JP2018118994A - Carm1阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I):
(式中、Xは、酸素、硫黄またはCH2であり、R1、R1a、R2a、R2b、R2c、R2dは、水素、ハロゲン、−CN、−NO2などを表す。)
【選択図】なし
Description
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、2013年3月15日に出願
された米国仮特許出願第61/794,442号明細書、および2014年2月7日に出
願された米国仮特許出願第61/937,333号明細書の優先権を米国特許法第119
条(e)の下で主張するものである。
学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状
態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するDNAおよびタンパク質(例えば、ヒ
ストン)の選択的かつ可逆的な修飾(例えば、メチル化)によって媒介される。これらの
共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ(例えば、CARM1(コアクチベーター会
合アルギニンメチルトランスフェラーゼ1;PRMT4))などの酵素によって制御する
ことができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連し
ている。
経疾患などの疾患において役割を担う。したがって、CARM1の活性を阻害することが
可能な小分子の開発が必要とされている。
標的である。ここで、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩
および組成物が、CARM1の阻害剤として有効であることが分かった。このような化合
物は、一般式(I):
1a、R2a、R2b、R2c、R2dが、本明細書において定義されるとおりであり、
環HETが、式:
およびG12が、本明細書において定義されるとおりである。式(I)の特定の実施形態
において、R1aが水素である。式(I)の特定の実施形態において、R1が水素でなく
、R1aが水素である。式(I)の特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞ
れが水素でない。式(I)の特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水
素である。本明細書において使用される際の、非水素基は、水素を除く該当する特定の基
の可能性として示される任意の基を指す。
はその薬学的に許容できる塩)と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬
組成物が提供される。
る。特定の実施形態において、CARM1を阻害する方法であって、CARM1を、有効
量の、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法
が提供される。CARM1は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織
、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびイン
ビボの両方のCARM1活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、CARM1は
、野生型CARM1である。特定の実施形態において、CARM1は、過剰発現される。
特定の実施形態において、CARM1は、突然変異体である。特定の実施形態において、
CARM1は、細胞中にある。特定の実施形態において、CARM1は、組織中にある。
特定の実施形態において、CARM1は、生体試料中にある。特定の実施形態において、
CARM1は、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、CARM1は、被
験体中で通常のレベルで発現されるが、被験体には、CARM1阻害が有効であり得る(
例えば、被験体が、通常のレベルのCARM1を有する基質のメチル化を増加させる、C
ARM1基質における1つまたは複数の突然変異を有するため)。ある実施形態において
、CARM1は、異常なCARM1活性(例えば、過剰発現)を有することが認識または
確認された被験体中にある。ある実施形態において、CARM1は、異常なCARM1活
性を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、提供さ
れる化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりCARM1に対して選択的である。特
定の実施形態において、提供される化合物は、1つまたは複数の他のメチルトランスフェ
ラーゼと比べて、少なくとも約10倍選択的であり、少なくとも約20倍選択的であり、
少なくとも約30倍選択的であり、少なくとも約40倍選択的であり、少なくとも約50
倍選択的であり、少なくとも約60倍選択的であり、少なくとも約70倍選択的であり、
少なくとも約80倍選択的であり、少なくとも約90倍選択的であり、または少なくとも
約100倍選択的である。
胞を、有効量の、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬
組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、イ
ンビトロで培養される。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある
。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させ
る工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロで培養さ
れる。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩
)またはその医薬組成物を、CARM1媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含
む方法が提供される。特定の実施形態において、CARM1媒介性疾患は、増殖性疾患で
ある。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌を治療するのに有用
である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、乳癌または前立腺癌
を治療するのに有用である。特定の実施形態において、CARM1媒介性疾患は、代謝障
害である。
M1の調査、CARM1によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規
なCARM1阻害剤の比較評価に有用である。
に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。
素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Phys
ics,75th Ed.の表紙裏にしたがって特定され、特定の官能基は、一般に、そ
の中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官
能部分および反応性が、Thomas Sorrell,Organic Chemis
try,University Science Books,Sausalito,1
999;Smith and March,March’s Advanced Org
anic Chemistry,5th Edition,John Wiley&So
ns,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensi
ve Organic Transformations,VCH Publisher
s,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some
Modern Methods of Organic Synthesis,3rd
Edition,Cambridge University Press,Cambr
idge,1987に記載される。
って、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る
。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは
幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および1つまたは複数の立体異性体が富
化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液
体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者
に公知の方法によって混合物から単離され得;または好ましい異性体は、不斉合成によっ
て調製され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,R
acemates and Resolutions(Wiley Interscie
nce,New York,1981);Wilen et al.,Tetrahed
ron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry
of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962)
;およびWilen,Tables of Resolving Agents and
Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.
,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN
1972)を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体とし
て、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含
する。
た原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水
素による水素の置換、18Fによる19Fの置換、または13C−もしくは14Cによる
炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。このような
化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である
。
される。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1
〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2
〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6アルキルを
包含することが意図される。
の基(「C1〜20アルキル」)を指す。ある実施形態において、アルキル基は、1〜1
0個の炭素原子を有する(「C1〜10アルキル」)。ある実施形態において、アルキル
基は、1〜9個の炭素原子を有する(「C1〜9アルキル」)。ある実施形態において、
アルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。ある実施形態に
おいて、アルキル基は、1〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。ある実
施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル」)
。ある実施形態において、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アル
キル」)。ある実施形態において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1
〜4アルキル」)。ある実施形態において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する
(「C1〜3アルキル」)。ある実施形態において、アルキル基は、1〜2個の炭素原子
を有する(「C1〜2アルキル」)。ある実施形態において、アルキル基は、1個の炭素
原子を有する(「C1アルキル」)。ある実施形態において、アルキル基は、2〜6個の
炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例としては、メチル
(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル
(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)
、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C
5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、およびn−ヘキシル
(C6)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n−ヘプチル(C7)、n−
オクチル(C8)などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキル基の各例は、独
立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換(「非置換アルキル」)であるかまたは
1つまたは複数の置換基で置換される(「置換アルキル」)。特定の実施形態において、
アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、−CH3)である。特定の実施形態
において、アルキル基は、置換C1〜10アルキルである。
または6個のハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す。ハロアルキルは、本明細書に
おいて定義されるように、パーハロアルキルを包含する。
子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで
置換される。ある実施形態において、アルキル部分は、1〜8個の炭素原子を有する(「
C1〜8パーハロアルキル」)。ある実施形態において、アルキル部分は、1〜6個の炭
素原子を有する(「C1〜6パーハロアルキル」)。ある実施形態において、アルキル部
分は、1〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4パーハロアルキル」)。ある実施形態に
おいて、アルキル部分は、1〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3パーハロアルキル」
)である。ある実施形態において、アルキル部分は、1〜2個の炭素原子を有する(「C
1〜2パーハロアルキル」)。ある実施形態において、水素原子の全てが、フルオロで置
換される。ある実施形態において、水素原子の全てが、クロロで置換される。パーハロア
ルキル基の例としては、−CF3、−CF2CF3、−CF2CF2CF3、−CCl3
、−CFCl2、−CF2Clなどが挙げられる。
例えば、1,2、3、または4つの二重結合)と、任意選択的に1つまたは複数の三重結
合(例えば、1,2、3、または4つの三重結合)とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基の基(「C2〜20アルケニル」)を指す。特定の実施形態において、アルケニル
は三重結合を含まない。ある実施形態において、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子
を有する(「C2〜10アルケニル」)。ある実施形態において、アルケニル基は、2〜
9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。ある実施形態において、アルケニ
ル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。ある実施形態におい
て、アルケニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。ある実
施形態において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル
」)。ある実施形態において、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜
5アルケニル」)。ある実施形態において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を有す
る(「C2〜4アルケニル」)。ある実施形態において、アルケニル基は、2〜3個の炭
素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。ある実施形態において、アルケニル基は、
2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つまたは複数の炭素−炭素二重結合
は、内部(2−ブテニル中など)または末端(1−ブテニル中など)にあり得る。C2〜
4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペ
ニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)な
どが挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては、上記のC2〜4アルケニル基なら
びにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられ
る。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オク
タトリエニル(C8)などが挙げられる。特定の実施形態において、アルケニル基の各例
は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換(「非置換アルケニル」)である
かまたは1つまたは複数の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。特定の実施形態
において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。特定の実施形態におい
て、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。
例えば、1,2、3、または4つの三重結合)と、任意選択的に1つまたは複数の二重結
合(例えば、1,2、3、または4つの二重結合)とを有する直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基の基(「C2〜20アルキニル」)を指す。特定の実施形態において、アルケニル
は三重結合を含まない。ある実施形態において、アルキニル基は、2〜10個の炭素原子
を有する(「C2〜10アルキニル」)。ある実施形態において、アルキニル基は、2〜
9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。ある実施形態において、アルキニ
ル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。ある実施形態におい
て、アルキニル基は、2〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。ある実
施形態において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル
」)。ある実施形態において、アルキニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C2〜
5アルキニル」)。ある実施形態において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を有す
る(「C2〜4アルキニル」)。ある実施形態において、アルキニル基は、2〜3個の炭
素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。ある実施形態において、アルキニル基は、
2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つまたは複数の炭素−炭素三重結合
は、内部(2−ブチニル中など)または末端(1−ブチニル中など)にあり得る。C2〜
4アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル(C2)、1−プロピニル(
C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)などが
挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては、上記のC2〜4アルキニル基ならびに
ペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例と
しては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。特定の実施形態に
おいて、アルキニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換(「
非置換アルキニル」)であるかまたは1つまたは複数の置換基で置換される(「置換アル
キニル」)。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルで
ある。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
「C3〜14カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素
基の基を指す。ある実施形態において、カルボシクリル基は、3〜10個の環炭素原子を
有する(「C3〜10カルボシクリル」)。ある実施形態において、カルボシクリル基は
、3〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。ある実施形態におい
て、カルボシクリル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」
)。ある実施形態において、カルボシクリル基は、3〜7個の環炭素原子を有する(「C
3〜7カルボシクリル」)。ある実施形態において、カルボシクリル基は、5〜10個の
環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリ
ル基としては、限定はされないが、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)
、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペ
ンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサ
ジエニル(C6)などが挙げられる。例示的なC3〜8カルボシクリル基としては、限定
はされないが、上記のC3〜6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル(C7)、シク
ロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7
)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプ
タニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられる。例示的
なC3〜10カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のC3〜8カルボシク
リル基ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10
)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロ
ナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられる。上記
の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カ
ルボシクリル」)であるか、または二環系(「二環式カルボシクリル」)もしくは三環系
(「三環式カルボシクリル」)などの縮合、架橋またはスピロ環系を含有し、飽和または
部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上に定義されるカルボシクリル環が
1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がカルボシクリル
環上にある環系も含み、このような場合、炭素の数は、炭素環系中の炭素の数を引き続き
表す。特定の実施形態において、カルボシクリル基の各例は、独立して、任意選択的に置
換され、例えば、非置換(「非置換カルボシクリル」)であるかまたは1つまたは複数の
置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。特定の実施形態において、カルボシク
リル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシ
クリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
式、飽和カルボシクリル基(「C3〜14シクロアルキル」)である。ある実施形態にお
いて、シクロアルキル基は、3〜10個の環炭素原子を有する(「C3〜10シクロアル
キル」)。ある実施形態において、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子を有する
(「C3〜8シクロアルキル」)。ある実施形態において、シクロアルキル基は、3〜6
個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。ある実施形態において、シク
ロアルキル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。ある
実施形態において、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜1
0シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C5
)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3〜6シクロアルキル基の例としては
、上記のC5〜6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル
(C4)が挙げられる。C3〜8シクロアルキル基の例としては、上記のC3〜6シクロ
アルキル基ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる
。特定の実施形態において、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換(「非置換シ
クロアルキル」)であるかまたは1つまたは複数の置換基で置換される(「置換シクロア
ルキル」)。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3〜10シクロア
ルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3〜10シクロア
ルキルである。
を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される3〜14員
非芳香環系の基(「3〜14員ヘテロシクリル」)を指す。ある実施形態において、ヘテ
ロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独
立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される3〜10員非芳香環系の基(「3〜10
員ヘテロシクリル」)である。1つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基に
おいて、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシ
クリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または二環系(「二環式ヘテロシクリ
ル」)もしくは三環系(「三環式ヘテロシクリル」)などの縮合、架橋またはスピロ環系
のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系
は、一方または両方の環中に1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル
」は、上に定義されるヘテロシクリル環が1つまたは複数のカルボシクリル基と縮合され
、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、または上に定義される
ヘテロシクリル環が1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合
点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリ
ル環系中の環員の数を引き続き表す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各例は
、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換(「非置換ヘテロシクリル」)であ
るかまたは1つまたは複数の置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。特定の実
施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員ヘテロシクリルである。特定の
実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員ヘテロシクリルである。
子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される5〜10
員非芳香環系(「5〜10員ヘテロシクリル」)である。ある実施形態において、ヘテロ
シクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立
して、窒素、酸素、および硫黄から選択される5〜8員非芳香環系(「5〜8員ヘテロシ
クリル」)である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜
4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選
択される5〜6員非芳香環系(「5〜6員ヘテロシクリル」)である。ある実施形態にお
いて、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環
ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、
および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、5
〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を
有する。
が、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニル(thiiranyl)が挙げられ
る。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリル基としては、限定はされな
いが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニル(thietanyl)が挙げら
れる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定はされ
ないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒド
ロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−2,5−ジオンが
挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定
はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル(oxasulfuranyl)、
ジスルフラニル(disulfuranyl)、およびオキサゾリジン−2−オンが挙げ
られる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定はさ
れないが、トリアゾリニル(triazolinyl)、オキサジアゾリニル、およびチ
アジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル
基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジ
ニル、およびチアニル(thianyl)が挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例
示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル
、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な
6員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル(triazina
nyl)が挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基とし
ては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル(oxepanyl)およびチエパ
ニル(thiepanyl)が挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘ
テロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル(azocanyl)、オキセ
カニル(oxecanyl)、およびチオカニル(thiocanyl)が挙げられる。
C6アリール環に縮合された例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書において、5,6
−二環式複素環とも呼ばれる)としては、限定はされないが、インドリニル、イソインド
リニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルな
どが挙げられる。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書にお
いて、6,6−二環式複素環とも呼ばれる)としては、限定はされないが、テトラヒドロ
キノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
原子を有する単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)の4n+2個の芳香環
系(例えば、環状配置で共有される6、10、または14個のπ電子を有する)の基(「
C6〜14アリール」)を指す。ある実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原
子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。ある実施形態において、アリール
基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1−ナフチルおよび
2−ナフチルなどのナフチル)。ある実施形態において、アリール基は、14個の環炭素
原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル(anthracyl))。
「アリール」は、上に定義されるアリール環が1つまたは複数のカルボシクリルまたはヘ
テロシクリル基と縮合され、基または結合点がアリール環上にある環系も含み、このよう
な場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を引き続き表す。特定の実施形
態において、アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換(
「非置換アリール」)であるかまたは1つまたは複数の置換基で置換される(「置換アリ
ール」)。特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。
特定の実施形態において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される5〜14
員単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)の4n+2個の芳香環系(例えば
、環状配置で共有される6または10個のπ電子を有する)の基(「5〜14員ヘテロア
リール」)を指す。ある実施形態において、ヘテロアリールは、芳香環系中に提供される
環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸
素および硫黄から選択される5〜10員単環式または二環式の4n+2個の芳香環系(例
えば、環状配置で共有される6または10個のπ電子を有する)の基(「5〜10員ヘテ
ロアリール」)を指す。1つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において
、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール
二環式環系は、一方または両方の環中に1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテ
ロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が1つまたは複数のカルボシクリルま
たはヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、この
ような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を引き続き表す。「ヘテロア
リール」は、上に定義されるヘテロアリール環が1つまたは複数のアリール基と縮合され
、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含み、このような場
合、環員の数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員の数を表す。1つの環
がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、
カルバゾリルなど)において、結合点は、環、例えば、ヘテロ原子を担持する環(例えば
、2−インドリル)またはヘテロ原子を含有しない環(例えば、5−インドリル)のいず
れかにあり得る。
び1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄
から選択される5〜10員芳香環系(「5〜10員ヘテロアリール」)である。ある実施
形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および1〜4個
の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択さ
れる5〜8員芳香環系(「5〜8員ヘテロアリール」)である。ある実施形態において、
ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子
を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される5〜6員芳
香環系(「5〜6員ヘテロアリール」)である。ある実施形態において、5〜6員ヘテロ
アリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。
ある実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択さ
れる1〜2個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、5〜6員ヘテロアリール
は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特定の実施形
態において、ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非
置換(「非置換ヘテロアリール」)であるかまたは1つまたは複数の置換基で置換される
(「置換ヘテロアリール」)。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5
〜14員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5
〜14員ヘテロアリールである。
が、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する
例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。
3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定はされないが
、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。4個のヘテロ
原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリ
ルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基としては、
限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員
ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピ
ラジニルが挙げられる。3個または4個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリ
ール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げら
れる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロアリール基としては、限定はされ
ないが、アゼピニル、オキセピニル(oxepinyl)、およびチエピニル(thie
pinyl)が挙げられる。例示的な5,6−二環式ヘテロアリール基としては、限定は
されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
チオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル
、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、
およびプリニルが挙げられる。例示的な6,6−二環式ヘテロアリール基としては、限定
はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
よび1つの結合を共有する2つの環、例えば、
子の基;または(2)架橋された原子または環系の異なる環の2つ以上の位置を結合し、
それによって、オルト縮合環、例えば、
ェミナル結合)、それによって、環、例えば、
部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書に
おいて定義される芳香族基(例えば、アリールまたはヘテロアリール基)を含むことは意
図されない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわち、全
て単結合を含有する基を指す。
ニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選
択的に置換される(例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置
換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カル
ボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリ
ールあるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、「置換」という用
語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、基(例えば、炭素ま
たは窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換に
より、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自然に
変換を起こさない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に示されない
限り、「置換」基は、基の1つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与
の構造中の2つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じかまたは異
なる。「置換」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置
換基のいずれかを含む、有機化合物の全ての許容できる置換基による置換を含むものと考
えられる。本開示は、安定した化合物に到達するためにあらゆるこのような組成物を想定
している。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテ
ロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好
適な置換基を有し得る。
O2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−
N(Rbb)2、−N(Rbb)3 +X−、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRa
a、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−C(ORcc)2、
−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)
2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2R
aa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NR
bb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(
=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=
NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Ra
a、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、
−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)
3−C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC
(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)
ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−
P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2
、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(N
Rbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−
NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(R
cc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(
ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル
、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6
〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリ
ールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換され;
または炭素原子上の2つのジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=
NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O
)2Raa、=NRbb、または=NORccで置換され;
Raaの各例が、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2
〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテ
ロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、また
は2つのRaa基が、結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロア
リール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、ま
たは5つのRdd基で置換され;
Rbbの各例が、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、
−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、
−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc
)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2
、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)
(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜1
0アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニ
ル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、およ
び5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基が、結合されて、3〜
14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル
、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロ
アリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換され;
Rccの各例が、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル
、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14
員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され
、または2つのRcc基が、結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘ
テロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリ
ル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、
4、または5つのRdd基で置換され;
Rddの各例が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−S
O3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)
3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)
Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C
(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree
、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)
ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NR
ff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRf
f)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Re
e、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、
−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=
S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree
)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル
、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カ
ルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリ
ールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘ
テロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、ま
たは5つのRgg基で置換され、または2つのジェミナルRdd置換基が結合されて、=
Oまたは=Sを形成することができ;
Reeの各例が、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6
アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3
〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、および
ヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つのRgg基で置換され;
Rffの各例が、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロ
シクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択され、または2
つのRff基が結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール
環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシ
クリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5
つのRgg基で置換され;
Rggの各例が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−S
O3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜
6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +
X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキ
ル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−S
H、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アル
キル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキ
ル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜
6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜
6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO
2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O
)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6ア
ルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキ
ル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル
)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH
)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6ア
ルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2
N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2,−S
O2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−
SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)
3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(
=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル
、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=
O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)
(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6ア
ルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜
10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり;または2つのジェミナルRg
g置換基が、結合されて、=Oまたは=Sを形成することができ;ここで、X−が対イオ
ンである。
オン性第四級アミノ基と結合される負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンとして
は、ハロゲン化物イオン(例えば、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3 −、ClO4
−、OH−、H2PO4 −、HSO4 −、スルホン酸イオン(例えば、メタンスルホネー
ト、トリフルオロメタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネー
ト、10−カンファースルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、ナフタレン−1−
スルホン酸−5−スルホネート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホネートなど)、お
よびカルボン酸イオン(例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエ
ート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど)が挙げられる。
、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨード、−I)を指す。
ヒドロキシ」または「置換ヒドロキシル」は、親分子に直接結合される酸素原子が水素以
外の基で置換されるヒドロキシル基を指し、−ORaa、−ON(Rbb)2、−OC(
=O)SRaa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−OC(=O)N(Rbb
)2、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−OC(=NRb
b)N(Rbb)2、−OS(=O)Raa、−OSO2Raa、−OSi(Raa)3
、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−OP(=O)2Raa、−OP(=O)
(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、およ
び−OP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここで、Raa、Rbb、お
よびRccが、本明細書において定義されるとおりである。
または「置換チオ」は、親分子に直接結合される硫黄原子が水素以外の基で置換されるチ
オール基を指し、−SRaa、−S=SRcc、−SC(=S)SRaa、−SC(=O
)SRaa、−SC(=O)ORaa、および−SC(=O)Raaから選択される基を
含み、ここで、RaaおよびRccが、本明細書において定義されるとおりである。
いて定義されるように、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。特定
の実施形態において、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
の1つの基で置換されるアミノ基を指し、−NH(Rbb)、−NHC(=O)Raa、
−NHCO2Raa、−NHC(=O)N(Rbb)2、−NHC(=NRbb)N(R
bb)2、−NHSO2Raa、−NHP(=O)(ORcc)2、および−NHP(=
O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここで、Raa、RbbおよびRccが、
本明細書において定義されるとおりであり、基−NH(Rbb)のRbbが水素でない。
されるアミノ基を指し、−N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbC
O2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(R
bb)2、−NRbbSO2Raa、−NRbbP(=O)(ORcc)2、および−N
RbbP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここで、Raa、Rbb、お
よびRccが、本明細書において定義されるとおりであり、ただし、親分子に直接結合さ
れる窒素原子が、水素で置換されない。
ノ基を指し、−N(Rbb)3および−N(Rbb)3 +X−から選択される基を含み、
ここで、RbbおよびX−が、本明細書において定義されるとおりである。
aから選択される基を指し、ここで、RaaおよびRbbが、本明細書において定義され
るとおりである。
いて定義されるとおりである。
は硫黄原子で置換される基、例えば、ケトン(−C(=O)Raa)、カルボン酸(−C
O2H)、アルデヒド(−CHO)、エステル(−CO2Raa、−C(=O)SRaa
、−C(=S)SRaa)、アミド(−C(=O)N(Rbb)2、−C(=O)NRb
bSO2Raa、−C(=S)N(Rbb)2)、およびイミド(−C(=NRbb)R
aa、−C(=NRbb)ORaa)、−C(=NRbb)N(Rbb)2)から選択さ
れる基を指し、ここで、RaaおよびRbbが、本明細書において定義されるとおりであ
る。
第三級、および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、以下に限
定はされないが、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)
Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NR
bb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−S
O2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)
N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa
、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc
)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2
〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14
アリール、および5〜14員ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合される2
つのRcc基が、結合されて、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリー
ル環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロ
シクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または
5つのRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddが上に定義されるとお
りである。
とも呼ばれる)である。窒素保護基としては、以下に限定はされないが、−OH、−OR
aa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2
Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−
C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2
ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(
=S)SRcc、C1〜10アルキル(例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2
〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテ
ロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリール基が挙げられ、ここ
で、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、0、1、2、3、4、または5つの
Rdd基で置換され、Raa、Rbb、Rcc、およびRddが、本明細書において定義
されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明
細書に援用されるProtecting Groups in Organic Syn
thesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edi
tion,John Wiley&Sons,1999に詳細に記載されるものを含む。
、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフ
ルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3−フェニルプロパンアミド、ピコリンア
ミド、3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズア
ミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトロフェニルアセトアミド、o−ニトロフェノ
キシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ)
アセトアミド、3−(p−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3−(o−ニトロフェ
ニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2
−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミ
ド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロシンナミド(nitrocinn
amide)、N−アセチルメチオニン、o−ニトロベンズアミド、およびo−(ベンゾ
イルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられる。
れないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、9−フルオレニルメチルカルバメ
ート(Fmoc)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9−(2,7
−ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10
,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカ
ルバメート(DBD−Tmoc)、4−メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc
)、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2−トリメチルシリルエ
チルカルバメート(Teoc)、2−フェニルエチルカルバメート(hZ)、1−(1−
アダマンチル)−1−メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2
−ハロエチルカルバメート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバメート(
DB−t−BOC)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(
TCBOC)、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)
、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバメート(t−Bu
meoc)、2−(2’−および4’−ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2
−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、カルバミン酸t−
ブチル(BOC)、1−アダマンチルカルバメート(Adoc)、カルバミン酸ビニル(
Voc)、カルバミン酸アリル(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバメート(
Ipaoc)、カルバミン酸シンナミル(Coc)、4−ニトロシンナミルカルバメート
(Noc)、8−キノリルカルバメート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、ア
ルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル(Cbz)、p−メトキシベンジルカ
ルバメート(Moz)、p−ニトロベンジルカルバメート、p−ブロモベンジルカルバメ
ート、p−クロロベンジルカルバメート、2,4−ジクロロベンジルカルバメート、4−
メチルスルフィニルベンジルカルバメート(Msz)、9−アントリルメチルカルバメー
ト、ジフェニルメチルカルバメート、2−メチルチオエチルカルバメート、2−メチルス
ルホニルエチルカルバメート、2−(p−トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[
2−(1,3−ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4−メチルチオフェニ
ルカルバメート(Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)
、2−ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイソプ
ロピルカルバメート(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバメート、
m−クロロ−p−アシルオキシベンジルカルバメート、p−(ジヒドロキシボリル)ベン
ジルカルバメート、5−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、2−(トリフルオ
ロメチル)−6−クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカ
ルバメート、3,5−ジメトキシベンジルカルバメート、o−ニトロベンジルカルバメー
ト、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o−ニトロフェ
ニル)メチルカルバメート、t−アミルカルバメート、S−ベンジルチオカルバメート、
p−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメ
ート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p−デシルオ
キシベンジルカルバメート、2,2−ジメトキシアシルビニルカルバメート、o−(N,
N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1−ジメチル−3−(N,N
−ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1−ジメチルプロピニルカルバ
メート、ジ(2−ピリジル)メチルカルバメート、2−フラニルメチルカルバメート、2
−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イ
ノニコチニルカルバメート、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート
、1−メチルシクロブチルカルバメート、1−メチルシクロヘキシルカルバメート、1−
メチル−1−シクロプロピルメチルカルバメート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキ
シフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチ
ルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバメート、1−メチル−1−(4
−ピリジル)エチルカルバメート、カルバミン酸フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジ
ルカルバメート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバメート、4−(トリメチ
ルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4,6−トリメチルベンジルカルバ
メートが挙げられる。
されないが、p−トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,
6,−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリ
メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼン
スルホンアミド(Pme)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスル
ホンアミド(Mte)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−
トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼ
ンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スル
ホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンス
ルホンアミド(SES)、9−アントラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメト
キシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド
、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
シル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’−フェニルアミノ
チオアシル誘導体、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−アセチルメチオニン誘
導体、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、N−フタルイミド、N−ジチ
アスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチ
ルピロール、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(S
TABASE)、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2
−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン
、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N
−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシ
プロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3
−イル)アミン、第四級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフ
ェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリルアミン、N−トリフェニルメチルアミ
ン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、
N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレ
ニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミ
ノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン
、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−
ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)ア
ミン、N,N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−
サリチリデンアミン、N−5−クロロサリチリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒド
ロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,
5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘導体、N−ジ
フェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタアシルクロム−またはタングステン)
アシル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソ
アミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホ
スフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホ
スホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベ
ンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジ
ニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ
−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、およ
び3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられる。
保護基とも呼ばれる)である。酸素保護基としては、以下に限定はされないが、−Raa
、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−
C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、
−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(R
aa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)
(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−
P(=O)(NRbb)2が挙げられ、ここで、Raa、Rbb、およびRccが、本明
細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり
、参照により本明細書に援用されるProtecting Groups in Org
anic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts
,3rd edition,John Wiley&Sons,1999に詳細に記載さ
れるものを含む。
MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシ
リル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p−メトキシベ
ンジルオキシメチル(PMBM)、(4−メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、
グアイアコールメチル(guaiacolmethyl)(GUM)、t−ブトキシメチ
ル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメ
チル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)
メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニ
ル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メト
キシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4−メトキシテ
トラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、
1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル(C
TMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフ
ラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル
−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエト
キシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチ
ル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエ
チル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、ア
リル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジ
ル(Bn)、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル
、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベン
ジル、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリル
N−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾス
ベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジ
フェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェ
ニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,
4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”
−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイル
オキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イル)ビス(4’,4”−ジメトキ
シフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、
9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキ
ソ)アントリル、1,3−ベンゾジスルフラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS,S
−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプ
ロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソ
プロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル(
TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ
−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t
−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、
アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフル
オロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシア
セテート、p−クロロフェノキシアセテート、3−フェニルプロピオネート、4−オキソ
ペンタノエート(レブリネート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリ
ノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート(adamantoate
)、クロトネート、4−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエー
