JP2024511996A - 抗がん剤としてのプリン誘導体 - Google Patents

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スコット スローナー，
ダニエル ヨンソン，
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タンゴ セラピューティクス， インコーポレイテッド
メディヴィル アーべー
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Abstract

化合物は、式（Ｉ）に従って提供される。式（Ｉ）、及び薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体及び立体異性体、ならびに薬学的組成物（式中、環Ｂ、環Ａ、ＲＡ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、ｍ及びｎは、本明細書で定義されるとおりである）。本明細書に開示される化合物は、様々な状態の予防及び治療に有用であることが企図される。TIFF2024511996000343.tif48165【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１６２，４６０号の利益及び優先権を主張するものであり、その内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ユビキチンは、７６個のアミノ酸で構成される小さい、高度に保存されたタンパク質であり、３段階の協奏酵素反応を介して、それ自体を含む標的タンパク質に転写後に結合される。この共有結合またはイソペプチド結合は、主に、標的タンパク質上のユビキチンのＣ末端グリシンとリジン残基（複数可）のε－アミノ基との間で生じる（Ｐｉｃｋａｒｔ，Ｃ．Ｍ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００１：５０３－３３）。ユビキチン化の機能的帰結は、標的タンパク質にコンジュゲートされたユビキチン分子の数及び結合トポロジーによって決定される。例えば、Ｌｙｓ４８結合ポリウビキチン鎖を示すタンパク質は、一般的に、分解のためにプロテアソームを標的とし、一方、他のリジンを介して結合したモノユビキチン化またはポリウビキチン鎖は、細胞周期調節（Ｎａｋａｙａｍａ，Ｋ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，６（５）：３６９－８１（２００６））、ＤＮＡ修復（Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３７）：４６１－７（２００９））、転写（Ｃｏｎａｗａｙ，Ｒ．Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５７１）：１２５４－８（２００２））、及びエンドサイトーシス（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１５（５８０９）：２０１－５（２００７））を含むいくつかの非プロテオリティー機能を調節する。他の翻訳後修飾と同様に、ユビキチン化は、デウビキチナーゼ（ＤＵＢ）として知られる酵素ファミリーによって相殺される可逆的プロセスである。これらの酵素は、ユビキチンイソペプチド結合を加水分解するシステインプロテアーゼまたはメタロプロテアーゼである（Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０（８）：５５０－６３（２００７））。ヒトゲノムは、１００近くのＤＵＢをコードする。
ＤＵＢ及びその基質タンパク質は、多くの場合、がんにおいて調節解除される。特定のＤＵＢファミリーメンバーを標的にすることは、腫瘍微小環境の腫瘍増殖、生存、分化及び維持に関与する発がん性基質のユビキチン化及びその後の分解を増強することによって、抗腫瘍活性をもたらし得る。（Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，“ＤＵＢｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ｎｏｎ－ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ．”Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ８，１６８８－１６９７（２００９））。結果として、ＤＵＢファミリーのいくつかのメンバーは、がん及び神経変性を含むヒト疾患に関連するプロセスに関与している。その中で、ＵＳＰ１（ユビキチン特異的プロテアーゼ１）は、ＤＮＡ損傷応答におけるその役割を考慮すると、新規の治療標的として関心が高まっている。
ＵＳＰ１は、デウビキチナーゼ（ＤＵＢ）のＵＳＰサブファミリーのシステインイソペプチダーゼである。（Ｎｉｊｍａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＵＳＰ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｐａｔｈｗａｙ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ １７，３３１－３３９（２００５））完全長ヒトＵＳＰ１は、Ｃｙｓ９０、Ｈｉｓ５９３、及びＡｓｐ７５１で構成される触媒トライアドを含む７８５個のアミノ酸で構成される。（Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，“Ｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ １ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＷＤ４０－ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ＵＡＦ１．”Ｂｉｏｃｈｅｍ．５１，９１１２－９１１３（２０１２））。ＵＳＰ１は、それ自体では比較的不活性であり、完全な酵素活性は、ＵＳＰ１関連因子１（ＵＡＦ１）とヘテロ二量体複合体で結合した場合にのみ達成され、これもまた、ＵＳＰ１２及びＵＳＰ４６に結合し、活性を調節する。（Ｃｏｈｎ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，“Ａ ＵＡＦ１－Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｓｕｂｕｎｉｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｆａｎｃｏｎｉ Ａｎｅｍｉａ Ｐａｔｈｗａｙ．”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２８，７８６－７９７（２００７））。
ＵＳＰ１は、がんに関連する異なるプロセスに関与する様々な細胞標的を脱ユビキチン化する。例えば、ＵＳＰ１は、損傷乗り換え合成（ＴＬＳ）における重要なタンパク質であるＰＣＮＡ（増殖細胞核抗原）、及びファンコーニ貧血（ＦＡ）経路における重要なタンパク質複合体であるＦＡＮＣＩ／ＦＡＮＣＤ２（ファンコーニ貧血群相補性群Ｄ２）を脱ユビキチン化する。（Ｎｉｊｍａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｂ．ｅｔ ａｌ“Ｔｈｅ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＵＳＰ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｐａｔｈｗａｙ．”Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １７，３３１－３３９（２００５）、Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ＰＣＮＡ ｂｙ ＤＵＢ ａｕｔｏｃｌｅａｖａｇｅ．”Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８，３３９－３４７（２００６））。これらのＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路は、シスプラチン、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）、ジエポキシブタン、電離放射線及び紫外線などのＤＮＡ架橋剤によって誘導されるものを含む、ＤＮＡ損傷の修復に不可欠である。更に、ＵＳＰ１は、タンパク質結合（ＩＤ）タンパク質の安定性の阻害剤を増加させることによって、がん細胞幹の維持を促進する。したがって、ＵＳＰ１阻害は、細胞周期停止を誘導し、ＩＤタンパク質の安定性の低下を介してがん幹細胞の維持を低下させることによって、がん細胞の成長を拮抗し得る。（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ，“ＵＳＰ１ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｓ ＩＤ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｐｒｅｓｅｒｖｅ ａ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｐｒｏｇｒａｍ ｉｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ．”Ｃｅｌｌ １４６：９１８－３０（２０１１）、Ｌｅｅ，Ｊ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，“ＵＳＰ１ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｍｐｅｄｅｓ ＧＢＭ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｎｄ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．”Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ．１８：３７－４７（２０１６））。
化合物ＧＷ７６４７及びピモジドは、ＵＳＰ１の不活性化剤として記載されている。しかしながら、両方の化合物は、無関係の標的に対して顕著な活性を有することが部分的に原因で、効力及びオフターゲット薬理学によって制限される。ＷＯ２０１１／１３７３２０中のＤ’Ａｎｄｒｅａ ｅｔ ａｌ．によって報告されたＵＳＰ１の別の小分子阻害剤Ｃ５２７は、架橋剤マイトマイシンＣ及びトポイソメラーゼ１阻害剤カンプトテシンの両方に対して細胞を感作させる。しかしながら、Ｃ５２７は、関連するＵＳＰ、ならびに異なるＤＵＢ（すなわち、ＵＣＨＬ－１及びＵＣＨＬ－３）の低いマイクロモル阻害を示す。別の小分子ＵＳＰ１－ＵＡＦ１阻害剤（ＭＬ３２３）は、より最近開示されている（Ｄｅｘｈｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，８０９９－８１１０、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．２０１５，１０，２９８－３０４、ＵＳ９８０２９０４Ｂ２）。追加のＵＳＰ１阻害剤もまた、ＷＯ２０１７０８７８３７、ＷＯ２０２０１３２２６９、ＷＯ２０２０１３９９８８、及びＷＯ２０２１１６３５３０に記載されている。
上記は、ＵＳＰ１の新しい選択的阻害剤に対するアンメットニーズが存在することを示し、更に、小分子阻害剤によるＵＳＰ１の阻害は、がん及び他の障害の治療法となる可能性があることを示している。これらの理由から、ＵＳＰ１の強力な小分子阻害剤に対するかなりの必要性が残っている。
国際公開第２０１１／１３７３２０号 米国特許第９８０２９０４号明細書 国際公開第２０１７／０８７８３７号 国際公開第２０２０／１３２２６９号 国際公開第２０２０／１３９９８８号 国際公開第２０２１／１６３５３０号
Ｐｉｃｋａｒｔ，Ｃ．Ｍ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００１：５０３－３３ Ｎａｋａｙａｍａ，Ｋ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，６（５）：３６９－８１（２００６） Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３７）：４６１－７（２００９） Ｃｏｎａｗａｙ，Ｒ．Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５７１）：１２５４－８（２００２） Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１５（５８０９）：２０１－５（２００７） Ｋｏｍａｎｄｅｒ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０（８）：５５０－６３（２００７） Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，"ＤＵＢｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ｎｏｎ－ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ．"Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ８，１６８８－１６９７（２００９） Ｎｉｊｍａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．"Ｔｈｅ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＵＳＰ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｆａｎｃｏｎｉ ａｎｅｍｉａ ｐａｔｈｗａｙ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ １７，３３１－３３９（２００５） Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，"Ｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ １ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＷＤ４０－ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ＵＡＦ１．"Ｂｉｏｃｈｅｍ．５１，９１１２－９１１３（２０１２） Ｃｏｈｎ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，"Ａ ＵＡＦ１－Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｓｕｂｕｎｉｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｆａｎｃｏｎｉ Ａｎｅｍｉａ Ｐａｔｈｗａｙ．"Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ２８，７８６－７９７（２００７）
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Figure 2024511996000002
 環Ｂが、５～６員単環式アリールまたはヘテロアリールであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１が、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールまたは任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びアリールアルキルから選択され、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルアルキル及びアリールアルキルの各水素が、独立して、重水素原子で置き換えることができ、
Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２から選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ６が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各ＲＡが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２から選択され、
各ＲＡ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及びＣ３－Ｃ９シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｒｂの各アルキル、カルボシリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各Ｒｃ及びＲｃ’が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル及び－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲｃ及びＲｃ’が、それらが結合する原子とともに、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）もしくはカルボニルを形成することができ、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０、１、２または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、
Figure 2024511996000003
 Ｘ１が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ３及びＲａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される、化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、表１の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、第２の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんの治療または予防を必要とする患者におけるそれを行うための方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする患者におけるそれを行うための方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療するための方法であって、有効量（例えば、治療有効量）の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１によって行われるＤＮＡ修復活性の阻害、調節、または低減の方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む方法が提供される。
本明細書における開示は、例示的な方法、パラメータなどを提示する。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されるものではなく、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。
定義
本開示で使用される場合、以下の単語及びフレーズは、特に明示的に示されない限り、またはそれらが使用される文脈がそうでないことを示す場合を除き、一般に、以下に記載される意味を有することが意図される。
化学物質の定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下で更に詳細に記載される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．の見返しに従って特定され、特定の官能基は、一般に本明細書に記載されるとおり定義される。追加的に、有機化学の一般原則、同様に特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態にあり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態にあり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、追加的に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、かつ代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用される組成物の「エナンチオマー過剰」（「ｅ．ｅ．」）または「％エナンチオマー過剰」（「％ｅ．ｅ．」）は、組成物中に存在する他のエナンチオマーと比較して、１つのエナンチオマーの過剰を指す。例えば、組成物は、一方のエナンチオマー（例えば、Ｓエナンチオマー）の９０％、及び他方のエナンチオマー（すなわち、Ｒエナンチオマー）の１０％を含有することができる。
ｅ．ｅ．＝（９０－１０）／１００＝８０％。
したがって、一方のエナンチオマーの９０％及び他方のエナンチオマーの１０％を含む組成物は、８０％のエナンチオマー過剰を有すると言われる。
本明細書で使用される組成物の「ジアステレオマー過剰」（「ｄ．ｅ．」）または「％ジアステレオマー過剰」（「％ｄ．ｅ．」）は、組成物中に存在する１つ以上の異なるジアステレオマーと比較して、１つのジアステレオマーの過剰を指す。例えば、組成物は、９０％の１つのジアステレオマー、及び１０％の１つ以上の異なるジアステレオマーを含有することができる。
ｄ．ｅ．＝（９０－１０）／１００＝８０％。
したがって、１つのジアステレオマーの９０％及び１つ以上の異なるジアステレオマーの１０％を含む組成物は、８０％のジアステレオマー過剰を有すると言われる。
代替の実施形態では、本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄまたは重水素）または３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）であり得、炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであり得、酸素は、例えば、１８Ｏであり得、窒素は、例えば、１５Ｎなどであり得る。他の実施形態では、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の総同位体存在量の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％を表すことができる。
式中、
Figure 2024511996000004
 は、それに直接結合した部分の立体化学が特定されない単結合である。
値の範囲が列挙される際、範囲内の各値及びサブ範囲を包含することが、意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、及びＣ５－６アルキルを包含するように意図されている。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。化合物、そのような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明するとき、別途示されない限り、以下の用語は、存在する場合、以下の意味を有する。本明細書に記載される際に、以下に定義される部分のうちのいずれかが様々な置換基で置換され得ることと、それぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることと、も理解されたい。別段の定めがない限り、「置換された」という用語は、以下に記載されるように定義されるべきである。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される際に、交換可能であるとみなされ得ることを、更に理解されたい。「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、本明細書において、冠詞の文法的対象物のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用されてもよい。例として、「類似体」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
「不飽和結合」という用語は、二重結合または三重結合を指す。
「不飽和」または「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分を指す。
「飽和」という用語は、二重結合または三重結合を含有しない部分、すなわち、その部分が単結合のみを含有する部分を指す。
接尾辞「－エン」を基に付加することは、基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリレンはヘテロアリールの二価部分である。
「アジド」という用語は、ラジカル－Ｎ３を指す。
「脂肪族」とは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル基を指す。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基がシクロアルキル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、及びシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル及びアリールのサブセットであり、任意選択的に置換されたアリール基によって置換された任意選択的に置換されたアルキル基を指す。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１－２０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」、本明細書では「低級アルキル」とも称される）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基の各事例は、独立して、任意選択的に置換され、すなわち、非置換（「非置換アルキル」）または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１－１０アルキルである。一般的なアルキル略語としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎＢｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉＢｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」は、２つの水素が除去されて二価のラジカルを得、置換または非置換であり得るアルキル基を指す。非置換アルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、１個以上のアルキル（メチル）基で置換された例示的な置換アルキレン基としては、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、（－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキレン基に炭素の範囲または数を提供する場合、その範囲または数は、直鎖炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことを理解されたい。アルキレン基は、本明細書に記載の１個以上の置換基で置換または非置換であってもよい。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素二重結合）、及び任意選択的に１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素三重結合）（「Ｃ２－２０アルケニル」）を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカルを指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、いずれの三重結合も含有しない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）または末端（１－ブテニルなど）であり得る。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルケニル基の各事例は、独立して、任意選択的に置換され、すなわち、非置換（「非置換アルケニル」）または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２－１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２－１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素三重結合）、及び任意選択的に１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素－炭素二重結合）（「Ｃ２－２０アルキニル」）を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカルを指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、いずれの二重結合も含有しない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルなど）または末端（１－ブチニルなど）であり得る。Ｃ２－４アルキニル基の例は、限定なく、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などを含む。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキニルの各事例は、独立して、任意選択的に置換され、すなわち、非置換（「非置換アルキニル」）または１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２－１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２－１０アルキニルである。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキル基を指し、本アルキル基は、親鎖内に１個以上の（例えば、１、２、３、または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、シリコン、リン）を更に含み、１個以上のヘテロ原子は、親炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、及び／または１個以上のヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち、結合点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－１０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－９アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－８アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子及び１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－７アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子及び１、２、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１－６アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－５アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－４アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－３アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－２アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２－６アルキル」）である。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各事例は、独立して、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）または１個以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１－１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１－１０アルキルである。例示的なヘテロアルキル基としては、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
「アリール」は、芳香族環系に提供される６～１４個の環炭素原子及びゼロヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６－１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）を有する。「アリール」はまた、環系を含み、上で定義されたアリール環は１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点はアリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数はアリール環系における炭素原子の数を指定することを続ける。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルを含む。特に明記しない限り、アリール基の各事例は、独立して、任意選択的に置換され、すなわち、非置換（「非置換アリール」）または１個以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６－１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６－１４アリールである。
ある特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、及びアミノから選択される基のうちの１個以上で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる。
Figure 2024511996000005
 Ｒ５６及びＲ５７のうちの１つは、水素であってもよく、Ｒ５６及びＲ５７のうちの少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか、またはＲ５６及びＲ５７は、結合して、任意選択的に、Ｎ、ＯもしくはＳ基から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５～８個の原子からなる環状環（飽和または不飽和）を形成してもよい。Ｒ６０及びＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または置換５～１０員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」とは、第２のアリールまたはヘテロアリール環、またはカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環と共通してその環炭素のうちの２つを有するアリールを指す。
「ヘテロアリール」は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系のラジカル（例えば、６または１０個のπ電子が環状配列で共有されている）を指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員のヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基は、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は１個以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点はヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数は、ヘテロアリール環系における環員の数を指定することを続ける。「ヘテロアリール」はまた、環系を含み、上で定義されたヘテロアリール環は１個以上のアリール基と縮合し、結合点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）であって、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにあることができる。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各事例は、独立して、任意選択的に置換され、すなわち、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１個以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び１～６個の環ヘテロ原子を有する８～１２員芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「８～１２員二環式ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び１～６個の環ヘテロ原子を有する８～１０員二環式芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「８～１０員二環式ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子及び１～６個の環ヘテロ原子を有する９～１０員二環式芳香環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「９～１０員二環式ヘテロアリール」）。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各事例は、独立して、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１個以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なく、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なく、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なく、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを含む。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なく、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なく、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルを含む。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基は、限定なく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルを含む。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基は、限定なく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルを含む。
代表的なヘテロアリールの例は、以下を含み、
Figure 2024511996000006
 式中、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書に記載の構造では、２つ以上の環にまたがる結合を有する多環式（例えば、二環式または三環式）のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールに結合する置換基は、置換基が各環の任意の位置に結合することができることを意味すると理解される。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香族環系に３～１４個の環炭素原子（「Ｃ３－１４カルボシクリル」）及びゼロヘテロ原子を有する非芳香族単環式、二環式、または三環式または多環式炭化水素環系のラジカルを指す。カルボシクリル基は、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル）、及び部分飽和環系を含む。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基は、限定なく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示的なＣ３－８カルボシクリル基は、限定なく、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを含む。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基は、限定なく、前述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含む。
前述の例が示すように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環式（「二環式カルボシクリル」）または三環式（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、飽和されるか、または１つ以上の炭素－炭素二重結合もしくは三重結合を含有することができる。「カルボシクリル」はまた、環系を含み、上で定義されたカルボシクリル環は１個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点はカルボシクリル環上にあり、かかる例では、炭素原子の数は炭素環式環系における炭素原子の数を指定することを続ける。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各事例は、独立して、非置換（「非置換カルボシクリル」）または１個以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１４カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１４カルボシクリルである。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、示される数の環及び炭素原子（例えば、Ｃ３－Ｃ１４単環式、Ｃ４－Ｃ１４二環式、Ｃ５－Ｃ１４三環式、またはＣ６－Ｃ１４多環式シクロアルキル）を含有する３～１４個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式の炭化水素基を含む。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、単環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキルは、３～１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－１４単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－１０単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４－６単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６単環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０単環式シクロアルキル」）。単環式Ｃ５－６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５－６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３－６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキルは、４～１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ４－１４二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、４～１２個の環炭素原子を有する（「Ｃ４－１２二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、４～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ４－１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、６～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ６－１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、８～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ８－１０二環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、二環式シクロアルキル基は、７～９個の環炭素原子を有する（「Ｃ７－９二環式シクロアルキル」）。二環式シクロアルキルの例としては、ビシクロ［１．１．０］ブタン（Ｃ４）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン（Ｃ５）、スピロ［２．２］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．０］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｃ６）、スピロ［２．３］ヘキサン（Ｃ６）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）（Ｃ７）、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｃ７）、スピロ［２．４］ヘプタン（Ｃ７）、スピロ［３．３］ヘプタン（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｃ８）、ビシクロ［４．１．１］オクタン（Ｃ８）オクタヒドロペンタレン（Ｃ８）、ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｃ８）、ビシクロ［４．２．０］オクタン（Ｃ８）、スピロ［２．５］オクタン（Ｃ８）、スピロ［３．４］オクタン（Ｃ８）、ビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｃ９）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデン（Ｃ９）、ビシクロ［４．２．１］ノナン（Ｃ９）、スピロ［３．５］ノナン（Ｃ９）、スピロ［４．４］ノナン（Ｃ９）、ビシクロ［３．３．２］デカン（Ｃ１０）、ビシクロ［４．３．１］デカン（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカン（Ｃ１０）、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（Ｃ１１）、デカヒドロナフタレン（Ｃ１０）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカン（Ｃ１１）、スピロ［５．５］ウンデカン（Ｃ１１）及びビシクロ［４．３．３］ドデカン（Ｃ１２）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、三環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、三環式シクロアルキルは、６～１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ６－１４三環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、三環式シクロアルキル基は、８～１２個の環炭素原子を有する（「Ｃ８－１２三環式シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、三環式シクロアルキル基は、１０～１２個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０－１２三環式シクロアルキル」）。三環式シクロアルキルの例としては、アダマンチン（Ｃ１２）が挙げられる。
特に明記しない限り、シクロアルキルの各事例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）または１個以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１４シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１４シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びシリコン（「３～１０員ヘテロシクリル」）から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基は、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、環系を含み、上で定義されたヘテロシクリル環は、１個以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点はカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環または環系上のいずれかにあり、または上で定義されたヘテロシクリル環は、１個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点はヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数は、ヘテロシクリル環系における環員の数を指定することを続ける。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各事例は、独立して、任意選択的に置換され、すなわち、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）または１個以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なく、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なく、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基は、限定なく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、トリアジナニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルを含む。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）に融合した例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルなどを含む。アリール環（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なく、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子、例えば、限定するものではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－アルキルピペラジン（例えば、Ｎ－メチルピペラジン）を含有する４～７員の非芳香族環状基を意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される際に、化合物または基における１個以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１～５個、特に１～３個のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなどの上記のようなヒドロカルビル基のいずれかに適用されてもよい。
「アシル」とは、ラジカル－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０を指し、Ｒ２０は、本明細書で定義される水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、アシル基であり、Ｒ２０は、水素以外の基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（－ＣＨＯ）、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されない（ｔは、０～４の整数である）。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、ハロまたはヒドロキシで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換される。
アミノアルキルという用語は、水素原子のうちの１つ以上が独立して－ＮＨ２基によって置換される置換アルキル基を指す。
ヒドロキシアルキルという用語は、水素原子のうちの１つ以上が独立して－ＯＨ基によって置換される置換アルキル基を指す。
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ－ＮＨ（アルキル）及び－Ｎ（アルキル）２ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、α－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソ－ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノまたはｔｅｒｔ－ブチルアミノである。いくつかの実施形態では、ジアルキルアミノは、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、ジアルキルアミノは、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルイソブチルアミノ、またはメチルｔｅｒｔブチルアミノである。
「アリールオキシ」という用語は、－Ｏ－アリールラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アリールオキシ基は、フェノキシである。
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されるアルコキシ構造を指す。例えば、「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素であるハロアルコキシ基を含む。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
「アルコキシ」は、基－ＯＲ２９を指し、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１～６個の炭素原子を有する。更に特定のアルコキシ基は、１～４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）２－及びアリール－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、特に１～３個の置換基、特に１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、及び－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ｔは０～４の整数であり、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基が存在し、それら自体が、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ４ヒドロキル、または非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＣＨ２－シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」は、ラジカル－ＮＨ２を指す。
「オキソ基」は、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
「置換アミノ」は、式－Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８のうちの少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８アルケニル、Ｃ３－Ｃ８アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、またはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３－Ｃ８アルケニル、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３－Ｃ８アルキニル、または－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）から選択され、ｔは、０～８員の整数であり、これらの各々は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ４ヒドロアルキル、または非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるか、またはＲ３８基は、結合してアルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、－ＮＲ３９－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、及び－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ｔは、０～４の整数、例えば、１または２であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシによって置換されてもよく、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されてもよい。誤解を避けるために、「置換アミノ」という用語には、以下に定義されるアルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノ、及び置換ジアルキルアミノの基が含まれる。置換アミノは、単置換アミノ基及び二置換アミノ基の両方を包含する。
ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書では「アミノ保護基」とも称される）である。窒素保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。窒素保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｃ１－１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｒａａの各事例は、独立して、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ペルハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂの各事例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ペルハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｘ－は、対イオンであり、
Ｒｃｃの各事例は、独立して、水素、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ペルハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄの各事例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ペルハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基を結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、Ｘ－は、対イオンであり、
Ｒｅｅの各事例は、独立して、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ペルハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリル、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆの各事例は、独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ペルハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基を結合して、３～１０員ヘテロシクリルもしくは５～１０員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、
Ｒｇｇの各事例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ペルハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基を結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ－は対イオンである。
例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシルアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタニド、３－メチル－３－ニトロブタニド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチルアニオン誘導体、ｏ－ニトロベンゼンゼンアミド、及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ｄｉフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシロキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシロキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基としては、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルサンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシニンアフチルヒル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェニルファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ）－３－ピロリン－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称される）である。酸素保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４）－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジ酸化物、１－［（［２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７、７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ））、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ベンゾイルギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ－クロロフェノキシ酢酸、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタン酸（レブリン酸）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸（レブリノイルジチオアセタル）、ピバロ酸、アダマント酸、クロトン酸、４－メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ－フェニル安息香酸、２，４，６－トリメチル安息香酸（メシト酸）、炭酸メチル、９－フルオレニルメチル炭酸（Ｆｍｏｃ）、炭酸エチル、２，２，２－トリクロロエチル炭酸（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ－ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ））、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－メトキシベンジルカーボネート、３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ－ニトロベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、Ｓ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨード安息香酸、４－アジド酪酸、４－ニトロ－４－メチルペンタン酸、ｏ－（ジブロモメチル）安息香酸、２－ホルミルベンゼンスルホン酸、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）酪酸、２－（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン酸、ｏ－（メトキシアシル）安息香酸、α－ナフト酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ベンジルスルホン酸塩、及びトシル酸塩（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
「離脱基」という用語は、合成有機化学の分野でその通常の意味を与えられ、求核剤によって置換されることができる原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、及びハロホルメートが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、脱離基は、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、ジアゾニウム、アルキルジアゼン、アリールジアゼン、アルキルトリアゼン、ニトロ、硝酸アルキル、硝酸アリール、リン酸アルキル、リン酸アリール、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシアンモニア、アルキルアミン、アリールアミン、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、またはアリールオキシである。場合によって、脱離基は、トルエンスルホネート（トシレート、－ＯＴ）、メタンスルホネート（メシラート、－ＯＭ）、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、－ＯＢ）、－ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、－ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、－ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。場合によって、脱離基は、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。場合によって、脱離基は、２－ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。いくつかの実施形態では、脱離基は、スルホネート含有基である。いくつかの実施形態では、脱離基は、トシレート基である。脱離基は、ホスフィノキシド（例えば、光信反応中に形成される）またはエポキシドもしくは環状硫酸塩などの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、及び銅部分である。
「カルボキシ」は、ラジカル－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ハロアルキル」は、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）、フルオロメチル（－ＣＨ２Ｆ）、クロロメチル（－ＣＨ２Ｃｌ）、ジクロロメチル（－ＣＨＣｌ２）、トリブロモメチル（－ＣＨ２Ｂｒ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」は、ラジカル－ＯＨを指す。
「ニトロ」は、ラジカル－ＮＯ２を指す。
「チオケト」は、基＝Ｓを指す。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択的に置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行しているか否かにかかわらず、基上に存在する少なくとも１つの水素（例えば、炭素原子または窒素原子）が、許容される置換基、例えば、置換時に安定した化合物、例えば、再配置、環化、除去、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「置換」基は、基の１つ以上の置換可能な位置で置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される際に、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかとの置換を含むことが企図される。本発明は、安定した化合物に到達するために、任意の及び全てのそのような組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の価を満たし、安定した部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－，－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基で置換されるか、または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
Ｒａａの各事例は、独立して、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂの各事例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｃｃの各事例は、独立して、水素、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄの各事例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基を結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、
Ｒｅｅの各事例は、独立して、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリル、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆの各事例は、独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基を結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、
Ｒｇｇの各事例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基を結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ－は対イオンである。
「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電子中立性を維持するために、カチオン性四級アミノ基と会合した負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ －２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートなど）、及びカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセリレート、ラクテート、タータラート、グリコレートなど）が挙げられる。
窒素原子は、原子価が許す限り置換または非置換であり得、一級、二級、三級、及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、－Ｃ１－１０アルキル、－Ｃ１－１０ハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、上記に定義されるとおりである。
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲に更に詳細に記載されている。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式においても限定されるように意図されるものではない。
他の定義
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、列挙された数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。当業者によって理解されるように、本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体に向けられたインスタンスを含む（及び説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
本明細書で使用される「ＵＳＰ１」及び「ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１」は、任意の天然ポリペプチドまたはＵＳＰ１をコードするポリヌクレオチドを指す。「ＵＳＰ１」という用語は、「全長」のプロセシングされていないＵＳＰ１ポリペプチド、ならびに細胞内でのプロセシング（例えば、シグナルペプチドの除去）から生じるＵＳＰ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＵＳＰ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント及び対立遺伝子バリアントによってコードされるものも包含する。本明細書に記載されるＵＳＰ１ポリペプチドは、ヒト組織型または別の供給源などの様々な供給源から単離され得るか、または組換えまたは合成方法によって調製され得る。ヒトＵＳＰ１配列は既知であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ番号０９４７８２（アイソフォームを含む）として公開されている配列を含む。本明細書で使用される場合、「ヒトＵＳＰ１タンパク質」という用語は、２０１９年６月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８５７，９８６号における配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むＵＳＰ１タンパク質を指す。
ＵＳＰ１は、ＵＡＦ１との複合体の一部として作用する脱ユビキチン化酵素である。ＵＳＰ１の「デウビキチナーゼ活性」には、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の一部としてのデウビキチン化能力が含まれる。
タンパク質またはタンパク質のドメインに「特異的に結合する」という用語は、当該技術分野でよく理解されている用語であり、そのような特異的結合を決定する方法は、当該技術分野でも周知である。分子は、代替のタンパク質またはドメインと比べて、より頻繁に、より迅速に、より長い期間で、及び／またはより高いタンパク質もしくはタンパク質のドメインとの親和性で反応または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。第１のタンパク質またはドメインに特異的または優先的に結合する分子は、第２のタンパク質またはドメインに特異的または優先的に結合し得るか、またはし得ないことが理解されるべきである。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、必ずしも排他的結合を必要としない（ただし、それは含むことができるが）。一般に、必ずしもそうではないが、結合への言及は、優先的結合を意味する。例えば、ＵＳＰ１、ＵＡＦ１、及び／またはＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体に特異的に結合するＵＳＰ１阻害剤は、他のデウビキチナーゼ、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に結合しない場合があるか、またはＵＳＰ１への結合と比較して低い親和性で他のデウビキチナーゼ、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に結合し得る。
「低減」または「低減する」または「阻害」または「阻害する」という用語は、任意の表現型特性の低下もしくは停止、またはその特性の発生率、程度、もしくは可能性の低下または停止を指す。「低減する」または「阻害する」とは、参照と比較して、活性、機能、及び／または量を減少させる、低減させる、または停止させることである。いくつかの実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、２０％以上の全体的な低下を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、５０％以上の全体的な低下を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、７５％、８５％、９０％、９５％、またはそれよりも大きい全体的な低下を引き起こす能力を意味する。いくつかの実施形態では、上記の量は、同じ期間にわたる対照と比較して、一定期間にわたって阻害または減少される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１タンパク質を阻害することは、ＵＳＰ１タンパク質の１つ以上の活性または機能の阻害である。１つ以上のＵＳＰ１タンパク質の活性または機能は、インビトロまたはインビボで阻害され得ることを理解されたい。ＵＳＰ１の活性及び機能の非限定的な例としては、デウビキチナーゼ活性、及びＵＡＦ１との複合体の形成が挙げられ、本明細書に記載される。１つ以上のＵＳＰ１タンパク質の活性の阻害の例示的なレベルには、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、及び最大１００％の阻害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「機能喪失型」変異という用語は、遺伝子の不在、遺伝子の発現の低下、または活性が低下したまたは活性がない遺伝子生成物（例えば、タンパク質）の産生をもたらす変異を指す。機能喪失型変異として、例えば、ミスセンス変異、ヌクレオチド挿入、ヌクレオチド欠失、及び遺伝子欠失が挙げられる。機能喪失型変異には、ドミナントネガティブ変異も含まれる。したがって、ＢＲＣＡ１をコードする遺伝子において機能喪失型変異を有するがん細胞としては、ＢＲＣＡ１をコードする遺伝子においてミスセンス変異を含むがん細胞、ならびにＢＲＣＡ１をコードする遺伝子を欠くがん細胞が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、任意の及び全ての塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒト及び下位動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に説明する。本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩を含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
投与が企図される「対象」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、思春期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））及び／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌなどの哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書で交換可能に使用される。
疾患、障害、及び状態は、本明細書で交換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患している間に起こり、疾患、障害もしくは状態の重症度を低減するか、または疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させるもしくは遅らせる作用を企図し（「治療的治療」）、また、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患し始める前に起こる作用（「予防的治療」）も企図する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患している間に作用が生じ、疾患、障害もしくは状態の重症度の低下、または疾患、障害もしくは状態の進行の遅延もしくは遅延をもたらす治療的治療方法において使用されることが企図される。代替的な実施形態では、本明細書に提供される化合物は、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患し始める前に作用が生じ、疾患、障害もしくは状態、もしくは疾患、障害もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、または疾患、障害もしくは状態の再発を予防する結果をもたらす予防的治療の方法において使用されることが企図される。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、本明細書に開示される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与様式、及び対象の年齢、健康、及び状態などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する（すなわち、「治療有効量」及び「予防有効量」を包含する）。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独での、または疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供する他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害、もしくは状態、もしくは疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独での、または疾患、障害、もしくは状態の予防に予防的利点を提供する他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防法を改善するか、または別の予防薬の予防効力を増強する量を包含し得る。
「容器」という用語は、したがって、医薬品の保管、出荷、分配、及び／または取り扱いに好適な任意の容器及び閉鎖を意味する。
「挿入物」または「添付文書」という用語とは、医者、薬剤師、及び患者が製品の使用に関して情報に基づいた決定を下すことを可能にするために必要な安全性及び有効性データとともに、製品の投与方法の説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
化合物
本明細書に一般的に記載されるように、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ１（ＵＳＰ１）に関連する疾患及び障害（例えば、がん）を治療するのに有用なＵＳＰ１阻害剤である化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）が提供される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を提供する。文脈が別途必要とする場合を除き、「式（Ｉ）の化合物」または「式（Ｉ）の化合物」への本明細書全体の言及は、例えば、（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、ならびに表１の化合物を含む、式（Ｉ）の全ての実施形態を指す。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。本明細書に記載される番号付けされた実施形態のいずれをも含むいくつかの実施形態では、化合物は、遊離塩基または薬学的に許容される塩として提供される。本明細書に記載の番号付けされた実施形態のいずれをも含むいくつかの実施形態では、化合物は、遊離塩基として提供される。本明細書に記載される番号付けされた実施形態のいずれをも含むいくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩として提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Figure 2024511996000007
 環Ｂが、５～６員単環式アリールまたはヘテロアリールであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１が、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールまたは任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びアリールアルキルから選択され、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルアルキル及びアリールアルキルの各水素が、独立して、重水素原子で置き換えることができ、
Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２から選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ６が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各ＲＡが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２から選択され、
各ＲＡ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及びＣ３－Ｃ９シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｒｂの各アルキル、カルボシリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各Ｒｃ及びＲｃ’が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル及び－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲｃ及びＲｃ’が、それらが結合する原子とともに、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）もしくはカルボニルを形成することができ、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０、１、２または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Figure 2024511996000008
 環Ｂが、５～６員単環式アリールまたはヘテロアリールであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１が、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールまたは任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びアリールアルキルから選択され、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルアルキル及びアリールアルキルの各水素が、独立して、重水素原子で置き換えることができ、
Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２から選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ６が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各ＲＡが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２から選択され、
各ＲＡ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及びＣ３－Ｃ９シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｒｂの各アルキル、カルボシリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各Ｒｃ及びＲｃ’が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル及び－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲｃ及びＲｃ’が、それらが結合する原子とともに、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）もしくはカルボニルを形成することができ、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０、１、２または３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び本明細書に開示される例示的な化合物及び中間体において、部分
Figure 2024511996000009
 は、代替的かつ交換可能に、
Figure 2024511996000010
 として表すことができる。
本明細書で一般的に定義されるように、環Ｂは、５～６員単環式アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｒｂの０、１または２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｒｂの１または２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｒｂの１つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｒｂの２つの事例で置換される。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、Ｒｂの０、１、２または３つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピロリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環であり、これらの各々は、任意選択的に置換され得る（例えば、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換される）。ある特定の実施形態では、環Ｂは、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－５－イル、ピラゾール－４－イル）である。他の実施形態では、環Ｂは、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール－４－イル）である。更に他の実施形態では、環Ｂは、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール－４－イル）である。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、１～３個の窒素原子を含有する任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、Ｒｂの０、１、２または３つの事例で置換された、１～３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びピリダジニルから選択され、これらの各々は、任意選択的に置換され得る（例えば、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換され得る）。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニル及びピリミジニルから選択され、これらの各々は、任意選択的に置換され得る（例えば、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換される）。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択され、これらの各々は、任意選択的に置換され得る（例えば、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換される）。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換されたフェニルである（例えば、Ｒｂの０、１、２または３つの事例で置換される）。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換されたピリジニルである（例えば、Ｒｂの０、１、２または３つの事例で置換される）。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換され得る（例えば、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換され得る）ピリジン－１－イル、ピリジン－２－イル、またはピリジン－３－イルである。他の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換されたピリミジニルである（例えば、Ｒｂの０、１、２または３つの事例で置換される）。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換され得る（例えば、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換され得る）ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、またはピリミジン－６－イルである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換されたピリミジン－５－イル（例えば、Ｒｂの０、１、２、または３つの事例で置換される）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒｂは、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂは、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｒｂの各アルキル、カルボシリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｂは、独立して、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲｂ１及び－Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２Ｒｂは、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２、もしくは３つの事例で置換され、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｂは、独立して、ハロ（例えば、－Ｃｌ、－Ｆ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－ＯＲｂ１及び－Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂは、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えられ得る）（例えば、－Ｍｅ、－ＣＤ３、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＮの０、１、２つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅから選択されるか、または２つのＲｂは、それらが結合する原子とともに、－Ｆもしくは－Ｍｅの０、１もしくは２つの事例で置換される１，３ジオキソールを形成する。
ある特定の実施形態では、各Ｒｂは、独立して、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲｂ１及び－Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２Ｒｂは、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２、もしくは３つの事例で置換され、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｂは、独立して、ハロ（例えば、－Ｃｌ、－Ｆ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－ＯＲｂ１及び－Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂは、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮの０または１つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅから選択されるか、または２つのＲｂは、それらが結合する原子とともに、－Ｆもしくは－Ｍｅの０、１もしくは２つの事例で置換される１，３ジオキソールを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｆ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＭｅから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒｂは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ｉＰｒである。
ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ビニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、プロパ－１－エン－２－イル（－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒｂは、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、これらの各々は、任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、任意選択的に置換されたシクロプロピル（例えば、－Ｆ、－Ｍｅもしくは－ＣＮの０、１もしくは２つの事例で置換されるシクロプロピル、または－Ｆ、－Ｍｅもしくは－ＣＮの０、１もしくは２つの事例で置換されるシクロプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニル）であり、これらの各々は、任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、アゼチジニル（例えば、ハロまたはメチルの０または１つの事例で置換されるアゼチジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、アゼパニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、任意選択的に置換された－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、任意選択的に置換されたフェニル（例えば、ハロ（例えば、－Ｃｌ、－Ｆ）の０または１つの事例で置換されるフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＯＲｂ１（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、－ＯＣＤ３、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、シクロプロピルオキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｎ（Ｒｂ１）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲｂ１、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＮＨＲｂ１（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１であり、Ｒｂ１は、本明細書に記載のとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１（例えば、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ１（例えば、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ１（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ１（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＳＲｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１）Ｒｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒｂ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒｂ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＮＲｂ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒｂは、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲｂ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒｂ１（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、２つのＲｂは、それらが結合する原子とともに、任意選択的に置換された４～７員のカルボシクリルまたは任意選択的に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの場合において、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２の０、１、２、または３つの事例で置換される。いくつかの場合において、２つのＲｂ基によって形成される環は、任意選択的に置換された１，３個のジオキソール（例えば、－Ｆまたは－Ｍｅの０、１、または２つの事例で置換されるジオキソール）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えられ得る）（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＭｅ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＭｅ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して重水素によって置き換えられ得る）（例えば、－Ｍｅ、－ＣＤ３、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、－ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールまたは８～１０員二環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、６～１０員モノまたは二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、独立して、フェニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１は、独立して、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、
Figure 2024511996000011
 Ｘ１が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ３及びＲａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、
Figure 2024511996000012
 Ｘ１が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ３及びＲａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。
ある特定の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。他の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
ある特定の実施形態では、Ｘ２は、ＣＨである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2024511996000013
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000014
 から選択される。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲａ３及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－ＯＲａ３及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１、２または３つの事例で置換され、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えられ得る）（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮの０または１つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲａ３及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－ＯＲａ３及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１、２または３つの事例で置換され、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮの０または１つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ビニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロパ－１－エン－２－イル（－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。他の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換された－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換されたシクロプロピル（例えば、－ＣＮの０または１つの事例で置換される）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アゼチジニルである。ある特定の実施形態では、アゼチジニルは、任意選択的に置換される（例えば、－Ｆまたは－Ｍｅの０または１つの事例で置換される）。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アゼパニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換された－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択的に置換されたフェニル（例えば、ハロ（例えば、－Ｃｌ、－Ｆ）の０または１つの事例で置換されるフェニル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、２－Ｃｌ－フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲａ３（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、－ＯＣＤ３、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、フルオロメトキシ（－ＯＣＨ２Ｆ）トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒａ３）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ３、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＲａ３（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３であり、Ｒａ３は、本明細書に記載のとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ３（例えば、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ３（例えば、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ３（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ３（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＳＲａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ３（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）（例えば、－Ｍｅ、－ＣＤ３、Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えられ得る）（例えば、－Ｍｅ、－ＣＤ３、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールまたは８～１０員二環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、６～１０員モノまたは二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、独立して、フェニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３は、独立して、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ４は、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲａ４及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－ＯＲａ４及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）または－Ｍｅの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮ、－Ｆ、または－Ｍｅの０、１または２つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－ＯＲａ４及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮの０または１つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及び－ＯＭｅから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ビニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、プロパ－１－エン－２－イル（－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。他の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換された－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されたシクロプロピル（例えば、－ＣＮ、－Ｆ、または－Ｍｅの０、１または２つの事例で置換される）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アゼチジニルである。ある特定の実施形態では、アゼチジニルは、任意選択的に置換される（例えば、－Ｆまたは－Ｍｅの０または１つの事例で置換される）。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アゼパニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換された－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択的に置換されたフェニル（例えば、ハロ（例えば、－Ｃｌ、－Ｆ）の０または１つの事例で置換されるフェニル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、２－Ｃｌ－フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲａ４（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルオキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒａ４）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ４、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＲａ４（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４であり、Ｒａ４は、本明細書に記載のとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ４（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ４（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ４（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ４（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＲａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２である（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４）。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ４（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒａ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールまたは８～１０員二環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、６～１０員モノまたは二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ４は、独立して、フェニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ４は、独立して、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
ある特定の実施形態では、
Figure 2024511996000015
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000016
 である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2024511996000017
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000018
 から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2024511996000019
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000020
 である。
Ｒ３は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ｉＰｒ及び－ＯＭｅから選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2024511996000021
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000022
 である（Ｒ３は、本明細書に定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃｌ、－ｉＰｒ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－２－Ｃｌ－フェニル、－ＣＦ３及びシクロプロピルから選択される。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル及び－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲｃ及びＲｃ’は、それらが結合する原子とともに、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルもしくはカルボニルを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、Ｈ及び－Ｍｅから選択されるか、または一緒になって、カルボニル基またはシクロプロピル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈであり、Ｒｃ’は、－Ｍｅである。
ある特定の実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、Ｈである。
ある特定の実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、各々独立して、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する炭素と一緒になって、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロブチルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロペンチルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｃ’は、それらが結合する炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成する。
本明細書で一般的に定義されるように、環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択される。
ある特定の実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル）、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル）、シクロヘキシル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－２－イル）及びピペラジニルから選択される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、１～３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジン－２－イルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール（例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、チオフェン－２－イルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルである。
他の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－１－イル）である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－４－イル）である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2024511996000023
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000024
 から選択される。
ある特定の実施形態では、
Figure 2024511996000025
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000026
 である。
ある特定の実施形態では、
Figure 2024511996000027
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000028
 である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2024511996000029
 によって表される部分は、
Figure 2024511996000030
 から選択される。
本明細書で一般的に定義されるように、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１または２から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
