合物を−78℃でさらに10分間撹拌してから、THF(20mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(または任意の他の置換または非置換ピリミジン、126mmol)の溶液を、10分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、同じ温度で30分間撹拌し、次に、水(10mL)でクエンチし、0℃にゆっくりと温めた。次に、DDQ(33g、147mmol)を少しずつ加え、混合物を0℃で30分間さらに撹拌し;CH2Cl2(300mL)で希釈し、10%のNaOH(100mL)および塩水(100mL)で連続して洗浄し、最後にNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。石油エーテル/EtOAc=80/1で溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、(S)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(30g、52%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):577.8[M+23]+.
脱気した10:1のジオキサン:H2O混合物(50mL)中の(S)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(または脱離基、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)で置換される任意の他のヘテロアリールまたはアリールおよびヒドロキシル基で置換されるスルホニル(例えば、トシル、メシル、ベシル);2.5g、4.5mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(または任意の他のボロン酸またはエステル;635mg、4.5mmol)、Pd(PPh3)4(260mg、0.22mmol)およびNa2CO3(1.43g、13.52mmol)を加えた。系をN2流でパージし、100℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し;得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=60/1〜30/1で溶離される)によって精製したところ、tert−ブチル(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(1.6g、58%の収率)として得られた。ESI−LCMS:616.8[M+1]+.
DMSO(7mL)中のtert−ブチル(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(または脱離基、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)で置換される任意の他のヘテロアリールまたはアリールおよびヒドロキシル基で置換されるスルホニル(例えば、トシル、メシル、ベシル)、0.56mmol)、メチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート塩酸塩(または任意の他の第一級または第二級アミン、2.84mmol)、トリエチルアミン(287mg、2.84mmol)およびKI(47mg、0.28mmol)の溶液を含む圧力容器を、マイクロ波反応器に入れ、混合物を、145℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×2)、続いて、塩水(10mL)で洗浄し;有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1.5/1)によって精製したところ、メチル4−(2−(3−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(290mg、71%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS:739.0[M+1]+.
メチル4−(2−(3−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(またはシリル保護基を有する任意の他のアミノアルコール;0.393mmol)を、90%のTFA水溶液(5mL)に溶解させ、混合物を35℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、飽和K2CO3水溶液を用いて溶液のpHを9に調整した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(白色の固体、116mg、51%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.56(brs,1H)、7.93(d,J=7.5Hz、1H)、7.89(s,1H)、7.37(t,J=8.0Hz、1H)、7.06(d,J=7.5Hz、1H)、4.50−4.42(m,1H)、4.30−4.20(m,3H)、4.15−4.06(m,2H)、3.71(s,3H)、3.26−3.20(m,1H)、3.18−3.05(m,3H)、2.72(s,3H)、2.35(s,3H)、2.24(s,3H)、2.16−2.10(m,2H)、2.00(s,3H)、1.66−1.56(m,2H);ESI−LCMS:525.3[M+1]+.
DMSO(30ml)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−クロロ−5−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(1g、1.7mmol)の溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(または任意の他の好適なアミン、2.5mmol)およびトリエチルアミン(344mg、3.4mmol)を室温で加えた。次に、混合物を、120℃で予熱された加熱浴に入れ、同じ温度で3時間撹拌し;次に、混合物を室温に冷まし、EtOAc(150mL)で希釈し、水(80mL×3)で洗浄した。水層をEtOAc(50ml)で抽出し、組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−クロロ−5−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(740mg、67%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):654.7[M+1]+.
脱気したジオキサン:H2Oの3:1の混合物(4mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−クロロ−5−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(120mg、0.18mmol)の溶液に、Na2CO3(57mg、0.54mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(または任意の他の好適なボロン酸;0.36mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を100℃で12時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(10mL)および塩水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)−3−(3−クロロ−5−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(30mg、23%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):716.7[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−クロロ−5−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(30mg、0.04mmol)を、メタノール(10mL)中2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−クロロ−5−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(10mg、48%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.91(d,J=2.0Hz、1H)、7.86(d,J=2.5Hz、1H)、7.10(t,J=2.0Hz、1H)、4.53−4.48(m,1H)、4.16−4.12(m,1H)、4.09−4.02(m,4H)、3.68−3.63(m,2H)、2.91−2.79(m,2H)、2.51(s,3H)、2.39(s,3H)、2.26(s,3H)、2.11−2.08(m,2H)、2.03(s,3H)、1.83−1.75(m,2H);ESI−LCMS:502.7[M+1]+.
N2雰囲気下で、0℃で撹拌されるDCM(20mL)中の(S)−tert−ブチルモルホリン−3−イルメチルカルバメート(または任意の他の好適なアミン、2.3mmol)およびトリエチルアミン(350mg、3.4mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル*(325mg、3.0mmol)を加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌した。水(30mL)を加え、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製の(S)−エチル3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。定量的収率。
MeOH(5mL)中の((S)−エチル3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(3.4mmol)の溶液に、4mLの、ジオキサン中4NのHClを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、EtOAc(15mL)を用いて研和したところ、(S)−エチル3−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート塩酸塩が白色の固体、(750mg、3.3mmol、98%の収率)として得られた。
トルエン(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(400mg、0.64mmol)の溶液に、(S)−エチル3−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート塩酸塩(または任意の他の好適な置換第一級アミン、0.89mmol)、Pd(t−Bu3P)2(40mg、0.008mmol)およびt−BuONa(180mg、1.87mmol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、100℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/2)によって精製したところ、(3S)−エチル3−((2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(200mg、40%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):769[M+1]+.
室温で撹拌されるMeOH(5mL)中の(3S)−エチル3−((2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(200mg)の溶液を、ジオキサン(4mL)中4NのHCl溶液で処理した。次に、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し;減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH=8になるまで水酸化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、(3S)−エチル3−((6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(3−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(100mg、69%の収率)が白色の固体として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.94(brs,2H)、7.37(t,J=8.5Hz、1H)、7.07(dd,J=2.0および8.0Hz、1H)、4.70−4.30(m,2H)、4.18−4.11(m,1H)、4.06(d,J=5.0Hz、1H)、4.02−3.90(m,4H)、3.89−3.68(m,4H)、3.58−3.45(m,2H)、2.90−2.85(m,1H)、2.82−2.76(m,1H)、2.49(s,3H)、2.37(s,3H)、2.26(s,3H)、1.99(s,3H)、1.20−0.80(m,3H);ESI−LCMS(m/z):555.4[M+1]+.
トルエン(4mL)中の[tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.16mmol)の溶液に、Cs2CO3(105mg、0.32mmol);(t−Bu3P)2Pd(20mg、0.016mmol)および5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(または任意の他の芳香族アミン、0.32mmol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、110℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜2/3)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルリルオキシ)−3−(3−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、85%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):721.9[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.14mmol)を、室温で、ジオキサン(5mL)中4NのHCl溶液に溶解させ、混合物を同じ温度で1時間撹拌し;減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、14mg、19%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.56(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz、1H)、8.07(d,J=1.5Hz、1H)、7.49(t,J=8.0Hz、1H)、7.18(dd,J=8.0および1.5Hz、1H)、4.33−4.29(m,1H)、4.20−4.15(m,2H)、3.32−3.26(m,1H)、3.23−3.16(m,1H)、2.76(s,3H)、2.50−2.40(m,4H)、2.30(s,3H)、2.29(s,3H)、1.31−1.26(m,2H)、1.16−1.13(m,2H);LCMS:508.1[M+H]+.
DMF(35mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(2.0g、3.6mmol)の溶液に、室温で、トリエチルアミン(1.46g、14.4mmol)、(R)−テトラヒドロフラン−3−アミン(または任意の他の好適なアミン、5.4mmol)を加え、混合物を、110℃で予熱された浴に入れ、12時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL×2)および塩水(40mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=50/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(1.3g、59%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):606.8[M+1]+.
脱気したトルエン(15mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(700mg、1.2mmol)の溶液に、Cs2CO3(750mg、2.3mmol)、ピペラジン(または任意の他の適切なジアミン、2.3mmol)および(t−Bu3P)2Pd(70mg、0.2mmol)を加えた。系をN2流でパージし、反応容器を密閉し、110℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/2)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(373mg、49%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):657.0[M+1]+.
CH3CN(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(120mg、0.18mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(50mg、0.36mmol)、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(または任意の他の好適なアルキル化試薬、1.7mmol)およびCs2CO3(120mg、0.36mmol)を室温で加え;反応容器を密閉し、110℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、水(35mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製したところ、[tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(90mg、68%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):721.4[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(90mg、0.12mmol)を、ジオキサン(5mL)中2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で1時間撹拌し;減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによる精製にかけたところ、1−(3−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが黄色の固体(33mg、52%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CDCl3)δppm:8.01(d,J=8.9Hz、1H)、7.97(d,J=2.5Hz、1H)、7.32(t,J=8.0Hz、1H)、6.96(dd,J=2.5および8.5Hz、1H)、5.93(tt,J=4.5および56.0Hz、1H)、4.90−4.84(m,1H)、4.48(d,J=6.5Hz、1H)、4.17−4.11(m,1H)、4.10−3.98(m,4H)、3.90−3.84(m,1H)、3.81−3.76(m,1H)、3.36−3.30(s,4H)、2.90−2.75(m,4H)、2.74−2.70(m,4H)、2.50(s,3H)、2.45−2.37(m,1H)、2.26(brs,2H)、1.98(s,3H)、1.95−1.89(m,1H);ESI−LCMS(m/z):507.3[M+H]+.
DMF(5mL)中の5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(または任意の他の好適な芳香族ハロゲン化物、1mmol)の溶液に、NaH(43mg、60%、1.1mmol)を0℃で加え、5分後、MsCl*(114mg、1.0mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)および塩水(20mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、5−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(265mg、95%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):275.9[M+1]+.
DMF(25mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(5.4g、10mmol)およびトリエチルアミン(2.0g、20mmol)の溶液に、N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(または任意の他の置換または非置換アミン、15mmol)を加え、混合物を100℃で14時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、H2O(20mL×2)、飽和NH4Cl水溶液(20mL×2)および塩水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜3/1)によって精製したところ、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−クロロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]ピリミジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルが白色の固体(5.3g、85%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):621.3[M+1]+.
ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(150mg、0.24mmol)の溶液に、5−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(134mg、0.48mmol)、Pd(PPh3)4(28mg、0.024mmol)およびトリエチルアミン(48mg、0.48mmol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、120℃で12時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取TLCによって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6−(7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(65mg、34%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):781.8[M+1]+.