ト、2,4,6−トリメチルベンゾエート(メシトエート)、メチルカーボネート、9−
フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、エチルカーボネート、ブチルカーボネー
ト(Boc)、2,2,2−トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2−(トリメ
チルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカ
ーボネート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peo
c)、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、p−ニトロ
フェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、p−メトキシベンジルカーボネート、3
,4−ジメトキシベンジルカーボネート、o−ニトロベンジルカーボネート、p−ニトロ
ベンジルカーボネート、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルカ
ーボネート、メチルジチオカーボネート、2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレー
ト、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2
−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチ
オメトキシ)ブチレート、2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6−ジ
クロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−
テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル
)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノ
エート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテノエート、o
−(メトキシアシル)ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,
N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN−フェニルカルバメート、
ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェネ
ート、サルフェート、メタスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、および
トシレート(Ts)が挙げられる。
基とも呼ばれる)である。硫黄保護基としては、以下に限定はされないが、−Raa、−
N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(
=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C
(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa
)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(R
aa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(
=O)(NRbb)2が挙げられ、ここで、Raa、Rbb、およびRccが、本明細書
において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、参
照により本明細書に援用されるProtecting Groups in Organ
ic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3
rd edition,John Wiley&Sons,1999に詳細に記載される
ものを含む。
より詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的なリストによって決して限定さ
れることは意図されない。
ルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適
であり、かつ妥当なベネフィット/リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は
、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらが、J.Pharmaceu
tical Sciences(1977)66:1−19において詳細に薬学的に許容
できる塩を説明している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、好適
な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容できる非毒性酸
付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、
または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など
の有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法
を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩として
は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ク
エン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸
塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、2−ヒドロキシ−エタンス
ルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩
(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられ
る。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウムおよびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカ
リ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、適切な場合、第四級塩が挙げ
られる。
の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体(例えば、乳児、幼児、青年)または
成人の被験体(例えば、若年成人、中高年))および/または他の非ヒト動物、例えば、
非ヒト哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル);ウシ、ブタ、
ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および/またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物)、鳥類
(例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、および/またはシチメンチョウなどの商業に関連
する鳥類)、げっ歯類(例えば、ラットおよび/またはマウス)、は虫類、両生類、およ
び魚類が挙げられる。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト
動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動
物であり得る。
態の進行を遅延させまたは遅らせる、被験体が病態に罹患している間に行われる行動(「
治療的処置」)を包含する。「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の
重症度を抑制または軽減する、被験体が病態に罹患し始める前に行われる行動(「予防的
処置」)も包含する。
分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量
は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与方法、な
らびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置お
よび予防的処置を包含する。
に関連する1つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量であ
る。化合物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の処置に
有効な治療を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全
体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治
療効果を促進する量を包含し得る。
を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量
は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療
剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または
別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはDNA分子の核酸塩基へ
とメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトラン
スフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのS−アデノシルメチオニン(SAM)
中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記
載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。あ
る実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチ
ルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)は、ヒスト
ンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への1つまたは複数のメチル基の転移を触媒
する、ヒストン修飾酵素(ヒストン−リジンN−メチルトランスフェラーゼおよびヒスト
ン−アルギニンN−メチルトランスフェラーゼを含む)である。特定の実施形態において
、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンN−メチル
トランスフェラーゼである。
化合物である。ある実施形態において、本開示は、式(I):
Xが、−O−、−S−、または−CH2−であり;
R1およびR1aがそれぞれ、独立して、水素または任意選択的に置換されるC1〜4
脂肪族であり、またはR1およびR1aが、結合して、置換または非置換複素環、または
置換または非置換ヘテロアリール環を形成してもよく;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
環HETが、式:
G8が、C−R8またはNであり;
G10が、C−R10またはNであり;
G11が、C−R11またはNであり;
G12が、C−R12またはNであり;
ただし、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つの例がNであり;
R8、R10、R11、およびR12の各例が、独立して、水素、ハロ、−CN、−N
O2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的
に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるC3〜4シクロアルキル、および−L1
−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
L1およびL2の各例が、独立して、結合、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(
O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(R
L)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、
−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC
(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=N
ORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−
、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−
S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、−N(R
L)SO2N(RL)−、任意選択的に置換されるC1〜10飽和または不飽和炭化水素
鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、
−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC
(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL
)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)
−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NR
L)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−
、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2
−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(RL)SO2N(RL
)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、炭
化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の一方
または両方の端部に存在し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R3が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル
、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的
に置換されるヘテロアリールであり、ただし、R3が水素である場合、L1が結合でなく
;および
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルである)の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
において、R1aが水素でない。式(I)の特定の実施形態において、R1が水素でなく
(例えば、−CH3)、R1aが水素である。式(I)の特定の実施形態において、R1
およびR1aのそれぞれが水素でない(例えば、それぞれが−CH3である)。式(I)
の特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。
がって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および/またはジアステレオマー形態で存在
し得ることが一般に理解される。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の
立体化学(I−a)または(I−b):
I−a)または(I−b)の特定の実施形態において、R1aが水素でない。式(I−a
)または(I−b)の特定の実施形態において、R1が水素でなく(例えば、−CH3)
、R1aが水素である。式(I−a)または(I−b)の特定の実施形態において、R1
およびR1aのそれぞれが水素でない(例えば、それぞれが−CH3である)。式(I−
a)または(I−b)の特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素で
ある。
合物のいずれかにおいて提供されるアミノアルコール部分のヒドロキシル基は、(S)立
体化学を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載される属または化合物のいず
れかにおいて提供されるアミノアルコール部分のヒドロキシル基は、(R)立体化学を有
する。
である。特定の実施形態において、Xが−O−である。特定の実施形態において、Xが−
S−である。特定の実施形態において、Xが−O−である。
るC1〜4脂肪族である。特定の実施形態において、R1が水素である。特定の実施形態
において、R1が、任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族、例えば、任意選択的に置換
されるC1脂肪族、任意選択的に置換されるC2脂肪族、任意選択的に置換されるC3脂
肪族、または任意選択的に置換されるC4脂肪族である。本明細書において使用される際
の脂肪族が、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環式基を包含することが理
解される。特定の実施形態において、R1が、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル
、例えば、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選択的に置換されるC2〜3
アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1アル
キル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置換されるC3アルキル、ま
たは任意選択的に置換されるC4アルキルである。特定の実施形態において、R1が、非
置換C1〜4アルキル、例えば、非置換C1〜2アルキル、非置換C2〜3アルキル、非
置換C3〜4アルキル、非置換C1アルキル、非置換C2アルキル、非置換C3アルキル
、または非置換C4アルキルである。例示的なC1〜4アルキル基としては、限定はされ
ないが、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3
)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、または
イソ−ブチル(C4)が挙げられ、そのそれぞれが、置換されているかまたは非置換であ
り得る。特定の実施形態において、R1が、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル
、例えば、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル、任意選択的に置換されるC3〜
4アルケニル、任意選択的に置換されるC2アルケニル、任意選択的に置換されるC3ア
ルケニル、または任意選択的に置換されるC4アルケニルである。特定の実施形態におい
て、R1が、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニル、例えば、任意選択的に置換さ
れるC2〜3アルキニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキニル、任意選択的に置
換されるC2アルキニル、任意選択的に置換されるC3アルキニル、または任意選択的に
置換されるC4アルキニルである。特定の実施形態において、R1が、任意選択的に置換
されるC3カルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるシクロプロピルである。特
定の実施形態において、R1が、水素または非置換C1〜4脂肪族基であり、例えば、例
として、特定の実施形態において、R1が、水素、メチル(−CH3)、エチル(−CH
2CH3)、n−プロピル(−CH2CH2CH3)、イソプロピル(−CH(CH3)
2)、またはシクロプロピル(−C3H5)である。
れるC1〜4脂肪族である。特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施
形態において、R1aが水素でない。特定の実施形態において、R1aが、任意選択的に
置換されるC1〜4脂肪族、例えば、任意選択的に置換されるC1脂肪族、任意選択的に
置換されるC2脂肪族、任意選択的に置換されるC3脂肪族、または任意選択的に置換さ
れるC4脂肪族である。本明細書において使用される際の脂肪族が、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、および炭素環式基を包含することが理解される。特定の実施形態におい
て、R1aが、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、例えば、任意選択的に置換さ
れるC1〜2アルキル、任意選択的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換さ
れるC3〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換される
C2アルキル、任意選択的に置換されるC3アルキル、または任意選択的に置換されるC
4アルキルである。特定の実施形態において、R1aが、非置換C1〜4アルキル、例え
ば、非置換C1〜2アルキル、非置換C2〜3アルキル、非置換C3〜4アルキル、非置
換C1アルキル、非置換C2アルキル、非置換C3アルキル、または非置換C4アルキル
である。例示的なC1〜4アルキル基としては、限定はされないが、メチル(C1)、エ
チル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、t
ert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、またはイソ−ブチル(C4)が挙げ
られ、そのそれぞれが、置換されているかまたは非置換であり得る。特定の実施形態にお
いて、R1aが、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、例えば、任意選択的に置
換されるC2〜3アルケニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルケニル、任意選択的
に置換されるC2アルケニル、任意選択的に置換されるC3アルケニル、または任意選択
的に置換されるC4アルケニルである。特定の実施形態において、R1aが、任意選択的
に置換されるC2〜4アルキニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル
、任意選択的に置換されるC3〜4アルキニル、任意選択的に置換されるC2アルキニル
、任意選択的に置換されるC3アルキニル、または任意選択的に置換されるC4アルキニ
ルである。特定の実施形態において、R1aが、任意選択的に置換されるC3カルボシク
リル、例えば、任意選択的に置換されるシクロプロピルである。特定の実施形態において
、R1aが、水素または非置換C1〜4脂肪族基であり、例えば、例えば、特定の実施形
態において、R1aが、水素、メチル(−CH3)、エチル(−CH2CH3)、n−プ
ロピル(−CH2CH2CH3)、イソプロピル(−CH(CH3)2)、またはシクロ
プロピル(−C3H5)である。
任意選択的に置換されるC1脂肪族、任意選択的に置換されるC2脂肪族、任意選択的に
置換されるC3脂肪族、または任意選択的に置換されるC4脂肪族であり;R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、
例えば、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選択的に置換されるC2〜3ア
ルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1アルキ
ル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置換されるC3アルキル、また
は任意選択的に置換されるC4アルキルであり;R1aが水素である。特定の実施形態に
おいて、R1が、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、例えば、任意選択的に置
換されるC2〜3アルケニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルケニル、任意選択的
に置換されるC2アルケニル、任意選択的に置換されるC3アルケニル、または任意選択
的に置換されるC4アルケニルであり;R1aが水素である。特定の実施形態において、
R1が、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニル、例えば、任意選択的に置換される
C2〜3アルキニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキニル、任意選択的に置換さ
れるC2アルキニル、任意選択的に置換されるC3アルキニル、または任意選択的に置換
されるC4アルキニルであり;R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が、
任意選択的に置換されるC3カルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるシクロプ
ロピルであり;R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が、非置換C1〜4
脂肪族基であり、例えば、例えば、特定の実施形態において、R1が、メチル(−CH3
)、エチル(−CH2CH3)、n−プロピル(−CH2CH2CH3)、イソプロピル
(−CH(CH3)2)、またはシクロプロピル(−C3H5)であり;R1aが水素で
ある。
。
任意選択的に置換されるC1脂肪族、任意選択的に置換されるC2脂肪族、任意選択的に
置換されるC3脂肪族、または任意選択的に置換されるC4脂肪族であり;R1aが、任
意選択的に置換されるC1〜4脂肪族、例えば、任意選択的に置換されるC1脂肪族、任
意選択的に置換されるC2脂肪族、任意選択的に置換されるC3脂肪族、または任意選択
的に置換されるC4脂肪族である。特定の実施形態において、R1が、任意選択的に置換
されるC1〜4アルキル、例えば、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選択
的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選択
的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置換
されるC3アルキル、または任意選択的に置換されるC4アルキルであり;R1aが、任
意選択的に置換されるC1〜4アルキル、例えば、任意選択的に置換されるC1〜2アル
キル、任意選択的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アル
キル、任意選択的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任
意選択的に置換されるC3アルキル、または任意選択的に置換されるC4アルキルである
。特定の実施形態において、R1が、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、例え
ば、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル、任意選択的に置換されるC3〜4アル
ケニル、任意選択的に置換されるC2アルケニル、任意選択的に置換されるC3アルケニ
ル、または任意選択的に置換されるC4アルケニルであり;R1aが、任意選択的に置換
されるC1〜4アルキル、例えば、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選択
的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選択
的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置換
されるC3アルキル、または任意選択的に置換されるC4アルキルである。特定の実施形
態において、R1が、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニル、例えば、任意選択的
に置換されるC2〜3アルキニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキニル、任意選
択的に置換されるC2アルキニル、任意選択的に置換されるC3アルキニル、または任意
選択的に置換されるC4アルキニルであり;R1aが、任意選択的に置換されるC1〜4
アルキル、例えば、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選択的に置換される
C2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選択的に置換される
C1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置換されるC3アル
キル、または任意選択的に置換されるC4アルキルである。特定の実施形態において、R
1が、任意選択的に置換されるC3カルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるシ
クロプロピルであり;R1aが、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、例えば、任
意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選択的に置換されるC2〜3アルキル、任
意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1アルキル、任意選
択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置換されるC3アルキル、または任意選択
的に置換されるC4アルキルである。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれ
ぞれが、独立して、非置換C1〜4脂肪族基であり、例えば、例えば、特定の実施形態に
おいて、R1およびR1aのそれぞれが、独立して、メチル(−CH3)、エチル(−C
H2CH3)、n−プロピル(−CH2CH2CH3)、イソプロピル(−CH(CH3
)2)、またはシクロプロピル(−C3H5)である。特定の実施形態において、R1お
よびR1aのそれぞれが、メチル(−CH3)である。
、置換または非置換複素環、または置換または非置換ヘテロアリール環を形成し得る。特
定の実施形態において、R1およびR1aが、結合して、3〜6員置換または非置換複素
環、例えば、3員、4員、5員、または6員の置換または非置換複素環を形成する。特定
の実施形態において、R1およびR1aが、結合して、5〜6員置換または非置換ヘテロ
アリール環、例えば、5員または6員置換または非置換ヘテロアリール環を形成する。特
定の実施形態において、R1およびR1aが、結合して、置換または非置換アゼチジンを
形成し得る。特定の実施形態において、R1およびR1aが、結合して、置換または非置
換ピロリジンを形成し得る。特定の実施形態において、R1およびR1aが、結合して、
置換または非置換ピペリジンを形成し得る。特定の実施形態において、R1およびR1a
が、結合して、置換または非置換ピペラジンを形成し得る。特定の実施形態において、R
1およびR1aが、結合して、置換または非置換モルホリンを形成し得る。特定の実施形
態において、R1およびR1aが、結合して、置換または非置換ピロールを形成し得る。
特定の実施形態において、R1およびR1aが、結合して、置換または非置換イミダゾー
ルを形成し得る。特定の実施形態において、R1およびR1aが、結合して、置換または
非置換ピラゾールを形成し得る。特定の実施形態において、R1およびR1aが、結合し
て、置換または非置換トリアゾールを形成し得る。特定の実施形態において、R1および
R1aが、結合して、置換または非置換テトラゾールを形成し得る。
3)でない。特定の実施形態において、R1およびR1aが、置換または非置換複素環、
例えば、3員、4員、5員、または6員の置換または非置換複素環を形成するように結合
されない。特定の実施形態において、R1およびR1aが、置換または非置換ピロリジン
環を形成するように結合されない。特定の実施形態において、R1およびR1aが、置換
または非置換ヘテロアリール環、例えば、5員または6員置換または非置換ヘテロアリー
ル環を形成するように結合されない。
それぞれが、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=
O)ORA2、−C(=O)N(RA2)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)
2、−S(=O)RA2、−S(=O)2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任
意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置
換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA
2の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換され
るアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシク
リル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、また
は任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素原子に結合される2つ
のRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成する。
例えば、1つ、2つ、3つ、それぞれ)が水素である。特定の実施形態において、R2a
、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ
、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、お
よびR2dの少なくとも1つがクロロである。しかしながら、特定の実施形態において、
R2a、R2b、R2c、およびR2dのいずれも、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、
ブロモ、またはヨードでない。特定の実施形態において、R2aが、ハロ、例えば、フル
オロ、クロロ、ブロモ、またはヨードでない。特定の実施形態において、R2aがクロロ
でない。特定の実施形態において、R2dが、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ
、またはヨードでない。特定の実施形態において、R2dがフルオロでない。特定の実施
形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが−CNである
。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが
−NO2である。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少
なくとも1つが、例えば、−C(=O)RA2であり、ここで、RA2が、水素または任
意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態において、R
2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、−C(=O)ORA2であり
、例えば、ここで、RA2が、水素または任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メ
チル)である。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少な
くとも1つが、−C(=O)N(RA2)2であり、例えば、ここで、RA2の各例が、
水素または任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)であり、または同じ窒素
原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル
または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、
R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、任意選択的に置換されるア
ルキル、例えば、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
1〜2アルキル、任意選択的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC
3〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換されるC2ア
ルキル、任意選択的に置換されるC3アルキル、または任意選択的に置換されるC4アル
キルである。例示的なR2a、R2b、R2c、およびR2d C1〜4アルキル基とし
ては、限定はされないが、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イ
ソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル
(C4)、およびイソ−ブチル(C4)が挙げられ、そのそれぞれが、置換されているか
または非置換であり得る。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR
2dの少なくとも1つが、ヒドロキシまたは置換ヒドロキシで置換されるアルキル、例え
ば、−(CH2)aOHまたは−(CH2)aOCH3であり、ここで、aが、1、2、
3、4、5、または6である。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およ
びR2dの少なくとも1つが、ハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されるアルキルであ
り、例えば、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが−CF3である
。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが
、任意選択的に置換されるアルケニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜4アルケ
ニル、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル、任意選択的に置換されるC3〜4ア
ルケニル、任意選択的に置換されるC2アルケニル、任意選択的に置換されるC3アルケ
ニル、または任意選択的に置換されるC4アルケニルである。特定の実施形態において、
R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、任意選択的に置換されるC
2アルケニルまたは任意選択的に置換されるC3アルケニル、例えば、ビニルまたはアリ
ルである。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくと
も1つが、任意選択的に置換されるアルキニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜
4アルキニル、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル、任意選択的に置換されるC
3〜4アルキニル、任意選択的に置換されるC2アルキニル、任意選択的に置換されるC
3アルキニル、または任意選択的に置換されるC4アルキニルである。特定の実施形態に
おいて、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、任意選択的に置換
されるC2アルキニル、例えば、アセチレンである。特定の実施形態において、R2a、
R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、任意選択的に置換されるカルボシク
リル、例えば、任意選択的に置換されるC3〜5カルボシクリル、任意選択的に置換され
るC3〜4カルボシクリル、任意選択的に置換されるC4〜5カルボシクリル、任意選択
的に置換されるC3カルボシクリル、任意選択的に置換されるC4カルボシクリル、また
は任意選択的に置換されるC5カルボシクリルである。特定の実施形態において、R2a
、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、任意選択的に置換されるC3カル
ボシクリル、例えば、シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2a、R2b
、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、
例えば、任意選択的に置換される3〜5員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される3〜
4員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される4〜5員ヘテロシクリル、任意選択的に置
換される3員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される4員ヘテロシクリル、または任意
選択的に置換される5員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、R2a、R2
b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、−ORA2、−SRA2、または−N(
RA2)2であり、ここで、RA2が、本明細書において定義されるとおりである。特定
の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つが、−S
(=O)RA2または−S(=O)2RA2であり、ここで、RA2が、本明細書におい
て定義されるとおりである。特定の実施形態において、少なくとも1つのRA2が、例え
ば、例えば、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なくとも1つを、−OH、−S
H、−NH2、または−NHRA2として提供するように水素である。特定の実施形態に
おいて、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に置換されるアルキル、例えば、任意選
択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選
択的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選
択的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置
換されるC3アルキル、または任意選択的に置換されるC4アルキルであり、例えば、例
えば、RA2の少なくとも1つが、式−OCH3、−SCH3、−NHCH3、−N(C
H3)2、または−NCH3RA2の基R2a、R2b、R2c、およびR2dを提供す
るようにメチルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、例えば、
式−OCF3、−SCF3、−NHCF3、−N(CF3)2、または−NCF3RA2
の基R2a、R2b、R2c、およびR2dを提供するように、ハロゲン(例えば、フル
オロ)で置換されるアルキルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つ
が、例えば、式−OCH2CH(OH)CH2NHR1、−SCH2CH(OH)CH2
NHR1、−NHCH2CH(OH)CH2NHR1、または−N(RA2)CH2CH
(OH)CH2NHR1の基R2a、R2b、R2c、およびR2dを提供するように、
式−CH2CH(OH)CH2NHR1(ここで、R1が、本明細書において定義される
とおりである)の基である。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、例え
ば、式−O(CH2)aAr,−S(CH2)aAr、−NH(CH2)aAr、または
−N(RA2)(CH2)aArの基R2a、R2b、R2c、およびR2dを提供する
ように、任意選択的に置換されるアリール(例えば、任意選択的に置換されるフェニル)
または任意選択的に置換されるヘテロアリール(例えば、任意選択的に置換されるピリジ
ニル)で置換されるアルキルであり、ここで、aが、1、2、3、4、5、または6であ
り、Arが、任意選択的に置換されるアリール(例えば、任意選択的に置換されるフェニ
ル)または任意選択的に置換されるヘテロアリール(例えば、任意選択的に置換されるピ
リジニル)である。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に
置換されるアルケニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、任意選択
的に置換されるC2〜3ア
ルケニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2ア
ルケニル、任意選択的に置換されるC3アルケニル、または任意選択的に置換されるC4
アルケニルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に
置換されるアルキニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニル、任意選択
的に置換されるC2〜3アルキニル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキニル、任意
選択的に置換されるC2アルキニル、任意選択的に置換されるC3アルキニル、または任
意選択的に置換されるC4アルキニルである。特定の実施形態において、RA2の少なく
とも1つが、任意選択的に置換されるカルボシクリル、例えば、任意選択的に置換される
C3〜5カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3〜4カルボシクリル、任意選択的
に置換されるC4〜5カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3カルボシクリル、任
意選択的に置換されるC4カルボシクリル、または任意選択的に置換されるC5カルボシ
クリルである。特定の実施形態において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に置換
されるヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置換される3〜5員ヘテロシクリル、任意
選択的に置換される3〜4員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される4〜5員ヘテロシ
クリル、任意選択的に置換される3員ヘテロシクリル、任意選択的に置換される4員ヘテ
ロシクリル、または任意選択的に置換される5員ヘテロシクリルである。特定の実施形態
において、RA2の少なくとも1つが、任意選択的に置換されるアリール(例えば、任意
選択的に置換されるフェニル)または任意選択的に置換されるヘテロアリール(例えば、
任意選択的に置換されるピリジニル)である。特定の実施形態において、例えば、N(R
A2)2の2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは
任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。
水素である。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2dの少なく
とも2つが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2b、R2c、およびR2
dの少なくとも3つが水素である。特定の実施形態において、例えば、式(I−c):
およびR2dのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R1が、水素または任
意選択的に置換されるC1〜2アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。式(I−
c)の特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が
、非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、
R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。
特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態に
おいて、Xが−O−である。
なくとも1つが非水素基である。例えば、特定の実施形態において、R2aが非水素基で
ある。特定の実施形態において、R2aが非水素基であり、R2b、R2c、およびR2
dのそれぞれが、例えば、式(I−d):
態において、R2aが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)RA2、−
ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、
および任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、RA2が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−N(RA2)2の2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、例えば、メチルまた
はエチルである。特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態におい
て、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態に
おいて、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3で
ある)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実
施形態において、Xが−O−である。
が非水素基であり、R2a、R2c、およびR2dのそれぞれが、例えば、式(I−e)
:
態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)RA2、−
ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、
および任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、RA2が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−N(RA2)2の2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、例えば、メチルまた
はエチルである。特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態におい
て、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態に
おいて、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3で
ある)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実
施形態において、Xが−O−である。
が非水素基であり、R2a、R2b、およびR2dのそれぞれが、例えば、式(I−f)
:
態において、R2cが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)RA2、−
ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、
および任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、RA2が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−N(RA2)2の2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、例えば、メチルまた
はエチルである。特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態におい
て、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態に
おいて、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3で
ある)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実
施形態において、Xが−O−である。
が非水素基であり、R2a、R2b、およびR2cのそれぞれが、例えば、式(I−g)
:
態において、R2dが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)RA2、−
ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任
意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、
および任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルからなる群から選択される非水素基で
あり、ここで、RA2が、水素、任意選択的に置換されるアルキルであり、または例えば
、−N(RA2)2の2つのRA2基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシク
リルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態におい
て、R2dが、ハロゲン、例えば、フルオロでない。特定の実施形態において、R1が、
水素または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、例えば、メチルまたはエチルであ
る。特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非
水素(例えば、−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1
およびR1aのそれぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定
の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態におい
て、Xが−O−である。
環系であり、式中、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つの例がNであ
り、例えば、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つ、2つ、または3つ
の例がNである。特定の実施形態において、G8がNである。特定の実施形態において、
G10がNである。特定の実施形態において、G11がNである。特定の実施形態におい
て、G12がNである。特定の実施形態において、G8、G10、G11、またはG12
の2つの例がNである。特定の実施形態において、G8およびG10が両方ともNである
。特定の実施形態において、G8およびG11が両方ともNである。しかしながら、特定
の実施形態において、G8およびG11が両方ともNでない。特定の実施形態において、
G8およびG12が両方ともNである。特定の実施形態において、G10およびG12が
両方ともNである。特定の実施形態において、G8、G10、G11、またはG12の3
つの例がNである。特定の実施形態において、G8、G10、およびG12がそれぞれN
である。特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1
が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、
R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。
特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態に
おいて、Xが−O−である。
いが、以下の環系のいずれか1つが挙げられ、ここで、G8、G10、G11、およびG
12の1つ、2つ、または3つの例がNである。
、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、
−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換される
C3〜4シクロアルキル、または−L1−R3からなる群から選択され;ここで、L1、
R3、およびR’が、本明細書において定義されるとおりである。
−R3である。あるいは、R8、R10、R11、およびR12のいずれも−L1−R3
でない。特定の実施形態において、R8が−L1−R3である。特定の実施形態において
、R10が−L1−R3である。特定の実施形態において、R11が−L1−R3である
。特定の実施形態において、R12が−L1−R3である。特定の実施形態において、R
8、R10、R11、およびR12の1つの例が−L1−R3であり、他の例(すなわち
、1つまたは2つの例)が、水素またはハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−
C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、または任意選択的に置換されるアルキル
からなる群から選択される非水素部分である。例えば、特定の実施形態において、R8、
R10、R11、およびR12の少なくとも1つの例が、ハロ、例えば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、R8、R10、R11、お
よびR12の少なくとも1つの例が−CNである。特定の実施形態において、R8、R1
0、R11、およびR12の少なくとも1つの例が−NO2である。特定の実施形態にお
いて、R8、R10、R11、およびR12の少なくとも1つの例が、−C(=O)R’
、−C(=O)OR’、または−C(=O)N(R’)2であり、ここで、R’が本明細
書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、R8、R10、R11、
およびR12の少なくとも1つの例が、任意選択的に置換されるアルキル、例えば、任意
選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意
選択的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意
選択的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に
置換されるC3アルキル、または任意選択的に置換されるC4アルキルである。特定の実
施形態において、R8、R10、R11、およびR12の少なくとも1つの例が、原子価
が許容される場合、ハロアルキル、例えば、1つまたは複数のハロゲン原子、例えば、1
、2、3、4、5、または6個のハロゲン原子で置換されるアルキルである。特定の実施
形態において、R8、R10、R11、およびR12の少なくとも1つの例がフルオロア
ルキルであり、ここで、アルキル鎖が、1つ、2つ、または3つのフルオロ基で置換され
る。特定の実施形態において、R8、R10、R11、およびR12の少なくとも1つの
例がトリフルオロメチル(−CF3)である。特定の実施形態において、R8、R10、
R11、およびR12の少なくとも1つの例がジフルオロメチル(−CHF2)である。
特定の実施形態において、R8、R10、R11、およびR12の少なくとも1つの例が
フルオロメチル(−CH2F)である。特定の実施形態において、R8、R10、R11
、およびR12の少なくとも1つの例が、ヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルで置換さ
れるアルキルであり、例えば、特定の実施形態において、R8、R10、R11、および
R12の少なくとも1つの例が−CH2OHである。特定の実施形態において、R8、R
10、R11、およびR12の少なくとも1つの例がメチルである。特定の実施形態にお
いて、R8、R10、R11、およびR12の少なくとも1つの例が、任意選択的に置換
されるC3〜4シクロアルキル;例えば、任意選択的に置換されるシクロプロピルまたは
任意選択的に置換されるシクロブチルである。特定の実施形態において、R8、R10、
R11、およびR12の各例が水素である。特定の実施形態において、R8、R10、R
11、およびR12の少なくとも1つの例が、水素またはメチルである。
−R3を含む。特定の実施形態において、環HETが、それに結合された式−L1−R3
の基を含まないが、他の実施形態において、環HETが、それに結合された式−L1−R
3の基を含む。特定の実施形態において、−L1−R3が、親部分への環HETの結合点
に対してメタ位である。特定の実施形態において、−L1−R3が、−L2−R13に対
してメタ位である。特定の実施形態において、R3が、水素、任意選択的に置換されるア
ルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、または任意選択的に置換されるアルキニル
からなる群から選択される非環状部分である。特定の実施形態において、R3が、任意選
択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的
に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選
択される環状部分である。特定の実施形態において、R3が、環HETに直接結合され、
すなわち、ここで、L1が結合であり、ただし、R3がまた水素でない。他の実施形態に
おいて、R3が、環HETに間接的に結合され、すなわち、ここで、L1が連結基である
。
−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−
C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NR
LC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)
−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)
−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−
、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS
(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL
)−、−N(RL)SO2N(RL)−、または任意選択的に置換されるC1〜10飽和
または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)
−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)
N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−N
RLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O
)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NOR
L)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−
C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(
O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(
RL)SO2N(RL)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択
的にかつ独立して、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立し
て、炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する。R3を環HETに結合するリンカー
が、基L1を形成するように組み合わせて上で列挙される部分の1つまたは複数を含み得
ることが理解される。
あり、R3が、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、
または任意選択的に置換されるアルキニルである。特定の実施形態において、L1が結合
であり、R3が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテ
ロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロア
リールである。しかしながら、特定の実施形態において、L1が結合である場合、R3は
、任意選択的に置換されるフェニルでない。
(RL)−である。しかしながら、特定の実施形態において、L1が−N(RL)−でな
く、ここで、RLおよびR3がそれぞれ水素である。特定の実施形態において、L1が−
S−である。特定の実施形態において、L1が−C(O)−である。特定の実施形態にお
いて、L1が−C(O)O−である。特定の実施形態において、L1が−C(O)S−で
ある。特定の実施形態において、L1が−C(O)N(RL)−である。特定の実施形態
において、L1が−C(O)N(RL)N(RL)−である。特定の実施形態において、
L1が−OC(O)−である。特定の実施形態において、L1が−OC(O)N(RL)
−である。特定の実施形態において、L1が−NRLC(O)−である。特定の実施形態
において、L1が−NRLC(O)N(RL)−である。特定の実施形態において、L1
が−NRLC(O)N(RL)N(RL)−である。特定の実施形態において、L1が−
NRLC(O)O−である。特定の実施形態において、L1が−SC(O)−である。特
定の実施形態において、L1が−C(=NRL)−である。特定の実施形態において、L
1が−C(=NNRL)−である。特定の実施形態において、L1が−C(=NORL)
−である。特定の実施形態において、L1が−C(=NRL)N(RL)−である。特定
の実施形態において、L1が−NRLC(=NRL)−である。特定の実施形態において
、L1が−C(S)−である。特定の実施形態において、L1が−C(S)N(RL)−
である。特定の実施形態において、L1が−NRLC(S)−である。特定の実施形態に
おいて、L1が−S(O)−である。特定の実施形態において、L1が−OS(O)2−
である。特定の実施形態において、L1が−S(O)2O−である。特定の実施形態にお
いて、L1が−SO2−である。特定の実施形態において、L1が−N(RL)SO2−
である。特定の実施形態において、L1が−SO2N(RL)−である。特定の実施形態
において、L1が−N(RL)SO2N(RL)−である。
和炭化水素鎖であり、例えば、特定の実施形態において、L1が、任意選択的に置換され
るC1〜10アルキル鎖であり、L1が、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル
鎖であり、またはL1が、任意選択的に置換されるC2〜10アルキニル鎖である。特定
の実施形態において、L1が、任意選択的に置換されるC1〜10アルキル鎖、例えば、
任意選択的に置換されるC1〜8アルキル鎖、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル
鎖、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル鎖、任意選択的に置換されるC1〜3アル
キル鎖、または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル鎖である。特定の実施形態にお
いて、L1が、式−(CH2)x−の非置換C1〜10n−アルキル鎖であり、ここで、
xが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。特定の実施形態におい
て、L1が、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置
換されるC2〜8アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜6アルケニル鎖、任意選
択的に置換されるC2〜4アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル鎖
、または任意選択的に置換されるC2アルケニル鎖である。特定の実施形態において、L
1が、任意選択的に置換されるC2〜10アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るC2〜8アルキニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜6アルキニル鎖、任意選択的に
置換されるC2〜4アルキニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル鎖、また
は任意選択的に置換されるC2アルキニル鎖である。
和炭化水素鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(
O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)
−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O
)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−
SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−
C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N
(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−
、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、または−N(RL)SO
2N(RL)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、炭化水素鎖の2個の
炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在す
る。この場合、特定の実施形態において、L1が、少なくとも2個の原子の鎖であり、例
えば、L1が、1〜10個の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、
または10個の炭素原子)、および2〜20個の原子の鎖、例えば、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または
20個の鎖原子を提供するように、上に列挙される部分の1つまたは複数(例えば、1、
2、3つ、またはそれ以上)を含む鎖である。特定の実施形態において、部分が、炭化水
素鎖の2個の炭素原子の間に存在する。特定の実施形態において、部分が、炭化水素鎖の
一方の端部に存在する。特定の実施形態において、部分が、独立して、炭化水素鎖の各端
部に存在する。特定の実施形態において、L1が、任意選択的に置換されるC1〜10ア
ルキル鎖であり、L1が、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル鎖であり、また
はL1が、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の
一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を含む任意選択的
に置換されるC2〜10アルキニル鎖である。特定の実施形態において、L1が、炭化水
素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の
端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を含む、任意選択的に置換されるC
1〜10アルキル鎖、例えば、任意選択的に置換されるC1〜8アルキル鎖、任意選択的
に置換されるC1〜6アルキル鎖、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル鎖、任意選
択的に置換されるC1〜3アルキル鎖、または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル
鎖である。特定の実施形態において、L1が、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立し
て存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分
の1つまたは複数を含む、式−(CH2)x−(ここで、xが、1、2、3、4、5、6
、7、8、9、または10である)の非置換C1〜10n−アルキル鎖である。特定の実
施形態において、L1が、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、また
は炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を
含む、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るC2〜8アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜6アルケニル鎖、任意選択的に
置換されるC2〜4アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル鎖、また
は任意選択的に置換されるC2アルケニル鎖である。特定の実施形態において、L1が、
炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または
両方の端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を含む、任意選択的に置換さ
れるC2〜10アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換されるC2〜8アルキニル鎖、
任意選択的に置換されるC2〜6アルキニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜4アルキ
ニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル鎖、または任意選択的に置換される
C2アルキニル鎖である。
間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙
される部分の1つまたは複数を含む、式−(CH2)x−(ここで、xが、1、2、3、
4、5、6、7、8、9、または10である)の非置換C1〜10n−アルキル鎖である
。特定の実施形態において、L1が、−O−(CH2)x−、−(CH2)x−O−、ま
たは−O−(CH2)x−O−である。特定の実施形態において、L1が、−N(RL)
−(CH2)x−、−(CH2)x−N(RL)−、−N(RL)−(CH2)x−N(
RL)−、−O−(CH2)x−N(RL)−、−N(RL)−(CH2)x−O−、−
NRL−(CH2)x−C(O)O−、または−OC(O)−(CH2)x−N(RL)
−である。特定の実施形態において、L1が、−S−(CH2)x−または−(CH2)
x−S−である。特定の実施形態において、L1が、−C(O)−(CH2)x−または
−(CH2)x−C(O)−である。特定の実施形態において、L1が、−C(O)O−
(CH2)x−または−(CH2)x−C(O)O−である。特定の実施形態において、
L1が、−C(O)S−(CH2)x−または−(CH2)x−C(O)S−である。特
定の実施形態において、L1が、−C(O)N(RL)−(CH2)x−または−(CH
2)x−C(O)N(RL)−である。特定の実施形態において、L1が、−C(O)N
(RL)N(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−C(O)N(RL)N(R
L)−である。特定の実施形態において、L1が、−OC(O)−(CH2)x−または
−(CH2)x−OC(O)−である。特定の実施形態において、L1が、−OC(O)
N(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−OC(O)N(RL)−である。特
定の実施形態において、L1が、−NRLC(O)−(CH2)x−または−(CH2)
x−NRLC(O)−である。特定の実施形態において、L1が、−NRLC(O)N(
RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−NRLC(O)N(RL)−である。特
定の実施形態において、L1が、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−(CH2)x
−または−(CH2)x−NRLC(O)N(RL)N(RL)−である。特定の実施形
態において、L1が、−NRLC(O)O−(CH2)x−または−(CH2)x−NR
LC(O)O−である。特定の実施形態において、L1が、−SC(O)−(CH2)x
−または−(CH2)x−SC(O)−である。特定の実施形態において、L1が、−C
(=NRL)−(CH2)x−または−(CH2)x−C(=NRL)−である。特定の
実施形態において、L1が、−C(=NNRL)−(CH2)x−または−(CH2)x
−C(=NNRL)−である。特定の実施形態において、L1が、−C(=NORL)−
(CH2)x−または−(CH2)x−C(=NORL)−である。特定の実施形態にお
いて、L1が、−C(=NRL)N(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−C
(=NRL)N(RL)−である。特定の実施形態において、L1が、−NRLC(=N
RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−NRLC(=NRL)−である。特定の
実施形態において、L1が、−C(S)−(CH2)x−または−(CH2)x−C(S
)−である。特定の実施形態において、L1が、−C(S)N(RL)−(CH2)x−
または−(CH2)x−C(S)N(RL)−である。特定の実施形態において、L1が
、−NRLC(S)−(CH2)x−または−(CH2)x−NRLC(S)−である。
特定の実施形態において、L1が、−S(O)−(CH2)x−または−(CH2)x−
S(O)−である。特定の実施形態において、L1が、−OS(O)2−(CH2)x−
または−(CH2)x−OS(O)2−である。特定の実施形態において、L1が、−S
(O)2O−(CH2)x−または−(CH2)x−S(O)2O−である。特定の実施
形態において、L1が、−SO2−(CH2)x−または−(CH2)x−SO2−であ
る。特定の実施形態において、L1が、−N(RL)SO2−(CH2)x−または−(
CH2)x−N(RL)SO2−である。特定の実施形態において、L1が、−SO2N
(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−SO2N(RL)−である。特定の実
施形態において、L1が、−N(RL)SO2N(RL)−(CH2)x−または−(C
H2)x−N(RL)SO2N(RL)−である。特定の実施形態において、L1が、結
合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(R
L)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−
NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x
−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)
NRL(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。
的に置換されるアルケニル、および任意選択的に置換されるアルキニルからなる群から選
択される非環状部分である。特定の実施形態において、例えば、例えば、L1が、−N(
RL)−または−NRL−(CH2)x−NRL−である場合、R3が水素である。特定
の実施形態において、例えば、例えば、L1が、−NRLC(O)O−、−NRLC(O
)N(RL)−、−N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH
2)x−C(O)O−、または−NRL−(CH2)x−O−である場合、R3が、任意
選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置
換されるC1〜6アルキル、例えば、任意選択的に置換されるC1〜5アルキル、任意選
択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選
択的に置換されるC2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選
択的に置換されるC1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置
換されるC3アルキル、任意選択的に置換されるC4アルキル、任意選択的に置換される
C5アルキル、または任意選択的に置換されるC6アルキルである。例示的なR3 C1
〜6アルキル基としては、限定はされないが、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プ
ロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4
)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペン
タニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(
C5)、第三級アミル(C5)、およびn−ヘキシル(C6)が挙げられる。特定の実施
形態において、R3が、−CNで置換されるアルキル、例えば、−(CH2)yCNであ
り、ここで、yが、1、2、3、4、5、または6である。特定の実施形態において、R
3が、ヒドロキシまたは置換ヒドロキシで置換されるアルキル、例えば、−(CH2)y
OCH3であり、ここで、yが、1、2、3、4、5、または6である。特定の実施形態
において、R3が、アミノまたは置換置換アミノで置換されるアルキル、例えば、−(C
H2)yNH2であり、ここで、yが、1、2、3、4、5、または6である。特定の実
施形態において、例えば、例えば、L1が結合である場合、R3が、任意選択的に置換さ
れるアルケニルである。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換されるC2
〜4アルケニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル、任意選択的に置
換されるC3〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2アルケニル、任意選択的に置
換されるC3アルケニル、または任意選択的に置換されるC4アルケニルである。特定の
実施形態において、R3が、任意選択的に置換されるC2アルケニルまたはC3アルケニ
ル、例えば、任意選択的に置換されるビニルまたは任意選択的に置換されるアリルである
。特定の実施形態において、例えば、例えば、L1が結合である場合、R3が、任意選択
的に置換されるアルキニルである。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換
されるC2〜4アルキニル、例えば、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル、任意
選択的に置換されるC3〜4アルキニル、任意選択的に置換されるC2アルキニル、任意
選択的に置換されるC3アルキニル、または任意選択的に置換されるC4アルキニルであ
る。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換されるC2アルキニル、例えば
、任意選択的に置換されるアセチレンである。
、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任
意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される環状部分である。R3環
状部分が、単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)であり得ることが理解さ
れる。特定の実施形態において、R3が、単環式の任意選択的に置換されるカルボシクリ
ル、単環式の任意選択的に置換されるヘテロシクリル、単環式の任意選択的に置換される
アリール、または単環式の任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形
態において、R3が、二環式の任意選択的に置換されるカルボシクリル、二環式の任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、二環式の任意選択的に置換されるアリール、または二
環式の任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
シクリル、例えば、任意選択的に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意選択的に置
換されるC3〜9カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3〜8カルボシクリル、任
意選択的に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3〜6カルボ
シクリル、任意選択的に置換されるC3〜4カルボシクリル、任意選択的に置換されるC
5〜10カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3カルボシクリル、任意選択的に置
換されるC4カルボシクリル、任意選択的に置換されるC5カルボシクリル、任意選択的
に置換されるC6カルボシクリル、任意選択的に置換されるC7カルボシクリル、任意選
択的に置換されるC8カルボシクリル、任意選択的に置換されるC9カルボシクリル、ま
たは任意選択的に置換されるC10カルボシクリルである。特定の実施形態において、R
3が、任意選択的に置換されるシクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シ
クロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテ
ニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエ
ニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエ
ニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオク
テニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]
オクタニル(C8)、シクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(
C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカ
ヒドロナフタレニル(C10)、またはスピロ[4.5]デカニル(C10)環である。
シクリル、例えば、任意選択的に置換される3〜10員ヘテロシクリル、3〜8員ヘテロ
シクリル、3〜6員ヘテロシクリル、3〜5員ヘテロシクリル、3〜4員ヘテロシクリル
、3員ヘテロシクリル、4員ヘテロシクリル、5員ヘテロシクリル、6員ヘテロシクリル
、7員ヘテロシクリル、8員ヘテロシクリル、9員ヘテロシクリル、または10員ヘテロ
シクリルである。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換されるアジリジニ
ル、オキシラニル、チオレニル(thiorenyl)、アゼチジニル、オキセタニル、
チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジ
ヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジン−2−オン、ピロリ
ル−2,5−ジオン、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、オキサゾ
リジン−2−オン、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、ピペリジ
ニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリ
ニル、ジチアニル、ジオキサニル、トリアジナニル(triazinanyl)、アゼパ
ニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル(oxecanyl)、チ
オカニル(thiocanyl)、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフ
ラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、
テトラヒドロイソキノリニル、フロ[2,3−b]フラニル、2,3−ジヒドロ−1,4
−ジオキシニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または8−
オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル環である。
ル、例えば、任意選択的に置換されるフェニル、または任意選択的に置換されるナフチル
環である。
アリール、例えば、任意選択的に置換される5〜10員ヘテロアリール、任意選択的に置
換される5〜8員ヘテロアリール、任意選択的に置換される5〜6員ヘテロアリール、任
意選択的に置換される5員ヘテロアリール、または任意選択的に置換される6員ヘテロア
リールである。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換されるピロリル、フ
ラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル
、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、プリニル、ナ
フチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリ
ニル、フタラジニル、またはキナゾリニル環である。
選択的に置換される複素環にスピロ縮合される任意選択的に置換される複素環を含む、任
意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、ここで、結合点が、複素環または炭素
環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される3
,4−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または4員環のい
ずれかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される3,5−
スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または5員環のいずれか
の上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される3,6−スピロ
縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または6員環のいずれかの上に
ある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される4,4−スピロ縮合複
素環系である。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される4,5−スピ
ロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環または5員環のいずれかの上
にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される4,6−スピロ縮合
複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環または6員環のいずれかの上にある
。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される5,5−スピロ縮合複素環
系である。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される5,6−スピロ縮
合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、5員環または6員環のいずれかの上にあ
る。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される6,6−スピロ縮合複素
環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、R3が、N結合された、任意選択的に
置換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素原子上にある。
あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、R3が、C結合された、任意選択的に置
換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原子上にある。
選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される複素環(ここで、
結合点が、複素環または炭素環のいずれかの上にある)を含むか、または任意選択的に置
換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される任
意選択的に置換される複素環(ここで、結合点が、複素環上にある)を含む、任意選択的
に置換されるオルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、R3が、任意選択的
に置換される3,4−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環ま
たは4員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換
される3,5−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または5
員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される
3,6−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または6員環の
いずれかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される4,4
−オルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換され
る4,5−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環または5員環
のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される4,
6−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環または6員環のいず
れかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される5,5−オ
ルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される5
,6−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、5員環または6員環のい
ずれかの上にある。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換される6,6−
オルト縮合複素環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、R3が、N結合された
、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素
原子上にある。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、R3が、C結合された、
任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原
子上にある。
選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール環
(ここで、結合点が、ヘテロアリール環上にある)を含むか、または任意選択的に置換さ
れるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される任意選
択的に置換されるヘテロアリール環(ここで、結合点が、アリール環またはヘテロアリー
ル環のいずれかの上にある)を含む、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテロアリール
環系である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的
に置換される複素環にオルト縮合されるR3ヘテロアリール環が、例えば、3,5−、4
,5−、5,5−、または6,5−オルト縮合環系を提供するように、5員ヘテロアリー
ル環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的
に置換される複素環にオルト縮合されるR3ヘテロアリール環が、例えば、3,6−、4
,6−、5,6−、または6,6−オルト縮合環系を提供するように、6員ヘテロアリー
ル環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換されるアリール環にオルト縮合
される、任意選択的に置換されるR3ヘテロアリール環が、例えば、5,6−オルト縮合
環系を提供するように、5員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、任意選
択的に置換されるアリール環にオルト縮合される、任意選択的に置換されるR3ヘテロア
リール環が、例えば、6,6−縮合環系を提供するように、6員ヘテロアリール環である
。特定の実施形態において、任意選択的にヘテロアリール環にオルト縮合される、任意選
択的に置換されるR3ヘテロアリール環が、例えば、6,5−または5,5−縮合環系を
提供するように、5員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、任意選択的に
ヘテロアリール環にオルト縮合される、任意選択的に置換されるR3ヘテロアリール環が
、例えば、6,5−または5,5−縮合環系を提供するように、6員ヘテロアリール環で
ある。上記の実施形態のいずれかにおいて、R3が、N結合された、任意選択的に置換さ
れるオルト縮合ヘテロアリール環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素原子上にあ
る。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、R3が、C結合された、任意選択的
に置換されるオルト縮合ヘテロアリール環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原
子上にある。
,6−オルト縮合環系を提供するように、例えば、任意選択的に置換される炭素環または
任意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される6員アリール
環(ここで、結合点がアリール環上にある)を含む、任意選択的に置換されるオルト縮合
アリール環系である。特定の実施形態において、R3が、例えば、任意選択的に置換され
る6員アリール環にオルト縮合される任意選択的に置換される6員アリール環を含む、任
意選択的に置換されるオルト縮合アリール環系である。
nが、0、1、2、または3であり;
xが、0または1であり;
Yが、O、S、N、またはNR3Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの各
例が、独立して、CH、CR3A、N、またはNR3Bであり;
R3Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオー
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、
ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換さ
れる複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロ
アリールであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式
、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置
換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR3AおよびR3B
基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意
選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成
し;および
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル
、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任
意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換さ
れるヘテロアリール、または窒素保護基である)からなる群から選択される環状部分であ
る。
定の実施形態において、nが2である。特定の実施形態において、nが3である。特定の
実施形態において、R3Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、−OCH3、任意選択的
に置換されるC1〜4アルキル(例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル)、−CN、ま
たはスルホニル(例えば、−S(O)2CH3)である。
−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−
C(O)N(RL)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NR
LC(O)−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)
−、−NRLC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)
−、−C(=NORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−
、−C(S)−、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS
(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL
)−、−N(RL)SO2N(RL)−、または任意選択的に置換されるC1〜10飽和
または不飽和炭化水素鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)
−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)
N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−N
RLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O
)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NOR
L)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−
C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(
O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(
RL)SO2N(RL)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択
的にかつ独立して、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立し
て、炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する。R13を環HETに結合するリンカ
ーが、基L2を形成するように組み合わせて上に列挙される部分の1つまたは複数を含み
得ることが理解される。
である。特定の実施形態において、L2が−N(RL)−である。特定の実施形態におい
て、L2が−S−である。特定の実施形態において、L2が−C(O)−である。特定の
実施形態において、L2が−C(O)O−である。特定の実施形態において、L2が−C
(O)S−である。特定の実施形態において、L2が−C(O)N(RL)−である。し
かしながら、特定の実施形態において、L2が−C(O)N(RL)−でなく、ここで、
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるア
ダマンタニルである。特定の実施形態において、L2が−C(O)N(RL)N(RL)
−である。特定の実施形態において、L2が−OC(O)−である。特定の実施形態にお
いて、L2が−OC(O)N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が−NR
LC(O)−である。特定の実施形態において、L2が−NRLC(O)N(RL)−で
ある。特定の実施形態において、L2が−NRLC(O)N(RL)N(RL)−である
。特定の実施形態において、L2が−NRLC(O)O−である。特定の実施形態におい
て、L2が−SC(O)−である。特定の実施形態において、L2が−C(=NRL)−
である。特定の実施形態において、L2が−C(=NNRL)−である。特定の実施形態
において、L2が−C(=NORL)−である。特定の実施形態において、L2が−C(
=NRL)N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が−NRLC(=NRL
)−である。特定の実施形態において、L2が−C(S)−である。特定の実施形態にお
いて、L2が−C(S)N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が−NRL
C(S)−である。特定の実施形態において、L2が−S(O)−である。特定の実施形
態において、L2が−OS(O)2−である。特定の実施形態において、L2が−S(O
)2O−である。特定の実施形態において、L2が−SO2−である。特定の実施形態に
おいて、L2が−N(RL)SO2−である。特定の実施形態において、L2が−SO2
N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が−N(RL)SO2N(RL)−
である。
和炭化水素鎖であり、例えば、特定の実施形態において、L2が、任意選択的に置換され
るC1〜10アルキル鎖であり、L2が、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル
鎖であり、またはL2が、任意選択的に置換されるC2〜10アルキニル鎖である。特定
の実施形態において、L2が、任意選択的に置換されるC1〜10アルキル鎖、例えば、
任意選択的に置換されるC1〜8アルキル鎖、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル
鎖、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル鎖、任意選択的に置換されるC1〜3アル
キル鎖、または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル鎖である。特定の実施形態にお
いて、L2が、式−(CH2)x−の非置換C1〜10n−アルキル鎖であり、ここで、
xが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。特定の実施形態におい
て、L2が、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置
換されるC2〜8アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜6アルケニル鎖、任意選
択的に置換されるC2〜4アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル鎖
、または任意選択的に置換されるC2アルケニル鎖である。特定の実施形態において、L
2が、任意選択的に置換されるC2〜10アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るC2〜8アルキニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜6アルキニル鎖、任意選択的に
置換されるC2〜4アルキニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル鎖、また
は任意選択的に置換されるC2アルキニル鎖である。
和炭化水素鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(
O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)
−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O
)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−
SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−
C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N
(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−
、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、または−N(RL)SO
2N(RL)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、炭化水素鎖の2個の
炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在す
る。この場合、特定の実施形態において、L2が、少なくとも2個の原子の鎖であり、例
えば、L2が、1〜10個の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、
または10個の炭素原子)、および2〜20個の原子の鎖、例えば、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または
20個の鎖原子を提供するように、上に列挙される部分の1つまたは複数(例えば、1、
2、3つ、またはそれ以上)を含む鎖である。特定の実施形態において、部分が、炭化水
素鎖の2個の炭素原子の間に存在する。特定の実施形態において、部分が、炭化水素鎖の
一方の端部に存在する。特定の実施形態において、部分が、独立して、炭化水素鎖の各端
部に存在する。特定の実施形態において、L2が、任意選択的に置換されるC1〜10ア
ルキル鎖であり、L2が、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル鎖であり、また
はL2が、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の
一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を含む任意選択的
に置換されるC2〜10アルキニル鎖である。特定の実施形態において、L2が、炭化水
素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の
端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を含む、任意選択的に置換されるC
1〜10アルキル鎖、例えば、任意選択的に置換されるC1〜8アルキル鎖、任意選択的
に置換されるC1〜6アルキル鎖、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル鎖、任意選
択的に置換されるC1〜3アルキル鎖、または任意選択的に置換されるC1〜2アルキル
鎖である。特定の実施形態において、L2が、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立し
て存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分
の1つまたは複数を含む、式−(CH2)x−(ここで、xが、1、2、3、4、5、6
、7、8、9、または10である)の非置換C1〜10n−アルキル鎖である。特定の実
施形態において、L2が、炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、また
は炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を
含む、任意選択的に置換されるC2〜10アルケニル鎖、例えば、任意選択的に置換され
るC2〜8アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜6アルケニル鎖、任意選択的に
置換されるC2〜4アルケニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルケニル鎖、また
は任意選択的に置換されるC2アルケニル鎖である。特定の実施形態において、L2が、
炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または
両方の端部に存在する上に列挙される部分の1つまたは複数を含む、任意選択的に置換さ
れるC2〜10アルキニル鎖、例えば、任意選択的に置換されるC2〜8アルキニル鎖、
任意選択的に置換されるC2〜6アルキニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜4アルキ
ニル鎖、任意選択的に置換されるC2〜3アルキニル鎖、または任意選択的に置換される
C2アルキニル鎖である。
間に独立して存在するか、または炭化水素鎖の一方または両方の端部に存在する上に列挙
される部分の1つまたは複数を含む、式−(CH2)x−(ここで、xが、1、2、3、
4、5、6、7、8、9、または10である)の非置換C1〜10n−アルキル鎖である
。特定の実施形態において、L2が、−O−(CH2)x−、−(CH2)x−O−、ま
たは−O−(CH2)x−O−である。特定の実施形態において、L2が、−N(RL)
−(CH2)x−、−(CH2)x−N(RL)−、−N(RL)−(CH2)x−N(
RL)−、−O−(CH2)x−N(RL)−、−N(RL)−(CH2)x−O−、−
NRL−(CH2)x−C(O)O−、または−OC(O)−(CH2)x−N(RL)
−である。特定の実施形態において、L2が、−S−(CH2)x−または−(CH2)
x−S−である。特定の実施形態において、L2が、−C(O)−(CH2)x−または
−(CH2)x−C(O)−である。特定の実施形態において、L2が、−C(O)O−
(CH2)x−または−(CH2)x−C(O)O−である。特定の実施形態において、
L2が、−C(O)S−(CH2)x−または−(CH2)x−C(O)S−である。特
定の実施形態において、L2が、−C(O)N(RL)−(CH2)x−または−(CH
2)x−C(O)N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が、−C(O)N
(RL)N(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−C(O)N(RL)N(R
L)−である。特定の実施形態において、L2が、−OC(O)−(CH2)x−または
−(CH2)x−OC(O)−である。特定の実施形態において、L2が、−OC(O)
N(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−OC(O)N(RL)−である。特
定の実施形態において、L2が、−NRLC(O)−(CH2)x−または−(CH2)
x−NRLC(O)−である。特定の実施形態において、L2が、−NRLC(O)N(
RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−NRLC(O)N(RL)−である。特
定の実施形態において、L2が、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−(CH2)x
−または−(CH2)x−NRLC(O)N(RL)N(RL)−である。特定の実施形
態において、L2が、−NRLC(O)O−(CH2)x−または−(CH2)x−NR
LC(O)O−である。特定の実施形態において、L2が、−SC(O)−(CH2)x
−または−(CH2)x−SC(O)−である。特定の実施形態において、L2が、−C
(=NRL)−(CH2)x−または−(CH2)x−C(=NRL)−である。特定の
実施形態において、L2が、−C(=NNRL)−(CH2)x−または−(CH2)x
−C(=NNRL)−である。特定の実施形態において、L2が、−C(=NORL)−
(CH2)x−または−(CH2)x−C(=NORL)−である。特定の実施形態にお
いて、L2が、−C(=NRL)N(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−C
(=NRL)N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が、−NRLC(=N
RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−NRLC(=NRL)−である。特定の
実施形態において、L2が、−C(S)−(CH2)x−または−(CH2)x−C(S
)−である。特定の実施形態において、L2が、−C(S)N(RL)−(CH2)x−
または−(CH2)x−C(S)N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が
、−NRLC(S)−(CH2)x−または−(CH2)x−NRLC(S)−である。
特定の実施形態において、L2が、−S(O)−(CH2)x−または−(CH2)x−
S(O)−である。特定の実施形態において、L2が、−OS(O)2−(CH2)x−
または−(CH2)x−OS(O)2−である。特定の実施形態において、L2が、−S
(O)2O−(CH2)x−または−(CH2)x−S(O)2O−である。特定の実施
形態において、L2が、−SO2−(CH2)x−または−(CH2)x−SO2−であ
る。特定の実施形態において、L2が、−N(RL)SO2−(CH2)x−または−(
CH2)x−N(RL)SO2−である。特定の実施形態において、L2が、−SO2N
(RL)−(CH2)x−または−(CH2)x−SO2N(RL)−である。特定の実
施形態において、L2が、−N(RL)SO2N(RL)−(CH2)x−または−(C
H2)x−N(RL)SO2N(RL)−である。特定の実施形態において、L2が、結
合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(R
L)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−
NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x
−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)
NRL(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。
る)または間接的に(ここで、L2が連結基である)結合されるR13が、任意選択的に
置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換
されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され
る環状部分である。R13環状部分が、単環式または多環式(例えば、二環式または三環
式)であり得ることが理解される。特定の実施形態において、R13が、単環式の任意選
択的に置換されるカルボシクリル、単環式の任意選択的に置換されるヘテロシクリル、単
環式の任意選択的に置換されるアリール、または単環式の任意選択的に置換されるヘテロ
アリールである。特定の実施形態において、R13が、二環式の任意選択的に置換される
カルボシクリル、二環式の任意選択的に置換されるヘテロシクリル、二環式の任意選択的
に置換されるアリール、または二環式の任意選択的に置換されるヘテロアリールである。
ボシクリル、例えば、任意選択的に置換されるC3〜10カルボシクリル、任意選択的に
置換されるC3〜9カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3〜8カルボシクリル、
任意選択的に置換されるC3〜7カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3〜6カル
ボシクリル、任意選択的に置換されるC3〜4カルボシクリル、任意選択的に置換される
C5〜10カルボシクリル、任意選択的に置換されるC3カルボシクリル、任意選択的に
置換されるC4カルボシクリル、任意選択的に置換されるC5カルボシクリル、任意選択
的に置換されるC6カルボシクリル、任意選択的に置換されるC7カルボシクリル、任意
選択的に置換されるC8カルボシクリル、任意選択的に置換されるC9カルボシクリル、
または任意選択的に置換されるC10カルボシクリルである。特定の実施形態において、
R13が、任意選択的に置換されるシクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)
、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペ
ンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサ
ジエニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタ
ジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロ
オクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.
2]オクタニル(C8)、シクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシ
ル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、
デカヒドロナフタレニル(C10)、またはスピロ[4.5]デカニル(C10)環であ
る。
ロシクリル、例えば、任意選択的に置換される3〜10員ヘテロシクリル、3〜8員ヘテ
ロシクリル、3〜6員ヘテロシクリル、3〜5員ヘテロシクリル、3〜4員ヘテロシクリ
ル、3員ヘテロシクリル、4員ヘテロシクリル、5員ヘテロシクリル、6員ヘテロシクリ
ル、7員ヘテロシクリル、8員ヘテロシクリル、9員ヘテロシクリル、または10員ヘテ
ロシクリルである。特定の実施形態において、R3が、任意選択的に置換されるアジリジ
ニル、オキシラニル、チオレニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒ
ドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、
ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジン−2−オン、ピロリル−2,5−ジオン、
ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、オキサゾリジン−2−オン、ト
リアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジヒドロピリジニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジ
オキサニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オ
キセカニル、チオカニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、フロ[2,3−b]フラニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジオキ
シニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または8−オキサ−
3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル環である。
意選択的に置換される複素環にスピロ縮合される任意選択的に置換される複素環を含む、
任意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、ここで、結合点が、複素環または炭
素環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換され
る3,4−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または4員環
のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される3
,5−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または5員環のい
ずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される3,6
−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または6員環のいずれ
かの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される4,4−ス
ピロ縮合複素環系である。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される
4,5−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環または5員環の
いずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される4,
6−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環または6員環のいず
れかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される5,5−
スピロ縮合複素環系である。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換され
る5,6−スピロ縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、5員環または6員環
のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される6
,6−スピロ縮合複素環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、R13が、N結
合された、任意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合
点が窒素原子上にある。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、R13が、C結
合された、任意選択的に置換されるスピロ縮合複素環系であり、すなわち、ここで、結合
点が炭素原子上にある。
意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される複素環(ここで
、結合点が、複素環または炭素環のいずれかの上にある)を含むか、または任意選択的に
置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される
任意選択的に置換される複素環(ここで、結合点が、複素環上にある)を含む、任意選択
的に置換されるオルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、R13が、任意選
択的に置換される3,4−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員
環または4員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的
に置換される3,5−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環ま
たは5員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置
換される3,6−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、3員環または
6員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換さ
れる4,4−オルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、R13が、任意選択
的に置換される4,5−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環
または5員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に
置換される4,6−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、4員環また
は6員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換
される5,5−オルト縮合複素環系である。特定の実施形態において、R13が、任意選
択的に置換される5,6−オルト縮合複素環系であり、例えば、ここで、結合点が、5員
環または6員環のいずれかの上にある。特定の実施形態において、R13が、任意選択的
に置換される6,6−オルト縮合複素環系である。上記の実施形態のいずれかにおいて、
R13が、N結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち
、ここで、結合点が窒素原子上にある。あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、
R13が、C結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系であり、すなわち
、ここで、結合点が炭素原子上にある。
意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール
環(ここで、結合点が、ヘテロアリール環上にある)を含むか、または任意選択的に置換
されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環にオルト縮合される任意
選択的に置換されるヘテロアリール環(ここで、結合点が、アリール環またはヘテロアリ
ール環のいずれかの上にある)を含む、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテロアリー
ル環系である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択
的に置換される複素環にオルト縮合されるヘテロアリール環が、例えば、3,5−、4,
5−、5,5−、または6,5−オルト縮合環系を提供するように、5員ヘテロアリール
環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換される炭素環または任意選択的に
置換される複素環にオルト縮合されるヘテロアリール環が、例えば、3,6−、4,6−
、5,6−、または6,6−オルト縮合環系を提供するように、6員ヘテロアリール環で
ある。特定の実施形態において、任意選択的に置換されるアリール環にオルト縮合される
任意選択的に置換されるヘテロアリール環が、例えば、5,6−オルト縮合環系を提供す
るように、5員ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、任意選択的に置換さ
れるアリール環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール環が、例えば
、6,6−縮合環系を提供するように、6員ヘテロアリール環である。特定の実施形態に
おいて、任意選択的にヘテロアリール環にオルト縮合される任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環が、例えば、6,5−または5,5−縮合環系を提供するように、5員ヘテ
ロアリール環である。特定の実施形態において、任意選択的にヘテロアリール環にオルト
縮合される任意選択的に置換されるヘテロアリール環が、例えば、6,5−または5,5
−縮合環系を提供するように、6員ヘテロアリール環である。上記の実施形態のいずれか
において、R13が、N結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテロアリール
環系であり、すなわち、ここで、結合点が窒素原子上にある。あるいは、上記の実施形態
のいずれかにおいて、R13が、C結合された、任意選択的に置換されるオルト縮合ヘテ
ロアリール環系であり、すなわち、ここで、結合点が炭素原子上にある。
ール、例えば、任意選択的に置換されるフェニル、または任意選択的に置換されるナフチ
ル環である。しかしながら、特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換され
る単環式または二環式アリールでない。特定の実施形態において、R13が、任意選択的
に置換されるフェニルでない。特定の実施形態において、R13が、置換フェニルでない
。
6,6−オルト縮合環系を提供するように、例えば、任意選択的に置換される炭素環また
は任意選択的に置換される複素環にオルト縮合される任意選択的に置換される6員アリー
ル環(ここで、結合点がアリール環上にある)を含む、任意選択的に置換されるオルト縮
合アリール環系である。特定の実施形態において、R13が、例えば、任意選択的に置換
される6員アリール環にオルト縮合される任意選択的に置換される6員アリール環を含む
、任意選択的に置換されるオルト縮合アリール環系である。
ロアリール、例えば、任意選択的に置換される5〜10員ヘテロアリール、任意選択的に
置換される5〜8員ヘテロアリール、任意選択的に置換される5〜6員ヘテロアリール、
任意選択的に置換される5員ヘテロアリール、または任意選択的に置換される6員ヘテロ
アリールである。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換されるピロリル
、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニ
ル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェ
ニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズ
チアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、プリニル
、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキ
サリニル、フタラジニル、またはキナゾリニル環である。
xが、0または1であり;
mが、0、1、2、または3であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの
各例が、独立して、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
R13Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオ
ール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2
、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任
意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換
される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテ
ロアリールであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素
環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的
に置換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR13Aおよび
R13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;および
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシ
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、
任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換
されるヘテロアリール、または窒素保護基である)からなる群から選択される環状部分で
ある。
定の実施形態において、mが2である。特定の実施形態において、mが3である。特定の
実施形態において、R13Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、−OCH3、任意選択
的に置換されるC1〜4アルキル(例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル)、−CN、
またはスルホニル(例えば、−S(O)2CH3)である。
が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり、また
はRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意
選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一緒になっ
て、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリー
ル環を形成する。特定の実施形態において、RLの少なくとも1つの例が水素である。特
定の実施形態において、RLの各例が水素である。特定の実施形態において、RLの少な
くとも1つの例が、任意選択的に置換されるアルキル、例えば、任意選択的に置換される
C1〜6アルキル、任意選択的に置換されるC1〜5アルキル、任意選択的に置換される
C1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC1〜2アルキル、任意選択的に置換される
C2〜3アルキル、任意選択的に置換されるC3〜4アルキル、任意選択的に置換される
C1アルキル、任意選択的に置換されるC2アルキル、任意選択的に置換されるC3アル
キル、任意選択的に置換されるC4アルキル、任意選択的に置換されるC5アルキル、ま
たは任意選択的に置換されるC6アルキルである。例示的なRL C1〜6アルキル基と
しては、限定はされないが、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、
イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチ
ル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、
アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級ア
ミル(C5)、およびn−ヘキシル(C6)が挙げられる。特定の実施形態において、R
Lが、−CNで置換されるアルキル、例えば、−(CH2)zCNであり、ここで、zが
、1、2、3、4、5、または6である。特定の実施形態において、RLが、ヒドロキシ
または置換ヒドロキシで置換されるアルキル、例えば、−(CH2)zOCH3であり、
ここで、zが、1、2、3、4、5、または6である。特定の実施形態において、RLが
、アミノまたは置換置換アミノで置換されるアルキル、例えば、−(CH2)zNH2で
あり、ここで、zが、1、2、3、4、5、または6である。特定の実施形態において、
RLの少なくとも1つの例が窒素保護基である。特定の実施形態において、RLおよびR
3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環、例えば、任意選択的に
置換される3〜10員ヘテロシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、3〜6員ヘテロシクリ
ル、3〜5員ヘテロシクリル、3〜4員ヘテロシクリル、3員ヘテロシクリル、4員ヘテ
ロシクリル、5員ヘテロシクリル、6員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、8員ヘテ
ロシクリル、9員ヘテロシクリル、または10員ヘテロシクリル環を形成する。特定の実
施形態において、RLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロアリ
ール環、例えば、任意選択的に置換される5〜10員ヘテロアリール、任意選択的に置換
される5〜8員ヘテロアリール、任意選択的に置換される5〜6員ヘテロアリール、任意
選択的に置換される5員ヘテロアリール、または任意選択的に置換される6員ヘテロアリ
ールを形成する。特定の実施形態において、RLおよびR13が、一緒になって、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル環、例えば、任意選択的に置換される3〜10員ヘテロ
シクリル、3〜8員ヘテロシクリル、3〜6員ヘテロシクリル、3〜5員ヘテロシクリル
、3〜4員ヘテロシクリル、3員ヘテロシクリル、4員ヘテロシクリル、5員ヘテロシク
リル、6員ヘテロシクリル、7員ヘテロシクリル、8員ヘテロシクリル、9員ヘテロシク
リル、または10員ヘテロシクリル環を形成する。しかしながら、特定の実施形態におい
て、L2が−N(RL)−である場合、RLおよびR13が、一緒になって、任意選択的
に置換されるヘテロシクリル環、例えば、6員ヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置
換されるピペリジニル環を形成しない。特定の実施形態において、RLおよびR13が、
一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロアリール環、例えば、任意選択的に置換さ
れる5〜10員ヘテロアリール、任意選択的に置換される5〜8員ヘテロアリール、任意
選択的に置換される5〜6員ヘテロアリール、任意選択的に置換される5員ヘテロアリー
ル、または任意選択的に置換される6員ヘテロアリールを形成する。
よびR2aのそれぞれが水素であり、L2が結合であり、R13が、置換フェニルであり
、またはL2が−N(RL)−であり、RLおよびR13が、一緒になって、任意選択的
に置換されるピペリジニル環を形成せず、G8およびG11が両方ともNであり、G10
がL1−R3であり、ここで、L1が−N(RL)−であり、RLおよびR3がそれぞれ
水素であり、G12がNでない化合物が、特に除外される。特定の実施形態において、以
下の化合物が、特に除外される。
であり、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが水素であり、G8がNであり、G1
0およびG11がNでなく、G12がL1−R3であり、ここで、L1が結合であり、R
3が、任意選択的に置換されるフェニルであり、L2が−C(O)N(RL)−であり、
R13が、任意選択的に置換されるアダマンタニルである化合物が、特に除外される。特
定の実施形態において、以下の化合物が、特に除外される。
(I−h)(式中、G8およびG12が両方ともNである)の特定の実施形態において、
式(I−i):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、L2が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。
の基である)の特定の実施形態において、式(I−j):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、L2が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、R11が、水素または基−L1
−R3である。
り、G10がC−R10である)の特定の実施形態において、式(I−k):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、またはエチルである。
特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素
(例えば、−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およ
びR1aのそれぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実
施形態において、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、
R2a、R2c、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2bが、ハロ
ゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N
(RA2)2、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜
4アルキル、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2
〜4アルキニルであり、ここで、RA2が、任意選択的に置換されるアルキルである。特
定の実施形態において、L2が、結合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NR
LC(O)N(RL)−、−N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL
−(CH2)x−C(O)O−、−NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(
RL)−、−NRL−(CH2)x−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O
(CH2)x−、−NRLC(O)NRL(CH2)x−、または−NRL(CH2)x
NRLC(O)−である。特定の実施形態において、R13が、任意選択的に置換される
ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態に
おいて、R11が、水素または基−L1−R3である。特定の実施形態において、R10
が、水素、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル、エチル、−CH2OH、
CHF2)、任意選択的に置換されるC3〜4シクロアルキル(例えば、シクロプロピル
、シクロブチル)、またはハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)である。
特定の実施形態において、R10が、水素、メチル、またはハロゲン(例えば、クロロ)
である。
り、R11が−L1−R3であり、G10がC−R10である)の特定の実施形態におい
て、式(I−l):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、L2が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、L1が、結合、−N(RL)−
、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)−、−N(RL
)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NRL−(CH2)
x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、−(CH2)x
−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NRL(CH2)x
−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形態において、R
3が非環状部分である。特定の実施形態において、R3が環状部分である。特定の実施形
態において、R10が、水素、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル、エチ
ル、−CH2OH、CHF2)、任意選択的に置換されるC3〜4シクロアルキル(例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル)、またはハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ
、ヨード)である。特定の実施形態において、R10が、水素、メチル、またはハロゲン
(例えば、クロロ)である。
、式(I−m):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、L2が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。
る)の特定の実施形態において、式(I−n):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、L2が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、R11が、水素または基−L1
−R3である。
り、G12がC−R12である)の特定の実施形態において、式(I−o):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、L2が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、R11が、水素または基−L1
−R3である。特定の実施形態において、R12が、水素またはメチルである。
り、R11が、式−L1−R3の基であり、G12がC−R12である)の特定の実施形
態において、式(I−p):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、L2が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換
されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、L1が、結合、−N(RL)−
、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)−、−N(RL
)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NRL−(CH2)
x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、−(CH2)x
−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NRL(CH2)x
−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形態において、R
3が非環状部分である。特定の実施形態において、R3が環状部分である。特定の実施形
態において、R12が、水素またはメチルである。
、R13が、任意選択的に置換されるヘテロアリール、例えば、任意選択的に置換される
5員ヘテロアリールである。例えば、本明細書に記載される、上記の実施形態のいずれか
において、R13が、式:
合、QおよびWの各例が、独立して、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり、
mが、0または1であり、R13AおよびR13Bが、本明細書において定義されるとお
りである。特定の実施形態において、YがOである。特定の実施形態において、YがSで
ある。特定の実施形態において、YがNR13Bである。特定の実施形態において、Qが
Nであり、YがOであり、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態において
、QがNであり、YがSであり、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態に
おいて、QがNであり、YがNR13Bであり、Wが、CHまたはCR13Aである。特
定の実施形態において、QがNであり、YがOであり、WがNである。特定の実施形態に
おいて、QがNであり、YがSであり、WがNである。特定の実施形態において、QがN
であり、YがNR13Bであり、WがNである。特定の実施形態において、QがNであり
、YがNであり、WがNR13Bである。特定の実施形態において、QがNR13Aであ
る場合、YもWもOでない。特定の実施形態において、QがNR13Aである場合、Yも
WもSでない。特定の実施形態において、YがNR13Aである場合、QもWもOでない
。特定の実施形態において、YがNR13Aである場合、QもWもSでない。特定の実施
形態において、WがNR13Aである場合、YもQもOでない。特定の実施形態において
、WがNR13Aである場合、YもQもSでない。特定の実施形態において、Q、Y、お
よびWのうちの1つのみがNR13Aである。これらの場合のいずれかにおいて、特定の
実施形態において、L2が結合である。
A’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが水素
である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、−CH3)であり、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aのそれぞれが、非水素である(
例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態において、R1およびR1aのそ
れぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2c、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2bが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C
(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換される
シクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2
が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、R2bが、水素
またはハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ)であり、R2a、R2c、およびR2dが
水素である。特定の実施形態において、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特
定の実施形態において、R2cが、ハロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)
RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、任意選択的に置換されるシクロプ
ロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アルキル、任意選択的に置換されるC2〜4ア
ルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4アルキニルであり、ここで、RA2が、任意
選択的に置換されるアルキルである。特定の実施形態において、R2cが、水素またはハ
ロゲン(例えば、クロロ、フルオロ)であり、R2a、R2b、およびR2dが水素であ
る。特定の実施形態において、L1が、結合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、
−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−
NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O
)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(
O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NRL(CH2)x−、または−NRL(CH
2)xNRLC(O)−である。特定の実施形態において、R3が非環状部分である。特
定の実施形態において、R3が環状部分である。特定の実施形態において、R10が、水
素、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル、エチル、−CH2OH、CHF
2)、任意選択的に置換されるC3〜4シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル)、またはハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)である。特定の
実施形態において、R10が、水素、メチル、またはハロゲン(例えば、クロロ)である
。特定の実施形態において、YがOである。特定の実施形態において、YがSである。特
定の実施形態において、YがNR13Bである。特定の実施形態において、QがNであり
、YがOであり、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態において、QがN
であり、YがSであり、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態において、
QがNであり、YがNR13Bであり、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施
形態において、QがNであり、YがOであり、WがNである。特定の実施形態において、
QがNであり、YがSであり、WがNである。特定の実施形態において、QがNであり、
YがNR13Bであり、WがNである。特定の実施形態において、QがNであり、YがN
であり、WがNR13Bである。特定の実施形態において、mが0である。特定の実施形
態において、mが1であり、R13Aが、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メ
チル)である。
おいて、式(I−l−Aa)または(I−l−Aa’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、L1が、結合または−N(RL)−である。特定の実施形態において、R3が環
状部分である。特定の実施形態において、R10が、水素、メチル、またはクロロである
。特定の実施形態において、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態におい
て、WがNである。特定の実施形態において、mが0である。特定の実施形態において、
mが1であり、R13Aが、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)である
。
の特定の実施形態において、式(I−l−Aa1)または(I−l−Aa1’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、RLが水素である。特定の実施形態において、R3が環状部分である。特定の実
施形態において、R10が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態におい
て、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態において、WがNである。特定
の実施形態において、mが0である。特定の実施形態において、mが1であり、R13A
が、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態におい
て、RLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する。特定
の実施形態において、RLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換される芳香環
に縮合される任意選択的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、RL
およびR3が、一緒になって、任意選択的に置換される複素芳香環に縮合される任意選択
的に置換される複素環を形成する。特定の実施形態において、RLおよびR3が、一緒に
なって、任意選択的に置換される二環式複素環系を形成する。特定の実施形態において、
RLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるオルト縮合複素環系を形成す
る。特定の実施形態において、RLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換され
るスピロ縮合複素環系を形成する。特定の実施形態において、RLおよびR3が、一緒に
なって、任意選択的に置換される架橋複素環系を形成する。
の特定の実施形態において、式(I−l−Aa2)または(I−l−Aa2’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、RLが水素である。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Raaである。
特定の実施形態において、RaaがC1〜10アルキルである。特定の実施形態において
、R3Bが−CO2Meである。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Etである
。特定の実施形態において、R3Bが、窒素保護基である。特定の実施形態において、R
10が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Wが、CHまた
はCR13Aである。特定の実施形態において、WがNである。特定の実施形態において
、mが0である。特定の実施形態において、mが1であり、R13Aが、任意選択的に置
換されるアルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態において、nが0である。
特定の実施形態において、nが1である。特定の実施形態において、R3Aが、任意選択
的に置換されるC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、R3Aがメチルであ
る。
の特定の実施形態において、式(I−l−Aa3)または(I−l−Aa3’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、RLが水素である。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Raaである。
特定の実施形態において、RaaがC1〜10アルキルである。特定の実施形態において
、R3Bが−CO2Meである。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Etである
。特定の実施形態において、R3Bが、窒素保護基である。特定の実施形態において、R
10が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Wが、CHまた
はCR13Aである。特定の実施形態において、WがNである。特定の実施形態において
、mが0である。特定の実施形態において、mが1であり、R13Aが、任意選択的に置
換されるアルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態において、nが0である。
特定の実施形態において、nが1である。特定の実施形態において、R3Aが、任意選択
的に置換されるC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、R3Aがメチルであ
る。
の特定の実施形態において、式(I−l−Aa4)または(I−l−Aa4’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、RLが水素である。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Raaである。
特定の実施形態において、RaaがC1〜10アルキルである。特定の実施形態において
、R3Bが−CO2Meである。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Etである
。特定の実施形態において、R3Bが、窒素保護基である。特定の実施形態において、R
10が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Wが、CHまた
はCR13Aである。特定の実施形態において、WがNである。特定の実施形態において
、mが0である。特定の実施形態において、mが1であり、R13Aが、任意選択的に置
換されるアルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態において、nが0である。
特定の実施形態において、nが1である。特定の実施形態において、R3Aが、任意選択
的に置換されるC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、R3Aがメチルであ
る。
の特定の実施形態において、式(I−l−Aa5)または(I−l−Aa5’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、RLが水素である。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Raaである。
特定の実施形態において、RaaがC1〜10アルキルである。特定の実施形態において
、R3Bが−CO2Meである。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Etである
。特定の実施形態において、R3Bが、窒素保護基である。特定の実施形態において、R
10が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Wが、CHまた
はCR13Aである。特定の実施形態において、WがNである。特定の実施形態において
、mが0である。特定の実施形態において、mが1であり、R13Aが、任意選択的に置
換されるアルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態において、nが0である。
特定の実施形態において、nが1である。特定の実施形態において、R3Aが、任意選択
的に置換されるC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、R3Aがメチルであ
る。特定の実施形態において、モルホリン側鎖における立体化学が、
施形態において、式(I−l−Aa6)または(I−l−Aa6’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、R3Bが−CO2Raaである。特定の実施形態において、RaaがC1〜10
アルキルである。特定の実施形態において、R3Bが−CO2Meである。特定の実施形
態において、R3Bが−CO2Etである。特定の実施形態において、R3Bが、窒素保
護基である。特定の実施形態において、R10が、水素、メチル、またはクロロである。
特定の実施形態において、Wが、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態において
、WがNである。特定の実施形態において、mが0である。特定の実施形態において、m
が1であり、R13Aが、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)である。
特定の実施形態において、nが0である。特定の実施形態において、nが1である。特定
の実施形態において、R3Aが、任意選択的に置換されるC1〜6アルキルである。特定
の実施形態において、R3Aがメチルである。
施形態において、式(I−l−Aa7)または(I−l−Aa7’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1が非水素(例えば、
−CH3)であり、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aの
それぞれが、非水素である(例えば、それぞれが−CH3である)。特定の実施形態にお
いて、R1およびR1aのそれぞれが水素である。特定の実施形態において、R2a、R
2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、
またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態に
おいて、R10が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、Wが
、CHまたはCR13Aである。特定の実施形態において、WがNである。特定の実施形
態において、mが0である。特定の実施形態において、mが1であり、R13Aが、任意
選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)である。特定の実施形態において、nが
0である。特定の実施形態において、nが1である。特定の実施形態において、R3Aが
、任意選択的に置換されるC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、R3Aが
メチルである。式(I−l−Aa)または(I−l−Aa’)(式中、YがOであり、W
がCR13Aである)の特定の実施形態において、式(I−l−Ab)または(I−l−
Ab’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが、水素またはメチルである。特定の実施形態において、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aが両方とも、水素またはメチル
である。特定の実施形態において、R1およびR1aが両方ともメチルである。特定の実
施形態において、R1がメチルであり;R1aが水素である。特定の実施形態において、
R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素
、クロロ、またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の
実施形態において、L1が、結合または−N(RL)−である。特定の実施形態において
、R3が環状部分である。特定の実施形態において、R10が、水素、メチル、またはク
ロロである。特定の実施形態において、mが0である。特定の実施形態において、mが1
であり、R13Aが、任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)である。
NR13Bである)の特定の実施形態において、式(I−l−Ac)または(I−l−A
c’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが、水素またはメチルである。特定の実施形態において、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、
R1およびR1aが両方とも、水素またはメチルである。特定の実施形態において、R1
およびR1aが両方ともメチルである。特定の実施形態において、R1がメチルであり;
R1aが水素である。特定の実施形態において、R2a、R2b、およびR2dが水素で
ある。特定の実施形態において、R2cが、水素、クロロ、またはフルオロであり、R2
a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、L1が、結合または
−N(RL)−である。特定の実施形態において、R3が環状部分である。特定の実施形
態において、R10が、水素、メチル、またはクロロである。特定の実施形態において、
mが0である。特定の実施形態において、mが1であり、R13Aが、任意選択的に置換
されるアルキル(例えば、メチル)である。
、R13が、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、例えば、任意選択的に置換される
5〜6員ヘテロシクリルである。例えば、本明細書に記載される、上記の実施形態のいず
れかにおいて、特定の実施形態において、R13が、式:
3Aが本明細書において定義されるとおりである。この場合、特定の実施形態において、
L2が−N(RL)−である。
B’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、R1aが、水
素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。特定
の実施形態において、R1aが水素である。特定の実施形態において、R1およびR1a
が両方とも、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピ
ルである。特定の実施形態において、R1およびR1aが両方ともメチルである。特定の
実施形態において、R1がメチルであり;R1aが水素である。特定の実施形態において
、R2a、R2c、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2bが、ハ
ロゲン(例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−
N(RA2)2、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任意選択的に置換されるC1
〜4アルキル、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC
2〜4アルキニルであり、ここで、RA2が、任意選択的に置換されるアルキルである。
特定の実施形態において、R2bが、水素またはハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ)
であり、R2a、R2c、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2a
、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、ハロゲン(
例えば、クロロ)、−CN、−C(=O)RA2、−ORA2、−SRA2、−N(RA
2)2、任意選択的に置換されるシクロプロピル、任意選択的に置換されるC1〜4アル
キル、任意選択的に置換されるC2〜4アルケニル、任意選択的に置換されるC2〜4ア
ルキニルであり、ここで、RA2が、任意選択的に置換されるアルキルである。特定の実
施形態において、R2cが、水素またはハロゲン(例えば、クロロ、フルオロ)であり、
R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、L1が、結合、
−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL)−、−N(RL)
−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C(O)O−、−NR
L−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL−(CH2)x−、
−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−NRLC(O)NR
L(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−である。特定の実施形
態において、R3が非環状部分である。特定の実施形態において、R3が環状部分である
。特定の実施形態において、R10が、水素、任意選択的に置換されるアルキル(例えば
、メチル、エチル、−CH2OH、CHF2)、任意選択的に置換されるC3〜4シクロ
アルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル)、またはハロ(例えば、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード)である。特定の実施形態において、R10が、水素、メチル、
またはハロゲン(例えば、クロロ)である。特定の実施形態において、R10がメチルで
ある。特定の実施形態において、xが0である。特定の実施形態において、xが1である
。特定の実施形態において、mが、0または1である。特定の実施形態において、RLが
、水素または任意選択的に置換されるアルキル(例えば、メチル)である。
実施形態において、式(I−l−Ba)または(I−l−Ba’)または式(I−l−B
b)または(I−l−Bb’):
−O−である。特定の実施形態において、R1が、水素またはメチルである。特定の実施
形態において、R1aが、水素またはメチルである。特定の実施形態において、R1aが
水素である。特定の実施形態において、R1およびR1aが両方とも、水素またはメチル
である。特定の実施形態において、R1およびR1aが両方ともメチルである。特定の実
施形態において、R1がメチルであり;R1aが水素である。特定の実施形態において、
R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の実施形態において、R2cが、水素
、クロロ、またはフルオロであり、R2a、R2b、およびR2dが水素である。特定の
実施形態において、L1が、結合または−N(RL)−である。特定の実施形態において
、R3が環状部分である。特定の実施形態において、R10が、水素、メチル、またはク
ロロである。特定の実施形態において、mが、0または1である。特定の実施形態におい
て、RLが、水素またはメチルである。
て提供される化合物のいずれか1つ、およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
態において、提供される化合物は、野生型CARM1を阻害する。特定の実施形態におい
て、提供される化合物は、突然変異体CARM1を阻害する。特定の実施形態において、
提供される化合物は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、C
ARM1を阻害する。特定の実施形態において、CARM1は、ヒトに由来する。特定の
実施形態において、提供される化合物は、10μM以下のIC50でCARM1を阻害す
る。特定の実施形態において、提供される化合物は、1μM以下のIC50でCARM1
を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、0.1μM以下のIC50
でCARM1を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、10μM以下
のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合
物は、1μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特定の実施形態において
、提供される化合物は、0.1μM以下のEC50で細胞中のCARM1を阻害する。特
定の実施形態において、提供される化合物は、10μM以下のEC50で細胞増殖を阻害
する。特定の実施形態において、提供される化合物は、1μM以下のEC50で細胞増殖
を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、0.1μM以下のEC50
で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトラン
スフェラーゼよりCARM1に対して選択的である。特定の実施形態において、提供され
る化合物は、1つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、PRMT1に対
して、少なくとも約10倍選択的であり、少なくとも約20倍選択的であり、少なくとも
約30倍選択的であり、少なくとも約40倍選択的であり、少なくとも約50倍選択的で
あり、少なくとも約60倍選択的であり、少なくとも約70倍選択的であり、少なくとも
約80倍選択的であり、少なくとも約90倍選択的であり、または少なくとも約100倍
選択的である。
であり得ることが当業者によって理解されよう。
合物、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを
含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物、またはその塩が、非晶質、水
和物、溶媒和物、または多形体などの様々な形態で存在し得ることが当業者によって理解
されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される2つ以
上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその
薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において
、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、CARM1
を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、CARM1媒介性
疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効
な量である。特定の実施形態において、有効量は、CARM1媒介性疾患を予防するのに
有効な量である。
剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳
化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および/また
は製造における一般的な考慮事項が、例えば、Remington’s Pharmac
eutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.M
artin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,198
0)、およびRemington:The Science and Practice
of Pharmacy,21st Edition(Lippincott Wil
liams&Wilkins,2005)に見ることができる。
って調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物(「活
性成分」)を、担体および/または1つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と
、次に、必要であるかおよび/または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回
用量単位へと成形および/または包装する工程とを含む。
に調製、包装、および/または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用
量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般
に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および/または例えば、このような投与量の
2分の1または3分の1などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
さらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および/または病態に応じ
て、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、
0.1%〜100%(w/w)の活性成分を含み得る。
希釈剤、分散剤および/または造粒剤、表面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合
剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および/または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワッ
クスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物
中に存在し得る。
酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース
、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトー
ル、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、お
よびそれらの混合物が挙げられる。
んぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グア
ーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿
、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル
−ピロリドン)(クロスポビドン)、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん(でんぷんグ
リコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファでんぷん(スターチ
1500)、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、第
四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chond
rux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂
、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイド粘土(例えば、ベントナイト
(ケイ酸アルミニウム)およびVeegum(ケイ酸アルミニウムマグネシウム))、長
鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコ
ール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステ
アレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート
、ポリビニルアルコール)、カルボマー(carbomer)(例えば、カルボキシポリ
メチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、
カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉
末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば
、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween20)、ポリオキシエチレ
ンソルビタン(Tween60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tw
een80)、ソルビタンモノパルミテート(Span 40)、ソルビタンモノステア
レート(Span 60)、ソルビタントリステアレート(Span 65)、グリセリ
ルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート(Span 80))、ポリオキシエチレ
ンエステル(例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート(Myrj 45)、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート
、およびSolutol)、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステル(例えば、Cremophor(商標))、ポリオキシエチレンエーテル、(例
えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij 30))、ポリ(ビニル−ピロ
リドン)、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オ
レイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸
エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F68、ポロキサマー188、臭
化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリ
ウム、および/またはそれらの混合物が挙げられる。
)、ゼラチン、糖類(例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン
、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど)、天然および合成ゴム(例えば
、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム(pan
war gum)、ガティガム(ghatti gum)、イサポール皮の粘液(muc
ilage of isapol husk)、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポ
リ(ビニル−ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、および
カラマツアラビノガラクタン)、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレング
リコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール
、および/またはそれらの混合物が挙げられる。
アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
コルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリ
セロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナ
トリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙
げられる。
よび水和物(例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウ
ム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど)、クエン酸ならびにそ
の塩および水和物(例えば、クエン酸一水和物)、フマル酸ならびにその塩および水和物
、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに
酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミ
ド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、
クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミ
ド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル
水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カ
リウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる
。
ル、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、
およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げ
られる。
deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫
酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、重亜硫酸ナト
リウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glyda
nt Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Ger
maben II、Neolone、Kathon、およびEuxylが挙げられる。特
定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は
、キレート剤である。
ウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム
、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D−グルコン酸、グリセロリン
酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二
リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カ
リウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第
一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸
ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アル
ミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール
、およびそれらの混合物が挙げられる。
アリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリ
コール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
ガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー
油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウ
モロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオー
ル、ヒョウタン(gourd)油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリス
チン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン
油、アオモジ(litsea cubeba)油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、
マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ
油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、
カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザン
カ(sasquana)油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、
シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、
クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされ
ないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、
シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、
鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合
物が挙げられる。
ルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて
、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用され
る不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,
3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例えば、綿実油、ラッカセイ油、
トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テト
ラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エス
テルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成
物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含
み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Cre
mophor(商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロ
デキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用
製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、1,3−ブタン
ジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いら
れ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方(U
.S.P.)グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶
媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジ
グリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸
が、注射用製剤に使用される。
菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅
菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用に
よって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度
は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与され
る薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われ
る。
度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分
を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激
性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
れる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カ
ルシウムなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および/
またはa)でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ
酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート
、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、c)
グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでん
ぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフ
ィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、f)第
四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセ
ロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収
剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混
合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
リコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤とし
て用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コー
ティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティ
ングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいても
よく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように
、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例と
しては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラク
トースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質
および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、
放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングな
どのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活
性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも1つの不活性希釈
剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらな
る物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤
滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、
緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部
分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する
組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質
およびワックスが挙げられる。
ム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および/または貼付剤を含み得る
。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および/または必要とされ得る際に任意
の所望の保存料および/または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、
経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供す
る追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中
に溶解および/または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに
加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および/または活性成分をポリマ
ーマトリックスおよび/またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
ーム、軟膏および/またはペーストなどの水中油型および/または油中水型乳剤、および
/または液剤および/または懸濁液などの、液体および/または半液体製剤が挙げられる
。局所投与可能な製剤は、例えば、約1%〜約10%(w/w)の活性成分を含み得るが
、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の
製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の1つまたは複数をさらに含み得る。
/または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約0.5〜約7ナノメ
ートルまたは約1〜約6ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このよ
うな組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザ
ーバを含むデバイスを用いた、および/または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および
/または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の(self prope
lling)溶媒/粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都
合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも98%が0.5ナノメートル超の
直径を有し、数で粒子の少なくとも95%が7ナノメートル未満の直径を有する粒子を含
む。あるいは、重量で粒子の少なくとも95%が1ナノメートル超の直径を有し、数で粒
子の少なくとも90%が6ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖など
の固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
一般に、噴射剤は、組成物の50〜99.9%(w/w)を占めてもよく、活性成分は、
組成物の0.1〜20%(w/w)を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および/また
は固体アニオン性界面活性剤および/または固体希釈剤(これは、活性成分を含む粒子と
同程度の粒度を有し得る)などのさらなる成分をさらに含み得る。
成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性およ
び/または希アルコール液剤および/または懸濁液として調製、包装、および/または販
売され得、任意の噴霧および/または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。この
ような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油
、緩衝剤、表面活性剤、および/またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む1
つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は
、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
ある。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約0.2〜500マイクロメー
トルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉
末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の1つまたは複数を含
み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および/または
販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および/
または舐剤の形態であってもよく、例えば、0.1〜20%(w/w)の活性成分、口腔
で溶解可能および/または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本
明細書に記載されるさらなる成分の1つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用
の製剤は、活性成分を含む、粉剤および/またはエアロゾル化および/または霧化された
液剤および/または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および/また
は霧化された製剤は、分散された場合、約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒
度および/または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ
または複数をさらに含み得る。
れ得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および/または
懸濁液の例えば0.1/1.0%(w/w)の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。
このような液滴は、緩衝剤、塩、および/または1つまたは複数の他の本明細書に記載さ
れるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形
態および/またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および/ま
たは点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していること
が当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための
、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する
獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および/または実行するこ
とができる。
、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、
妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定
の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、また
は病態および障害の重症度;用いられる特定の活性成分の活性;用いられる特定の組成物
;被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事;投与の時間、投与経路、および
用いられる特定の活性成分の排出速度;治療の持続時間;用いられる特定の活性成分と組
み合わせてまたは同時に使用される薬剤;および医学技術分野で周知の類似の要因を含む
、様々な要因に応じて決まる。
、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、
局所(粉剤、軟膏、クリーム、および/または点滴剤などによる)、経粘膜、経鼻、口腔
、舌下;気管内注入、気管支内注入、および/または吸入による;および/または経口噴
霧、経鼻噴霧、および/またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され
得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与(例えば、全身性静脈注射)、血液
および/またはリンパ液供給による局所的な投与、および/または患部への直接投与であ
る。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質(例えば、胃腸管の環境内でのその安定
性)、および/または被験体の病態(例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか)
を含む様々な要因に応じて決まる。
および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の属性、投与方法などに応じ
て、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、1日に3回、1日に2回、1日
に1回、2日に1回、3日に1回、週に1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週
間に1回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与(例えば
、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回
、14回、またはそれを超える回数の投与)を用いて送達され得る。
化合物の有効量は、単位剤形当たり、約0.0001mg〜約3000mg、約0.00
01mg〜約2000mg、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜
約1000mg、約0.01mg〜約1000mg、約0.1mg〜約1000mg、約
1mg〜約1000mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、また
は約100mg〜約1000mgの化合物を含み得る。
は、1日に1回または複数回、1日当たり被験体体重の、約0.001mg/kg〜約1
000mg/kg、約0.01mg/kg〜約mg/kg、約0.1mg/kg〜約40
mg/kg、約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10m
g/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、または約1mg/kg〜約25mg
/kgを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ
月間、または数年間にわたって継続される。
を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または
当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
る薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。特定の実施形態において、本明
細書に提供される化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減
および/または改変し、その排出を阻害し、および/または身体内でのその分布を改変す
る1つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる
治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および/またはそれは、
異なる効果を達成することができることも理解されよう。
前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある
薬剤は、式(I)の化合物である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬
剤は、式(I)の化合物でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量お
よび/またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効
果のある薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投
与され得ることがさらに理解されよう。投与計画において用いるための特定の組合せは、
提供される化合物と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および/または達成される
所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある
薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測され
る。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別の用いられるレベルより低くなる
。
(例えば、連邦規制基準(the Code of Federal Regulati
ons(CFR))によって示されるように、米国食品医薬品局(U.S.Food a
nd Drug Administration)によって承認される化合物)などの有
機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質
、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に
結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、
ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン
、ビタミン、および細胞が挙げられる。
によって包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物および容
器(例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および/またはディスペンサーパッケー
ジ、または他の好適な容器)を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、
任意選択的に、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品用賦
形剤を含む第2の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第2の容器
中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、1つの単位剤
形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む
。
。ある実施形態において、CARM1はヒトCARM1である。ある実施形態において、
被験体のCARM1媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される
化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩)を、治療を必要と
する被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は
、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量であ
る。特定の実施形態において、被験体は、CARM1媒介性疾患に罹患している。特定の
実施形態において、被験体は、CARM1媒介性疾患に罹患しやすい。
が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがっ
て、ある実施形態において、本開示は、CARM1が関与することが知られている1つま
たは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に
許容できる塩と接触させる工程を含む方法を提供する。CARM1は、精製されていても
または粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、こ
のような方法は、インビトロおよびインビボのCARM1活性の両方の阻害を包含する。
特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法であ
る。CARM1の阻害が、CARM1の全てが阻害剤によって一度に占められることを必
ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。CARM1の阻害の例示的な
レベルは、少なくとも10%の阻害、約10%〜約25%の阻害、約25%〜約50%の
阻害、約50%〜約75%の阻害、少なくとも50%の阻害、少なくとも75%の阻害、
約80%の阻害、約90%の阻害、および90%超の阻害を含む。
って、有効量の本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその薬
学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供さ
れる。
胞を、有効量の、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を
含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある
。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態にお
いて、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供
される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形
態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、
治療を必要とする被験体中にある。
した被験体のための治療法を選択する方法であって、CARM1媒介性疾患またはCAR
M1遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびCARM1媒介性疾患
、CARM1遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む
治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、癌で
ある。
RM1媒介性疾患またはCARM1遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、C
ARM1媒介性疾患またはCARM1遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供さ
れる化合物の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含
む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
るのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、CARM
1によるタンパク質アルギニンのメチル化が、特に、シグナル伝達、遺伝子転写、DNA
修復およびmRNAスプライシングに関与している修飾であり;これらの経路内のCAR
M1の過剰発現が、様々な癌に関連していることが多い。したがって、本明細書に提供さ
れる、PRMT、特に、CARM1の作用を阻害する化合物が、癌の治療に有効である。
を治療するのに有効である。例えば、CARM1レベルが、去勢抵抗性前立腺癌(CRP
C)(例えば、Di Lorenzo et al.,Drugs(2010)70:9
83−1000を参照)、ならびに悪性の乳房腫瘍において上昇されることが示されてい
る(Hong et al.,Cancer 2004 101,83−89;El M
essaoudi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A
.2006,103,13351−13356;Majumder et al.,Pr
ostate 2006 66,1292−1301)。したがって、ある実施形態にお
いて、本明細書に記載される、CARM1の阻害剤は、異常なCARM1活性、例えば、
CARM1過剰発現または異常なタンパク質メチル化に関連する癌を治療するのに有用で
ある。例えば、異常なCARM1活性が、前立腺癌において見られており(例えば、Ho
ng et al.,Cancer(2004),101:83−89を参照);大腸癌
におけるβ−カテニン活性の調節不全において活性化補助因子の役割を果たし(例えば、
Ou et al.,Mol.Cancer Res.(2011)9:660を参照)
;エストロゲンシグナル伝達および乳癌などのエストロゲンに関連する癌に関連があると
されている(例えば、Teyssiewr et al.,Trends in End
ocrinology and Metabolism(2010)21:181−18
9を参照)。CARM1が、エストロゲン受容体α(ER−α)依存性乳癌の細胞分化お
よび増殖に影響を与えることも示されており(Al−Dhaheri et al.,C
ancer Res.2011 71,2118−2128)、したがって、ある態様に
おいて、本明細書に記載される、CARM1阻害剤は、細胞分化および増殖を阻害するこ
とによって、ERα依存性乳癌を治療するのに有用である。別の例において、CARM1
が、転写活性化補助因子としての(細胞周期調節因子をコードする)E2F1のプロモー
ターに動員されることが示されている(Frietze et al.,Cancer
Res.2008 68,301−306)。したがって、E2F1発現のCARM1に
仲介される上方制御は、癌の進行の一因となり得、E2F1の量の増加としての化学療法
抵抗性が、増殖受容体シグナル伝達経路を活性化し、それにより、抗アポトーシス腫瘍環
境を促進することによって、浸潤および転移を引き起こす(Engelmann and
Puetzer,Cancer Res 2012 72;571)。したがって、あ
る実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、CARM1の阻害は
、例えば、肺癌(例えば、Eymin et al.,Oncogene(2001)2
0:1678−1687を参照)、および乳癌(例えば、Brietz et al.,
Cancer Res.(2008)68:301−306を参照)などの、E2F1上
方制御に関連する癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約
されるものではないが、例えば、本明細書に記載される化合物による、CARM1の阻害
は、癌の治療に有益である。CARM1過剰発現が、大腸癌の75%において上昇される
ことも実証されている(Kim et al.,BMC Cancer,10,197)
。WNT/β−カテニン調節不全大腸癌におけるCARM1の減少が、足場非依存性増殖
を抑制したことがさらに分かっている(Ou et al.,Mol.Cancer.R
es.,2011 9,660−670)。したがって、ある実施形態において、例えば
、本明細書に提供される化合物による、CARM1の阻害は、CARM1発現の上昇また
はWNT/β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌に有用である。
神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血
管内皮腫)、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌(例えば、胆管癌)
、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、
髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫;髄芽腫)、気管支癌、カルチノイド
腫瘍、子宮頸癌(例えば、子宮頚部腺癌)、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌(
例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ
肉腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌(例えば、子宮癌、子宮肉腫)、食道癌(
例えば、食道腺癌、バレット腺癌)、ユーイング肉腫、眼癌(例えば、眼内黒色腫、網膜
芽細胞腫)、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質性腫
瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌(例えば、口腔扁平
上皮細胞癌(OSCC)、喉の癌(例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌))、
造血器癌(例えば、急性リンパ性白血病(ALL)(例えば、B細胞ALL、T細胞AL
L)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄
性白血病(CML)(例えば、B細胞CML、T細胞CML)、および慢性リンパ性白血
病(CLL)(例えば、B細胞CLL、T細胞CLL)などの白血病;ホジキンリンパ腫
(HL)(例えば、B細胞HL、T細胞HL)および非ホジキンリンパ腫(NHL)(例
えば、びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ
腫(DLBCL))、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(C
LL/SLL)、外套細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、粘膜関
連リンパ系組織(MALT)リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯B細胞リ
ンパ腫)、縦隔原発B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(
すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」)、有毛細胞白血病(HCL)
、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系(
CNS)リンパ腫などのB細胞NHL;および前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末
梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例えば、
菌状息肉腫、セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラ
ーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、未分化大細
胞リンパ腫)などのT細胞NHLなどのリンパ腫;上述される1つまたは複数の白血病/
リンパ腫の混合;および多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例えば、α鎖病、γ鎖病、μ
鎖病)、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌(
例えば、腎芽腫(別名、ウィルムス腫瘍)、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(H
CC)、悪性肝細胞癌)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小
細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身
性肥満細胞症)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性疾患(MPD)(例
えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM
)(別名、骨髄線維症(MF))、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)
、慢性好中球性白血病(CNL)、特発性好酸球増加症候群(HES))、神経芽細胞腫
、神経繊維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型または2型、シュワン細胞腫)、神経
内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)
、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、乳頭腺癌、膵臓癌(
例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍)、陰茎癌(例え
ば、乳房外ページェット病)、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍(PNT)、前立腺癌(
例えば、前立腺腺癌)、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞
癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例え
ば、虫垂癌)、軟組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末
梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)、脂腺癌、汗腺癌、滑膜
腫、精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌、甲
状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様癌)、尿道癌、膣癌、および外陰癌(例えば、外陰ペ
ージェット病)を含む癌を治療するのに有用である。
癌である。
多発性骨髄腫)である。
ゲン代謝、および関連するAMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)およびp38
MAPK(分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ)発現を調節する経路を選択的に制御
することが分かっている。例えば、Wang et al.,Biochem(2012
)444:323−331を参照されたい。したがって、ある実施形態において、本明細
書に記載される、CARM1の阻害剤は、代謝障害、例えば、例えば骨格筋代謝障害、例
えば、グリコーゲンおよびグルコース代謝障害を治療するのに有用である。例示的な骨格
筋代謝障害としては、限定はされないが、酸性マルターゼ欠損症(糖原病II型;ポンペ
病)、脱分枝酵素欠損症(糖原病III型)、ホスホリラーゼ欠損症(マッカードル病;
GSD 5)、X連鎖症候群(GSD9D)、常染色体劣性症候群(GSD9B)、垂井
病(糖原病VII型;GSD 7)、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症(糖原病X型;
GSDX;GSD 10)、乳酸脱水素酵素A欠損症(GSD 11)、糖原分枝酵素欠
損症(GSD 4)、アルドラーゼA(筋型)欠損症、β−エノラーゼ欠損症、トリオー
スリン酸イソメラーゼ(TIM)欠損症、ラフォラ病(進行性ミオクローヌスてんかん2
型)、糖原病(筋型、0型、ホスホグルコムターゼ1欠損症(GSD 14))、および
グリコゲニン欠損症(GSD 15)が挙げられる。
態様1は、式(I):
式中、
Xが、−O−、−S−、または−CH2−であり;
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
環HETが、式:
G8が、C−R8またはNであり;
G10が、C−R10またはNであり;
G11が、C−R11またはNであり;
G12が、C−R12またはNであり;
ただし、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つの例がNであり;
R8、R10、R11、およびR12の各例が、独立して、水素、ハロ、−CN、−N
O2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的
に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
L1およびL2の各例が、独立して、結合、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(
O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(R
L)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、
−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC
(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=N
ORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−
、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−
S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、−N(R
L)SO2N(RL)−、任意選択的に置換されるC1〜10飽和または不飽和炭化水素
鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、
−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC
(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL
)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)
−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NR
L)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−
、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2
−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(RL)SO2N(RL
)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、炭
化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、炭化水素鎖の一方
または両方の端部に存在し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R3が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル
、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的
に置換されるヘテロアリールであり、ただし、R3が水素である場合、L1が結合でなく
;および
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルである。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O
)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1
−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3Aおよ
びR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、
−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O
)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1
−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3Aおよ
びR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、
−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O
)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1
−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3Aおよ
びR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、
−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O
)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1
−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3Aおよ
びR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、
−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O
)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1
−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3Aおよ
びR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、
−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
式中、
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
R10が、独立して、水素、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)R’、−C(=O
)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的に置換されるアルキル、および−L1
−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり;
R3Aが、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、ア
ミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、ハロゲ
ン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR3A基が、結合して、任意
選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるア
リール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはR3Aおよ
びR3B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
R13AのR13A各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、
置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、
−NO2、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキルであり、または2つのR13A基
が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意選
択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し
、またはR13AおよびR13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意
選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり;
原子価が許容される場合、Wが、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
mが、0、1、2、または3であり;および
nが、0、1、2、または3である。
である。
である。
2−である。
が、
が、
が、
が、
が、
が、
が、
が、
が、
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
よびR2dが水素である。
または−ORA2である。
で、L2が、結合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL
)−、−N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C
(O)O−、−NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL
−(CH2)x−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−
NRLC(O)NRL(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−で
ある。
で、環HETが、それに結合された基−L1−R3を含む。
で、L1が、結合、−N(RL)−、−NRLC(O)O−、−NRLC(O)N(RL
)−、−N(RL)−、−N(RL)SO2N(RL)−、−NRL−(CH2)x−C
(O)O−、−NRL−(CH2)x−O−、−NRLC(O)N(RL)−、−NRL
−(CH2)x−、−(CH2)x−NRL−、−NRLC(O)O(CH2)x−、−
NRLC(O)NRL(CH2)x−、または−NRL(CH2)xNRLC(O)−で
ある。
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
で、R13基が存在し、
xが、0または1であり;
mが、0、1、2、または3であり;
Yが、O、S、N、またはNR13Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの
各例が、独立して、CH、CR13A、N、またはNR13Bであり;
R13Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオ
ール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2
、ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任
意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換
される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテ
ロアリールであり、または2つのR13A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素
環式、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的
に置換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR13Aおよび
R13B基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素
環、任意選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール
環を形成し;および
R13Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシ
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、
任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換
されるヘテロアリール、または窒素保護基である。
で、R3基が存在し、
nが、0、1、2、または3であり;
xが、0または1であり;
Yが、O、S、N、またはNR3Bであり、原子価が許容される場合、QおよびWの各
例が、独立して、CH、CR3A、N、またはNR13Bであり;
R3Aの各例が、独立して、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオー
ル、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、−CN、−NO2、
ハロゲン、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換される炭素環式、任意選択的に置換さ
れる複素環式、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロ
アリールであり、または2つのR3A基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環式
、任意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置
換されるヘテロアリール、またはオキソ(=O)基を形成し、またはR3AおよびR3B
基が、結合して、任意選択的に置換される炭素環、任意選択的に置換される複素環、任意
選択的に置換されるアリール環、または任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成
し;および
R3Bが、水素、任意選択的に置換されるアルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル
、アミノ、置換アミノ、カルボニル、スルホニル、任意選択的に置換される炭素環式、任
意選択的に置換される複素環式、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換さ
れるヘテロアリール、または窒素保護基である。
る化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
、226−1a、257−1a、277−1a、278−1a、304−1a、305−
1a、2−3、4−3、23−3、17−3、22−3、24−3、25−3、26−3
、27−3、28−3、32−3、33−3、35−3、36−3、37−3、40−3
、42−3、55−3、56−3、58−3、59−3、60−3、61−3、62−3
、63−3、64−3、65−3、66−3、69−3、84−3、85−3、86−3
、87−3、88−3、89−3、90−3、91−3、92−3、93−3、101−
3、102−3、103−3、104−3、105−3、107−3、108−3、10
9−3、113−3、114−3、115−3、125−3、134−3、135−3、
153−3、154−3、158−3、159−3、161−3、165−3、204−
3、278−3、282−3、および285−3から選択される化合物を提供する。
、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
、その使用説明書とを含むキットまたは包装された医薬品を提供する。
32のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項33に記
載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
る。
性に関連している。
立腺癌、または大腸癌である。
存性乳癌である。
性前立腺癌である。
β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌である。
髄腫である。
スキーム1は、式I−(ii)の化合物の一般的合成経路を示し、式中、R3’が、上
に定義されるようにR3と同じであり、またはR3に転化され得る好適な前駆体である。
この方法は、一般式XI−(ii)の塩化ヘテロアリール中間体と、一般式Xのピナコー
ルボラン中間体との鈴木カップリング反応に基づくものである。第1の工程において、こ
れらの中間体の鈴木カップリング反応は、典型的に、高温で、有機溶媒(例えばトルエン
)中で、パラジウム触媒(例えばPdCl2(dppf))および塩基(例えば炭酸カリ
ウム)の存在下で行われる。第2の任意選択的な一連の工程において、分子中のR3’基
ならびに他の基が、式I−(ii)中の所定の最終的な置換基に転化され得る。最後の脱
保護工程において、N−Boc保護が、例えば、好適な有機溶媒(例えばエタノール)中
で、酸(例えばHCl)を用いることによって除去されて、式I−(ii)の化合物の特
定の対応する実施形態が得られる。
)の二塩化ヘテロアリールから調製され得る。特定の実施形態において、Lが、−N(R
L)−、−C(O)N(RL)−、または−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)
N(RL)−である場合、XX−(ii)と、活性アミンR3’N(RL)H、アミドR
3’C(O)N(RL)H、カルバメート−OC(O)N(RL)H、または尿素−NR
LC(O)N(RL)Hのそれぞれとのブッフバルトカップリングが、第1の工程におい
て行われ得る。
合によってR3’に直接結合される場合、XXI−(i)と、ボロン酸またはエステル中
間体R3’B(OH)2との鈴木カップリングが行われて、XI−(ii)の対応する特
定の実施形態が得られる。特定の実施形態において、上述される方法を用いた式XI−(
ii)の化合物の形成には、式XI−(ii)−aの位置異性体中間化合物の形成が伴い
得る。特定の実施形態において、XI−(ii)およびXI−(ii)−位置異性体の混
合物が形成される場合、それらは、クロマトグラフィーによって分離され得る。ここで、
式XI−(ii)−aの中間体が、スキーム1に記載されるのと同じ一般的な方法を用い
て、本発明の化合物を調製するように実施され得る。
ボラン中間体が、スキーム3に示されるように、標準的な方法を用いて調製され得る。し
たがって、第1の工程において、一般構造XXXの3−ブロモフェノールが、エピブロモ
ヒドリンで処理されて、エポキシドXXXIが得られる。必要に応じて加熱しながらの、
有機溶媒中の式R1NH2のアミンによる中間体XXXIのエポキシド基の開環、続いて
、得られたアミンの、Boc無水物による保護により、中間体XXXIIが得られる。t
−ブチルジメチルシリルトリフレートを用いた次の工程におけるアルコール基のTBS保
護により、中間体臭化物XXXIIIが得られる。最後の工程において、Br基が、ピナ
コールボラン官能基に転化されて、標準的な鈴木−宮浦条件下で、中間体XXが得られる
。
X−(ii)の特定の実施形態が、公知の方法によって調製され得る。例えば、一般構造
XX−(ii)−xの中間体の実施形態が、スキーム4に示されるように、トリクロロピ
リミジン中間体L−(ii)−xから調製され得る。特定の実施形態において、アリール
またはヘテロアリールボロネートによるL−(ii)−xの鈴木カップリングにより、式
L−(ii)−xaの中間化合物が得られ、式中、R11が、アリールまたはヘテロアリ
ールである。特定の実施形態において、第一級または第二級環状(例えばモルホリン)ま
たは非環状アミンによるL−(ii)−xのブッフバルトカップリングにより、式L−(
ii)−xaの中間化合物が得られ、式中、R11が、非環状または環状アミノ基である
。
される。これらの実施例が、あくまでも例示のためのものであり、決して本発明を限定す
るものと解釈されるものではないことを理解されたい。
例示的な一連の式(I)の化合物の合成が以下に提供される。これらの化合物は、以下
の表1A、1B、1C、および2にも列挙される。表1A、1B、1C、および2におい
て提供される化合物は、実施例1〜3にしたがって調製された。
)−6−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルア
ミノ)プロパン−2−オールの調製
ン−4−イル)−アミンの合成
EtOH(100mL)中の2,4,6−トリクロロ−ピリミジン(9.2g、50m
mol)およびトリエチルアミン(10.1g、100mmol)の溶液に、N−メチル
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(5.17g、45mmol)を−40℃で滴
下して加えた。混合物を室温まで温め、次に、14時間撹拌し、H2O(25mL)でク
エンチし、濃縮し、残渣をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組み合わされた有
機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるク
ロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30/1〜2/1)によって精製
したところ、(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−(テトラヒドロ−
ピラン−4−イル)アミンが白色の固体(7.8g、60%の収率)として得られた。E
SI−LCMS(m/z):263.14[M+1]+
ロロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−2
−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
および[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{2−クロ
ロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−
イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの
合成
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、25mL)中の(2,6−ジクロロ−ピリ
ミジン−4−イル)−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)アミン(0.4g、
1.5mmol)の溶液に、Na2CO3(315mg、3.0mmol);Pd(PP
h3)4(86mg、0.075mmol)および{2−(tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ)−3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオ
キサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−プロピル}−メチル−カルバミン酸tert
−ブチルエステル(703mg、1.35mmol)を加えた。系をN2流でパージし、
混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、EtOAc
(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過
し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、主要生成物としての[2−
(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−クロロ−6−[メ
チル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−2−イル}−フェ
ノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(373mg、
40%の収率)(ESI−LCMS(m/z):411.2[M+1]+)ならびに副生
成物[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{2−クロロ
−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イ
ル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1
40mg、15%の収率)(ESI−LCMS(m/z):411.2[M+1]+)が
得られた。
メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピ
リミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブ
チルエステルの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、25mL)中の[2−(tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−クロロ−6−[メチル−(テトラヒド
ロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル
]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.26mmol)
の溶液に、Na2CO3(83mg、0.78mmol);Pd(PPh3)4(30m
g、0.026mmol)およびピリジン−4−イルボロン酸(64mg、0.52mm
ol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷ま
し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合
わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるク
ロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製
したところ、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4
−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル
−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert
−ブチルエステル(128mg、75%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z
):664.4[M+1]+.
イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−
プロパン−2−オールの合成
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−[メチル
−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジ
ン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル(135mg、0.20mmol)の溶液を、メタノール(10mL)中2.5N
のHCl溶液で処理し、混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HP
LCによって精製したところ、1−メチルアミノ−3−(3−{4−[メチル−(テトラ
ヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イ
ル}−フェノキシ)−プロパン−2−オールが白色の固体(49mg、56%の収率)と
して得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.72−8.70
(m,2H)、8.23(brs,2H)、8.14−8.10(m,2H)、7.43
(t,J=8.5Hz、1H)、7.16−7.10(m,2H)、4.24−4.18
(m,1H)、4.15−4.08(m,4H)、3.72−3.65(m,2H)、3
.14(s,3H)、3.00−2.85(m,2H)、2.56(s,3H)、2.0
9−1.98(m,2H)、1.79−1.72(m,2H).ESI−LCMS:45
0.5(M+1)+.
−イル)−アミノ]−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−フェノキシ)
−プロパン−2−オールの調製
メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピ
リミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブ
チルエステルの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、25mL)中の[2−(tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{2−クロロ−6−[メチル−(テトラヒド
ロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−フェノキシ)−プロピル
]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.26mmol)
の溶液に、Na2CO3(83mg、0.78mmol);Pd(PPh3)4(30m
g、0.026mmol)およびピリジン−4−イルボロン酸(64mg、0.52mm
ol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を2時間にわたって100℃になるまで
撹拌し、室温に冷まし、水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出し
た。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シ
リカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜2
/3)によって精製したところ、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
)−3−(3−{4−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−
ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル(135mg、79%の収率)が得られた。ESI
−LCMS(m/z):664.4[M+1]+.
イル)−アミノ]−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−フェノキシ)−
プロパン−2−オールの合成
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3−{4−[メチル
−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジ
ン−2−イル}−フェノキシ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル(128mg、0.19mmol)の溶液を、メタノール、(10mL)中2.5
NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取H
PLCによって精製したところ、1−メチルアミノ−3−(3−{6−[メチル−(テト
ラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−
イル}−フェノキシ)−プロパン−2−オールが白色の固体(52mg、57%の収率)
として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.71(d,J
=5.5Hz、2H)、8.47(d,J=5.0Hz、2H)、7.84(s,1H)
、7.79(d,J=8.0Hz、1H)、7.47−7.43(m,1H)、7.13
(d,J=8.0Hz、1H)、7.09(s,1H)、4.22−4.17(m,1H
)、4.15−4.09(m,4H)、3.74−3.66(m,2H)、3.15(s
,3H)、2.96−2.82(m,2H)、2.53(s,3H)、2.07−1.9
7(m,2H)、1.78−1.73(m,2H);LCMS:450.3(M+H)+
ン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロ
パン−2−オールの調製
)ピリミジン−4−アミンの合成
EtOH(20mL)中の、2,4,6−トリクロロ−5−メチルピリミジン(2g、
10.2mmol)と、(R)−テトラヒドロ−フラン−3−アミン塩酸塩(1.12g
、9.2mmol)と、Et3N(2.1g、20.3mmol)との混合物を、室温で
14時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラ
ム(EtOAc/石油エーテル、1/10〜2/1の勾配溶離)によって精製したところ
、(R)−2,6−ジクロロ−5−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリ
ミジン−4−アミン(1.25g、53%の収率)が白色の固体として得られた。ESI
−LCMS(m/z):248.1[M+1]+.
アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノールの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(4/1、21mL)中の(R)−2,6−ジクロロ
−5−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(1.8
g、7.3mmol)の溶液に、Na2CO3(1.5g、14.5mmol);Pd(
PPh3)4(296mg、0.36mmol)および3−ヒドロキシ−フェニルボロン
酸(1.21g、8,8mmol)を加えた。系を窒素流でパージし、次に、100℃で
14時間撹拌し、室温に冷まし、水(30mL)で希釈し、得られた混合物を、EtOA
c(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(EtOAc
/石油エーテル、1/10〜2:1の勾配溶離)によって精製したところ、(R)−3−
(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノール(2.4g、33%)が白色の固体として得られた。ESI−LC
MS(m/z):306.1[M+1]+.
イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノールの合成
EtOH(12mL)中の、(R)−3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒ
ドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノール(800mg、2.6
mmol)と;純粋なモルホリン(274mg、3.1mmol)と、Na2CO3(5
56mg、5.2mmol)との混合物を、14時間にわたって密閉バイアル中で、80
℃で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマト
グラフィーカラム(EtOAc/石油エーテル、1/2〜2/1の勾配溶離)によって精
製したところ、(R)−3−(5−メチル−4−モルホリノ−6−(テトラヒドロフラン
−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノール(120mg、13%の収率)が
淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):357.1[M+1]+.
ェニル)−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミンの合
成
MeCN(10mL)中の、(R)−3−(5−メチル−4−モルホリノ−6−(テト
ラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノール(50mg、0.
14mmol)と;2−(クロロメチル)オキシラン(16mg、0.17mmol)と
、K2CO3(39mg、0.28mmol)との混合物を、14時間にわたって密閉バ
イアル中で、80℃で加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲル
におけるクロマトグラフィーカラム(EtOAc/石油エーテル、1/5〜4:1の勾配
溶離)によって精製したところ、5−メチル−6−モルホリノ−2−(3−(オキシラン
−2−イルメトキシ)フェニル)−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピリ
ミジン−4−アミン(20mg、34%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI
−LCMS(m/z):413.2[M+1]+.
−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパ
ン−2−オールの合成
5−メチル−6−モルホリノ−2−(3−(オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル
)−N−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(20mg
、0.05mmol)を、メタノール(10mL)中2NのMeNH2溶液に溶解させ、
混合物を室温で14時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した
ところ、1−(3−(5−メチル−4−モルホリノ−6−((R)−テトラヒドロフラン
−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロ
パン−2−オール(8mg、37%の収率)が白色の固体として得られた。1H NMR
(500MHz、CD3OD)δppm:8.02−7.96(m,2H)、7.34(
t,J=8.0Hz、1H)、7.05−7.00(m,1H)、4.85−4.80(
m,1H)、4.20−4.14(m,2H)、4.07−4.01(m,3H)、3.
93−3.84(m,5H)、3.78−3.74(m,1H)、2.96−2.92(
m,1H)、2.88−2.82(m,1H)、2.53(s,3H)、2.42−2.
35(m,1H)、2.11−2.04(m,4H);ESI−LCMS(m/z):4
44.3[M+1]+.
3−((S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5−メ
チルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートホルメートの調製
MeCN(600mL)中の3−ブロモフェノール(または任意の他の置換または非置
換フェノール、0.29mol)およびK2CO3(120.35g、0.87mol)
の懸濁液に、室温でのゆっくりとした添加によって、(S)−2−(クロロメチル)オキ
シラン(対応するR−鏡像異性体または任意の他の置換オキシラン、0.58molにも
適用される)で処理し、次に、反応混合物を80℃で加熱し、同じ温度で12時間撹拌し
た。室温に冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおける
クロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60/1)によって
精製したところ、(S)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(36g
、54%の収率)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m/z):228.7[
M+1]+.
オールの合成
MeOH(50mL)中のMeNH2(または任意の他の置換アミンまたはアンモニア
)の33%の溶液を、0℃に保持されたMeOH(100mL)中の(S)−2−((3
−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(36g、0.157mol)の溶液にゆっく
りと加え、添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で12時間さらに撹拌
し;最後に濃縮し、減圧下で貯蔵したところ、(S)−1−(3−ブロモフェノキシ)−
3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが定量的収率で得られた。表題生成物を、さ
らに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):260.1[M
+1]+.
ピル(メチル)カルバメートの合成
純粋なBoc2O(42.44g、0.18mol)を、0℃で撹拌しながらDCM(
600mL)中の(S)−1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパ
ン−2−オール(または任意の他の第一級または第二級アミン;0.157mol)およ
びトリエチルアミン(31.89g、0.31mol)の溶液中に少しずつ加え;添加が
完了した後、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水(300mL×2)、飽
和NH4Cl水溶液(200mL×2)および塩水(300mL)で連続して洗浄した。
有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(S)−tert−ブチ
ル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメートが定
量的収率で淡黄色の油として得られた。この材料を、さらに精製せずに次の工程にかけた
。ESI−LCMS(m/z):382.0[M+23]+.
チルジメチル−シリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
DCM(500mL)中の(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−
2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(または任意の他のアルコール;0.1
57mol)およびイミダゾール(23.47g、0.34mol)の溶液を、0℃でゆ
っくりと加えられる純粋なTBSCl(47.37g、0.31mol)で処理した。次
に、反応混合物を35℃で2時間撹拌した後、水(300mL×2)および塩水(300
mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣
を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/
1〜60/1)によって精製したところ、(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−
フェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カル
バメートが淡黄色の油(66g、3工程にわたって88%の収率)として得られた。ES
I−LCMS:496.1[M+23]+.
−(3−(4,6−ジ−クロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピ
ル(メチル)カルバメートの合成
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される乾燥THF(210mL)中の(S)−ter
t−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)プロピル(メチル)カルバメート(105mmol)(または任意の他の好都合に置
換されるtert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート)の溶液に、20分間にわたって加
えられるヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(44.3mL、1.05当量)で処
理し、次に、混合物を−78℃でさらに10分間撹拌してから、THF(20mL)中の
4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(または任意の他の置換または非置換ピリミジ
ン、126mmol)の溶液を、10分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物
を、同じ温度で30分間撹拌し、次に、水(10mL)でクエンチし、0℃にゆっくりと
温めた。次に、DDQ(33g、147mmol)を少しずつ加え、混合物を0℃で30
分間さらに撹拌し;CH2Cl2(300mL)で希釈し、10%のNaOH(100m
L)および塩水(100mL)で連続して洗浄し、最後にNa2SO4上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮した。石油エーテル/EtOAc=80/1で溶離されるシリカゲルにおける
クロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、(S)−tert−ブチル2
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ−5−
メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(30g
、52%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):577.
8[M+23]+.
ロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)
カルバメートが、その対応する(R)−鏡像異性体、そのラセミ混合物またはこれらのカ
ップリングパートナーのいずれかの任意の他の好都合に置換される誘導体と置き換えられ
得る。
−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気した10:1のジオキサン:H2O混合物(50mL)中の(S)−tert−ブ
チル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−
5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(また
は脱離基、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)で置換される任意の他のヘ
テロアリールまたはアリールおよびヒドロキシル基で置換されるスルホニル(例えば、ト
シル、メシル、ベシル);2.5g、4.5mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソ
オキサゾール−4−イルボロン酸(または任意の他のボロン酸またはエステル;635m
g、4.5mmol)、Pd(PPh3)4(260mg、0.22mmol)およびN
a2CO3(1.43g、13.52mmol)を加えた。系をN2流でパージし、10
0℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(25mL)で希釈し、EtO
Ac(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮し;得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油
エーテル/EtOAc=60/1〜30/1で溶離される)によって精製したところ、t
ert−ブチル(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(
4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリ
ミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(1.6
g、58%の収率)として得られた。ESI−LCMS:616.8[M+1]+.
ル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)
−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−
イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
DMSO(7mL)中のtert−ブチル(S)−2−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−
4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバ
メート(または脱離基、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)で置換される
任意の他のヘテロアリールまたはアリールおよびヒドロキシル基で置換されるスルホニル
(例えば、トシル、メシル、ベシル)、0.56mmol)、メチル4−アミノピペリジ
ン−1−カルボキシレート塩酸塩(または任意の他の第一級または第二級アミン、2.8
4mmol)、トリエチルアミン(287mg、2.84mmol)およびKI(47m
g、0.28mmol)の溶液を含む圧力容器を、マイクロ波反応器に入れ、混合物を、
145℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(30
mL)で希釈し、水(10mL×2)、続いて、塩水(10mL)で洗浄し;有機層をN
a2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/Et
OAc=1.5/1)によって精製したところ、メチル4−(2−(3−((S)−3−
(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4
−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレー
ト(290mg、71%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS:73
9.0[M+1]+.
−((S)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5−メチ
ルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
メチル4−(2−(3−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)ア
ミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6
−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル
アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(またはシリル保護基を有する任意の他のア
ミノアルコール;0.393mmol)を、90%のTFA水溶液(5mL)に溶解させ
、混合物を35℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をMeOH(5m
L)に溶解させ、飽和K2CO3水溶液を用いて溶液のpHを9に調整した。混合物をろ
過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル4−
(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(3−((S)−2−ヒ
ドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−
イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(白色の固体、116mg、5
1%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.
56(brs,1H)、7.93(d,J=7.5Hz、1H)、7.89(s,1H)
、7.37(t,J=8.0Hz、1H)、7.06(d,J=7.5Hz、1H)、4
.50−4.42(m,1H)、4.30−4.20(m,3H)、4.15−4.06
(m,2H)、3.71(s,3H)、3.26−3.20(m,1H)、3.18−3
.05(m,3H)、2.72(s,3H)、2.35(s,3H)、2.24(s,3
H)、2.16−2.10(m,2H)、2.00(s,3H)、1.66−1.56(
m,2H);ESI−LCMS:525.3[M+1]+.
ル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
クロロ−5−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
DMSO(30ml)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−クロロ−5−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル
)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(1g、1.7mmol)の溶液に、テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(または任意の他の好適なアミン、2.5mmo
l)およびトリエチルアミン(344mg、3.4mmol)を室温で加えた。次に、混
合物を、120℃で予熱された加熱浴に入れ、同じ温度で3時間撹拌し;次に、混合物を
室温に冷まし、EtOAc(150mL)で希釈し、水(80mL×3)で洗浄した。水
層をEtOAc(50ml)で抽出し、組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥
させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtO
Ac=2:1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−3−(3−クロロ−5−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル
(メチル)カルバメート(740mg、67%の収率)が白色の固体として得られた。E
SI−LCMS(m/z):654.7[M+1]+.
クロロ−5−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6
−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ
)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサン:H2Oの3:1の混合物(4mL)中のtert−ブチル2−(
tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−クロロ−5−(4−クロロ−5−
メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)
フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(120mg、0.18mmol)の溶液
に、Na2CO3(57mg、0.54mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0
.026mmol)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(また
は任意の他の好適なボロン酸;0.36mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混
合物を100℃で12時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAc(25
mL)で希釈し、水(10mL)および塩水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2S
O4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー
カラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、te
rt−ブチル2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)−3−(3−クロロ−5
−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル
(メチル)カルバメート(30mg、23%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m
/z):716.7[M+1]+.
)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−クロロ
−5−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロ
ピル(メチル)カルバメート(30mg、0.04mmol)を、メタノール(10mL
)中2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で濃縮した
後、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−クロロ−5−(4−(3,
5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−
ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ
)プロパン−2−オールが白色の固体(10mg、48%の収率)として得られた。1H
NMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.91(d,J=2.0Hz、1H)
、7.86(d,J=2.5Hz、1H)、7.10(t,J=2.0Hz、1H)、4
.53−4.48(m,1H)、4.16−4.12(m,1H)、4.09−4.02
(m,4H)、3.68−3.63(m,2H)、2.91−2.79(m,2H)、2
.51(s,3H)、2.39(s,3H)、2.26(s,3H)、2.11−2.0
8(m,2H)、2.03(s,3H)、1.83−1.75(m,2H);ESI−L
CMS:502.7[M+1]+.
ル)−2−(3−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5
−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートの調
製
リン−4−カルボキシレートの合成
N2雰囲気下で、0℃で撹拌されるDCM(20mL)中の(S)−tert−ブチル
モルホリン−3−イルメチルカルバメート(または任意の他の好適なアミン、2.3mm
ol)およびトリエチルアミン(350mg、3.4mmol)の溶液に、クロロギ酸エ
チル*(325mg、3.0mmol)を加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌した
。水(30mL)を加え、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。組み合わされた
有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗製の(S)−エチル
3−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレ
ートが得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。定量的収率。
剤が、同様の方法で用いられ得る。
の合成
MeOH(5mL)中の((S)−エチル3−((tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(3.4mmol)の溶液に、4mLの
、ジオキサン中4NのHClを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、溶液を濃縮
し、EtOAc(15mL)を用いて研和したところ、(S)−エチル3−(アミノメチ
ル)モルホリン−4−カルボキシレート塩酸塩が白色の固体、(750mg、3.3mm
ol、98%の収率)として得られた。
メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニ
ル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン
−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートの合成
トルエン(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル
)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
400mg、0.64mmol)の溶液に、(S)−エチル3−(アミノメチル)モルホ
リン−4−カルボキシレート塩酸塩(または任意の他の好適な置換第一級アミン、0.8
9mmol)、Pd(t−Bu3P)2(40mg、0.008mmol)およびt−B
uONa(180mg、1.87mmol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、
100℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、水(30mL)を加え、混合物をEt
OAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥さ
せ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/2)によ
って精製したところ、(3S)−エチル3−((2−(3−(3−(tert−ブトキシ
カルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポ
キシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
ピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(200mg
、40%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):769[M+1]+.
)−2−(3−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5−
メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートの合成
室温で撹拌されるMeOH(5mL)中の(3S)−エチル3−((2−(3−(3−
(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4
−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキ
シレート(200mg)の溶液を、ジオキサン(4mL)中4NのHCl溶液で処理した
。次に、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し;減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(5m
L)に溶解させ、pH=8になるまで水酸化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を濃
縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、(3S)−エチル3−((6−(3
,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(3−(2−ヒドロキシ−3−(メ
チルアミノ)プロポキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル
)モルホリン−4−カルボキシレート(100mg、69%の収率)が白色の固体として
得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.94(brs,2H
)、7.37(t,J=8.5Hz、1H)、7.07(dd,J=2.0および8.0
Hz、1H)、4.70−4.30(m,2H)、4.18−4.11(m,1H)、4
.06(d,J=5.0Hz、1H)、4.02−3.90(m,4H)、3.89−3
.68(m,4H)、3.58−3.45(m,2H)、2.90−2.85(m,1H
)、2.82−2.76(m,1H)、2.49(s,3H)、2.37(s,3H)、
2.26(s,3H)、1.99(s,3H)、1.20−0.80(m,3H);ES
I−LCMS(m/z):555.4[M+1]+.
イルアミノ)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピ
リミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−6−
(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)
フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
トルエン(4mL)中の[tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル
)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
100mg、0.16mmol)の溶液に、Cs2CO3(105mg、0.32mmo
l);(t−Bu3P)2Pd(20mg、0.016mmol)および5−シクロプロ
ピル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(または任意の他の芳香族アミン、0.
32mmol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、110℃で12時間加熱した
。室温に冷ました後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2
)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=1
0/1〜2/3)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジ
メチルリルオキシ)−3−(3−(4−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−
メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100m
g、85%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):721.9[M+1]+
.
ルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミ
ジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−
(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−6−(3,5
−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキ
シ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.14mmol)を、室温で、ジ
オキサン(5mL)中4NのHCl溶液に溶解させ、混合物を同じ温度で1時間撹拌し;
減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(5−
シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−6−(3,5−ジメ
チルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−
3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、14mg、19%の
収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:8.56(
s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz、1H)、8.07(d,J=1.5Hz、
1H)、7.49(t,J=8.0Hz、1H)、7.18(dd,J=8.0および1
.5Hz、1H)、4.33−4.29(m,1H)、4.20−4.15(m,2H)
、3.32−3.26(m,1H)、3.23−3.16(m,1H)、2.76(s,
3H)、2.50−2.40(m,4H)、2.30(s,3H)、2.29(s,3H
)、1.31−1.26(m,2H)、1.16−1.13(m,2H);LCMS:5
08.1[M+H]+.
)−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2
−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
(4−クロロ−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリ
ミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
DMF(35mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ
)プロピル(メチル)カルバメート(2.0g、3.6mmol)の溶液に、室温で、ト
リエチルアミン(1.46g、14.4mmol)、(R)−テトラヒドロフラン−3−
アミン(または任意の他の好適なアミン、5.4mmol)を加え、混合物を、110℃
で予熱された浴に入れ、12時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水(50m
L)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和
塩化アンモニウム水溶液(40mL×2)および塩水(40mL×1)で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ
ーカラム(石油エーテル/EtOAc=50/1〜1/1)によって精製したところ、t
ert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロ
ロ−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル−アミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(1.3g、59%の収率)が
得られた。ESI−LCMS(m/z):606.8[M+1]+.
−(5−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−((R)−テトラヒドロフラン−
3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート
の合成
脱気したトルエン(15mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフ
ラン−3−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カル
バメート(700mg、1.2mmol)の溶液に、Cs2CO3(750mg、2.3
mmol)、ピペラジン(または任意の他の適切なジアミン、2.3mmol)および(
t−Bu3P)2Pd(70mg、0.2mmol)を加えた。系をN2流でパージし、
反応容器を密閉し、110℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、E
tOAc(50mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/
2)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−3−(3−(5−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−((R)−テ
トラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メ
チル)カルバメート(373mg、49%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/
z):657.0[M+1]+.
(4−(4−(2,2−ジ−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−6
−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ
)プロピル(メチル)カルバメートの合成
CH3CN(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(5−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−((R)−テト
ラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチ
ル)カルバメート(120mg、0.18mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(50m
g、0.36mmol)、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(または任意の他の好
適なアルキル化試薬、1.7mmol)およびCs2CO3(120mg、0.36mm
ol)を室温で加え;反応容器を密閉し、110℃で12時間加熱した。室温に冷ました
後、混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、水(35mL×2)で洗浄した。有機
層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル
/EtOAc=1/1)によって精製したところ、[tert−ブチル2−(tert−
ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)
ピペラジン−1−イル)−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルア
ミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(90mg
、68%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):721.4[M+1]+.
−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−
(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−6−((R
)−テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピ
ル(メチル)カルバメート(90mg、0.12mmol)を、ジオキサン(5mL)中
2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で1時間撹拌し;減圧下で濃縮し、残渣を
分取HPLCによる精製にかけたところ、1−(3−(4−(4−(2,2−ジフルオロ
エチル)ピペラジン−1−イル)−5−メチル−6−((R)−テトラヒドロフラン−3
−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−
2−オールが黄色の固体(33mg、52%の収率)として得られた。1HNMR(50
0MHz、CDCl3)δppm:8.01(d,J=8.9Hz、1H)、7.97(
d,J=2.5Hz、1H)、7.32(t,J=8.0Hz、1H)、6.96(dd
,J=2.5および8.5Hz、1H)、5.93(tt,J=4.5および56.0H
z、1H)、4.90−4.84(m,1H)、4.48(d,J=6.5Hz、1H)
、4.17−4.11(m,1H)、4.10−3.98(m,4H)、3.90−3.
84(m,1H)、3.81−3.76(m,1H)、3.36−3.30(s,4H)
、2.90−2.75(m,4H)、2.74−2.70(m,4H)、2.50(s,
3H)、2.45−2.37(m,1H)、2.26(brs,2H)、1.98(s,
3H)、1.95−1.89(m,1H);ESI−LCMS(m/z):507.3[
M+H]+.
)−6−(7−(メチル−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−
イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパン−2−オ
ールの調製
ンの合成
DMF(5mL)中の5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(または任
意の他の好適な芳香族ハロゲン化物、1mmol)の溶液に、NaH(43mg、60%
、1.1mmol)を0℃で加え、5分後、MsCl*(114mg、1.0mmol)
を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水
(20mL)および塩水(20mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾
燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによ
って精製したところ、5−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン(265mg、95%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z)
:275.9[M+1]+.
剤が、同様の方法で用いられ得る。
ン−4−イル)−アミンの合成
DMF(25mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメート(5.4g、10mmol)およびトリエチルアミン(2.0g、
20mmol)の溶液に、N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(または
任意の他の置換または非置換アミン、15mmol)を加え、混合物を100℃で14時
間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、H2O(
20mL×2)、飽和NH4Cl水溶液(20mL×2)および塩水(20mL)で洗浄
した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにお
けるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜3/1)によっ
て精製したところ、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−(3
−{4−クロロ−6−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]ピリミ
ジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ルが白色の固体(5.3g、85%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z
):621.3[M+1]+.
(4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6−(7−(メチ
ルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イ
ル)アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(1
50mg、0.24mmol)の溶液に、5−ブロモ−7−(メチルスルホニル)−7H
−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(134mg、0.48mmol)、Pd(PPh3
)4(28mg、0.024mmol)およびトリエチルアミン(48mg、0.48m
mol)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、120℃で12時間撹拌した。室温
に冷ました後、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取TLCによ
って精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
−3−(3−(4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−6−
(7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリ
ミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(65mg、34%の
収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):781.8[M+1]+.
−6−(7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル
)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの
合成
ジオキサン(1mL)中4NのHCl中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)アミノ)−6−(7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート
(65mg、0.08mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣
を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(メチル(テトラヒドロ−2
H−ピラン−4−イル)アミノ)−6−(7−(メチルスルホニル)−7H−ピロロ[2
,3−d]ピリミジン−5−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル
アミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(35mg、68%の収率)として得られた。1
HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:10.06(s,1H)、9.07(
s,1H)、8.66(s,1H)、8.55(s,1H)、8.12−8.08(m,
2H)、7.45(t,J=8.5Hz、1H)、7.15−7.11(m,2H)、4
.37−4.32(m,1H)、4.24−4.19(m,1H)、4.18−4.10
(m,3H)、3.78(s,3H)、3.72−3.65(m,2H)、3.39−3
.36(m,1H)、3.28−3.24(m,2H)、3.14(s,3H)、2.8
2(s,3H)、2.10−2.00(m,2H)、1.79−1.75(m,2H).
ESI−LCMS(m/z):568.3[M+1]+.
5’−ビピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オ
ールの調製
(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、150mL)中のtert−ブチル2−(
tert−ブチルジ−メチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ−ピリミ
ジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(または任意の他のビス
−ハロゲン化物、14.7mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4
−イルボロン酸(または任意の他の好適なホウ素種、14.7mmol)、Pd(PPh
3)4(853mg、0.74mmol)およびNa2CO3(4.7g、44.3mm
ol)を加えた。系をN2流でパージし、100℃で12時間加熱した。室温に冷ました
後、混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機
層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル
におけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=60/1〜30/1)
によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが
白色の固体(4.2g、46%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):
624.9[M+23]+.
(6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5’−ビピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(10/1、10mL)中のtert−ブチル2−(
tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ
メチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メ
チル)カルバメート(300mg、0.5mmol)の溶液に、ピリミジン−5−イルボ
ロン酸(または任意の他のボロン酸、0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(4
0mg、0.05mmol)およびCs2CO3(490mg、1.5mmol)を加え
た。系をN2流でパージし、90℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をろ過
し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エー
テル/EtOAc=6/1〜3/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(
tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(6−(3,5−ジメチルイソオ
キサゾール−4−イル)−4,5’−ビピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメートが白色の固体(100mg、31%の収率)として得られた。ES
I−LCMS(m/z):646.8[M+H]+.
−ビピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(6−
(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5’−ビピリミジン−2−イル
)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(80mg、0.12mmol)を、ジ
オキサン(5mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で
濃縮した後、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(6−(3,5−
ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5’−ビピリミジン−2−イル)フェノキ
シ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、30mg、5
1%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:9.
62(s,2H)、9.34(s,1H)、8.54(brs,1H)、8.19(d,
J=8.0Hz、1H)、8.14(s,1H)、7.98(s,1H)、7.48(t
,J=8.0Hz、1H)、7.16(dd,J=2.5および8.5Hz、1H)、4
.36−4.32(m,1H)、4.20−4.10(m,2H)、3.62(s,3H
)、3.37−3.33(m,1H)、3.28−3.23(m,1H)、2.82(s
,3H)、2.63(s,3H);ESI−LCMS(m/z):433.1[M+H]
+.
フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン
−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2
H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメートの合成
n−BuOH(5mL)中の、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4
−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(602
mg、1.0mmol)と、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(
345mg、3.0mmol)と、KI(166mg、1.0mmol)との混合物を、
マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で70分間照射した。室温に冷ました後、
混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄した。有機相をN
a2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラ
フィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30/1〜2/1)によって精製したところ
、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−
(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)
カルバメートが白色の固体(560mg、82%の収率)として得られた。ESI−LC
MS(m/z):682.4[M+1]+.
(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−6−((テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキ
シ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
室温でN2雰囲気下で撹拌されるMeCN(5mL)中のtert−ブチル2−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジ−メチル−イソオ
キサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミ
ノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(136mg
、0.2mmol)の溶液を、ゆっくりと加えられる純粋なSelectFluor(1
05mg、0.3mmol)で処理した。反応混合物を同じ温度で12時間さらに撹拌し
、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL×2)で洗浄した。有機層をNa2S
O4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー
カラム(石油エーテル/EtOAc=30/1〜2/1)によって精製したところ、te
rt−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,
5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2
H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメートが白色の固体(100mg、71%の収率)として得られた。ES
I−LCMS(m/z):700.4[M+1]+.
((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フ
ェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−
(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−6−((テトラヒド
ロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロ
ピル(メチル)カルバメート(100mg、0.14mmol)を、ジオキサン(4mL
)中4NのHCl溶液に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣
を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキ
サゾール−4−イル)−5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン
−2−オールがギ酸塩(白色の固体、36mg、48%の収率)として得られた。1HN
MR(500MHz、CD3OD)δppm:8.55(brs,1H)、7.97(d
,J=8.0Hz、1H)、7.94(s,1H),7.40(t,J=8.5Hz 1
H)、7.09(dd,J=2.0および8.0Hz、1H)、4.34−4.27(m
,1H)、4.15−4.06(m,2H)、4.03−3.97(m,2H)、3.5
7(d,J=6.5Hz、2H)、3.50−3.42(m,2H)、3.32−3.2
8(m,1H)、3.22−3.17(m,1H)、2.78(s,3H)、2.52(
s,3H)、2.41(s,3H)、2.12−2.02(m,1H)、1.82−1.
75(d,2H)、1.48−1.40(m,2H).ESI−LCMS:486.3[
M+1]+.
イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
(5−クロロ−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−((テト
ラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ
)プロピル(メチル)カルバメート
室温で撹拌されるDMF(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イ
ル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2
−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(136mg、0.2mmol)
の溶液を、NCS(53mg、0.4mmol)で処理し、反応混合物を45℃で1時間
さらに撹拌し;過剰な試薬を、飽和Na2S2O3水溶液(2mL)の添加によってクエ
ンチし、得られた混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)および塩
水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残
渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=30
/1〜2/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−3−(3−(5−クロロ−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾ
ール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピ
リミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、70
%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):716.3[M
+1]+.
)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−
クロロ−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピ
ル(メチル)カルバメート(100mg、0.14mmol)を、ジオキサン(4mL)
中4NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分
取HPLCによって精製したところ、1−(3−(5−クロロ−4−(3,5−ジメチル
イソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチ
ルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−
オールがギ酸塩(白色の固体、36mg、51%の収率)として得られた。1HNMR(
500MHz、CD3OD)δppm:8.56(s,1H)、7.99(d,J=8.
0Hz、1H)、7.95(s,1H),7.41(t,J=8.0Hz、1H)、7.
11(dd,J=2.0および8.0Hz、1H)、4.30−4.26(m,1H)、
4.14−4.06(m,2H)、4.03−3.98(m,2H)、3.61(d,J
=7.0Hz、2H)、3.47−3.42(m,2H)、3.30−3.27(m,1
H)、3.22−3.16(m,1H)、2.77(s,3H)、2.44(s 、3H
)、2.31(s,3H)、2.12−2.08(m,1H)、1.80−1.75(m
,2H)、1.50−1.40(m,2H);ESI−LCMS:502.2[M+1]
+.
(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−
4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
MeCN(1L)中の3−ブロモフェノール(100g、0.58mol)およびK2
CO3(240.7g、1.74mol)の懸濁液に、2−(クロロメチル)オキシラン
(106.98g、1.16mol)を室温でゆっくりと加え、次に、反応混合物を80
℃の外部温度で14時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した
。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=
80/1〜60/1)によって精製したところ、2−((3−ブロモフェノキシ)メチル
)オキシラン(74g、62%の収率)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m
/z):228.7[M+1]+.
合成
MeOH(150mL)中の2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(5
6g、0.24mol)の溶液に、MeOH(150mL)中33%のMeNH2溶液を
0℃でゆっくりと加え;次に、混合物を室温で12時間撹拌し、最後に減圧下で濃縮した
ところ、2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシラン(72g、粗製)が得られ
、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。推定される定量的収率。ESI−L
CMS(m/z):260.1[M+1]+.
チル)カルバメートの合成
DCM(1L)中の1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−
2−オール(0.24mol)およびトリエチルアミン(46.5g、0.46mol)
の溶液に、DCM(100mL)中のBoc2O(74.42g、0.34mol)の溶
液を0℃でゆっくりと加え;次に、混合物を室温で3時間さらに撹拌し、水(300mL
×2)、飽和NH4Cl水溶液(200mL×2)および塩水(300mL×2)で連続
して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert
−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメー
トtert−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)
カルバメートが淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用し
た。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):382.1[M+23]+.
チルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
0℃で撹拌されるDCM(600mL)中のtert−ブチル3−(3−ブロモフェノ
キシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(0.24mol)およびイミ
ダゾール(33.47g、0.49mol)の溶液を、TBSCl(73.5g、0.4
9mol)のゆっくりとした添加によって処理した。次に、混合物を35℃で2時間撹拌
し、水(300mL×2)および塩水(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4
上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフ
ィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60/1)によって精製したところ
、tert−ブチル3−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−(tert−ブチル−ジメチ
ルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100g、86%の収率)が淡黄色
の油として得られた。ESI−LCMS:496.1[M+23]+.
(4,6−ジ−クロロ−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバ
メートの合成
−78℃で撹拌される乾燥THF(30mL)中のtert−ブチル3−(3−ブロモ
フェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カル
バメート(20g、42mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(18.4mL、ヘキ
サン中2.5M)を10分間にわたって加え、混合物を−78℃でさらに10分間さらに
撹拌してから、THF(10mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(7.5g、50
.4mmol)を、10分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、同じ温度
で10分間撹拌し、次に、HOAc(4mL)でクエンチし、0℃にゆっくりと温めた。
次に、DDQ(13g、58.8mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を、室温で
10分間撹拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、シリカゲルのパッドに通してろ
過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エー
テル/EtOAc=80/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(ter
t−ブチルジ−メチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ−ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(10.0g、45%の収率)
が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):563.7[M+23]+
.
(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
ジオキサンおよびH2O(3/1、150mL)の脱気した混合物中のtert−ブチ
ル2−(tert−ブチルジ−メチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジ−クロロ
−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(8.0g、1
4.7mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(2
.09g、14.7mmol)、Pd(PPh3)4(853mg、0.74mmol)
およびNa2CO3(4.7g、44.3mmol)を加えた。系をN2流でパージし、
100℃で12時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、水(100mL)で希釈し
、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾
燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石
油エーテル/EtOAc=60/1〜30/1)によって精製したところ、tert−ブ
チル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル)
フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(4.2g、46%の収率)
として得られた。ESI−LCMS:624.9[M+23]+.
ノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジ
ン−1−カルボキシレートの合成
DMSO(2mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル
)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
100mg、0.16mmol)、メチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート
塩酸塩(130mg、0.66mmol)、トリエチルアミン(67mg、0.66mm
ol)およびKI(15mg、0.083mmol)の溶液を、マイクロ波反応器に入れ
、温度を145℃に設定し、1時間照射した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(
30mL)で希釈し、水(6mL×2)および塩水(6mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtO
Ac=1.5/1)によって精製したところ、メチル4−(2−(3−(3−(tert
−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(96
mg、80%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS:725.0[
M+1]+.
ノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニ
ル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)ピリミジン
−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
室温で撹拌されるDMF(3mL)中のメチル4−(2−(3−(3−(tert−ブ
トキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ
)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5
−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(96mg、
0.13mmol)の溶液を、0.5mLのDMF中のNCS(35mg、0.26mm
ol)溶液で処理した。混合物を45℃で30分間撹拌し、次に、室温に冷まし、EtO
Ac(30mL)で希釈し、水(10mL×2)、飽和Na2S2O3水溶液(10mL
)および塩水(10mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1.5/1)によっ
て精製したところ、次に、メチル4−(2−(5−(3−(tert−ブトキシカルボニ
ル(メチル)アミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロ
ロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ
)ピペリジン−1−カルボキシレート(84mg、80%の収率)が淡黄色の固体として
得られた。ESI−LCMS:792.7[M+1]+.
チルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
90%のTFA水溶液(2mL)中のメチル4−(2−(5−(3−(tert−ブト
キシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ
)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキ
サゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(84mg、0.11mmol)の溶液を、35℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残
渣をMeOH(5mL)に溶解させ、飽和K2CO3水溶液を用いてpHを9に調整した
。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチ
ル4−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)
プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)ピリ
ミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(白色の固体、2
5mg、37%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、MeOD)δpp
m:8.60(brs,1H)、7.42(d,J=9.0Hz、1H)、7.28(d
,J=3.0Hz、1H)、7.06(dd,J=3.0および8.0Hz、1H)、4
.42−4.36(m,1H)、4.25−4.12(m,3H)、4.10−4.02
(m,2H)、3.70(s,3H)、3.23−3.18(m,1H)、3.14−3
.07(m,1H)、3.04−2.90(m,2H)、2.71(s,3H)、2.4
2(s,3H)、2.27(s,3H)、2.08−2.02(m,2H)、1.70−
1.58(m,2H);ESI−LCMS:578.8[M+1]+.
(ヒドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジ
ン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
ミジン−5−カルボアルデヒドおよび4,6−ジクロロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボアルデヒドの合成
THF(100mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン−5−カルボアルデヒド
(1.5g、7.2mmol)とNaHCO3(0.91g、10mmol)との混合物
に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.73g、7.2mmol)を0℃で
ゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、8時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液
を濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/E
tOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、2,4−ジクロロ−6−(テト
ラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボアルデヒド(1.0
g、51%の収率)が主要生成物として得られた。副異性体4,6−ジクロロ−2−(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボアルデヒド(40
0mg、21%の収率)も得られた。ESI−LCMS(m/z):276.0[M+1
]+.
(4−クロロ−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピ
リミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(10/1、25mL)中の2,4−ジクロロ−6−
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−カルボアルデヒド(
0.4g、1.4mmol)の溶液に、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)−3−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
−ボロラン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(830mg、1
.6mmol)、K2CO3(600mg、4.35mmol)およびPd(PPh3)
4(83mg、0.07mmol)を加えた。系をN2流でパージし、混合物を100℃
で2時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOA
c(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル
/EtOAc=5/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−ホルミル−6−(
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プ
ロピル(メチル)カルバメート(710mg、77%の収率)が主要生成物として得られ
た。ESI−LCMS(m/z):635.0[M+1]+.
(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−ホルミル−6−(テト
ラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピ
ル(メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(10/1、50mL)中のtert−ブチル2−(
tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−ホルミル−6
−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ
)プロピル(メチル)カルバメート(600mg、0.95mmol)の溶液に、Pd2
(dba)3(92mg、0.10mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(80m
g、0.30mmol)、KF(18mg、0.30mmol)および3,5−ジメチル
−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イ
ソオキサゾール(255mg、1.1mmol)を加えた。系をN2流でパージし、マイ
クロ波反応器に入れ、110℃で1時間照射した。室温に冷ました後、混合物を水(25
mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na
2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフ
ィーカラム(石油エーテル/EtOAc=5/1〜1/1)によって精製したところ、t
ert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3
,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ−2
H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)
カルバメート(530mg、80%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):
696.0[M+1]+.
(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキ
シ)プロピル(メチル)カルバメート
THF(10mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−ホルミ
ル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェ
ノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0.29mmol)の溶液を、
NaBH4(25mg、0.6mmol)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧
下で濃縮し、得られた残渣を、分取TLCによって精製したところ、tert−ブチル2
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−
イソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H
−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(180mg、91%の収率)が得られた。ESI−LCMS:698.0[
M+1]+.
ドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−
(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−(
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プ
ロピル(メチル)カルバメート(80mg、0.11mmol)を、メタノール(10m
L)中2.5NのHCl溶液に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し
、分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキ
サゾール−4−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン
−4−イル−アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロ
パン−2−オールがTFA塩(34mg、51%の収率)として得られた。1HNMR(
500MHz、CD3OD)δppm:7.43−7.40(t,J=8.0Hz、1H
)、7.18−7.10(m,3H)、4.46(s,2H)、4.43−4.38(m
,1H)、4.22−4.18(m,2H)、4.03−3.96(m,2H)、3.9
3−3.89(m,2H)、3.50−3.45(m,2H)、3.20−3.06(m
,1H)、2.66(s,3H)、2.60(s,3H)、2.41(s,3H)、1.
95−1.91(m,2H)、1.72−1.64(m,2H);LCMS:484.0
[M+H]+.
サゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジ
ン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
(5−(ジフルオロメチル)−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキ
シ)プロピル(メチル)カルバメート
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−
(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−ホルミル−6−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチ
ル)カルバメート(200mg、0.29mmol)を、ビス−(2−メトキシエチル)
アミノ硫黄トリフルオリド(BAST、5mL、過剰)で処理し、混合物を室温で12時
間撹拌し、混合物を氷水(50mL)に注ぐことによって過剰な試薬をクエンチし、DC
M(25mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテ
ル/EtOAc=20/1〜8/1)によって精製したところ、tert−ブチル2−(
tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−(ジフルオロメチル)−4
−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメ
ート(35mg、18%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):718[M
+1]+.
ール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(5−
(ジフルオロメチル)−4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)
プロピル(メチル)カルバメート(35mg、0.05mmol)を、メタノール(10
mL)中2.5NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し
、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(5−(ジフルオロ
メチル)−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ
−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル
アミノ)プロパン−2−オールがTFA塩(18mg、62%の収率)として得られた。
1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:7.37−7.34(m,1H)、
7.08−7.02(m,3H)、6.74−6.53(t,J=53.0Hz、1H)
、4.41−4.36(m,1H)、4.21−4.16(m,2H)、4.02−3.
90(m,4H)、3.47−3.43(m,2H)、3.20−3.06(m,1H)
、2.68(s,3H)、2.66(s,3H)、2.46(s,3H)、1.94−1
.91(m,2H)、1.65−1.59(m,2H);LCMS:504[M+H]+
.
−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロポキシ)フェニル]ピリミジン−4−カルボン酸
(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミドの調製
−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,
5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキシレートの合成
脱気したMeCN(5mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4
−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(122
mg、0.20mmol)の溶液に、ギ酸フェニル(37mg、0.30mmol)、キ
サントホス(2mg、0.002mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.006m
mol)およびEt3N(1mL)を加えた。系をN2流でパージし、反応容器を密閉し
、混合物を80℃で2.5時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をCeliteのパ
ッドに通してろ過し、濃縮したところ、フェニル2−(3−(3−(tert−ブトキシ
カルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポ
キシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−
4−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。定量的収
率。ESI−LCMS(m/z):689.0[M+1]+.
(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラヒドロ−2
H−ピラン−4−イル)メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロ
ピル(メチル)カルバメートの合成
室温で撹拌されるMeCN(3mL)中のフェニル2−(3−(3−(tert−ブト
キシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)
プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミ
ジン−4−カルボキシレート(0.2mmol)の溶液を、(テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−4−イル)メタンアミン(30mg、0.34mmol)およびEt3N(1mL)
で処理した。混合物を室温で0.5時間さらに撹拌し、濃縮し、残渣を分取TLCによっ
て精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)
−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−((テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル−カルバモイル)ピリミジン−2−イル)フェ
ノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(80mg、2工程にわたって55%の収率)
が得られた。ESI−LCMS(m/z):710.3[M+1]+.
ロキシ−3−(メチル−アミノ)プロポキシ)フェニル)−N−((テトラヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
MeOH(3mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6−((
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル)
フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(80mg、0.11mmol)の溶液を
、ジオキサン(1mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し
、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH=9になるまで飽和K2CO3水溶液で処
理した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−2−(3−(2−ヒドロキシ−
3−(メチル−アミノ)プロポキシ)フェニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン
−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミドがギ酸塩(白色の固体、11mg
、20%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:
9.21(brs,1H)、8.26(d,J=7.5Hz、1H)、8.17(s,1
H)、8.04(d,J=3.5Hz、1H)、7.49(t,J=7.5Hz、1H)
、7.19(d,J=8.0Hz、1H)、4.36−4.30(m,1H)、4.22
−4.14(m,2H)、4.02−3.98(m,2H)、3.50−3.42(m,
4H)、3.40−3.34(m,1H)、3.27−3.22(m,1H)、2.81
(s,6H)、2.62(s,3H)、2.06−1.97(m,1H)、1.78−1
.70(m,2H)、1.48−1.38(m,2H);ESI−LCMS(m/z):
396.3[M+1]+.
メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((テト
ラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プ
ロピル(メチル)カルバメートの合成
DMSO(5mL)中の、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル
)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
0.41mmol)と、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(または
任意の他のアルコールまたはチオール、0.81mmol)と、Cs2CO3(330m
g、1.01mmol)との混合物を、密閉管中で、120℃で1時間撹拌した。室温に
冷ました後、混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL×3)、続いて
塩水(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
0%〜50%のEtOAc/石油エーテル、40mL/分で溶離される自動クロマトグラ
フィーカラムによって残渣を精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)−5−メチル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリ
ミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが黄色の固体(170
mg、60%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):697.0[M+
1]+.
ル−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル
)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
DCM(6mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ
)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)
フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(160mg、0.24mmol)の溶液
を、ジオキサン(2mL)中4NのHCl溶液で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、
濃縮し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH=8になるまで飽和NaHCO3水
溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ
、1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6
−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)フェ
ノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固体、97mg
、75%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz、CD3OD)δppm:
8.56(brs,1H)、8.04(d,J=8.0Hz、1H)、7.99(s,1
H)、7.43(t,J=8.0Hz、1H)、7.12(dd,J=8.0および2.
0Hz、1H)、4.49(d,J=6.5Hz、2H)、4.29−4.25(m,1
H)、4.15−4.06(m,2H)、4.05−4.00(m,2H)、3.56−
3.49(m,2H)、3.29−3.25(m,1H)、3.18−3.14(m,1
H)、2.75(s,3H)、2.39(s,3H)、2.28(s,3H)、2.26
−2.23(m,1H)、2.14(s,3H)、1.86−1.82(m,2H)、1
.62−1.52(m,2H).ESI−LCMS:483.0(M+1)+.
−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジ
ン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピ
リミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
DMF(20mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)
プロピル(メチル)カルバメート(2.2g、4.0mmol)およびトリエチルアミン
(610mg、6.0mmol)の溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(
610mg、6.0mmol)を室温で加えた。次に、混合物を120℃で加熱し、12
時間撹拌し、室温に冷まし、EtOAc(30mL)で希釈し、H2O(25mL×2)
、飽和NH4Cl水溶液(30mL×2)および塩水(30mL)で連続して洗浄した。
有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルにお
けるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜4/1)によっ
て精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)
−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の
固体(1.9g、収率:76%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z)=
621.3[M+1]+.
−メチルイソオキサゾールとの混合物の合成
EtOH(12mL)中の、1−シクロプロピルブタン−1,3−ジオン(または任意
の他の好適な1,3−ジオン、15.9mmol)と、NH2OH−HCl(2.2g、
31.75mmol)と、K2CO3(6.6g、47.62mmol)との混合物を、
12時間にわたって還流しながら撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、濃縮したところ、5−
シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾールと3−シクロプロピル−5−メチルイソオ
キサゾールとの混合物(HNMRによって測定される比率=4/1)が黄色の油として得
られた。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):124[M+1]+.
−3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾールとの混合物の合成
DMF(10mL)中の5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾールおよび3−
シクロ−プロピル−5−メチルイソオキサゾール(15.9mmol)の溶液を、NBS
(3.1g、17.4mmol)で処理し、得られた混合物を、室温で12時間撹拌し、
EtOAc(150mL)で希釈し、H2O(100mL×3)、続いて塩水(50mL
)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0%〜8%のEt
OAc/石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおける自動クロマトグラフィーカラムに
よって残渣を精製したところ、4−ブロモ−5−シクロプロピル−3−メチル−イソオキ
サゾールおよび4−ブロモ−3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾールとの混合
物が黄色の油(2.5g、12.3mmol、2工程で78%の収率)として得られた。
ESI−LCMS(m/z):201.9[M+1]+.
,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールと3−シクロプロピル−5−
メチル−4−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−
イル)イソオキサゾールとの混合物の合成
ジオキサン(15mL)中の4−ブロモ−5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサ
ゾールと4−ブロモ−3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾール(500mg、
2.48mmol)との混合物に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメ
チル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(943mg、3.71mmol
)、KOAc(1.17g、7.43mmol)およびPdCl2(dppf)(181
mg、0.25mmol)を加え;系をN2流でパージし、密閉し、105℃で12時間
加熱した。室温に冷ました後、混合物をセライトのパッドに通してろ過し、濃縮したとこ
ろ、5−シクロプロピル−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールと3−シクロプロピル−5−メチル
−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イ
ソオキサゾールとの混合物が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程
に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):250.1[M+1]+.
(4−(5−シクロ−プロピル−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノ
キシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、4mL)中のtert−ブチル2−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロ
ピル(メチル)カルバメート(400mg、0.64mmol)の溶液に、KF(37m
g、0.64mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.06mmol)、TCP
(36mg、0.13mmol)および5−シクロ−プロピル−3−メチル−4−(4,
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾー
ル(30%の位置異性体:3−シクロプロピル−5−メチル−4−(4,4,5,5−テ
トラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)イソオキサゾールを含有する
)(319mg、1.28mmol)を加えた。系をN2流でパージし、反応容器を密閉
し、マイクロ波反応器に入れ、130℃の外部温度で1時間照射した。室温に冷ました後
、混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(20mL)、続いて塩水(20mL)
で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲル
におけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)に
よって精製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ
)−3−(3−(4−(5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−2
−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートと、その位置異性体tert−ブ
チル2−(tertブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3−シクロプロ
ピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル
)カルバメートとの混合物が得られた(合計:200mg、44%の収率)。ESI−L
CMS(m/z):708.7[M+1]+.
ル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−
(5−シクロ−プロピル−3−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6
−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ
)プロピル(メチル)カルバメートとtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチル
−シリルオキシ)−3−(3−(4−(3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)
ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(200mg、0
.28mmol)との混合物を、メタノール(10mL)中2.5NのHCl溶液に溶解
させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製
したところ、1−(3−(4−(5−シクロプロピル−3−メチルイソオキサゾール−4
−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジ
ン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが、その位置
異性体1−(3−(4−(3−シクロプロピル−5−メチルイソオキサゾール−4−イル
)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2
−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(異性体比:2/1
、合計:49mg、36%の収率)とともに白色の固体として得られた。1HNMR(5
00MHz、CD3OD)δppm:7.94−7.91(m,2H)、7.37(t,
J=8.5Hz、1H)、7.06(dd,J=2.5および8.0Hz、1H)、4.
54−4.49(m,1H)、4.19−4.14(m,1H)、4.10−4.04(
m,3H)、3.70−2.92(m,5H)、2.78(s,3H)、2.25(s,
3H)、2.13(s,3H)、2.12−2.05(m,1H)、1.97−1.77
(m,4H)、1.12−1.07(m,2H),0.98−0.96(m,2H);E
SI−LCMS:494.3[M+1]+.
チル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フ
ェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
還流冷却器、温度計、滴下漏斗およびアルゴン入口を備えた100mLの丸底フラスコ
に、AlCl3(5.94g、0.045mmol)およびDCM(40mL)を充填し
、0℃に冷却した。10mLのDCM中のトリメチル(プロパ−1−イニル)シラン(5
.0g、0.045mol)およびAcCl(3.2mL、0.045mol)の新たに
調製された溶液を、0℃で撹拌しながらゆっくりと加え、添加が完了したら、冷却浴を除
去し、反応混合物を室温で3時間さらに撹拌し、氷水に注ぎ、DCM(50mL×3)で
抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残
渣を蒸留したところ、ペンタ−3−イン−2−オン(1.6g、44%の収率)が得られ
た。1HNMR(500MHz、CDCl3)δppm:2.30(s,3H)、2.0
1(s,3H).
40mLの水中の、ペンタ−3−イン−2−オン(5.42g、0.066mol)と
、H2NOSO3H(7.46g、0.066mol)との混合物を、0℃で30分間撹
拌した。次に、NaHCO3(5.54g、0.066mol)、続いてNaHS(4.
1g、0.073mol)をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1
2時間撹拌し、次に、ジエチルエーテル(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有
機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、3,5−ジメチルイソチ
アゾール(4.27g、60%の収率)が油として得られた。ESI−LCMS(m/z
):114.1[M+1]+.
3,5−ジメチルイソチアゾール(4.27g、0.038mol)と、I2(9.5
9g、0.038mol)との混合物を、0℃で撹拌しながらHNO3(50mL)にゆ
っくりと加え、次に、冷却浴を除去し、混合物を室温で12時間さらに撹拌し、氷水に注
ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム
によって精製したところ、4−ヨード−3,5−ジメチル−イソチアゾール(3.5g、
33%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):239.9[M+1]+.
N2雰囲気下で、−15℃で撹拌される5mLのTHF中の4−ヨード−3,5−ジメ
チルイソチアゾール(100mg、0.41mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(0
.42mL、1.25mmol)中のEtMgBrの3Mの溶液で処理し、同じ温度で5
分間撹拌し、次に、B(OMe)3(131mg、1.25mmol)を加えた。最終的
な混合物を室温で2時間撹拌し、HCl水溶液のゆっくりとした添加によってクエンチし
、氷水に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、Na
2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、3,5−ジメチルイソチアゾール−4
−イルボロン酸(65mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。E
SI−LCMS(m/z):158.0[M+1]+.
(4−(3,5−ジ−メチルイソチアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、5.5mL)中の、tert−ブチル2−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6
−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ
)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.16mmol)と、3,5−ジメ
チルイソチアゾール−4−イルボロン酸(50mg、0.32mmol)と、KF(10
mg、0.17mmol)と、Pd2(dba)3(22mg、0.02mmol)と、
TCP(13mg、0.05mmol)との混合物を、N2流でパージし、反応容器を密
閉し、マイクロ波反応器に入れ、130℃の外部温度で1時間照射し、室温に冷まし、水
(5mL)で希釈し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。組み合わされた
有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLCによって精
製したところ、tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−
(3−(4−(3,5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テト
ラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピ
ル(メチル)カルバメート(42mg、38%の収率)が得られた。ESI−LCMS(
m/z):698.0[M+1]+.
−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノ
キシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
メタノール(1.5mL)中2.5NのHCl溶液中のtert−ブチル2−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソチアゾ
ール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)
ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(42mg、0.
06mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(5m
L)に溶解させ、pH=9になるまでNH4OH水溶液で処理した。得られた混合物を、
減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、1−(3−(4−(3,
5−ジメチルイソチアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プ
ロパン−2−オールがギ酸塩(15mg、48%の収率)として得られた。1HNMR(
500MHz、CD3OD)δppm:8.58(brs,1H)、7.96(d,J=
7.5Hz、1H)、7.89(s,1H)、7.39(t,J=8.0Hz、1H)、
7.08(dd,J=2.5および8.0Hz、1H)、4.58−4.51(m,1H
)、4.32−4.25(m,1H)、4.16−4.06(m,4H)、3.70−3
.63(m,2H)、3.30−3.28(m,1H)、3.21−3.17(m,1H
)、2.77(s,3H)、2.42(s,3H)、2.31(s,3H)、2.13−
2.08(m,2H)、1.93(s,3H)、1.85−1.76(m,2H);ES
I−LCMS(m/z):484.2[M+1]+.
4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミ
ジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
−イニル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イ
ル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
Et3N(10ml)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4
−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
1.0g、1.61mmol)、Pd(MeCN)2Cl2(42mg、0.16mmo
l)およびX−phos(230mg、0.48mmol)の溶液を、トリメチル(プロ
パ−1−イニル)シラン(360mg、3.22mmol)で処理した。系をN2流でパ
ージし、次に、TBAF(3.22ml、3.22mmol)を、0℃でゆっくりと加え
た。次に、混合物を室温まで温め、反応容器を密閉し、マイクロ波反応器に入れ、110
℃の外部温度で3時間照射した。室温に冷ました後、混合物を水(50ml)で希釈し、
EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥
させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油
エーテル/EtOAc=10/1〜1/1)によって精製したところ、tert−ブチル
2−ヒドロキシ−3−(3−(5−メチル−4−(プロパ−1−イニル)−6−(テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル
(メチル)カルバメート(600mg、73%の収率)が主要生成物として得られた。E
SI−LCMS(m/z):511.0[M+1]+.
−3−((トリメチルシリル)メチル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)
−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノ
キシ)プロピル(メチル)カルバメートおよびtert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(
3−(5−メチル−4−(5−メチル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1
,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルア
ミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気したトルエン(10ml)中のtert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(3−(5
−メチル−4−(プロパ−1−イニル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(400
mg、0.78mmol)の溶液に、(アジドメチル)トリメチルシラン(1g、7.8
0mmol)、続いて、ClCp*(PPh3)2Ru(176mg、0.24mmol
)を加えた。系をN2流でパージし、密閉し、90℃で24時間撹拌した。反応混合物を
室温に冷まし、水(50ml)で希釈し、EtOAc(50ml×2)で抽出した。有機
層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLC
によって精製したところ、tert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(3−(5−メチル−
4−(5−メチル−3−((トリメチルシリル)メチル)−3H−1,2,3−トリアゾ
ール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(62mg、12%の収率)が
主要生成物として得られた。ESI−LCMS(m/z):640.3[M+1]+.
チル−1−((トリメチルシリル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イ
ル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フ
ェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(41mg、8%の収率収率)も、副生成物
として単離した。ESI−LCMS(m/z):640.3[M+1]+.
リアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルア
ミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル(メチル)カル
バメートの合成
THF(10ml)中のtert−ブチル2−ヒドロキシ−3−(3−(5−メチル−
4−(5−メチル−3−((トリメチルシリル)メチル)−3H−1,2,3−トリアゾ
ール−4−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(62mg、0.097mmo
l)の溶液を、THF(0.2mmol)中1MのTBAFで処理し、0℃でゆっくりと
加えた。次に、混合物を室温まで温め、12時間撹拌し、水(25ml)で希釈し、Et
OAc(25ml×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ
、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブチル3−(3−(4−(3,5−ジメチル−3
H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−
ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピ
ル(メチル)カルバメート(40mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに直接使
用した。ESI−LCMS(m/z):568.3[M+1]+.
イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン
−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
tert−ブチル3−(3−(4−(3,5−ジメチル−3H−1,2,3−トリアゾ
ール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)
ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート
(40mg、0.07mmol)を、メタノール(10ml)中2NのHCl溶液に溶解
させ、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによ
って精製したところ、1−(3−(4−(3,5−ジメチル−3H−1,2,3−トリア
ゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ
)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが
ギ酸塩(11mg、2工程で22%の収率)として得られた。1HNMR(500MHz
、CD3OD)δppm:8.57(brs,1H)、7.98(d,J=8.0Hz、
1H)、7.93(s,1H)、7.40(t,J=8.5Hz,1H)、7.09(d
d,J=2.0および8.5Hz、1H)、4.58−4.51(m,1H)、4.27
(brs,1H)、4.15−4.06(m,4H)、4.03(s,3H)、3.68
−3.63(m,2H)、3.30−3.23(m,1H)、3.19−3.12(m,
1H)、2.74(s,3H)、2.27(s,3H)、2.13−2.08(m,2H
)、2.00(s,3H)、1.85−1.76(m,2H);ESI−LCMS(m/
z):468.0[M+H]+.
ル−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピ
リミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの調製
塩化ベンゾイル(3g、21.24mmol)を、0℃で、DCM(50mL)中の(
5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メタノール(2.0g、17.7mmol)、
Et3N(4.9mL、35.3mmol)およびDMAP(216mg、1.76mm
ol)の撹拌溶液にゆっくりと加え、添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、1
6時間さらに撹拌し、水(30mL)、NH4Cl水溶液(30mL×2)および塩水(
30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、
得られた残渣を、0%〜15%のEtOAc/石油エーテルで溶離されるシリカゲルにお
けるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、(5−メチルイソオキサゾール
−3−イル)メチルベンゾエートが白色の固体(3.4g、89%の収率)として得られ
た。ESI−LCMS:218.1[M+1]+.
合成
AcOH(30mL)中の(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエ
ート(3.16g、14.5mmol)およびNBS(2.98g、16.7mmol)
の溶液を、室温でゆっくりと加えられる濃H2SO4(1.43g、14.5mmol)
で処理し、次に、反応混合物を110℃で1時間加熱し、室温に冷まし、氷冷された飽和
NaHCO3溶液(400mL)中に撹拌しながらゆっくりと加え、DCM(200mL
×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO
4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、0%〜10%のEtOAc
/石油エーテルで溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって精製
したところ、(4−ブロモ−5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエ
ートが白色の固体(3.53g、83%の収率)として得られた。ESI−LCMS:2
96.0[M+1]+.
ロラン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートの合成
トルエン(30mL)中の(4−ブロモ−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メ
チルベンゾエート(600mg、2.0mmol)、S−Phos(166mg、0.4
mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.59
g、20.27mmol)、Pd(OAc)2(46mg、0.20mmol)およびE
t3N(1.4mL、10.1mmol)の懸濁液を、3時間にわたって90℃の外部温
度で、N2雰囲気下で撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下
で濃縮したところ、(5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートが油(
900mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定さ
れる定量的収率。ESI−LCMS:344.3[M+1]+.
−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−5−メチル
−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−アミノ)ピリミジン−4−イル)−5
−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートの合成
ジオキサンおよびH2O(3/1、12mL)中のtert−ブチル2−(tert−
ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−5−メチル−6−(テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメート(300mg、0.48mmol)の溶液を、(5−メチル−4−
(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキ
サゾール−3−イル)メチルベンゾエート(2mmol、前の工程からの粗材料)、TC
P(135mg、0.48mmol);KF(56mg、0.97mmol)およびPd
2(dba)3(221mg、0.24mmol)で処理した。系をN2流でパージし、
バイアルを密閉し、マイクロ波反応器に入れ、110℃の外部温度で60分間照射した。
室温に冷ました後、混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽
出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、
濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精
製したところ、(4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)ア
ミノ)−2−(tert−ブチルジメチル−シリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−5
−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル
)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエートが黄色の固体(280
mg、74%の収率)として得られた。ESI−LCMS:802.3[M+1]+.
(4−(3−(ヒドロキシル−メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5
−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル
)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
MeOH(5mL)中の(4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカルボニル(
メチル)アミノ)−2−(tert−ブチル−ジ−メチルシリルオキシ)プロポキシ)フ
ェニル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジ
ン−4−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルベンゾエート(140
mg、0.17mmol)の溶液を、水(1mL)中のNaOH(14mg、0.35m
mol)の溶液で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。
残渣を、DCM(50mL)に溶解させ、水(20mL×3)および塩水(20mL)で
洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、tert−ブ
チル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3−(ヒドロ
キシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメートが黄色の固体(90mg、76%の収率)として得られた。ESI
−LCMS:698.3[M+1]+.
4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミ
ジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
DCM(2mL)中のtert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ
)−3−(3−(4−(3−(ヒドロキシル−メチル)−5−メチルイソオキサゾール−
4−イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミ
ジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(90mg、0.13m
mol)の溶液に、ジオキサン(1mL)中4NのHClを加え、混合物を室温で2時間
撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、MeOH(2ml)に溶解させ、pH7〜8になるま
でアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したとこ
ろ、1−(3−(4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−
イル)−5−メチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン
−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色
の固体、14mg、20%の収率)として得られた。ESI−LCMS:484.2[M
+1]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.54(br s,1
H)、7.92(d,J=7.6Hz、1H)、7.83(s,1H)、7.40(t,
J=8.0Hz、1H)、7.09(dd,J=2.4および8.0Hz、1H)、4.
65(s,2H)、4.55−4.45(m,1H)、4.30−4.22(m,1H)
、4.13−4.02(m,4H)、3.67−3.59(m,2H)、3.30−3.
24(m,1H)、3.20−3.10(m,1H)、2.77(s,3H)、2.40
(s,3H)、2.10−2.00(m,5H)、1.83−1.70(m,2H).
ピリジン−6−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−
メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オ
ールの調製
THF(1500mL)中の3−ブロモフェノール(100g、0.58mol)およ
びCs2CO3(379g、1.16mol)の懸濁液に、(R)−グリシジルノシレー
ト(192g、0.74mol)を室温で加えた。反応混合物を40℃で加熱し、同じ温
度で16時間撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、濃縮した。残渣を、水(200mL)に溶
解させ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、有機層を組み合わせて、Na2SO4
上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(R)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチ
ル)オキシラン(160g、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使
用した。ESI−LCMS(m/z):228.7[M+1]+.
オールの合成
MeOH(500mL)中の(R)−2−((3−ブロモフェノキシ)メチル)オキシ
ラン(159g、工程1からの粗材料)の溶液を、0℃で撹拌しながらゆっくりと加えら
れる、MeOH(500mL)中33%のMeNH2で処理した。添加が完了した後、溶
液を室温で16時間さらに撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去したところ、(R)
−1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(181
g、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに直接次の工程に使用した。ESI−LCM
S(m/z):260.0[M+1]+.
ピル(メチル)カルバメートの合成
0℃で撹拌されるDCM(1L)中の(R)−1−(3−ブロモフェノキシ)−3−(
メチルアミノ)プロパン−2−オール(181g、工程2からの粗材料)およびトリエチ
ルアミン(178g、1.76mol)の溶液を、DCM(100mL)中のBoc2O
(289g、1.32mol)の溶液を少しずつ加えることによって処理した。次に、冷
却浴を除去し、反応混合物を室温で2時間さらに撹拌し、水(300mL×2)、飽和N
H4Cl水溶液(200mL×2)および塩水(300mL)で連続して洗浄した。有機
相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、(R)−tert−ブチル3
−(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(276
g、粗製)が淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに直接次の工程に使用した
。ESI−LCMS(m/z):382.0[M+23]+.
チルジメチル−シリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
N2雰囲気下で、0℃で撹拌されるDCM(1L)中の(R)−tert−ブチル3−
(3−ブロモフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(276g
、工程3からの粗材料)およびイミダゾール(132g、1.94mol)の溶液を、T
BSCl(189g、1.26mol)のゆっくりとした添加によって処理し、反応混合
物を室温で16時間さらに撹拌し、水(300mL×2)および塩水(300mL)で洗
浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣残渣をシリ
カゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=80/1〜60
/1)によって精製したところ、(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−フェノキ
シ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート
(105g、4工程にわたって39%の収率)が淡黄色の油として得られた。ESI−L
CMS:495.9[M+23]+.
−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル
(メチル)カルバメートの合成
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される、乾燥THF(100mL)中の(R)−te
rt−ブチル3−(3−ブロモフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)プロピル(メチル)カルバメート(24g、50.58mmol)の溶液を、20
分間にわたるn−ブチルリチウム(21.1mL、ヘキサン中2.4M)のゆっくりとし
た添加によって処理した。混合物を同じ温度でさらに10分間撹拌した後、THF(20
mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(9.1g、55.64mmol
)の溶液をゆっくりと加え、−78℃で30分間さらに撹拌した。次に、DDQ(16.
1g、70.9mmol)を少しずつ加え、混合物を0℃まで温め、30分間撹拌し、濃
縮し、残渣を、CH2Cl2(300mL)で希釈し、10%のNaOH(50mL)、
水(100mL×2)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥させ、ろ過し、濃縮し、石油エーテル/EtOAc=80/1〜40/1で溶離され
るシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、(R)
−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,
6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カル
バメート(10.8g、38%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS
(m/z):578.2[M+23]+.
−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、240mL)中の(R)−tert−ブチ
ル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5
−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(10.
8g、19.4mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロ
ン酸(2.73g、19.4mmol)、Pd(PPh3)4(2.24g、1.94m
mol)およびNa2CO3(4.1g、38.81mmol)を加えた。系をN2流で
パージし、混合物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷まし、水(100mL)で希釈し
、EtOAc(250mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水(200mL
)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0%〜15%のEtOAc/
石油エーテルで50分間溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによっ
て残渣を精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4
−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメ
ートが白色の固体(7.1g、59%の収率)として得られた。ESI−LCMS:63
9.3[M+23]+.
−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イ
ル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート
の合成
DMF(100mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−
4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバ
メート(7.1g、11.5mmol)の溶液に、NCS(2.3g、17.25mmo
l)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌し、EtOAc(300mL)で希釈し、
水(200mL×3)および塩水(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で
乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0%〜15%のEtOAc/石油エーテルで溶離されるシリ
カゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、tert−ブ
チル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−
(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリ
ミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(6.2
g、83%の収率)として得られた。ESI−LCMS:673.2[M+23]+.
−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−
メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(150mg、0.23mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3
,4−b]ピリジン(または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、0
.34mmol)と、KI(81mg、0.46mmol)と、n−BuOH(1.5m
L)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で6
0分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(4
0mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、
濃縮したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル
)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリ
ミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが褐色の固体(169
mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−
LCMS(m/z):735.0[M+1]+.
−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−
イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オー
ルの合成
90%のTFA(6.6mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキ
サゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(
7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
169mg、工程1からの粗材料)の溶液を、室温で3時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下
で除去し、得られた残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアン
モニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1
−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−
メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(6
7mg、2工程にわたって56%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z)
:520.8[M+H]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.4
9(d,J=4.4Hz、1H)、7.87(d,J=7.6Hz、1H)、7.43−
7.37(m,2H)、7.31(d,J=2.8Hz、1H)、7.05(dd,J=
3.2および8.8Hz、1H)、5.31(s,2H)、5.28(s,2H)、4.
15−4.08(m,1H)、4.05−3.97(m,2H)、2.84−2.75(
m,2H)、2.47(s,3H)、2.46(s,3H)、2.43(s,3H)、2
.29(s,3H).
ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾー
ル−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−プロパ
ン−2−オールの調製
−(3−(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(5H−ピロ
ロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プ
ロピル(メチル)カルバメートの合成
反応圧力容器に、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル
)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、
0.16mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(20
mg、0.24mmol)と、トリエチルアミン(34mg、0.33mmol)と、n
−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140
℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈
し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で
乾燥させ、ろ過し、濃縮した。(石油エーテル/EtOAc=3/1)を用いた分取TL
Cによって粗材料を精製したところ、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが白色の固体(95mg、84
%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):687.3[M+H]+.
−(4−クロロ−3−(5−クロロ−4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イ
ル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2
−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
DMF(4mL)中の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−6
−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)
フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(95mg、0.14mmol)の溶液を
、NCS(110mg、0.83mmol)で処理し、反応混合物を45℃で16時間撹
拌した。室温に冷ました後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(40mL×
2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られ
た残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)によって精製したところ、
tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−
クロロ−3−(5−クロロ−4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−
6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル
)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが淡黄色の固体(50mg、48%の収
率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):755.3[M+H]+.
ロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−
4−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−プロパン−
2−オールの合成
90%のTFA(3mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(5−クロロ−4−(3,5−ジ−メチル
イソオキサゾール−4−イル)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H
)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(50
mg、0.066mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除
去し、得られた残渣を、MeOH(5ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニ
アで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−(
4−クロロ−3−(5−クロロ−4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル
)−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(10m
g、29%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):541.2[M+H
]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.51(d,J=4.0H
z、1H)、7.89(d,J=8.4Hz、1H)、7.45−7.40(m,1H)
、7.37(d,J=2.8Hz、1H)、7.32−7.31(d,1H)、7.08
(dd,J=2.8および8.8Hz、1H)、5.44(s,2H)、5.41(s,
2H)、4.16−4.10(m,1H)、4.08−4.00(m,2H)、2.90
−2.70(m,2H)、2.49(s,3H)、2.47(s,3H)、2.32(s
,3H).
シ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサ
ゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの
調製
ルアミノ))−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)
−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)
ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
反応圧力容器に、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イ
ル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(850mg
、1.41mmol)と、メチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートHCl(
または任意の他の好適な置換第一級または第二級アミン、5.65mmol)と、Et3
N(714mg、7.06mmol)と、KI(116mg、0.70mmol)と、D
MSO(15mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃
の外部温度で60分間照射し、室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(5
0mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮し、得られた残渣を、分取TLC
(石油エーテル/EtOAc=1.5/1)によって精製したところ、(R)−メチル4
−(2−(3−(3−(tert−ブトキシ−カルボニル(メチル)アミノ)−2−(t
ert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジ−メ
チルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カル
ボキシレート(880mg、86%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−L
CMS(m/z):725.5[M+1]+.
ル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロ
ロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)ピ
リミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
DMF(8mL)中の(R)−メチル4−(2−(3−(3−(tert−ブトキシカ
ルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキ
シ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4
−イル−アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(800mg、1.10mmol)
の溶液を、DMF(0.5mL)中のNCS(440mg、3.31mmol)の溶液で
処理し、反応フラスコを、45℃に設定された加熱浴に入れ、混合物を16時間撹拌し、
室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、有機層
を組み合わせて、飽和Na2S2O3水溶液(30mL)および塩水(30mL)で洗浄
し、次に、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エ
ーテル/EtOAc=1.5/1)によって精製したところ、4−(2−(5−((R)
−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5
−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1
−カルボキシレート(600mg、69%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ES
I−LCMS(m/z):793.4[M+1]+.シリルエステル開裂からの副生成物
である、メチル4−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチ
ル)アミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−
(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリ
ジン−1−カルボキシレート]も淡黄色の固体として単離した(120mg、16%の収
率)。ESI−LCMS(m/z):678.7[M+1]+.