本明細書で一般的に定義されるように、各ＲＡは、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）から選択され、各ＲＡ１は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される。ある特定の実施形態では、各ＲＡは、独立して、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、－ＯｎＢｕ、－ＯｔＢｕ）から選択される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－ＯＨ、及び－ＯＭｅから選択される。
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ１は、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールまたは任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１、２、または３つの事例で置換された５～１０員ヘテロアリールまたは３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５の０、１または２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５の１または２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５の１つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ５の２つの事例で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）を含有する３～７員単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５員単環式ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024511996000031
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５～６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１、２、または３つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１または２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の１つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の３つの事例で置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された５員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルから選択され、各々が、Ｒ５の０、１、２、または３つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリル（例えば、ピロール－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラゾール－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イミダゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イミダゾール－２－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラニル（例えば、フラン－２－イル、フラン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、チアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１または２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の１または２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の１つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の２つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の３つの事例で置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたイミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）及びピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル）から選択される。いくつかの実施形態では、イミダゾリル及びピラゾリルは、Ｒ５の１、２または３つの事例で置換される。いくつかの実施形態では、イミダゾリル及びピラゾリルは、Ｒ５の１または２つの事例で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１、２または３つの事例で置換されたイミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１、または２つの事例で置換されたイミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の１つの事例で置換されたイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の２つの事例で置換されたイミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の３つの事例で置換されたイミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１、２または３つの事例で置換されたピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の０、１または２つの事例で置換されたピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の１つの事例で置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の２つの事例で置換されたピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５の３つの事例で置換されたピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒ５は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ５、－Ｎ（Ｒａ５）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５、－ＳＲａ５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ５）Ｒａ５、－ＮＲａ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ５）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロ（例えば、－Ｆ，－Ｃｌ、－Ｂｒ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、－ＯｎＢｕ、－ＯｔＢｕ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）及び３～１０員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル）から選択され、各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１もしくは２つの事例で置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル及びアゼチジニル（例えば、Ｎ－メチル－アゼチジン－３－イル）から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ５は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシエチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、オキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アゼチジニル（例えば、Ｎ－メチルアゼチジン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アゼパニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲａ５（例えば、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メトキシ、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ジフルオロメトキシ（－ＯＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルオキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒａ５）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲａ５、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＲａ５（例えば、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＥｔ、－ＮＨＰｒ、－ＮＨｉＰｒ、－ＮＨシクロプロピル、－ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ５（例えば、－ＮＭｅ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５であり、Ｒａ５は、本明細書に記載のとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）シクロブチル、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、－Ｃ（Ｏ）ｉＰｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、－Ｃ（Ｏ）ｉＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＯＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ５（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｂｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｂｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａ５（例えば、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｉＰｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｏシクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ５（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ５（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲａ５（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロブチル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ５（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｂｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ｔＢｕ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｓ（＝Ｏ）２アリール（例えば、Ｓ（＝Ｏ）２フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＳＲａ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓアルキル（例えば、－ＳＭｅ、－ＳＥｔ、－ＳＰｒ、－ＳｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓシクロアルキル（例えば、－Ｓシクロプロピル、－Ｓシクロブチル、－Ｓシクロペンチル、－Ｓシクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓアリール（例えば、Ｓフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ５）Ｒａ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ５（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）シクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｒａ５（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）Ｂｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ｔＢｕ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）シクロブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲａ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロブチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２アルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｅｔ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｒ、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ ｉＰｒ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロアルキル（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロブチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロペンチル、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２シクロヘキシル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ５）２（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ５）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲａ５（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＭｅ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＥｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨシクロブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｒａ５（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｅｔ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）ｉＰｒ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロプロピル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）シクロブチル）である。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒａ５は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）及び－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、５～１０員ヘテロアリール（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールまたは８～１０員二環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、５～６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリール、１～３個のＮヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、５員単環式ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、チオフェニル（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、６員単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、６～１０員のモノまたは二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒａ５は、独立して、フェニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）である。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、ヘテロシクリルアルキル（例えば、オキセタニルメチル、アジリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、アゼパニルメチル）である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ５は、独立して、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024511996000032
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024511996000033
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024511996000034
 から選択される。
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びアリールアルキルから選択され、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルアルキル及びアリールアルキルの各水素は、独立して、重水素原子で置き換えることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から選択され、アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルの各水素は、独立して、重水素原子で置き換えることができる。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロブチル及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択され、アルキルの水素原子のうちの１つ以上は、重水素原子（例えば、－ＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ３）で置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは－Ｍｅである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ｉＰｒである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）であり、アルキルの水素原子のうちの１つ以上は、重水素原子（例えば、－ＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ３）で置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ２は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
本明細書で一般的に定義されるように、Ｒ６は、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２であり、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルは、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、－ＣＣＨ、－ＣＣ－ＣＨ３、－ＣＣ－シクロプロピル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルの０～１つの事例で置換されたフェニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、６～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）、－Ｎ（Ｒａ６）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ）、－ＯＨ、及び－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、フェニル（例えば、２－ｉＰｒ－フェニル）、ピリジニル（例えば、２－ピリジニル）、－ＣＣ－ＣＨ３、－ＣＣ－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＯＨ及び－ＯＭｅから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｍｅ及び－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｄである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｉである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｐｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ｉＰｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシメチル（－ＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アミノメチル（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。他の実施形態では、Ｒ６は、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシ（－ＯＨ）である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソプロポキシである。
本明細書で一般的に定義されるように、各Ｒａ６は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒａ６は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及びＣ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、または本明細書で定義されるその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、第２の治療薬を更に含む。
様々な実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１タンパク質のレベルを低減させる、及び／またはＵＳＰ１タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を阻害もしくは低減させるＵＳＰ１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体中のＵＳＰ１タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１ ｍＲＮＡに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１タンパク質（単独またはＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体中）またはＵＳＰ１ ｍＲＮＡに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＡＦ１（単独またはＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体中）に特異的に結合し、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の形成または活性を阻害または低減する。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の形成を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１－ＵＡＦ１複合体の活性を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＵＳＰ１のデウビキチナーゼ活性を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、モノユビキチン化ＰＣＮＡを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、モノユビキチン化ＦＡＮＣＤ２を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、モノユビキチン化ＦＡＮＣＩを増加させる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のデウビキチナーゼ、他のＵＳＰタンパク質、もしくは他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に結合しないか、またはＵＳＰ１に対する親和性と比較して、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、もしくは少なくとも１００倍減少した親和性でデウビキチナーゼ、他のＵＳＰタンパク質、または他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に結合する（すなわち、他のデウビキチナーゼ、他のＵＳＰタンパク質、または他のＵＡＦ１複合体（例えば、ＵＳＰ４６－ＵＡＦ１）に対するＵＳＰ１阻害剤のＫＤは、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍である）。
本開示のある特定の化合物を、生物学的実施例１に記載されるように、ユビキチンローダミンアッセイにおいてＵＳＰ１－ＵＡＦ１活性について評価した。
表１は、例示的な化合物のＵＳＰ１－ＵＡＦ１に対するＩＣ５０値（μＭ）を示す（列４）。列４について、「ａ」は、３０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、「ｂ」は、３０ｎＭ以上１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、「ｃ」は、１００ｎＭ以上１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、「ｄ」は、１０μＭ以上のＩＣ５０値を示す。
表１はまた、ＢＲＣＡ１変異体（列５－ＭＤＡ－ＭＢ－４３６）及びＢＲＣＡ１ＷＴ（列６－ＨＣＣ１９５４）細胞株の非アイソジェニック対についての生存率アッセイにおけるＩＣ５０値を示す。これらの値は、細胞生存に対する化合物による処置の効果を示す。列５及び６において、「ａａ」及び「ａａａ」の値は、それぞれ、変異型及び野生型細胞株における１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「ｂｂ」及び「ｂｂｂ」の値は、それぞれ、変異型及び野生型細胞株における１００ｎＭ以上２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「ｃｃ」及び「ｃｃｃ」の値は、それぞれ、変異型及び野生型細胞株における２５０ｎＭ以上１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、「ｄｄ」及び「ｄｄｄ」の値は、それぞれ、変異型及び野生型細胞株における１０μＭ以上のＩＣ５０を示す。
表１はまた、ＢＲＣＡ１変異細胞株におけるモノビキチン化ＰＣＮＡを測定するαＬＩＳＡアッセイにおける例示的な化合物のＩＣ５０値を示す（ＭＤＡ－ＭＢ－４３６、列７）。列７において、「Ａ」の値は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」の値は、１００ｎＭ以上２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｃ」の値は、２５０ｎＭ以上１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｄ」の値は、１０μＭ以上のＩＣ５０を示す。
別途示されない限り、全てのキラル原子の絶対立体化学は、示されるとおりである。（または）または（ｒｅｌ）でマークされた化合物は、絶対立体化学が任意に割り当てられた（例えば、実施例セクションに記載のキラルＳＦＣ溶出に基づく）単一のエナンチオマーである。（及び）または（ｒａｃ）でマークされた化合物は、エナンチオマーの混合物であり、ここで相対立体化学は示されているとおりである。（ａｂｓ）でマークされた化合物は、単一のエナンチオマーであり、絶対立体化学は示されているとおりである。
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Figure 2024511996000037
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Figure 2024511996000062
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Figure 2024511996000064
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Figure 2024511996000074
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Figure 2024511996000076
代替の実施形態
代替の実施形態では、本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄまたは重水素）または３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）であり得、炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであり得、酸素は、例えば、１８Ｏであり得、窒素は、例えば、１５Ｎなどであり得る。他の実施形態では、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の総同位体存在量の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％を表すことができる。
薬学的組成物
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体と、本明細書に記載される有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物または表１の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、を含む薬学的組成物が提供される。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書に提供される化合物とともに患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与した場合に無毒である担体またはアジュバントを指す。
本明細書に提供される薬学的組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルには、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩などの自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）などの薬学的投与形態で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、トリシリチウムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び脂肪が含まれる。α－、β－、及びγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２及び３ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
薬剤として用いられる場合、本明細書に提供される化合物は、典型的には薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬技術分野で周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物に関して、担体は、非経口担体、経口または局所担体である。
いくつかの実施形態では、医薬品または薬剤（例えば、ＵＳＰ１に関連する疾患または障害の治療を必要とする対象におけるそれを行うための薬剤）として使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物または表１の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）（またはその薬学的組成物）が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。更なる実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、膵臓癌または肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１に関連する疾患または障害の治療を必要とする対象におけるそれに使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物または表１の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）（またはその薬学的組成物）が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。更なる実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、膵臓癌または肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。
いくつかの実施形態では、薬剤（例えば、ＵＳＰ１に関連する疾患または障害の治療を必要とする対象におけるそれを行うための薬剤）の製造に使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物または表１の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）（またはその薬学的組成物）が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。更なる実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、膵臓癌または肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。一般に、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって決定される。
本明細書に提供される薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔内に、口腔内に、膣内に、または移植されたリザーバを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本明細書に提供される薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有してもよい。場合によって、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を向上するために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で製剤のｐＨを調節してもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、髄液内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液または懸濁液、またはバルク粉末の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にするために単位投薬形態で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位として用いられる投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位が、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定の量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、固体組成物の場合には、液体組成物または丸薬、錠剤、カプセルなどの予め充填された、予め測定されたアンプルまたはシリンジが挙げられる。そのような組成物において、化合物は、通常、微量成分（約０．１～約５０重量％、または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは担体及び加工助剤である。
経口投与に好適な液体形態は、緩衝液、懸濁剤及び分配剤、着色剤、香料などを有する好適な水性または非水性ビヒクルを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含み得る：微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味料などの香味料。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術分野で既知の他の注射可能な担体に基づく。前述のように、そのような組成物中の活性化合物は、典型的にはマイナー成分であり、多くの場合、約０．０５～１０重量％であり、残りは注射可能な担体などである。薬学的組成物は、滅菌注射剤製剤、例えば、滅菌注射剤水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０など）及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来的に用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、エマルジョン及び／または懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤化で一般的に使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）もしくはＳｐａｎ（登録商標）などの一般的に使用される他の界面活性剤及び／または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造にて一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
経皮組成物は、典型的には、活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして、一般的に、約０．０１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約１０重量％、かつより好ましくは約０．５～約１５重量％の範囲の量で製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかと組み合わせられる。代替的に、活性成分は、例えば、水中油型クリームベースを有するクリーム中に製剤化され得る。そのような経皮製剤は、当該技術分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定性の皮膚浸透を高めるための追加の成分を含む。そのような全ての既知の経皮製剤及び成分は、本明細書に提供される範囲内に含まれる。
本明細書に提供される化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバまたは多孔質膜タイプ、または固体マトリックス品種のいずれかのパッチを使用して達成することができる。
本明細書に提供される薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本明細書に提供される化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当該技術分野で周知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
経口投与可能、注射可能または局所投与可能、直腸投与可能及び鼻腔投与可能な組成物のための上記成分は、単に代表的なものである。他の材料、ならびに処理技術などは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記述されている。
本明細書に開示される化合物は、持続放出形態で、または持続放出薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本明細書に提供される組成物が、本明細書に記載の式の化合物と、１つ以上の追加の治療薬または予防薬との組み合わせを含む場合、化合物及び追加の薬剤の両方が、単剤療法レジメンで通常投与される用量の約１～１００％、かつより好ましくは約５～９５％の用量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本明細書で提供される化合物とは別々に投与され得る。代替的に、これらの薬剤は、単一の剤形の一部であり、単一の組成物中で本明細書に提供される化合物と一緒に混合され得る。
また、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物または表１の化合物）の薬学的に許容される酸付加塩も提供される。
薬学的に許容される塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、ヨウ化水素化物、臭化水素化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射によって、静脈内に、動脈内に、皮下に、腹腔内に、筋肉内に、または皮下に、または経口的に、頬に、鼻に、経粘膜に、局所的に、眼科用調製物中に、または吸入によって、体重１ｋｇ当たり約０．５～約１００ｍｇの範囲の投与量、代替的に１ｍｇ～１０００ｍｇ／用量の投与量で、４～１２０時間毎に、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書の方法は、所望の効果または記載の効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本明細書とともに提供される薬学的組成物は、１日当たり約１～約６回、または代替的に、連続注入として投与される。そのような投与は、長期療法または急性療法として使用することができる。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方式に応じて変動する。典型的な製剤は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替的に、そのような製剤は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有する。
上に列挙された投与量よりも少ない投与量または多い投与量が必要とされる場合がある。任意の特定の患者に対する特定の用量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物併用、疾患、状態または症状の重症度及び経過、疾患、状態または症状に対する患者の性質、ならびに治療を行う医師の判断を含む、様々な要因に依存する。
患者の状態が改善されると、必要に応じて、本明細書に提供される化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与してもよい。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状に応じて、症状が所望のレベルに軽減されている場合は、改善された状態が維持されるレベルに低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の再発に応じて長期間にわたって断続的な治療を必要とし得る。
治療方法及び使用方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を使用して、ＵＳＰ１タンパク質の活性を阻害することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１タンパク質を阻害する方法は、ＵＳＰ１タンパク質を本明細書に開示される化合物と接触させることを含む。接触は、インビトロまたはインビボで生じることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を使用して、「ＵＳＰ１タンパク質媒介性」障害（例えば、ＵＳＰ１タンパク質媒介性癌）、「ＵＳＰ１関連」障害（例えば、ＵＳＰ１関連癌）、または「ＵＳＰ１に関連する」障害（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療することができる。「ＵＳＰ１タンパク質媒介性」、「ＵＳＰ１関連」障害または「ＵＳＰ１に関連する」障害は、ＵＳＰ１タンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病理学的状態であり、細胞増殖及び生存のためにＵＳＰ１を必要とする任意のがんを含む。いくつかの実施形態では、「ＵＳＰ１タンパク質媒介性」、「ＵＳＰ１関連」障害または「ＵＳＰ１に関連する」障害は、がんなどの増殖性疾患である。この方法は、ＵＳＰ１タンパク質媒介性障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法が提供される。この方法は、ユビキチン特異的プロテアーゼ１（ＵＳＰ１）の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、または有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、第２の治療薬と併用投与される。
いくつかの実施形態では、がんを治療または予防する方法が提供される。この方法は、がんの治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供される。この方法は、がんの治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療または予防する方法が提供される。この方法は、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療する方法が提供される。この方法は、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１によって行われるＤＮＡ修復活性の阻害、調節、または低減の方法が提供される。この方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、薬剤として使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患の治療または予防に使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患または障害の治療に使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、がんの治療または予防に使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、がんの治療に使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療に使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１によって調節されるＤＮＡ修復活性を阻害または低減する方法において使用するための、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、または式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物と、がんの治療に使用される薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんを治療または予防するための医薬品の製造における、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が提供される。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療または予防するための医薬品の製造における、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１によって調節されるＤＮＡ修復活性を阻害または低減するための医薬品の製造における、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の使用が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、限定されないが、がんを含む、ＵＳＰ１の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または（ｂ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤、ならびに１つ以上の追加の抗がん剤（複数可）を含む薬学的組成物を当該疾患または障害のうちの少なくとも１つに罹患している患者に投与されることを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）及び他の抗がん剤（複数可）は、一般に、注入または経口によって任意の順序で順次投与される。投与レジメンは、疾患の段階、患者の身体的適合性、個々の薬物の安全性プロファイル、及び個々の薬物の耐容性、ならびに併用物を投与する主治医及び医師（複数可）に周知の他の基準に応じて変化し得る。本明細書に開示される化合物及び他の抗がん剤（複数可）は、治療に使用される特定のサイクルに応じて、互いに数分、数時間、数日、または数週間の間隔で投与することができる。加えて、サイクルは、治療サイクル中に、薬物の投与ごとに異なる用量で、１つの薬物の投与を他の薬物よりも頻繁に含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）のうちの１つ以上を含むキットが提供され、本明細書に開示される第２の治療薬が提供される。代表的なキットとしては、（ａ）本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）、（ｂ）少なくとも１つの他の治療薬、例えば、上述のようなものが挙げられ、それによって、そのようなキットは、添付文書または投与のための指示を含む他の標識を含み得る。
本明細書に記載の方法及び使用のいくつかの実施形態では、がんは、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、小脳星細胞腫、肝外胆管癌、膀胱癌骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、がん腫、副腎皮質、膵島細胞癌、中枢神経系原発リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫／腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫を含む）、及び網膜芽腫、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、下咽頭癌、カポジ肉腫、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、メルケル細胞癌、原発不明を伴う転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、口腔及び口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、移行細胞癌（腎盂及び尿管など）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、骨の悪性線維性組織球腫、軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍から選択される。他の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。
実施形態のいずれかにおいて、がんは、任意の臓器における任意のがんであり得、例えば、がんは、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、胃癌、結腸癌、消化管間質癌、膵臓癌、胆管癌、ＣＮＳ癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、及び黒色腫、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物で治療されるがんは、骨肉腫及び軟骨肉腫を含む骨癌、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、及び髄膜腫を含む脳癌、ラブドイド及び肉腫を含む軟部腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、黒色腫を含む皮膚癌、及び非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸癌、子宮癌、神経系癌、頭頸部癌、膵臓癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
他の実施形態では、がんは、脂肪肉腫、神経芽腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頚部、中咽頭、陰茎、肛門、甲状腺もしくは膣癌またはエプスタイン－バーウイルス関連上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、膵臓癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
本明細書に記載される方法のある特定の実施形態では、がんは、脱分化ＩＤ駆動癌である。他の実施形態では、がんは、ＵＳＰ１阻害に感受性であるがんである。更に他の実施形態では、がんは、ＤＮＡ損傷経路欠損に起因するＵＳＰ１阻害に感受性であるがんである。
本明細書に記載の方法及び使用のいくつかの実施形態では、がんは、血液癌、リンパ癌、及びＤＮＡ損傷修復経路欠損癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を使用して、がんを治療し、がんは、相同組換え欠損癌である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を使用して、相同組換え経路に欠陥を有しないがんを治療する。
いくつかの実施形態では、がんは、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌である。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷修復経路欠損癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、膀胱癌、骨肉腫、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、及び乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌または乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、白金耐性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、白金難治性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＨＲＲ（相同組換え修復）遺伝子変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＬ、ＰＡＬＢ２、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌ変異型癌からなる群から選択されるＨＲＲ（相同組換え修復）遺伝子変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭ変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＲＤ１変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＩＰ１変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤＫ１２変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＨＥＫ１変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＨＥＫ２変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＦＡＮＣＬ変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＡＬＢ２変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＤ５１Ｂ変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＤ５１Ｃ変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＤ５１Ｄ変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＤ５４Ｌ変異型癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１変異型癌である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１変異は、生殖細胞変異である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１変異は、体細胞変異である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１変異は、ＢＲＣＡ１欠損症をもたらす。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２変異型癌である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、生殖細胞変異である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、体細胞変異である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、ＢＲＣＡ２欠損症をもたらす。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１変異型癌及びＢＲＣＡ２変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２欠損癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌及びＢＲＣＡ２欠損癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１変異型癌またはＢＲＣＡ２変異型癌ではない。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１欠損癌及びＢＲＣＡ２変異型癌である。いくつかの実施形態では、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２変異型癌またはＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２欠損癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、骨肉腫、前立腺癌、膵臓癌、卵巣癌、及び乳癌から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＢＲＣＡ１変異型癌、ＢＲＣＡ２変異型癌、ＢＲＣＡ１欠損癌、またはＢＲＣＡ２欠損癌は、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、または膵臓癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、白金耐性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、白金難治性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、相同組換え欠損である。相同組換え欠損は、ＢＲＣＡ１／２変異、またはＢＲＣＡ１／２変異なしのゲノム不安定性（正の相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコア）によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、がんは、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）阻害剤難治性または耐性癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性のＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異型癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性のＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２欠損癌である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤難治性または耐性癌は、本明細書に記載のがんから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤難治性または耐性癌は、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、膵臓癌及び前立腺癌）から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、失調性毛細血管拡張症変異（ＡＴＭ）プロテインキナーゼをコードする遺伝子の変異またはＡＴＭタンパク質発現の喪失を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物で治療されるがんは、ＡＴＭをコードする遺伝子において機能喪失型変異を有するがん細胞を含むがん（例えば、本明細書に記載されるがんから選択されるがん）である。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ変異は、生殖細胞変異である。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ変異は、体細胞変異である。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭ変異型癌ではない。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭ欠損癌である。いくつかの実施形態では、ＡＴＭ欠損癌は、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜癌、尿路上皮癌、子宮頚癌、黒色腫、食道癌、頭頚部癌、マントル細胞リンパ腫、肉腫、前立腺癌、膵臓癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、損傷乗り換え合成のレベルが上昇したがん細胞を含む。これには、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇の有無にかかわらず、ＰＣＮＡモノユビキチン化の上昇を示すがんが含まれる。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇は、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質レベルの上昇である。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇は、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡレベルの上昇である。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質及び／またはＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡ）のレベルの上昇が、投与前に（例えば、対象から得られたがん試料中で）検出されている。ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋレベルの上昇なしに、ＰＣＮＡモノユビキチン化によって上昇した損傷乗り換え合成を測定することもできる。いくつかの実施形態では、対象のがんは、ＵＳＰ１阻害剤による治療を開始する前に、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋレベルのタンパク質もしくはｍＲＮＡ、またはＰＣＮＡモノユビキチン化について試験されている。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、卵巣癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、または前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異型癌であり、がんは、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋレベルの上昇の有無にかかわらないＰＣＮＡモノユビキチン化の上昇によって例示されるように、損傷乗り換え合成の増加を伴う細胞を含む。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、卵巣癌またはＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異型癌である前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、骨肉腫及び軟骨肉腫を含む骨癌、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、及び髄膜腫を含む脳癌、ラブドイド及び肉腫を含む軟部腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、黒色腫を含む皮膚癌、及び非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸癌、子宮癌、神経系癌、頭頸部癌、膵臓癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される。
併用療法
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の治療薬（薬学的併用）またはモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療有効量で投与される。例えば、相乗効果は、他の抗増殖性、抗がん性、免疫調節性、または抗炎症性物質とともに生じ得る。本開示の化合物が他の療法と併せて投与される場合、併用投与される化合物の投与量は、用いられる併用薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療される状態などに応じて変動するであろう。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体による、ＵＳＰ１に関連する疾患または障害の治療方法が提供される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬及び第３の治療薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩による、ＵＳＰ１に関連する疾患または障害の治療方法が提供される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬、第３の治療薬、及び第４の治療薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩）による、ＵＳＰ１に関連する疾患または障害の治療方法が提供される。
「併用」という用語は、１つの投薬単位形態における固定併用、または本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）及び併用パートナー（例えば、以下に説明するような別の薬物、「治療薬」もしくは「共用剤」とも称される）が、特にこれらの時間間隔が、併用パートナーが協調的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能にする場合に、時間間隔内に独立して、または別々に投与され得る併用投与のいずれかを指す。単一の成分は、キットに、または別々に包装され得る。成分（例えば、粉末または液体）の一方または両方は、投与前に所望の用量に再構成または希釈され得る。本明細書で使用される「共投与」または「併用投与」などの用語は、選択された併用パートナーの、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）への投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことを意図する。本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療薬の混合または組み合わせから生じる製品を意味し、治療薬の固定及び非固定の組み合わせの両方を含む。「固定組み合わせ」という用語は、治療薬、例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）、及び組み合わせパートナーの両方が、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、治療薬、例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）、及び組み合わせパートナーの両方が、特定の時間制限なしに、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または連続して、別個の実体として患者に投与され、そのような投与は、患者の体内における２つの化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療薬の投与にも適用される。
「併用療法」という用語は、本開示に記載の治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を指す。かかる投与は、例えば、固定比率の活性成分を有する単一のカプセル中など、実質的に同時の方法でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。代替的に、そのような投与は、各活性成分について、複数の、または別個の容器（例えば、錠剤、カプセル、粉末、及び液体）における同時投与を包含する。粉末及び／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈することができる。更に、そのような投与は、ほぼ同じ時間または異なる時間のいずれかで、逐次的に各種類の治療薬を使用することも包含する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、限定されないが、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗吐き気剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組み合わせを含む、他の治療薬と組み合わせられる。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）と、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射剤（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（ＡｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを有するポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、及びビンノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））から選択される一般的な化学療法剤とを、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ、パニツミマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びＥＧＦＲｉ ＮＯＳ）を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＭＡＰＫ経路阻害剤（例えば、ＢＲＡＦｉ、ｐａｎＲＡＦｉ、ＭＥＫｉ、ＥＲＫｉ）を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＰＩ３Ｋ－ｍＴＯＲ経路阻害剤（例えば、アルファ特異的ＰＩ３Ｋｉ、Ｐａｎ－クラスＩ ＰＩ３Ｋｉ及びｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋｉ、特にエベロリムス及びそれらの類似物）を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤による治療を受けている哺乳動物におけるがんの化学療法治療を強化する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を哺乳動物に同時投与することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＤＮＡ損傷剤（例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、マクロレタミン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテレ、テニポシド、トリエチエチオホスホルホルアミド、及びエトポシド）を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、放射線または生体治療薬（例えば、抗体）である。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、可逆的ＤＮＡ結合剤（例えば、トポテカン塩酸塩、イリノテカン（ＣＰＴ１１－カンプトサール）、ルビテカン、エクサテカン、ナリジキシン酸、ＴＡＳ－１０３、エトポシド、アクリジン（例えば、アムサクリン、アミノクリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、ベンゾフェナンス、ＸＲ １ １５７６／ＭＬＮ５７６、ベンゾピリドインドール、ミトキサントロン、ＡＱ４、エトポシド、テニポシド、エピポドフィロトキシン、及びトリオスチンＡ及びエキノマイシンなどのビスインターカレート剤）、ＤＮＡアルキル化装置（例えば、硫黄マスタード、窒素マスタード（例えば、メクロレタミン）、クロラムブシル、メルファラン、エチレンイミン（例えば、トリエチレンメラミン、カルボクオン、ジアジコン）、メタンスルホン酸メチル、ブスルファン、ＣＣ－１０６５、デュオカルマイシン（例えば、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、（２－クロロエチル）ニトロソウレア）などの代謝活性化アルキル化剤、トリアゼノイミダゾールなどのトリアジン抗腫瘍薬（例えば、ダカルバジン）、マイトマイシンＣ及びレイナマイシン）、ＤＮＡ鎖切断剤（例えば、ドキソルビシン及びダウノルビシン（これらもまた可逆的ＤＮＡ結合剤である）、他のアントラサイクリン、ブレオマイシン、チラパザミン、ネオカルジノスタチンなどのエネジエン抗腫瘍抗生物質、エスペラミシン、カリケアマイシン、ダイネミシンＡ、ヘダーシジン、Ｃ－１０２７、Ｎ１９９９Ａ２、エスペラミシン及びジノスタチン）、及びＤＮＡ複製の破壊因子（例えば、５－フルオロデオキシウリジン）から選択される。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、放射線（例えば、細胞に適用されたときに細胞内でＤＮＡ架橋を誘導する放射線（例えば、電離放射線及び紫外線（ＵＶ）放射線））である。イオン化放射線は、電子を原子または分子から分離することによってイオン化を引き起こすのに十分なエネルギーを有する亜原子粒子または電磁波からなる。イオン化は、衝突する個々の粒子または波のエネルギーに依存する。一般に、数電子ボルトを超えるエネルギーを有するイオン化粒子または光子は、イオン化され得る。イオン化粒子の非限定的な例は、アルファ粒子、ベータ粒子、及び中性子である。光子が原子または分子をイオン化する能力は、その周波数に依存する。高周波紫外線、Ｘ線、ガンマ線などの短波長放射線は、イオン化している。電離放射線は、放射性物質、Ｘ線管、粒子加速器から発生する。
ある特定の実施形態では、抗がん剤は、ＵＳＰ１非依存的ＤＮＡ修復機構を標的とする。好適なＤＮＡ修復阻害剤の非限定的な例は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）阻害剤、運動失調性毛細血管拡張症及びＲａｄ３関連タンパク質（ＡＴＲ）阻害剤、運動失調性毛細血管拡張症変異（ＡＴＭ）阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）阻害剤、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）阻害剤、及びＷｅｅ１阻害剤である。ＢＲＣＡ１／２状態は、臨床におけるＰＡＲＰ阻害剤の有効性を予測することが報告されている（Ａｕｄｅｈ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ（２０１０）３７６（９７３７）、２４５－５１）。一般に、ＢＲＣＡ１／２変異型癌は、ＵＳＰ１阻害剤に対する感受性が増加している。したがって、いくつかの実施形態では、ある特定の実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、及びベリパリブ）を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、抗がん剤またはＤＮＡ損傷剤は、生体療法剤であり得る。好適な生物学的治療薬の非限定的な例としては、ｒＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａ２ａ、ｒｌｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｏｉ２ｂ、ｒＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２、ｒＧ－ＣＳＦ、ｒＧＭ－ＣＳＦ、及びｒＥｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎが挙げられる。
ある特定の実施形態では、抗がん剤は、モノクローナル抗体などの抗体であり得る。本明細書に記載される方法で使用される好適な治療用モノクローナル抗体の非限定的な例としては、トラスツズマブ、乳癌に対する抗ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、セツキシマブ、結腸直腸癌に対する抗ＥｒｂＢｌ／ＥＧＦＲ、及び結腸直腸癌、乳癌及び肺癌に対する抗ＶＥＧＦであるベバシズマブが挙げられる（Ｇ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１４７－５７（２００５）を参照されたい）。ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ及びＦＧＦＲのＴＫ活性を阻害するＳｕｔｅｎｔなどの多標的阻害剤も、本発明の方法での使用に好適である。
ある特定の実施形態では、抗がん剤は、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤であり得る。
本明細書に開示される化合物の投与は、経口、鼻、非経口、経皮、皮下、膣、口腔、直腸または局所投与モードなどの全身または局所投与を含む治療薬の任意の投与モードを介して達成することができる。
一部の患者は、投与中または投与後に、本明細書に開示される化合物及び／または他の抗がん剤（複数可）に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、抗アレルギー剤は、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために投与されることが多い。ある特定の実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）及び抗アレルギー剤（例えば、デキサメタゾン（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（別名は、コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウムであり、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸塩、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）及びＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）及びＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（別名は、６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸塩、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムであり、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）及びＳｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）の商品名で販売されている）、ジフェンヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン剤、ならびにベータアドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、及びテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標）などの気管支拡張剤を含むが、これらに限定されないコルチコステロイド）を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。
一部の患者は、本明細書に開示される化合物及び／または他の抗がん剤（複数可）の投与中及び投与後に吐き気を経験し得る。したがって、制吐薬は、吐き気（胃上部）及び嘔吐を予防するために使用される。ある特定の実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩）、ならびに制吐剤（例えば、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、ならびにそれらの組み合わせ）を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む方法が提供される。
治療期間中に経験した痛みを緩和するための薬物療法は、多くの場合、患者をより快適にするために処方される。ある特定の実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）及び鎮痛剤（例えば、市販の鎮痛剤（例えば、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））、オピオイド鎮痛薬（例えば、ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）またはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）またはＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、塩酸オキシモルホン（Ｏｐａｎａ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）））を、任意の順序で、投与または同時投与することを含む、方法が提供される。
正常細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（神経保護剤、フリーラジカル除去剤、心臓保護剤、アントラサイクリン外漏出中和剤、栄養素など）を補助療法として使用してもよい。ある特定の実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物またはその薬学的に許容される塩）、及び細胞保護剤（例えば、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）またはＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））、及びロイコボリン（別名は、カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子、及び葉酸））を、任意の順序で、投与または同時投与する。
コード番号、ジェネリックまたは商品名によって識別される活性化合物の構造は、標準的な要約「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得することができる。
本明細書に開示される化合物と併用され得る上記化合物は、上記引用される文献を含むがこれらに限定されない当該技術分野に記載されるように調製及び投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物（例えば、ＵＳＰ１阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、いずれかを単独で、または他の抗がん剤とともに、ヒトまたは動物の対象に投与するのに好適な薬学的に許容される担体と一緒に含む薬学的組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患もしくは障害を有するか、またはそれと診断されたヒトもしくは動物対象の治療方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を第２の治療薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１（例えば、がん）に関連する疾患もしくは障害の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を第２の治療薬と組み合わせて、対象に投与することを含む、方法が提供される。
特に、組成物は、併用療法剤として一緒に製剤化されるか、または別々に投与されるかのいずれかである。
併用療法において、本明細書に開示される化合物及び他の抗がん剤（複数可）は、特定の時間制限なしに、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または連続のいずれかで投与されてもよく、そのような投与は、患者の体内の２つの化合物の治療上有効なレベルを提供する。
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）もまた、既知の治療プロセス、例えば、ホルモンの投与、または特に放射線の投与と併用され得る。本明細書に開示される化合物は、特に放射線療法に対する感受性が低い腫瘍の治療のために、放射線増感剤として使用され得る。
ある特定の事例では、本明細書に開示される化合物は、限定されないが、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗吐き気剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組み合わせを含む、他の治療薬と組み合わせられる。
患者の選択及びモニタリング
対象がＵＳＰ１阻害剤による治療に応答するかどうかの決定
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を有するか、またはそれと診断された対象（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料中）のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質及び／またはＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡ）のレベルを検出するステップと、
ｂ）試験用がん試料を参照細胞（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験用がん試料中のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を有するか、またはそれと診断された対象（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料中）の損傷乗り換え合成のレベルを検出するステップと（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルを検出するステップ）、
ｂ）試験用がん試料を参照細胞（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験用がん試料中の損傷乗り換え合成の上昇（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルの上昇）が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を有するか、またはそれと診断された対象（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料中）のＡＴＭをコードする遺伝子内の変異（すなわち、損失関数変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験用がん試料中のＡＴＭをコードする遺伝子における変異の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を有するか、またはそれと診断された対象（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）対象の試験試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料または血液試験試料中）のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における変異の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんを有するか、またはそれと診断された対象（例えば、がん患者）が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）対象の試験試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料または血液試験試料中）のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における変異の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を有するか、またはそれと診断された対象（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）対象の試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料または血液試料中）の相同組換えの欠損（例えば、陽性相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアによって測定される）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中の相同組換え欠損症（例えば、陽性相同組換え欠損症（ＨＲＤ）スコア）の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんは本明細書に開示されるがんから選択されるがんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。
がんがＵＳＰ１阻害剤による治療に応答するかどうかを決定する
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）がん試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質及び／またはＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡ）のレベルを検出するステップと、
ｂ）がん試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該がん試験試料中のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇が、がんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）の損傷乗り換え合成のレベルを検出するステップと（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルを検出するステップ）、
ｂ）試験用がん試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験用がん試料中の損傷乗り換え合成の上昇（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルの上昇）が、がんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＡＴＭをコードする遺伝子内の変異（すなわち、損失関数変異）を検出するステップと、
ｂ）当該がん試料中のＡＴＭをコードする遺伝子における変異の存在が、がんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）がん対象の試験試料中（例えば、がん対象から得られたがん試料または血液試料中）のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における変異の存在が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）がん対象の試験試料中（例えば、がん対象から得られたがん試料または血液試料中）のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における変異の存在が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答するかどうかを決定する方法であって、
ａ）がん対象の試験試料中（例えば、がん対象から得られたがん試料または血液試料中）の相同組換えの欠損（例えば、陽性相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアによって測定される）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中の相同組換え欠損の存在が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんは本明細書に開示されるがんから選択されるがんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。
ＵＳＰ１阻害に対するがん細胞の感受性の決定
いくつかの実施形態では、がん細胞のＵＳＰ１阻害子に対する感受性（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体による阻害）を決定する方法であって、
ａ）がん細胞試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質及び／またはＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡ）のレベルを検出するステップと、
ｂ）試験試料を参照試料（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験試料中のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇が、当該がん細胞が、ＵＳＰ１阻害に感受性であることを示す、比較するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん細胞のＵＳＰ１阻害子に対する感受性（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体による阻害）を決定する方法であって、
ａ）がん細胞試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）の損傷乗り換え合成のレベルを検出するステップと（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルを検出するステップ）、
ｂ）試験試料を参照試料（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験試料中の損傷乗り換え合成の上昇（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルの上昇）が、当該がん細胞が、ＵＳＰ１阻害に感受性であることを示す、比較するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん細胞のＵＳＰ１阻害子に対する感受性（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体による阻害）を決定する方法であって、
ａ）がん細胞試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＡＴＭをコードする遺伝子内の変異（すなわち、損失関数変異）を検出するステップと、
ｂ）当該がん細胞試験試料中のＡＴＭをコードする遺伝子中の変異の存在が、当該がん細胞がＵＳＰ１阻害に感受性であることを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん細胞のＵＳＰ１阻害子に対する感受性（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体による阻害）を決定する方法であって、
ａ）がん細胞試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該がん細胞試験試料中のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子中の変異の存在が、当該がん細胞がＵＳＰ１阻害に感受性であることを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん細胞のＵＳＰ１阻害子に対する感受性（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体による阻害）を決定する方法であって、
ａ）がん細胞試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該がん細胞試験試料中のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子中の変異の存在が、当該がん細胞がＵＳＰ１阻害に感受性であることを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん細胞のＵＳＰ１阻害子に対する感受性（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体による阻害）を決定する方法であって、
ａ）がん細胞試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）の相同組換えの欠損（例えば、陽性相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアによって測定される）を検出するステップと、
ｂ）当該がん細胞試験試料中の相同組換え欠損の存在が、当該がん細胞がＵＳＰ１阻害に感受性であることを示すステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんは本明細書に開示されるがんから選択されるがんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。
がんを有する対象またはそれと診断された対象を治療するための治療方法
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））を有するか、またはそれと診断された対象を治療する治療方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料中）のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質及び／またはＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡ）のレベルを検出するステップと、
ｂ）試験用がん試料を参照細胞（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験用がん試料中のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））を有するか、またはそれと診断された対象を治療する治療方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料中）の損傷乗り換え合成のレベルを検出するステップと（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルを検出するステップ）、
ｂ）試験用がん試料を参照細胞（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験用がん試料中の損傷乗り換え合成の上昇（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルの上昇）が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））を有するか、またはそれと診断された対象を治療する治療方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料中）のＡＴＭをコードする遺伝子内の変異（すなわち、損失関数変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験用がん試料中のＡＴＭをコードする遺伝子における変異の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））を有するか、またはそれと診断された対象を治療する治療方法であって、
ａ）対象の試験試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料または血液試験試料中）のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における変異の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））を有するか、またはそれと診断された対象を治療する治療方法であって、
ａ）対象の試験試料中（例えば、対象から得られたがん試験試料または血液試験試料中）のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における変異の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）（すなわち、がん患者（例えば、ＵＳＰ１関連がん患者））を有するか、またはそれと診断された対象を治療する治療方法であって、
ａ）対象の試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料または血液試料中）の相同組換えの欠損（例えば、陽性相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアによって測定される）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中の相同組換え欠損の存在が、対象が、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんは本明細書に開示されるがんから選択されるがんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。
がんを治療するための治療方法
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療することを必要とする対象においてがん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療する治療方法であって、
ａ）がん試験試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質及び／またはＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡ）のレベルを検出するステップと、
ｂ）がん試験試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該がん試験試料中のＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療することを必要とする対象においてがん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療する治療方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）の損傷乗り換え合成のレベルを検出するステップと（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルを検出するステップ）、
ｂ）試験用がん試料を参照（例えば、非がん性または正常対照対象から採取した参照試料）と比較するステップであって、当該試験用がん試料中の損傷乗り換え合成の上昇（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベルの上昇）が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示す、比較するステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療することを必要とする対象においてがん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療する治療方法であって、
ａ）試験用がん試料中（例えば、対象から得られたがん試料中）のＡＴＭをコードする遺伝子内の変異（すなわち、損失関数変異）を検出するステップと、
ｂ）当該がん試料中のＡＴＭをコードする遺伝子における変異の存在が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療することを必要とする対象においてがん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療する治療方法であって、
ａ）がん対象の試験試料中（例えば、がん対象から得られたがん試料または血液試料中）のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ１をコードする遺伝子における変異の存在が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療することを必要とする対象においてがん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療する治療方法であって、
ａ）がん対象の試験試料中（例えば、がん対象から得られたがん試料または血液試料中）のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における生殖系列または体細胞変異（例えば、機能喪失型変異）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中のＢＲＣＡ２をコードする遺伝子における変異の存在が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療することを必要とする対象においてがん（例えば、ＵＳＰ１に関連するがん）を治療する治療方法であって、
ａ）がん対象の試験試料中（例えば、がん対象から得られたがん試料または血液試料中）の相同組換えの欠損（例えば、陽性相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアによって測定される）を検出するステップと、
ｂ）当該試験試料中の相同組換え欠損の存在が、対象のがんが、ＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体）による治療的治療に応答することを示すステップと、
ｃ）治療有効量のＵＳＰ１阻害剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体）を、ステップｂ）で特定される対象に投与するステップと、を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、がんは本明細書に開示されるがんから選択されるがんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。ある特定の実施形態では、がんは、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））である。
試料調製
本開示は、損傷乗り換え合成のレベル（例えば、ＰＣＮＡモノユビキチン化レベル、ＲＡＤ１８のレベル（例えば、ＲＡＤ１８タンパク質及び／またはＲＡＤ１８ ｍＲＮＡ）、ＵＢＥ２Ｋ（例えば、ＵＢＥ２Ｋタンパク質及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡ））の検出のためのアッセイを更に提供する。本開示は更に、ＡＴＭ変異（例えば、ＡＴＭ機能喪失型変異）、ＡＴＭタンパク質発現の喪失（例えば、免疫組織化学によって測定される）、ＢＲＣＡ１変異（例えば、ＢＲＣＡ１機能喪失型変異）、ＢＲＣＡ２変異（例えば、ＢＲＣＡ２機能喪失型変異）、ＢＲＣＡ１／２欠損及び相同組換えにおける欠損（例えば、正の相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアによって測定される）を検出するためのアッセイを提供する。上記パラメータのいずれかのそれらの検出は、患者試料中、例えば、血液（例えば、血清または血漿）骨髄、脳脊髄液、腹膜／胸膜液、リンパ液、腹水、漿液、痰、涙液、便、及び尿などの体液中、または腫瘍組織などの組織中で行うことができる。腫瘍組織は、新鮮な組織または保存された組織（例えば、ホルマリン固定組織、例えば、パラフィン包埋組織）であり得る。
体液試料は、当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用して、対象から得ることができる。体液試料から細胞ＤＮＡを抽出するための方法は、当該技術分野で周知である。典型的には、細胞を洗剤で溶解する。細胞溶解後、様々なプロテアーゼを使用してタンパク質をＤＮＡから除去する。次いで、ＤＮＡをフェノールで抽出し、アルコール中に沈殿させ、水溶液中に溶解させる。体液試料から脱細胞ＤＮＡを抽出するための方法は、当該技術分野でも既知である。一般に、体液試料中の細胞ＤＮＡは、細胞から分離され、アルコール中に沈殿し、水溶液中に溶解する。
遺伝子発現の測定
いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇は、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ遺伝子発現レベルの上昇である。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇は、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡレベルの上昇である。遺伝子発現の測定は、当該技術分野で既知の任意の方法または試薬を使用して行うことができる。
遺伝子発現の検出は、例えば、遺伝子から転写されるｍＲＮＡの量、または遺伝子から転写されるｍＲＮＡの逆転写から産生されるｃＤＮＡの量、または遺伝子によってコードされるポリペプチドまたはタンパク質の量を検出することを含む、任意の適切な方法によって行うことができる。これらの方法は、試料ベースで試料上で実行するか、または高スループット分析のために修正することができる。例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（商標）Ｕ１３３マイクロアレイチップを使用する。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現は、そのバイオマーカーのための適切なプローブに特異的にハイブリダイズするプローブへのハイブリダイゼーションによって検出され、定量化される。プローブはまた、当該技術分野で既知の方法を使用する高スループットスクリーニングアッセイで使用するための固体支持体に結合することができる。
いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルは、核酸試料をプローブ修飾チップに曝露することによって決定される。抽出された核酸は、例えば、好ましくは増幅ステップ中に、蛍光タグで標識される。
標識された試料のハイブリダイゼーションは、適切なストリンジェンシーレベルで行われる。プローブ－核酸ハイブリダイゼーションの程度は、検出デバイスを使用して定量的に測定される。
代替的に、遺伝子コピー数、転写、または翻訳のうちのいずれか１つは、既知の技術を使用して決定することができる。例えば、ＰＣＲなどの増幅方法が有用であり得る。ＰＣＲのための一般的な手順は、ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ ａｔ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９１））で教授される。しかしながら、各アプリケーション反応に使用するＰＣＲ条件は、経験的に決定される。反応の成功には、いくつかのパラメータが影響する。それらの中には、アニーリング温度及び時間、伸長時間、Ｍｇ２＋及び／またはＡＴＰ濃度、ｐＨ、ならびにプライマー、鋳型、及びデオキシリボヌクレオチドの相対濃度が含まれる。増幅後、得られたＤＮＡ断片は、アガロースゲル電気泳動、続いて臭化エチジウム染色及び紫外線照明による可視化によって検出することができる。いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションされた核酸は、試料核酸に結合された１つ以上の標識を検出することによって検出される。標識は、当該技術分野の当業者に周知のいくつかの手段のいずれかによって組み込むことができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、標識は、試料核酸の調製における増幅ステップ中に同時に組み込まれる。したがって、例えば、標識されたプライマーまたは標識されたヌクレオチドとのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、標識された増幅生成物を提供する。別の実施形態では、上記のように、標識されたヌクレオチド（例えば、フルオレセイン標識されたＵＴＰ及び／またはＣＴＰ）を使用した転写増幅は、標識を転写された核酸に組み込む。
代替的に、標識は、増幅が完了した後、元の核酸試料（例えば、ｍＲＮＡ、ポリＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡなど）または増幅生成物に直接添加されてもよい。核酸に標識を付着させる手段は、当業者に周知であり、例えば、核酸のキナーゼによるニック翻訳または末端標識（例えば、標識されたＲＮＡ）、ならびに試料核酸を標識（例えば、フルオロフォア）に結合させる核酸リンカーのその後の付着（ライゲーション）が挙げられる。
一例では、遺伝子発現は、組織切片または細胞を含有するスライド上のＲＮＡ分子を（例えば、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）を通して）検出することができるインサイチュハイブリダイゼーションプロトコルを通して測定することができる。
本明細書に開示される方法での使用に好適な検出可能な標識としては、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的手段によって検出可能な任意の組成物が挙げられる。有用な標識は、標識されたストレプトアビジンコンジュゲート、磁気ビーズ（例えば、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標））、蛍光色素（例えば、フルオレセイン、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質など）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ）酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ及びＥＬＩＳＡで一般的に使用される他のもの）、及びコロイド金または着色ガラスもしくはプラスチック（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど）ビーズなどの熱量標識で染色するためのビオチンを含む。
標識の検出は、当該技術分野の当業者に周知である。したがって、例えば、放射性標識は、写真フィルムまたはシンチレーションカウンタを使用して検出されてもよく、蛍光マーカーは、放射された光を検出するために光検出器を使用して検出されてもよい。酵素標識は、典型的には、酵素に基質を提供し、基質上の酵素の作用によって生成される反応生成物を検出することによって検出され、熱量測定標識は、着色された標識を単に視覚化することによって検出される。ＷＯ９７／１０３６５に記載されるように、検出可能な標識は、ハイブリダイゼーションの前または後に、標的（試料）核酸（複数可）に添加され得る。これらの検出可能な標識は、ハイブリダイゼーションの前に標的（試料）核酸に直接結合するか、または標的（試料）核酸に組み込まれる。対照的に、「間接標識」は、ハイブリダイゼーション後にハイブリッド二本鎖に結合される。一般に、間接標識は、ハイブリダイゼーションの前に標的核酸に結合された結合部分に結合される。例えば、標的核酸は、ハイブリダイゼーションの前にビオチン化され得る。ハイブリダイゼーション後、アビジン抱合フルオロフォアは、容易に検出される標識を提供するビオチンを有するハイブリッド二本鎖に結合する。核酸を標識し、標識されたハイブリダイゼーション核酸を検出する方法の詳細なレビューについては、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４：Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡレベルの上昇の検出は、定量的逆転写酵素（ＲＴ）－ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、またはマイクロアレイによってである。
ポリペプチドの検出
ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのタンパク質レベルは、タンパク質発現またはタンパク質生成物を調べることによって決定することができる。タンパク質レベルを決定することは、対象から得られた試料中のバイオマーカーのポリペプチドを選択的に認識して結合する抗体間で生じる任意の免疫特異的結合の量を測定し、これを対照試料中の少なくとも１つのバイオマーカーの免疫特異的結合の量と比較することを伴う。
タンパク質分析のための様々な技術が当該技術分野で利用可能である。これらに限定されないが、放射免疫測定法、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、「サンドイッチ」免疫測定法、免疫放射測定法、インサイチュ免疫測定法（例えば、コロイド金、酵素または放射性同位体標識を使用）、ウェスタンブロット分析、免疫沈殿測定法、免疫蛍光測定法、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ＨＰＬＣ、質量分析、共焦点顕微鏡法、酵素測定法、表面プラズモン共鳴及びＰＡＧＥ－ＳＤＳを含む。
いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質レベルの上昇の検出は、ウェスタンブロットによるものである。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質レベルの上昇の検出は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によるものである。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質レベルの上昇の検出は、免疫組織化学によるものである。
他の検出方法
目的の標的における変異（例えば、ＢＲＣＡ１変異、ＢＲＣＡ２変異、ＡＴＭ変異）は、当業者に既知の方法によって検出することができる。