ジオキサン(1mL)中4NのHCl中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6−(7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(65mg、0.08mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6−(7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(35mg、68%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:10.06(s,1H)、9.07(s,1H)、8.66(s,1H)、8.55(s,1H)、8.12−8.08(m,2H)、7.45(t,J=8.5Hz、1H)、7.15−7.11(m,2H)、4.37−4.32(m,1H)、4.24−4.19(m,1H)、4.18−4.10(m,3H)、3.78(s,3H)、3.72−3.65(m,2H)、3.39−3.36(m,1H)、3.28−3.24(m,2H)、3.14(s,3H)、2.82(s,3H)、2.10−2.00(m,2H)、1.79−1.75(m,2H).ESI−LCMS(m/z):568.3[M+1]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、150mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジ−メチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(または任意の他のビス−ハロゲン化物、14.7mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(または任意の他の好適なホウ素種、14.7mmol)、Pd(PPh3)4(853mg、0.74mmol)およびNa2CO3(4.7g、44.3mmol)を加えた。系をN2流でパージし、100℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=60/1〜30/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(4.2g、46%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):624.9[M+23]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(10/1、10mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(300mg、0.5mmol)の溶液に、ピリミジン−5−イルボロン酸(または任意の他のボロン酸、0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)およびCs2CO3(490mg、1.5mmol)を加えた。系をN2流でパージし、90℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=6/1〜3/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5’−ビピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(100mg、31%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):646.8[M+H]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5’−ビピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(80mg、0.12mmol)を、ジオキサン(5mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5’−ビピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、30mg、51%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:9.62(s,2H)、9.34(s,1H)、8.54(brs,1H)、8.19(d,J=8.0Hz、1H)、8.14(s,1H)、7.98(s,1H)、7.48(t,J=8.0Hz、1H)、7.16(dd,J=2.5および8.5Hz、1H)、4.36−4.32(m,1H)、4.20−4.10(m,2H)、3.62(s,3H)、3.37−3.33(m,1H)、3.28−3.23(m,1H)、2.82(s,3H)、2.63(s,3H);ESI−LCMS(m/z):433.1[M+H]+.
n−BuOH(5mL)中の、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(602mg、1.0mmol)と、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(345mg、3.0mmol)と、KI(166mg、1.0mmol)との混合物を、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で70分間照射した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30/1〜2/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(560mg、82%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):682.4[M+1]+.
室温でN2雰囲気下で撹拌されるMeCN(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジ−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(136mg、0.2mmol)の溶液を、ゆっくりと加えられる純粋なSelectFluor(105mg、0.3mmol)で処理した。反応混合物を同じ温度で12時間さらに撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30/1〜2/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(100mg、71%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):700.4[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.14mmol)を、ジオキサン(4mL)中4NのHCl溶液に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、36mg、48%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.55(brs,1H)、7.97(d,J=8.0Hz、1H)、7.94(s,1H),7.40(t,J=8.5Hz 1H)、7.09(dd,J=2.0および8.0Hz、1H)、4.34−4.27(m,1H)、4.15−4.06(m,2H)、4.03−3.97(m,2H)、3.57(d,J=6.5Hz、2H)、3.50−3.42(m,2H)、3.32−3.28(m,1H)、3.22−3.17(m,1H)、2.78(s,3H)、2.52(s,3H)、2.41(s,3H)、2.12−2.02(m,1H)、1.82−1.75(d,2H)、1.48−1.40(m,2H).ESI−LCMS:486.3[M+1]+.
室温で撹拌されるDMF(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(136mg、0.2mmol)の溶液を、NCS(53mg、0.4mmol)で処理し、反応混合物を45℃で1時間さらに撹拌し;過剰な試薬を、飽和Na2S2O3水溶液(2mL)の添加によってクエンチし、得られた混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30/1〜2/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−クロロ−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、70%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):716.3[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−クロロ−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.14mmol)を、ジオキサン(4mL)中4NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(5−クロロ−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、36mg、51%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.56(s,1H)、7.99(d,J=8.0Hz、1H)、7.95(s,1H),7.41(t,J=8.0Hz、1H)、7.11(dd,J=2.0および8.0Hz、1H)、4.30−4.26(m,1H)、4.14−4.06(m,2H)、4.03−3.98(m,2H)、3.61(d,J=7.0Hz、2H)、3.47−3.42(m,2H)、3.30−3.27(m,1H)、3.22−3.16(m,1H)、2.77(s,3H)、2.44(s 、3H)、2.31(s,3H)、2.12−2.08(m,1H)、1.80−1.75(m,2H)、1.50−1.40(m,2H);ESI−LCMS:502.2[M+1]+.
MeCN(1L)中の3−ブロモフェノール(100g、0.58mol)およびK2CO3(240.7g、1.74mol)の懸濁液に、2−(クロロメチル)オキシラン(106.98g、1.16mol)を室温でゆっくりと加え、次に、反応混合物を80℃の外部温度で14時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60/1)によって精製したところ、2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(74g、62%の収率)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m/z):228.7[M+1]+.
MeOH(150mL)中の2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(56g、0.24mol)の溶液に、MeOH(150mL)中33%のMeNH2溶液を0℃でゆっくりと加え;次に、混合物を室温で12時間撹拌し、最後に減圧下で濃縮したところ、2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(72g、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):260.1[M+1]+.
DCM(1L)中の1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(0.24mol)およびトリエチルアミン(46.5g、0.46mol)の溶液に、DCM(100mL)中のBoc2O(74.42g、0.34mol)の溶液を0℃でゆっくりと加え;次に、混合物を室温で3時間さらに撹拌し、水(300mL×2)、飽和NH4Cl水溶液(200mL×2)および塩水(300mL×2)で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメートtert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメートが淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):382.1[M+23]+.
0℃で撹拌されるDCM(600mL)中のtert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(0.24mol)およびイミダゾール(33.47g、0.49mol)の溶液を、TBSCl(73.5g、0.49mol)のゆっくりとした添加によって処理した。次に、混合物を35℃で2時間撹拌し、水(300mL×2)および塩水(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60/1)によって精製したところ、tert−ブチル3−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100g、86%の収率)が淡黄色の油として得られた。ESI−LCMS:496.1[M+23]+.
−78℃で撹拌される乾燥THF(30mL)中のtert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(20g、42mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(18.4mL、ヘキサン中2.5M)を10分間にわたって加え、混合物を−78℃でさらに10分間さらに撹拌してから、THF(10mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(7.5g、50.4mmol)を、10分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、同じ温度で10分間撹拌し、次に、HOAc(4mL)でクエンチし、0℃にゆっくりと温めた。次に、DDQ(13g、58.8mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を、室温で10分間撹拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、シリカゲルのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジ−メチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(10.0g、45%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):563.7[M+23]+.
ジオキサンおよびH2O(3/1、150mL)の脱気した混合物中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジ−メチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(8.0g、14.7mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(2.09g、14.7mmol)、Pd(PPh3)4(853mg、0.74mmol)およびNa2CO3(4.7g、44.3mmol)を加えた。系をN2流でパージし、100℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=60/1〜30/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(4.2g、46%の収率)として得られた。ESI−LCMS:624.9[M+23]+.
DMSO(2mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.16mmol)、メチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート塩酸塩(130mg、0.66mmol)、トリエチルアミン(67mg、0.66mmol)およびKI(15mg、0.083mmol)の溶液を、マイクロ波反応器に入れ、温度を145℃に設定し、1時間照射した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(6mL×2)および塩水(6mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1.5/1)によって精製したところ、メチル4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(96mg、80%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS:725.0[M+1]+.
室温で撹拌されるDMF(3mL)中のメチル4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(96mg、0.13mmol)の溶液を、0.5mLのDMF中のNCS(35mg、0.26mmol)溶液で処理した。混合物を45℃で30分間撹拌し、次に、室温に冷まし、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×2)、飽和Na2S2O3水溶液(10mL)および塩水(10mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1.5/1)によって精製したところ、次に、メチル4−(2−(5−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(84mg、80%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS:792.7[M+1]+.
90%のTFA水溶液(2mL)中のメチル4−(2−(5−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(84mg、0.11mmol)の溶液を、35℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、飽和K2CO3水溶液を用いてpHを9に調整した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル4−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(白色の固体、25mg、37%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、MeOD)δppm:8.60(brs,1H)、7.42(d,J=9.0Hz、1H)、7.28(d,J=3.0Hz、1H)、7.06(dd,J=3.0および8.0Hz、1H)、4.42−4.36(m,1H)、4.25−4.12(m,3H)、4.10−4.02(m,2H)、3.70(s,3H)、3.23−3.18(m,1H)、3.14−3.07(m,1H)、3.04−2.90(m,2H)、2.71(s,3H)、2.42(s,3H)、2.27(s,3H)、2.08−2.02(m,2H)、1.70−1.58(m,2H);ESI−LCMS:578.8[M+1]+.
THF(100mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.5g、7.2mmol)とNaHCO3(0.91g、10mmol)との混合物に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.73g、7.2mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、8時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、2,4−ジクロロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.0g、51%の収率)が主要生成物として得られた。副異性体4,6−ジクロロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボアルデヒド(400mg、21%の収率)も得られた。ESI−LCMS(m/z):276.0[M+1]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(10/1、25mL)中の2,4−ジクロロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボアルデヒド(0.4g、1.4mmol)の溶液に、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(830mg、1.6mmol)、K2CO3(600mg、4.35mmol)およびPd(PPh3)4(83mg、0.07mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=5/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(710mg、77%の収率)が主要生成物として得られた。ESI−LCMS(m/z):635.0[M+1]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(10/1、50mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(600mg、0.95mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(92mg、0.10mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(80mg、0.30mmol)、KF(18mg、0.30mmol)および3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(255mg、1.1mmol)を加えた。系をN2流でパージし、マイクロ波反応器に入れ、110℃で1時間照射した。室温に冷ました後、混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=5/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(530mg、80%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):696.0[M+1]+.
THF(10mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0.29mmol)の溶液を、NaBH4(25mg、0.6mmol)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、分取TLCによって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(180mg、91%の収率)が得られた。ESI−LCMS:698.0[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(80mg、0.11mmol)を、メタノール(10mL)中2.5NのHCl溶液に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがTFA塩(34mg、51%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.43−7.40(t,J=8.0Hz、1H)、7.18−7.10(m,3H)、4.46(s,2H)、4.43−4.38(m,1H)、4.22−4.18(m,2H)、4.03−3.96(m,2H)、3.93−3.89(m,2H)、3.50−3.45(m,2H)、3.20−3.06(m,1H)、2.66(s,3H)、2.60(s,3H)、2.41(s,3H)、1.95−1.91(m,2H)、1.72−1.64(m,2H);LCMS:484.0[M+H]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0.29mmol)を、ビス−(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(BAST、5mL、過剰)で処理し、混合物を室温で12時間撹拌し、混合物を氷水(50mL)に注ぐことによって過剰な試薬をクエンチし、DCM(25mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=20/1〜8/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−(ジフルオロメチル)−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(35mg、18%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):718[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−(ジフルオロメチル)−4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(35mg、0.05mmol)を、メタノール(10mL)中2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(5−(ジフルオロメチル)−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがTFA塩(18mg、62%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.37−7.34(m,1H)、7.08−7.02(m,3H)、6.74−6.53(t,J=53.0Hz、1H)、4.41−4.36(m,1H)、4.21−4.16(m,2H)、4.02−3.90(m,4H)、3.47−3.43(m,2H)、3.20−3.06(m,1H)、2.68(s,3H)、2.66(s,3H)、2.46(s,3H)、1.94−1.91(m,2H)、1.65−1.59(m,2H);LCMS:504[M+H]+.
脱気したMeCN(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(122mg、0.20mmol)の溶液に、ギ酸フェニル(37mg、0.30mmol)、キサントホス(2mg、0.002mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.006mmol)およびEt3N(1mL)を加えた。系をN2流でパージし、反応容器を密閉し、混合物を80℃で2.5時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、濃縮したところ、フェニル2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。定量的収率。ESI−LCMS(m/z):689.0[M+1]+.