3−(メチル−アミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合
成
90%のTFA(6mL)中の4−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシ
カルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポ
キシ)−2−クロロフェニル)−5−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール
−4−イル)ピリミジン−4−イル−アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60
0mg、0.76mmol)の溶液を、35℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、
残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次
に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル4−(5−クロ
ロ−2−(2−クロロ−5−((R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキ
シ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−4
−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(白色の固体、385mg、
81%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):579.2[M+1]+
;1HNMR(400MHz、MeOD)δppm:8.50(br s,1H)、7.
43−7.46(d,J=9.2Hz、1H)、7.28−7.30(d,J=3.2H
z、1H)、7.06−7.10(dd,J=9.2および3.2Hz、1H)、4.4
3−4.37(m,1H)、4.29−4.14(m,3H)、4.11−4.03(m
,2H)、3.71(s,3H)、3.29−3.13(m,2H)、2.96(br
s,2H)、2.76(s,3H)、2.43(s,3H)、2.29(s,3H)、2
.06−2.03(m,2H)、1.70−1.59(m,2H).
4−d]ピリミジン−6−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イ
ル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパ
ン−2−オールの調製
−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−
2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
反応圧力容器に、DMSO(2mL)中の、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−クロロ−6−(3,5−ジメチ
ル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ
}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.1
8mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンHCl(ま
たは任意の他の好適に置換される第二級アミン0.28mmol)と、トリエチルアミン
(0.5mL、3.5mmol)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入
れ、140℃の外部温度で70分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20m
L)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2
SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィ
ーカラムによって精製したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d
]ピリミジン−6−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−
5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン
酸tert−ブチルエステル(106mg、81%の収率)が得られた。ESI−LCM
S(m/z):735.8[M+H]+.
−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)
−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オ
ールの合成
tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4
−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(100mg、0.13mmol)
を、90%のTFA(3mL)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮
し、残渣を、MeOH(2ml)に溶解させ、得られた溶液を、アンモニアの添加によっ
てpH7〜8になるまで調整し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製
したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7
H)−イル)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2
−オール(45mg、64%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):521
.9[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:9.12(s,
1H)、8.82(s,1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1H)、7.32(d
,J=2.4Hz、1H)、7.066(dd,J=2.8および8.4Hz、1H)、
5.36(s,2H)、5.31(s,2H)、4.15−4.09(m,1H)、4.
07−4.00(m,2H)、2.87−2.72(m,2H)、2.48(s,3H)
、2.46(s,3H)、2.44(s,3H)、2.30(s,3H).
ロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキ
サゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル
アミノ)プロパン−2−オールの調製
−1−カルボキシレートの合成
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(120mL)中のtert−ブ
チル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(10g、54.05mmol)の懸
濁液を、105℃で1時間撹拌し、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリ
カゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(DCM/MeOH=60/1〜20/1)に
よって精製したところ、tert−ブチル3−((ジ−メチル−アミノ)メチレン)−4
−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(10.78g、83%の収率)が得られた
。ESI−LCMS(m/z):241.2[M+1]+;1HNMR(400MHz、
CDCl3)δppm:7.26(s,1H)、4.57(s,2H)、3.86(s,
2H)、3.09(s,6H)、1.48(s,9H).
−6(7H)−カルボキシレートの合成
EtOH(15mL)中のtert−ブチル3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4
−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.67mmol)の溶液に
、シクロプロパン−カルボキシイミドアミドHCl(または任意の他の好適に置換される
カルボキシイミドアミド、8.29mmol)およびEt3N(1.01g、10mmo
l)を加えた。混合物を85℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去し
、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)によって精製したところ、
tert−ブチル2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7
H)−カルボキシレート(280mg、64%の収率)が淡黄色の固体として得られた。
ESI−LCMS(m/z):262.2[M+1]+.
ンHClの合成
MeOH(3ml)中のtert−ブチル2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4
−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(280mg、1.07mmol)の
溶液を、ジオキサン(5ml)中4NのHClで処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、
次に、減圧下で濃縮したところ、2−シクロ−プロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロ
ロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(240mg、粗製)が黄色の固体として得られ、そ
れをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ESI−LCMS(m/z):162.
1[M+1]+.1HNMR(400MHz、DMSO−d6)δppm:10.44(
br s,2H)、8.67(s,1H)、4.54(t,J=4.8Hz、2H)、4
.43(t,J=5.2Hz、2H)、2.28−2.21(m,1H)、1.11−1
.06(m,2H)、1.02−0.98(m,2H).
−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロピル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミ
ジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5
−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(160mg、0.24mmol)と、2−シクロプロピル−6,7−ジヒド
ロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンHCl(240mg、工程3からの粗材料)
と、Et3N(148mg、1.47mmol)と、KI(20mg、0.12mmol
)と、DMSO(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、1
45℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、(20mL)で希
釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc
=2/1)によって精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチル
−ジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロピル−5H
−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチルイソ
オキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメート(160mg、84%の収率)が淡黄色の固体として得られた。E
SI−LCMS(m/z):776.3[M+1]+.
[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミ
ノ)プロパン−2−オールの合成
90%の水溶液TFA(4mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロピル−5H
−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチルイソ
オキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(
メチル)カルバメート(160mg、0.21mmol)の溶液を、35℃で2時間撹拌
し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8
になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製
したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロピル−5H−ピ
ロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオ
キサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチ
ルアミノ)プロパン−2−オール(45mg、38%の収率)が白色の固体として得られ
た。ESI−LCMS(m/z):561.7[M+1]+;1HNMR(400MHz
、CD3OD)δppm:8.56(s,1H)、7.38(d,J=8.8Hz、1H
)、7.29(d,J=2.8Hz、1H)、7.02(dd,J=8.8および2.8
Hz、1H)、5.23(s,2H)、5.17(s,2H)、4.13−4.04(m
,1H)、4.02−3.94(m,2H)、2.82−2.68(m,2H)、2.4
3(s,3H)、2.40(s,3H)、2.39(s,3H)、2.30−2.20(
m,4H)、1.15−1.06(m,4H).
ール−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7
H)−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ
)プロパン−2−オールの調製
−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−(
3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)−5−メチル
ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(120mg、0.18mmol)と、3−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5
H−ピロロ[3,4−b]ピリジンHCl塩(または任意の他の好適に置換される第一級
または第二級アミン、0.36mmol)と、トリエチルアミン(56mg、0.55m
mol)と、n−BuOH(1.5mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反
応器に入れ、145℃の外部温度で90分間照射し、室温に冷まし、混合物を水(50m
L)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1
)によって精製したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチル
シリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール
−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)
−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバ
メートが白色の固体(110mg、79%の収率)として得られた。ESI−LCMS(
m/z):752.8[M+H]+.
−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)
−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プ
ロパン−2−オールの合成
ジオキサン(2mL)中4NのHCl中のtert−ブチル(R)−2−(tert−
ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イ
ソオキサゾール−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジ
ン−6(7H)−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メ
チル)カルバメート(110mg、0.14mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し
、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8に
なるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し
たところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−6−(3−フルオロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H
)−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プ
ロパン−2−オール(35mg、45%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z
):539.2[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.
42(s,1H)、7.71−7.69(m,1H)、7.44−7.41(d,J=8
.8Hz、1H)、7.32−7.30(d,J=2.8Hz、1H)、7.08−7.
05(dd,J=2.8Hzおよび8.8Hz、1H)、5.32(s,2H)、5.2
5(s,2H)、4.16−4.09(m,1H)、4.06−3.99(m,2H)、
2.90−2.77(m,2H)、2.51(s,3H)2.46(s,3H)、2.4
4(s,3H)、2.30(s,3H).
ール−4−イル)−5−メチル−6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−
ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−
3−メチルアミノ−プロパン−2−オールの調製
ピラゾール−5(1H)−カルボキシレートの合成
MeOH(3mL)中のtert−ブチル3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−
オキソピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.42mmol)の溶液に、
シクロプロピルヒドラジン塩酸塩(または任意の他の好適に置換されるヒドラジン、0.
63mmol)、続いて、Et3N(84mg、0.83mmol)を加え、混合物を8
5℃で16時間加熱し、室温に冷まし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL
×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
たところ、tert−ブチル1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c
]ピラゾール−5(1H)−カルボキシレートが黄色の固体として得られ、それをさらに
精製せずに直接使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):250
.2[M+1]+.
ゾールHClの合成
ジオキサン(2mL)中4NのHCl中のtert−ブチル1−シクロプロピル−4,
6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキシレート(0.4
2mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、1−シ
クロプロピル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールがHCl
塩として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。推定される定量的収
率。ESI−LCMS(m/z):150.3[M+1]+.
クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−
6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール
−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステルの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)
カルバメート(200mg、0.31mmol)と、1−シクロプロピル−1,4,5,
6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールHCl塩(0.42mmol)と、K
I(102mg、0.62mmol)と、Et3N(62mg、0.62mmol)と、
n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、14
0℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希
釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1
)によって精製したところ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イ
ル)−5−メチル−6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,
4−c]ピラゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)
−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg、59%の収率)が得ら
れた。ESI−LCMS(m/z):764.4[M+1]+.
−4−イル)−5−メチル−6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−
メチルアミノ−プロパン−2−オールの合成
ジオキサン(2mL)中4NのHCl中の(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサ
ゾール−4−イル)−5−メチル−6−(1−シクロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H
−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ
}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg、0.1
8mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、M
eOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃
縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−{4−クロロ−3−
[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(1−シ
クロプロピル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)
ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オールがギ
酸塩(白色の固体、60mg、56%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/
z):550.2[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8
.56(s,1H)、7.45−7.43(d,J=8.8Hz、1H)、7.33(s
,1H)、7.29(d,J=3.2Hz、1H)、7.08(dd,J=3.2および
8.0Hz、1H)、5.15(s,2H)、5.01(s,2H)、4.28−4.2
2(m,1H)、4.11−4.03(m,2H)、3.63−3.57(m,1H)、
3.28−3.12(m,2H)、2.75(s,3H)、2.43(s,6H)、2.
29(s,3H)、1.14−1.05(m,4H).
2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5
−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フ
ェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オールおよび(2R)−1−{4−クロ
ロ−3−[4−(1,3−ジメチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピ
ラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−
メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オ
ールの調製
クロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−
6−(3−メチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イ
ル)ピリミジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)メチル−カルバミン酸tert−ブ
チルエステルの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(200mg、0.31mmol)と;3−メチル−1,4,5,6−テトラ
ヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール塩酸塩(74mg、0.46mmol)と、Et
3N(63mg、0.62mmol)と、n−BuOH(2mL)との混合物を充填し、
蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に冷
ました後、混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した
。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
た。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1.5)によって精製したと
ころ、(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−ク
ロロ−3−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6
−(3−メチル−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル
)ピリミジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)メチル−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルが淡黄色の固体(195mg、86%の収率)として得られた。ESI−LC
MS(m/z):738.3[M+H]+.
クロロ−3−[4−(2,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c
]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−
5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン
酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌される乾燥THF(10mL)中の(R)−(2−(te
rt−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(3,5−
ジ−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(3−メチル−4,6−
ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]
フェノキシ}プロピル)メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(195mg、
0.26mmol)の溶液に、NaH(19mg、60%、0.46mmol)を加え、
5分間撹拌し、次に、純粋なMeI(56mg、0.39mmol)で処理した。混合物
を室温で1時間さらに撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で
抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残
渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1.5)によって精製したところ、
(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−
3−[4−(2,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾ
ール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチ
ル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸ter
t−ブチルエステルが、その分離不可能な位置異性体(R)−(2−(tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(1,3−ジメチル−4
,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−
ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェ
ノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルとともに、黄色
の固体(199mg、100%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):
752.3[M+H]+.
ロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イ
ソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3
−メチルアミノ−プロパン−2−オールの合成
90%のTFA(6mL)中の前の工程からの位置異性体の混合物(199mg、0.
26mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌し;次に、溶媒を減圧下で除去し、得られ
た残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、
濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−{4−クロロ−
3−[4−(2,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾ
ール−5−イル)−6−(3,5−ジ−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オー
ルおよびその分離不可能な位置異性体1−{4−クロロ−3−[4−(1,3−ジメチル
−4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,
5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−
フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オール(86mg、60%の収率)が
得られた。混合物(75mg)をHPLCによって分離したところ、純粋な(2R)−1
−{4−クロロ−3−[4−(2,3−ジメチル−2,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3
,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−
イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロ
パン−2−オール(16mgが回収された)(ESI−LCMS(m/z):538.2
[M+H]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.28(d,J=
8.8Hz、1H)、7.16(d,J=1.6Hz、1H)、6.92(dd,J=1
.2および8.8Hz、1H)、4.86(s,2H)、4.84(s,2H)、4.0
5−3.95(m,1H)、3.94−3.85(m,2H)、3.68(s,3H)、
2.80−2.62(m,2H)、2.37(s,3H)、2.30(s,3H)、2.
28(s,3H)、2.21(s,3H)、2.16(s,3H));ならびにその位置
異性体(2R)−1−{4−クロロ−3−[4−(1,3−ジメチル−4,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソ
オキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−
メチルアミノ−プロパン−2−オール(24mg)(ESI−LCMS(m/z):53
8.2[M+H]+.1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.28(d
,J=8.4Hz、1H)、7.15(d,J=2.0Hz、1H)、6.92(dd,
J=2.8および8.8Hz、1H)、4.93(s,2H)、4.85(s,2H)、
4.04−3.96(m,1H)、3.94−3.85(m,2H)、3.66(s,3
H)、2.78−2.60(m,2H)、2.35(s,3H)、2.29(s,3H)
、2.28(s,3H)、2.16(s,3H)、2.10(s,3H))が得られた。
ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−プロパン−2−オール
酸tert−ブチルエステルの合成
MeOHおよびTHF(1/1、12mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノ
ナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(452mg、2.0mmol)の溶液
に、(1−エトキシ−シクロ−プロポキシ)トリメチルシラン(696mg、4.0mm
ol)、4A分子篩(450mg)、HOAc(240mg、4.0mmol)およびN
aBH3CN(504mg、8.0mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌
し;室温に冷まし、ろ過し;ろ液を、水(40mL)で希釈し、EtOAc(50mL×
3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した
ところ、7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン
酸tert−ブチルエステルが白色の固体(550mg、100%の収率)として得られ
、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):267.
0[M+H]+.
7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸te
rt−ブチルエステル(550mg)を、ジオキサン(6ml)中4NのHClに溶解さ
せ、溶液を室温で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、7−シクロプロピル−
2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナンがHCl塩(550mg、粗製)として得られ
、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):167.
1[M+H]+.
クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2
−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリ
ミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(100mg、0.154mmol)と;7−シクロプロピル−2,7−ジア
ザ−スピロ[3.5]ノナンHCl塩(93mg、工程2からの粗材料)と、トリエチル
アミン(78mg、0.77mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し
、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射した。室温に
冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出し
た。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分
取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1によって精製したところ、(R)−(2−
(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7
−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−6−(3,5
−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フ
ェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルが淡黄色の固
体(80mg、67%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):781.
0[M+H]+.
−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4
−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−
プロパン−2−オールの合成
90%のTFA(6.6mL)中の(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ
−スピロ[3.5]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4
−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−
カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg)の溶液を、室温で16時間撹拌し、
次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、pH7〜8になる
までアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R
)−1−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[3
.5]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5
−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−プロパン−2
−オールがギ酸塩(白色の固体、40mg、64%の収率)として得られた。ESI−L
CMS(m/z):567.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)
δppm:8.53(br s,1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1H)、7.
21(d,J=2.4Hz、1H)、7.06(dd,J=2.4および8.8Hz、1
H)、4.32−4.15(m,5H)、4.12−4.02(m,2H)、3.30−
3.26(m,1H)、3.22−3.13(m,1H)、3.08(br s,4H)
、2.77(s,3H)、2.38(s,3H)、2.29−2.26(m,1H)、2
.25(s,3H)、2.17(s,3H)、2.03(br s,4H)、0.82−
0.68(m,4H).
アザ−スピロ[4.4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール
−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミ
ノ−プロパン−2−オールの調製
酸tert−ブチルエステルの合成
MeOHおよびTHF(1/1、10mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノ
ナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(260mg、1.15mmol)の溶
液に、(1−エトキシ−シクロ−プロポキシ)トリメチルシラン(300mg、1.73
mmol)、4A分子篩(260mg)、HOAc(69mg、1.15mmol)およ
びNaBH3CN(145mg、2.30mmol)を加えた。混合物を80℃で16時
間撹拌し、室温に冷まし、ろ過し、ろ液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(20m
L×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮
したところ、7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カル
ボン酸tert−ブチルエステルが白色の固体(330mg)として得られ、それをさら
に精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):267.3[M+H]
+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:3.30−3.10(m,4H
)、2.78−2.65(m,2H)、2.63−2.50(m,2H)、1.85−1
.58(m,5H)、1.35(s,9H)、0.40−0.29(m,4H).
7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸te
rt−ブチルエステル(1.15mmol)を、ジオキサン(6ml)中4NのHClに
溶解させ、溶液を室温で4時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、HCl塩として
の2−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナンが白色の固体として得
られ、それを次の工程に直接使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/
z):167.1[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:3
.58(br s,4H)、3.40−3.31(m,4H)、2.90−2.80(m
,1H)、2.22−2.02(m,4H)、0.96−0.92(m,2H)、0.9
0−0.85(m,2H).
クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナ−2
−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリ
ミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(110mg、0.16mmol)と;2−シクロプロピル−2,7−ジアザ
−スピロ[4.4]ノナンHCl塩(113mg)と、トリエチルアミン(85mg、0
.84mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ
波反応器に入れ、140℃の外部温度で10分間照射した。室温に冷ました後、混合物を
、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わ
せて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、(R)−(2−(
tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7−
シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−
ジ−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フ
ェノキシ}−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルが褐色の固体
(132mg)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−L
CMS(m/z):781.4[M+H]+.
−スピロ[4.4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4
−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−
プロパン−2−オールの合成
90%のTFA(6.6mL)中の(R)−(2−(tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ)−3−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ
−スピロ[4.4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4
−イル)−5−メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−プロピル)−メチル−
カルバミン酸tert−ブチルエステル(132mg)の溶液を、35℃で3時間撹拌し
、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(3ml)に溶解させ、pH7〜8になるま
でアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)
−1−{4−クロロ−3−[4−(7−シクロプロピル−2,7−ジアザ−スピロ[4.
4]ノナ−2−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−
メチル−ピリミジン−2−イル]−フェノキシ}−3−メチル−アミノ−プロパン−2−
オールが白色の固体(28mg、32%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m
/z):567.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:
7.39(d,J=8.8Hz、1H)、7.23(d,J=2.8Hz、1H)、7.
03(dd,J=3.2および8.8Hz、1H)、4.15−4.08(m,1H)、
4.05−3.94(m,2H)、3.91−3.83(m,2H)、3.82−3.7
0(m,2H)、2.95−2.72(m,6H)、2.48(d,3H)、2.40(
d,3H)、2.70(s,3H)、2.26(s,3H)、2.09−1.96(m,
2H)、1.94−1.85(m,2H)、1.80−1.74(m,1H)、0.53
−0.42(m,4H).
ノ−プロポキシ)−フェニル]−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル
)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−
7−カルボン酸メチルエステルの調製
−ブチルエステル7−メチルエステルの合成
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌されるCH2Cl2(6mL)中の2,7−ジアザ−スピ
ロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(226mg、1.0m
mol)およびトリエチルアミン(303mg、3mmol)の溶液に、クロロギ酸メチ
ル(188mg、2mmol)を滴下して加え、混合物を室温で1時間さらに撹拌し、過
剰な試薬を、飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチし、次に、混合物をEtOA
c(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和NH4Cl溶液(20m
L)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したと
ころ、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボン酸2−tert−
ブチルエステル7−メチルエステルが白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに
次の工程に使用した(推定される定量的収率)。ESI−LCMS(m/z):307.
2[M+23]+.
l塩の合成
MeOH(2mL)中の2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2,7−ジカルボ
ン酸2−tert−ブチルエステル7−メチルエステル(工程1からの、290mg、1
.0mmol)の溶液を、ジオキサン(6mL)中4NのHClで処理し、混合物を室温
で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮したところ、2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノ
ナン−7−カルボン酸メチルエステルがHCl塩(530mg、粗製)として得られ、そ
れをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):185.2[
M+H]+.
ミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−2−ク
ロロ−フェニル}−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチ
ル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン
酸メチルエステルの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(120mg、0.18mmol)と;2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノ
ナン−7−カルボン酸メチルエステルHCl塩(100mg、工程2からの粗材料)と、
トリエチルアミン(93mg、0.92mmol)と、n−BuOH(3mL)との混合
物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射し
た。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3
)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したと
ころ、(R)−2−[2−{5−[3−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミ
ノ)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−2−クロ
ロ−フェニル}−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸
メチルエステルが淡黄色の固体(147mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せ
ずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):798.8[M+H]+.
プロポキシ)−フェニル]−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−
5−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−
カルボン酸メチルエステルの合成
90%のTFA(6.6mL)中の(R)−2−[2−{5−[3−(tert−ブト
キシカルボニル−メチル−アミノ)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ)−プロポキシ]−2−クロロ−フェニル}−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3
.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル(工程2からの147mg)の溶液を、室
温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、p
H7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し
たところ、(R)−2−[2−[2−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ
−プロポキシ)−フェニル]−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)
−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7
−カルボン酸メチルエステルが白色の固体(65mg、2工程にわたって60%の収率)
として得られた。ESI−LCMS(m/z):585.3[M+H]+.1HNMR(
500MHz、CD3OD)δppm:8.53(br s,1H)、7.42(d,J
=8.5Hz、1H)、7.20(d,J=3.0Hz、1H)、7.06(dd,J=
3.0および9.0Hz、1H)、4.36−4.25(m,1H)、4.19(br
s,4H)、4.11−4.05(m,2H)、3.71(s,3H)、3.53−3.
48(m,4H)、3.30−3.25(m,1H)、3.20−3.14(m,1H)
、2.77(s,3H)、2.39(s,3H)、2.25(s,3H)、2.17(s
,3H)、1.88−1.82(m,4H).
メチルピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボ
キシレート
,6−ジ−カルボキシレートの合成
0℃で撹拌されるDCM(2mL)中のtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.
4]オクタン−2−カルボキシレート(100mg、0.47mmol)の溶液に、Et
3N(95mg、0.94mmol)で処理した後、クロロギ酸メチル(89mg、0.
94mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で16時間さらに撹拌し、EtOA
c(20mL)で希釈し、H2O(20mL)、NH4Cl水溶液(20mL)および塩
水(20mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮
したところ、2−tert−ブチル6−メチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン
−2,6−ジカルボキシレート(100mg、78%の収率)が黄色の固体として得られ
た。ESI−LCMS(m/z):293.1[M+Na]+.
塩の合成
DCM(1mL)中の2−tert−ブチル6−メチル2,6−ジアザスピロ[3.4
]オクタン−2,6−ジカルボキシレート(100mg、0.37mmol)の溶液を、
純粋なTFA(1mL)で処理し、得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、最後に濃縮
したところ、メチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートが
TFA塩(62mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した
。ESI−LCMS(m/z):171.2[M+1]+.
ル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロ
ロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリ
ミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
の合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)
カルバメート(150mg、0.23mmol)と;メチル2,6−ジアザスピロ[3.
4]オクタン−6−カルボキシレートTFA塩(59mg、工程2からの粗材料)と、E
t3N(47mg、0.46mmol)と、KI(77mg、0.46mmol)と、n
−BuOH(3mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140
℃の外部温度で120分間照射した。室温に冷ました後、EtOAc(20mL)を加え
、混合物を、水(20mL)、NH4Cl水溶液(20mL)および塩水(20mL)で
洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を、分取
TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、メチル2−(2
−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(t
ertブチル−ジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−6−(3
,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−
2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(100mg、55%
の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):785.4[M+
1]+.
アミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル
)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−
6−カルボキシレートの合成
DCM(1mL)中のメチル2−(2−(5−((R)−3−(tert−ブトキシカ
ルボニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキ
シ)−2−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−
5−メチルピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カ
ルボキシレート(100mg、0.12mmol)の溶液を、純粋なTFA(1mL)で
処理し、混合物を45℃で5時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(2
ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮した。粗残渣を分取
HPLCによって精製したところ、メチル2−(2−(2−クロロ−5−((R)−2−
ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイ
ソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザス
ピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(42mg、58%の収率)が白色の固
体として得られた。ESI−LCMS(m/z):571.2[M+1]+;1HNMR
(400MHz、CD3OD)δppm:7.40(d,J=8.4Hz、1H)、7.
21(d,J=3.2Hz、1H)、7.05(dd,J=2.8および8.2Hz、1
H)、4.42−4.32(m,4H)、4.23−4.16(m,1H)、4.04(
d,J=5.2Hz、2H)、3.72(s,3H)、3.66−3.62(m,2H)
、3.53−3.46(m,2H)、3.13−3.07(m,1H)、3.04−2.
97(m,1H)、2.64(s,3H)、2.38(s,3H)、2.28−2.20
(m,6H)、2.16(s,2H).
フルオロピペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−
4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)
プロパン−2−オールの調製
ル−カルバメートの合成
MeOH(10mL)中のtert−ブチルシス−3−フルオロピペリジン−4−yl
カルバメート(380mg、1.74mmol)、(1−メトキシシクロプロポキシ)ト
リメチルシラン(1.4g、8.72mmol)およびAcOH(209mg、3.5m
mol)の溶液に、NaBH3CN(439mg、6.97mmol)を、室温で撹拌し
ながらゆっくりと加え;次に、反応混合物を16時間にわたって還流しながら加熱し、室
温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、DCM(100mL)に懸濁させ、水(
50mL×2)および塩水(60mL)で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、減圧下で濃縮したところ、tert−ブチルシス−1−シクロプロピル−3−フ
ルオロピペリジン−4−イル−カルバメートが得られ、それをさらに精製せずに次の工程
に使用した。推定される定量的収率。1HNMR(500MHz、CDCl3)δppm
:4.84(d,J=8.0Hz、1H)、4.69(d,J=49.5Hz、1H)、
3.75−3.60(m,1H)、3.37−3.30(m,1H)、3.11−3.0
4(m,1H)、2.50−2.36(m,1H)、2.35−2.27(m,1H)、
1.83−1.70(m,2H)、1.47(s,9H)、1.27−1.39(m,1
H)、0.53−0.40(m,4H).
DCM(15mL)中のtert−ブチルシス−1−シクロプロピル−3−フルオロピ
ペリジン−4−イルカルバメート(510mg、工程1からの粗材料)の溶液を、ジオキ
サン(5mL)中4NのHClで処理し;最終的な混合物を室温で1時間さらに撹拌し、
減圧下で濃縮したところ、シス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−ア
ミンHCl塩が白色の固体(410mg)として得られ、それをさらに精製せずに次の工
程に使用した。ESI−LCMS:159.3[M+1]+.
−(4−クロロ−3−(4−(シス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4
−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピ
リミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
トルエン(6mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキ
サゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチ
ル)カルバメート(300mg、0.46mmol)の溶液に、t−BuONa(177
mg、1.84mmol)、Pd(t−Bu3P)2(71mg、0.14mmol)お
よびシス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−アミン塩酸(または任意
の他の好適に置換される第一級アミン、0.92mmol)を加えた。系をN2流でパー
ジし、密閉し、100℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、水(20m
L)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、残渣が得られ、それを
分取TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、tert−
ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(4−クロロ−3
−(4−(シス−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6
−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル
)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが黄色の固体(140mg、39%の収
率)として得られた。ESI−LCMS:772.9[M+1]+.
オロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イ
ル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン
−2−オールの合成
DCM(5mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(シス−1−シクロプロピル−3−フルオロ
ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチル−ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
140mg、0.18mmol)の溶液を、ジオキサン(2mL)中4NのHClで処理
し、反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を
、MeOH(2ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、濃縮し、
分取HPLCによる精製にかけたところ、(R)−1−(4−クロロ−3−(4−(シス
−1−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジ
メチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ
)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(33mg、33%の収率
)として得られた。ESI−LCMS:559.2[M+1]+;1HNMR(500M
Hz、DMSO−d6)δppm:7.44(d,J=9.0Hz、1H)、7.29(
d,J=3.5Hz、1H)、7.05(dd,J=3.5および9.0Hz、1H)、
6.71(d,J=7.0Hz、1H)、5.89(d,J=4.5Hz、1H)、4.
93(d,J=49.0Hz、1H)、4.33−4.12(m,2H)、4.00(d
,J=5.0Hz、2H)、3.26−3.18(m,1H)、3.17−3.09(m
,1H)、3.05−2.95(m,2H)、2.59(s,3H)、2.45−2.3
5(m,2H)、2.33(s,3H)、2.19(s,3H)、2.07−1.96(
m,5H)、1.73−1.65(m,2H)、0.48−0.39(m,2H)、0.
37−0.23(m,2H).
ルピペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イ
ル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパ
ン−2−オールの調製
−カルボキシレートの合成
DCM(15mL)中のtert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−オキソピペリジン
−1−カルボキシレート(1.0g、4.25mmol)の溶液に、BnNH2(689
mg、6.38mmol)で処理した後、NaBH(OAc)3(2.71g、12.7
6mmol)を加え、懸濁液を室温で16時間撹拌し、NaHCO3水溶液(10mL)
でクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、水(20
mL×3)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮
した。得られた残渣を、分取TLC(石油エーテル/EA=3/1)によって精製したと
ころ、tert−ブチル4−(ベンジルアミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−
カルボキシレート(570mg、41%の収率)が無色油として得られた。ESI−LC
MS(m/z):327.2[M+1]+.
レートの合成
メタノール(15mL)中の4−(ベンジルアミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン
−1−カルボキシレート(570mg、1.74mmol)の溶液を、16時間にわたっ
て10%のPd−C(300mg)の存在下で、H2雰囲気下で、室温で撹拌し、次に、
反応混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、tert−
ブチル4−アミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(380mg
、91%の収率)が無色油として得られた。1HNMR(400MHz、CD3OD)δ
ppm:4.15−4.00(m,1H)、3.91−3.83(m,1H)、3.20
−2.84(m,3H)、1.83−1.74(m,1H)、1.49−1.38(m,
1H)、1.36(s,9H).
)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4
−イルアミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの合成
反応圧力容器に、DMSO(7mL)中の、4−(6−クロロ−2−(2−クロロ−5
−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,5−ジ
メチルイソオキサゾール(250mg、0.63mmol)と;tert−ブチル4−ア
ミノ−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.27m
mol)と、KF(111mg、1.90mmol)との混合物を充填し、蓋をして、マ
イクロ波反応器に入れ、120℃の外部温度で6時間照射した。室温に冷ました後、混合
物をEtOAc(60mL)で希釈し、水(10mL×3)および塩水(10mL)で洗
浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(
石油エーテル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、tert−ブチル4−(
2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソ
オキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル−アミノ)−3,3−ジフ
ルオロピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、56%の収率)が白色の固体と
して得られた。ESI−LCMS(m/z):594.2[M+1]+.
6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−
イル)フェノール塩酸塩の合成
MeOH(10mL)中のtert−ブチル4−(2−(2−クロロ−5−(メトキシ
メトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−
メチルピリミジン−4−イルアミノ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシ
レート(210mg、1.45mmol)の溶液を、ジオキサン(5mL)中4NのHC
lで処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮したところ、4−クロロ−3−
(4−(3,3−ジ−フルオロピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチル
イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノールHCl(
320mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される
定量的収率。ESI−LCMS(m/z):450.1[M+1]+.
ルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミ
ジン−2−イル)フェノールの合成
メタノール(12mL)中の4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフルオロピペリジン
−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チルピリミジン−2−イル)フェノールHCl塩(320mg、前の工程からの粗材料)
の溶液に、HCHO水溶液(35%、5mL)、AcOH(93mg、1.54mmol
)およびNaBH3CN(87mg、1.36mmol)を加え、反応混合物を室温で2
時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(8mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×
2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮したところ、4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフルオロ−1−メチル−
ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(390mg、粗製)が得られ、それを
さらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/
z):464.2[M+1]+.
−N−(3,3−ジ−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−6−(3,5−
ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミンの合成
THF(12mL)中の4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフルオロ−1−メチルピ
ペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジ−メチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(390mg、前の工程からの粗材料)
の溶液に、(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(17
7mg、0.68mmol)およびCs2CO3(443mg、1.36mmol)を加
え、混合物を45℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、水(30mL)で希釈し、EtO
Ac(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO
4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取TLCによって精製したところ、2−(
2−クロロ−5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−(3,3
−ジ−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキ
サゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミン(140mg、3工程にわた
って76%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):520.2[M+1]+
.
ペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパン−
2−オールの合成
MeOH(3mL)中の2−(2−クロロ−5−((R)−オキシラン−2−イルメト
キシ)フェニル)−N−(3,3−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル)−6
−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミ
ン(140mg、0.27mmol)の溶液を、MeOH(5mL)中33%のMeNH
2で処理し、混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HP
LCによって精製したところ、(2R)−1−(4−クロロ−3−(4−(3,3−ジフ
ルオロ−1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチル−イソオキ
サゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチル
−アミノ)プロパン−2−オール(46mg、31%の収率)が白色の固体として得られ
た。ESI−LCMS:550.8[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3O
D)δppm:7.34(d,J=9.2Hz、1H)、7.16(d,J=3.2Hz
、1H)、6.98(dd,J=3.2および8.8Hz、1H)、5.00−4.90
(m,1H)、4.10−4.02(m,1H)、3.99−3.90(m,2H)、3
.18−3.09(m,1H)、2.94−2.87(m,1H)、2.79−2.73
(m,1H)、2.72−2.65(m,1H)、2.47−2.07(m,14H)、
2.04−1.94(m,5H).
ル−4−イル)−5−メチル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H
−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ
)プロパン−2−オールの調製
アミンの合成
DCE(90mL)中の2−メチル−テトラヒドロピラン−4−オン(1.9g、16
.6mmol)およびBnNH2(5.34g、49.9mmol)の溶液を、NaBH
(OAc)3(10.6g、50.0mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌
し、水(60mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有機
層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TL
C(石油エーテル/EA=3/1)によって精製したところ、シス−N−ベンジル−2−
メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1.36g、39%)およびトラン
ス−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.79g
、23%)が得られた。ESI−LCMS(m/z):206.2[M+H]+.
溶解
シス−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(1.3
6g)のラセミ混合物を、キラルHPLCによって分解したところ、単離された鏡像異性
体シス−(+)−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
(500mg)シス−(−)−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン
−4−アミン(650mg)が得られた。シス−(+)−異性体の立体配置は、(2R,
4R)であると推定された。
20mLのMeOH中の、シス−(+)−N−ベンジル−2−メチル−テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−アミン(500mg、2.4mmol)と、10%のPd−C(20
0mg)との混合物を、16時間にわたってH2雰囲気下で、室温で撹拌し、Celit
eのパッドに通してろ過し、ろ液をジオキサン(5mL)中4NのHClで処理し、濃縮
したところ、(2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンH
Clが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。E
SI−LCMS(m/z):116.1[M+H]+.
−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミ
ノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(200mg、0.31mmol)と、(2R,4R)−2−メチル−テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−4−アミンHCl(1.1mmol)と、KI(30mg、0.
18mmol)と、Et3N(1mL、7.1mmol)と、n−BuOH(5mL)と
の混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で4時間照
射した。室温に冷ました後、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×3
)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)−5−メチル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン
−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメー
ト(262mg、粗製)が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI
−LCMS(m/z):730.3[M+H]+.
4−イル)−5−メチル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プ
ロパン−2−オールの合成
MeOH(4mL)中のtert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−3−(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−
4−イル)−5−メチル−6−((2R,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カルバ
メート(262mg、前の工程からの粗材料)の溶液を、ジオキサン(2mL)中4Nの
HClで処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、
MeOH(2ml)に溶解させ、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度
濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)−1−(4−クロロ−3
−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((2R
,4R)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2
−イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールがギ酸塩(白色の固
体、102mg、2工程にわたって59%の収率)として得られた。ESI−LCMS(
m/z):515.8[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm
:8.55(br s,1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1H)、7.21(d
,J=2.8Hz、1H)、7.06(dd,J=2.8および8.8Hz、1H)、4
.51−4.41(m,1H)、4.30−4.20(m,1H)、4.12−4.00
(m,3H)、3.63−3.55(m,2H)、3.30−3.15(m,2H)、2
.75(s,3H)、2.37(s,3H)、2.24(s,3H)、2.12−1.9
9(m,5H)、1.72−1.60(m,1H)、1.45−1.34(m,1H)、
1.22(d,J=6.0Hz、3H).
−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−
カルボキシレートの調製
ニル(メチル)アミノ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)
−2−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5
−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートの合
成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(4−クロロ−3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)プロピル(メチル)カ
ルバメート(120mg、0.18mmol)と、(S)−エチル3−(アミノ−メチル
)モルホリン−4−カルボキシレートHCl塩(82mg、0.36mmol)と、Et
3N(0.5mL、3.5mmol)と、DMSO(2mL)との混合物を充填し、蓋を
して、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60分間照射し、次に、混合物を
室温に冷まし、水(40mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機
層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗残渣をシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーカラムによって精製したところ、(R)−エチル3−((2−
(5−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−(te
rt−ブチルジメチル−シリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−6−(3
,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ
)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートが白色の固体(81mg、54%の収率)
として得られた。ESI−LCMS(m/z):802.8[M+H]+.