生殖細胞変異の検出のために、ＤＮＡ配列決定は、血液（例えば、血清または血漿）骨髄、脳脊髄液、腹膜／胸膜液、リンパ液、腹水、漿液、痰、涙液、便、及び尿などの体液からのＤＮＡ抽出物を使用して行ってもよい。代替的に、配列決定は、腫瘍組織などの組織から抽出されたＤＮＡ上で実行されてもよい。腫瘍組織は、新鮮な組織または保存された組織（例えば、ホルマリン固定組織、例えば、パラフィン包埋組織）であり得る。配列決定はまた、無細胞ＤＮＡを使用して行ってもよい。目的の遺伝子のコード領域及び時には隣接する領域（例えば、イントロン、プロモーター）は、次世代配列決定（ＮＧＳ）またはサンガー配列決定（Ｇｅｎｅｔｉｃ／Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｈｉｇｈ－Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：Ｂｒｅａｓｔ，Ｏｖａｒｉａｎ，ａｎｄ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２０２１，ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＥＳＭＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ＢＲＣＡ ｔｅｓｔｉｎｇ ＤＯＩ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｗ３２７，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ＢＲＣＡ１ ａｎｄ ＢＲＣＡ２：ａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｓｎａｐｓｈｏｔ ｏｆ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）を使用して、配列決定される。機能喪失型変異または遺伝子再配列の喪失は、ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、免疫組織化学、サンガー配列決定、比較ゲノムハイブリダイゼーション、またはＰａｃＢｉｏシステムなどの二次的な方法を使用して検出または検証することができる。
相同組換えの欠損は、当該技術分野の当業者に既知の方法によって特定することができる。相同組換え欠損の１つの指標は、ゲノム不安定性（例えば、正の相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコアによって表される）であり、これは、当該技術分野で既知の方法によって定量化することができる（例えば、Ｐｉｋｏｒ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２０１３；３２（３－４）：３４１－３５２を参照されたい）。ＨＲＤスコアは、ゲノムの不安定性（例えば、ヘテロ接合性の喪失、テロマー対立遺伝子の不均衡、及び大規模な状態遷移）に基づいて、腫瘍組織から抽出されたＤＮＡの次世代配列決定（ＦＲＥＳＨまたはＦＦＰＥ）を使用して測定される。商業的なＦＤＡ承認アッセイは、そのような措置（Ｍｙｒｉａｄ及びＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に利用可能である。
キット
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に関連するキットが提供される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ１阻害剤による治療のためにＵＳＰ１に関連する疾患または障害を有するか、またはそれと診断された対象の感受性を予測するためのキットが提供される。キットは、ｉ）ＵＳＰ１に関連する疾患または障害に関連するヒトがん細胞を検出することができる試薬（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋを特異的に検出することができる試薬）と、ｉｉ）当該キットの使用方法の説明書と、を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）ＵＳＰ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物と、（ｂ）ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋを特異的に検出することができる少なくとも１つの薬剤を含む診断キットと、を含む、キットを提供する。
いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋを特異的に検出することができる薬剤は、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋ ｍＲＮＡに特異的にハイブリダイゼーションすることができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋを特異的に検出することが可能な薬剤は、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋタンパク質に特異的に結合することができる。
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するためのそれらの使用を容易にするように包装された、本明細書に開示される化合物（または本明細書に開示される化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、密封されたボトルまたは容器などの容器に包装された本明細書に開示される化合物（または本明細書に開示される化合物を含む組成物）を含み、ラベルが容器に貼付されているか、または本開示の方法を実践するための化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれている。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は単位剤形で包装される。キットは、意図される投与経路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスを更に含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及びその化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をがんを有する患者に投与するための説明書を含むキットを提供する。
選択された実施形態
実施形態１．式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Figure 2024511996000077
 環Ｂが、５～６員単環式アリールまたはヘテロアリールであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１が、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールまたは任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びアリールアルキルから選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシルアルキル及びアリールアルキルの各水素が、独立して、重水素原子で置き換えることができ、
Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２から選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ６が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各ＲＡが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２から選択され、
各ＲＡ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及びＣ３－Ｃ９シクロアルキルから選択され、
各Ｒｂが、独立して、Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｒｂの各アルキル、カルボシリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
各Ｒｃ及びＲｃ’が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル及び－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲｃ及びＲｃ’が、それらが結合する原子とともに、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）もしくはカルボニルを形成することができ、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０、１、２または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２．ｍが、０、１、または２である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３．ｍが、１または２である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４．ｍが、１である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５．ｍが、２である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６．各Ｒｂが、独立して、－ＣＮ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲｂ１及び－Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２Ｒｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２、もしくは３つの事例で置換され、各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７．各Ｒｂが、独立して、ハロ（例えば、－Ｃｌ、－Ｆ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－ＯＲｂ１及び－Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）または－Ｍｅの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えられ得る）（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８．各Ｒｂが、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＮの０、１、２つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１個の例で置換される）、フェニル（ハロの０または１個の例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅから選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、－Ｆもしくは－Ｍｅの０、１もしくは２つの事例で置換される１，３ジオキソールを形成する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態９．各Ｒｂが、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｆ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、シクロプロピル（－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＮの０、１または２つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＭｅから選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１０．環Ｂが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１１．環Ｂが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルから選択される、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１２．環Ｂが、ピラゾイル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１３．環Ｂが、１～３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１４．環Ｂが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びピリダジニルから選択される、実施形態１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１５．環Ｂが、ピリジニル及びピリミジニルから選択される、実施形態１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１６．環Ｂが、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１７．環Ｂが、フェニルである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１８．前記化合物が、式（ＩＩ）のものであって、
式中、
Figure 2024511996000078
 Ｘ１が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２が、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
各Ｒａ３及びＲａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態１９．Ｘ１が、ＣＨである、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２０．Ｘ１が、Ｎである、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２１．Ｘ２が、ＣＨである、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２２．Ｘ２が、Ｎである、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２３．Ｒｂが、ハロ（例えば、－Ｆ）、－ＣＮ、及び－Ｍｅから選択される、実施形態１８～２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２４．
Figure 2024511996000079
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000080
 から選択される、実施形態１８～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２５．各Ｒ３が、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲａ３及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ３が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される、実施形態１８～２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２６．各Ｒ３が、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－ＯＲａ３及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１、２または３つの事例で置換され、各Ｒａ３が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えられ得る）（例えば、－Ｍｅ、－ＣＤ３、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される、実施形態１８～２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２７．各Ｒ３が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮの０または１つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される、実施形態１８～２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態２８．各Ｒ４が、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲａ４及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＮＨ２またはオキソの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９．各Ｒ４が、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、プロペニル）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、３～１０員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、６－オキサ－１－アスピロ［３．４］オクタニル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、－ＯＲａ４及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）または－Ｍｅの０、１、２もしくは３つの事例で置換され、各Ｒａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｓｅｃ－Ｂｕ、－ｉｓｏ－Ｂｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）から選択される、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３０．各Ｒ４が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮ、－Ｆ、または－Ｍｅの０、１または２つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例でされる）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３１．各Ｒ４が、Ｈ及び－ＯＭｅから選択される、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３２．各Ｒ４が、－ＯＭｅである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３３．
Figure 2024511996000081
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000082
 である、実施形態１８～３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３４．各Ｒ４が、Ｈである、実施形態１８～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３５．
Figure 2024511996000083
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000084
 から選択される、実施形態３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３６．
Figure 2024511996000085
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000086
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３７．Ｒ３が、シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ｉＰｒ及び－ＯＭｅから選択される、実施形態３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３８．
Figure 2024511996000087
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000088
 である、実施形態３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態３９．Ｒ３が、－Ｃｌ、－ｉＰｒ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－２－Ｃｌ－フェニル、－ＣＦ３及びシクロプロピルから選択される、実施形態３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４０．Ｒｃ及びＲｃ’が、各々独立して、Ｈ及び－Ｍｅから選択されるか、または一緒になって、シクロプロピル基を形成する、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４１．環Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する単環式の５～６員ヘテロアリールである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４２．環Ａが、１～３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリダジニル）である、実施形態４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４３．環Ａが、ピリジニルである、実施形態４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４４．環Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール（例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル）である、実施形態４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４５．環Ａが、チオフェニルである、実施形態４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４６．環Ａが、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）である、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４７．環Ａが、シクロヘキシルである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４８．環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態４９．環Ａが、フェニルである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５０．環Ａが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する３～１０員ヘテロシクリルである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５１．環Ａが、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される、実施形態５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５２．
Figure 2024511996000089
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000090
 から選択される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５３．
Figure 2024511996000091
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000092
 から選択される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５４．
Figure 2024511996000093
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000094
 から選択される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５５．
Figure 2024511996000095
 によって表される部分が、
Figure 2024511996000096
 から選択される、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５６．ｎが、０である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５７．ｎが、１または２である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５８．ｎが、１である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態５９．ｎが、２である、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６０．各ＲＡが、独立して、－Ｄ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、－ＯｎＢｕ、－ＯｔＢｕ）から選択される、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６１．各ＲＡが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－ＯＨ及び－ＯＭｅから選択される、実施形態６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６２．Ｒ１が、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、各々が、Ｒ５の０、１、２、または３つの事例で置換され、各Ｒ５が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ５、－Ｎ（Ｒａ５）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５、－ＳＲａ５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ５）Ｒａ５、－ＮＲａ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ５）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、各Ｒａ５が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６３．Ｒ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）を含有する３～７員単環式ヘテロシクリルである、実施形態６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６４．Ｒ１が、５員単環式ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル）である、実施形態６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６５．Ｒ１が、ピロリジニルである、実施形態６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６６．Ｒ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールである、実施形態６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６７．Ｒ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールである、実施形態６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６８．Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルから選択され、各々が、Ｒ５の０、１、２または３つの事例で置換される、実施形態６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態６９．Ｒ１が、Ｒ５の０、１、２または３つの事例で置換されたイミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）またはピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル）である、実施形態６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７０．Ｒ１が、Ｒ５の０、１、２または３つの事例で置換されたピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル）である、実施形態６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７１．Ｒ１が、Ｒ５の０、１、２または３つの事例で置換されたイミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）である、実施形態６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７２．Ｒ５が、ハロ（例えば、－Ｆ，－Ｃｌ、－Ｂｒ）、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－ＯｉＰｒ、－ＯｎＢｕ、－ＯｔＢｕ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）及び３～１０員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル）から選択され、各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、－Ｍｅ、－ＯＭｅ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）の０、１もしくは２つの事例で置換される、実施形態６２～７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７３．Ｒ５が、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル及びアゼチジニル（例えば、Ｎ－メチル－アゼチジン－３－イル）から選択される、実施形態６２～７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７４．Ｒ１が、
Figure 2024511996000097
 から選択される、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７５．Ｒ１が、
Figure 2024511996000098
 から選択される、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７６．Ｒ２が、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、及びヘテロアルキルの各水素が、独立して、重水素原子で置き換えることができる、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７７．Ｒ２が、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロブチル、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択される、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７８．Ｒ２が、－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、前記アルキルの前記水素原子のうちの１つ以上が、重水素原子（例えば、－ＣＤ３、－ＣＤ２ＣＤ３）で置き換えられる、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態７９．Ｒ２が、－ＣＤ３である、実施形態７８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８０．Ｒ２が、－Ｍｅである、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８１．Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、ハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３）、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル（例えば、－ＣＣＨ、－ＣＣ－ＣＨ３、－ＣＣ－シクロプロピル）、－Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルの０～１つの事例で置換されたフェニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、６～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）、－Ｎ（Ｒａ６）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ）、－ＯＨ、及び－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）から選択される、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８２．Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、フェニル（例えば、２－ｉＰｒ－フェニル）、ピリジニル（例えば、２－ピリジニル）、－ＣＣ－ＣＨ３、－ＣＣ－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＯＨ及び－ＯＭｅから選択される、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８３．Ｒ６が、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｍｅ、及び－ＣＦ３から選択される、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８４．Ｒ６が、Ｈである、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８５．前記化合物が、表１の化合物から選択される、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
実施形態８６．実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
実施形態８７．第２の治療薬を更に含む、実施形態８６に記載の薬学的組成物。
実施形態８８．前記ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
実施形態８９．前記ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量（例えば、治療有効量）の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
実施形態９０．ＵＳＰ１を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
実施形態９１．がんの治療または予防を必要とする患者におけるそれを行うための方法であって、有効量の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
実施形態９２．がんの治療を必要とする患者におけるそれを行うための方法であって、有効量（例えば、治療有効量）の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
実施形態９３．前記がんが、去生誘導ＩＤ駆動癌である、実施形態９１または９２に記載の方法。
実施形態９４．前記がんが、ＵＳＰ１阻害に感受性であるがんである、実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９５．前記がんが、機能不全のＤＮＡ修復経路に起因するＵＳＰ１阻害に感受性であるがんである、実施形態９１～９４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９６．前記がんが、ＨＲＲ（相同組換え修復）遺伝子変異型癌である、実施形態９１～９５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９７．前記がんが、ＡＴＭ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＬ、ＰＡＬＢ２、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌ変異型癌からなる群から選択されるＨＲＲ（相同組換え修復）遺伝子変異型癌である、実施形態９１～９６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９８．前記がんが、損傷乗り換え合成のレベルの上昇（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇を特徴とするがん、ＰＣＮＡモノユビキチン化の上昇を特徴とするがん）を特徴とする、実施形態９１～９７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９９．前記がんが、相同組換えの欠損（例えば、陽性相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコア）を特徴とする、実施形態９１～９８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１００．前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異型癌である、実施形態９１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０１．前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２欠損癌である、実施形態９１～１００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０２．前記がんが、ＡＴＭ変異型癌である、実施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０３．前記がんが、ＢＡＲＤ１変異型癌である、実施形態９１～１０２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０４．前記がんが、ＢＲＩＰ１変異型癌である、実施形態９１～１０３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０５．前記がんが、ＣＤＫ１２変異型癌である、実施形態９１～１０４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０６．前記がんが、ＣＨＥＫ１変異型癌である、実施形態９１～１０５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０７．前記がんが、ＣＨＥＫ２変異型癌である、実施形態９１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０８．前記がんが、ＦＡＮＣＬ変異型癌である、実施形態９１～１０７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０９．前記がんが、ＰＡＬＢ２変異型癌である、実施形態９１～１０８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１０．前記がんが、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ変異型癌である、実施形態９１～１０９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１１．前記がんが、ＲＡＤ５１Ｂ変異型癌である、実施形態９１～１１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１２．前記がんが、ＲＡＤ５１Ｃ変異型癌である、実施形態９１～１１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１３．前記がんが、ＲＡＤ５１Ｄ変異型癌である、実施形態９１～１１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１４．前記がんが、ＲＡＤ５４Ｌ変異型癌である、実施形態９１～１１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１５．前記がんが、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である、実施形態９１～１１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１６．前記がんが、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、小脳星細胞腫、肝外胆管癌、膀胱癌骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、がん腫、副腎皮質、膵島細胞癌、中枢神経系原発リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫／腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫を含む）、及び網膜芽腫、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、下咽頭癌、視床下部及び視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、原発不明を伴う転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、口腔及び口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、移行細胞癌（腎盂及び尿管など）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、骨の悪性線維性組織球腫、軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍から選択される、実施形態９１～１１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１７．前記がんが、任意の臓器における任意のがん、例えば、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、胃癌、結腸癌、消化管間質癌、膵臓癌、胆管癌、ＣＮＳ癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、及び黒色腫、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるがんであり得る、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１８．前記がんが、脂肪肉腫、神経芽腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頚部、中咽頭、陰茎、肛門、甲状腺もしくは膣癌またはエプスタイン－バーウイルス関連上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１９．前記がんが、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、膵臓癌、前立腺癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））から選択される、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２０．前記がんが、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））から選択される、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２１．前記がんが、乳癌である、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２２．前記がんが、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２３．前記がんが、卵巣癌である、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２４．前記がんが、白金耐性卵巣癌である、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２５．前記がんが、白金難治性卵巣癌である、実施形態１２３に記載の方法。
実施形態１２６．前記がんが、前立腺癌である、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２７．前記がんが、肺癌である、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２８．前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態９１～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２９．ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、有効量の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
実施形態１３０．前記疾患が、がんである、実施形態１２９に記載の方法。
実施形態１３１．ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、有効量（例えば、治療有効量）の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
実施形態１３２．ＵＳＰ１によって行われるＤＮＡ修復活性の阻害、調節、または低減の方法であって、それを必要とする患者に有効量の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法。
実施形態１３３．前記ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、前記方法が、それを必要とする患者に有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記化合物。
実施形態１３４．前記ＵＳＰ１の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、それを必要とする患者に有効量（例えば、治療有効量）の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記化合物。
実施形態１３５．ＵＳＰ１を阻害する方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、それを必要とする患者に有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記化合物。
実施形態１３６．がんの治療または予防を必要とする患者におけるそれを行うための方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、前記化合物。
実施形態１３７．がんの治療を必要とする患者におけるそれを行うための方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、治療有効量（例えば、治療有効量）の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体をそれを必要とする前記患者に投与することを含む、前記化合物。
実施形態１３８．前記がんが、去生誘導ＩＤ駆動癌である、実施形態１３６または１３７に記載の使用のための化合物。
実施形態１３９．前記がんが、ＵＳＰ１阻害に感受性であるがんである、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４０．前記がんが、機能不全のＤＮＡ修復経路に起因するＵＳＰ１阻害に感受性であるがんである、実施形態１３６～１３９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４１．前記がんが、ＨＲＲ（相同組換え修復）遺伝子変異型癌である、実施形態１３６～１４０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４２．前記がんが、ＡＴＭ、ＢＡＲＤ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＣＤＫ１２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＬ、ＰＡＬＢ２、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、またはＲＡＤ５４Ｌ変異型癌からなる群から選択されるＨＲＲ（相同組換え修復）遺伝子変異型癌である、実施形態１３６～１４１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４３．前記がんが、損傷乗り換え合成のレベルの上昇（例えば、ＲＡＤ１８及び／またはＵＢＥ２Ｋのレベルの上昇を特徴とするがん、ＰＣＮＡモノユビキチン化の上昇を特徴とするがん）を特徴とする、実施形態１３６～１４２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４４．前記がんが、相同組換えの欠損（例えば、陽性相同組換え欠損（ＨＲＤ）スコア）を特徴とする、実施形態１３６～１４３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４５．前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異型癌である、実施形態１３６～１４４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４６．前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２欠損癌である、実施形態１３６～１４５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４７．前記がんが、ＡＴＭ変異型癌である、実施形態１３６～１４６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４８．前記がんが、ＢＡＲＤ１変異型癌である、実施形態１３６～１４７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１４９．前記がんが、ＢＲＩＰ１変異型癌である、実施形態１３６～１４８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５０．前記がんが、ＣＤＫ１２変異型癌である、実施形態１３６～１４９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５１．前記がんが、ＣＨＥＫ１変異型癌である、実施形態１３６～１５０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５２．前記がんが、ＣＨＥＫ２変異型癌である、実施形態１３６～１５１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５３．前記がんが、ＦＡＮＣＬ変異型癌である、実施形態１３６～１５２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５４．前記がんが、ＰＡＬＢ２変異型癌である、実施形態１３６～１５３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５５．前記がんが、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ変異型癌である、実施形態１３６～１５４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５６．前記がんが、ＲＡＤ５１Ｂ変異型癌である、実施形態１３６～１５５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５７．前記がんが、ＲＡＤ５１Ｃ変異型癌である、実施形態１３６～１５６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５８．前記がんが、ＲＡＤ５１Ｄ変異型癌である、実施形態１３６～１５７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１５９．前記がんが、ＲＡＤ５４Ｌ変異型癌である、実施形態１３６～１５８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６０．前記がんが、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である、実施形態１３６～１５９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６１．前記がんが、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、小脳星細胞腫、肝外胆管癌、膀胱癌骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、がん腫、副腎皮質、膵島細胞癌、中枢神経系原発リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫／腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫を含む）、網膜芽腫、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、下咽頭癌、視床下部及び視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、原発不明を伴う転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、口腔及び口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、移行細胞癌（腎盂及び尿管など）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、骨の悪性線維性組織球腫、軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍から選択される、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６２．前記がんが、任意の臓器における任意のがん、例えば、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、胃癌、結腸癌、消化管間質癌、膵臓癌、胆管癌、ＣＮＳ癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、及び黒色腫、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるがんであり得る、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６３．前記がんが、脂肪肉腫、神経芽腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルス関連頚部、中咽頭、陰茎、肛門、甲状腺もしくは膣癌またはエプスタイン－バーウイルス関連上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６４．前記がんが、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、膵臓癌、前立腺癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））から選択される、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６５．前記がんが、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、卵巣癌（例えば、白金耐性卵巣癌、白金難治性卵巣癌）、前立腺癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））から選択される、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６６．前記がんが、乳癌である、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６７．前記がんが、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６８．前記がんが、卵巣癌である、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１６９．前記がんが、白金耐性卵巣癌である、実施形態１６８に記載の使用のための化合物。
実施形態１７０．前記がんが、白金難治性卵巣癌である、実施形態１６８に記載の使用のための化合物。
実施形態１７１．前記がんが、前立腺癌である、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１７２．前記がんが、肺癌である、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１７３．前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態１３６～１６０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態１７４．ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体をＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に投与することを含む、前記化合物。
実施形態１７５．前記疾患が、がんである、実施形態１７４に記載の使用のための化合物。
実施形態１７６．ＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害を治療するための方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、有効量（例えば、治療有効量）の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体をＤＮＡ損傷に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に投与することを含む、前記化合物。
実施形態１７７．ＵＳＰ１によって行われるＤＮＡ修復活性の阻害、調節、または低減の方法で使用するための、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物であって、それを必要とする患者に有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記化合物。
本明細書に記載の本発明をより完全に理解できるようにするため、以下の実施例を示す。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲を限定するものとしていかなる方法でも解釈されるべきではない。以下の合成例では、反応シーケンス内の実験手順の説明を数値順に列挙している。
Figure 2024511996000099
Figure 2024511996000100
Figure 2024511996000101
Figure 2024511996000102
一般的な実験的注意事項：
以下の実施例では、化学試薬を市販の供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ及びＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙなど）から購入し、更に精製せずに使用した。
材料及び方法
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用することができることを理解されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化によって当業者によって決定することができる。
追加的に、当業者に明らかになるであろうように、従来の保護基は、望ましくない反応を受けることからある特定の官能基を保護することが必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護のための好適な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び本明細書に引用される参考文献に記載される。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離及び精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。以下のスキームは、本明細書に列挙されている代表的なピラゾールの調製に関する詳細とともに提示される。本明細書に提供される化合物は、有機合成の当業者によって、既知または市販の出発材料及び試薬から調製され得る。
本明細書に開示される化合物の一般的な合成
本明細書に開示される化合物及びこれらの化合物の合成に有用な中間体は、当業者に既知の様々な方法及び技術によって調製され得る。以下に示され、説明される一般的な合成スキーム及び調製例は、本明細書に開示される化合物及びこれらの化合物への中間体への典型的な合成経路を示すが、当業者に容易に明らかになるように、代替経路は、化合物全体または化合物の様々な部分への調製にも使用され得る。使用される出発材料及び試薬は、市販の供給業者から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して、文献の手順に従って調製することができる。
官能基が、反応を妨害し得る構築ブロックまたは中間体のいずれか上に存在する場合、これらは、望ましくない副反応を避けるために反応中に好適に保護され、合成の終わりに脱保護される。使用可能な適切な保護基は、文献、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に広く記載されている。
本明細書に開示される化合物は、合成有機化学の分野で知られる技術及び方法を使用して、市販の出発材料から調製される。中間体及び最終的な化合物は、文献の手順及び／または一般的な合成スキームに示されているように、ならびに以下の実験部分に詳述されているように調製される。
ジクロロ置換ピリミジンから出発する式（Ｉ）の化合物への一般的な経路をスキーム１に示す。
スキーム１．
Figure 2024511996000103
 所望の置換基Ｒ６及びＮＨＲ２を担持するジクロロピリミジン（１Ａ）は、一般に市販されているか、またはそれらは、合成有機化学の分野で周知の一般的な方法を使用して文献の手順に従って調製することができる。ジクロロ置換ピリミジン誘導体（１Ａ）を、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中のトリエチルアミンまたは類似物などの三級アミンなどの塩基の存在下で所望のアミン構築ブロック（１Ｂ）と反応させ、アミノ置換ピリミジン誘導体（１Ｃ）を得る。反応は、典型的には、室温から約８０～１２０℃までの温度で行われる。与えられたアミノ置換ピリミジン誘導体を、エタノールまたは類似物などの溶媒中で臭化シアノンで処理することにより、二環式グアニン誘導体（１Ｄ）が得られる。環Ｂの導入は、例えば、パラジウム触媒反応、例えば、鈴木反応によって、典型的には高温で、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの炭酸塩または類似物のような塩基の存在下で、好適なボロン酸またはエステル誘導体（１Ｅ）とともに行われ、式（Ｉ）の化合物を提供する。パラジウム触媒反応における加熱は、熱加熱またはマイクロ波照射のいずれかによって行われる。ボロン酸（１Ｅ）は、例えば、対応する臭化物から、ＢｕＬｉまたは類似物などの塩基による処理、続いてトリイソプロピルボレートなどとの反応によって得られる。スキーム１に示されるように使用するためのアミン構築ブロック（１Ｂ）は、文献の手順に従って、または以下の本明細書の一般スキーム及び化学例及び中間体セクションに記載されるように、市販の出発材料から調製される。
本明細書に開示される化合物の調製に有用なジクロロピリミジンは、典型的には市販されているか、または代替的には、有機合成当業者に既知の標準的な方法を使用して、文献の手順に従って調製することができる。例えば、スキーム２に示されるように、それらは、アルコキシアミジン及びβ－ケトエステルから調製することができる。
スキーム２
Figure 2024511996000104
 メトキシアミジン（２Ａ）及び所望の基Ｒ６（２Ｂ）またはα－ハロ－β－ケトエステル（２Ｃ）を担持するβ－ケトエステルの縮合、ならびにメタノールナトリウムメトキシドまたは等価物中などの塩基性条件下でのその後の環閉鎖、続いて酸性脱メトキシル化は、それぞれ、ピリミジン誘導体（２Ｄ）及び（２Ｅ）を提供する。例えば、酢酸中の臭素、またはｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒもしくは類似物などの求電子性フッ素化剤による処理による、求電子性ハロゲン化への化合物（２Ｅ）の処理は、５－ハロ化合物（２Ｅ）を提供する。次いで、ジクロロピリミジン（１Ａ）は、典型的には高温で所望のアルキルアミンＲ２ＮＨ２との置換反応によって得られ、続いてピリジン、トリメチルアミンまたは類似物などの塩基の存在下でオキシ塩化リンで処理することによって塩素化が行われる。
Ｒ６がＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２である本明細書に開示される化合物の調製に好適なピリミジン誘導体は、スキーム３に示されるように、対応する市販の酸から調製することができる。
スキーム３
Figure 2024511996000105
 Ｒ６がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ６である本明細書に開示される化合物の調製に有用なピリミジン誘導体は、スキーム４に示されるように、市販のアミンのアシル化によって調製することができる。
スキーム４
Figure 2024511996000106
 トリメチルアミン、イソプロピルエチルアミン、ピリジン、または炭酸塩などの塩基の存在下で、酸ハロゲン化物Ｒａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｘ（Ｘは典型的にはクロロである）、または酸無水物Ｒａ６ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ６などの好適なアシル化剤を使用したアミン（４Ａ）のアシル化は、アミン（４Ｂ）を提供する。その後、アミンＲ２ＮＨ２と反応した後、ピリジンまたは類似物などの塩基の存在下でオキシ塩化リンで処理することで、所望のジクロロピリミジン（４Ｃ）が得られる。
Ｒ６がＣＮである本明細書に開示される化合物の調製に有用なピリミジン誘導体は、スキーム５に示されるように、市販の酸から調製することができる。
スキーム５
Figure 2024511996000107
 市販の酸（５Ａ）から、例えば、チオニルクロリドまたは任意の他の好適な条件での処理、続いてアミノ化によってもたらされる対応する酸塩化物（５Ｂ）への変換は、一次アミド（５Ｃ）を提供する。次いで、ＴＨＦまたは類似物中のトリフルオロ酢酸無水物による処理によってシアノ機能を導入し、シアノ置換ピリミジン誘導体（５Ｄ）を提供する。代替的に、酸（５Ａ）を対応するシアノ誘導体（５Ｄ）に変換することができ、Ｏｐｅｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，４，３９－６０に記載されているものと一致する条件を使用して、すなわち、塩化クロロアセチルで処理した後、強塩基の存在下でマロンニトリルで処理することによって、酸部分をクロロアクチルアミノ部分に変換することによって変換することができる。所望のアミンＲ２ＮＨ２を導入した後、上記のようなジクロロ誘導体に変換することで、所望のシアノ置換ピリミジン誘導体（５Ｅ）が得られる。
Ｒ６がＮ３である本明細書に開示される化合物の調製に有用なピリミジン誘導体は、スキーム６に示されるように、市販のアミンから調製することができる。
スキーム６
Figure 2024511996000108
 アミノピリミジン（６Ａ）のジアゾ化は、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの存在下などの酸性条件下で亜硝酸ナトリウムで達成され、続いてアジ化ナトリウムとカップリングすることで、アジ化置換ピリミジン誘導体（６Ｂ）を提供する。その後、所望のアミンＲ２ＮＨ２を導入した後、上記のようにジクロロ誘導体に変換することで、所望のアジド置換ピリミジン誘導体（６Ｃ）が得られる。Ｒ６がＮ（Ｒ６ａ）２である本明細書に開示される化合物の調製に有用なピリミジン誘導体は、スキーム７に示されるように、市販のジクロロ置換ピリミジン誘導体から調製することができる。
Figure 2024511996000109
本明細書に開示される化合物の代替的アプローチにおいて、所望の置換基Ｒ６は、合成の後の段階で導入される。トリクロロ置換ピリミジン誘導体または等価物が、このアプローチにおいて出発材料として好適に使用される。経路はスキーム８に示されている。
スキーム８
Figure 2024511996000110
 トリクロロピリミジン（８Ａ）と所望のアミン（８Ｂ）との反応、続いてスキーム１に記載されるように環閉鎖すると、ジクロロ置換ｂｉｃｙｃｌｅ（８Ｃ）が得られる。次いで、置換基Ｒ６は、鈴木カップリングなどのパラジウム触媒反応、すなわち、塩基の存在下での適切なボロン酸または基Ｒ６（８Ｄ）のエステルとの反応によって導入することができる。次いで、置換基環Ｂをスキーム１に記載されるように導入することによって、式（Ｉ）の化合物が提供される。
Ｒｃ及びＲｃ’がＣ（＝Ｏ）を形成する本明細書に開示される化合物は、スキーム１０に概説されるように調製することができる。
スキーム１０
Figure 2024511996000111
 ジクロロピリミジン（１０Ａ）をＴＨＦなどの溶媒中のアンモニアで処理すると、対応するアミン（１０Ｂ）が得られる。次いで、得られたアミンを、所望の環Ａ～Ｒ１部分（１０Ｃ）の酸ハロゲン化物、典型的には酸塩化物と反応させて、アミド（１０Ｄ）が得られる。エタノールまたは類似物中のＣＮＢｒと反応させることによって達成される環閉鎖は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒｃ及びＲｃ’は結合してＣ（＝Ｏ）を形成する。
Ｒｃ及びＲｃ’が両方－Ｆである本明細書に開示される化合物の代替的アプローチにおいて、スキーム１０のアミドは、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を使用してフッ素化される。このアプローチをスキーム１２に簡潔に示す。
スキーム１２
Figure 2024511996000112
 Ｒ１が窒素含有複素環であり、環がＲ１のＮ原子を介して互いに連結されている、上記スキームで使用される環Ａアミノ酸部分は、スキーム１３に示されるように調製することができる。
スキーム１３
Figure 2024511996000113
 炭酸塩などの塩基の存在下で、Ｒ１（１３Ａ）を環Ａ（１３Ｂ）のフルオロ及びシアノまたはシアノメチル置換誘導体と反応させ、続いて任意の都合の良い還元方法を使用してシアノ基を還元し、例えば、ＬＡＨでの処理によってアミン（１３Ｄ）が得られる。
環Ｂがアミノまたはアルコキシ置換基で置換されている本明細書に開示されるある特定の化合物は、スキーム１４に示されるように調製することができる。
スキーム１４
Figure 2024511996000114
 塩基及びパラジウム触媒との（例えば、鈴木反応を介した）１４Ａ及びフッ化物置換１４Ｂの反応は、カップリング生成物１４Ｃをもたらす。Ｒ８及び塩基の１または２個の例をそれぞれ有するアルコールまたはアミンとの１４Ｃのフッ化物部分の反応は、式（Ｉ）のアルコキシまたはアミノ官能化生成物をもたらす。
環Ａがアルキル及びトリフルオロ置換イミダゾ基で置換され、以下に示すように環がイミダゾ炭素を介して互いに連結されている上記スキーム（スキーム１５）で使用される環Ａアミンは、スキーム１５に示されるように調製することができる。
スキーム１５
Figure 2024511996000115
 １５Ａ（３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン）及び１５Ｂを塩基、次いで酸と反応させて、生成物１５Ｃを生成する。イミダゾ置換基は、ヨウ化アルキル（１５Ｄ）及び塩基による処理によってアルキル化されて１５Ｅを得て、１５Ｅのシアノ基は、（例えば、水素化アルミニウムリチウムによる処理によって）還元されてアミン生成物１５Ｆを得る。
本明細書に開示される化合物の代替的アプローチにおいて、所望の置換基Ｒ２は、合成の後の段階で導入される。このアプローチをスキーム１６に簡潔に示す。
スキーム１６
Figure 2024511996000116
 １６Ａと、１６Ｂの適切に置換されたボロン酸またはエステル誘導体と塩基及びパラジウム触媒との反応（例えば、鈴木反応を介して）は、カップリング生成物１６Ｃをもたらす。塩基の存在下でのハロゲン化物またはトリフレート官能化Ｒ２との１６Ｃの反応は、式（Ｉ）の官能化生成物をもたらす。
本明細書に開示される化合物の代替的アプローチにおいて、所望の置換基Ｒ２は、合成の後の段階で導入される。このアプローチをスキーム１７に簡潔に示す。
スキーム１７
Figure 2024511996000117
 塩基の存在下での１７ＡとＲ２の適切なハロゲン化物またはトリフレートとの反応は、１７Ｂをもたらす。次いで、１７Ｂは、適切な置換ボロン酸または１７Ｃのエステル誘導体と塩基及びパラジウム触媒（例えば、鈴木反応を介して）と反応し、式（Ｉ）をもたらした。
実施形態の詳細な説明
したがって、化合物の発明及び中間体の様々な実施形態を、以下の実施例によって示す。実施例は、本発明を更に示すことを意図したものであり、決して本明細書に開示される範囲を限定するものではない。
化学例及び中間体
当業者に周知のように、反応は、反応成分を空気または湿気から保護するために必要な不活性雰囲気（窒素及びアルゴンを含むが、これらに限定されない）で行われる。温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の定めがない限り、溶液の割合及び比率は、体積対体積の関係を表す。以下の実施例で使用される反応物は、市販の供給源から得られてもよく、または本明細書に記載の市販の出発材料から、または当技術分野で既知の方法によって調製され得る。
中間体を含む本明細書に開示される化合物は、本明細書の実施例及び一般的なスキームに記載されるように調製される。類似の合成経路が、適切な修飾を伴って、本明細書に記載の本明細書に開示される化合物を調製するために使用され得ることが当業者には明らかであろう。本明細書に記載の反応の進行は、適切には、例えば、ＬＣ、ＧＣまたはＴＬＣによって追跡され、当業者が容易に理解するように、反応時間及び温度は、それに応じて調整され得る。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェア、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ、バージョン１２．０．２及び／またはＳｃｉｌｌｉｇｅｎｃｅ６．５．１によって生成された。
中間体１
Figure 2024511996000118
 ステップａ）４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－１ａ）
水（１２ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３．７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）及び３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１２ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の４－ホルミルベンゾニトリル（５．８ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて３５％ＮＨ４ＯＨ（４２ｍＬ）水溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で４５分間攪拌し、１００℃で１時間加熱し、次いで濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、表題化合物（８ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６．３０［Ｍ－Ｈ］－。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｂ）４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－１ｂ）
ＮａＨ（６０％、１．３５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の化合物Ｉ－１ａ（８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２．１ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで攪拌を室温で１６時間継続した。氷冷水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって２回精製し、ｐｅｔエーテル中の１５％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（５００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－１ｃ）
ＬｉＡｌＨ４（固体）（１５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１ｂ（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで室温で攪拌し（２時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加した。冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（５００ｍｇ、９０％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５６．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
Figure 2024511996000119
 ステップａ）４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（Ｉ－２ａ）
ＮａＨ（６０％、５．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を０℃で、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（１８ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで温度を０℃に下げ、ＣＨ３Ｉ（６．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで氷冷水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をｐｅｔエーテルで粉砕し、表題化合物（１１ｇ、５７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２１７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタノール（Ｉ－２ｂ）
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（固体）（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｉ－２ａ（１１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで室温で攪拌し（４時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（９ｇ、９２％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１８９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（Ｉ－２ｃ）
ＣＢｒ４（１０．２２ｇ、３０．８１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８．１ｇ、３０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物Ｉ－２ｂ（４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮し、粗表題化合物（２０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｄ）２－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－２ｄ）
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２ｃ（２０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イドカリウム（２．１１ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。氷冷水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（１２ｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｅ）（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２ｅ）
水和ヒドラジン（１５ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２５０．０ｍＬ）中のＩ－２ｄ（１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に添加し、沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（１．６ｇ）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物を更に精製せずに次のステップで使用した。
中間体３
Figure 2024511996000120
 ステップａ）２，４－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（Ｉ－３ａ）
オキシ塩化リン（２００ｍＬ、２．１４ｍｏｌ）を室温で、１－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２０ｇ、１７５．３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１００℃で４時間還流させ、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で０℃で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１７％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（５．６ｇ、２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（Ｉ－３ｂ）
炭酸カリウム（１７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－カルボニトリル（２７．１４ｇ、２４６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－３ａ（４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を、スチールボム中、１８０℃で２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３５％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（２ｇ、３４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン（Ｉ－３ｃ）
ＬｉＡｌＨ４（固体）（６４０ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｉ－３ｂ（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで室温で攪拌し（２時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．７５ｇ、８１％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４
Figure 2024511996000121
 ステップａ）（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタノール（Ｉ－４ａ）
乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（固体）（９．８４ｇ、２５９．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（１８ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで室温で攪拌し（１６時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１４ｇ、９０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１７５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉ－４ｂ）
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の化合物Ｉ－４ａ（１４ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化リン（２２．１ｍＬ、２３２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、表題化合物（１４ｇ、５５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－４ｃ）
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物Ｉ－４ｂ（１４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で１，３－ジオキソイソインドリン－２－イドカリウム（８．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で８時間加熱した。氷冷水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル中の１５％のＤＣＭで粉砕し、粗表題化合物（７．２ｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｄ）（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－４ｄ）
水和ヒドラジン（１４．１ｍＬ、２８６．６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２５０．０ｍＬ）中のＩ－４ｃ（７．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮し、粗表題化合物（３．５ｇ）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物を更に精製せずに次のステップで使用した。
中間体５
Figure 2024511996000122
 ステップａ）１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（１－５ａ）
ＮａＨ（６０％、５．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（５．５ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで氷冷水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の２～５％のＭｅＯＨで溶出し、不可分の異性体（８ｇ、７０：３０の混合物）との混合物として粗表題化合物を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１５１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｂ）２－ブロモ－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（１－５ｂ）
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１９．２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、－７８℃で、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物Ｉ－５ａ（８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この溶液を－７８℃で１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣＢｒ４（１９．２５ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、その温度で２時間攪拌し、続いて室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の３０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（２．５ｇ、２０％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１－５ｃ）
炭酸カリウム（３．３１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボニトリル（１４．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－５ｂ（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ中で１５０℃で３６時間加熱し、次いで氷冷水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１．８ｇ）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン（Ｉ－５ｄ）
ＬｉＡｌＨ４（固体）（４７０ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ｉ－５ｃ（１．８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで０℃で攪拌し（２時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮し、これにより、粗表題化合物（１．６ｇ）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２６３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６
Figure 2024511996000123
 ステップａ）４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－６ａ）
ＮａＨ（６０％、４．３４ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（３２０ｍｌ）中の化合物Ｉ－１ａ（３１ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で１時間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（６．８ｍＬ、１０８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。氷冷水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の１０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１２ｇ、４２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－６ｂ）
ＬｉＡｌＨ４（固体）（３．５ｇ、９１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－６ａ（１２ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで室温で攪拌し（２時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１０ｇ、８０％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（４．３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ）及び２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－ピリミジン－５－アミン（２．７３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（４．９ｇ、粗製物、ＬＣＭＳによる純度７７％）を赤色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３９７．１３；実測値３９７．２、室温＝１．０９。
ステップｄ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン
水（２０ｍＬ）中のシアン化カリウム（２．８５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の臭素分子（６．９９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。次いで、２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（４．５１ｇ、７７％純度、８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１０ｇ）を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡＣＮ－ＭｅＯＨ）に供して、２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（２．６０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンからの全収率は５６．７６％）を、更に精製せずに次のステップで使用することができる淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ３．３３ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），５．１３ （ｓ，２Ｈ），６．８５ （ｂｒ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，２Ｈ），７．６８ （ｄ，２Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２２．１２；実測値４２２．０、室温＝０．９１。
中間体７
Figure 2024511996000124
 ステップａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－シアノフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（Ｉ－７ａ）
Ｅｔ３Ｎ（１．７３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－１ａ（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＢＯＣ無水物（１．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１５～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１ｇ、３４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－７ｂ）
ＬｉＡｌＨ４（固体）（１６２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－７ａ（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで硫酸ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、９６％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４０．３５［Ｍ－Ｈ］－。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
中間体８
Figure 2024511996000125
 ステップａ）２，４－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（Ｉ－８ａ）
オキシ塩化リン（２００ｍＬ、２１３９ｍｍｏｌ）を室温で、１－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２０ｇ、１７５．３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１００℃で４時間還流させ、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。氷冷水を残渣に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で０℃で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１７％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５．７ｇ、２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－８ｂ）
炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ｉ－８ａ（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び（４－シアノフェニル）ボロン酸（９７５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の２０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４００ｍｇ、５４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－８ｃ）
ＬｉＡｌＨ４（固体）（２２７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－８ｂ（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで硫酸ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（７００ｍｇ、９９％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
Figure 2024511996000126
 ステップａ）２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉ－９）
酢酸カリウム（７１７ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７４１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで１５分間脱気させ、次いで二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－クロロ－３－メチルベンゼン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いで密封チューブ中で１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２５３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０
Figure 2024511996000127
 ステップａ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｉ－１０ａ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ中のホットエアガンで加熱し、室温に冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加し、脱気した。Ｅｔ３Ｎ（２．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応物を脱気しながら４－クロロベンゾイルクロリド（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イン－１－イルカルバメート（４．４３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。次いでＮａＩ（２１．４１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸（１０．８７ｇ、６．０ｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１０～２５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５ｇ、４１％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．１３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップｂ）４－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール（Ｉ－１０ｂ）
ＣｕＣｌ（１２．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－１０ａ（５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、密封チューブ中で１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を水で希釈し、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１５～２５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．２ｇ、４３％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）４－（４－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－１０ｃ）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１０ｂ（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の脱気攪拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（６０３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７３１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（４７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｈｐｈｏｓ（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間脱気した後、反応物をマイクロ波中で１８０℃に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１０～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．０ｇ、２８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ２０１．２１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップｄ）４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－１０ｄ）
ＮａＨ（６０％、３９５ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を０℃で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１０ｃ（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（０．３７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を行い、室温で２時間攪拌した。水を添加することによって反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の１５～２５％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（９００ｍｇ、５０％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２１７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｅ）（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－１０ｅ）
化合物Ｉ－１０ｄ（９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＴＨＦ（６ｍＬ）中のＲａｎｅｙニッケル（７３１ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）及び７ＭのＮＨ３の溶液に添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下で６時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（８００ｍｇ）を液体として得た。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
中間体１１
Figure 2024511996000128
 ステップａ）２，４，６－トリクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（Ｉ－１１ａ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮＣＳ（１．５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（８００ｍｇ、６７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２１４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
Figure 2024511996000129
 ステップａ）１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（Ｉ－１２ａ）
ＭｅＭｇＢｒ（１ＭのＴＨＦ溶液）（８３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｉ－８ｂ（４．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで反応物を０℃で塩化アンモニウム溶液（約５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の３３％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（３．２ｇ、９８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（Ｚ）－１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エタン－１－オンオキシム（Ｉ－１２ｂ）
酢酸ナトリウム（２．２２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１２ａ（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を残渣に添加し、１５分間攪拌し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、粗表題化合物（３．０ｇ、８８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エタン－１－アミン（Ｉ－１２ｃ）
Ｒａｎｅｙニッケル（４５０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の化合物Ｉ－１２ｂ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の７ＭのＮＨ３を添加した。反応混合物をＰａｒｒシェーカー内で６０ｐｓｉで室温で６時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、５３％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２３６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３
Figure 2024511996000130
 ２－クロロ－７－メチル－９－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ｉ－１３）
臭化シアン（３８６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｂ－１ｃ（６００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を水中に溶解させ（飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって塩基性化し）、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。得られた不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。不純物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（５０ｍｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２９．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ７．９４ （ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６ （ｄ，Ｊ＝６３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ （ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８ （ｓ，３Ｈ），３．２６ （ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６６ （ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９９ （ｑ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６ （ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２ （ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１４
Figure 2024511996000131
 ステップａ）４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－１４ａ）
炭酸セシウム（８０．７ｇ）及び１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５．７ｇ）を室温で、ＤＭＦ（１２０．０ｍＬ）中の４－フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物をＮ２下で８０℃で３時間攪拌し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌し、濾過した。粗製物を、ｐｅｔエーテル中の７０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５．０ｇ、３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－１４ｂ）
水素化アルミニウムリチウム（固体）（５．５７ｇ）を、２０分間にわたって－１０℃で、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＩ－１４ａ（５．０ｇ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで０℃で攪拌し（１時間）、次いで２０％のＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた半固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して乾燥させ、表題化合物（５．０ｇ、８４％）を固体として得た。
中間体１５
Figure 2024511996000132
 ステップａ）３－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－１５ａ）
炭酸セシウム（８０．７ｇ）及び１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５．７ｇ）を室温で、ＤＭＦ（１２０．０ｍＬ）中の４－フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物をＮ２下で１００℃で１６時間攪拌し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌し、濾過した。粗製物を別のバッチ（３００ｍｇ）と組み合わせ、ｐｅｔエーテル中３０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．３ｇ、２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（３－メトキシ－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－１５ｂ）
化合物Ｉ－１５ａ（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、中間体１４のステップｂについて記載したように還元し、８３％の収率で表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６
Figure 2024511996000133
 ステップａ）ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（Ｉ－１６ａ）
ＮａＯｔＢｕ（４．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピリジン（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルメチルカルバメート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。得られた混合物をアルゴンで１０分間パージし、続いてＢＩＮＡＰ（０．８７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．３ｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン（Ｉ－１６ｂ）
ジオキサン（１７ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを、ジオキサン中の化合物Ｉ－１６ａ（２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。この溶液を３時間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル、続いてペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（１．５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７
Figure 2024511996000134
 ステップａ）エチル３－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｉ－１７ａ）
３－ブロモピリジン（３．３８ｍｌ、３５．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１．０９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３－オキソピペリジン－４－カルボキシレートエチル（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＮａ（８．４２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の脱気溶液を充填した密封チューブに慎重に添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、ヘキサン中の７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．２７ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）４－（ヒドロキシメチル）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉ－１７ｂ）
ＮａＢＨ４（０．９ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＩ－１７ａ（２．１３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ ＨＣｌをｐＨ７．５～８にした。得られた混合物を濃縮し、得られた固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５％のＭｅＯＨで粉砕した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の５～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．１７ｇ、７１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（３－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｉ－１７ｃ）
塩化トシル（７６９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃で、ピリジン（１０ｍＬ）中のＩ－１７ｂ（４２１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。氷冷水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物（６７５ｍｇ）を得て、更に精製せずに次のステップで使用した。（ＬＣＭＳ ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）２－（（３－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－１７ｄ）
フタルイミドカリウム（３７６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＩ－１７ｃ（６７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで氷冷水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を追加のバッチと組み合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の５～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｅ）４－（アミノメチル）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（Ｉ－１７ｅ）
水和ヒドラジン（０．２７ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で、ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中のＩ－１７ｄ（６８１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで
ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物（２３０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８
Figure 2024511996000135
 ステップａ）２－（４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）アセトニトリル（Ｉ－１８ａ）