室温で撹拌されるMeCN(3mL)中のフェニル2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート(0.2mmol)の溶液を、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(30mg、0.34mmol)およびEt3N(1mL)で処理した。混合物を室温で0.5時間さらに撹拌し、濃縮し、残渣を分取TLCによって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル−カルバモイル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(80mg、2工程にわたって55%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):710.3[M+1]+.
MeOH(3mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(80mg、0.11mmol)の溶液を、ジオキサン(1mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH=9になるまで飽和K2CO3水溶液で処理した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(3−(2−ヒドロキシ−3−(メチル−アミノ)プロポキシ)フェニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミドがギ酸塩(白色の固体、11mg、20%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:9.21(brs,1H)、8.26(d,J=7.5Hz、1H)、8.17(s,1H)、8.04(d,J=3.5Hz、1H)、7.49(t,J=7.5Hz、1H)、7.19(d,J=8.0Hz、1H)、4.36−4.30(m,1H)、4.22−4.14(m,2H)、4.02−3.98(m,2H)、3.50−3.42(m,4H)、3.40−3.34(m,1H)、3.27−3.22(m,1H)、2.81(s,6H)、2.62(s,3H)、2.06−1.97(m,1H)、1.78−1.70(m,2H)、1.48−1.38(m,2H);ESI−LCMS(m/z):396.3[M+1]+.
DMSO(5mL)中の、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(0.41mmol)と、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(または任意の他のアルコールまたはチオール、0.81mmol)と、Cs2CO3(330mg、1.01mmol)との混合物を、密閉管中で、120℃で1時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL×3)、続いて塩水(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。0%〜50%のEtOAc/石油エーテル、40mL/分で溶離される自動クロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが黄色の固体(170mg、60%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):697.0[M+1]+.
DCM(6mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(160mg、0.24mmol)の溶液を、ジオキサン(2mL)中4NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH=8になるまで飽和NaHCO3水溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、97mg、75%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.56(brs,1H)、8.04(d,J=8.0Hz、1H)、7.99(s,1H)、7.43(t,J=8.0Hz、1H)、7.12(dd,J=8.0および2.0Hz、1H)、4.49(d,J=6.5Hz、2H)、4.29−4.25(m,1H)、4.15−4.06(m,2H)、4.05−4.00(m,2H)、3.56−3.49(m,2H)、3.29−3.25(m,1H)、3.18−3.14(m,1H)、2.75(s,3H)、2.39(s,3H)、2.28(s,3H)、2.26−2.23(m,1H)、2.14(s,3H)、1.86−1.82(m,2H)、1.62−1.52(m,2H).ESI−LCMS:483.0(M+1)+.
DMF(20mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(2.2g、4.0mmol)およびトリエチルアミン(610mg、6.0mmol)の溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(610mg、6.0mmol)を室温で加えた。次に、混合物を120℃で加熱し、12時間撹拌し、室温に冷まし、EtOAc(30mL)で希釈し、H2O(25mL×2)、飽和NH4Cl水溶液(30mL×2)および塩水(30mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜4/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(1.9g、収率:76%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z)= 621.3[M+1]+.
EtOH(12mL)中の、1−シクロプロピルブタン−1,3−ジオン(または任意の他の好適な1,3−ジオン、15.9mmol)と、NH2OH−HCl(2.2g、31.75mmol)と、K2CO3(6.6g、47.62mmol)との混合物を、12時間にわたって還流しながら撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、濃縮したところ、5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾールと3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾールとの混合物(HNMRによって測定される比率=4/1)が黄色の油として得られた。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):124[M+1]+.
DMF(10mL)中の5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾールおよび3−シクロ−プロピル−5−メチルイソオキサゾール(15.9mmol)の溶液を、NBS(3.1g、17.4mmol)で処理し、得られた混合物を、室温で12時間撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、H2O(100mL×3)、続いて塩水(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0%〜8%のEtOAc/石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおける自動クロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、4−ブロモ−5−シクロプロピル−3−メチル−イソオキサゾールおよび4−ブロモ−3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾールとの混合物が黄色の油(2.5g、12.3mmol、2工程で78%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):201.9[M+1]+.
ジオキサン(15mL)中の4−ブロモ−5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾールと4−ブロモ−3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾール(500mg、2.48mmol)との混合物に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(943mg、3.71mmol)、KOAc(1.17g、7.43mmol)およびPdCl2(dppf)(181mg、0.25mmol)を加え;系をN2流でパージし、密閉し、105℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をセライトのパッドに通してろ過し、濃縮したところ、5−シクロプロピル−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールと3−シクロプロピル−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールとの混合物が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):250.1[M+1]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、4mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(400mg、0.64mmol)の溶液に、KF(37mg、0.64mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.06mmol)、TCP(36mg、0.13mmol)および5−シクロ−プロピル−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(30%の位置異性体:3−シクロプロピル−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)イソオキサゾールを含有する)(319mg、1.28mmol)を加えた。系をN2流でパージし、反応容器を密閉し、マイクロ波反応器に入れ、130℃の外部温度で1時間照射した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(20mL)、続いて塩水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートと、その位置異性体tert−ブチル2−(tertブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3−シクロプロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートとの混合物が得られた(合計:200mg、44%の収率)。ESI−LCMS(m/z):708.7[M+1]+.
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(5−シクロ−プロピル−3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートとtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)−3−(3−(4−(3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0.28mmol)との混合物を、メタノール(10mL)中2.5NのHCl溶液に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが、その位置異性体1−(3−(4−(3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(異性体比:2/1、合計:49mg、36%の収率)とともに白色の固体として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.94−7.91(m,2H)、7.37(t,J=8.5Hz、1H)、7.06(dd,J=2.5および8.0Hz、1H)、4.54−4.49(m,1H)、4.19−4.14(m,1H)、4.10−4.04(m,3H)、3.70−2.92(m,5H)、2.78(s,3H)、2.25(s,3H)、2.13(s,3H)、2.12−2.05(m,1H)、1.97−1.77(m,4H)、1.12−1.07(m,2H),0.98−0.96(m,2H);ESI−LCMS:494.3[M+1]+.
還流冷却器、温度計、滴下漏斗およびアルゴン入口を備えた100mLの丸底フラスコに、AlCl3(5.94g、0.045mmol)およびDCM(40mL)を充填し、0℃に冷却した。10mLのDCM中のトリメチル(プロパ−1−イニル)シラン(5.0g、0.045mol)およびAcCl(3.2mL、0.045mol)の新たに調製された溶液を、0℃で撹拌しながらゆっくりと加え、添加が完了したら、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で3時間さらに撹拌し、氷水に注ぎ、DCM(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を蒸留したところ、ペンタ−3−イン−2−オン(1.6g、44%の収率)が得られた。1HNMR(500MHz、CDCl3)δppm:2.30(s,3H)、2.01(s,3H).
40mLの水中の、ペンタ−3−イン−2−オン(5.42g、0.066mol)と、H2NOSO3H(7.46g、0.066mol)との混合物を、0℃で30分間撹拌した。次に、NaHCO3(5.54g、0.066mol)、続いてNaHS(4.1g、0.073mol)をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に、ジエチルエーテル(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、3,5−ジメチルイソチアゾール(4.27g、60%の収率)が油として得られた。ESI−LCMS(m/z):114.1[M+1]+.
3,5−ジメチルイソチアゾール(4.27g、0.038mol)と、I2(9.59g、0.038mol)との混合物を、0℃で撹拌しながらHNO3(50mL)にゆっくりと加え、次に、冷却浴を除去し、混合物を室温で12時間さらに撹拌し、氷水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、4−ヨード−3,5−ジメチル−イソチアゾール(3.5g、33%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):239.9[M+1]+.
N2雰囲気下で、−15℃で撹拌される5mLのTHF中の4−ヨード−3,5−ジメチルイソチアゾール(100mg、0.41mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(0.42mL、1.25mmol)中のEtMgBrの3Mの溶液で処理し、同じ温度で5分間撹拌し、次に、B(OMe)3(131mg、1.25mmol)を加えた。最終的な混合物を室温で2時間撹拌し、HCl水溶液のゆっくりとした添加によってクエンチし、氷水に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イルボロン酸(65mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。ESI−LCMS(m/z):158.0[M+1]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、5.5mL)中の、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.16mmol)と、3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イルボロン酸(50mg、0.32mmol)と、KF(10mg、0.17mmol)と、Pd2(dba)3(22mg、0.02mmol)と、TCP(13mg、0.05mmol)との混合物を、N2流でパージし、反応容器を密閉し、マイクロ波反応器に入れ、130℃の外部温度で1時間照射し、室温に冷まし、水(5mL)で希釈し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLCによって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(42mg、38%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):698.0[M+1]+.
メタノール(1.5mL)中2.5NのHCl溶液中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソチアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(42mg、0.06mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH=9になるまでNH4OH水溶液で処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(15mg、48%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.58(brs,1H)、7.96(d,J=7.5Hz、1H)、7.89(s,1H)、7.39(t,J=8.0Hz、1H)、7.08(dd,J=2.5および8.0Hz、1H)、4.58−4.51(m,1H)、4.32−4.25(m,1H)、4.16−4.06(m,4H)、3.70−3.63(m,2H)、3.30−3.28(m,1H)、3.21−3.17(m,1H)、2.77(s,3H)、2.42(s,3H)、2.31(s,3H)、2.13−2.08(m,2H)、1.93(s,3H)、1.85−1.76(m,2H);ESI−LCMS(m/z):484.2[M+1]+.
Et3N(10ml)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(1.0g、1.61mmol)、Pd(MeCN)2Cl2(42mg、0.16mmol)およびX−phos(230mg、0.48mmol)の溶液を、トリメチル(プロパ−1−イニル)シラン(360mg、3.22mmol)で処理した。系をN2流でパージし、次に、TBAF(3.22ml、3.22mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。次に、混合物を室温まで温め、反応容器を密閉し、マイクロ波反応器に入れ、110℃の外部温度で3時間照射した。室温に冷ました後、混合物を水(50ml)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(3−(5−メチル−4−(プロパ−1−イニル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(600mg、73%の収率)が主要生成物として得られた。ESI−LCMS(m/z):511.0[M+1]+.
脱気したトルエン(10ml)中のtert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(3−(5−メチル−4−(プロパ−1−イニル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(400mg、0.78mmol)の溶液に、(アジドメチル)トリメチルシラン(1g、7.80mmol)、続いて、ClCp*(PPh3)2Ru(176mg、0.24mmol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、90℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水(50ml)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、tert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(3−(5−メチル−4−(5−メチル−3−((トリメチルシリル)メチル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(62mg、12%の収率)が主要生成物として得られた。ESI−LCMS(m/z):640.3[M+1]+.