−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール
−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カル
ボキシレートの合成
ジオキサン(4mL)中4NのHCl中の(S)−エチル3−((2−(5−((R)
−3−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチルアミノ)−2−(tert−ブチル
ジメチル−シリルオキシ)プロポキシ)−2−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチ
ルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モ
ルホリン−4−カルボキシレート(100mg、0.12mmol)の溶液を、室温で1
6時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、MeOH(10ml)に溶解させ
、pH7〜8になるまでアンモニアで処理し、次に、再度濃縮した。残渣を分取HPLC
によって精製したところ、(R)−エチル3−((2−(2−クロロ−5−((R)−2
−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチル
−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)メチル)モ
ルホリン−4−カルボキシレートがギ酸塩(46mg、58%の収率)として得られた。
ESI−LCMS(m/z):589.3[M+H]+;1HNMR(500MHz、M
eOD)δppm:8.56(s,1H)、7.42(d,J=9.0Hz、1H)、7
.25(br s,1H)、7.06(dd,J=3.5および9.0Hz、1H)、4
.60−4.20(m,2H)、4.13−3.60(m,10H)、3.53−3.4
0(m,2H)、3.27−3.24(m,1H)、3.18−3.12(m,1H)、
2.75(s,3H)、2.36(s,3H)、2.24(s,3H)、2.00(s,
3H),1.25−0.95(m,3H).
−イル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−ピリ
ミジン−2−イル]−4−フルオロ−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−
オールの調製
合成
200mlのMeCN中の3−ブロモ−4−フルオロフェノール(または任意の他の好
適に置換される3−ブロモフェノール、130mmol)の溶液に、K2CO3(55g
、398mmol)および(R)−オキシラン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスル
ホネート(29.6g、130mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌し、室
温に冷まし、ろ過し、濃縮したところ、(R)−2−((3−ブロモ−4−フルオロフェ
ノキシ)メチル)オキシラン(30g、粗製)が淡黄色の油として得られ、それをさらに
精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。
プロパン−2−オールの合成
0℃で撹拌されるMeOH(100ml)中の(R)−2−((3−ブロモ−4−フル
オロフェノキシ)メチル)オキシラン(30g、工程1からの粗材料)の溶液を、MeO
H(100ml)中33%のMeNH2のゆっくりとした添加によって処理し、次に、室
温で2時間さらに撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後、(R)−1−(3−ブロ
モ−4−フルオロフェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパン−2−オール(33g
、粗製)が淡黄色の油として得られ、それを直接次の工程に使用した。ESI−LCMS
(m/z):279.1[M+H]+.推定される定量的収率。
ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメートの合成
0℃で撹拌される200mlのDCM中の(R)−1−(3−ブロモ−4−フルオロフ
ェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール(33g、工程2からの粗材料
)の溶液を、Boc2O(29g、132mmol)を少しずつ加えることによって処理
し、反応混合物を室温で2時間さらに撹拌し、減圧下で濃縮したところ、(R)−ter
t−ブチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メ
チル)カルバメート(44g、粗製)が淡黄色の油として得られ、それを直接次の工程に
使用した。ESI−LCMS(m/z):400.0[M+23]+.推定される定量的
収率。
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
200mlのDCM中の(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフ
ェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバメート(44g、工程3からの粗
材料)およびイミダゾール(27g、236mmol)の溶液を、滴下漏斗からゆっくり
と加えられるDCM(50ml)中のTBSCl(22g、141mmol)の溶液で処
理し、反応混合物を16時間にわたってN2雰囲気下で、35℃で撹拌し、次に、水(2
00ml)で希釈し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残
渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=20
/1)によって精製したところ、(R)−tert−ブチル3−(3−ブロモ−4−フル
オロフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)
カルバメート(47g、4工程にわたって33%の収率)が淡黄色の固体として得られた
。ESI−LCMS(m/z):515.1[M+23]+.
−(3−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノ
キシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される、乾燥THF(50mL)中の(R)−ter
t−ブチル3−(3−ブロモ−4−フルオロフェノキシ)−2−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)プロピル(メチル)カルバメート(10g、20mmol)の溶液を
、30分間の期間にわたるn−ブチルリチウム(10mL、ヘキサン中2.5N)のゆっ
くりとした添加によって処理した。混合物を同じ温度でさらに10分間撹拌した後、TH
F(20mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(3.3g、20mmo
l)の溶液をゆっくりと加え、−78℃で30分間さらに撹拌した。次に、DDQ(6.
8g、30mmol)を少しずつ加え、混合物を0℃まで温め、30分間撹拌し、濃縮し
、残渣を、CH2Cl2(300mL)で希釈し、10%のNaOH(50mL)、水(
100mL×2)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥
させ、ろ過し、濃縮し、石油エーテル/EtOAc=15/1で溶離されるシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ、(R)−tert−ブ
チル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−
5−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カル
バメート(5.8g、51%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(
m/z):595.9[M+23]+.
−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメー
トの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(5/1、120mL)中の(R)−tert−ブチ
ル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3−(4,6−ジクロロ−5
−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバ
メート(5.8g、10mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イルボロン酸(1.2g、8.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.1g、1.0m
mol)およびNa2CO3(2.2g、20mmol)を加えた。系をN2流でパージ
し、混合物を80℃で4時間撹拌し、室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、EtO
Ac(250mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水(200mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、1:5のEtOAc:石油エーテルで
溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによって残渣を精製したところ
、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3
−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
ピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(
3.7g、58%の収率)が淡黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z)
:635.0[M+1]+.
−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(
5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)−4
−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートの合成
反応圧力容器に、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−3−(3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル
)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)プロピル(メチル)
カルバメート(110mg、0.17mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[
3,4−b]ピリジン(または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、
0.26mmol)と、KI(61mg、0.35mmol)と、n−BuOH(1mL
)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、140℃の外部温度で60
分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2
0mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、
濃縮したところ、tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−3−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イ
ル)−4−フルオロ−フェノキシ)プロピル(メチル)カルバメートが褐色の固体(12
4mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−L
CMS(m/z):719.0[M+1]+.
−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミ
ジン−2−イル)−4−フルオロフェノキシ)−3−(メチル−アミノ)プロパン−2−
オールの合成
tert−ブチル(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(3
−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−(5H−
ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル)−4−フル
オロフェノキシ)プロピル(メチル)カルバメート(124mg、工程1からの粗材料)
を、90%のTFA(5mL)で処理し、溶液を、室温で3時間撹拌し;減圧下で濃縮し
、残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、得られた溶液を、pH7〜8になるまでアンモ
ニアで処理し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、(2R)−1−
(4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチ
ル−6−(5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−
イル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが白色の固体(62m
g、2工程にわたって71%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):5
04.9[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.49(
d,J=4.0Hz、1H)、7.88(d,J=7.6Hz、1H)、7.60(dd
,J=3.2および6.0Hz、1H)、7.40(dd,J=4.8および7.6Hz
、1H)、7.20−7.05(m,2H)、5.30(s,2H)、5.26(s,2
H)、4.18−4.11(m,1H)、4.06−4.00(m,2H)、2.94−
2.77(m,2H)、2.52(s,3H)、2.44(s,3H)、2.43(s,
3H)、2.31(s,3H).
2−[5−(2−ヒドロキシ−3−メチル−アミノ−プロポキシ)−2−トリフルオロメ
チル−フェニル]−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−ピペリジン−1−カル
ボン酸メチルエステルの調製
窒素雰囲気下で、0℃で撹拌される乾燥DMF(50mL)中のNaH(60%、6.
0g、0.15mol)の懸濁液に、CH3OH(6.0mL、0.15mol)を、シ
リンジを介して滴下して加えた。ガス発生が停止した後、懸濁液を、0℃で20分間撹拌
してから、2−ブロモ−4−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.0m
L、0.043mol)を、5分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温まで温
め、次に、60℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、水(100mL)で
希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出し、組み合わされた有機層を、水(100
mL×2)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃
縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtO
Ac=100/1〜30/1)によって精製したところ、2−ブロモ−4−メトキシ−1
−(トリフルオロメチル)ベンゼンが油(8.0g、73%の収率)として得られた。1
HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:7.65(d,J=8.4Hz、1H
)、7.31(d,J=2.0Hz、1H)、7.02(dd,J=2.0および8.4
Hz、1H)、3.86(s,3H).
)−5−メチルピリミジンの合成
窒素雰囲気下で、−78℃で撹拌される乾燥THF(50mL)中の2−ブロモ−4−
メトキシ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.0g、19.6mmol)の溶液
に、n−ブチルリチウム(8.9mL、ヘキサン中2.4M、21.4mmol)を、5
分間の期間にわたって加え、混合物を同じ温度でさらに10分間撹拌してから、THF(
5mL)中の4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(4.5g、27.9mmol)
を、5分間にわたってゆっくりと加えた。得られた混合物を、−78℃で30分間撹拌し
、次に、HOAc(1.5mL)でクエンチし、0℃にゆっくりと温めた。次に、DDQ
(6.6g、29.1mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を、0℃で30分間撹
拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、10%のNaOH(50mL×2)および
塩水(100mL)で洗浄し;有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
(石油エーテル/EtOAc=100/1〜30/1)を用いたシリカカラムクロマトグ
ラフィーによって残渣を精製したところ、4,6−ジクロロ−2−(5−メトキシ−2−
(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチルピリミジン(1.0g、21%の収率)
が得られた。ESI−LCMS(m/z):337.0[M+H]+.
)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
脱気したジオキサンおよび水(50mL、5/1)中の4,6−ジクロロ−2−(5−
メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−ピリミジン(1.4g
、4.1mmol)の溶液に、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(
831mg、5.9mmol)、Na2CO3(1.2g、11.8mmol)およびP
d(PPh3)4(335mg、0.29mmol)を加えた。フラスコを空にし、N2
を3回補充し、次に、100℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(50
mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩
水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、
分取TLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)によって精製したところ、4−(6−
クロロ−2−(5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−ピ
リミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(1.0g、60%の収率)
が得られた。ESI−LCMS(m/z):398.1[M+H]+.
−メチルピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノールの合成
0℃で撹拌されるDCM(4mL)中の4−(6−クロロ−2−(5−メトキシ−2−
(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,5−ジ
メチルイソオキサゾール(700mg、1.7mmol)の溶液を、BBr3(1.5m
L、16.5mmol)のゆっくりとした添加によって処理し、混合物を室温で2時間さ
らに撹拌し、0℃に冷却し、水(20mL)のゆっくりとした添加によってクエンチし、
EtOAc(20mL×2)で抽出し、組み合わされた有機層を、NaHCO3水溶液(
20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮
した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)によって精製したとこ
ろ、3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メ
チルピリミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノール(220mg、3
2%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z):384.1[M+H]+.
−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イ
ルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
反応圧力容器に、DMSO(2mL)中の、3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチ
ルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−(トリフル
オロメチル)フェノール(170mg、0.44mmol)と;メチル4−アミノピペリ
ジン−1−カルボキシレートHCl(200mg、1.03mmol)と、TEA(0.
5mL、3.5mmol)と、KI(145mg、0.88mmol)との混合物を充填
し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃の外部温度で45分間照射した。室温
に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出
し;組み合わされた有機層を、NH4Cl水溶液(20mL)および塩水(20mL)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エー
テル/EtOAc=2/1)によって精製したところ、メチル4−(6−(3,5−ジメ
チルイソオキサゾール−4−イル)−2−(5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル
)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレ
ートが黄色の固体(77mg、34%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/
z):505.8[M+H]+.
ル−2−(5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル
)フェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
THF(10mL)中のメチル4−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)−2−(5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロ−メチル)フェニル)−5−メチル
ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(77mg、0.15
mmol)および(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート
(73mg、0.3mmol)の溶液に、Cs2CO3(98mg、0.3mmol)を
加え、混合物を40℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、水(20mL)で希釈し、Et
OAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、メチル4−(6−(3,5−ジメチルイソ
オキサゾール−4−イル)−5−メチル−2−(5−((R)−オキシラン−2−イルメ
トキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ピペリ
ジン−1−カルボキシレートが褐色の固体(83mg、粗製)として得られ、それをさら
に精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):561.9[M+H]
+.
−((R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロポキシ)−2−(トリフルオロ
メチル)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イル−アミノ)ピペリジン−1−カル
ボキシレートの合成
MeOH(5mL)中33%のMeNH2中の4−(6−(3,5−ジメチルイソオキ
サゾール−4−イル)−2−(5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)
−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(83m
g、前の工程からの粗材料)の溶液を、35℃で16時間撹拌し;減圧下で濃縮し、得ら
れた残渣を分取HPLCによって精製したところ、メチル4−(6−(3,5−ジメチル
イソオキサゾール−4−イル)−2−(5−((R)−2−ヒドロキシ−3−(メチルア
ミノ)プロポキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチルピリミジン−
4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートがギ酸塩(36mg、2工程にわた
って37%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):593.3[M+H
]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δppm:8.56(br s,1H)
、7.75(d,J=9.2Hz、1H)、7.20(br s,2H)、4.50−4
.35(m,1H)、4.30−4.10(m,4H)、3.70(s,3H)、3.3
0−3.10(m,2H)、3.00−2.85(m,2H)、2.74(s,3H)、
2.35(s,3H)、2.21(s,3H)、2.08−1.98(m,6H)、1.
65−1.50(m,2H).
)−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピ
リミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−(メチル−アミ
ノ)プロパン−2−オールの調製
−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル
)−4−(トリフルオロメチル)フェノールの合成
反応圧力容器に、DMSO(2mL)中の、3−(4−クロロ−6−(3,5−ジメチ
ルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)−4−(トリフル
オロメチル)フェノール(76mg、0.20mmol)と;6,7−ジヒドロ−5H−
ピロロ[3,4−d]ピリミジンHCl(93mg、0.59mmol)と、Et3N(
0.3mL、2.1mmol)と、KI(66mg、0.40mmol)との混合物を充
填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、145℃の外部温度で45分間照射した。室
温に冷ました後、混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽
出した。組み合わされた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=5/1)によ
って精製したところ、3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5
−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジ
ン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノールが黄色の固体(72mg、77
%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):469.2[M+H]+.
イルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(5H−ピロロ[3,4
−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−4−イル)イソオキサゾールの合成
THF(10mL)中の3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリ
ミジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノール(72mg、0.15mm
ol)の溶液を、(R)−(−)−グリシジルノシレート(79mg、0.30mmol
)およびCs2CO3(98mg、0.30mmol)で処理し、混合物を40℃で16
時間撹拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL×2)および塩水(20m
L)で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ
、3,5−ジメチル−4−(5−メチル−2−(5−((R)−オキシラン−2−イル−
メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(5H−ピロロ[3,4−d
]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−4−イル)イソオキサゾールが褐色の固
体(70mg、粗製)として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ES
I−LCMS(m/z):525.2[M+H]+.
5−メチル−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミ
ジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プ
ロパン−2−オールの合成
MeOH(5mL)中33%のMeNH2中の3,5−ジメチル−4−(5−メチル−
2−(5−((R)−オキシラン−2−イルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)−6−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジ
ン−4−イル)イソオキサゾール(70mg、工程2からの粗材料)の溶液を、35℃で
16時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、(R)
−1−(3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6
−(5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−イル)ピリミジン−2−イル
)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オ
ールが白色の固体(10mg、2工程にわたって11%の収率)として得られた。ESI
−LCMS(m/z):556.3[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3O
D)δppm:9.11(s,1H)、8.81(s,1H)、7.75(d,J=9.
2Hz、1H)、7.26(d,J=2.4Hz、2H)、7.20(dd,J=2.0
および9.2Hz、1H)、5.33(s,2H)、5.28(s,2H)、4.20−
4.05(m,3H)、2.91−2.75(m,2H)、2.49(s,3H)、2.
46(s,3H)、2.41(s,3H)、2.26(s,3H).
ピル−2−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(ジ−メチル
アミノ)プロパン−2−オールの調製
)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
0℃でDCM(15mL)中の(2S,4R)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−2
−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、2.32mmol)およびE
t3N(352mg、3.48mmol)の溶液に、MsCl(318mg、2.78m
mol)を滴下して加え、混合物を3時間にわたって室温になるまで撹拌した。反応が完
了した後、水(30mL)を加え、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。組み合
わされた有機層を、NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮したところ、(2S,4R)−tert−ブチル2−メチル−4−(メチル
スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せず
に次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m/z):238.
1[(M−56)+1]+.
ルボキシレートの合成
DMF(5mL)中の(2S,4R)−tert−ブチル2−メチル−4−(メチルス
ルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(700mg、工程1からの粗材料
)の溶液に、NaN3(300mg、4.6mmol)を加えた。混合物を80℃で16
時間加熱し、室温に冷まし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽
出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、
濃縮したところ、(2S,4S)−tert−ブチル4−アジド−2−メチルピペリジン
−1−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。推定さ
れる定量的収率。ESI−LCMS(m/z):185.1[(M−56)+1]+.
ルボキシレートの合成
MeOH(20mL)中の(2S,4S)−tert−ブチル4−アジド−2−メチル
ピペリジン−1−カルボキシレート(450mg、工程2からの粗材料)の溶液に、10
%のPd−C(85mg)を加え、混合物を、H2雰囲気下で、室温で16時間撹拌し、
Celiteのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、(2S,4S)−ter
t−ブチル4−アミノ−2−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、それ
をさらに精製せずに次の工程に使用した。推定される定量的収率。ESI−LCMS(m
/z):159.1[(M−56)+1]+.工程4:1−ブロモ−3−(メトキシメト
キシ)ベンゼンの合成。0℃で撹拌されるDCM(300mL)中の3−ブロモフェノー
ル(30g、0.17mol)およびDIPEA(33.6g、0.26mol)の溶液
を、臭化メトキシメチル(27.9g、225mmol)の滴下添加によって処理し、反
応混合物を室温で16時間さらに撹拌し、水(200mL×2)、NH4Cl水溶液(2
00mL)および塩水(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮したところ、1−ブロモ−3−(メトキシ−メトキシ)ベンゼン(38g)
が黄色の油として得られた。1HNMR(400MHz、CDCl3)δppm:7.2
8−7.22(m,2H)、7.20−7.17(m,1H)、7.06−7.02(m
,1H)、5.21(s,2H)、3.37(s,3H).
ピリミジンの合成
N2雰囲気下で、−78℃で撹拌される乾燥THF(100mL)中の1−ブロモ−3
−(メトキシメトキシ)ベンゼン(20g、92.5mmol)の溶液に、10分間の期
間にわたってn−ブチルリチウム(42mL、ヘキサン中2.4M、101mmol)を
加え、混合物を−78℃でさらに10分間撹拌してから、THF(20mL)中の4,6
−ジクロロ−5−メチルピリミジン(18g、111mmol)の溶液を、10分間にわ
たってゆっくりと加えた。得られた混合物を、同じ温度で30分間撹拌し、次に、HOA
c(20mL)でクエンチし、0℃までゆっくりと温めた。次に、DDQ(30g、13
0mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、CH2Cl2(
300mL)で希釈し、10%のNaOH(100mL×2)および塩水(100mL)
で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、(石油エーテル/E
tOAc=80/1)で溶離されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラムによっ
て残渣を精製したところ、4,6−ジクロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル
)−5−メチルピリミジン(10.2g、37%の収率)が白色の固体として得られた。
ESI−MS(m/z):299.1[M+1]+.
ピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
脱気したジオキサンおよびH2O(3/1、80mL)中の4,6−ジクロロ−2−(
3−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン(10g、33.5mmo
l)および3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルボロン酸(4.72g、33.
5mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(1.9g、1.6mmol)およびNa2
CO3(10.6g、0.1mol)を加えた。フラスコを空にし、乾燥N2で3回バッ
クフィルし、次に、80℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(30mL
)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を組み合わせて、Na2S
O4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー
カラム(石油エーテル/EtOAc=30/1)によって精製したところ、4−(6−ク
ロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イル)
−3,5−ジ−メチルイソオキサゾール(4.7g、39%の収率)が白色の固体として
得られた。ESI−MS(m/z):360.1[M+1]+.
5−メチルピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールの合成
DMF(50mL)中の4−(6−クロロ−2−(3−(メトキシメトキシ)フェニル
)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(5.0g
、13.9mmol)の溶液に、NCS(2.4g、18.1mmol)を加え、混合物
を45℃で2時間撹拌した。室温に冷ました後、EtOAc(200mL)を加え、混合
物を、水(100mL×3)、Na2SO3水溶液(100mL×1)および塩水(20
0mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、
シリカゲルにおけるクロマトグラフィーカラム(石油エーテル/EtOAc=20/1)
によって精製したところ、4−(6−クロロ−2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキ
シ)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,5−ジ−メチルイソオキサゾ
ール(4.7g、87%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−MS(m/z)
:394.1[M+1]+.
トキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチ
ルピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートの合成
反応圧力容器に、4−(6−クロロ−2−(2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)フ
ェニル)−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(
600mg、1.5mmol)と、(2S,4S)−tert−ブチル4−アミノ−2−
メチルピペリジン−1−カルボキシレート(または任意の他の好適に置換される第一級ま
たは第二級アミン、2.3mmol)と、Et3N(230mg、2.2mmol)と、
DMSO(5mL)との混合物を充填し、蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、135℃
の外部温度で60分間照射した。室温に冷ました後、水(30mL)を加え、混合物をE
tOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1
)によって精製したところ、(2S,4S)−tert−ブチル4−(2−(2−クロロ
−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−
4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カ
ルボキシレート(730mg、84%の収率)が得られた。ESI−LCMS(m/z)
:571.8[M+1]+.
−メチル−6−((2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン
−2−イル)フェノールHClの合成
MeOH(5mL)中の(2S,4S)−tert−ブチル4−(2−(2−クロロ−
5−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボ
キシレート(730mg、1.2mmol)の溶液に、ジオキサン(5mL)中4NのH
Clを加え、混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮したところ、4−クロロ−3−
(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル−6−((2S,
4S)−2−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェノールH
Cl塩(750mg、粗製、純度:254nmで93%)が得られ、それをさらに精製せ
ずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):427.9[M+1]+.
ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)
−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノールの合成
MeOH(10mL)中の4−クロロ−3−(4−(3,5−ジメチルイソオキサゾー
ル−4−イル)−5−メチル−6−((2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル
アミノ)ピリミジン−2−イル)フェノールHCl(工程9からの400mgの粗材料)
の溶液に、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(450mg、2.5m
mol)、AcOH(0.3mL、5.2mmol)およびNaBH3CN(164mg
、2.5mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間加熱し、室温に冷まし、NaH
CO3水溶液(30mL)のゆっくりとした添加によってクエンチし、次に、EtOAc
(30mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(4/1、15mL
×2)を用いて研和したところ、4−クロロ−3−(4−((2S,4S)−1−シクロ
プロピル−2−メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソ
オキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(220mg
、54%)が得られた。ESI−LCMS(m/z):467.8[M+1]+.
)−N−((2S,4S)−1−シクロプロピル−2−メチルピペリジン−4−イル)−
6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−ア
ミンの合成
THF(10mL)中の4−クロロ−3−(4−((2S,4S)−1−シクロプロピ
ル−2−メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサ
ゾール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノール(110mg、0.
23mmol)の溶液および(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンス
ルホネート(115mg、0.44mmol)を、Cs2CO3(153mg、0.47
mmol)で処理し、混合物を40℃で16時間加熱し、水(30mL)で希釈し、混合
物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、2−(2−クロロ−5−((R)
−オキシラン−2−イルメトキシ)フェニル)−N−((2S,4S)−1−シクロプロ
ピル−2−メチルピペリジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−
4−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミン(250mg、粗製)が得られ、それを
さらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):523.9[M+
1]+.
ル−2−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾ
ール−4−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(ジメチルア
ミノ)プロパン−2−オールの合成
MeOH(10mL)中の2−(2−クロロ−5−((R)−オキシラン−2−イルメ
トキシ)フェニル)−N−((2S,4S)−1−シクロ−プロピル−2−メチルピペリ
ジン−4−イル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−メチル
ピリミジン−4−アミン(125mg、工程11からの粗材料)の溶液を、水(3mL)
中40重量%のジメチルアミン溶液で処理し、反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次に
、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を分取HPLCによって精製したところ、
(R)−1−(4−クロロ−3−(4−((2S,4S)−1−シクロ−プロピル−2−
メチルピペリジン−4−イルアミノ)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−
イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)フェノキシ)−3−(ジメチルアミノ)プロ
パン−2−オールが白色の固体(47mg、71%の収率)として得られた。ESI−L
CMS(m/z):568.9[M+1]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)
δppm:7.40(d,J=8.8Hz、1H)、7.21(d,J=3.2Hz、1
H)、7.06−7.02(m,1H)、4.35−4.23(m,1H)、4.15−
4.08(m,1H)、4.07−4.01(m,1H)、3.99−3.94(m,1
H)、3.20−3.12(m,1H)、2.60−2.40(m,2H)、2.37(
s,3H)、2.35(s,6H)、2.23(m,3H)、2.12−2.03(m,
2H)、2.01(s,3H)、1.72−1.57(m,2H)、1.50−1.35
(m,1H)、1.29(d,J=6.4Hz、2H)、0.75−0.60(m,2H
)、0.56−0.47(m,1H)、0.40−0.30(m,1H).
一般的な材料。S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン
(SAH)、ビシン、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼ
ラチン(BSG)、酪酸ナトリウム、およびトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
塩酸塩溶液(TCEP)を、可能な限り高いレベルの純度でSigma−Aldrich
から購入した。80 Ci/mmolの比活性を有する3H−SAMを、America
n Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェルストレ
プトアビジンFlashplateを、PerkinElmerから購入した。
ヒトヒストンH3残基16〜30を表すペプチドを、21st Century Bi
ochemicalsによるN末端リンカー親和性タグモチーフおよびC末端アミドキャ
ップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、
95%を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC−MS
)によって確認した。配列は、Biot−Ahx−PRKQLATKAARKSAP−ア
ミドであり、26位にモノメチル化アルギニンを含んでいた(配列番号1)。
ヒトCARM1(PRMT4)(NM_199141.1)転写産物クローンを、CA
RM1のAla 2に直接融合されるFLAGタグ(MDYKDDDDK)(配列番号2
)をコードするフランキング5’配列およびSer 608に直接融合されるヘキサHi
s配列(EGHHHHHH)(配列番号3)をコードする3’配列を組み込むHEK 2
93 cDNAライブラリーから増幅した。続いて、アミノ酸539〜561の欠失を含
むアイソフォーム1をコードする遺伝子配列を増幅し、pFastBacMam(Viv
a Biotech)へとサブクローニングした。
組み換えバキュロウイルスを、Bac−to−Bacキットの説明書(Life Te
chnologies)にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、8mMの酪酸ナ
トリウムの存在下で、ウイルス(MOI=10)で、1.3×106個の細胞/mlの、
指数関数的に増殖しているHEK 293F細胞培養物を感染させることによって行った
。感染を、37℃で48時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−80℃で貯
蔵した。
発現された完全長ヒトFlag−およびHisタグ化CARM1タンパク質を、20m
Mのトリス、150mMのNaCl、5%のグリセロール、pH7.8を含有する緩衝液
により平衡化された樹脂を用いて、抗flag M2親和性クロマトグラフィーによって
細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液A中の500mMのNaClで洗浄し、F
lag−CARM1−Hisを、緩衝液A中の200ug/mlのFLAGペプチドで溶
離した。プールされた画分を、20mMのトリス、150mMのNaCl、5%のグリセ
ロールおよび1mMのDTT、pH7.8中で透析した。回収されたタンパク質の純度は
94であった。
Flag−CARM1−His(配列番号4)
アッセイは全て、使用当日に調製された、20mMのビシン(pH=7.6)、1mM
のTCEP、0.005%のBSG、および0.002%のTween20からなる緩衝
液中で行った。100%のDMSO(1ul)中の化合物を、384チャネルヘッド(T
hermo Scientific)が装着されたPlatemate Plusを用い
て、ポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)中にスポッティングし
た。DMSO(1ul)を、最大シグナル対照のために列11、12、23、24、行A
〜Hに加え、公知の生成物であり、CARM1の阻害剤である1ulのSAHを、最小シ
グナル対照のために列11、12、23、24、行I〜Pに加えた。CARM1酵素を含
有する反応混液(cocktail)(40ul)を、Multidrop Combi
(Thermo−Fisher)によって加えた。化合物を、CARM1とともに、室温
で30分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、3H−SAMおよびペ
プチドを含有する反応混液(10ul)を加えた(最終容量=51ul)。成分の最終濃
度は以下のとおりであった:CARM1は0.25nMであり、3H−SAMは30nM
であり、ペプチドは250nMであり、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1mMであ
り、DMSO濃度は2%であった。3H−SAMを、ペプチド基質へのその取り込みが検
出されないレベルまで希釈する300uMの最終濃度まで非放射標識SAM(10ul)
を加えることによって、アッセイを停止した。次に、384ウェルポリプロピレンプレー
ト中の50ulの反応物を、384ウェルFlashplateに移し、ビオチン化ペプ
チドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも1時間結合させてから、Biotek E
Lx405プレート洗浄装置において0.1%のTween20で1回洗浄した。次に、
壊変毎分(dpm)として測定されるかあるいは、カウント毎分(cpm)と呼ばれる、
Flashplate表面に結合された3H標識ペプチドの量を測定するために、Per
kinElmer TopCountプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害%計算
xはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
パラメーターIC50フィット
ぞれ100または0に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、3パラメーター
フィットでは同様に1に固定され得る。Yは、阻害%であり、Xは、化合物濃度である。
RKO接着細胞を、ATCC(米国培養細胞系統保存機関(American Typ
e Culture Collection))(Manassas,VA,USA)か
ら購入した。DMEM/Glutamax培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失
活したウシ胎仔血清、0.05%のトリプシンおよびD−PBSを、Life Tech
nologies(Grand Island,NY,USA)から購入した。Odys
seyブロッキング緩衝液、800CWヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体、およびLi
cor Odyssey赤外線スキャナを、Licor Biosciences(Li
ncoln,NE,USA)から購入した。対称性ジメチルPABP1抗体を、Cell
Signaling Technology(Danvers,MA,USA)から購
入した。メタノールを、VWR(Franklin,MA,USA)から購入した。10
%のTween 20を、KPL,Inc.(Gaithersburg,Maryla
nd,USA)から購入した。パラホルムアルデヒド(PFA)を、EM Scienc
esから購入した。DRAQ5を、Biostatus Limited(Leices
tershire,UK)から購入した。
単位/mLのペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたDMEM/Glutamax
培地)において維持し、5%のCO2下で、37℃で培養した。
l Western(ICW):RKO細胞を、ウェル当たり50μLで、ポリ−d−リ
ジンで被覆された384ウェル培養プレート(BD Biosciences 3566
97)に、30,000個の細胞/mLの濃度のアッセイ培地中で播種した。96ウェル
ソースプレートからの化合物(100nL)を、384ウェル細胞プレートに直接加えた
。プレートを、37℃、5%のCO2で48時間インキュベートした。2日間のインキュ
ベーションの後、プレートを、10分間にわたって培養器の外部で室温にし、ペーパータ
オルで吸い取って、細胞培地を除去した。50ulの8%のPFAを加えた後、Biot
ek EL406プレート洗浄装置を用いて上清を吸引することによって、細胞を室温で
20分間固定した。次に、50μLの氷冷した100%のメタノールを、各ウェルに直接
加えることによって細胞を透過処理し、室温で30分間インキュベートした。30分後、
プレートを、Biotek EL406プレート洗浄装置に移し、ウェル当たり100μ
Lの洗浄緩衝液(1×PBS)で2回洗浄した。次に、ウェル当たり60μLのOdys
seyブロッキング緩衝液(0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysse
y緩衝液)を、各プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。ブロッキング緩衝
液を除去し、ウェル当たり20μLの一次抗体(0.1%のTween 20(v/v)
を含むOdyssey緩衝液中で1:400に希釈された非対称性メチルPABP1))
を加え、プレートを、4℃で一晩(16時間)インキュベートした。プレートを、ウェル
当たり100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄した。次に、ウェル当たり20μLの二次抗体
(1:800の800CWヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体、0.1%のTween
20(v/v)を含むOdyssey緩衝液中の1:2000のDRAQ5)を加え、室
温で1時間インキュベートした。プレートを、ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5
回、次に、ウェル当たり100μLの水で2回洗浄した。プレートを、室温で乾燥させ、
次に、700nmおよび800nmの波長で積分強度を測定するLicor Odyss
ey機械においてイメージングした。700および800チャネルの両方を走査した。
計算。各ウェルの比率を、下式によって求めた。
の対照化合物で処理された最大阻害の14の対照ウェルを含んでいた。各対照タイプの比
率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての活性化パーセ
ントを求めた。対照化合物を、20μMから開始して全部で9つの試験濃度に対してDM
SO中で3倍に連続希釈した。
成した。
ヒト多発性骨髄腫細胞株NCI−H929(図1A)およびU266B1(図1B)を
、14日間の増殖アッセイにおいて、様々な用量の304−1a(ミディアムグレーのデ
ータ点)、23−3(薄い灰色のデータ点)、および113−3(黒色のデータ点)で処
理した。実験の最後に、各細胞株について、異なる用量の304−1a、23−3、およ
び113−3での総細胞数を測定した。以下に示されるように、試験された全ての化合物
で、生化学的および細胞(PABP1me2a)ICW(In Cell Wester
n)アッセイで見られる有効性と一致する有効性で、これらの細胞株の増殖が低減された
。
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明であった。当業者は、本明細書に対
する様々な変形形態および変更形態が、以下の特許請求の範囲に規定されるような本発明
の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。
Claims (1)
- 式(I):
Xが、−O−、−S−、または−CH2−であり;
R1が、水素または任意選択的に置換されるC1〜4脂肪族であり;
R1aが水素であり;
R2a、R2b、R2c、およびR2dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−
CN、−NO2、−C(=O)RA2、−C(=O)ORA2、−C(=O)N(RA2
)2、−ORA2、−SRA2、−N(RA2)2、−S(=O)RA2、−S(=O)
2RA2、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意
選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルであり、ここで、RA2の各例が、独立して、水素、任意選択
的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換される
アルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、または同じ窒素原子に結合される2つのRA2基が、結合して、任意選択的に
置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し;
環HETが、式:
G8が、C−R8またはNであり;
G10が、C−R10またはNであり;
G11が、C−R11またはNであり;
G12が、C−R12またはNであり;
ただし、G8、G10、G11、またはG12の少なくとも1つの例がNであり;
R8、R10、R11、およびR12の各例が、独立して、水素、ハロ、−CN、−N
O2、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−C(=O)N(R’)2、任意選択的
に置換されるアルキル、および−L1−R3からなる群から選択され;
R’の各例が、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換
されるアルケニル、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボ
シクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、
または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、または同じ窒素に結合される2つ
のR’基が、結合して、任意選択的に置換されるヘテロシクリル環または任意選択的に置
換されるヘテロアリール環を形成し;
L1およびL2の各例が、独立して、結合、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(
O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(R
L)N(RL)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、
−NRLC(O)N(RL)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC
(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=N
ORL)−、−C(=NRL)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−
、−C(S)N(RL)−、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−
S(O)2O−、−SO2−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、−N(R
L)SO2N(RL)−、任意選択的に置換されるC1〜10飽和または不飽和炭化水素
鎖であり、ここで、−O−、−N(RL)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、
−C(O)S−、−C(O)N(RL)−、−C(O)N(RL)N(RL)−、−OC
(O)−、−OC(O)N(RL)−、−NRLC(O)−、−NRLC(O)N(RL
)−、−NRLC(O)N(RL)N(RL)−、−NRLC(O)O−、−SC(O)
−、−C(=NRL)−、−C(=NNRL)−、−C(=NORL)−、−C(=NR
L)N(RL)−、−NRLC(=NRL)−、−C(S)−、−C(S)N(RL)−
、−NRLC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2
−、−N(RL)SO2−、−SO2N(RL)−、および−N(RL)SO2N(RL
)−からなる群から選択される1つまたは複数の部分が、任意選択的にかつ独立して、前
記炭化水素鎖の2個の炭素原子の間に存在し、任意選択的にかつ独立して、前記炭化水素
鎖の一方または両方の端部に存在し;
各RLが、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または窒素保護基であ
り、またはRLおよびR3が、一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルま
たは任意選択的に置換されるヘテロアリール環を形成し、またはRLおよびR13が、一
緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されるヘテ
ロアリール環を形成し;
R3が、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル
、任意選択的に置換されるアルキニル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選
択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的
に置換されるヘテロアリールであり、ただし、R3が水素である場合、L1が結合でなく
;および
R13が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシ
クリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリー
ルであり、
ここで、特に規定されない限り、
ヘテロシクリルまたは複素環式が、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する
3〜10員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄
から選択され;
カルボシクリルまたは炭素環式が、前記非芳香環系中に3〜10個の環炭素原子および
0個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指し;
アリールが、単環式または多環式の4n+2個の芳香環系であって、前記芳香環系に提
供される6〜14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する単環式または多環式の
4n+2個の芳香環系の基を指し;および
ヘテロアリールが、5〜10員単環式または二環式の4n+2個の芳香環系であって、
前記芳香環系に提供される環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員
単環式または二環式の4n+2個の芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒
素、酸素および硫黄から選択される)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
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