Ｋ２ＣＯ３（９３１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（０．２３ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１－（ピリジン－３－イル）ピペラジン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物（７００ｍｇ）を、精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－（４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタンアミン（Ｉ－１８ｂ）
ＬｉＡｌＨ４（２６３ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ－１８ａ（７００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物（４４０ｍｇ）を、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９
Figure 2024511996000136
 （２－イソプロピル－６－メチルフェニル）ボロン酸（Ｉ－１９）
ペンタン中の１．４Ｍ ｓ－ＢｕＬｉ（４．５１ｍＬ）を、アルゴン下、－７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２－ブロモ－１－イソプロピル－３－メチルベンゼン（５３８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この溶液を－７８℃で２時間攪拌し、次いでカニューレを介して、乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（１．７５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液に移した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで２ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をＥｔＯＨ（６．３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（３２８ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を生成物（２５６ｍｇ、４０％）を得た。
中間体２０
Figure 2024511996000137
 ステップａ）４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル及び４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２０ａ）
酢酸ナトリウム（６．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、酢酸（２５ｍＬ）中の４－ヒドラジニルベンゾニトリル（５ｇ、３８ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロペンタン－２，４－ジオン（７．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の１０～３５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の混合物（６．０ｇ、３１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン及び（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２０ｂ）
化合物Ｉ－２０ａ（２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＲａｎｅｙニッケル（２５０ｍｇ、アセトンで洗浄）の溶液に添加し、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中の７ＭのＮＨ３を添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下で１２時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物（２ｇ、４１％）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン及び２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｉ－２０ｃ）
Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－２０ｂ（３．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を９０℃で１２時間攪拌し、次いで水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の３０～６５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の混合物（１．０ｇ、１２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン及び２－クロロ－７－メチル－９－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｉ－２０ｄ）
臭化シアン（４８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－２０ｃ（１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の３～６％のＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（４５０ｍｇ、１３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１
Figure 2024511996000138
 ステップａ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（４－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバメート（Ｉ－２１ａ）
（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出し、不可分の表題化合物の混合物（１．１ｇ、１５％）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン及び（４－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２１ｂ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２１ａ（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、不可分の表題化合物の混合物（７５０ｍｇ、９３％）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
Figure 2024511996000139
 ステップａ）４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２２ａ）
ヨウ化銅（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（７７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ヨードベンゾニトリル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（９００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物をアルゴン下、マイクロ波中で１００℃で２時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出し、不可分の表題化合物（９００ｍｇ、８６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２２ｂ）
ＬｉＡｌＨ４（固体）（２５６ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２２ａ（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで室温で攪拌し（２時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（８００ｍｇ、９３％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３
Figure 2024511996000140
 ステップａ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ベンジル）カルバメート（Ｉ－２３ａ）
（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ））を、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）チアゾール（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２分間脱気させた。得られた反応混合物を密封チューブ中で１２０℃で１６時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、表題化合物（１．１ｇ、６９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）（４－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２３ｂ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２３ａ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をペンタンで粉砕して乾燥させ、表題化合物（７００ｍｇ、９５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
Figure 2024511996000141
 ステップａ）１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロヘキシル）エタン－１－オン（Ｉ－２４ａ）
ＭｅＭｇＢｒ（１ＭのＴＨＦ溶液）（３７．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ｉ－３ｂ（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で８時間攪拌し、次いで反応物を１０℃で塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の４０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（２．５ｇ、６９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロヘキシル）エタン－１－オンオキシム（Ｉ－２４ｂ）
酢酸ナトリウム（２．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２４ａ（４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（３．５ｇ、６２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロヘキシル）エタン－１－アミン（Ｉ－２４ｃ）
Ｒａｎｅｙニッケル（１．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２４ｂ（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の７ＭのＮＨ３を添加した。反応混合物を６０ｐｓｉのＰａｒｒシェーカー内で５０℃で１６時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（６００ｍｇ、２６％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
Figure 2024511996000142
 ステップａ）２－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２５ａ）
水（２０ｍＬ）中の３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて３５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０ｇ、２９９．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４５分間攪拌し、１００℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水（６０ｍＬ）を残渣に添加し、２０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（３．５ｇ、３５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２５ｂ）
ＮａＨ（６０％、１．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物Ｉ－２５ａ（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＣＨ３Ｉ（１．２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで攪拌を室温で１６時間継続した。氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって２回精製し、ｐｅｔエーテル中の２０％のアセトンで溶出し、表題化合物（１．９ｇ、５１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２５ｃ）
ＴＨＦ（０．６３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）中の化合物Ｉ－２５ｂ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び０．４ＭのＮＨ３を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＲａｎｅｙニッケル（６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下で３時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１００ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
Figure 2024511996000143
 ステップａ）３－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノール（Ｉ－２６ａ）
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９．７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、Ｋ２ＣＯ３（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（５ｇ、５４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ１５１．２１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップｂ）３－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ－２６ｂ）
Ｅｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－２６ａ（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで無水三酸化物（３．６ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテルで溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３ｇ、５０％）を液体として得た。
ステップｃ）２－（３－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉ－２６ｃ）
酢酸カリウム（６６０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２６ｂ（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで１５分間脱気させ、次いで二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いで密封チューブ中で８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５～１０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（３５０ｍｇ、１９％）を半固体として得た。
中間体２７
Figure 2024511996000144
 ステップａ）３－フルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２７ａ）
水（１０ｍＬ）中の３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１８ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５．５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（９．９５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて３５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（６０ｇ、５９８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４５分間攪拌し、１００℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水（６０ｍＬ）を残渣に添加し、２０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。粗化合物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物（１０ｇ、５２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２７ｂ）
ＮａＨ（６０％、２．９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｉ－２７ａ（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＣＨ３Ｉ（３．４ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、攪拌を室温で１６時間継続した。氷冷水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の２０％のアセトンで溶出し、表題化合物（４．５ｇ、３８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２７ｃ）
化合物Ｉ－２７ｂ（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＴＨＦ（２．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中のＲａｎｅｙニッケル（２５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び０．４ＭのＮＨ３の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下で３時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（３８０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８
Figure 2024511996000145
 ステップａ）５－（シクロブチルアミノ）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｉ－２８ａ）
５－ブロモピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２０ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）及びシクロブタンアミン（１０．７ｍＬ、１５６．１１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間加熱した。水を残渣に添加し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、表題化合物（１８．２ｇ、７７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）１８２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２，４－ジクロロ－Ｎ－シクロブチルピリミジン－５－アミン（Ｉ－２８ｂ）
オキシ塩化リン（３１．５ｍＬ、３３６．９ｍｍｏｌ）中の化合物Ｉ－２８ａ（１５ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１８．６ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１００℃で１６時間還流させ、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。氷水を残渣に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の２０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５．２ｇ、２２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９
Figure 2024511996000146
 ステップａ）３－メトキシ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２９ａ）
水（５０ｍＬ）中の３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４－ホルミル－３－メトキシベンゾニトリル（５．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて３５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３７ｇ、３６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、１００℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水（６０ｍＬ）を残渣に添加し、２０分間攪拌し、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、粗表題化合物（９．５ｇ、８７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）３－メトキシ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２９ｂ）
ＮａＨ（６０％、１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｉ－２９ａ（９．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。氷水を添加することによって反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の１５～２０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（３．８ｇ、４１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２８２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（３－メトキシ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－２９ｃ）
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（固体）（４７０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２９ｂ（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示すまで室温で攪拌し（２時間）、次いで温度を０℃に下げ、硫酸ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、乾燥したＥｔＯＡｃ（Ｎａ２ＳＯ４）に溶解させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．８ｇ、９７％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２８６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０
Figure 2024511996000147
 ステップａ）５－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノール（Ｉ－３０ａ）
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロフェノール（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＫ２ＣＯ３（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（２ｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ１５１．２９［Ｍ－Ｈ］－。
ステップｂ）５－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ－３０ｂ）
Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－３０ａ（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで無水三酸化物（１．６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテルで溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１ｇ、３６％）を液体として得た。
ステップｃ）２－（５－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉ－３０ｃ）
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ｂｉ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６２２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ｉ－３０ｂ（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで１５分間脱気させ、次いで二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いで８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（８００ｍｇ、３８％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ２６３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
Figure 2024511996000148
 ステップａ）３，５－ジフルオロ－４－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－３１ａ）
水（１０ｍＬ）中の３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を３，５－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２６．６ｇ、２６６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４５分間攪拌し、１００℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水（６０ｍＬ）を残渣に添加し、２０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。粗化合物をジエチルエーテル／ｎ－ペンタンで粉砕した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって更に精製し、ｐｅｔエーテル中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（３．５ｇ、４０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）３，５－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－３１ｂ）
ＮａＨ（６０％、５５０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－３１ａ（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いでＣＨ３Ｉ（０．７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、攪拌を室温で１６時間継続した。氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５％のアセトンで溶出し、表題化合物（１．２ｇ、４９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２８８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）（３，５－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－３１ｃ）
化合物Ｉ－３１ｂ（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＲａｎｅｙニッケル（５９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ中の０．４ＭのＮＨ３（５．９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下で３時間攪拌し、次いで反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（８３２ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２９２．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２
Figure 2024511996000149
 ステップａ）３－ブロモ－２－シクロプロピル－ピリジン
２－シクロプロピルピリジン－３－アミン（５．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸、４８重量％の水（１６．２ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を－１０℃に冷却した。分子臭素（７．７４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を滴加し、続いて亜硝酸ナトリウム（５．１４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）中にゆっくりと添加し、内部温度を－１０℃未満に維持した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨをゆっくりと添加することによってｐＨ≒１１～１２に中和し、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を減圧下（０．４ｍｂａｒ、４５℃）で蒸留することによって精製し、３－ブロモ－２－シクロプロピル－ピリジン（４．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｍ，２Ｈ），１．０８ （ｍ，２Ｈ），２．５１ （ｍ，１Ｈ），６．８９ （ｄｄ，１Ｈ），７．７６ （ｄｄ，１Ｈ），８．３４ （ｄ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値１９６．９８；実測値１９６．０、１９８．０；室温＝６．３４。
ステップ２）２－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
３－ブロモ－２－シクロプロピル－ピリジン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中で混合した。混合物を真空化し、アルゴンで充填した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（４１２ｍｇ、５０５μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．２４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、２－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．４ｇ、粗製物）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９５ （ｍ，２Ｈ），１．０９ （ｍ，２Ｈ），１．３４ （ｓ，１２Ｈ），２．８５ （ｍ，１Ｈ），６．９８ （ｄｄ，１Ｈ），７．９６ （ｄ，１Ｈ），８．４６ （ｍ，１Ｈ）。
中間体３３
Figure 2024511996000150
 ステップａ）５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－６－シクロプロピル－ピリミジン（２０．０ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシドナトリウム（４．６３ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、形成された沈殿物を濾過によって収集して、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン（１９．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ、収率９６．８３％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０９ （ｍ，２Ｈ），１．１６ （ｍ，２Ｈ），２．５２ （ｍ，１Ｈ），４．０３ （ｓ，３Ｈ），８．４２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２２９；実測値２２９．２。
ステップｂ）４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン（１９．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３１．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２８．５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（６．７７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過した。母液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液としてヘキサン／ＭＴＢＥ）に供して、４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（６．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、収率２８．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．１９ （ｍ，２Ｈ），１．２３ （ｍ，２Ｈ），１．３８ （ｓ，１２Ｈ），２．１０ （ｍ，１Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），８．５６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７７．１９；実測値２７７．２。
中間体３４
Figure 2024511996000151
 ステップａ）（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－イソプロピル－５－メチル－フェノール（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－５０℃に冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和クエン酸溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、収率７９．８％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１９ （ｄ，６Ｈ），２．３１ （ｓ，３Ｈ），３．１０ （ｍ，１Ｈ），７．１２ （ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，１Ｈ），７．４４ （ｍ，１Ｈ）。
ステップｂ）２－（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート（０．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３０．１３ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（９．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（９４５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返した。得られた混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～８分、５０～７５％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１５ｇ、５７７μｍｏｌ、収率２３．３％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１３ （ｄ，６Ｈ），１．２９ （ｓ，１２Ｈ），２．２４ （ｓ，３Ｈ），３．５６ （ｍ，１Ｈ），７．２０ （ｍ，２Ｈ），７．４０ （ｓ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値２６０．１９；実測値２６０．２。
中間体３５
Figure 2024511996000152
 ステップａ）２－イソプロペニル－４－メチル－フェノール
２－ブロモ－４－メチル－フェノール（６．００ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．０９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．８７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１０ｇ、６４１μｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返した。得られた混合物を９０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、２－イソプロペニル－４－メチル－フェノール（３．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、６３．１０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳによる純度は９７％であるが、モルイオンは検出されなかった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．０５ （ｓ，３Ｈ），２．１７ （ｓ，３Ｈ），５．０４ （ｍ，２Ｈ），６．６９ （ｍ，１Ｈ），６．８７ （ｍ，２Ｈ），９．１１ （ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ）２－イソプロピル－４－メチル－フェノール
２－イソプロペニル－４－メチル－フェノール（３．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のパラジウム、１０％の炭素、（２．１５ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を真空化し、次いで水素で充填した。得られた混合物を水素雰囲気中、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－イソプロピル－４－メチル－フェノール（２．８０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、収率９２．１％）を淡黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１０ （ｄ，６Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ），３．１３ （ｍ，１Ｈ），６．６０ （ｍ，１Ｈ），６．７３ （ｍ，１Ｈ），６．８７ （ｓ，１Ｈ），８．９１ （ｂｒ，１Ｈ）。
ステップｃ）（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－イソプロピル－４－メチル－フェノール（２．８０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２２８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－５０℃に冷却し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．５２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和クエン酸溶液（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート（４．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率８５．５％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１９ （ｄ，６Ｈ），２．３２ （ｓ，３Ｈ），３．１０ （ｍ，１Ｈ），７．１７ （ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｓ，１Ｈ）。
ステップｄ）２－（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート（５．７０ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．９５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（０．３０ｇ、４０４μｍｏｌ）を、不活性雰囲気中でジオキサン（１２０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返した。得られた混合物を９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製して、２－（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率１９．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２３ （ｄ，６Ｈ），１．３５ （ｓ，１２Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），３．６９ （ｍ，１Ｈ），６．９９ （ｄ，１Ｈ），７．１３ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２６１．２４；実測値２６１．２。
中間体３６
Figure 2024511996000153
 ステップａ）２－イソプロペニル－３－メチル－フェノール
水（２ｍＬ）及びジオキサン（８ｍＬ）の混合物を真空化し、アルゴンで充填し、次いで２－ブロモ－３－メチルフェノール（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６７４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（１４６ｍｇ、２００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中で添加した。得られた混合物を１１０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＭＴＢＥ－ｎ－ヘキサン、１：９、Ｒｆ＝０．５）を供して、２－イソプロペニル－３－メチル－フェノール（３５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率８８．３４％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．００ （ｓ，３Ｈ），２．２３ （ｓ，３Ｈ），５．０３ （ｓ，１Ｈ），５．３２ （ｂｒ，１Ｈ），５．５０ （ｓ，１Ｈ），６．７５ （ｍ，２Ｈ），７．０５ （ｍ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値１４８．０９；実測値１４８．１。
ステップｂ）３－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）Ｐｄ中の２－イソプロペニル－３－メチル－フェノール（３５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭（２５ｍｇ）上の１０％を添加した。反応混合物を４０℃の大気圧下で１５時間水素化し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノール（３１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３８ （ｄ，６Ｈ），２．３４ （ｓ，３Ｈ），３．３１ （ｍ，１Ｈ），４．５５ （ｂｒ，１Ｈ），６．５７ （ｄ，１Ｈ），６．７３ （ｄ，１Ｈ），６．９５ （ｍ，１Ｈ）。
ステップｃ）（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－イソプロピル－３－メチルフェノール（１４０ｍｇ、９３２μｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２１７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２３５μＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、７０９μｍｏｌ、収率７６．０％）を淡黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３５ （ｄ，６Ｈ），２．４３ （ｓ，３Ｈ），３．４４ （ｍ，１Ｈ），７．１２ （ｍ，３Ｈ）。
ステップｄ）２－（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ジオキサン（５０ｍＬ）を真空化し、アルゴンで充填し、次いで（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）トリフルオロメタンスルホネート（２．３０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．１７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（６６５ｍｇ、８１５μｍｏｌ）を不活性雰囲気中で添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３－ｎ－ヘキサン、１：１、Ｒｆ≒０．５）によって精製した粗生成物（２．５ｇ）を得て、２－（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２４ （ｍ，１５Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），３．４２ （ｍ，１Ｈ），７．０３ （ｍ，１Ｈ），７．１２ （ｍ，１Ｈ），７．４１ （ｍ，１Ｈ）。
中間体３７
Figure 2024511996000154
 ステップａ）２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）ｎ－ブチルリチウム中の３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．３２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍのヘキサン溶液（５．３６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中、－７８℃で滴加した。反応混合物をこの温度で４時間攪拌し、次いで室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．５ｇ、粗製物）を淡黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＧＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値２７１．１２；実測値２７１．１。
中間体３８
Figure 2024511996000155
 ステップａ）３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン
３－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５７ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（６７．５ｍｇ、８２．７μｍｏｌ）を脱気ジオキサン（２０ｍＬ）に順次添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気中、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１．１９ｇ、収率１００％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３４ （ｓ，１２Ｈ），７．１９ （ｍ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，１Ｈ），８．３６ （ｍ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値２８９．１１；実測値２８９；室温＝６．５４。
中間体３９
Figure 2024511996000156
 ステップａ）５－ブロモ－４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシナトリウム（３１０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、５－ブロモ－４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （ｓ，３Ｈ），８．７３ （ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ）４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン
ジオキサン（１５ｍＬ）［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（２７０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９７４ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンの不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）によって精製して、４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３８ （ｓ，１２Ｈ），４．０３ （ｓ，３Ｈ），８．８６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３０５．１２；実測値３０５．１；室温＝３．２９。
中間体４０
Figure 2024511996000157
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ジオキサン（１０ｍＬ）４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）中の２－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロベンゼン（１．０５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８５５ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１７８ｍｇ、２１８μｍｏｌ）を不活性雰囲気中で順次添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５ｇ、粗製物）を濃褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３３ （ｓ，１２Ｈ），６．４５ （ｔ，１Ｈ），７．０９ （ｍ，２Ｈ），７．３８ （ｍ，１Ｈ）。
中間体４１
Figure 2024511996000158
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ＴＨＦ（５ｍＬ）ｎ－ブチルリチウム中の１－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨード－ベンゼン（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．８１ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ溶液を－８０℃で滴加し、続いて２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４７８μＬ）を添加した。得られた混合物を－８０～－３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２０ｇ、６９４μｍｏｌ、収率４４．４％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３６ （ｓ，１２Ｈ），６．４８ （ｔ，１Ｈ），６．８９ （ｍ，２Ｈ），７．３３ （ｍ，１Ｈ）。
中間体４２
Figure 2024511996000159
 ステップａ）３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４９ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ，２．６９ｍＬ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム、２．５Ｍのヘキサン溶液（３．９６ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２ｇ、粗製物）を黄色の液体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３６ （ｓ．１２Ｈ），７．４３ （ｍ，１Ｈ），８．０２ （ｍ，１Ｈ），８．７０ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７４．１４；実測値２７４．０。
中間体４３
Figure 2024511996000160
 ステップａ）３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル
３－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（１．５０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．７５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１３４ｍｇ、１６４μｍｏｌ）を脱気ジオキサン（５０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気中で１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（２．５ｇ、粗製物）を赤色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３６ （ｓ，１２Ｈ），７．４５ （ｍ，１Ｈ），８．１５ （ｍ，１Ｈ），８．７１ （ｍ，１Ｈ）。
中間体４４
Figure 2024511996000161
 ステップａ）１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］シクロプロパンカルボニトリル
１－（３－ブロモ－２－ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（１．５０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を真空化し、次いでＡｒで充填した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（５４８ｍｇ、６７２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］シクロプロパンカルボニトリル（１．８０ｇ、粗製物）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２３ （ｓ，１２Ｈ），１．６５ （ｍ，４Ｈ），７．２５ （ｍ，１Ｈ），８．１１ （ｍ，１Ｈ），８．５３ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７１．１８；実測値２７１．２。
中間体４５
Figure 2024511996000162
 ステップａ）４－ブロモ－３－イソプロピル－ピリジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－イソプロピルピリジン－４－オール（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモホスファン（１４．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、５．１４ｍＬ）を添加した。気泡が形成されなくなると、激しい攪拌下で懸濁液を氷水に注いだ。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）溶液に溶解させ、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下（０．４０ｍＢａｒ、４５℃）で蒸留し、４－ブロモ－３－イソプロピル－ピリジン（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を淡黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２９ （ｄ，６Ｈ），３．３２ （ｍ，１Ｈ），７．４４ （ｄ，１Ｈ），８．２１ （ｄ，１Ｈ），８．４６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値１９９．０；実測値１９９。
ステップｂ）３－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
４－ブロモ－３－イソプロピル－ピリジン（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１．３１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中、ジオキサン（８ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返した。得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の３－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．５ｇ、粗製物）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２１ （ｓ，１２Ｈ），１．３３ （ｄ，６Ｈ），２．９２ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，１Ｈ），８．４１ （ｍ，２Ｈ）。
中間体４６
Figure 2024511996000163
 ステップａ）４－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－イソプロピル－ピリジン（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２．６ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）中のｎ－ブチルリチウム溶液２．５Ｍを、－７８℃の不活性雰囲気中で滴下した。反応混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いで２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を４時間攪拌し、徐々に温度を２０℃に上昇させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分 ４７％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、４－イソプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．１７ｇ、６８８μｍｏｌ、収率１３．７６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１７ （ｄ，６Ｈ），１．３２ （ｓ，１２Ｈ），３．５４ （ｍ，１Ｈ），７．３３ （ｄ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，１Ｈ），８．６５ （ｓ，１Ｈ）。
中間体４７
Figure 2024511996000164
 ステップａ）（２－シクロプロピルシクロプロピル）－トリフルオロ－ボラヌイド
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２－（２－シクロプロピルシクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中のＫＦ（４４７ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の酒石酸（８６５ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で０．１時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して１５０ｍｇの粗生成物を得、これをＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、カリウム［１，１’－ｂｉ（シクロプロパン）］－２－イルトリフルオロボレート（１７０ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得、そのまま次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ０．１８－０．３７ （ｍ，７Ｈ），０．６７ （ｍ，２Ｈ）。
中間体４８
Figure 2024511996000165
 ステップａ）５－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－ピリジン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで２回充填した。４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９２４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１９８ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、４５５μＬ）を混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空中で濃縮して、５－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（７２０ｍｇ、粗製物）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３２ （ｓ，１２Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ），７．６８ （ｍ，１Ｈ），８．０１ （ｍ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］ｍ／ｚ：計算値２５３．１３；実測値２５３．１。
中間体４９
Figure 2024511996000166
 ステップａ）５－（メチルアミノ）ピリミジン－２，４－ジオール
メタノール（５５６ｍＬ）中の５－ブロモピリミジン－２，４－ジオール（１００ｇ、５２２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン、２Ｍの混合物を６０℃で９６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を氷冷却されたＨ２Ｏで希釈し、形成された沈殿物を濾過し、空気中で乾燥させて、５－（メチルアミノ）ピリミジン－２，４－ジオール（４５．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ２．４９ （ｓ，３Ｈ），２．４９ （ｂｒ，１Ｈ），６．１８ （ｓ，１Ｈ），１０．１９ （ｂｒ，１Ｈ），１１．０６ （ｂｒ，１Ｈ）。
ステップｂ）２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン
５－（メチルアミノ）ピリミジン－２，４－ジオール（４５．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ）及び塩化ホスホリル（１７５．８ｇ、１．１５ｍｏｌ）を一緒に混合した。得られた混合物に、ジメチルアニリン（１７．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１８．４ｍＬ）を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。混合物を１０１℃で１２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和氷冷却されたＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ≒７に塩基性化し、４０分間攪拌した。形成された沈殿物を濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏで洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３－ＡＣＮ）に供して、２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（２６．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ２．８０ （ｓ，３Ｈ），８．０７ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値１７７．９９；実測値１７７．８；室温＝０．９２。
中間体５１
Figure 2024511996000167
 ステップａ：４－（５－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中の４－ヒドラジノベンゾニトリル（４．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、水酸化ナトリウム（９４３ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次いでＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ－ブタン酸エチル（５．２１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、４．１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、触媒量のｐ－トルエンスルホン酸を添加した。得られた混合物を１２０℃で６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、４－（５－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（４．６０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、収率７７．０４％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．９８ （ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｓ，４Ｈ），１３．０１ （ｂｒ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５４．０５；実測値２５４．０。
ステップｂ：４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－（５－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（４．６０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４７９ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物にヨウ化メチル（３．０９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水混合物（６０ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を水（１５．０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（４．００ｇ）を得、これをヘキサン（３０．０ｍＬ）からの再結晶化によって精製し、４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、６１．７９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．０４ （ｓ，３Ｈ），６．５４ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，２Ｈ），８．００ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２６８．０７；実測値２６８．０。
ステップｃ：（４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（Ｉ－５１ｃ）の合成
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２８９ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（２．２４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１．００ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７２．１１；実測値２７２．２。
中間体５２
Figure 2024511996000168
 ステップａ：２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
出発（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミンの合成は、中間体５１に記載されている。
炭酸カリウム（４．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（３．７７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（７．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２９．０７；実測値４２９．０。
ステップｂ：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（７．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１３．１ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、亜鉛粉末（８．５４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を－１０～０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、７６．８％）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３９９．１１；実測値３９９．０。
ステップｃ：２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
ＢｒＣＮ（３．９８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少量ずつ添加した。反応混合物を４０℃で７２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配アセトニトリル－メタノール）に供して、２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９６ （ｓ，３Ｈ），５．３２ （ｓ，２Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，２Ｈ），７．４５ （ｓ，１Ｈ），７．６０ （ｄ，２Ｈ），８．２９ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２４．０９；実測値４２４．０。
中間体５３
Figure 2024511996000169
 ステップａ：１－イソプロピル－４－メチル－ピラゾールの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（２０．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１２．２ｍＬ）及び炭酸セシウム（３９．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール（６．２０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を黄色の液体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４３ （ｄ，６Ｈ），２．０３ （ｓ，３Ｈ），４．３４－４．４３ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｓ，１Ｈ），７．２６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値１２５．１３；実測値１２５．０。
ステップｂ：１－イソプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（Ｉ－５３ｂ）の合成
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４０．０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール（６．２０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に－４０℃で滴加した。反応混合物を０℃に温め、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を－７８℃に冷却した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８．６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、２０．４ｍＬ）を－７８℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を室温まで温め、この温度で１２時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の冷たい水溶液を滴加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）に供して、１－イソプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（８．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を黄色の液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３１ （ｓ，１２Ｈ），１．４４ （ｄ，６Ｈ），２．２０ （ｓ，３Ｈ），５．００－５．０９ （ｍ，１Ｈ），７．３１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５１．２３；実測値２５１．２。
中間体５４
Figure 2024511996000170
 ステップａ：５－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５．０５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を１０１℃で６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をクロロホルム（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率９２．９４％）を、淡黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．００ （ｓ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値２６１．８９及び２５９．９０；実測値２６２及び２６０。
ステップｂ：５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の２１．１ｍｍｏｌ、１７．５ｍＬ、１．２１Ｍ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びＮ－メチル－２－ピロリドン（２．５ｍＬ）中のトリス（アセチルアセトナート）鉄（ＩＩＩ）（７３０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．４０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２０－１．３９ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．８１ （ｍ，１Ｈ），８．９４ （ｓ，１Ｈ）。
ステップｃ：４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ－５３ｃ）の合成
脱気ジオキサン（１０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３５７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５０ｍｇ、９３６．１７μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２７６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（７６．５ｍｇ、９３．６μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を９５℃で２０時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に送り、４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３３０ｍｇ、粗製物）を褐色の液体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１５．１８；実測値３１５．２。
中間体５５
Figure 2024511996000171
 ステップａ：５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリミジン－４－オールの合成
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．７５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１４．７ｍＬ）中の６－シクロプロピルピリミジン－４－オール（２．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をチオ硫酸水溶液（５重量％）で希釈した。得られた混合物を１０分間攪拌した。固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリミジン－４－オール（２．６０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９５－１．０５ （ｍ，４Ｈ），２．３１－２．３５ （ｍ，１Ｈ），８．０４ （ｓ，１Ｈ），１２．７５ （ｂｒ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２１４．９８；実測値２１５．０。
ステップｂ：５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）ピリミジンの合成
５－ブロモ－６－シクロプロピル－ピリミジン－４－オール（９００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、フルオロヨードメタン（３．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（１．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を５０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ジクロロメタン－ＥｔＯＡｃ）に供して、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）ピリミジン（３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．１２－１．１６ （ｍ，２Ｈ），１．１９－１．２３ （ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６０ （ｍ，１Ｈ），６．１１ （ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ），８．４９ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２４７．００；実測値２４７．０。
ステップｃ：４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（３３．０ｍｇ、４０．５μｍｏｌ）を、脱気ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）ピリミジン（２００ｍｇ、８１０μｍｏｌ）、ピバル酸セシウム（３２２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を７５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（７００ｍｇ、粗製物）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２９５．１７；実測値２９５．２。
中間体５６
Figure 2024511996000172
 ステップａ：５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジンの合成
ナトリウム（３２５ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、トリデュテリオ（重水素酸）メタン（２３．２ｇ、６４２ｍｍｏｌ、２６．０ｍＬ）を激しく攪拌した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。５－ブロモ－４－クロロ－６－シクロプロピル－ピリミジン（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン（２．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０５－１．１０ （ｍ，２Ｈ），１．１４－１．２０ （ｍ，２Ｈ），２．４７－２．５５ （ｍ，１Ｈ），８．４２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２３２．０２；実測値２３２．２。
ステップｂ：４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジンの合成
５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン（２．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．１４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合した。得られた溶液を－８０℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（１８．１ｍｍｏｌ、７．２４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を－８０℃で溶液に滴加した。反応混合物を－８０℃で３時間、次いで周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率２３．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９３－１．００ （ｍ，２Ｈ），１．１３－１．１９ （ｍ，２Ｈ），１．３８ （ｓ，１２Ｈ），２．０４－２．１０ （ｍ，１Ｈ），８．５５ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８０．１９；実測値２８０．２。
実施例Ａ－１
Figure 2024511996000173
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－１ａ）
ＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－１ｃ（７２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１００ｍｇ）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｂ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－１ｂ）
臭化シアン（１．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ａ－１ａ（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて８０℃で１２時間攪拌し、次いで濃縮し、表題化合物（１ｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．４０［Ｍ－Ｈ］－。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－１ｃ）
炭酸ナトリウム（６２８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の化合物Ａ－１ｂ（１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をペンタンで粉砕し、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、分取ＨＰＬＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０×１５０）ｍｍの５ｕによって精製した。不純化合物をＳＦＣによって更に精製し、表題化合物（１００ｍｇ、８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３ （ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８ （ｓ，２Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），３．４４ （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２：７５．０％
共溶媒：２５．０％（メタノール中３０ｍＭメタノールアンモニア）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：５．１分
負荷／注入：７．０ｍｇ
実施例Ａ－２
Figure 2024511996000174
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－２ａ）
ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（５０８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－２ｄ（７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１２０時間攪拌し、次いで濃縮した。氷冷水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（５００ｍｇ）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｂ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－２ｂ）
臭化シアン（４６６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物Ａ－２ａ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間攪拌し、次いで濃縮し、表題化合物（５２０ｍｇ）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３５４．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－２ｃ）
炭酸ナトリウム（９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－２ｂ（５００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタン中の３０％ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕した。得られた残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、分取ＨＰＬＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０×１５０）ｍｍの５μによって精製し、表題化合物（３５ｍｇ、２７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２４ （ｓ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ （ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０ （ｓ，１Ｈ），５．１５ （ｓ，２Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），３．４４ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－３
Figure 2024511996000175
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（（１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－３ａ）
ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（４５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－３ｃ（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加し、室温で３０分間攪拌した。混合物を７０℃で４８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、８０％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（３００ｍｇ、３２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（（１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－３ｂ）
臭化シアン（１６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－３ａ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、８０℃で２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（３５０ｍｇ）を液体として得た。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）９－（（１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－３ｃ）
炭酸ナトリウム（１５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１４４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－３ｂ（３５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（３３ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１８ （ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ （ｓ，１Ｈ），６．４１ （ｄ，Ｊ＝６５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ （ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８ （ｓ，３Ｈ），３．３５ （ｓ，３Ｈ），３．１８ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１ （ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６４ （ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２ （ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－４
Figure 2024511996000176
 ステップａ）Ｎ４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－クロロ－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－４ａ）
ＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（３５４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－４ｄ（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。氷冷水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル中の３％のＭｅＯＨで粉砕した。得られた残渣を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（３００ｍｇ、４６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）９－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－４ｂ）
臭化シアン（３１０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物Ａ－４ａ（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗表題化合物（３５０ｍｇ）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３４０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）９－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ａ－４ｃ）
炭酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１２６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－４ｂ（３５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、分取ＨＰＬＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０×１５０）ｍｍの５μによって精製し、表題化合物（４２ｍｇ、２６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．４６ （ｓ，１Ｈ），８．２２ （ｓ，１Ｈ），７．８７ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９ （ｓ，１Ｈ），６．５３ （ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１ （ｓ，２Ｈ），３．４５ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８ （ｓ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－５
Figure 2024511996000177
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－５ａ）
ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－７ｂ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加し、２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（４８２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（５００ｍｇ、４９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－５ｂ）
臭化シアン（４３２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を室温で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－５ａ（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗表題化合物（５００ｍｇ）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－５ｃ）
炭酸ナトリウム（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－５ｂ（５００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（２１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、ＹＭＣ形質Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。表題化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（３３ｍｇ、２６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １３．１６ （ｓ，１Ｈ），８．２２ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４６ （ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｓ，１Ｈ），５．１３ （ｓ，２Ｈ），３．４３ （ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８ （ｓ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－６
Figure 2024511996000178
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－６ａ）
ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－８ｃ（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（６９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（７００ｍｇ、６０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－６ｂ）
臭化シアン（６７１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を室温で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－６ａ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗表題化合物（４９０ｍｇ）を半固体として得た。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－６ｃ）
炭酸ナトリウム（６８３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－６ｂ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、ＹＭＣ形質Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。表題化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（６３ｍｇ、１０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２２ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６ （ｍ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５ （ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３８ （ｓ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－７
Figure 2024511996000179
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－７ａ）
２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（６２２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１０ｅ（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加し、次いで炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で６時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５０～６５％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（４００ｍｇ、１８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－７ｂ）
臭化シアン（４２２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物Ａ－７ａ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の３～６％のＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（２８０ｍｇ、２２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－７ｃ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ））を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－７ｂ（２８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３～６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。表題化合物を分取ＳＦＣによって更に精製し、表題化合物（２０ｍｇ、１９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２２ （ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６ （ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９ （ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４ （ｓ，１Ｈ），５．１２ （ｄ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ），３．４４ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８ （ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、５μ
ＣＯ２：６０．０％
共溶媒：４０．０％（メタノール中３０ｍＭメタノールアンモニア）
総流量：６０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：６分
負荷／注入：６．０ｍｇ
実施例Ａ－８
Figure 2024511996000180
 ステップａ）２，６－ジクロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－８ａ）
ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－６ｂ（８６５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加し、次いで化合物Ｉ－１１ａ（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１ｇ、５３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２，６－ジクロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－８ｂ）
臭化シアン（５３３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｂ（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の６０％のＥｔＯＡｃで溶出し、粗表題化合物（６００ｍｇ、６４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－クロロ－６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－８ｃ）
メチルボロン酸（１５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｂ（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６９０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の６％のＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（４３０ｇ、６４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）２－（２－イソプロピルフェニル）－６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－８ｄ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｃ（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４０９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に２回精製し、表題化合物（１４３ｍｇ、３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２０，５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９１ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７ （ｍ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１ （ｓ，１Ｈ），５．１７ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．５７ （ｓ，３Ｈ），３．４２ （ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－９ｃ及びＡ－９ｄ
Figure 2024511996000181
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－９ａ）
ＤＩＰＥＡ（１３．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ｉ－１２ｃ（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で４８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、８５％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（２．４ｇ、８１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－９ｂ）
臭化シアン（７５１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－９ａ（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過して真空乾燥し、表題化合物（２００ｍｇ、２８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）９－（１－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－９ｃ及びＡ－９ｄ）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－９ｂ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。ラセミ体をキラルＳＦＣで精製し、表題化合物Ａ－９ｃ（４２ｍｇ、１７％）及びＡ－９ｄ（２９ｍｇ、１２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８６．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ－９ｃ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９ （ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．４６ （ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４ （ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）。
Ａ－９ｄ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４ （ｄ，Ｊ＝３４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９ （ｔ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．４７ （ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７ （ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９８ （ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４ （ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、５μ
ＣＯ２：６０．０％
共溶媒：４０．０％（エタノール中３０ｍＭのメタノールアンモニア）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：１００．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：２０．１分
負荷／注入：８．８ｍｇ
実施例Ａ－１０ｄ及びＡ－１０ｅ
Figure 2024511996000182
 ステップａ）Ｎ４－（４－ブロモベンジル）－２－クロロ－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－１０ａ）
ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加し、５分間攪拌した。２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、３０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過して乾燥させ、表題化合物（４．５ｇ、３９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）９－（４－ブロモベンジル）－２－クロロ－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１０ｂ）
臭化シアン（３．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物Ａ－１０ａ（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、表題化合物（３ｇ、５８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１０ｃ）
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（４５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物Ａ－１０ｂ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで１０分間パージし、続いて２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再びアルゴンで２分間脱気し、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（２ｇ、４７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｄ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１０ｄ及びＡ－１０ｅ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の化合物Ａ－１０ｃ（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４０％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。ラセミ体を、キラルＳＦＣによって精製した。
Ａ－１０ｄ：
第１の画分から得られた化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（１２．９ｍｇ、３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１８ （ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５ （ｍ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３８ （ｓ，１Ｈ），４．９６ （ｄ，Ｊ＝３６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９ （ｍ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５ （ｓ，３Ｈ），３．２５ （ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４ （ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５ （ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
Ａ－１０ｅ：
第２の画分から得られた化合物を、キラルＳＦＣによって更に精製した。不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（１３ｍｇ、３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１８ （ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４３ （ｓ，１Ｈ），４．９６ （ｓ，２Ｈ），３．４９ （ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４ （ｓ，３Ｈ），３．２５ （ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５ （ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５ （ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
キラルＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２％：６０．０％
共溶媒％：４０．０％（イソプロパノール中０．５％イソプロピルアミン）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：１０．６分
負荷／注入：４．５ｍｇ
Ａ－１０ｅ用キラルＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２％：６５．０％
共溶媒％：３５．０％（イソプロパノール中０．５％イソプロピルアミン）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：８．５分
負荷／注入：３．０ｍｇ
実施例Ａ－１１
Figure 2024511996000183
 ステップａ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－クロロフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１１）
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物Ａ－６ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ、（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間泡立てることによって反応混合物を再び脱気させ、次いでマイクロ波バイアル中で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を別のバッチと組み合わせ、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（１８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２８ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５０ （ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４３ （ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），６．８０ （ｓ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．４０ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－１２
Figure 2024511996000184
 ステップａ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１２）