THF(10ml)中のtert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(3−(5−メチル−4−(5−メチル−3−((トリメチルシリル)メチル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(62mg、0.097mmol)の溶液を、THF(0.2mmol)中1MのTBAFで処理し、0℃でゆっくりと加えた。次に、混合物を室温まで温め、12時間撹拌し、水(25ml)で希釈し、EtOAc(25ml×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル3−(3−(4−(3,5−ジメチル−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(40mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。ESI−LCMS(m/z):568.3[M+1]+.
tert−ブチル3−(3−(4−(3,5−ジメチル−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(40mg、0.07mmol)を、メタノール(10ml)中2NのHCl溶液に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチル−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(11mg、2工程で22%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.57(brs,1H)、7.98(d,J=8.0Hz、1H)、7.93(s,1H)、7.40(t,J=8.5Hz,1H)、7.09(dd,J=2.0および8.5Hz、1H)、4.58−4.51(m,1H)、4.27(brs,1H)、4.15−4.06(m,4H)、4.03(s,3H)、3.68−3.63(m,2H)、3.30−3.23(m,1H)、3.19−3.12(m,1H)、2.74(s,3H)、2.27(s,3H)、2.13−2.08(m,2H)、2.00(s,3H)、1.85−1.76(m,2H);ESI−LCMS(m/z):468.0[M+H]+.
塩化ベンゾイル(3g、21.24mmol)を、0℃で、DCM(50mL)中の(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メタノール(2.0g、17.7mmol)、Et3N(4.9mL、35.3mmol)およびDMAP(216mg、1.76mmol)の撹拌溶液にゆっくりと加え、添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、16時間さらに撹拌し、水(30mL)、NH4Cl水溶液(30mL×2)および塩水(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、0%〜15%のEtOAc/石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートが白色の固体(3.4g、89%の収率)として得られた。ESI−LCMS:218.1[M+1]+.
AcOH(30mL)中の(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエート(3.16g、14.5mmol)およびNBS(2.98g、16.7mmol)の溶液を、室温でゆっくりと加えられる濃H2SO4(1.43g、14.5mmol)で処理し、次に、反応混合物を110℃で1時間加熱し、室温に冷まし、氷冷された飽和NaHCO3溶液(400mL)中に撹拌しながらゆっくりと加え、DCM(200mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、0%〜10%のEtOAc/石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、(4−ブロモ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートが白色の固体(3.53g、83%の収率)として得られた。ESI−LCMS:296.0[M+1]+.
トルエン(30mL)中の(4−ブロモ−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエート(600mg、2.0mmol)、S−Phos(166mg、0.4mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.59g、20.27mmol)、Pd(OAc)2(46mg、0.20mmol)およびEt3N(1.4mL、10.1mmol)の懸濁液を、3時間にわたって90℃の外部温度で、N2雰囲気下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、(5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートが油(900mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS:344.3[M+1]+.
ジオキサンおよびH2O(3/1、12mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(300mg、0.48mmol)の溶液を、(5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエート(2mmol、前の工程からの粗材料)、TCP(135mg、0.48mmol);KF(56mg、0.97mmol)およびPd2(dba)3(221mg、0.24mmol)で処理した。系をN2流でパージし、バイアルを密閉し、マイクロ波反応器に入れ、110℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、(4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートが黄色の固体(280mg、74%の収率)として得られた。ESI−LCMS:802.3[M+1]+.
MeOH(5mL)中の(4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジ−メチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエート(140mg、0.17mmol)の溶液を、水(1mL)中のNaOH(14mg、0.35mmol)の溶液で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(50mL)に溶解させ、水(20mL×3)および塩水(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが黄色の固体(90mg、76%の収率)として得られた。ESI−LCMS:698.3[M+1]+.
DCM(2mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3−(ヒドロキシル−メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(90mg、0.13mmol)の溶液に、ジオキサン(1mL)中4NのHClを加え、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、MeOH(2ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、14mg、20%の収率)として得られた。ESI−LCMS:484.2[M+1]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.54(br s,1H)、7.92(d,J=7.6Hz、1H)、7.83(s,1H)、7.40(t,J=8.0Hz、1H)、7.09(dd,J=2.4および8.0Hz、1H)、4.65(s,2H)、4.55−4.45(m,1H)、4.30−4.22(m,1H)、4.13−4.02(m,4H)、3.67−3.59(m,2H)、3.30−3.24(m,1H)、3.20−3.10(m,1H)、2.77(s,3H)、2.40(s,3H)、2.10−2.00(m,5H)、1.83−1.70(m,2H).
THF(1500mL)中の3−ブロモフェノール(100g、0.58mol)およびCs2CO3(379g、1.16mol)の懸濁液に、(R)−グリシジルノシレート(192g、0.74mol)を室温で加えた。反応混合物を40℃で加熱し、同じ温度で16時間撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、濃縮した。残渣を、水(200mL)に溶解させ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(R)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(160g、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):228.7[M+1]+.
MeOH(500mL)中の(R)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(159g、工程1からの粗材料)の溶液を、0℃で撹拌しながらゆっくりと加えられる、MeOH(500mL)中33%のMeNH2で処理した。添加が完了した後、溶液を室温で16時間さらに撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去したところ、(R)−1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(181g、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに直接次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):260.0[M+1]+.
0℃で撹拌されるDCM(1L)中の(R)−1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(181g、工程2からの粗材料)およびトリエチルアミン(178g、1.76mol)の溶液を、DCM(100mL)中のBoc2O(289g、1.32mol)の溶液を少しずつ加えることによって処理した。次に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2時間さらに撹拌し、水(300mL×2)、飽和NH4Cl水溶液(200mL×2)および塩水(300mL)で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(276g、粗製)が淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに直接次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):382.0[M+23]+.
N2雰囲気下で、0℃で撹拌されるDCM(1L)中の(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(276g、工程3からの粗材料)およびイミダゾール(132g、1.94mol)の溶液を、TBSCl(189g、1.26mol)のゆっくりとした添加によって処理し、反応混合物を室温で16時間さらに撹拌し、水(300mL×2)および塩水(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60/1)によって精製したところ、(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(105g、4工程にわたって39%の収率)が淡黄色の油として得られた。ESI−LCMS:495.9[M+23]+.
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される、乾燥THF(100mL)中の(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(24g、50.58mmol)の溶液を、20分間にわたるn−ブチルリチウム(21.1mL、ヘキサン中2.4M)のゆっくりとした添加によって処理した。混合物を同じ温度でさらに10分間撹拌した後、THF(20mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(9.1g、55.64mmol)の溶液をゆっくりと加え、−78℃で30分間さらに撹拌した。次に、DDQ(16.1g、70.9mmol)を少しずつ加え、混合物を0℃まで温め、30分間撹拌し、濃縮し、残渣を、CH2Cl2(300mL)で希釈し、10%のNaOH(50mL)、水(100mL×2)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、石油エーテル/EtOAc=80/1〜40/1で溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(10.8g、38%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):578.2[M+23]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、240mL)中の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(10.8g、19.4mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(2.73g、19.4mmol)、Pd(PPh3)4(2.24g、1.94mmol)およびNa2CO3(4.1g、38.81mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、EtOAc(250mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0%〜15%のEtOAc/石油エーテルで50分間溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(7.1g、59%の収率)として得られた。ESI−LCMS:639.3[M+23]+.
DMF(100mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(7.1g、11.5mmol)の溶液に、NCS(2.3g、17.25mmol)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌し、EtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL×3)および塩水(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0%〜15%のEtOAc/石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(6.2g、83%の収率)として得られた。ESI−LCMS:673.2[M+23]+.
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(150mg、0.23mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、0.34mmol)と、KI(81mg、0.46mmol)と、n−BuOH(1.5mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが褐色の固体(169mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):735.0[M+1]+.
90%のTFA(6.6mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(169mg、工程1からの粗材料)の溶液を、室温で3時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(67mg、2工程にわたって56%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):520.8[M+H]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.49(d,J=4.4Hz、1H)、7.87(d,J=7.6Hz、1H)、7.43−7.37(m,2H)、7.31(d,J=2.8Hz、1H)、7.05(dd,J=3.2および8.8Hz、1H)、5.31(s,2H)、5.28(s,2H)、4.15−4.08(m,1H)、4.05−3.97(m,2H)、2.84−2.75(m,2H)、2.47(s,3H)、2.46(s,3H)、2.43(s,3H)、2.29(s,3H).
反応圧力容器に、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.16mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(20mg、0.24mmol)と、トリエチルアミン(34mg、0.33mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。(石油エーテル/EtOAc=3/1)を用いた分取TLCによって粗材料を精製したところ、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(95mg、84%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):687.3[M+H]+.
DMF(4mL)中の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(95mg、0.14mmol)の溶液を、NCS(110mg、0.83mmol)で処理し、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(40mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(5−クロロ−4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが淡黄色の固体(50mg、48%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):755.3[M+H]+.
90%のTFA(3mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(5−クロロ−4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(50mg、0.066mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、MeOH(5ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(5−クロロ−4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(10mg、29%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):541.2[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.51(d,J=4.0Hz、1H)、7.89(d,J=8.4Hz、1H)、7.45−7.40(m,1H)、7.37(d,J=2.8Hz、1H)、7.32−7.31(d,1H)、7.08(dd,J=2.8および8.8Hz、1H)、5.44(s,2H)、5.41(s,2H)、4.16−4.10(m,1H)、4.08−4.00(m,2H)、2.90−2.70(m,2H)、2.49(s,3H)、2.47(s,3H)、2.32(s,3H).
反応圧力容器に、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(850mg、1.41mmol)と、メチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートHCl(または任意の他の好適な置換第一級または第二級アミン、5.65mmol)と、Et3N(714mg、7.06mmol)と、KI(116mg、0.70mmol)と、DMSO(15mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃の外部温度で60分間照射し、室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1.5/1)によって精製したところ、(R)−メチル4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシ−カルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(880mg、86%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):725.5[M+1]+.
DMF(8mL)中の(R)−メチル4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル−アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(800mg、1.10mmol)の溶液を、DMF(0.5mL)中のNCS(440mg、3.31mmol)の溶液で処理し、反応フラスコを、45℃に設定された加熱浴に入れ、混合物を16時間撹拌し、室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、有機層を組み合わせて、飽和Na2S2O3水溶液(30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1.5/1)によって精製したところ、4−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、69%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):793.4[M+1]+.シリルエステル開裂からの副生成物である、メチル4−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート]も淡黄色の固体として単離した(120mg、16%の収率)。ESI−LCMS(m/z):678.7[M+1]+.
90%のTFA(6mL)中の4−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル−アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、0.76mmol)の溶液を、35℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル4−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−((R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(白色の固体、385mg、81%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):579.2[M+1]+;1HNMR(400MHz、MeOD)δppm:8.50(br s,1H)、7.43−7.46(d,J=9.2Hz、1H)、7.28−7.30(d,J=3.2Hz、1H)、7.06−7.10(dd,J=9.2および3.2Hz、1H)、4.43−4.37(m,1H)、4.29−4.14(m,3H)、4.11−4.03(m,2H)、3.71(s,3H)、3.29−3.13(m,2H)、2.96(br s,2H)、2.76(s,3H)、2.43(s,3H)、2.29(s,3H)、2.06−2.03(m,2H)、1.70−1.59(m,2H).
反応圧力容器に、DMSO(2mL)中の、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.18mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンHCl(または任意の他の好適に置換される第二級アミン0.28mmol)と、トリエチルアミン(0.5mL、3.5mmol)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で70分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(106mg、81%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):735.8[M+H]+.
tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.13mmol)を、90%のTFA(3mL)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、MeOH(2ml)に溶解させ、得られた溶液を、アンモニアの添加によってpH7〜8になるまで調整し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(45mg、64%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):521.9[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:9.12(s,1H)、8.82(s,1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1H)、7.32(d,J=2.4Hz、1H)、7.066(dd,J=2.8および8.4Hz、1H)、5.36(s,2H)、5.31(s,2H)、4.15−4.09(m,1H)、4.07−4.00(m,2H)、2.87−2.72(m,2H)、2.48(s,3H)、2.46(s,3H)、2.44(s,3H)、2.30(s,3H).
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(120mL)中のtert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(10g、54.05mmol)の懸濁液を、105℃で1時間撹拌し、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(DCM/MeOH=60/1〜20/1)によって精製したところ、tert−ブチル3−((ジ−メチル−アミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(10.78g、83%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):241.2[M+1]+;1HNMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.26(s,1H)、4.57(s,2H)、3.86(s,2H)、3.09(s,6H)、1.48(s,9H).
EtOH(15mL)中のtert−ブチル3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.67mmol)の溶液に、シクロプロパン−カルボキシイミドアミドHCl(または任意の他の好適に置換されるカルボキシイミドアミド、8.29mmol)およびEt3N(1.01g、10mmol)を加えた。混合物を85℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(280mg、64%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):262.2[M+1]+.
MeOH(3ml)中のtert−ブチル2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(280mg、1.07mmol)の溶液を、ジオキサン(5ml)中4NのHClで処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、2−シクロ−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(240mg、粗製)が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):162.1[M+1]+.1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:10.44(br s,2H)、8.67(s,1H)、4.54(t,J=4.8Hz、2H)、4.43(t,J=5.2Hz、2H)、2.28−2.21(m,1H)、1.11−1.06(m,2H)、1.02−0.98(m,2H).
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(160mg、0.24mmol)と、2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンHCl(240mg、工程3からの粗材料)と、Et3N(148mg、1.47mmol)と、KI(20mg、0.12mmol)と、DMSO(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(160mg、84%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):776.3[M+1]+.
90%の水溶液TFA(4mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(160mg、0.21mmol)の溶液を、35℃で2時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(45mg、38%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):561.7[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.56(s,1H)、7.38(d,J=8.8Hz、1H)、7.29(d,J=2.8Hz、1H)、7.02(dd,J=8.8および2.8Hz、1H)、5.23(s,2H)、5.17(s,2H)、4.13−4.04(m,1H)、4.02−3.94(m,2H)、2.82−2.68(m,2H)、2.43(s,3H)、2.40(s,3H)、2.39(s,3H)、2.30−2.20(m,4H)、1.15−1.06(m,4H).
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(120mg、0.18mmol)と、3−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンHCl塩(または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、0.36mmol)と、トリエチルアミン(56mg、0.55mmol)と、n−BuOH(1.5mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃の外部温度で90分間照射し、室温に冷まし、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(110mg、79%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):752.8[M+H]+.
ジオキサン(2mL)中4NのHCl中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(110mg、0.14mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(35mg、45%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):539.2[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.42(s,1H)、7.71−7.69(m,1H)、7.44−7.41(d,J=8.8Hz、1H)、7.32−7.30(d,J=2.8Hz、1H)、7.08−7.05(dd,J=2.8Hzおよび8.8Hz、1H)、5.32(s,2H)、5.25(s,2H)、4.16−4.09(m,1H)、4.06−3.99(m,2H)、2.90−2.77(m,2H)、2.51(s,3H)2.46(s,3H)、2.44(s,3H)、2.30(s,3H).
MeOH(3mL)中のtert−ブチル3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.42mmol)の溶液に、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩(または任意の他の好適に置換されるヒドラジン、0.63mmol)、続いて、Et3N(84mg、0.83mmol)を加え、混合物を85℃で16時間加熱し、室温に冷まし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキシレートが黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):250.2[M+1]+.
ジオキサン(2mL)中4NのHCl中のtert−ブチル1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキシレート(0.42mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、1−シクロプロピル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールがHCl塩として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):150.3[M+1]+.
反応圧力容器に、tert−ブチル(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0.31mmol)と、1−シクロプロピル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールHCl塩(0.42mmol)と、KI(102mg、0.62mmol)と、Et3N(62mg、0.62mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg、59%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):764.4[M+1]+.
ジオキサン(2mL)中4NのHCl中の(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg、0.18mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−{4−クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、60mg、56%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):550.2[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.56(s,1H)、7.45−7.43(d,J=8.8Hz、1H)、7.33(s,1H)、7.29(d,J=3.2Hz、1H)、7.08(dd,J=3.2および8.0Hz、1H)、5.15(s,2H)、5.01(s,2H)、4.28−4.22(m,1H)、4.11−4.03(m,2H)、3.63−3.57(m,1H)、3.28−3.12(m,2H)、2.75(s,3H)、2.43(s,6H)、2.29(s,3H)、1.14−1.05(m,4H).
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0.31mmol)と;3−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール塩酸塩(74mg、0.46mmol)と、Et3N(63mg、0.62mmol)と、n−BuOH(2mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1.5)によって精製したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(3−メチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルが淡黄色の固体(195mg、86%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):738.3[M+H]+.
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌される乾燥THF(10mL)中の(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(3,5−ジ−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(3−メチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(195mg、0.26mmol)の溶液に、NaH(19mg、60%、0.46mmol)を加え、5分間撹拌し、次に、純粋なMeI(56mg、0.39mmol)で処理した。混合物を室温で1時間さらに撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1.5)によって精製したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(2,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルが、その分離不可能な位置異性体(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(1,3−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとともに、黄色の固体(199mg、100%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):752.3[M+H]+.
90%のTFA(6mL)中の前の工程からの位置異性体の混合物(199mg、0.26mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し;次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−{4−クロロ−3−[4−(2,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジ−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オールおよびその分離不可能な位置異性体1−{4−クロロ−3−[4−(1,3−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オール(86mg、60%の収率)が得られた。混合物(75mg)をHPLCによって分離したところ、純粋な(2R)−1−{4−クロロ−3−[4−(2,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オール(16mgが回収された)(ESI−LCMS(m/z):538.2[M+H]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.28(d,J=8.8Hz、1H)、7.16(d,J=1.6Hz、1H)、6.92(dd,J=1.2および8.8Hz、1H)、4.86(s,2H)、4.84(s,2H)、4.05−3.95(m,1H)、3.94−3.85(m,2H)、3.68(s,3H)、2.80−2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、2.30(s,3H)、2.28(s,3H)、2.21(s,3H)、2.16(s,3H));ならびにその位置異性体(2R)−1−{4−クロロ−3−[4−(1,3−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オール(24mg)(ESI−LCMS(m/z):538.2[M+H]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.28(d,J=8.4Hz、1H)、7.15(d,J=2.0Hz、1H)、6.92(dd,J=2.8および8.8Hz、1H)、4.93(s,2H)、4.85(s,2H)、4.04−3.96(m,1H)、3.94−3.85(m,2H)、3.66(s,3H)、2.78−2.60(m,2H)、2.35(s,3H)、2.29(s,3H)、2.28(s,3H)、2.16(s,3H)、2.10(s,3H))が得られた。
MeOHおよびTHF(1/1、12mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(452mg、2.0mmol)の溶液に、(1−エトキシ−シクロ−プロポキシ)トリメチルシラン(696mg、4.0mmol)、4A分子篩(450mg)、HOAc(240mg、4.0mmol)およびNaBH3CN(504mg、8.0mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し;室温に冷まし、ろ過し;ろ液を、水(40mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが白色の固体(550mg、100%の収率)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):267.0[M+H]+.
7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(550mg)を、ジオキサン(6ml)中4NのHClに溶解させ、溶液を室温で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンがHCl塩(550mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):167.1[M+H]+.
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.154mmol)と;7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンHCl塩(93mg、工程2からの粗材料)と、トリエチルアミン(78mg、0.77mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1によって精製したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルが淡黄色の固体(80mg、67%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):781.0[M+H]+.
90%のTFA(6.6mL)中の(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg)の溶液を、室温で16時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、40mg、64%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):567.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.53(br s,1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1H)、7.21(d,J=2.4Hz、1H)、7.06(dd,J=2.4および8.8Hz、1H)、4.32−4.15(m,5H)、4.12−4.02(m,2H)、3.30−3.26(m,1H)、3.22−3.13(m,1H)、3.08(br s,4H)、2.77(s,3H)、2.38(s,3H)、2.29−2.26(m,1H)、2.25(s,3H)、2.17(s,3H)、2.03(br s,4H)、0.82−0.68(m,4H).
MeOHおよびTHF(1/1、10mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(260mg、1.15mmol)の溶液に、(1−エトキシ−シクロ−プロポキシ)トリメチルシラン(300mg、1.73mmol)、4A分子篩(260mg)、HOAc(69mg、1.15mmol)およびNaBH3CN(145mg、2.30mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、ろ液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが白色の固体(330mg)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):267.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:3.30−3.10(m,4H)、2.78−2.65(m,2H)、2.63−2.50(m,2H)、1.85−1.58(m,5H)、1.35(s,9H)、0.40−0.29(m,4H).
7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.15mmol)を、ジオキサン(6ml)中4NのHClに溶解させ、溶液を室温で4時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、HCl塩としての2−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナンが白色の固体として得られ、それを次の工程に直接使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):167.1[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:3.58(br s,4H)、3.40−3.31(m,4H)、2.90−2.80(m,1H)、2.22−2.02(m,4H)、0.96−0.92(m,2H)、0.90−0.85(m,2H).
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(110mg、0.16mmol)と;2−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナンHCl塩(113mg)と、トリエチルアミン(85mg、0.84mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で10分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジ−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルが褐色の固体(132mg)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):781.4[M+H]+.
90%のTFA(6.6mL)中の(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(132mg)の溶液を、35℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−プロパン−2−オールが白色の固体(28mg、32%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):567.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.39(d,J=8.8Hz、1H)、7.23(d,J=2.8Hz、1H)、7.03(dd,J=3.2および8.8Hz、1H)、4.15−4.08(m,1H)、4.05−3.94(m,2H)、3.91−3.83(m,2H)、3.82−3.70(m,2H)、2.95−2.72(m,6H)、2.48(d,3H)、2.40(d,3H)、2.70(s,3H)、2.26(s,3H)、2.09−1.96(m,2H)、1.94−1.85(m,2H)、1.80−1.74(m,1H)、0.53−0.42(m,4H).
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌されるCH2Cl2(6mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(226mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(303mg、3mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(188mg、2mmol)を滴下して加え、混合物を室温で1時間さらに撹拌し、過剰な試薬を、飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチし、次に、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和NH4Cl溶液(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル7−メチルエステルが白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した(推定される定量的収率)。ESI−LCMS(m/z):307.2[M+23]+.
MeOH(2mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル7−メチルエステル(工程1からの、290mg、1.0mmol)の溶液を、ジオキサン(6mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステルがHCl塩(530mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):185.2[M+H]+.
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(120mg、0.18mmol)と;2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステルHCl塩(100mg、工程2からの粗材料)と、トリエチルアミン(93mg、0.92mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(R)−2−[2−{5−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−2−クロロ−フェニル}−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステルが淡黄色の固体(147mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):798.8[M+H]+.