トルエン（６ｍＬ）中の化合物Ａ－１１（３４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１３ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いでマイクロ波バイアル中で１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた粗製物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に２回精製し、凍結乾燥し、表題化合物（４５ｍｇ、２０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２０ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），７．２６ （ｍ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｓ，１Ｈ），５．１２ （ｓ，２Ｈ），４．８５ （ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１ （ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），３．３７ （ｓ，３Ｈ），１．７８ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－１３
Figure 2024511996000185
 ステップａ）２－クロロ－８－イミノ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－カルボニトリル（Ａ－１３ａ）
Ｚｎ（ＣＮ）２（１２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｂ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びアルゴンで２分間脱気した。反応混合物を１２０℃で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、５分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。得られた粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（６００ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－カルボニトリル（Ａ－１３ｂ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（３０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－１３ａ（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６５２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びアルゴンで２分間脱気させた。得られた反応混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。第２の画分をプールし、減圧下で濃縮し、表題化合物（８５ｍｇ、１２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．６８ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４ （ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，６Ｈ），７．２５ （ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１ （ｄ，Ｊ＝６０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５８ （ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３４ （ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９ （ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－１４
Figure 2024511996000186
 ステップａ）２，４－ジクロロ－Ｎ－エチルピリミジン－５－アミン（Ａ－１４ａ）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン－５－アミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトアルデヒド（１．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、表題化合物（５３０ｍｇ、４４％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１９２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）
２－クロロ－Ｎ５－エチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－１４ｂ）
ＤＩＰＥＡ（９７０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液化合物Ｉ－６ｂ（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５５～６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、表題化合物（８００ｍｇ、５５％）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｃ）２－クロロ－７－エチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１４ｃ）
臭化シアン（７００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物Ａ－１４ｂ（７５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４～６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（７５０ｍｇ、２９％）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｄ）７－エチル－２－（２－イソプロピルフェニル）－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１４ｄ）
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－１４ｃ（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌脱気溶液に、炭酸カリウム（４４４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（３１６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びアルゴンで５分間脱気した。得られた反応混合物をマイクロ波バイアル中で１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５０ｍｇ、５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２０．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２８ （ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｓ，１Ｈ），５．１７ （ｄ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．４４ （ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２３ （ｓ，３Ｈ），１．１０ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－１５
Figure 2024511996000187
 ステップａ）２－（２－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン、６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－フェニル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン及び２－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１５ａ、Ａ－１５ｂ及びＡ－１５ｃ）
マイクロ波バイアル中のトルエン（１５ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｃ（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（２－クロロフェニル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで泡立てることによって炭酸セシウム（４１５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１５分間脱気させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いでマイクロ波バイアル中で１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した（２つの画分を回収した）。第２の画分からの残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、３つのピークを得た。
Ａ－１５ａ：
ピーク１を濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（８０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．９０ （ｓ，１Ｈ），１０．８３ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７ （ｓ，１Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９ （ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６ （ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ （ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），２．７３ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０６ （ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Ａ－１５ｂ：
ピーク２を濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（６０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．３２ （ｍ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４ （ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），６．３６ （ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４ （ｄ，Ｊ＝４９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．５５ （ｓ，３Ｈ），２．６９ （ｓ，３Ｈ）。
Ａ－１５ｃ：ピーク３を濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（２２ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８８．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）；δ ８．１０ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．６３ （ｓ，２Ｈ），７．５０ （ｍ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５ （ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），６．１７ （ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７ （ｍ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．４６ （ｓ，３Ｈ），２．４９ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－１６
Figure 2024511996000188
 ステップｂ）６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１６ａ）
マイクロ波バイアル中のトルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－１５ａ（２５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間アルゴンで泡立てることによって炭酸セシウム（１９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を脱気させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いでマイクロ波バイアル中で１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。残渣を更にＳＦＣで２回精製した。不純物残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（５０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１８．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９２ （ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｍ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５ （ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０ （ｓ，１Ｈ），５．１１ （ｓ，２Ｈ），４．８４ （ｓ，１Ｈ），４．５９ （ｓ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５４ （ｓ，３Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），１．８１ （ｓ，３Ｈ）。
分取ＳＦＣ－１の条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２％：７０．０％
共溶媒％：３０．０％（メタノール中０．５％ジエチルアミン）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：５．６分
負荷／注入：５．５ｍｇ
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２％：５５．０％
共溶媒％：４５．０％（メタノール中０．５％ジエチルアミン）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：１００．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：４．０分
負荷／注入：１２．５ｍｇ
実施例Ａ－１７
Figure 2024511996000189
 ステップｂ）２－クロロ－８－イミノ－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－アミン（Ａ－１７ａ）
密封チューブ中のジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）中の化合物Ａ－８ｂ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物（２７０ｍｇ、６６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－アミン（Ａ－１７ｂ）
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の化合物Ａ－１７ａ（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２９７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間脱気させ、マイクロ波中で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。残渣をＳＦＣによって更に精製し、表題化合物（１００ｍｇ、３１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９１ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１ （ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５８ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４ （ｓ，３Ｈ），２．９１ （ｓ，６Ｈ），１．１４ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ）、５μ
ＣＯ２：８５．０％共溶媒：１５．０％（メタノール中３０ｍＭメタノールアンモニア）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：６．６分
負荷／注入：１０ｍｇ
実施例Ａ－１８
Figure 2024511996000190
 ステップａ）２－クロロ－８－イミノ－Ｎ，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－アミン（Ａ－１８ａ）
密封チューブ中のメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）中の化合物Ａ－８ｂ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物（２７０ｍｇ、８９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－アミン（Ａ－１８ｂ）
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の化合物Ａ－１８ａ（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間脱気させ、マイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。残渣をＳＦＣによって更に精製し、表題化合物（６０ｍｇ、１８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３５．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９１ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０ （ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８ （ｓ，１Ｈ），５．１０ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．６０ （ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１ （ｓ，３Ｈ），２．９１ （ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＧ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２：７０．０％
共溶媒：３０．０％（メタノール中３０ｍＭメタノールアンモニア）
総流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：５．０分
負荷／注入：６．２ｍｇ
実施例Ａ－１９
Figure 2024511996000191
 ２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン及び２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－１９ａ及びＡ－１９ｂ）
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２０ｄ（４５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間脱気させ、マイクロ波中で１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３～４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。不純化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって更に精製し、１～３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。残渣を分取ＳＦＣによって更に精製した。
Ａ－１９ａ：
ピーク１を濃縮し、表題化合物（６ｍｇ、２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ （ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｍ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，５Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ （ｓ，１Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ＝５７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９ （ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０ （ｓ，４Ｈ），２．２７ （ｓ，３Ｈ），１．０６ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
Ａ－１９ｂ：
ピーク２を濃縮し、表題化合物（２５ｍｇ、９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２４ （ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｓ，１Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９ （ｄ，Ｊ＝５０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９ （ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３１ （ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２％：７５．０％
共溶媒％：２５．０％（メタノール）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：１００．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：６．０分
負荷／注入：３．０５ｍｇ
実施例Ａ－２０
Figure 2024511996000192
 ステップａ）２－クロロ－６－メトキシ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２０ａ）
ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２．５Ｍ）（０．２５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｂ（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を０℃で１０分間、室温で１時間攪拌した。氷水を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（３００ｍｇ、９７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－（２－イソプロピルフェニル）－６－メトキシ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２０ｂ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－２０ａ（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで２分間脱気させ、マイクロ波中で１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（８０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９１ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２ （ｓ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），４．０２ （ｓ，３Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５７ （ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８ （ｓ，３Ｈ），１．１４ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－２１
Figure 2024511996000193
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（４－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン及び２－クロロ－Ｎ４－（４－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－２１ａ）
Ｋ２ＣＯ３（８７５ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液化合物Ｉ－２１ｂ（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、不可分の表題化合物の混合物（３５０ｍｇ、１８％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（４－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン及び２－クロロ－９－（４－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２１ｂ）
臭化シアン（２５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－２１ａ（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、不可分の表題化合物の混合物（１５０ｍｇ、４４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）９－（４－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２１ｃ）
炭酸ナトリウム（５１．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物Ａ－２１ｂ（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間脱気させ、マイクロ波中で１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。不純化合物を分取ＳＦＣによって更に精製し、表題化合物（８ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２４ （ｓ，１Ｈ），７．４８ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｓ，１Ｈ），６．３６ （ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），３．４３ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ），２．２７ （ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣの条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２％：６５．０％
共溶媒％：３５．０％（メタノール中０．５％ジエチルアミン）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：１７分
負荷／注入：２．９ｍｇ
実施例Ａ－２２
Figure 2024511996000194
 ６－クロロ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン及び２，６－ビス（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２２ａ及びＡ－２２ｂ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、マイクロ波中で１００℃で９０分間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。
Ａ－２２ａ：ピーク２を濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（３０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．６８ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４１ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５ （ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０ （ｄ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５９ （ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４３ （ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０ （ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ａ－２２ｂ：ピーク３を濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（３０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２４．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９３ （ｓ，１Ｈ），７．７１ （ｓ，２Ｈ），７．５０ （ｍ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，５Ｈ），７．３５ （ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０ （ｄ，Ｊ＝８７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３ （ｄ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７ （ｓ，３Ｈ），３．５７ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４ （ｓ，１Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ），１．１５ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ），１．０５ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ａ－２３
Figure 2024511996000195
 ステップａ）２－クロロ－６－シクロプロピル－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２３ａ）
シクロプロピルボロン酸（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、マイクロ波中で１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（１５０ｍｇ、６３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）６－シクロプロピル－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２３ｂ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２３ａ（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いで密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相（ピーク２）としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４０ｍｇ、２７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９１ （ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｓ，２Ｈ），７．４８ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ （ｓ，１Ｈ），５．１７ （ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．６４ （ｓ，３Ｈ），３．４７ （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１１ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１０Ｈ）。
実施例Ａ－２４
Figure 2024511996000196
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－２４ａ）
ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２２ｂ（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加し、室温で５分間攪拌し、次いで２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（５９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の７０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（７００ｍｇ、５２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２４ｂ）
臭化シアン（１．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－２４ａ（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、ｐｅｔエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物（４００ｍｇ、５３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２４ｃ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ））を、マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の化合物Ａ－２４ｂ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間脱気させ、マイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（１１５ｍｇ、４７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．６８ （ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０ （ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５ （ｓ，２Ｈ），３．４４ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８ （ｓ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－２５
Figure 2024511996000197
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－２５ａ）
Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－２３ｂ（７１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた反応混合物を９０℃で１２時間攪拌し、次いで水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｐｅｔエーテル中の６５～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の混合物（７５０ｍｇ、５２％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２５ｂ）
臭化シアン（７１６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－２５ａ（７５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の３～６％のＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（５００ｍｇ、２９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２５ｃ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１３９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ））を、マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２５ｂ（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間脱気させ、マイクロ波中で１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４～６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（４５ｍｇ、１２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．５４ （ｓ，１Ｈ），８．２４ （ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９ （ｍ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３ （ｄ，Ｊ＝３７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８ （ｄ，Ｊ＝ ５１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９ （ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－２６
Figure 2024511996000198
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（１－（１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－２６ａ）
ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２４ｃ（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加し、室温で５分間攪拌し、次いで２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（５００ｍｇ、６５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（１－（１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２６ｂ）
臭化シアン（２７６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－２６ａ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解させ（飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってｐＨを７に調整した）、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（３５０ｍｇ、４３％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）９－（１－（１－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２６ｃ及びＡ－２６ｄ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物Ａ－２６ｂ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間脱気させ、次いでマイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗化合物を別のバッチと組み合わせ、中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。ラセミ体をキラルＳＦＣによって分離した。
Ａ－２６ｃ：ピーク１を濃縮し、表題化合物（２７ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１８ （ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ （ｓ，１Ｈ），６．３４ （ｓ，１Ｈ），４．３９ （ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９ （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７ （ｓ，６Ｈ），３．２３ （ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４ （ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７ （ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６ （ｓ，２Ｈ），１．９１ （ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１ （ｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
Ａ－２６ｄ：ピーク２を濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（２６ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９３．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１８ （ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ （ｓ，１Ｈ），６．３４ （ｓ，１Ｈ），４．３９ （ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９ （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７ （ｓ，６Ｈ），３．２５ （ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３ （ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６ （ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５ （ｓ，２Ｈ），１．９０ （ｓ，１Ｈ），１．４９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２ （ｍ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２ （ｄ，Ｊ＝ ６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
分取キラルＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２：６０．０％
共溶媒：４０．０％（メタノール中３０ｍＭメタノールアンモニア）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：７．０分
負荷／注入：４．４ｍｇ
実施例Ａ－２７
Figure 2024511996000199
 ステップａ）２，６－ジクロロ－Ｎ４－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－２７ａ）
ＤＩＰＥＡ（１２．６ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｉ－１１ａ（５．５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で５分間添加し、次いで化合物Ｉ－８ｃ（５．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。氷冷水を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の６０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（７．２ｇ、７３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３９７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２，６－ジクロロ－９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２７ｂ）
臭化シアン（２．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ａ（４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．２ｇ、４６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－クロロ－９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６，７－ジメチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２７ｃ）
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｂ（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（２８０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで泡立てることによって１０分間脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（６００ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－６，７－ジメチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２７ｄ）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｃ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（５５ｍｇ、１６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６２ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２ （ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．２７ （ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ （ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ），３．４６ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），１．０７ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－２８
Figure 2024511996000200
 ９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－６，７－ジメチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２８）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｃ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１０分間アルゴンで泡立てることによって脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（３５ｍｇ、１６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６２ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２ （ｓ，２Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．２７ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６ （ｍ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８ （ｓ，１Ｈ），５．１５ （ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ），３．２８ （ｄ，Ｊ＝ ７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），１．１９ （ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－２９
Figure 2024511996000201
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－２９ａ）
ＤＩＰＥＡ（７３０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－２５ｃ（５３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、次いで８５℃で４０時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（３００ｍｇ、５１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２９ｂ）
臭化シアン（３２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－２９ａ（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８５℃で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物（２５０ｍｇ、３１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）９－（２－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－２９ｃ）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２９ｂ（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させた。得られた反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって２回精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（１３ｍｇ、４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ），７．９５ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｓ，１Ｈ），５．２０ （ｓ，２Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．４０ （ｓ，４Ｈ），１．０５ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－３０
Figure 2024511996000202
 ９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（３－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－６，７－ジメチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３０）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｃ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－２６ｃ（２８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（２０ｍｇ、９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５ （ｓ，１Ｈ），５．１５ （ｓ，２Ｈ），４．８８ （ｓ，１Ｈ），４．４７ （ｓ，１Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），３．５５ （ｓ，３Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－３１
Figure 2024511996000203
 ２－（３－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３１）
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｃ（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－２６ｃ（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで泡立てることによって１０分間脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に２回精製し、表題化合物（３０ｍｇ、１９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９２ （ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４ （ｓ，１Ｈ），５．１５ （ｓ，２Ｈ），４．８９ （ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７ （ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５４ （ｓ，３Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－３２
Figure 2024511996000204
 ８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－オール（Ａ－３２）
トリメチルヨードシラン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物Ａ－２０ｂ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄し、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の９％のＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（４．５ｇ）を固体として得た。不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって２回精製し、表題化合物（３４ｍｇ、１１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２２．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２８ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３ （ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，６Ｈ），１．０５ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－３３
Figure 2024511996000205
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－３３ａ）
ＤＩＰＥＡ（３６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－２７ｃ（３８５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を８５℃で４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（２００ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３３ｂ）
臭化シアン（１９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－３３ａ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で４０時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタン、ジエチルエーテル、及びＥｔＯＡｃで粉砕し、表題化合物（１５９ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）
９－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３３ｃ）
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物Ａ－３３ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させた。得られた反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって２回精製し、凍結乾燥させた。残渣をＳＦＣによって更に精製し、凍結乾燥して、表題化合物（８ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．９９ （ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９ （ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７ （ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４２ （ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ（２５０×２１ｍｍ）、５μ
ＣＯ２：９０．０％
共溶媒：１０．０％（メタノール中０．５％ジエチルアミン）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：１４分
負荷／注入：１．５ｍｇ
実施例Ａ－３４
Figure 2024511996000206
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ５－シクロブチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－３４ａ）
ＤＩＰＥＡ（８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２８ｂ（５．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－６ｂ（４．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中３０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１２０ｍｇ、１％）を固体として得た。
ステップｂ）２－クロロ－７－シクロブチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３４ｂ）
臭化シアン（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の化合物Ａ－３４ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１０時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の８０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１１０ｍｇ、３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）７－シクロブチル－２－（２－イソプロピルフェニル）－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３４ｃ）
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ－３４ｂ（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、マイクロ波バイアル中の炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、次いで反応混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１８ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．５３ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９ （ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７ （ｄ，Ｊ＝８８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５ （ｍ，Ｊ＝ ２９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．４８ （ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６ （ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４ （ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２ （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７ （ｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１０ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－３５
Figure 2024511996000207
 ステップａ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６－（ピリジン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３５ａ）
ピリジン－２－イルボロン酸（３１７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｂ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題化合物（２２０ｍｇ、５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６－（ピリジン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３５ｂ）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－３５ａ（２２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いで密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４０ｍｇ、５７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８３．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７５ （ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｍ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４１ （ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｓ，１Ｈ），５．２７ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５５ （ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７ （ｓ，３Ｈ），１．１４ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－３６
Figure 2024511996000208
 ９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－クロロフェニル）－６，７－ジメチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３６）
（２－クロロフェニル）ボロン酸（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｃ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間脱気させ、次いで密封チューブ中で１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、表題化合物（１７ｍｇ、６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６３ （ｍ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４６ （ｍ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），６．３９ （ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５ （ｄ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．５５ （ｓ，３Ｈ），２．６７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ａ－３７
Figure 2024511996000209
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（３－メトキシ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－３７ａ）
ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｉ－２９ｃ（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（１．１２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の８０～９０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１．３ｇ、４８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（３－メトキシ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３７ｂ）
臭化シアン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ａ－３７ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物（１３０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－（２－イソプロピルフェニル）－９－（３－メトキシ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３７ｃ）
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ－３７ｂ（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、マイクロ波バイアル中の炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いでマイクロ波中で１００℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床を通して濾過した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、２５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３ （ｓ，１Ｈ），５．１６ （ｓ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．４２ （ｄ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ，７Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－３８
Figure 2024511996000210
 ステップａ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－６，７－ジメチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－３８）
（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｃ（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いで１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、表題化合物（１００ｍｇ、３４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６２ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｓ，１Ｈ），５．１５ （ｓ，１Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ），３．４２ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－３９
Figure 2024511996000211
 ステップａ）８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－カルボン酸（Ａ－３９ａ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－１３ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＯＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌し、次いで濃縮した。水を添加し、６Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿した固体を濾過して乾燥させ、表題化合物（９０ｍｇ、８６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５５０．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド（Ａ－３９ｂ）
ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ－３９ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いでメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．７３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、表題化合物（６５ｍｇ、７９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６３．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．６６ （ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５ （ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｓ，１Ｈ），５．２３ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｓ，３Ｈ），３．４１ （ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３ （ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－４０
Figure 2024511996000212
 ステップａ）８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド（Ａ－４０）
ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ－３９ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いでジメチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を別のバッチと組み合わせ、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（６０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７７．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９２ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９ （ｍ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３９ （ｍ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０ （ｄ，Ｊ＝４０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．４３ （ｓ，１Ｈ），３．２８ （ｓ，３Ｈ），３．０６ （ｓ，３Ｈ），３．０１ （ｓ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－４１
Figure 2024511996000213
 ステップａ）８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド（Ａ－４１）
ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．０８ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物Ａ－３９ａ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。氷水を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を別のバッチと組み合わせ、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（５２ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４９．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．０４ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．８３ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３ （ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），７．２５ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１ （ｄ，Ｊ＝４８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２ （ｄ，Ｊ＝ ５２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｓ，３Ｈ），３．４６ （ｓ，１Ｈ），１．１０ （ｓ，６Ｈ）。
実施例Ａ－４２
Figure 2024511996000214
 ステップａ）２－（５－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－６，７－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４２）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ａ－８ｃ（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－３０ｃ（７５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（２５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（１５ｍｇ、２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３６．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．９２ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），７．２７ （ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ （ｓ，１Ｈ），５．１４ （ｄ，Ｊ＝４２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５ （ｓ，１Ｈ），４．６０ （ｓ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５４ （ｓ，３Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），１．８０ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－４３
Figure 2024511996000215
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ４－（３，５－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（Ａ－４３ａ）
ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－アミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－３１ｃ（８７３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加し、得られた混合物を８５℃で４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｐｅｔエーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（４００ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）２－クロロ－９－（３，５－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４３ｂ）
臭化シアン（４９０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－４３ａ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を９５℃で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物（４００ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）９－（３，５－ジフルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４３ｃ）
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物Ａ－４３ｂ（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させた。得られた反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。得られた残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の逆相クロマトグラフィーによって更に２回精製した。不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（７ｍｇ、１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２４ （ｓ，１Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｓ，１Ｈ），５．２０ （ｄ，Ｊ＝４１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５ （ｓ，３Ｈ），３．４２ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ａ－４４
Figure 2024511996000216
 ステップａ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（５－フルオロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－６，７－ジメチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４４）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｃ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－３０ｃ（５５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで泡立てることによって１０分間脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（１７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。ピーク－１から得られた残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（２０ｍｇ、６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５ （ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．２７ （ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６ （ｓ，１Ｈ），５．１２ （ｓ，１Ｈ），４．８４ （ｓ，１Ｈ），４．５９ （ｓ，１Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），３．５４ （ｓ，３Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），１．７９ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－４５
Figure 2024511996000217
 ステップａ）２－クロロ－９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－６－（プロパ－１－イン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４５ａ）
ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｂ（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間泡立てることによって脱気させ、次いでプロパ－１－イン（０．０５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、５８％）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－クロロフェニル）－７－メチル－６－（プロパ－１－イン－１－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４５ｂ）
（２－クロロフェニル）ボロン酸（１４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７６４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－４５ａ（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３７ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間脱気させ、次いで密封チューブ中で１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３０×２５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥し、表題化合物（２０ｍｇ、８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６２ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４６ （ｍ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，５Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ＝３５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５ （ｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．６０ （ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ－４６
Figure 2024511996000218
 ステップａ）２－クロロ－９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－６－（シクロプロピルエチニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４６ａ）
ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物Ａ－２７ｂ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでエチニルシクロプロパン（２１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させた。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水とし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ）９－（４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－クロロフェニル）－６－（シクロプロピルエチニル）－７－メチル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ａ－４６ｂ）
（２－クロロフェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ａ－４６ａ（１．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間脱気させ、次いで１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。得られた残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（２０ｍｇ、３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６１ （ｍ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｍ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），６．８１ （ｓ，１Ｈ），５．１４ （ｓ，１Ｈ），３．６８ （ｓ，１Ｈ），３．５８ （ｓ，１Ｈ），１．７０ （ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９９ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８６ （ｍ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例Ｂ－１
Figure 2024511996000219
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（Ｂ－１ａ）
ＤＩＰＥＡ（２．１２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（１．４２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－５ｄ（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（１ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｂ）２－クロロ－Ｎ４－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｂ－１ｂ）
Ｆｅ（４７２ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の化合物Ｂ－１ａ（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いでセライト床を通して濾過した。濾液を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）及びｎ－ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、表題化合物（８００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｂ－１ｃ）
ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２．５Ｍ）（１．２ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ－１ｂ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（９３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いでＮａＢＨ４（１９４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）及びｎ－ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、表題化合物（５００ｍｇ、５７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ）２－クロロ－７－メチル－９－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ｂ－１ｄ）
臭化シアン（４２０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物Ｂ－１ｃ（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）及びｎ－ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、粗表題化合物（５００ｍｇ）を液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｅ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（（１－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ｂ－１ｅ）
炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ｂ－１ｄ（５００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。水（２０ｍＬ）を得られた化合物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってｐＨを９に調整し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）て濃縮し、表題化合物（５２ｍｇ、２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．２１ （ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｍ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｓ，１Ｈ），３．８３ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６ （ｓ，３Ｈ），３．３７ （ｓ，３Ｈ），３．２６ （ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６ （ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７ （ｓ，１Ｈ），１．６６ （ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４ （ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｂ－２
Figure 2024511996000220
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（Ｂ－２ａ）
ＤＩＰＥＡ（１３．７ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（９．１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－６ｂ（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（４．１ｇ）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｂ）２－クロロ－Ｎ４－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｂ－２ｂ）
Ｆｅ（２．６ｇ、４６．０３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９８５ｍｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の化合物Ｂ－２ａ（４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いでセライト床を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７５％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（２．５ｇ、６４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｂ－２ｃ）
ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２５％、２．８０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｂ－２ｂ（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１１５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いでＮａＢＨ４（２４２ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７５％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出し、表題化合物（２００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｄ）２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ｂ－２ｄ）
臭化シアン（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ－２ｃ（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。別のロットの臭化シアン（５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で８時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）及びｎ－ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、粗表題化合物（１００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｅ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（Ｂ－２ｅ）
炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物Ｂ－２ｄ（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１２ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｍ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３８ （ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｂ－３
Figure 2024511996000221
 ステップａ）７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－フェニル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－３ａ）
炭酸ナトリウム（１１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（２１３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ｂ－２ｄ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４０ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．３２ （ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２１ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），６．５２ （ｓ，１Ｈ），５．２０ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．３８ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｂ－４
Figure 2024511996000222
 ７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－４）
炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ－３ａ（３９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製した。残渣を分取ＳＦＣによって更に精製し、表題化合物（３０ｍｇ、２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２１ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６ （ｍ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７ （ｓ，１Ｈ），５．１３ （ｓ，２Ｈ），４．８５ （ｓ，１Ｈ），４．６１ （ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．３７ （ｓ，３Ｈ），１．７８ （ｓ，３Ｈ）。
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、５μ
ＣＯ２：８０．０％
共溶媒：２０．０％（メタノール中３０ｍＭメタノールアンモニア）
総流量：７０．０ｇ／分
背圧：９０．０ｂａｒ
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：１０．５分
負荷／注入：９．５ｍｇ
実施例Ｂ－５
Figure 2024511996000223
 ２－（２，６－ジクロロフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－５）
（２，６－ジクロロフェニル）ボロン酸（１３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８０．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物Ｂ－３ａ（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｇ－Ｇ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をマイクロ波中で６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の８％のＭｅＯＨで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製した。不純生成物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（２２ｍｇ、６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５３２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．３６ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），５．２０ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．４３ （ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｂ－７
Figure 2024511996000224
 ２－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－７）
炭酸ナトリウム（２３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ－９ａ（３１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ－３ａ（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１２ｍｇ、５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．２８ （ｓ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７２ （ｓ，１Ｈ），３．００ （ｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７ （ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８ （ｍ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例Ｂ－８
Figure 2024511996000225
 ２－（２－クロロフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－８）
炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び（２－クロロフェニル）ボロン酸（１１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ｂ－３ａ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、ＹＭＣ形質Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４１ｍｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．５３ （ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４３ （ｍ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８ （ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７ （ｄ，Ｊ＝４４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．３８ （ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｂ－９
Figure 2024511996000226
 ２－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－９）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ｂ－３ａ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１１９ｍｇ、４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２４ （ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７ （ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７ （ｍ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６ （ｍ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｄ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７ （ｄ，Ｊ＝ ５０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．３８ （ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２９ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｂ－１０
Figure 2024511996000227
 ステップａ）２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－１０）
２－（４－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ｂ－３ａ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで５分間泡立てることによって脱気させ、密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、表題化合物（５０ｍｇ、２７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６ （ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０ （ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），５．１７ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．５１ （ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ），１．０９ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｂ－１１
Figure 2024511996000228
 ２－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（Ｂ－１１）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ｂ－３ａ（４５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４９１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１０分間アルゴンで泡立てることによって脱気させ、次いで炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。残渣を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって更に精製し、表題化合物（９１ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２５ （ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５ （ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２８ （ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７ （ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８ （ｄ，Ｊ＝５０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．４８ （ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９ （ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｃ－１
Figure 2024511996000229
 ステップａ）２－クロロ－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－８－アミン（Ｃ－１ａ）
臭化シアン（３９０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を０℃で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ－２ｂ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％のＥｔ３Ｎ）で溶出し、表題化合物（１５０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を更に精製せずに次のステップに進めた。
ステップｂ）２－（２－イソプロピルフェニル）－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－８－アミン（Ｃ－１ｂ）
炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物Ｃ－１ａ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に密封チューブ中で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間泡立てることによって脱気させ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封チューブ中で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、７５％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテルで溶出した。不純化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３の勾配を使用して、Ｋｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８（２５×１５０）ｍｍの１０μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（３０ｍｇ、２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．５３ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ （ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），７．２３ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．４８ （ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｄ－１及びＤ－２
Figure 2024511996000230
 ２－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－８－アミン（Ｄ－１）
２－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－８－アミン（Ｄ－２）
ＮａＨ（６０％、１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ－１ｂ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で９０分間攪拌し、次いで氷冷水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗化合物を、移動相としてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用して、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍの５μカラム上で分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（８－１：２２ｍｇ、１６％）及び（８－２：１２ｍｇ、９％）を固体として得た。
Ｄ－１
ＭＳ（ＥＳ＋）５０６．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．６０ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５ （ｍ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２３ （ｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．４８ （ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００ （ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｄ－２
ＭＳ（ＥＳ＋）５２０．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７８ （ｓ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），７．７１ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ （ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．４８ （ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５ （ｓ，６Ｈ），１．０６ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｔ－００３
Figure 2024511996000231
 ステップａ）１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロパンアミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（０．８０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシドチタン（９０５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、９４８μＬ）の混合物に、臭化エチルマグネシウム（３．４Ｍ、１．９ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を－８０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（７２０μＬ、８１４ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ）に供して、１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロパンアミン（０．１０ｇ、３６０μｍｏｌ、収率１１％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０５ （ｍ，２Ｈ），１．１７ （ｍ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），７．３１ （ｓ，１Ｈ），７．４０ （ｍ，２Ｈ），７．５８ （ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８２．１４；実測値２８２．１。
ステップｂ）２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］ピリミジン－４，５－ジアミン
１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロパンアミン（０．１０ｇ、３６０μｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－ピリミジン－５－アミン（０．１０ｇ、５６０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、３６０μｍｏｌ、６２μＬ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳはわずかな変換のみを示した。反応混合物を１１５℃で１２時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］ピリミジン－４，５－ジアミン（０．１５ｇ、粗製物、ＬＣＭＳによる２４％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２６ （ｍ，２Ｈ），１．３６ （ｍ，２Ｈ），２．７１ （ｄ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．１３ （ｑ，１Ｈ），７．１９－７．２８ （ｍ，３Ｈ），７．５７ （ｄ，２Ｈ），７．７２ （ｓ，１Ｈ），７．８６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２３．１５；実測値４２３．０。
ステップｃ）２－クロロ－７－メチル－９－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］プリン－８－イミン
水（０．２５ｍＬ）中のシアン化カリウム（４６ｍｇ、７１０μｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の臭素（１１３ｍｇ、７１０μｍｏｌ、３６．６μＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を変色するまで攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］ピリミジン－４，５－ジアミン（０．１５ｇ、３５４．７５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をｐＨ≒９まで炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－７－メチル－９－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］プリン－８－イミン（０．１０ｇ、粗製物、ＬＣＭＳによる５７％純度）を淡黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４８．１４；実測値４４８．２。