90%のTFA(6.6mL)中の(R)−2−[2−{5−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−2−クロロ−フェニル}−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル(工程2からの147mg)の溶液を、室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−2−[2−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステルが白色の固体(65mg、2工程にわたって60%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):585.3[M+H]+.1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.53(br s,1H)、7.42(d,J=8.5Hz、1H)、7.20(d,J=3.0Hz、1H)、7.06(dd,J=3.0および9.0Hz、1H)、4.36−4.25(m,1H)、4.19(br s,4H)、4.11−4.05(m,2H)、3.71(s,3H)、3.53−3.48(m,4H)、3.30−3.25(m,1H)、3.20−3.14(m,1H)、2.77(s,3H)、2.39(s,3H)、2.25(s,3H)、2.17(s,3H)、1.88−1.82(m,4H).
0℃で撹拌されるDCM(2mL)中のtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(100mg、0.47mmol)の溶液に、Et3N(95mg、0.94mmol)で処理した後、クロロギ酸メチル(89mg、0.94mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で16時間さらに撹拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(20mL)、NH4Cl水溶液(20mL)および塩水(20mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、2−tert−ブチル6−メチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2,6−ジカルボキシレート(100mg、78%の収率)が黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):293.1[M+Na]+.
DCM(1mL)中の2−tert−ブチル6−メチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2,6−ジカルボキシレート(100mg、0.37mmol)の溶液を、純粋なTFA(1mL)で処理し、得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、最後に濃縮したところ、メチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートがTFA塩(62mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):171.2[M+1]+.
反応圧力容器に、tert−ブチル(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(150mg、0.23mmol)と;メチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートTFA塩(59mg、工程2からの粗材料)と、Et3N(47mg、0.46mmol)と、KI(77mg、0.46mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で120分間照射した。室温に冷ました後、EtOAc(20mL)を加え、混合物を、水(20mL)、NH4Cl水溶液(20mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、メチル2−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tertブチル−ジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(100mg、55%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):785.4[M+1]+.
DCM(1mL)中のメチル2−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(100mg、0.12mmol)の溶液を、純粋なTFA(1mL)で処理し、混合物を45℃で5時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(2ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。粗残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル2−(2−(2−クロロ−5−((R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(42mg、58%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):571.2[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.40(d,J=8.4Hz、1H)、7.21(d,J=3.2Hz、1H)、7.05(dd,J=2.8および8.2Hz、1H)、4.42−4.32(m,4H)、4.23−4.16(m,1H)、4.04(d,J=5.2Hz、2H)、3.72(s,3H)、3.66−3.62(m,2H)、3.53−3.46(m,2H)、3.13−3.07(m,1H)、3.04−2.97(m,1H)、2.64(s,3H)、2.38(s,3H)、2.28−2.20(m,6H)、2.16(s,2H).
MeOH(10mL)中のtert−ブチルシス−3−フルオロピペリジン−4−ylカルバメート(380mg、1.74mmol)、(1−メトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.4g、8.72mmol)およびAcOH(209mg、3.5mmol)の溶液に、NaBH3CN(439mg、6.97mmol)を、室温で撹拌しながらゆっくりと加え;次に、反応混合物を16時間にわたって還流しながら加熱し、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、DCM(100mL)に懸濁させ、水(50mL×2)および塩水(60mL)で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、tert−ブチルシス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−イル−カルバメートが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。1HNMR(500MHz、CDCl3)δppm:4.84(d,J=8.0Hz、1H)、4.69(d,J=49.5Hz、1H)、3.75−3.60(m,1H)、3.37−3.30(m,1H)、3.11−3.04(m,1H)、2.50−2.36(m,1H)、2.35−2.27(m,1H)、1.83−1.70(m,2H)、1.47(s,9H)、1.27−1.39(m,1H)、0.53−0.40(m,4H).
DCM(15mL)中のtert−ブチルシス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−イルカルバメート(510mg、工程1からの粗材料)の溶液を、ジオキサン(5mL)中4NのHClで処理し;最終的な混合物を室温で1時間さらに撹拌し、減圧下で濃縮したところ、シス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−アミンHCl塩が白色の固体(410mg)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS:159.3[M+1]+.
トルエン(6mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(300mg、0.46mmol)の溶液に、t−BuONa(177mg、1.84mmol)、Pd(t−Bu3P)2(71mg、0.14mmol)およびシス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−アミン塩酸(または任意の他の好適に置換される第一級アミン、0.92mmol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、100℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、残渣が得られ、それを分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(シス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが黄色の固体(140mg、39%の収率)として得られた。ESI−LCMS:772.9[M+1]+.
DCM(5mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(シス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(140mg、0.18mmol)の溶液を、ジオキサン(2mL)中4NのHClで処理し、反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、MeOH(2ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮し、分取HPLCによる精製にかけたところ、(R)−1−(4−クロロ−3−(4−(シス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(33mg、33%の収率)として得られた。ESI−LCMS:559.2[M+1]+;1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δppm:7.44(d,J=9.0Hz、1H)、7.29(d,J=3.5Hz、1H)、7.05(dd,J=3.5および9.0Hz、1H)、6.71(d,J=7.0Hz、1H)、5.89(d,J=4.5Hz、1H)、4.93(d,J=49.0Hz、1H)、4.33−4.12(m,2H)、4.00(d,J=5.0Hz、2H)、3.26−3.18(m,1H)、3.17−3.09(m,1H)、3.05−2.95(m,2H)、2.59(s,3H)、2.45−2.35(m,2H)、2.33(s,3H)、2.19(s,3H)、2.07−1.96(m,5H)、1.73−1.65(m,2H)、0.48−0.39(m,2H)、0.37−0.23(m,2H).
DCM(15mL)中のtert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、4.25mmol)の溶液に、BnNH2(689mg、6.38mmol)で処理した後、NaBH(OAc)3(2.71g、12.76mmol)を加え、懸濁液を室温で16時間撹拌し、NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、水(20mL×3)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EA=3/1)によって精製したところ、tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(570mg、41%の収率)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m/z):327.2[M+1]+.
メタノール(15mL)中の4−(ベンジルアミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(570mg、1.74mmol)の溶液を、16時間にわたって10%のPd−C(300mg)の存在下で、H2雰囲気下で、室温で撹拌し、次に、反応混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、tert−ブチル4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(380mg、91%の収率)が無色油として得られた。1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:4.15−4.00(m,1H)、3.91−3.83(m,1H)、3.20−2.84(m,3H)、1.83−1.74(m,1H)、1.49−1.38(m,1H)、1.36(s,9H).
反応圧力容器に、DMSO(7mL)中の、4−(6−クロロ−2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(250mg、0.63mmol)と;tert−ブチル4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.27mmol)と、KF(111mg、1.90mmol)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、120℃の外部温度で6時間照射した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、水(10mL×3)および塩水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、tert−ブチル4−(2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル−アミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、56%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):594.2[M+1]+.
MeOH(10mL)中のtert−ブチル4−(2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、1.45mmol)の溶液を、ジオキサン(5mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮したところ、4−クロロ−3−(4−(3,3−ジ−フルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノールHCl(320mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):450.1[M+1]+.
メタノール(12mL)中の4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノールHCl塩(320mg、前の工程からの粗材料)の溶液に、HCHO水溶液(35%、5mL)、AcOH(93mg、1.54mmol)およびNaBH3CN(87mg、1.36mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(8mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(390mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):464.2[M+1]+.
THF(12mL)中の4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(390mg、前の工程からの粗材料)の溶液に、(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(177mg、0.68mmol)およびCs2CO3(443mg、1.36mmol)を加え、混合物を45℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLCによって精製したところ、2−(2−クロロ−5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−(3,3−ジ−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミン(140mg、3工程にわたって76%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):520.2[M+1]+.
MeOH(3mL)中の2−(2−クロロ−5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−(3,3−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミン(140mg、0.27mmol)の溶液を、MeOH(5mL)中33%のMeNH2で処理し、混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパン−2−オール(46mg、31%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS:550.8[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.34(d,J=9.2Hz、1H)、7.16(d,J=3.2Hz、1H)、6.98(dd,J=3.2および8.8Hz、1H)、5.00−4.90(m,1H)、4.10−4.02(m,1H)、3.99−3.90(m,2H)、3.18−3.09(m,1H)、2.94−2.87(m,1H)、2.79−2.73(m,1H)、2.72−2.65(m,1H)、2.47−2.07(m,14H)、2.04−1.94(m,5H).
DCE(90mL)中の2−メチル−テトラヒドロピラン−4−オン(1.9g、16.6mmol)およびBnNH2(5.34g、49.9mmol)の溶液を、NaBH(OAc)3(10.6g、50.0mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌し、水(60mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EA=3/1)によって精製したところ、シス−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1.36g、39%)およびトランス−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.79g、23%)が得られた。ESI−LCMS(m/z):206.2[M+H]+.
シス−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1.36g)のラセミ混合物を、キラルHPLCによって分解したところ、単離された鏡像異性体シス−(+)−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(500mg)シス−(−)−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(650mg)が得られた。シス−(+)−異性体の立体配置は、(2R,4R)であると推定された。
20mLのMeOH中の、シス−(+)−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(500mg、2.4mmol)と、10%のPd−C(200mg)との混合物を、16時間にわたってH2雰囲気下で、室温で撹拌し、Celiteのパッドに通してろ過し、ろ液をジオキサン(5mL)中4NのHClで処理し、濃縮したところ、(2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンHClが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):116.1[M+H]+.
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0.31mmol)と、(2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンHCl(1.1mmol)と、KI(30mg、0.18mmol)と、Et3N(1mL、7.1mmol)と、n−BuOH(5mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で4時間照射した。室温に冷ました後、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(262mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):730.3[M+H]+.
MeOH(4mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(262mg、前の工程からの粗材料)の溶液を、ジオキサン(2mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(2ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、102mg、2工程にわたって59%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):515.8[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.55(br s,1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1H)、7.21(d,J=2.8Hz、1H)、7.06(dd,J=2.8および8.8Hz、1H)、4.51−4.41(m,1H)、4.30−4.20(m,1H)、4.12−4.00(m,3H)、3.63−3.55(m,2H)、3.30−3.15(m,2H)、2.75(s,3H)、2.37(s,3H)、2.24(s,3H)、2.12−1.99(m,5H)、1.72−1.60(m,1H)、1.45−1.34(m,1H)、1.22(d,J=6.0Hz、3H).
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(120mg、0.18mmol)と、(S)−エチル3−(アミノ−メチル)モルホリン−4−カルボキシレートHCl塩(82mg、0.36mmol)と、Et3N(0.5mL、3.5mmol)と、DMSO(2mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射し、次に、混合物を室温に冷まし、水(40mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、(R)−エチル3−((2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートが白色の固体(81mg、54%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):802.8[M+H]+.
ジオキサン(4mL)中4NのHCl中の(S)−エチル3−((2−(5−((R)−3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチルアミノ)−2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(100mg、0.12mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(10ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−エチル3−((2−(2−クロロ−5−((R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートがギ酸塩(46mg、58%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):589.3[M+H]+;1HNMR(500MHz、MeOD)δppm:8.56(s,1H)、7.42(d,J=9.0Hz、1H)、7.25(br s,1H)、7.06(dd,J=3.5および9.0Hz、1H)、4.60−4.20(m,2H)、4.13−3.60(m,10H)、3.53−3.40(m,2H)、3.27−3.24(m,1H)、3.18−3.12(m,1H)、2.75(s,3H)、2.36(s,3H)、2.24(s,3H)、2.00(s,3H),1.25−0.95(m,3H).
200mlのMeCN中の3−ブロモ−4−フルオロフェノール(または任意の他の好適に置換される3−ブロモフェノール、130mmol)の溶液に、K2CO3(55g、398mmol)および(R)−オキシラン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート(29.6g、130mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、濃縮したところ、(R)−2−((3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(30g、粗製)が淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。
0℃で撹拌されるMeOH(100ml)中の(R)−2−((3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)メチル)オキシラン(30g、工程1からの粗材料)の溶液を、MeOH(100ml)中33%のMeNH2のゆっくりとした添加によって処理し、次に、室温で2時間さらに撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、(R)−1−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパン−2−オール(33g、粗製)が淡黄色の油として得られ、それを直接次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):279.1[M+H]+.推定される定量的収率。
0℃で撹拌される200mlのDCM中の(R)−1−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(33g、工程2からの粗材料)の溶液を、Boc2O(29g、132mmol)を少しずつ加えることによって処理し、反応混合物を室温で2時間さらに撹拌し、減圧下で濃縮したところ、(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(44g、粗製)が淡黄色の油として得られ、それを直接次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):400.0[M+23]+.推定される定量的収率。
200mlのDCM中の(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(44g、工程3からの粗材料)およびイミダゾール(27g、236mmol)の溶液を、滴下漏斗からゆっくりと加えられるDCM(50ml)中のTBSCl(22g、141mmol)の溶液で処理し、反応混合物を16時間にわたってN2雰囲気下で、35℃で撹拌し、次に、水(200ml)で希釈し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=20/1)によって精製したところ、(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(47g、4工程にわたって33%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):515.1[M+23]+.
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される、乾燥THF(50mL)中の(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(10g、20mmol)の溶液を、30分間の期間にわたるn−ブチルリチウム(10mL、ヘキサン中2.5N)のゆっくりとした添加によって処理した。混合物を同じ温度でさらに10分間撹拌した後、THF(20mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(3.3g、20mmol)の溶液をゆっくりと加え、−78℃で30分間さらに撹拌した。次に、DDQ(6.8g、30mmol)を少しずつ加え、混合物を0℃まで温め、30分間撹拌し、濃縮し、残渣を、CH2Cl2(300mL)で希釈し、10%のNaOH(50mL)、水(100mL×2)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、石油エーテル/EtOAc=15/1で溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(5.8g、51%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):595.9[M+23]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(5/1、120mL)中の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(5.8g、10mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(1.2g、8.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.1g、1.0mmol)およびNa2CO3(2.2g、20mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を80℃で4時間撹拌し、室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、EtOAc(250mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、1:5のEtOAc:石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(3.7g、58%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):635.0[M+1]+.
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(110mg、0.17mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、0.26mmol)と、KI(61mg、0.35mmol)と、n−BuOH(1mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)−4−フルオロ−フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが褐色の固体(124mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):719.0[M+1]+.
tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(124mg、工程1からの粗材料)を、90%のTFA(5mL)で処理し、溶液を、室温で3時間撹拌し;減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、得られた溶液を、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(62mg、2工程にわたって71%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):504.9[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.49(d,J=4.0Hz、1H)、7.88(d,J=7.6Hz、1H)、7.60(dd,J=3.2および6.0Hz、1H)、7.40(dd,J=4.8および7.6Hz、1H)、7.20−7.05(m,2H)、5.30(s,2H)、5.26(s,2H)、4.18−4.11(m,1H)、4.06−4.00(m,2H)、2.94−2.77(m,2H)、2.52(s,3H)、2.44(s,3H)、2.43(s,3H)、2.31(s,3H).
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌される乾燥DMF(50mL)中のNaH(60%、6.0g、0.15mol)の懸濁液に、CH3OH(6.0mL、0.15mol)を、シリンジを介して滴下して加えた。ガス発生が停止した後、懸濁液を、0℃で20分間撹拌してから、2−ブロモ−4−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.0mL、0.043mol)を、5分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、次に、60℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出し、組み合わされた有機層を、水(100mL×2)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=100/1〜30/1)によって精製したところ、2−ブロモ−4−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンが油(8.0g、73%の収率)として得られた。1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.65(d,J=8.4Hz、1H)、7.31(d,J=2.0Hz、1H)、7.02(dd,J=2.0および8.4Hz、1H)、3.86(s,3H).
窒素雰囲気下で、−78℃で撹拌される乾燥THF(50mL)中の2−ブロモ−4−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.0g、19.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(8.9mL、ヘキサン中2.4M、21.4mmol)を、5分間の期間にわたって加え、混合物を同じ温度でさらに10分間撹拌してから、THF(5mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(4.5g、27.9mmol)を、5分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、−78℃で30分間撹拌し、次に、HOAc(1.5mL)でクエンチし、0℃にゆっくりと温めた。次に、DDQ(6.6g、29.1mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を、0℃で30分間撹拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、10%のNaOH(50mL×2)および塩水(100mL)で洗浄し;有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。(石油エーテル/EtOAc=100/1〜30/1)を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、4,6−ジクロロ−2−(5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチルピリミジン(1.0g、21%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):337.0[M+H]+.
脱気したジオキサンおよび水(50mL、5/1)中の4,6−ジクロロ−2−(5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−ピリミジン(1.4g、4.1mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(831mg、5.9mmol)、Na2CO3(1.2g、11.8mmol)およびPd(PPh3)4(335mg、0.29mmol)を加えた。フラスコを空にし、N2を3回補充し、次に、100℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)によって精製したところ、4−(6−クロロ−2−(5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(1.0g、60%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):398.1[M+H]+.
0℃で撹拌されるDCM(4mL)中の4−(6−クロロ−2−(5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(700mg、1.7mmol)の溶液を、BBr3(1.5mL、16.5mmol)のゆっくりとした添加によって処理し、混合物を室温で2時間さらに撹拌し、0℃に冷却し、水(20mL)のゆっくりとした添加によってクエンチし、EtOAc(20mL×2)で抽出し、組み合わされた有機層を、NaHCO3水溶液(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)によって精製したところ、3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノール(220mg、32%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):384.1[M+H]+.
反応圧力容器に、DMSO(2mL)中の、3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノール(170mg、0.44mmol)と;メチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートHCl(200mg、1.03mmol)と、TEA(0.5mL、3.5mmol)と、KI(145mg、0.88mmol)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃の外部温度で45分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出し;組み合わされた有機層を、NH4Cl水溶液(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、メチル4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートが黄色の固体(77mg、34%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):505.8[M+H]+.
THF(10mL)中のメチル4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(77mg、0.15mmol)および(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(73mg、0.3mmol)の溶液に、Cs2CO3(98mg、0.3mmol)を加え、混合物を40℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、メチル4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−2−(5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートが褐色の固体(83mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):561.9[M+H]+.
MeOH(5mL)中33%のMeNH2中の4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(83mg、前の工程からの粗材料)の溶液を、35℃で16時間撹拌し;減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(5−((R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(36mg、2工程にわたって37%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):593.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.56(br s,1H)、7.75(d,J=9.2Hz、1H)、7.20(br s,2H)、4.50−4.35(m,1H)、4.30−4.10(m,4H)、3.70(s,3H)、3.30−3.10(m,2H)、3.00−2.85(m,2H)、2.74(s,3H)、2.35(s,3H)、2.21(s,3H)、2.08−1.98(m,6H)、1.65−1.50(m,2H).
反応圧力容器に、DMSO(2mL)中の、3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノール(76mg、0.20mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンHCl(93mg、0.59mmol)と、Et3N(0.3mL、2.1mmol)と、KI(66mg、0.40mmol)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃の外部温度で45分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)によって精製したところ、3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノールが黄色の固体(72mg、77%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):469.2[M+H]+.
THF(10mL)中の3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノール(72mg、0.15mmol)の溶液を、(R)−(−)−グリシジルノシレート(79mg、0.30mmol)およびCs2CO3(98mg、0.30mmol)で処理し、混合物を40℃で16時間撹拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL×2)および塩水(20mL)で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、3,5−ジメチル−4−(5−メチル−2−(5−((R)−オキシラン−2−イル−メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−4−イル)イソオキサゾールが褐色の固体(70mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):525.2[M+H]+.
MeOH(5mL)中33%のMeNH2中の3,5−ジメチル−4−(5−メチル−2−(5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−4−イル)イソオキサゾール(70mg、工程2からの粗材料)の溶液を、35℃で16時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(10mg、2工程にわたって11%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):556.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:9.11(s,1H)、8.81(s,1H)、7.75(d,J=9.2Hz、1H)、7.26(d,J=2.4Hz、2H)、7.20(dd,J=2.0および9.2Hz、1H)、5.33(s,2H)、5.28(s,2H)、4.20−4.05(m,3H)、2.91−2.75(m,2H)、2.49(s,3H)、2.46(s,3H)、2.41(s,3H)、2.26(s,3H).
0℃でDCM(15mL)中の(2S,4R)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、2.32mmol)およびEt3N(352mg、3.48mmol)の溶液に、MsCl(318mg、2.78mmol)を滴下して加え、混合物を3時間にわたって室温になるまで撹拌した。反応が完了した後、水(30mL)を加え、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(2S,4R)−tert−ブチル2−メチル−4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):238.1[(M−56)+1]+.
DMF(5mL)中の(2S,4R)−tert−ブチル2−メチル−4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(700mg、工程1からの粗材料)の溶液に、NaN3(300mg、4.6mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間加熱し、室温に冷まし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(2S,4S)−tert−ブチル4−アジド−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):185.1[(M−56)+1]+.
MeOH(20mL)中の(2S,4S)−tert−ブチル4−アジド−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(450mg、工程2からの粗材料)の溶液に、10%のPd−C(85mg)を加え、混合物を、H2雰囲気下で、室温で16時間撹拌し、Celiteのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、(2S,4S)−tert−ブチル4−アミノ−2−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):159.1[(M−56)+1]+.工程4:1−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ベンゼンの合成。0℃で撹拌されるDCM(300mL)中の3−ブロモフェノール(30g、0.17mol)およびDIPEA(33.6g、0.26mol)の溶液を、臭化メトキシメチル(27.9g、225mmol)の滴下添加によって処理し、反応混合物を室温で16時間さらに撹拌し、水(200mL×2)、NH4Cl水溶液(200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、1−ブロモ−3−(メトキシ−メトキシ)ベンゼン(38g)が黄色の油として得られた。1HNMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.28−7.22(m,2H)、7.20−7.17(m,1H)、7.06−7.02(m,1H)、5.21(s,2H)、3.37(s,3H).
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される乾燥THF(100mL)中の1−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ベンゼン(20g、92.5mmol)の溶液に、10分間の期間にわたってn−ブチルリチウム(42mL、ヘキサン中2.4M、101mmol)を加え、混合物を−78℃でさらに10分間撹拌してから、THF(20mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(18g、111mmol)の溶液を、10分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、同じ温度で30分間撹拌し、次に、HOAc(20mL)でクエンチし、0℃までゆっくりと温めた。次に、DDQ(30g、130mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、CH2Cl2(300mL)で希釈し、10%のNaOH(100mL×2)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、(石油エーテル/EtOAc=80/1)で溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、4,6−ジクロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン(10.2g、37%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−MS(m/z):299.1[M+1]+.