ステップｄ）２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］プリン－８－イミン（０．１０ｇ、２２０μｍｏｌ）、（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（７３ｍｇ、４４７μｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（４．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）をジオキサン／水（５：１、４ｍＬ）中で混合した。混合物を真空化し、アルゴンで充填した。ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（８．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、濾過した。濾液をＨＰＬＣ（１０～４０～５５～１００％、０～２～１２～１３．２分、水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に直接供して、２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－［１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］シクロプロピル］プリン－８－イミン（Ｔ－００３）（１３ｍｇ、２５μｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９９－１．１３ （ｍ，６Ｈ），１．４５－１．８０ （ｍ，４Ｈ），３．３５ （ｓ，３Ｈ），３．４３ （ｍ，１Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），５．９４－６．４２ （ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２１ （ｍ，３Ｈ），７．３２ （ｔ，１Ｈ），７．３６ （ｄ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，１Ｈ），７．５４－７．６１ （ｍ，２Ｈ），７．８７ （ｓ，１Ｈ），８．１７－８．３２ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３２．２８；実測値５３２．４。
実施例Ｔ－０７６
Figure 2024511996000232
 ステップａ）２－（２－イソプロピル－３－ピリジル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
ジオキサン／水（５：１、４ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１５０ｍｇ、３５６μｍｏｌ）の溶液に、（２－イソプロピル－３－ピリジル）ボロン酸（１１７ｍｇ、７１１μｍｏｌ）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（６．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空化し、次いでＡｒで充填し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ３（１３ｍｇ、１８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（３７７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いでＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をＨＰＬＣ（２～１０分、３０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に直接供して、２－（２－イソプロピル－３－ピリジル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０７６）（１３．０ｍｇ、２５．７μｍｏｌ、収率７．２２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１１ （ｄ，６Ｈ），３．３４－３．４１ （ｍ，３Ｈ），３．５５－３．６６ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），５．０８－５．２４ （ｍ，２Ｈ），６．４９－６．６６ （ｍ，１Ｈ），７．２６ （ｄｄ，１Ｈ），７．４２－７．５１ （ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．８７－７．９３ （ｍ，２Ｈ），８．１８－８．３０ （ｍ，１Ｈ），８．５４ （ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５０７．２５；実測値５０７．２。
実施例Ｔ－００９
Figure 2024511996000233
 ステップａ）２－（２－シクロプロピル－３－ピリジル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１５０ｍｇ、３５６μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を真空化し、次いでアルゴンで２回充填した。２－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１７４ｍｇ、７１１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（１５．０ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分 ３５～６０％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－シクロプロピル－３－ピリジル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－００９）（４６．０ｍｇ、９１．２μｍｏｌ、収率２５．６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７０－０．８０ （ｍ，２Ｈ），０．９０－１．００ （ｍ，２Ｈ），２．７２－２．８５ （ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４１ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．１１－５．３０ （ｍ，２Ｈ），６．５０－６．６９ （ｍ，１Ｈ），７．２１ （ｄｄ，１Ｈ），７．４５－７．５６ （ｍ，２Ｈ），７．６２－７．７２ （ｍ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），７．９７ （ｄ，１Ｈ），８．２１－８．３２ （ｍ，１Ｈ），８．４２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５０５．２３；実測値５０５．２。
実施例Ｔ－０８７
Figure 2024511996000234
 ステップａ）２－（２－シクロプロピルフェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（０．１５ｇ、３５６μｍｏｌ）、２－（２－シクロプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３０ｍｇ、５３３μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５．０ｍｇ、１７．８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を脱気水（０．５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）に順次添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気中で１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分 ４２％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－シクロプロピルフェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０８７）（５１ｍｇ、１０１μｍｏｌ、収率２８．５％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ０．４５－０．５２ （ｍ，２Ｈ），０．５８－０．６７ （ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４７ （ｍ，１Ｈ），３．４０ （ｓ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．１８ （ｓ，２Ｈ），６．６１ （ｂｒ，１Ｈ），６．９６ （ｄ，１Ｈ），７．２０ （ｔ，１Ｈ），７．２８ （ｔ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，２Ｈ），７．５６ （ｄ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．２４ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５０４．２４；実測値５０４．２。
実施例Ｔ－０３３
Figure 2024511996000235
 ステップａ）７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－８－イミン（ＮＢＫ００６６－１１５）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（９０．０ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（８７．８８ｍｇ、４２６．７４μｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．６７μｍｏｌ）の混合物に、水（０．５ｍＬ）中のリン酸カリウム三塩無水（１３６ｍｇ、６４０μｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～８分、５０～７５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プリン－８－イミン（Ｔ－０３３）（７０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、収率５９．９％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３４－３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．０７－５．２５ （ｍ，２Ｈ），６．５４ （ｂｒ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，１Ｈ），７．４４－７．５９ （ｍ，４Ｈ），７．６２－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｄｄ，１Ｈ），８．２５ （ｂｒ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４８．１８；実測値５４８．２。
実施例Ｔ－０２１
Figure 2024511996000236
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（８０．０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）、２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０２ｍｇ、３７９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８．０ｍｇ、９．４８μｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解した。次いで水（０．５ｍＬ）中のリン酸カリウム三塩無水（１２１ｍｇ、５６７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～８分、５０～７５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０２１）（６０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、収率５９．８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３３－３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．０７－５．２５ （ｍ，２Ｈ），６．５０ （ｂｒ，１Ｈ），７．１１ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．２６ （ｄ，１Ｈ），７．３６ （ｔ，１Ｈ），７．４５－７．５４ （ｍ，３Ｈ），７．６１－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．８１ （ｄ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２９ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３０．１９；実測値５３０．２。
実施例Ｔ－０７１
Figure 2024511996000237
 ステップａ）４－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－３－イソプロピル－ベンゾニトリル
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（８５ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、３－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性無水（１２８ｍｇ、６０５μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８．５ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に順次添加した。反応混合物を真空化し、次いでＡｒで充填した。得られた混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（３０ｍｇ）を得られた溶液に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分 ４４％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、４－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－３－イソプロピル－ベンゾニトリル（Ｔ－０７１）（３２．０ｍｇ、６０．３μｍｏｌ、収率２９．９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０９ （ｄ，６Ｈ），３．３４－３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．４３－３．５５ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），５．０６－５．２３ （ｍ，２Ｈ），６．５３－６．６７ （ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４９ （ｍ，２Ｈ），７．６１－７．７０ （ｍ，４Ｈ），７．８８ （ｄ，２Ｈ），８．２０－８．２９ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３１．２５；実測値５３１．２。
実施例Ｔ－０１９
Figure 2024511996000238
 ステップａ）２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１４４ｍｇ、３４２μｍｏｌ）及び４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３１５ｍｇ、５１３μｍｏｌ）の混合物に、水（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（３３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（２８．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ）を不活性雰囲気中で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた材料を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過した。母液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～１～６分 ５０～５０～６０％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０１９）（１１．０ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、収率６．００％）を淡黄色のガムとして得、凍結乾燥時に固化させて白色粉末となった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７２－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．８９－１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７３ （ｍ，１Ｈ），３．３２－３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），５．０３－５．２３ （ｍ，２Ｈ），６．４９－６．６５ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１４－８．２６ （ｍ，１Ｈ），８．６１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３６．２３；実測値５３６．２。
実施例Ｔ－０１８
Figure 2024511996000239
 ステップａ）２－（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１５ｇ、５７６．５３μｍｏｌ）、２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１１１ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基無水（１６７ｍｇ、７８６μｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を真空化し、アルゴンで充填した。ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１０．０ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気中、９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～８分、５０～７５％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－イソプロピル－５－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０１８）（１６．０ｍｇ、３０．８μｍｏｌ、収率１１．８％）を黄色の固体として得、凍結乾燥時に固化させて白色粉末となった。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０２－１．０８ （ｍ，６Ｈ），２．２７ （ｓ，３Ｈ），３．３４－３．４０ （ｍ，４Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．０６－５．２３ （ｍ，２Ｈ），６．４３－６．５４ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，１Ｈ），７．２２－７．２８ （ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１６－８．２４ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２０．２８；実測値５２０．２；室温＝１．２２。
実施例Ｔ－０１５
Figure 2024511996000240
 ステップａ）２－（２－イソプロピル－６－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１００ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、（２－イソプロピル－６－メチル－フェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ、７１１μｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（２０．０ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を、不活性雰囲気中、ジオキサン（８ｍＬ）中で混合した。次いで水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（９８ｍｇ、７１１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返した。得られた混合物を９０℃で７２時間攪拌した。アリコートは約２０％の変換を示した。次いで、１当量の（２－イソプロピル－６－メチル－フェニル）ボロン（４２ｍｇ）を反応混合物に添加し、混合物を９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～８分、５０～７５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－イソプロピル－６－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０１５）（１０．０ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、収率８．１２％）を淡黄色の固体として得、凍結乾燥時に固化させて白色粉末となった。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｄ，６Ｈ），１．８９ （ｓ，３Ｈ），３．３６－３．４１ （ｍ，４Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），５．１２ （ｂｒ，２Ｈ），６．１３－６．８２ （ｍ，１Ｈ），７．０３ （ｄ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，１Ｈ），７．２３ （ｔ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，２Ｈ），７．６２ （ｄ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．２０ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２０．２８；実測値５２０．２。
実施例Ｔ－０７０
Figure 2024511996000241
 ステップａ）２－（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１８ｇ、６９２μｍｏｌ）、２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１４６ｍｇ、３４６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気中、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を真空化し、アルゴンで充填した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．６ｍｇ、１７．３０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。最終化合物をＨＰＬＣ（２～８分、５０～７５％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）によって精製し、２－（２－イソプロピル－４－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０７０）（８０．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ、収率４４．５％）を淡黄色の固体として得、凍結乾燥時に固化させて白色粉末となった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０７ （ｄ，６Ｈ），２．３１ （ｓ，３Ｈ），３．３６ （ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５２ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），５．０７－５．２５ （ｍ，２Ｈ），６．４０－６．５５ （ｍ，１Ｈ），７．０１ （ｄ，１Ｈ），７．１８ （ｓ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，２Ｈ），７．６５ （ｄ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１９ （ｂｒ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２０．２８；実測値５２０．０；室温＝１．２９。
実施例Ｔ－００２
Figure 2024511996000242
 ステップａ）２－（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
水（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）の混合物を真空化し、アルゴンで充填し、次いで２－（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９３ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１００ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１９ｍｇ、２３．７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５４ｍｇ、４７４μｍｏｌ）を不活性雰囲気中で添加した。反応混合物を１００℃で１４時間攪拌した。アリコートのＬＣＭＳは、微量の生成物のみを示した。ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（１７．３ｍｇ、２３．７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～８分 ０～６５％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）によって精製し、２－（２－イソプロピル－３－メチル－フェニル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－００２）（５．８ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、収率４．７１％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１３ （ｄ，６Ｈ），２．４３ （ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２６ （ｍ，１Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），５．１３ （ｓ，２Ｈ），７．０２－７．０６ （ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１０ （ｍ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，２Ｈ），７．６０ （ｄ，２Ｈ），７．６５ （ｓ，１Ｈ），８．００－８．０８ （ｍ，１Ｈ），８．７４－８．９６ （ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２０．２８；実測値５２０．４。
実施例Ｔ－０８２
Figure 2024511996000243
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（０．２０ｇ、７３８μｍｏｌ）、２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１５６ｍｇ、３６９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～８分、５０～７５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０８２）（１４０ｍｇ、２６４μｍｏｌ、収率７１．５％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３３－３．３８ （ｍ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），５．０６－５．２３ （ｍ，２Ｈ），６．５２－６．６３ （ｍ，１Ｈ），７．３８ （ｄｄ，１Ｈ），７．５５－７．７９ （ｍ，５Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．２０－８．２９ （ｍ，２Ｈ），８．３１ （ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３１．１８；実測値５３１．２。
実施例Ｔ－０２７
Figure 2024511996000244
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１７５ｍｇ、４１５μｍｏｌ）の混合物に、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６７ｍｇ、５８１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１６．９ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）を不活性雰囲気中で順次添加した。得られた混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～１～６分 ３５～３５～８０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、所望の生成物（３０．４ｍｇ、純度８５％）を得た。
得られた材料を、ＨＰＬＣ（０～５分、５０～７５％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）によって更に精製し、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０２７）（１９．０ｍｇ、３４．７μｍｏｌ、８．３７％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３３－３．３９ （ｍ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），５．１０－５．２５ （ｍ，２Ｈ），６．５２－６．５９ （ｍ，１Ｈ），７．１０ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．３８－７．４６ （ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５２ （ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．７２ （ｄ，１Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１９－８．２９ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４８．１８；実測値５４８．０。
実施例Ｔ－０５３
Figure 2024511996000245
 ステップａ）７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－［２－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（０．１２ｇ、２８４μｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（４１１ｍｇ、７１１μｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性無水（２１１ｍｇ、９９６μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２．０ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の脱気混合物に順次添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気中、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いでＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（３０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分 ４５％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）によって精製し、（Ｔ－０５３）（８９ｍｇ、収率５７．０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３３－３．４３ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．０８－５．２６ （ｍ，２Ｈ），６．５６－６．６８ （ｍ，１Ｈ），７．４８－７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．６６ （ｄ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．２４－８．３３ （ｍ，１Ｈ），８．３５－８．４５ （ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４９．１７；実測値５４９．２；室温＝２．７７。
実施例Ｔ－００１
Figure 2024511996000246
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１００ｍｇ、２３７μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで２回充填した。２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３７ｍｇ、４７４μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．０ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（１５１ｍｇ、７１１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分 ４５～７０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ（Ｒ））に供して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－００１）（７０．０ｍｇ、収率５４％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３４－３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．１１－５．２４ （ｍ，２Ｈ），６．５２－６．５６ （ｍ，１Ｈ），７．０１－７．４０ （ｍ，３Ｈ），７．４８－７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．６４－７．７０ （ｍ，２Ｈ），７．８６－７．９４ （ｍ，２Ｈ），８．１９－８．２９ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４８．１８；実測値５４８．２。
実施例Ｔ－０３８
Figure 2024511996000247
 ステップａ）２－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
水（１ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（８３ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、１９７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９３ｍｇ、５９２μｍｏｌ）の混合物に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出３０～４５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０３８）（３．２ｍｇ、収率３％）を褐色のガムとして得、凍結乾燥時に固化させた。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３８ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），３．９９ （ｓ，３Ｈ），５．１０ （ｂｒ，２Ｈ），６．３５ （ｂｒ，１Ｈ），７．４０－７．７６ （ｍ，６Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ），８．９１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６４．１８；実測値５６４．０；室温＝２．４５。
実施例Ｔ－０１１
Figure 2024511996000248
 ステップａ）２－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（７０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）、（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）ボロン酸（１０１ｍｇ、４９８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基（１０６ｍｇ、４９８μｍｏｌ）を、ジオキサン及び水（５／１、５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填し、続いて、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（３．０ｍｇ、８．３μｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｐｄ Ｇ３（６．０ｍｇ、８．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を３時間攪拌し、次いで濾過し、ＨＰＬＣ（２～１０分、５０～１００％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０１１）（１２．０ｍｇ、２２．１μｍｏｌ、収率１３．３％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３３－３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．１０－５．１４ （ｍ，２Ｈ），６．６０－６．７７ （ｍ，１Ｈ），７．３１ （ｔ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，１Ｈ），７．５８－７．７０ （ｍ，４Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．０１ （ｄ，１Ｈ），８．２１－８．３０ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４４．１６；実測値５４４．０。
実施例Ｔ－０３９
Figure 2024511996000249
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１２０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）の溶液に、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７８ｍｇ、８５３μｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１１．６ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）を不活性雰囲気中で順次添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、５０～７５％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０３９）（６．５ｍｇ、１１．９μｍｏｌ、４．１７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３４－３．４１ （ｍ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．０６－５．２８ （ｍ，２Ｈ），６．５６ （ｓ，１Ｈ），７．０７ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．２８－７．３７ （ｍ，２Ｈ），７．４５－７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６９ （ｍ，３Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１７－８．３３ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４８．１８；実測値５４８．０；室温＝３．０７。
実施例Ｔ－０７９
Figure 2024511996000250
 ステップａ）７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］プリン－８－イミン
ジオキサン／水（５／１、５ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（７０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）の溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、３３２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基（８８ｍｇ、４１５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空化し、次いでＡｒで充填した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（９．５ｍｇ、１２μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中で添加した。得られた混合物を９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を３時間攪拌し、濾過し、ＨＰＬＣ（２～１０分 ３０～５５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）によって精製し、７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］プリン－８－イミン（Ｔ－０７９）（１２．０ｍｇ、２１．３μｍｏｌ、収率１２．９％）を褐色の油を得、凍結乾燥時に固化させて淡褐色粉末となった。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．２８－３．３９ （ｍ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．０１ （ｑ，２Ｈ），５．０６－５．２２ （ｍ，２Ｈ），６．４８ （ｓ，１Ｈ），７．２１ （ｄｄ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，２Ｈ），７．６１－７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１６ （ｍ，１Ｈ），８．１９－８．２９ （ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６３．１９；実測値５６３．０；室温＝３．０８。
実施例Ｔ－０３６
Figure 2024511996000251
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（８０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０９ｍｇ、３７９．３２μｍｏｌ）及びジオキサン／水（５／１、５ｍＬ）を混合した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１．２ｍｇ、１３．３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加し、混合物を３時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で希釈し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分 ４５％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ－フェニル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（Ｔ－０３６）（７．０ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、収率６．７４％）を黄色の油として得、凍結乾燥時に固化させて淡黄色の粉末となった。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３２－３．４０ （ｍ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．０３－５．２１ （ｍ，２Ｈ），６．５０－６．６２ （ｍ，１Ｈ），７．０１－７．２７ （ｍ，３Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．５０－７．５６ （ｍ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１９－８．２７ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４８．１８；実測値５４８．２。
実施例Ｔ－０６３
Figure 2024511996000252
 ステップａ）４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及び４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で混合した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のヨウ化エチル（２．６３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を、周囲温度で上記溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（４．０ｇ、収率８９％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３４ （ｔ，３Ｈ），４．１４ （ｑ，２Ｈ），７．８６ （ｄ，２Ｈ），７．９９ （ｄ，２Ｈ），８．１３ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２６６．１；実測値２６６．０。
ステップｂ）（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８６０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（２．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を０℃で激しく攪拌しながら滴加した。得られた混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を、３．６ｍＬのＴＨＦで希釈した０．９ｍＬの水を滴加することによってクエンチし、続いて０．９ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液及び２．７ｍＬの水を滴加した。得られた固体を濾過し、ＴＨＦですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（２．５ｇ、収率９２．２％）を得て、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ） δ １．３２ （ｔ，３Ｈ），３．７９ （ｓ，２Ｈ），４．０９ （ｑ，２Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．５５ （ｄ，２Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７０．１４；実測値２７０．２。
ステップｃ）２－クロロ－Ｎ４－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１０ｍＬ）中の［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（０．５５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７９２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）及び２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－ピリミジン－５－アミン（４７２．７１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中で添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（０．７０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、８３．４％）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１５；実測値４１１．２。
ステップｄ）２－クロロ－９－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン
水（６ｍＬ）中のシアン化カリウム（５５５ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２ｍＬ）中の臭素（１．３６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。上記混合物に、メタノール（２５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ５－メチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（０．７０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２－クロロ－９－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（０．８０ｇ、粗製物、ＬＣＭＳによる７１％）を黄色のガムとして得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３６．１４；実測値４３６．２。
ステップｅ）９－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン
２－クロロ－９－［［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（０．４０ｇ、９１８μｍｏｌ）、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３４９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、水（４ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。この操作を３回繰り返し、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（７５ｍｇ、９２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。上記濾液に、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、４０～９０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、９－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（３２．０ｍｇ、５８．７μｍｏｌ、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ５－メチル－ピリミジン－４，５－ジアミンから収率６．８９％）（Ｔ－０６３）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２７ （ｔ，３Ｈ），３．３３－３．４０ （ｍ，３Ｈ），４．０４ （ｑ，２Ｈ），５．０５－５．２３ （ｍ，２Ｈ），６．５１－６．６０ （ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．５６ （ｄ，２Ｈ），７．６２ （ｔ，１Ｈ），７．６８－７．７５ （ｍ，２Ｈ），７．８０ （ｄ，１Ｈ），７．９９ （ｓ，１Ｈ），８．１８－８．５８ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４６．２１；実測値５４６．２。
実施例Ｔ－０５１
Figure 2024511996000253
 ステップａ）２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン
２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（０．２１ｇ、４６７μｍｏｌ），２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水物（２９７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を真空化し、次いでアルゴンで充填した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ）を上記混合物に添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、０～８０％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（Ｔ－０５１）（１４．０ｍｇ、収率５．４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３６ （ｄ，６Ｈ），３．３３－３．３９ （ｍ，３Ｈ），４．２８－４．４６ （ｍ，１Ｈ），５．０６－５．２４ （ｍ，２Ｈ），６．５２－６．６５ （ｍ，１Ｈ），７．３８ （ｄｄ，１Ｈ），７．４７－７．５３ （ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６１ （ｍ，２Ｈ），７．７７ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），８．１４ （ｓ，１Ｈ），８．２０－８．３４ （ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５９．２２；実測値５５９．４。
実施例Ｔ－０９５
Figure 2024511996000254
 ステップａ）２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（１．１２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を－１５℃に冷却し、［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（１．４０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（７．００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０．ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．７０ｇ、収率７５％）を固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．７６ （ｓ，３Ｈ），４．９０ （ｄ，２Ｈ），７．２６ （ｓ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，２Ｈ），７．６５ （ｄ，２Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１３．０７；実測値４１３．１。
ステップｂ）２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．７０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．２０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉じん（１．３５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．２０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．５３ （ｂｒ，２Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），４．６２ （ｄ，２Ｈ），５．９１ （ｂｒ，１Ｈ），７．２７－７．３３ （ｍ，３Ｈ），７．３９－７．４５ （ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３８３．１１；実測値３８３．２。
ステップｃ）２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン
水（２５ｍＬ）中のシアン化カリウム（８５１ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の臭素（２．０９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を脱色が起こるまで攪拌し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（４５０ｍｇ、収率８４％）を固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．７３ （ｓ，３Ｈ），４．６１ （ｂｒ，１Ｈ），５．１３ （ｂｒ，１Ｈ），５．３２ （ｓ，２Ｈ），７．２２－７．３３ （ｍ，３Ｈ），７．５７－７．６４ （ｍ，２Ｈ），８．４５ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４０８．１；実測値４０８．２。
ステップｄ）２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１７９ｍｇ、５５２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９４ｍｇ、４０５μｍｏｌ、５８μＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２００ｍｇ、粗製物）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４９０．１１；実測値４９０．１。
ステップｅ）２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン
水（０．２５ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）の混合物を真空化し、次いでアルゴンで３回充填し、次いで２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１００ｍｇ、２０４μｍｏｌ）、４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１６９ｍｇ、６１２μｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩無水物（１０８ｍｇ、５１０μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（７．３ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム捕捉剤ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）で室温で１３時間処理した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを熱いジエチルエーテルで粉砕し、ＨＰＬＣ（勾配溶出：２０～４０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（Ｔ－０９５）（５．１０ｍｇ、８．４５μｍｏｌ、収率４．１４％）をオフホワイト粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８０－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９６－１．００ （ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６９ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），４．７８－５．００ （ｍ，２Ｈ），５．０９－５．２３ （ｍ，２Ｈ），７．０５－７．１１ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６３－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３６ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６０４．２２；実測値６０４．２。
実施例Ｔ－１２０
Figure 2024511996000255
 ステップ１：４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリルの合成
無水炭酸カリウム（９０９ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７２ｍｇ、４３９μｍｏｌ）及び臭化シクロブチル（１．１８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（１．０４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：５０～７０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（３１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．７９－２．００ （ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４３ （ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５６ （ｍ，２Ｈ），４．７０－４．７９ （ｍ，１Ｈ），７．６０ （ｓ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，２Ｈ），７．７８ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２９２．１３；実測値２９２．０。
ステップ２：［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（３１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液に、ＬＡＨ（６２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５００μＬ）を添加することによってクエンチした。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（３０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率９５．５％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２９６．１７；実測値２９６．２。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（３０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン－５－アミン（２５２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３５６μＬ）をＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中で混合した。反応混合物を９０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５４３ｍｇ、粗製物）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２３．１６；実測値４２３．０。
ステップ４：２－クロロ－９－［［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（３．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（８３６ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の臭素分子（２．０５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ、１０％）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：４０～６５％の水－ＡＣＮ、流量３０ｍｌ／分、カラムＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１４７ｍｇ、３２８μｍｏｌ、収率２５．６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６１－１．７６ （ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４２ （ｍ，４Ｈ），４．６８－４．７６ （ｍ，１Ｈ），５．３５ （ｓ，２Ｈ），７．３４ （ｄ，２Ｈ），７．４７－７．５６ （ｍ，３Ｈ），８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．３１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４８．１５；実測値４４８．０。
ステップ５：２－クロロ－９－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８５ｍｇ、３６７μｍｏｌ、５３μＬ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の９－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７Ｈ－プリン－８－イミン（１４７ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７１ｍｇ、５２４μｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１６０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３０．１３；実測値５３０．２。
注意：得られた粗製物はまた、異性体２－クロロ－９－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－アミンを含有する。
ステップ６：９－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１０４ｍｇ、５３６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８７μＬ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１５．２ｍｇ、１７．９μｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の脱気混合物中の２－クロロ－９－［［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１６０ｍｇ、３５７μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：３５～７０％の水＋ＦＡ－ＡＣＮ＋ＦＡ、流量：３０ｍｌ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ ５μｍ）に供して、次いでＨＰＬＣ（勾配溶出：４０～７５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、９－［［４－［１－シクロブチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２０．６ｍｇ、３２．０μｍｏｌ、収率８．９６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０２ （ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７６ （ｍ，３Ｈ），２．２９－２．４１ （ｍ，４Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），４．６６－４．７４ （ｍ，１Ｈ），４．７７－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２６ （ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１３ （ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５３ （ｍ，４Ｈ），８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３７ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６４４．２７；実測値６４４．０。
実施例Ｔ－１２７
Figure 2024511996000256
 ステップ１：３，５－ジフルオロ－４－ヒドラジノ－ベンゾニトリルの合成
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３，４，５－トリフルオロベンゾニトリル（１０．４ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物水溶液（４．５２ｍＬ、８０重量％）の混合物を５０℃で６４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を冷たいＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、３，５－ジフルオロ－４－ヒドラジノ－ベンゾニトリル（７．５０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、収率６７．０％）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．５２ （ｓ，２Ｈ），７．２９ （ｓ，１Ｈ），７．４０－７．４５ （ｍ，２Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値１６９．０５；実測値１６９．０。
ステップ２：３，５－ジフルオロ－４－［５－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの合成
塩酸水溶液（５５９μＬ、３６重量％）を、ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヒドラジノ－ベンゾニトリル（５．２０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ－ブタン酸エチル（５．９４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、４．７２ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を７８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、３，５－ジフルオロ－４－［５－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（８．８０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、収率９８．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２９０．０４；実測値２９０．０。
ステップ３：３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの合成
３，５－ジフルオロ－４－［５－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（８．８０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（７．１３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．４０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の攪拌懸濁液に順次添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を冷水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－ＥｔＯＡｃ、勾配、純粋なヘキサンから２５％のＥｔＯＡｃまで）によって精製し、３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（４．６１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９９ （ｓ，３Ｈ），６．５７ （ｓ，１Ｈ），８．１６ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３０４．０５；実測値３０４．２。
ステップ４：［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（１．２０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎｉ Ｒａｎｅｙ（３．９６ｍｍｏｌ）を触媒として使用して１００ｂａｒで１２時間水素化に供した。反応混合物をシリカの薄いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を黄色のガムとして得、更に精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８３ （ｓ，２Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），６．４８ （ｓ，１Ｈ），７．３８ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３０８．０８；実測値３０８．２。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５９０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（１．１０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（５１１ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．４０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率９９．３％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９６ （ｓ，３Ｈ），４．８３ （ｄ，２Ｈ），６．４９ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，２Ｈ），９．０８ （ｓ，１Ｈ），９．６７ （ｔ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４６５．０５；実測値４６５．０。
ステップ６：２－クロロ－Ｎ４－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
鉄粉末（１．７４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＩＰＡ（２５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．４５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及び塩酸水溶液（１．４４ｍＬ、３６重量％）の攪拌混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム（２０ｍＬ、１０重量％）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカの薄いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．１５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率８４．６％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３５．０８；実測値４３５．０。
ステップ７：２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（８．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の臭素（３．１２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．１４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。得られた混合物を３５℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ、１０重量％）に注いだ。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルの薄いパッドを通して濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１．１０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率９０．９％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４６０．０７；実測値４６０．０。
ステップ８：２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１２５ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１．０５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６３６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３９５μＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで固形分を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、４０～９５％のＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１４８ｍｇ、２７３μｍｏｌ、収率１５．０％）を褐色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４２．０９；実測値５４２．２。
注意：２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－アミン及び２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ，７－ビス（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンもまた、この反応において形成される。
ステップ９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（８０．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（５７．３ｍｇ、２９５μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６９．０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）を、ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５．１ｍｇ、２９．５μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を９５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（８．０ｍＬ）で希釈し、濾過した。金属スカベンジャーＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（５０ｍｇ）を濾液に添加した。得られた懸濁液を室温で１０時間攪拌し、次いで固体を濾過した。濾液をＨＰＬＣ（２～１０分、０～５０％のＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（４６．０ｍｇ、７０．２μｍｏｌ、収率４７．５％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７８－０．８３ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０２ （ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７３ （ｍ，１Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），４．７１－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．１０－５．２８ （ｍ，２Ｈ），６．４８ （ｓ，１Ｈ），７．１２ （ｂｒ．，１Ｈ），７．３９ （ｂｒ．，２Ｈ），８．３４ （ｂｒ．，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６５６．２；実測値６５６．２。
実施例Ｔ－１０９
Figure 2024511996000257
 ステップ１：４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンズアルデヒドの合成
ジイソブチル水素化アルミニウム（１．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（２．００ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、－６０℃で滴加した。得られた混合物を３時間攪拌し、その間に－３０℃に温めた。ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を－３０℃で反応混合物に滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応物を濾過し、濾液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率７９．１％）を赤色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０３ （ｓ，３Ｈ），５．９７ （ｓ，１Ｈ），７．９６ （ｓ，４Ｈ），１０．０２ （ｓ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７１．０８；実測値２７１．０。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミドの合成
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．２１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（６９１ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、５重量％）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の水溶液で希釈し、１５分間攪拌した。反応物を濾過し、濾液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（１．６０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、収率８２．７％）を赤色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３７４．１２；実測値３７４．０。
ステップ３：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミドの合成
臭化メチルマグネシウム（７４７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、エーテル中３Ｍ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（１．６０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、－６０℃で滴加した。得られた混合物を３時間攪拌し、その間、室温に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和水溶液を滴加することによってクエンチした。得られた混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＤＣＭ－アセトニトリル）を供して、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミド（０．４５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１１ （ｓ，９Ｈ），１．４６ （ｄ，３Ｈ），３．９９ （ｓ，３Ｈ），４．４２－４．５０ （ｍ，１Ｈ），５．４０－５．４５ （ｍ，１Ｈ），６．４６ （ｓ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，２Ｈ），７．５７ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３９０．１５；実測値３９０．０。
ステップ４：（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エタンアミンの合成
ジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミド（０．４２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エタンアミン（０．３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９７．５％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８６．１４；実測値２８６．０。
ステップ５：２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４－アミンの合成
２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（２０４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エタンアミン（０．３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４－アミン（０．４０ｇ、９０３μｍｏｌ、収率８５．９％）を赤色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４３．０９；実測値４４３．０。
ステップ６：２－クロロ－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４－アミン（０．４０ｇ、９０３μｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７２５ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛粉末（３５４ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（０．３２ｇ、７７５μｍｏｌ、収率８５．８％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１３．１３；実測値４１３．０。
ステップ７：２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
ＢｒＣＮ（３４６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（０．２７ｇ、６５４μｍｏｌ）の攪拌溶液に一度に室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（０．２４ｇ、５４８μｍｏｌ、収率８３．８％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３８．１２；実測値４３８．０。
ステップ８：２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（０．２４ｇ、５４８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６８ｍｇ、８２２μｍｏｌ）の攪拌混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１５２ｍｇ、６５８μｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（０．３０ｇ、粗製物）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２０．１３；実測値５２０．０。
ステップ９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（０．３０ｇ、粗製物）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（２０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性無水（３０６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．４ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：０．５～６．５分、３０～５５％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（７．０ｍｇ、１１μｍｏｌ、２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］エチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンからの収率２．０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７５－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．９４－１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７０ （ｍ，１Ｈ），１．９５ （ｄ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），３．９７ （ｓ，３Ｈ），４．７６－５．０３ （ｍ，２Ｈ），５．８３－５．９３ （ｍ，１Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ） ６．９１－７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６２ （ｍ，４Ｈ），８．２９－８．３７ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３４．２４；実測値６３４．２。
実施例Ｔ－１１１
Figure 2024511996000258
 ステップ１：４－メトキシ－６－ビニル－ピリミジンの合成
４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン（１４．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボラヌイドカリウム（２６．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８．９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でジオキサン（４００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－メトキシ－６－ビニル－ピリミジン（８．００ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．９７ （ｓ，３Ｈ），５．６０ （ｄ，１Ｈ），６．３９ （ｄ，１Ｈ），６．５９－６．６９ （ｍ，２Ｈ），８．７１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値１３７．０８；実測値１３７．０。
ステップ２：４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジンの合成
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２５．１ｇ、１７７ｍｍｏｌ、２８．０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－メトキシ－６－ビニル－ピリミジン（６．００ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。ヨウ化ナトリウム（５５０ｍｇ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２５．１ｇ、１７７ｍｍｏｌ、２８．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジン（６．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９９－２．１０ （ｍ，１Ｈ），２．２７－２．４０ （ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１８ （ｍ，１Ｈ），３．９１ （ｓ，３Ｈ），７．０３ （ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：５－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジンの合成
臭素（５．１５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジン（３．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．６２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、７５３μＬ）の溶液に室温で滴加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。残渣を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ、５重量％）、水（３０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配クロロホルム－ＭＴＢＥ）に供して、５－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジン（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率１４．１％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．８２－１．９３ （ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５５ （ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２７ （ｍ，１Ｈ），４．０９ （ｓ，３Ｈ），８．５９ （ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
５－ブロモ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジン（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下で溶解させた。溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（６．７９ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を溶液に滴加した。反応混合物を－７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液を滴加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．１０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率９３．２％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１３．１８；実測値３１３．０。
ステップ５：２－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３００ｍｇ、９６１μｍｏｌ）、２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（１３５ｍｇ、３２０μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（２０４ｍｇ、９６１μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２７．３ｍｇ、３２．２μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でジオキサン（６．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、２７～５０％のＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、次いでＨＰＬＣ（２～１０分、３５～６０％のＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、２－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（６．００ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、収率３．２８％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．８３－１．９２ （ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８２ （ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３９ （ｍ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），５．０２－５．２６ （ｍ，２Ｈ），６．５５－６．６３ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６２－７．６６ （ｍ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．２０－８．２８ （ｍ，１Ｈ），８．７７ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５７２．２２；実測値５７２。
実施例Ｔ－１３１
Figure 2024511996000259
 ステップ１：２－メチル－Ｎ－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチレン］プロパン－２－スルホンアミドを黄色の固体として合成し、更に精製せずに次のステップで使用した。
チタン（ＩＶ）エトキシド（２．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンズアルデヒド（５７０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（２７２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで固体を濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－メチル－Ｎ－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチレン］プロパン－２－スルホンアミド（６５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率８１．１１％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１６；実測値４１１．２。
ステップ２：２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミドの合成
臭化メチルマグネシウム（１．０８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチレン］プロパン－２－スルホンアミド（６５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の－３０℃まで予冷した溶液に添加した。反応混合物を－３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、アセトン（１．０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミド（６５５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率９６．４％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３７４．１９；実測値３７４．０。
ステップ３：（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エタンアミンの合成
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミド（６５５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩化水素溶液（８．００ｍｇ、２１９ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、４．０Ｍ）中に懸濁した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エタンアミン（６１０ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ）をオフホワイト固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７０．１５；実測値２７０．２。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－ピリミジン－５－アミン（８０７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７８ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エタンアミン（６１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で９０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、５０～８０％の水－ＭｅＯＨ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）を供して、２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１２７ｍｇ、３０９μｍｏｌ、収率１３．７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１６；実測値４１１．４。
ステップ５：２－クロロ－７－メチル－９－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミンの合成
水（５．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（２９７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＢｒ２（７２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１２５ｍｇ、３０４μｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－７－メチル－９－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミン（１１０ｍｇ、２５２μｍｏｌ、収率８３．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３６．１５；実測値４３６．２。
ステップ６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－７－メチル－９－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミン（１１０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）をジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（２００μＬ）に溶解させた。得られた混合物を２回脱気した。４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１０５ｍｇ、３７９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６０ｍｇ、７５４μｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２０．０ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴで処理した。得られた混合物を室温で１０時間攪拌し、次いで固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、３０～５５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）を供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［（１Ｒ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミン（９．４０ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、収率６．７８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５０．２６；実測値５５０．４。
実施例Ｔ－１１８
Figure 2024511996000260
 ステップ１：３－フルオロ－４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリルの合成
水（２０ｍＬ）中の３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（９．９５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（６．０５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で４５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に、３－フルオロ－４－ホルミル－ベンゾニトリル（５．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の水酸化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ、２５重量％）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈した。形成した固体を濾過し、空気中で乾燥させて、３－フルオロ－４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（６．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５６．０６；実測値２５６．０。
ステップ２：３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリルの合成
３－フルオロ－４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．７５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（１．７１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を、氷冷下でＡＣＮ（２０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を攪拌し、２４時間室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、得られた固体を濾過によって収集し、空気中で乾燥させ、次いでｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）から再結晶して、３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（１．３５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、収率４２．７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．６８ （ｓ，３Ｈ），７．４１ （ｓ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，１Ｈ），７．６０ （ｄ，１Ｈ），７．７５－７．８１ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７０．０８；実測値２７０．２。
ステップ３：［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンの合成
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びボランジメチルスルフィド複合体（８４７ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）の混合物を１２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、続いて６Ｎ塩酸水溶液（２．０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、４０重量％）で酸化し、混合物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７４．１；実測値２７４．０。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ４－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン－５－アミン（５８８．２０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、６２５μＬ）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、２－クロロ－Ｎ４－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、９７．４０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４０１．０９；実測値４０１．０。
ステップ５：２－クロロ－９－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
水（２．０ｍＬ）中のＫＣＮ（８１３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の臭素（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、６４４μＬ）の攪拌溶液に室温で滴加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を炭酸カリウム（５０ｍＬ、１０％）の水溶液で処理した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、２－クロロ－９－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率８４．７％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２６．１０；実測値４２６．０。
ステップ６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３３０ｍｇ、７７５μｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３０１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基（４１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．９ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）を、ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（８０μＬ）の脱気混合物中で、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を８５℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、シリカパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１４０ｍｇ、２６０μｍｏｌ、収率３３．５％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４０．１９；実測値５４０．２。
ステップ７：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
炭酸セシウム（１８６ｍｇ、５７１μｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－フルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１４０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１０２ｍｇ、４４１μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１５分、２０～４５％のＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（３－フルオロ－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（４．００ｍｇ、６．４４μｍｏｌ、収率２．４８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８０－０．８６ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０２ （ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７３ （ｍ，１Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．７５－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．１０－５．２６ （ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４５ （ｍ，２Ｈ），７．５２－７．５８ （ｍ，１Ｈ），７．９７ （ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３８ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６２２．２２；実測値６２２．０。
実施例Ｔ－１４０
Figure 2024511996000261
 ステップ１：２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１９２ｍｇ、４５６μｍｏｌ）、２－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、４５６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基（１９４ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を、ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（３００μＬ）の脱気混合物中で、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、２０～５０％のＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（４．００ｍｇ、６．８０μｍｏｌ、収率１．４９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７６－０．８２ （ｍ，２Ｈ），１．０４－１．０９ （ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７９ （ｍ，１Ｈ），３．４１ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），５．０８－５．２１ （ｍ，２Ｈ），６．２７－６．５１ （ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１１ （ｍ，１Ｈ），７．５３－７６１ （ｍ，４Ｈ），７．６８ （ｓ，１Ｈ），８．０９－８．１９ （ｍ，１Ｈ），８．４７ （ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５８９．２２；実測値５８９．２。
実施例Ｔ－１０６
Figure 2024511996000262
 ステップ１：２－ブロモ－１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成
炭酸セシウム（２．７５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１９．７ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾールヒドロブロミド（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を氷で冷却した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のヨードエタン（５８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２９９μＬ）の溶液を混合物に滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率９７．４％）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３３ （ｔ，３Ｈ），４．０１ （ｑ，２Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２４２．９９；実測値２４３．０。
ステップ２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
２－ブロモ－１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］カルバメート（１．１４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２１２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の脱気混合物中で、室温で混合した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルの薄いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黒色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３８４．２３；実測値３８４．４。
ステップ３：（Ｒ）－１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）塩化エタナミニウムの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］カルバメート（９００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．１ｍＬ、４．０Ｍ）中の塩化水素溶液に溶解させた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）塩化エタンアミニウム（６５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率８６．６％）を灰色の固体として得、更に精製せずに次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８４．１７；実測値２８４．０。
ステップ４：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－５－ニトロピリミジン－４－アミンの合成
ＤＩＰＥＡ（７８８ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）及び２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（３９４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）塩化エタンアミニウム（６５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率８９．３％）を褐色のガムとして得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４１．１２；実測値４４１．０。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ４－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４－アミン（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を０℃に冷却した。亜鉛粉末（７１２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を攪拌混合物に添加した。反応混合物を－１０℃で１時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ４－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を灰色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１６；実測値４１１．０。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－９－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
水（１．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５ｍＬ）中のＢｒ２（２．４８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の０℃に予冷した攪拌溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、次いで４０℃に加熱し、４０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で体積の１／３まで濃縮した。固体沈殿物を濾過して、０．２２ｇの生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣をフィルターケーキと組み合わせて、（Ｒ）－２－クロロ－９－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（０．５２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３６．１５；実測値４３６．０。
ステップ７：（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
２－クロロ－９－［（１Ｒ）－１－［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３００ｍｇ、６８８μｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４４．４ｍｇ、５１．６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２４．６ｍｇ、５１．６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の脱気混合物中で、室温で混合した。反応混合物を９５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（３００ｍｇ、５４６μｍｏｌ、収率７９．４％）を褐色のガムとして得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５０．２６；実測値５５０．０。
ステップ８：（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
炭酸セシウム（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［（１Ｒ）－１－［４－［１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３００ｍｇ、５４６μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を８０℃に加熱した。ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５７μＬ）の溶液を混合物に滴加した。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～６分、３０～５０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、次いでＨＰＬＣ（０～５分、４０～９０％の水－ＭｅＯＨ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（１－（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（１２．３ｍｇ、１９．５μｍｏｌ、収率３．５７％）を褐色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７６－０．８７ （ｍ，２Ｈ），０．９５－１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．３０ （ｔ，３Ｈ），１．６８－１．７３ （ｍ，１Ｈ），１．９７ （ｄ，３Ｈ），３．８３ （ｓ，３Ｈ），４．０５ （ｑ，２Ｈ），４．７８－５．０３ （ｍ，２Ｈ），５．８４－５．９４ （ｍ，１Ｈ），６．９０－７．１６ （ｍ，１Ｈ），７．５３－７．６３ （ｍ，４Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３８ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３２．２７；実測値６３２．２。
実施例Ｔ－１３０
Figure 2024511996000263
 １－イソプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（Ｉ－５３ｂ）の合成は、中間体５３に記載されている。
ステップ１：２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（４６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１００ｍｇ、１２３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基（７８１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７．０ｍＬ）及び水（７００μＬ）の脱気混合物中で、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を７５℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。無水Ｎａ２ＳＯ４及びＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２００ｍｇ）を混合物に添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配クロロホルム－メタノール）に供して、２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率９０．５％）を黒色の泡として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４９６．２５；実測値４９６．２。
ステップ２：２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（５５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで固体を濾過した。濾液をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、４０～７５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１５．０ｍｇ、２６．０μｍｏｌ、収率２．３４％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２６－１．３２ （ｍ，６Ｈ），２．０７－２．１２ （ｍ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），４．７８－５．０３ （ｍ，２Ｈ），５．１１－５．２８ （ｍ，３Ｈ），７．０９－７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．３０ （ｓ，１Ｈ），７．４３－７．５２ （ｍ，２Ｈ），７．６５－７．７１ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３７ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５７８．２６；実測値５７８．２。
実施例Ｔ－１２６
Figure 2024511996000264
 ステップ１：［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンの合成
ステップ１は、中間体３１によって与えられる。
ステップ２：２－クロロ－Ｎ－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（９００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、５９２μＬ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５６０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率８６．３％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．５７ （ｓ，３Ｈ），４．８５ （ｄ，２Ｈ），７．３４ （ｄ，２Ｈ），８．０６ （ｓ，１Ｈ），９．０８ （ｓ，１Ｈ），９．６７ （ｔ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４９．０６；実測値４４９．０。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ４－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
塩化アンモニウム（１．７４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（８５０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率８６．５％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１９．０８；実測値４１９．０。
ステップ４：２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
臭化シアン（１．８３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．８１ｇ、粗製物）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ≒８～９にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＡＣＮ－ＭｅＯＨ）に供して、２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率２９．３％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．５４ （ｓ，３Ｈ），５．３６ （ｓ，２Ｈ），７．１４ （ｄ，２Ｈ），７．５０ （ｓ，２Ｈ），８．０５ （ｓ，１Ｈ），８．３１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４４．０８；実測値４４４．０。
ステップ５：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（２５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３７１μＬ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５００μＬ）中で混合した。得られた混合物を脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４３．１ｍｇ、５０．７μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を８５℃で１６時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（２５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４３．１ｍｇ、５０．７μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、１０～６０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２３０ｍｇ、４１３μｍｏｌ、収率４０．７％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５８．２０；実測値５５８．２。
ステップ６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２２．１ｍｇ、９５．２μｍｏｌ、１３．７μＬ）を、ＡＣＮ溶液（２．０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（７２．０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２．３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の攪拌に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、３５～５０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３，５－ジフルオロ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（４．００ｍｇ、６．２５μｍｏｌ、収率７．２３）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８６ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０２ （ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７５ （ｍ，１Ｈ），３．５４ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．７５－５．００ （ｍ，２Ｈ），５．１２－５．２８ （ｍ，２Ｈ），７．１２ （ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３９ （ｍ，２Ｈ），８．０４ （ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３７ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６４０．２１；実測値６４０．２。
実施例Ｔ－１１７
Figure 2024511996000265
 ステップ１：２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
出発（４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成は、中間体５１によって記載されている。
２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５７２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（８０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６１１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで混合物を－１５℃に冷却し、［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（１．００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）に供して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（６５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率５１．４％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．００ （ｓ，３Ｈ），４．８６ （ｄ，２Ｈ），５．９４ （ｓ，１Ｈ），７．４３ （ｄ，２Ｈ），７．７１ （ｄ，２Ｈ），８．６４ （ｂｒ，１Ｈ），９．０７ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２９．０６；実測値４２９．０。
ステップ２：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（７．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１３．１ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を－１０℃に冷却し、次いで亜鉛（８．５４ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ダスト）を少量ずつ添加し、内部温度を０℃に近づけた。反応混合物を温め、周囲温度で１４時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５．００ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、収率７６．８％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３９９．１；実測値３９９．２。
ステップ３：２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５．００ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させた。臭化シアン（３．９８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を室温で攪拌溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を４０℃で７２時間、キャップされたフラスコ中で攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過によって収集し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（５．１ｇ、ＬＣＭＳによる純度７１％）を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配アセトニトリル－メタノール）によって精製して、２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９６ （ｓ，３Ｈ），５．３２ （ｓ，１Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，２Ｈ），７．４５ （ｂｒ，２Ｈ），７．６０ （ｄ，２Ｈ），８．２９ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２４．０９；実測値４２４．０。
注意：ＢｒＣＮは毒性が高く、揮発性試薬は非常に慎重に取り扱わなければならない。ＢｒＣＮの蒸発を避けるために、反応は密閉反応器で行わなければならない。４０℃では、メタノール蒸気は反応器内に著しい内部圧力を引き起こさないが、可能性のある過圧力の要因は、反応設定中に考慮されなければならない。
ステップ４：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（５５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基（６８９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８２．４ｍｇ、９７．３μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３０．９ｍｇ、６４．９μｍｏｌ）を、脱気ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をＭＴＢＥ及びｎ－ヘキサンの混合物（１５ｍＬ、１：１）で希釈し、１時間攪拌した。不溶性固体を濾過し、ＭＴＢＥ－ｎ－ヘキサン（５ｍＬ、１：１）で洗浄し、空気乾燥させて、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（２７０ｍｇ、５０２μｍｏｌ、収率３８．７％）をオフホワイト固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３８．２０；実測値５３８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７５－０．８２ （ｍ，２Ｈ），０．９４－１．０２ （ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６６ （ｍ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．９６ （ｓ，３Ｈ），５．３６ （ｓ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ），７．３８－７．４６ （ｍ，４Ｈ），７．５８ （ｄ，２Ｈ），８．５３ （ｓ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ステップ５：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（Ｔ－１１７）及び２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
ＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（１３０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１５８ｍｇ、４８４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８４．２ｍｇ、３６３μｍｏｌ、５２．３μＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：１０～５０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８－イミン（２１．０ｍｇ、３３．９μｍｏｌ、収率１４．０％）を黄色の固体として得、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２５．０ｍｇ、ＬＣＭＳによる７０％純度）を、ＨＰＬＣ（勾配溶出：４０～６５％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１０．８ｍｇ、１７．４μｍｏｌ、収率７．２０％）をオフホワイト粉末として得た。
２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（Ｔ－１１７）：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．９６－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７０ （ｍ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），４．７６－５．０１ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２２ （ｍ，２Ｈ），６．４３ （ｓ，１Ｈ），７．０６－７．１１ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，２Ｈ），７．５４－７．６０ （ｍ，２Ｈ），８．２９－８．３６ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６２０．２１；実測値６２０．２。
２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８－イミン：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７４－０．８１ （ｍ，２Ｈ），０．９６－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６３ （ｍ，１Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），３．９４ （ｓ，３Ｈ），４．２９－４．３７ （ｍ，２Ｈ），５．４３ （ｓ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ），７．３８ （ｄ，２Ｈ），７．５８ （ｄ，２Ｈ），８．３９ （ｔ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ），８．７０ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６２０．２１；実測値６２０．２。
実施例Ｔ－１１３
Figure 2024511996000266
 ステップ１：２－クロロ－７－（２，２－ジフルオロエチル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンの合成
出発２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成は、中間体５２によって記載されている。
ＡＣＮ（１６ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２７８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を一部分添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－７－（２，２－ジフルオロエチル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（０．４５ｇ、９２２μｍｏｌ、収率７８．０％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４８８．１２；実測値４８８．２。
ステップ２：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２，２－ジフルオロエチル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－７－（２，２－ジフルオロエチル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（０．４５ｇ、９２２μｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３５８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩無水（５８７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．０ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、１０～５０％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、ＬＣＭＳによる６０％純度を有する生成物を得て、それをＨＰＬＣ（２～１０分、３０～８０％の水－アセトニトリル、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２，２－ジフルオロエチル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（２１．０ｍｇ、３４．９μｍｏｌ、収率３．７８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ δ ０．７９－０．８２ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６９ （ｍ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），４．３２－４．５０ （ｍ，２Ｈ），５．０２－５．２４ （ｍ，２Ｈ），６．３８ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），６．４３ （ｓ，１Ｈ），６．９１ （ｂｒ．，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．５６ （ｄ，２Ｈ），８．２２－８．３２ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６０２．２３；実測値６０２．０。
実施例Ｔ－１４６
Figure 2024511996000267
 ステップ１：４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジンの合成
ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１．２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－シクロプロピル－２－メチル－ピリミジン（２．２０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン（１．３０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を黄色の液体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９６－１．０６ （ｍ，４Ｈ），１．８６－１．９３ （ｍ，１Ｈ），２．５３ （ｓ，３Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），６．２９ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値１６５．１２；実測値１６５．０。
ステップ２：５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジンの合成
Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．４１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５．１ｍＬ）中の４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン（１．３０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－クロロホルム）に供し、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９９－１．０５ （ｍ，２Ｈ），１．１１－１．１６ （ｍ，２Ｈ），２．４３－２．５０ （ｍ，４Ｈ），４．００ （ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２４３．０２；実測値２４３．０。
ステップ３：４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５７５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ピバル酸セシウム（９６３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１６８ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を脱気ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（６００ｍｇ、粗製物）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２９１．１９；実測値２９１．２。
ステップ４：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１８９ｍｇ、４４９μｍｏｌ）、４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４（８７．９ｍｇ、１０３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３６０μＬ）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（２０９μＬ）の脱気混合物中で、室温で混合した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、３０～８０％の水－ＭｅＯＨ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）を供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１１．０ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、収率１．９４％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７３－０．８０ （ｍ，２Ｈ），０．９３－１．００ （ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６８ （ｍ，１Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３９ （ｍ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），５．０６－５．２０ （ｍ，２Ｈ），６．４８－６．６１ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６１－７．６６ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１６－８．２４ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５０．２６；実測値５５０．２。
実施例Ｔ－０９８
Figure 2024511996000268
 ステップ１：［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノールの合成
ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の（４－ヨードフェニル）メタノール（７．２２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．１ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２．４１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気中で１１０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１０．０ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）に供して、［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（１．９０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、収率２４．０％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３２ （ｓ，３Ｈ），４．７５ （ｓ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，２Ｈ），７．４６ （ｄ，２Ｈ）。
ステップ２：１－［４－（クロロメチル）フェニル］－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾールの合成
ＣＨＣｌ３（５０．０ｍＬ）中の［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（１．９０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（４．７２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［４－（クロロメチル）フェニル］－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール（１．６０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率７８．４％）を淡褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３７ （ｓ，３Ｈ），４．６４ （ｓ，２Ｈ），６．４７ （ｓ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，２Ｈ），７．５２ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７５．０７；実測値２７５．０。
ステップ３：１－［４－（アジドメチル）フェニル］－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾールの合成
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の１－［４－（クロロメチル）フェニル］－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール（１．８５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（８７６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［４－（アジドメチル）フェニル］－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール（１．８４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、収率９７．４％）を淡黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３５ （ｓ，３Ｈ），４．４１ （ｓ，２Ｈ），６．４５ （ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４９ （ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８２．１；実測値２８２．２。
ステップ４：［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミンの合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（５８９ｍｇ、３２．７ｍｍｏｌ、５８９μＬ）中の１－［４－（アジドメチル）フェニル］－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール（１．８４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（２ｍＬ、水中１５重量％）で酸性化した。得られた混合物を室温で更に１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで粉砕し、形成された固体沈殿物を濾過し、トルエン及びｎ－ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（１．７０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、収率８９．０％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．３５ （ｓ，３Ｈ），４．１２ （ｓ，２Ｈ），６．７８ （ｓ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．７１ （ｄ，２Ｈ），８．６４ （ｂｒ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５６．１２；実測値２５６．０。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
ＣＨ３ＣＮ（１９．６ｍＬ）中の［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（６６５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．４４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率１００．０％）を黄色のガムとして得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３５ （ｓ，３Ｈ），４．８９ （ｄ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ），７．４０－７．５１ （ｍ，４Ｈ），８．７１ （ｂｒ，１Ｈ），９．０６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１３．０７；実測値４１３．０。
ステップ６：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１．５６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで亜鉛粉末（９５０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を赤色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３８３．１１；実測値３８３．０。
ステップ７：－クロロ－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（４．００ｍＬ）中のＢｒ２（２．０７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１６．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（８４２ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。混合物に、メタノール（６０．０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．１０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１．０４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率８８．９％）を赤色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．３１ （ｓ，３Ｈ），５．３３ （ｓ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ），７．３５ （ｄ，２Ｈ），７．４２ （ｄ，２Ｈ），８．４４ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４０８．１；実測値４０８．２。
ステップ８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
脱気ジオキサン（３５．０ｍＬ）及び水（７．００ｍＬ）の混合物中の２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３５０ｍｇ、８５８μｍｏｌ）の攪拌溶液に、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１６７ｍｇ、８５８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３６．９ｍｇ、４２．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ＳｉＯ２パッドを通して濾過した。ＳｉＯ２のパッドをＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３９０ｍｇ、粗製物）を赤色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２２．２１；実測値５２２．２。
ステップ９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３９０ｍｇ、粗製物）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（４８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２０８ｍｇ、８９７μｍｏｌ、１２９μＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：０～５分、３５～６０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）を供して不純生成物を得、再びＨＰＬＣ（勾配溶出：０～５分、４０～８０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２１．６ｍｇ、３５．８μｍｏｌ、収率４．７９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７０ （ｍ，１Ｈ），２．２９ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．７８－５．０３ （ｍ，２Ｈ），５．０８－５．２９ （ｍ，２Ｈ），６．７３ （ｓ，１Ｈ），７．０２－７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．５２ （ｓ，４Ｈ），８．３３ （ｂｒ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６０４．２２；実測値６０４．２。
実施例Ｔ－１１６
Figure 2024511996000269
 ステップ１：２－［４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２００ｍｇ、４０８μｍｏｌ）、４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３８２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１７．４ｍｇ、２０．４μｍｏｌ）を、ジオキサン（６．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を脱気した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、０～６０％ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（７．５０ｍｇ、１１．７μｍｏｌ、収率２．８７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．８４－１．９２ （ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３８ （ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８４ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），４．７９－５．０４ （ｍ，２Ｈ），５．０３－５．２９ （ｍ，２Ｈ），７．０５－７．１５ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，２Ｈ），７．６３－７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．３２－８．４０ （ｍ，１Ｈ），８．７８ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６４０．２１；実測値６４０．０。
実施例Ｔ－１０８
Figure 2024511996000270
 ステップ１：４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリルの合成
炭酸カリウム（８．７４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１２．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、７．５８ｍＬ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（６．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４１ （ｄ，６Ｈ），４．４５－４．５２ （ｍ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，２Ｈ），７．９９ （ｄ，２Ｈ），８．２５ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８０．１３；実測値２８０．０。
ステップ２：［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンの合成
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＮｉ－Ｒａｎｅｙ（５００ｍｇ）の溶液を４０気圧で１２時間水素化した。反応混合物をシリカゲルの薄いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、収率９８．６％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３９ （ｄ，６Ｈ），３．８０ （ｓ，２Ｈ），４．４１－４．５１ （ｍ，１Ｈ），７．３９－７．５２ （ｍ，４Ｈ），８．１５ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８４．１７；実測値２８４．０。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（３．５７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（７．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率９０．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４１．１２；実測値４４１．２。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
塩化アンモニウム（１２．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及び亜鉛（６．２３ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（７．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（６．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、収率９２．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１６；実測値４１１．２。
ステップ５：２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（２０ｍＬ）中のシアン化カリウム（６．７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＢｒ２（１６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（６．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＭＴＢＥ－メタノール）に供して、２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３．８０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３６．１５；実測値４３６．２。
ステップ６：２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、続いてＡＣＮ（６０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、６４５μＬ）を、２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で９６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：９：１ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ～１００％ＥｔＯＡｃ）に供し、次いでＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、０～５５％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ、収率６．４７％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５１８．１６；実測値５１８．０。
ステップ７：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（４０．０ｍｇ、７７．２μｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（３０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基（４１．０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を、ジオキサン（９．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．５７ｍｇ、７．７２μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、０～５５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１０．０ｍｇ、１５．８μｍｏｌ、収率２０．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０２ （ｍ，２Ｈ），１．３８ （ｄ，６Ｈ），１．６６－１．７２ （ｍ，１Ｈ），３．８３ （ｓ，３Ｈ），４．３７－４．４６ （ｍ，１Ｈ），４．７８－５．０４ （ｍ，２Ｈ），５．０９－５．２７ （ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５５ （ｍ，４Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３８ （ｍ，１Ｈ），８．６４ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３２．２７；実測値６３３．０。
実施例Ｔ－１２４
Figure 2024511996000271
 合成２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンは、中間体５２によって記載されている。
ステップ１：２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
出発１－イソプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（Ｉ－５３ｂ）の合成は、中間体５３によって記載されている。
２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２００ｍｇ、４７２μｍｏｌ）、１－イソプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２００ｍｇ、８０２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（３８．０ｍｇ、４７．２μｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の脱気混合物中、不活性雰囲気下で混合した。得られた混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、短いシリカパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、２０～４５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３５．０ｍｇ、６８．４μｍｏｌ、収率１４．５０％）を褐色のガムとして得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５１２．２４；実測値５１２．２。
ステップ２：２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
炭酸セシウム（５５．０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を、ＡＣＮ（６ｍＬ）中の２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３５．０ｍｇ、６８．４μｍｏｌ）の攪拌溶液に７０℃で添加した。混合物を５分間攪拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３１．０ｍｇ、１３７μｍｏｌ，１９．７μＬ）を反応混合物に添加した。混合物を７０℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、２０～４５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－イソプロピル－４－メチル－ピラゾール－３－イル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（４．７０ｍｇ、７．９２μｍｏｌ、収率１１．６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２４－１．３０ （ｍ，６Ｈ），２．１０ （ｓ，３Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），４．７８－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．０９－５．２６ （ｍ，３Ｈ），６．４３ （ｓ，１Ｈ），７．０８－７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．３０ （ｓ，１Ｈ），７．４３－４．５２ （ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６２ （ｍ，２Ｈ），８．２９－８．３６ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５９４．２５；実測値５９４．０。
実施例Ｔ－１２３
Figure 2024511996000272
 ステップ１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２，２－ジフルオロエチル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンの合成
２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６３．２ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１４０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０５ｍｇ、３２２μｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、１０～６０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２，２－ジフルオロエチル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（２０．５ｍｇ、３５．０μｍｏｌ、収率１３．０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７０ （ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），４．３１－４．５０ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２４ （ｍ，２Ｈ），６．２６－６．５０ （ｍ，１Ｈ，ＣＨＦ２），６．８７－６．９３ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６１－７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２２－８．３３ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５８６．２４；実測値５８６．０。
実施例Ｔ－１３３
Figure 2024511996000273
 ステップ１：４－ホルミル－２－（メトキシメトキシ）安息香酸メチルの合成
ＤＩＰＥＡ（９．３０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、１２．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－ホルミル－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（９．６０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。クロロ（メトキシ）メタン（５．３６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－ホルミル－２－（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（１２．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．４９ （ｓ，３Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），５．２９ （ｓ，２Ｈ），７．５１ （ｄ，１Ｈ），７．６５ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，１Ｈ），９．９８ （ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：２－（メトキシメトキシ）－４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチルの合成
酢酸ナトリウム（１．１１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中の３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（３．６１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１００℃で４５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。メタノール（６０ｍＬ）中の４－ホルミル－２－（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ、２５重量％）の溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で４５分間、次いで１００℃で４５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を４０℃で１０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで固体を濾過し、空気乾燥させて、２－（メトキシメトキシ）－４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（２．４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３３１．１０；実測値３３１．２
ステップ３：２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチルの合成
ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の炭酸セシウム（４．７４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．１３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、４９８μＬ）の溶液を、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－（メトキシメトキシ）－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］安息香酸メチル（２．４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（２．５０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．４２ （ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），３．８４ （ｓ，３Ｈ），５．３３ （ｓ，２Ｈ），７．４４ （ｄ，１Ｈ），７．５３ （ｓ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，１Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３４５．１２；実測値３４５．２。
ステップ４：（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタノールの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチル（５．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＡＨ（１．１０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の懸濁液に、－２０℃で滴加した。反応混合物を－２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の水（１．１ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１５重量％）及び水（３．０ｍＬ）の水溶液を滴加することによってクエンチした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタノール（５．００ｇ、粗製物）を黄色のガムとして得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１７．１３；実測値３１７．２。
ステップ５：２－（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
トリフェニルホスフィン（５．３９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３．０２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（３．５８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタノール（５．００ｇ、粗製）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－酢酸エチル）に供して、２－（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．５０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸メチルから収率３８．７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．４０ （ｓ，３Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），４．８４ （ｓ，２Ｈ），５．３４ （ｓ，２Ｈ），７．２２－７．２９ （ｍ，２Ｈ），７．３９ （ｓ，１Ｈ），７．８１－７．９５ （ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４６．１５；実測値４４６．２。
ステップ６：（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミンの合成
水和ヒドラジン（１０．１ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、３５重量％）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－［［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＭＴＢＥ－メタノール）に供して、（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（１．４０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１６．１５；実測値３１６．０。
ステップ７：２－クロロ－Ｎ４－（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミンの合成
ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）及び２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－ピリミジン－５－アミン（８０２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（１．４２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（１．５５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率７５．３％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４５７．１６；実測値４５７．２。
ステップ８：２－クロロ－９－（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
水（４．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（２７３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｒ２（６７０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。メタノール（２５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ５－メチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に添加した。反応混合物を５０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－（２－（メトキシメトキシ）－４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（９００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４８２．１５；実測値４８２．２。
ステップ９：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミンの合成
４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（８６．０ｍｇ、３１１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９９．０ｍｇ、９３４μｍｏｌ）を、水（６ｍＬ）及びジオキサン（１８ｍＬ）の脱気混合物中の２－クロロ－９－［［［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（１５０ｍｇ、３１１μｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１２．７ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で再希釈した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を得られた溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（２００ｍｇ、粗製物）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５９６．２６；実測値５９６．２。
ステップ１０：２－［［２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－８－イミノ－７－メチル－プリン－９－イル］メチル］－５－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェノールの合成
塩化チオニル（１５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、９２μＬ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（１５０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化チオニル（１５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、９２μＬ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～１～６分、１０～１０～６５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、次いでＨＰＬＣ（０～１～６分、５～５～４０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、２－［［２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－８－イミノ－７－メチル－プリン－９－イル］メチル］－５－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェノール（４．９０ｍｇ、８．８８μｍｏｌ、２－クロロ－Ｎ４－［［２－（メトキシメトキシ）－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ５－メチル－ピリミジン－４，５－ジアミンから収率６．５３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８１－０．８７ （ｍ，２Ｈ），１．０１－１．０５ （ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７４ （ｍ，１Ｈ），３．４３ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．８３ （ｓ，３Ｈ），５．０３ （ｓ，２Ｈ），７．０７ （ｄ，１Ｈ），７．１５ （ｓ，１Ｈ），７．２４ （ｂｒ．，１Ｈ），７．５２ （ｂｒ．，１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），８．３２－８．４０ （ｍ，１Ｈ），８．６４ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５２．２３；実測値５５２．２。
実施例Ｔ－０９９
Figure 2024511996000274
 ステップ１：４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリルの合成
ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１９．２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．６１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（７．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾニトリル（８．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、収率９６．４％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８２．１０；実測値２８２．２。
ステップ２：（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミンの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－［１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（８．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．３８ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された溶液に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の水（２．４ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（２．４ｍＬ、１５重量％）及び水（６．０ｍＬ）の水溶液を滴加することによってクエンチした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（８．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、収率９８．６％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．４０ （ｓ，３Ｈ），３．９４ （ｓ，２Ｈ），５．２４ （ｓ，２Ｈ），７．４０－７．４９ （ｍ，３Ｈ），７．７３ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８６．１４；実測値２８６．２。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ４－（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミンの合成
ＤＩＰＥＡ（２．７２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ）及び２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－ピリミジン－５－アミン（１．５０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミン（２．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配クロロホルム－アセトニトリル）に供して、２－クロロ－Ｎ４－（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ５－メチルピリミジン－４，５－ジアミン（２．７８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、収率９３．０％）を淡黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２７．１５；実測値４２７．０。
ステップ４：２－クロロ－９－（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
水（１０．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（２．３３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水（５００μＬ）中のＢｒ２（５．２０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ５－メチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（２．７８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で混合物に添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（３．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率８６．５％、ＨＢｒ）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３１ （ｓ，３Ｈ），３．７７ （ｓ，３Ｈ），５．３７ （ｓ，２Ｈ），５．５３ （ｓ，２Ｈ），７．５３ （ｄ，２Ｈ），７．７８ （ｄ，２Ｈ），８．９７ （ｓ，１Ｈ），９．９７ （ｂｒ．，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４５２．１４；実測値４５２．０。
ステップ５：２－（２－イソプロピルフェニル）－９－（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（１．７２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、ＨＢｒ），（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸（１．５６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２４２ｍｇ、２８６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の脱気混合物中で、室温で混合した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２００ｍｇ）を濾液に添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配クロロホルム－アセトニトリル）に供して、２－（２－イソプロピルフェニル）－９－（４－（１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（９００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３６．２８；実測値５３６．２。
ステップ６：２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
塩化水素（１．８２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１０Ｍ）の水溶液を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－（２－イソプロピルフェニル）－９－［［４－［１－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－メチル－プリン－８－イミン（１．６０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＭＴＢＥ－メタノール）に供して、２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４９２．２５；実測値４９２．２。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－（（８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－９（８Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中１９．５ｍｇ、４８８μｍｏｌ、６０％）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１８６ｍｇ、６１０μｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－［［４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（２００ｍｇ、４０７μｍｏｌ）の溶液に順次に添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、３０～８０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）を供して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－（（８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－９（８Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２０１μｍｏｌ、収率４９．４％）を淡黄色のガムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６４７．３６；実測値６４７．２。
ステップ８：９－（４－（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
ＴＦＡ（１．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、６７６μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［４－［［８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－プリン－９－イル］メチル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、９－（４－（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（１３０ｍｇ、粗製物、ＴＦＡ）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５４７．３０；実測値５４７．２。
ステップ９：２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
酢酸ナトリウム（１６．１ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（５９０μｍｏｌ、４４．４μＬ、３７重量％）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９．５ｍｇ、７８７μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の３－（２－（４－（（８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－プリン－９（８Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アゼチジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（１３０ｍｇ、粗製物、ＴＦＡ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＫ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ、１０重量％）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、３５～８５％の水－ＭｅＯＨ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－９－（４－（１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（１６．０ｍｇ、２８．５μｍｏｌ、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［４－［［８－イミノ－２－（２－イソプロピルフェニル）－７－メチル－プリン－９－イル］メチル］フェニル］－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートからの収率１４．８％）を黄色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．０８ （ｄ，６Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），３．２５ （ｔ，２Ｈ），３．３９ （ｓ，３Ｈ），３．３９－３．４６ （ｍ，１Ｈ），３．５７ （ｔ，２Ｈ），４．７８－４．８５ （ｍ，１Ｈ），５．１７ （ｓ，２Ｈ），７．２２ （ｔ，１Ｈ），７．３３－７．４２ （ｍ，２Ｈ），７．４４－７．５３ （ｍ，５Ｈ），８．２４ （ｓ，１Ｈ），８．２７ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６１．３２；実測値５６２．２。
実施例Ｔ－１１２
Figure 2024511996000275
 ステップ１：３－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成
ｎ－ブチルリチウム（５３．２ｍｍｏｌ、２１．３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の－７０℃でジイソプロピルアミン（５．３８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、７．４９ｍＬ）の溶液に滴加した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（７．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を得られた混合物に滴加した。反応混合物を－７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の四臭化炭素（１７．６ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温まで温め、硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、５重量％）の水溶液を滴加することによってクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を蒸留し（ｂ．ｐ．＝３５℃、０．３ｍｂａｒ）、３－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（７．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１６ （ｄ，１Ｈ），８．３４ （ｄ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値２７６．８９，２７４．９０；実測値２７７，２７５。
ステップ２：３－ブロモ－２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成
シクロプロピルマグネシウムブロミド（１．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．５ｍＬ）及び塩化亜鉛（２３７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で、アルゴン雰囲気下で混合した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。３－ブロモ－２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（８８．３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（≒７００μｌ、２５重量％）の水溶液を添加することによってクエンチし、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（２２０ｍｇ、７８０μｍｏｌ、収率７１．９％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０２－１．１３ （ｍ，４Ｈ），２．５９－２．６５ （ｍ １Ｈ），６．９７ （ｄ，１Ｈ），８．３２ （ｄ，１Ｈ）。
ステップ３：２－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成
ＴＨＦ（８５０μＬ）中の３－ブロモ－２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、３５５μｍｏｌ）の溶液を、室温でイソプロピル塩化マグネシウム（２．６４ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ）に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで－８０℃に冷却した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９２．４ｍｇ、４９６μｍｏｌ）を－８０℃で混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００μＬ）を添加することによってクエンチし、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ、１５％）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、３０４μｍｏｌ、収率８５．７％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値３２９．１４；実測値３２９。
ステップ４：２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（７０．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）、２－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（９４．１ｍｇ、２８６μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（６０．７ｍｇ、２８６μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１２．１ｍｇ、１４．３μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、３０～８０％のＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２．００ｍｇ、３．０５μｍｏｌ、収率２．１３％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７７－０．８３ （ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９９ （ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８０ （ｍ，１Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），４．８０－５．０６ （ｍ，２Ｈ），５．０９－５．２７ （ｍ，２Ｈ），７．１０－７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２９ （ｍ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，２Ｈ），７．６２－７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．３６－８．４３ （ｍ，１Ｈ），８．５６ （ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６５７．２１；実測値６５７．２。
実施例Ｔ－１３９
Figure 2024511996000276
 ステップ１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－エチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンの合成
ヨードエタン（６５．８ｍｇ、４２２μｍｏｌ、３４μＬ）を、ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２００ｍｇ、３８４μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８７ｍｇ、５７５μｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５．０ｍＬ）及びブライン（５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、２６％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、次いでＨＰＬＣ（０．５～６．５分、４０～９０％の水－ＭｅＯＨ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、次いでＨＰＬＣ（０．５～６．５分、１５～３０％水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－エチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（７．００ｍｇ、１２．７μｍｏｌ、収率３．３２％）をオフホワイト固体として、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン（８ｍｇ、１４．５６μｍｏｌ、収率３．８０％）をオフホワイト固体として得た。
２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－エチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７８－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９６－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．２２ （ｔ，３Ｈ），１．６６－１．７２ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．９２ （ｑ，２Ｈ），５．１３ （ｂｒ．，２Ｈ），７．４７ （ｄ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．６１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５０．２６；実測値５５０．２。
２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－Ｎ－エチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－アミン：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７５－０．８０ （ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９９ （ｍ，２Ｈ），１．２０ （ｔ，３Ｈ），１．５９－１．６５ （ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５０ （ｍ，２Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），５．３６ （ｓ，２Ｈ），７．３７ （ｄ，２Ｈ），７．６１－７．６８ （ｍ，３Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．５８ （ｓ，１Ｈ），８．６１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５０．２６；実測値５５０．２。
実施例Ｔ－１０３
Figure 2024511996000277
 ステップ１：２－（４－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
出発４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ－５４ｃ）の合成は、中間体５４に記載されている。
（４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、６３７μｍｏｌ）、２－クロロ－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（６０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（５０．０ｍｇ、６１．２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩無水（４０６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の脱気混合物中、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を９８℃で２０時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を濾液に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、２０～７０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（４．２ｍｇ、７．３２μｍｏｌ、収率１．１５％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８－１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．１１－１．１６ （ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８２ （ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４４ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．０８－５．２５ （ｍ，２Ｈ），６．６６－６．７９ （ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．６１－７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．２５－８．３４ （ｍ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５７４．２２；実測値５７４．２。
実施例Ｔ－１４５
Figure 2024511996000278
 ４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ－３９ｂ）の合成は、中間体３９によって記載されている。
ステップ１：２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
出発２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（Ｉ－５２ｃ）の合成は、中間体５２に記載されている。
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（６０３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を一部分添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、１０～５０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（８０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、収率６．７０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５０６．１１；実測値５０６．０。
ステップ２：９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－２－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（８０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９６．２ｍｇ、３１６μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１０１ｍｇ、４７５μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．０ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、４０～５５％の水－メタノール、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－２－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１２．０ｍｇ、１８．５μｍｏｌ、収率１１．７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９４ （ｓ，３Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），４．７６－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．０４－５．２１ （ｍ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ） ７．１４－７．２１ （ｍ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，２Ｈ），７．５３－７．５９ （ｍ，２Ｈ），８．３０－８．３６ （ｍ，１Ｈ），９．０６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６４８．１７；実測値６４８．０。
実施例Ｔ－１３６
Figure 2024511996000279
 ステップ１：２－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリジン－３－アミンの合成
２－ブロモ－４－メトキシ－ピリジン－３－アミン（４．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．４２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５５３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基（１２．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を９５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＭＴＢＥ－ＡＣＮ）を供して、２－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリジン－３－アミン（２．２３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７７－０．８５ （ｍ，４Ｈ），２．０４－２．１２ （ｍ，１Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），４．６２ （ｓ，２Ｈ），６．６６ （ｄ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値１６５．１２；実測値１６５．４。
ステップ２：３－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリジンの合成
２－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリジン－３－アミン（１．２０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（３．２６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ９／１）に供して、３－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリジン（８５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９５－１．０８ （ｍ，４Ｈ），２．５２－２．６０ （ｍ，１Ｈ），３．９１ （ｓ，３Ｈ），６．５７ （ｄ，１Ｈ），８．２０ （ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２２８．００，２３０．００；実測値２２８．２，２３０．２。
ステップ３：２－シクロプロピル－４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
３－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリジン（２００ｍｇ、８７７μｍｏｌ）、ピバル酸セシウム（４１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を脱気ジオキサン（５．０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を３回脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（７１．６ｍｇ、８７．７μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、３０～５５％のＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－シクロプロピル－４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４０．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ、収率１６．６％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７６．２１；実測値２７６．２。
ステップ４：２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
炭酸セシウム（３５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２００ｍｇ、４７２μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１４２ｍｇ、６１４μｍｏｌ、８８．４μＬ）を混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２～１０分、４６～６５％のＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２５．０ｍｇ、４９．４μｍｏｌ、収率１０．５％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５０６．１１；実測値５０６．０。
ステップ５：２－（２－シクロプロピル－４－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２５．０ｍｇ、４９．４μｍｏｌ）、２－シクロプロピル－４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２７．２ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（２１．０ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．１８ｍｇ、４．９４μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）で希釈し、短いシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、３５～５０％のＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－シクロプロピル－４－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１４．０ｍｇ、２２．６μｍｏｌ、収率４５．８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６４－０．７０ （ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９１ （ｍ，２Ｈ），１．４４－１．５１ （ｍ，１Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），３．９７ （ｓ，３Ｈ），４．７６－５．０３ （ｍ，２Ｈ），５．０６－５．２４ （ｍ，２Ｈ），６．４５ （ｓ，１Ｈ），６．９１ （ｄ，２Ｈ），７．００－７．０９ （ｍ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，２Ｈ），７．５４－７．６１ （ｍ，２Ｈ），８．２９－８．３６ （ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１９．２３；実測値６１９．２。
実施例Ｔ－１０４
Figure 2024511996000280
 ステップ１：Ｎ－［１－（４－ブロモフェニル）プロパ－２－イニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミドの合成
ピリジン（２２５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２３０μＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（２９９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２０１μＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）プロパ－２－イン－１－アミン（３１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－［１－（４－ブロモフェニル）プロパ－２－イニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（２９３ｍｇ、９５７μｍｏｌ、収率７４．０％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．６１ （ｓ，１Ｈ），５．９２ （ｄ，１Ｈ），６．６８ （ｂｒ，１Ｈ），７．３９ （ｄ，２Ｈ），７．５３ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３０５．９９；実測値３０７．０。
ステップ２：４－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾールの合成
炭酸カリウム（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中のＮ－［１－（４－ブロモフェニル）プロパ－２－イニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（７０．０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で９６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール（５１．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、収率７２．９％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６１ （ｓ，３Ｈ），７．５４ （ｄ，２Ｈ），７．５９ （ｄ，２Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］カルバメートの合成
カリウム（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－トリフルオロ－ボラヌイド（１．９２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（２２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の脱気混合物中の４－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール（１．６５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１．８６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率９６．８％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３０１．０８；実測値３０１．２。
ステップ４：［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メタンアミンの合成
塩酸（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１．８６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。形成した固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メタンアミン（１．１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率７６．６％、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．６４ （ｓ，３Ｈ），４．０６ （ｓ，２Ｈ），７．６０ （ｄ，２Ｈ），７．７４ （ｄ，２Ｈ），８．４７ （ｂｒ，２Ｈ）。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メタンアミン（１．１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、２，４－ジクロロピリミジン－５－アミン（９８３ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を９０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．５３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３８４．１０；実測値３８４．０。
ステップ６：２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（６．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（３．０５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の臭素分子（７．５０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．８０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ、１０％）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：クロロホルム－アセトニトリル）に供して、２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（５３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．６１ （ｓ，３Ｈ），５．３２ （ｓ，２Ｈ），７．３２ （ｄ，２Ｈ），７．５０ （ｓ，２Ｈ），７．６９ （ｄ，２Ｈ），８．３０ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４０９．０８；実測値４０９．０。
ステップ７：２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２１３ｍｇ、９１７μｍｏｌ、１３２μＬ）を、ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２５０ｍｇ、６１２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：３０～９０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２５．０ｍｇ、５０．９μｍｏｌ、収率８．３３％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４９１．１０；実測値４９１．０。
ステップ８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１９．８ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９．８ｍｇ、１５３μｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２．１６ｍｇ、２．５５μｍｏｌ）を、ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（５００μＬ）の脱気混合物中の２－クロロ－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２５．０ｍｇ、５０．９μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：３０～８０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１３．８ｍｇ、２２．８μｍｏｌ、４４．８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８０－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９９－１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７１ （ｍ，１Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ），３．８３ （ｓ，３Ｈ），４．７８－５．０４ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２４ （ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１２ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，２Ｈ），７．６２－７．６７ （ｍ，２Ｈ），８．３０－８．３８ （ｍ，１Ｈ），８．６４ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６０５．２１；実測値６０５．２。