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、80mL)中の4,6−ジクロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン(10g、33.5mmol)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(4.72g、33.5mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(1.9g、1.6mmol)およびNa2CO3(10.6g、0.1mol)を加えた。フラスコを空にし、乾燥N2で3回バックフィルし、次に、80℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30/1)によって精製したところ、4−(6−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,5−ジ−メチルイソオキサゾール(4.7g、39%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−MS(m/z):360.1[M+1]+.
DMF(50mL)中の4−(6−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(5.0g、13.9mmol)の溶液に、NCS(2.4g、18.1mmol)を加え、混合物を45℃で2時間撹拌した。室温に冷ました後、EtOAc(200mL)を加え、混合物を、水(100mL×3)、Na2SO3水溶液(100mL×1)および塩水(200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=20/1)によって精製したところ、4−(6−クロロ−2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,5−ジ−メチルイソオキサゾール(4.7g、87%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−MS(m/z):394.1[M+1]+.
反応圧力容器に、4−(6−クロロ−2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(600mg、1.5mmol)と、(2S,4S)−tert−ブチル4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、2.3mmol)と、Et3N(230mg、2.2mmol)と、DMSO(5mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、135℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製したところ、(2S,4S)−tert−ブチル4−(2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(730mg、84%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):571.8[M+1]+.
MeOH(5mL)中の(2S,4S)−tert−ブチル4−(2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(730mg、1.2mmol)の溶液に、ジオキサン(5mL)中4NのHClを加え、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮したところ、4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノールHCl塩(750mg、粗製、純度:254nmで93%)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):427.9[M+1]+.
MeOH(10mL)中の4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノールHCl(工程9からの400mgの粗材料)の溶液に、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(450mg、2.5mmol)、AcOH(0.3mL、5.2mmol)およびNaBH3CN(164mg、2.5mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間加熱し、室温に冷まし、NaHCO3水溶液(30mL)のゆっくりとした添加によってクエンチし、次に、EtOAc(30mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(4/1、15mL×2)を用いて研和したところ、4−クロロ−3−(4−((2S,4S)−1−シクロプロピル−2−メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(220mg、54%)が得られた。ESI−LCMS(m/z):467.8[M+1]+.
THF(10mL)中の4−クロロ−3−(4−((2S,4S)−1−シクロプロピル−2−メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(110mg、0.23mmol)の溶液および(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(115mg、0.44mmol)を、Cs2CO3(153mg、0.47mmol)で処理し、混合物を40℃で16時間加熱し、水(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、2−(2−クロロ−5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−((2S,4S)−1−シクロプロピル−2−メチルピペリジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミン(250mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):523.9[M+1]+.
MeOH(10mL)中の2−(2−クロロ−5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−((2S,4S)−1−シクロ−プロピル−2−メチルピペリジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミン(125mg、工程11からの粗材料)の溶液を、水(3mL)中40重量%のジメチルアミン溶液で処理し、反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−(4−クロロ−3−(4−((2S,4S)−1−シクロ−プロピル−2−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(47mg、71%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):568.9[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.40(d,J=8.8Hz、1H)、7.21(d,J=3.2Hz、1H)、7.06−7.02(m,1H)、4.35−4.23(m,1H)、4.15−4.08(m,1H)、4.07−4.01(m,1H)、3.99−3.94(m,1H)、3.20−3.12(m,1H)、2.60−2.40(m,2H)、2.37(s,3H)、2.35(s,6H)、2.23(m,3H)、2.12−2.03(m,2H)、2.01(s,3H)、1.72−1.57(m,2H)、1.50−1.35(m,1H)、1.29(d,J=6.4Hz、2H)、0.75−0.60(m,2H)、0.56−0.47(m,1H)、0.40−0.30(m,1H).
一般的な材料。S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、ビシン、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)、酪酸ナトリウム、およびトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩溶液(TCEP)を、可能な限り高いレベルの純度でSigma−Aldrichから購入した。80 Ci/mmolの比活性を有する3H−SAMを、American Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェルストレプトアビジンFlashplateを、PerkinElmerから購入した。
ヒトヒストンH3残基16〜30を表すペプチドを、21st Century BiochemicalsによるN末端リンカー親和性タグモチーフおよびC末端アミドキャップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、95%を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC−MS)によって確認した。配列は、Biot−Ahx−PRKQLATKAARKSAP−アミドであり、26位にモノメチル化アルギニンを含んでいた(配列番号1)。
ヒトCARM1(PRMT4)(NM_199141.1)転写産物クローンを、CARM1のAla 2に直接融合されるFLAGタグ(MDYKDDDDK)(配列番号2)をコードするフランキング5’配列およびSer 608に直接融合されるヘキサHis配列(EGHHHHHH)(配列番号3)をコードする3’配列を組み込むHEK 293 cDNAライブラリーから増幅した。続いて、アミノ酸539〜561の欠失を含むアイソフォーム1をコードする遺伝子配列を増幅し、pFastBacMam(Viva Biotech)へとサブクローニングした。
組み換えバキュロウイルスを、Bac−to−Bacキットの説明書(Life Technologies)にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、8mMの酪酸ナトリウムの存在下で、ウイルス(MOI=10)で、1.3×106個の細胞/mlの、指数関数的に増殖しているHEK 293F細胞培養物を感染させることによって行った。感染を、37℃で48時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−80℃で貯蔵した。
発現された完全長ヒトFlag−およびHisタグ化CARM1タンパク質を、20mMのトリス、150mMのNaCl、5%のグリセロール、pH7.8を含有する緩衝液により平衡化された樹脂を用いて、抗flag M2親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液A中の500mMのNaClで洗浄し、Flag−CARM1−Hisを、緩衝液A中の200ug/mlのFLAGペプチドで溶離した。プールされた画分を、20mMのトリス、150mMのNaCl、5%のグリセロールおよび1mMのDTT、pH7.8中で透析した。回収されたタンパク質の純度は94であった。
Flag−CARM1−His(配列番号4)
アッセイは全て、使用当日に調製された、20mMのビシン(pH=7.6)、1mMのTCEP、0.005%のBSG、および0.002%のTween20からなる緩衝液中で行った。100%のDMSO(1ul)中の化合物を、384チャネルヘッド(Thermo Scientific)が装着されたPlatemate Plusを用いて、ポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)中にスポッティングした。DMSO(1ul)を、最大シグナル対照のために列11、12、23、24、行A〜Hに加え、公知の生成物であり、CARM1の阻害剤である1ulのSAHを、最小シグナル対照のために列11、12、23、24、行I〜Pに加えた。CARM1酵素を含有する反応混液(cocktail)(40ul)を、Multidrop Combi(Thermo−Fisher)によって加えた。化合物を、CARM1とともに、室温で30分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、3H−SAMおよびペプチドを含有する反応混液(10ul)を加えた(最終容量=51ul)。成分の最終濃度は以下のとおりであった:CARM1は0.25nMであり、3H−SAMは30nMであり、ペプチドは250nMであり、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1mMであり、DMSO濃度は2%であった。3H−SAMを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する300uMの最終濃度まで非放射標識SAM(10ul)を加えることによって、アッセイを停止した。次に、384ウェルポリプロピレンプレート中の50ulの反応物を、384ウェルFlashplateに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも1時間結合させてから、Biotek ELx405プレート洗浄装置において0.1%のTween20で1回洗浄した。次に、壊変毎分(dpm)として測定されるかあるいは、カウント毎分(cpm)と呼ばれる、Flashplate表面に結合された3H標識ペプチドの量を測定するために、PerkinElmer TopCountプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害%計算
パラメーターIC50フィット
RKO接着細胞を、ATCC(米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection))(Manassas,VA,USA)から購入した。DMEM/Glutamax培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失活したウシ胎仔血清、0.05%のトリプシンおよびD−PBSを、Life Technologies(Grand Island,NY,USA)から購入した。Odysseyブロッキング緩衝液、800CWヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体、およびLicor Odyssey赤外線スキャナを、Licor Biosciences(Lincoln,NE,USA)から購入した。対称性ジメチルPABP1抗体を、Cell Signaling Technology(Danvers,MA,USA)から購入した。メタノールを、VWR(Franklin,MA,USA)から購入した。10%のTween 20を、KPL,Inc.(Gaithersburg,Maryland,USA)から購入した。パラホルムアルデヒド(PFA)を、EM Sciencesから購入した。DRAQ5を、Biostatus Limited(Leicestershire,UK)から購入した。
計算。各ウェルの比率を、下式によって求めた。
ヒト多発性骨髄腫細胞株NCI−H929(図1A)およびU266B1(図1B)を、14日間の増殖アッセイにおいて、様々な用量の304−1a(ミディアムグレーのデータ点)、23−3(薄い灰色のデータ点)、および113−3(黒色のデータ点)で処理した。実験の最後に、各細胞株について、異なる用量の304−1a、23−3、および113−3での総細胞数を測定した。以下に示されるように、試験された全ての化合物で、生化学的および細胞(PABP1me2a)ICW(In Cell Western)アッセイで見られる有効性と一致する有効性で、これらの細胞株の増殖が低減された。
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明であった。当業者は、本明細書に対する様々な変形形態および変更形態が、以下の特許請求の範囲に規定されるような本発明の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。
Claims (35)
- 式(I):
Xが、−O−、−S−、または−CH2−であり;
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが水素であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
環HETが、式:
G8が、C−R8またはNであり;
G10が、C−R10またはNであり;
G11が、C−R11またはNであり;
G12が、C−R12またはNであり;
ただし、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つの例がNであり;
R8、R10、R11、およびR12の各例が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つのR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
L1およびL2の各例が、独立して、結合、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、任意選択的に置換されるC1〜10飽和または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(RL)SO2N(RL)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、前記炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、前記炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R3が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ただし、R3が水素である場合、L1が結合でなく;および
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、
ここで、特に規定されない限り、
ヘテロシクリルまたは複素環式が、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され;
カルボシクリルまたは炭素環式が、前記非芳香環系中に3〜10個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指し;
アリールが、単環式または多環式の4n+2個の芳香環系であって、前記芳香環系に提供される6〜14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する単環式または多環式の4n+2個の芳香環系の基を指し;および
ヘテロアリールが、5〜10員単環式または二環式の4n+2個の芳香環系であって、前記芳香環系に提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員単環式または二環式の4n+2個の芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の前記化合物が、式(I−a):
- 式(I)の前記化合物が、式(I−b):
- Xが−O−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−S−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−CH2−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環HETが、
- 環HETが、
- 環HETが、
- 環HETが、
- 環HETが、
- 環HETが、
- 環HETが、
- 環HETが、
- R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2a、R2c、およびR2dが水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが、ハロゲンまたは−ORA2である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、結合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NRL(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R13が、
mが、0、1、2、または3であり;
R13Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;および
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基である)からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - 環HETが、それに結合された基−L1−R3を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、結合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NRL(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である、請求項20に記載の化合物。
- R3が、
nが、0、1、2、または3であり;
R3Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3AおよびR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;および
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基である)からなる群から選択される、請求項20または21に記載の化合物。 - 表1Aおよび2に示される化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、その使用説明書とを含むキットまたは包装された医薬品。
- CARM1媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項24に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
- 前記疾患が増殖性疾患である、請求項26に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記癌が、E2F1上方制御に関連している、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が、異常なCARM1活性に関連している、請求項27または28に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、前立腺癌、または大腸癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、ERα依存性乳癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、WNT/β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌である、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が代謝障害である、請求項26に記載の方法。
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