実施例Ｔ－１４１
Figure 2024511996000281
 ステップ１：３－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシ－ピリジンの合成
３－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－４－アミン（２．９０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４．０８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４ＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ、５重量％）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ、５重量％）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ、５重量％）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシ－ピリジン（１．８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率４０．１５％）を黒色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８８ （ｓ，３Ｈ），７．５１ （ｄ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，１Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値３１２．８６；実測値３１３
ステップ２：３－ブロモ－４－シクロプロピル－２－メトキシ－ピリジンの合成
３－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシ－ピリジン（１．３０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４２７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基（２．６４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（１６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサンと水（１５０ｍＬ、９：１）の脱気混合物中、及びアルゴン雰囲気下で混合した。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、追加量のシクロプロピルボロン酸（４２７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に１６時間、１００℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＳｉＯ２の短いシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）に供して、３－ブロモ－４－シクロプロピル－２－メトキシ－ピリジン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．７０－０．７６ （ｍ，２Ｈ），１．０７－１．１３ （ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３１ （ｍ，１Ｈ），３．９９ （ｓ，３Ｈ），６．３１ （ｄ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，１Ｈ）。
ステップ３：４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
ブチルリチウム（１．２５ｍｍｏｌ、５００μＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－シクロプロピル－２－メトキシ－ピリジン（２１２ｍｇ、８３７μｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２３４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の予冷却した－７８℃混合物に、アルゴン雰囲気下で滴加した。反応混合物を－７８℃で３時間攪拌した。反応混合物を５℃に温め、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２５０ｍｇ、粗製物）を得て、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７６．１８；実測値２７６．２。
ステップ４：２－（４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（７０．９ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｍｇ、粗製物）、リン酸カリウム三塩基性無水物（５２．１ｍｇ、２４５μｍｏｌ）を脱気ジオキサン（９．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中で混合した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．９２ｍｇ、８．１８μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を９５℃で１２時間攪拌した。４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｍｇ、粗製物）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．９２ｍｇ、８．１８μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を９５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（５０．０ｍｇ）を濾液に添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：２０～３０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（９．００ｍｇ、１４．９μｍｏｌ、収率１８．３％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．６５－０．７０ （ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８０ （ｍ，２Ｈ），１．４１－１．４８ （ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７５ （ｍ，６Ｈ），４．７６－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．０６－５．２５ （ｍ，２Ｈ），６．４８ （ｄ，１Ｈ），６．９７－７．０７ （ｍ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，２Ｈ），７．６１－７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．０２ （ｄ，１Ｈ），８．２７－８．３４ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６０３．２４；実測値６０３．２。
実施例Ｔ－１２５
Figure 2024511996000282
 ステップ１：２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
ステップ１については、中間体３７に記載されている。
ステップ２：２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（５０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、２－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５５．３ｍｇ、２０４μｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性無水（６５．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．０５ｍｇ、７．１５μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（勾配溶出：３０～４５％ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［２－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１３．９ｍｇ、２３．２μｍｏｌ、収率２２．８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７５ （ｓ，３Ｈ），４．７３－５．３０ （ｍ，４Ｈ），７．０１－７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４３ （ｍ，１Ｈ），７．５９ （ｄ，２Ｈ），７．６８ （ｄ，２Ｈ），７．７９ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．２５ （ｄ，１Ｈ），８．３１－８．４０ （ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５９９．１８；実測値５９９．２。
実施例Ｔ－１４２
Figure 2024511996000283
 ステップ１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジリデン）プロパン－２－スルホンアミドの合成
チタン（ＩＶ）エトキシド（２．２４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）を、ＤＣＭ（５．７９ｍＬ）中の４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（２３８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過した。濾液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジリデン）プロパン－２－スルホンアミド（６８０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率９６．７％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２７ （ｓ，９Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），７．３４ （ｓ，１Ｈ），７．７６ （ｄ，２Ｈ），７．９４ （ｄ，２Ｈ），８．６１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３５８．１５；実測値３５８．０。
ステップ２：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミドの合成
臭化メチルマグネシウム（２．３８ｇ、７．００ｍｍｏｌ、ＭｅＴＨＦ中３５重量％）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジリデン）プロパン－２－スルホンアミド（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の－３０℃まで予冷した溶液に添加した。反応混合物を－３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、アセトン（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミド（５３０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３７４．１９；実測値３７４．０。
ステップ３：（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エタンアミンの合成
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミド（５３０ｍｇ、粗製物）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素の４Ｍ溶液に懸濁した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エタンアミン（４４０ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ）をオフホワイト固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ （ｄ，３Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），７．６６ （ｄ，２Ｈ），７．７６ （ｄ，２Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），８．６５ （ｂｒ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７０．１５；実測値２７０．０。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－ピリミジン－５－アミン（６２９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、９２３μＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エタンアミン（５４０ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：４０～６５％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（２００ｍｇ、４８７μｍｏｌ、収率２７．６％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１６；実測値４１１．２。
ステップ５：２－クロロ－７－メチル－９－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミンの合成
水（５．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（４９９ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＢｒ２（１．２３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ５－メチル－Ｎ４－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（２１０ｍｇ、５１１μｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で１００時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－７－メチル－９－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミン（２１０ｍｇ、４８２μｍｏｌ、収率９４．３％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３６．１５；実測値４３６．０。
ステップ６：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－７－メチル－９－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミン（２１０ｍｇ、４８２μｍｏｌ）をジオキサン（７．０ｍＬ）及び水（５００μＬ）に溶解した。得られた混合物を２回脱気した。（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１４０ｍｇ、７２３μｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．８ｍｇ、４８．２μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を８５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５．０ｍＬ）で希釈した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を得られた有機層に添加した。得られた混合物を５時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：３０～５５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－メチル－９－［（１Ｓ）－１－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］エチル］プリン－８－イミン（４１．０ｍｇ、７４．６μｍｏｌ、収率１５．５％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７６－０．８６ （ｍ，２Ｈ），０．９５－１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７５ （ｍ，１Ｈ），１．９６ （ｄ，３Ｈ），３．３３－３．３９ （ｍ，３Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），５．８０－５．９３ （ｍ，１Ｈ），６．４５－６．５７ （ｍ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，２Ｈ），７．６２－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２７ （ｍ，１Ｈ），８．６１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５０．２６；実測値５５０．２。
実施例Ｔ－１３８
Figure 2024511996000284
 ステップ１：２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５４８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（８０６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の０℃攪拌混合物に添加した。反応混合物を温め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（９８３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率７８．６％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４３．０９；実測値４４３．０。
ステップ２：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
塩酸（３．００ｍＬ、３６重量％水溶液）及び鉄粉末（８６８ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＩＰＡ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（９８３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＩＰＡ（５．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム（４０ｍＬ、１０重量％）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（７６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率８２．９％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１３．１３；実測値４１３．２。
ステップ３：２－クロロ－９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（２．０ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．１２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の臭素（２．７５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（７１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（５０ｍＬ、１０重量％）の水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、３５～６５％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（６８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９０．３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３８．１２；実測値４３８．２。
ステップ４：２－クロロ－９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８３．５ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１０５ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５６ｍｇ、４８０μｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を６５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：５０～１００％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＭｅＯＨ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２５．０ｍｇ、４８．１μｍｏｌ、収率２０．１％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３４ （ｔ，３Ｈ），４．２６ （ｑ，２Ｈ），４．７２－５．００ （ｍ，２Ｈ），５．０２－５．２３ （ｍ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ），７．１６－７．２８ （ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５１ （ｍ，２Ｈ），７．５９－７．６８ （ｍ，２Ｈ），８．０２－８．１６ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５２０．１３；実測値５２０．４。
ステップ５：９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール（２６．６ｍｇ、９６．２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２．０４ｍｇ、２．４０μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（５００μＬ）の脱気混合物中の２－クロロ－９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２５．０ｍｇ、４８．１μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出：４０～８５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、９－［［４－［５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１４．８ｍｇ、２３．４μｍｏｌ、収率４８．６％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．３２ （ｔ，３Ｈ），３．９６－４．０２ （ｍ，３Ｈ），４．２５ （ｑ，２Ｈ），４．７９－５．０３ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２４ （ｍ，２Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），７．１６－７．２６ （ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．５８－７．６３ （ｍ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．３５－８．４２ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３４．２０；実測値６３４．２。
実施例Ｔ－１３４
Figure 2024511996000285
 ステップ１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２－メトキシエチル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンの合成
２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１７．０ｍｇ、３２．６μｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（９．０６ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１．２ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＰＬＣ精製（勾配溶出：２０～４０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－７－（２－メトキシエチル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（２．３０ｍｇ、３．９７μｍｏｌ、収率１２．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７１ （ｍ，１Ｈ），３．２６ （ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６７ （ｍ，２Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），４．０２－４．０９ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２１ （ｍ，２Ｈ），６．６０－６．６６ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６２－７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２６ （ｍ，１Ｈ），８．６１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５８０．２７；実測値５８０．２。
実施例Ｔ－１１９
Figure 2024511996000286
 ステップ１：５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－エトキシ－ピリミジンの合成
水素化ナトリウム（２９５ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、鉱物油中に６０％分散液）を少量ずつ添加し、アルゴン雰囲気下でＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を攪拌した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで－２０℃に冷却した。５－ブロモ－４－クロロ－６－シクロプロピル－ピリミジン（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を－２０℃で溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷及び水の混合物（１００ｍＬ）に注いだ。形成された固体沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解させた。得られた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－エトキシ－ピリミジン（２．８０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率８９．６％）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ） δ １．０５－１．１０ （ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１９ （ｍ，２Ｈ），１．４４ （ｔ，３Ｈ），２．４９－２．５１ （ｍ，１Ｈ），４．４７ （ｑ，２Ｈ），８．４１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２４３．０２；実測値２４３．０。
ステップ２：４－シクロプロピル－６－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－エトキシ－ピリミジン（１．８０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で、アルゴン雰囲気下で混合した。ｎ－ブチルリチウム（１３．３ｍｍｏｌ、５．３２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、予冷却した－７８℃の溶液に滴加した。反応混合物をー７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を滴加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、４－シクロプロピル－６－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．３６ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ０．９６－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．１６－１．２１ （ｍ，２Ｈ），１．３４－１．４３ （ｍ，１５Ｈ），１．９９－２．０７ （ｍ，１Ｈ），４．３６ （ｑ，２Ｈ），８．５５ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２９１．１９；実測値２９１．０。
ステップ３：２－（４－シクロプロピル－６－エトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（４００ｍｇ、８１７μｍｏｌ）、４－シクロプロピル－６－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（４７４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性無水物（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３４．７ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）を、ジオキサン（１４ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。得られた混合物を脱気した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（３００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液をＨＰＬＣ精製（勾配溶出：０～６０％水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－エトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（７．００ｍｇ、１１．３μｍｏｌ、収率１．３９％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ） δ ０．７９－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．１１ （ｔ，３Ｈ），１．６３－１．７０ （ｍ，１Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），４．０３ （ｑ，２Ｈ），４．７７－５．０４ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２６ （ｍ，２Ｈ），７．０１－７．１２ （ｍ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，２Ｈ），７．６２－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３９ （ｍ，１Ｈ），８．５９ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１８．２５；実測値６１８．０。
実施例Ｔ－１２９及びＴ－１４８
Figure 2024511996000287
 ステップ１：［１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ］－トリメチル－シランの合成
ＴＢＡＦ（４２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１．５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ塩酸水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ、１０重量％の水溶液）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ］－トリメチル－シラン（１１．２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を無色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．１４ （ｓ，９Ｈ），５．５５ （ｑ，１Ｈ），７．２６ （ｔ，１Ｈ），７．３９ （ｔ，１Ｈ），７．５９ （ｄ，１Ｈ），７．７１ （ｄ，１Ｈ）。
ステップ２：１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノールの合成。
水（２０ｍＬ）中のフッ化カリウム（２６．２ｇ、４５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の［１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エトキシ］－トリメチル－シラン（１４．７ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（８．３０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を無色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９３－３．１３ （ｂｒ．，１Ｈ），５．６４ （ｑ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，１Ｈ），７．４２ （ｔ，１Ｈ），７．６１ （ｄ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値２５３．９６；実測値２５３．９６。
ステップ３：１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノンの合成
デス－マルティン－ペルヨージナン（８．５８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（４．３０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈した。固体沈殿物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）に供して、１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（４．２０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、収率９８．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４６－７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．６６－７．７９ （ｍ，２Ｈ）。
ＧＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５１．９４；実測値２５１．９。
ステップ４：２，２，２－トリフルオロ－１－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノンの合成
脱気ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－（２－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（３．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ピバル酸セシウム（６．４７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（７２．８ｍｇ、８９．２μｍｏｌ）の混合物を８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－１－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノン（３．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ステップ５：２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エテノンの合成
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（１．４８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ－１－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノン（２．１０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（３６．４ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相にジメルカプトトリアジン（２０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、２０～４５％の水－ＡＣＮ、ギ酸の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノン（０．２０ｇ、３５８μｍｏｌ、収率５．１１％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６０．１８；実測値５６０．０。
ステップ６：２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（６．７６ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノン（０．１０ｇ、１７９μｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物をこの温度で３時間攪拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、３０～５５％の水－アセトニトリル、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（３５．０ｍｇ、６２．３μｍｏｌ、収率３４．９％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６２．２；実測値５６２．２。
ステップ７：ｒｅｌ－（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（Ｔ－１４８）及びｒｅｌ－（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（Ｔ－１２９）のキラル分解。
ラセミ２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（９６．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ Ｖ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量：１２ｍＬ／分）に供して、ｒｅｌ－（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（１７．１ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、収率１９．２％）及びｒｅｌ－（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（１６．６ｍｇ、２９．６μｍｏｌ、収率１８．６％）を白色の固体として得た。
ｒｅｌ－（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（Ｔ－１２９）：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３５－３．４２ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．０９－５．２９ （ｍ，２Ｈ），６．５１－６．６７ （ｍ，２Ｈ），６．８３ （ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５６ （ｍ，４Ｈ），７．６４－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．７７ （ｄ，１Ｈ），７．８７ （ｄ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．２０－８．２９ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６２．２１；実測値５６２．０。
光学純度：１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量：０．６ｍＬ／分、ＲＴ＝２０．９５分）
ｒｅｌ－（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［２－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］フェニル］エタノール（Ｔ－１４８）：
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．３５－３．４２ （ｍ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），５．０９－５．２９ （ｍ，２Ｈ），６．５１－６．６７ （ｍ，２Ｈ），６．８３ （ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５６ （ｍ，４Ｈ），７．６４－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．７７ （ｄ，１Ｈ），７．８７ （ｄ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ），８．２０－８．２９ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６２．２１；実測値５６２．０。
光学純度：１００％（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、移動相：ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、８０－１０－１０、流量：０．６ｍＬ／分、ＲＴ＝２５．６５分）。
実施例Ｔ－１４７
Figure 2024511996000288
 ステップ１：２－［４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成：
出発４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（Ｉ－５５ｃ）の合成は、中間体５５に記載されている。
４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１８１ｍｇ、６１５μｍｏｌ）、２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１０８ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１４０ｍｇ、６５９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１２．９ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）を、ジオキサン（６．０ｍＬ）及び水（６００μＬ）の脱気混合物中で、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を７５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ（２～１０分、３５～５０％のＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ １００×２０ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［４－シクロプロピル－６－（フルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１８．０ｍｇ、２９．０μｍｏｌ、収率１３．２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８７－０．９３ （ｍ，２Ｈ），１，０４－１．０８ （ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８１ （ｍ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ），４．８０－５．０４ （ｍ，２Ｈ），５．１０－５．２６ （ｍ，２Ｈ），６．０５ （ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｆ），７．１１－７．１７ （ｍ，１Ｈ），７．５１ （ｄ，２Ｈ），７．６４－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．３４－８．４１ （ｍ，１Ｈ），８．７３ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６２２．２２；実測値６２２．４。
実施例Ｔ－１４４
Figure 2024511996000289
 ４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成は、中間体３９によって記載されている。
ステップ１：２－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（８０．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）、４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４９ｍｇ、４９０μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（１０４ｍｇ、４９０μｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１３．９ｍｇ、１６．３μｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相にジメルカプトトリアジン（２０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、２７～５０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（７．００ｍｇ、１１．１μｍｏｌ、収率６．７９％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．９７ （ｓ，３Ｈ），４．８０－５．０４ （ｍ，２Ｈ），５．０７－５．２４ （ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２４ （ｍ，１Ｈ），７．４６ （ｄ，２Ｈ），７．６４－７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３８ （ｍ，１Ｈ），９．０８ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３２．１８；実測値６３２．２。
実施例Ｔ－１０２
Figure 2024511996000290
 ステップ１：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（３８．０ｍｇ、７７．６μｍｏｌ）、４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（４９．５ｍｇ、１７１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４（６．５９ｍｇ、７．７６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩（３２．９ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を、ジオキサン（７．０ｍＬ）及び水（５００μＬ）の脱気混合物中、アルゴン雰囲気下、室温で混合した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～５分、３５～６０％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（６．００ｍｇ、９．７２μｍｏｌ、収率１２．５％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７５－０．７９ （ｍ，２Ｈ），０．９４－０．９９ （ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６８ （ｍ，１Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．７９ （ｓ，３Ｈ），４．７７－５．０１ （ｍ，２Ｈ），５．０６－５．２３ （ｍ，２Ｈ），７．０３－７．０９ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６２－７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２８－８．３５ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１８．２５；実測値６１８．０。
実施例Ｔ－１０７
Figure 2024511996000291
 ステップ１：２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾールの合成
３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オン（７．４６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（４．７４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を９５℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、４－ブロモ－２－メチル－ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ、２５重量％）のＭｅＯＨ溶液（２５０ｍＬ）中に注いだ。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で≒３０ｍＬに濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶させて、２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２．７４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３０４．９９；実測値３０４．８。
ステップ２：２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾールの合成
炭酸セシウム（４．７８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．１５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、５０３μＬ）を、ＡＣＮ（７０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２．２４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、次いで固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の勾配ＭＴＢＥ、０～１６．５％ＭＴＢＥ）に供して、２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール（１．２０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．２１ （ｓ，３Ｈ），３．５２ （ｓ，３Ｈ），７．１７ （ｄ，１Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，１Ｈ），７．４８ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１９．０３；実測値３１９．０。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］カルバメートの合成
炭酸ナトリウム（８９７ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びカリウム（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－トリフルオロ－ボラヌイド（１．２０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８．０ｍＬ）の脱気混合物中の２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を脱気した。ＸＰｈｏｓＰｄＧ４（７２．８ｍｇ、８４．６μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を９５℃で１６時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）中に溶解させ、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１．２６ｇ、粗製物）を得て、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３７０．２１；実測値３７０．２。
ステップ４：［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンの合成
塩化アセチル（１．３４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を５℃で攪拌したＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に滴加した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１．２６ｇ、粗製物）を得られた溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈した。形成した固体沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（１．１５ｇ、粗製物、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７０．１５；実測値２７０．２。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ４－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
ＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）及び２，４－ジクロロピリミジン－５－アミン（４８３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（９００ｍｇ、ＨＣｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を７５℃で４０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．６０ｇ、粗製物）を赤色ガムとして得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３９７．１４；実測値３９７．０。
ステップ６：２－クロロ－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（４５ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５ｍＬ）中のＢｒ２（２．９０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の０℃に予冷した攪拌溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（１．６０ｇ、粗製物）の溶液を０℃で混合物に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＭＴＢＥ－ＭｅＯＨ）に供して、２－クロロ－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３３０ｍｇ、７８２μｍｏｌ、２，４－ジクロロピリミジン－５－アミンからの収率２６．６％）を赤色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．１１ （ｓ，３Ｈ），３．４５ （ｓ，３Ｈ），５．３０ （ｓ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，１Ｈ），７．２３ （ｓ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，１Ｈ），７．４８ （ｓ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．３０ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２２．１３；実測値４２２．０。
ステップ７：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（４０．５ｍｇ、２０９μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６０．３ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を、ジオキサン（６．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の脱気混合物中の２－クロロ－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（８０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（８．１６ｍｇ、９．４８μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１５５ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３６．２２；実測値５３６．０。
ステップ８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
炭酸セシウム（１８９ｍｇ、５７９μｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７０．５ｍｇ、３０４μｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２５．０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１５５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解させ、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～１～６分、３０～３０～６０％の水＋ＦＡ（０．２％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．２％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、次いでＳＦＣ（溶出液：СＯ２－ＭｅＯＨ、５－５０、５０．０ｍＬ／分（追加：５．０ｍｌ／分）、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＰＥＩ（１９×１００ｍｍ、５μｍ））に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［３－メチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（５．２０ｍｇ、８．４２μｍｏｌ、収率２．９１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８０－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６９ （ｍ，１Ｈ），２．０９ （ｓ，３Ｈ），３．４５ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．７７－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．０６－５．１８ （ｍ，２Ｈ），７．００－７．０９ （ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２８ （ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３７ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３７ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１８．２２；実測値６１８．２。
実施例Ｔ－１３７
Figure 2024511996000292
 ステップ１：５－ブロモ－４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジン（２．７０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．７６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）及び臭素（５．２６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、５重量％）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）の水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、５－ブロモ－４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジン（２．４０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８４－０．８８ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．４３ （ｓ，３Ｈ），４．０５ （ｓ，３Ｈ），８．５７ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２４３．０１，２４５．０１；実測値２４３．０，２４５．０。
ステップ２：４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの合成
ｎ－ブチルリチウム（７．４０ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ、ヘキサン中２．２Ｍ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジン（１．２０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の予冷却した－７８℃溶液に、アルゴン雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を滴加することによって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（７４０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２９１．２２；実測値２９１．２。
ステップ３：２－［４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（４０．０ｍｇ、８１．７μｍｏｌ）、４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（３５．５ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（５２．０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（３．４６ｍｇ、４．０９μｍｏｌ）を、ジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（５００μＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を９０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（５０．０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、１４～２９％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［４－メトキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（９．００ｍｇ、１４．６μｍｏｌ、収率１７．９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３２ （ｓ，２Ｈ），０．６５ （ｓ，２Ｈ），１．００ （ｓ，３Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．７９－５．０５ （ｍ，２Ｈ），５．０８－５．２６ （ｍ，２Ｈ），７．０５－７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４６ （ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６９ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２９－８．３８ （ｍ，１Ｈ），８．７０ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１８．２５；実測値６１８．２。
実施例Ｔ－１２２
Figure 2024511996000293
 ステップ１：４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミンの合成
４－クロロ－６－シクロプロピル－ピリミジン－２－アミン（５．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメトキシドナトリウム（３．１８ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、空気中で乾燥させて、４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（４．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、収率８２．１％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７５－０．８７ （ｍ，４Ｈ），１．６９－１．７５ （ｍ，１Ｈ），３．７１ （ｓ，３Ｈ），５．８０ （ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミンの合成
Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．０９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（４．５０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。白色の参加物を濾過して、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率７５．２％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．９２－０．９９ （ｍ，２Ｈ），１．０３－１．０８ （ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４３ （ｍ，１Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），４．７６ （ｂｒ．，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２４４．０１，２４６．０１；実測値２４４．０，２４６．０。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートの合成
ＤＭＡＰ（７５１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８０５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、８４６μＬ）を、５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（１６ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３．９０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．０１－１．０９ （ｍ，２Ｈ），１．０９－１．１４ （ｍ，２Ｈ），１．４３ （ｓ，１８Ｈ），２．４５－２．５２ （ｍ，１Ｈ），３．９９ （ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３４４．０６；実測値３４４．０。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１．６０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（２９４ｍｇ、３６０μｍｏｌ）及びピバレートセシウム（２．１１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を、脱気ジオキサン（３０ｍＬ）中、室温で混合した。反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］カルバメート（３．１０ｇ、粗製物）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４９２．２９；実測値４９２．２。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメートの合成
２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミン（３００ｍｇ、７１１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シクロプロピル－６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］カルバメート（１．０８ｇ、粗製物）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４（４５．４ｍｇ、５３．３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩無水（４５３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の脱気混合物中で、室温で混合した。反応混合物を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート（７００ｍｇ、粗製物）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値７５１．３３；実測値７５１．２。
ステップ６：４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミンの合成
ＴＦＡ（２．１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート（７００ｍｇ、粗製物）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、０～４５％のＡＣＮ＋ＦＡ、流量３０ｍｌ／分、カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ ５μｍ）に供して、４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１９９ｍｇ、３６２μｍｏｌ、２－クロロ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－８－イミンからの５０．９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ） δ ０．６１－０．６６ （ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９０ （ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６３ （ｍ，１Ｈ），３．３１－３．３７ （ｍ，３Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），５．０４－５．２０ （ｍ，２Ｈ），６．３７－６．５３ （ｍ，３Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１１－８．２０ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５５１．２５；実測値５５１．０。
ステップ７：４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－アミンの合成
ホルムアルデヒド（３２６μｍｏｌ、２４．４μＬ、３７重量％水溶液、７～８％メタノールを有する）を、ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１９９ｍｇ、２９６μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．９ｍｇ、４４５μｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣ（２～１０分、４０～９５％のＡＣＮ＋ＦＡ、流量３０ｍｌ／分、カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、４－シクロプロピル－５－［８－イミノ－７－メチル－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］プリン－２－イル］－６－メトキシ－Ｎ－メチル－ピリミジン－２－アミン（１４．３ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、収率８．５５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ） δ ０．６１－０．６７ （ｍ，２Ｈ），０．８６－１．００ （ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６５ （ｍ，１Ｈ），２．７５ （ｓ，３Ｈ），３．４２ （ｓ，３Ｈ），３．６６－３．７７ （ｍ，６Ｈ），５．１９ （ｓ，２Ｈ），６．８３－６．８８ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２９－８．４０ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６５．２７；実測値５６５．２。
実施例Ｔ－１２１
Figure 2024511996000294
 ステップ１：３－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－ピリジンの合成。
ピリジンヒドロフルオリド（４８．８ｇ、４９３ｍｍｏｌ、４２．８ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－４－アミン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．０２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９～１０にクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下（２０ｍｍＨｇでｂｐ．＝７５～８０℃）で蒸留して、３－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－ピリジン（０．６５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＧＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２０３．９４、２０５．９４；実測値２０４、２０５。
ステップ２：４－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
ブチルリチウム（６．３１ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシピリジン（６５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８８１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、－７８℃で滴加した。反応混合物を４時間攪拌し、この間に０℃に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、４－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率７５．１％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＧＣＭＳ：［Ｍ－Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５３．１３；実測値２５３．１。
ステップ３：２－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成。
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（０．１３ｇ、２５５μｍｏｌ）、４－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４８４ｍｇ、３８３μｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性無水物（１３５ｍｇ、６３８μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層にＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（２０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、２８％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１２．０ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、収率８．１０％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），４．７７－４．９８ （ｍ，２Ｈ），５．０８－５．２０ （ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１２ （ｍ，２Ｈ），７．４７－７．５２ （ｍ，２Ｈ），７．６４－７．７０ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２７ （ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３５ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５８１．１９；実測値５８１．２。
実施例Ｔ－０９７
Figure 2024511996000295
 ステップ１：２－（２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（２９０ｍｇ、７１１μｍｏｌ）、（２－メトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（１５２ｍｇ、９９６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基（４５３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を脱気した。ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（３０．１ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１５０ｍｇ）を有機層に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３００ｍｇ、６２４μｍｏｌ、収率８７．８％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４８１．１９；実測値４８１．２。
ステップ２：２－（２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７９．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ、４９．５μＬ）を、アセトン（１０ｍＬ）中の２－（２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５３ｍｇ、４６８μｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７９．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ、４９．５μＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（６０ｍｇ）を有機層に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．５～６．５分、２７％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、次いでＨＰＬＣ（０．５～６．５分、４０～９０％の水－ＭｅＯＨ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、次いで、ＨＰＬＣ（０．５～６．５分、２８％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １００×１９ｍｍ、５μｍ）によって再精製し、２－（２－メトキシ－３－ピリジル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（５．５０ｍｇ、９．７８μｍｏｌ、収率３．１３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ） δ ３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），４．７８－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．０６－５．２５ （ｍ，２Ｈ），７．００－７．１１ （ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６０ （ｍ，２Ｈ），７．６５－７．７２ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９９ （ｍ，２Ｈ），８．２２－８．２４ （ｍ，１Ｈ），８．２６－８．３３ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５６３．２０；実測値５６３．２。
実施例Ｔ－１１０
Figure 2024511996000296
 ステップ１：２－クロロ－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
炭酸セシウム（１７９ｍｇ、５５２μｍｏｌ）を、ＡＣＮ（８ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）の攪拌溶液に８５℃で添加した。混合物を５分間攪拌し、次いで、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１２８ｍｇ、５５２μｍｏｌ、７９．５μＬ）を添加した。反応混合物を８５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、３０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２９．０ｍｇ、５９．２μｍｏｌ、収率１６．１％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４９０．１２；実測値４９０．０。
ステップ２：２－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（２９．０ｍｇ、５９．２μｍｏｌ）、（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（１０．０ｍｇ、５９．２μｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（３７．０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２．５ｍｇ、３．０μｍｏｌ）を、アルゴンの不活性雰囲気下、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム及びＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（３０ｍｇ）を混合物に添加した。混合物を１時間攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２～１０分、２０～４５％の水－ＭｅＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４，６－ジメトキシピリミジン－５－イル）－９－［［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１５．７ｍｇ、２６．５μｍｏｌ、収率４４．７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．８４ （ｓ，６Ｈ），４．７５－５．０１ （ｍ，２Ｈ），５．０４－５．２２ （ｍ，２Ｈ），６．９９－７．０９ （ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５２ （ｍ，２Ｈ），７．６４－７．７０ （ｍ，２Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．２４－８．３１ （ｍ，１Ｈ），８．５５ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５９４．２０；実測値５９４．４。
実施例Ｔ－１００
Figure 2024511996000297
 ステップ１：エチル３－［（４－シアノフェニル）ヒドラゾノ］－４，４－ジフルオロ－ブタノエートの合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４－ヒドラジノベンゾニトリル（５．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。得られた混合物に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－３－オキソ－ブタノエート（４．９０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、エチル３－［（４－シアノフェニル）ヒドラゾノ］－４，４－ジフルオロ－ブタノエート（５．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率６０．３％）をオレンジ色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８２．１１；実測値２８２．０７
ステップ２：４－［３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシ－ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの合成
３－［（４－シアノフェニル）ヒドラゾノ］－４，４－ジフルオロ－ブタノエート（５．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びトルエン－４－スルホン酸（６１．２ｍｇ、３５６μｍｏｌ）の溶液をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、１１５℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、４－［３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシ－ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（４．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、収率９５．７％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．７９ （ｓ，１Ｈ），６．８８ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．９３－７．９７ （ｍ，４Ｈ），１２．７０ （ｂｒ．，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２３６．０７；実測値２３５．０。
ステップ３：４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの合成
水素化ナトリウム（８９６ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）中に懸濁した。４－［３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシ－ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（５．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を同じ温度で混合物に添加し、続いてヨードメタン（３．０２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ヘキサン－ＭＴＢＥ）に供して、４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（１．２１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、収率２２．８％）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．０２ （ｓ，３Ｈ），δ ５．９３ （ｓ，１Ｈ），６．５８ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．７２ （ｄ，２Ｈ），７．９０ （ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５０．２３；実測値２５０．００
ステップ４：［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミンの合成
メタノールアンモニア（２０ｍＬ、約２～３重量％）中の４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（１．２１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５０バールのＮｉ－Ｒａｎｅｙ（８５５ｍｇ）下で１２時間水素化した。反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液をシリカゲルの薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率４０．７％）を黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．８５ （ｓ，２Ｈ），３．７４ （ｓ，２Ｈ），３．９６ （ｓ，３Ｈ），δ ６．２０ （ｓ，１Ｈ），６．７８－７．０６ （ｍ，１Ｈ），７．４４ （ｄ，２Ｈ），７．５４ （ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２５４．１１；実測値２５４．０５
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
水（１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（３３２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メタンアミン（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた反応混合物を０℃で５．５時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（０．６３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７７．７％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．０８；実測値４１１．０。
ステップ６：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
鉄粉末（５４５．３６ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ、６９．３８μＬ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＩＰＡ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（５７３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７４６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に少量ずつ添加し、続いて塩酸（５９０μＬ、３６重量％の水溶液）を添加した。反応混合物を４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ、１０重量％）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（４９６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９３．４％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３８１．１１；実測値３８１．２。
ステップ７：２－クロロ－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の臭素分子（２．４２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（２ｍＬ）中のシアン化カリウム（９８５．０６ｍｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（５７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を一度に混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と１０％水溶液の炭酸カリウム（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（５６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率９１．２３％）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４０６．１０；実測値４０６．０９
ステップ８：２－クロロ－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２５６μＬ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（４８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７７１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴加した。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～１～６分、２０－５０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １８ ＳＭＢ１００－５Ｔ、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（７６．０ｍｇ、１５６μｍｏｌ、収率１３．２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４８８．１２；実測値４８８．０。
ステップ８：２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２－クロロ－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（７５．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（５９．７ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、４６１μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．５１ｍｇ、７．６９μｍｏｌ）を、アルゴンの不活性雰囲気下、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～１～６分、４０～８０％の水－ＭｅＯＨ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）－９－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（３５．７ｍｇ、５９．４μｍｏｌ、収率３８．６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７７－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９６－１．０２ （ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７０ （ｍ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．９３ （ｓ，３Ｈ），４．７５－５．０２ （ｍ，２Ｈ），５．０４－５．２２ （ｍ，２Ｈ），６．１９ （ｓ，１Ｈ），６．９０ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．０４－７．１２ （ｍ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，２Ｈ），７．５２－７．５９ （ｍ，２Ｈ），８．２８－８．３６ （ｍ，１Ｈ），δ ８．６２ （ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６０２．２３；実測値６０２．００。
実施例Ｔ－１１５
Figure 2024511996000298
 ステップ１：３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－ピリジンの合成
２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（１．０４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－ピリジン－２－オール（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で室温で１２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－ピリジン（１．２０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率９４．８％）を淡黄色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４３ （ｓ，３Ｈ），６．９５ （ｄ，１Ｈ），７．４２ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．９３ （ｄ，１Ｈ）。
ステップ２：２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
ｎ－ブチルリチウム（５．７６ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（９．５０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－ピリジン（６８５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の予冷却した－７８℃溶液に、アルゴン雰囲気下で滴加した。反応混合物を－７８℃で４時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の飽和水溶液を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８００ｍｇ、粗製物）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＧＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ］＋ｍ／ｚ：計算値２８５．１３；実測値２８５
ステップ３：メチル２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミンの合成
２－クロロ－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（５０．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５８．２ｍｇ、２０４μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（６５．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．０５ｍｇ、７．１５μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（４．０ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＭＴＢＥ（５．０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（２～１０分、２０～４５％のＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－９－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンジル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－イミン（９．５０ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、収率１５．２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．０８ （ｓ，３Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），４．７７－５．０５ （ｍ，２Ｈ），５．０６－５．２４ （ｍ，２Ｈ），７．０５－７．１４ （ｍ，１Ｈ），７．２２ （ｄ，１Ｈ），７．５０ （ｄ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．６８ （ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ２），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．１６ （ｄ，１Ｈ），８．３１－８．３８ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１３．２０；実測値６１３．２。
実施例Ｔ－１３５
Figure 2024511996000299
 ステップ１：４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリルの合成
４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（６．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．７４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１２．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、７．５８ｍＬ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で室温で混合した。得られた混合物を９０℃で７２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４３ （ｄ，６Ｈ），４．４７－４．５５ （ｍ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，２Ｈ），８．０１ （ｄ，２Ｈ），８．２７ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８０．１３；実測値２８０．０。
ステップ２：［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタナミンの合成
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮｉ－Ｒａｎｅｙ（７００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４０気圧で１２時間水素化した。反応混合物をシリカの薄いパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、収率９８．６％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４０ （ｄ，６Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．４２－４．５３ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｓ，４Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８４．１７；実測値２８４．０。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（３．５７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（７．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率９０．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４１．１２；実測値４４１．２。
ステップ４：２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
塩化アンモニウム（１２．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（６．２３ｇ、９５．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（７．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で順次添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（６．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、収率９２．０％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１６；実測値４１１．２。
ステップ５：２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（２０ｍＬ）中のシアン化カリウム（６．７５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の臭素（１６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（６．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に一度に添加した。得られた混合物を周囲で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＭＴＢＥ－メタノール）に供して、２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３．８０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３６．１５；実測値４３６．２。
ステップ６：２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、６４４μＬ）を、ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で９６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ－Ｈｅｘ９：１）に供して、所望の生成物と異性体２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－アミンとの混合物を得た。混合物をＨＰＬＣ（２～１０分、０～５５％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ、収率６．４７％）及び２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－アミン（２５０ｍｇ、４８３μｍｏｌ、収率１６．２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５１８．１６；実測値５１８．２。
ステップ７：２－［４－シクロプロピル－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
出発４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジンの合成は、中間体５６によって記載されている。
２－クロロ－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（３４．５ｍｇ、６７．２μｍｏｌ）、４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン（７５．０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（４２．８ｍｇ、２０２μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（５．６９ｍｇ、６．７２μｍｏｌ）を、ジオキサン（６００μＬ）及び水（１００μＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～２～１０分、２８～３５～７０％の水－ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８ ＳＭＢ１００－５Ｔ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［４－シクロプロピル－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン－５－イル］－９－［［４－［１－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（１２．０ｍｇ、１８．９μｍｏｌ、収率２８．２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．８０－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．３９ （ｄ，２Ｈ），１．６７－１．７３ （ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４５ （ｍ，１Ｈ），４．７９－５．０４ （ｍ，２Ｈ），５．１０－５．２７ （ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１３ （ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５５ （ｍ，４Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３８ （ｍ，１Ｈ），８．６３ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３５．２５；実測値６３５．２。
実施例Ｔ－１０５
Figure 2024511996000300
 ステップ１：３－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリルの合成
水（２５ｍＬ）中の３，３－ジブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８．４８ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５．３９ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４５分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－ホルミル－ベンゾニトリル（６．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（３０ｍＬ、２５重量％の水溶液）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で４０分間、次いで８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で約５０ｍＬに濃縮した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解した。得られた有機溶液をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配クロロホルム－アセトニトリル）に供して、３－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（３．００ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｄ，１Ｈ），７．９９ （ｄ，１Ｈ），８．０２ （ｓ，１Ｈ），８．３７ （ｓ，１Ｈ），１３．２２ （ｂｒ．，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３１５．９７；実測値３１５．９。
ステップ２：３－ブロモ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリルの合成
３－ブロモ－４－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６９６ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を少数の割合で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を氷水混合物（４００ｍＬ）に注いだ。形成された固体沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解した。得られた溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（４．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率７６．６％）を黄色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．５１ （ｓ，３Ｈ），７．７５ （ｄ，１Ｈ），８．００－８．０５ （ｍ，２Ｈ），８．４２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３２９．９９；実測値３３０．０。
ステップ３：４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］－３－ビニル－ベンゾニトリルの合成
３－ブロモ－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］ベンゾニトリル（３．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．４０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ＤＣＭ（３３２ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の脱気混合物中で、アルゴン雰囲気下で混合した。混合物を６５℃で４８時間攪拌した。アリコートは、ＬＣＭＳに従って、生成物（４９％）及び出発臭化物（２９％）の存在を示した。この溶液を６５℃で更に４８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分画した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］－３－ビニルベンゾニトリル（３．００ｇ、粗製物）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７８．０９；実測値２７８．２。
ステップ４：［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンの合成
Ｒａｎｅｙニッケル（２２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］－３－ビニル－ベンゾニトリル（２．００ｇ、粗製物）の溶液に添加した。反応混合物を室温で５０気圧で４８時間水素化した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（２．１０ｇ、粗製物）を褐色の油として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｔ，３Ｈ），２．５０－２．５７ （ｍ，２Ｈ），３．４６ （ｓ，３Ｈ），３．７６ （ｓ，２Ｈ），７．２３－７．３１ （ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｓ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２８４．１４；実測値２８４．２。
ステップ５：２－クロロ－Ｎ－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミン（２．１０ｇ、粗製物）及び２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（１．４４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（２．８０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、収率８５．７％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４４１．１１；実測値４４１．０。
ステップ６：２－クロロ－Ｎ４－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
亜鉛粉末（２．４９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（２．８０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５．１０ｇ、９５．３ｍｍｏ）の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ４－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（２．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、収率８８．１％）を褐色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｔ，３Ｈ），２．４３－２．５０ （ｍ，２Ｈ），３．４６ （ｓ，３Ｈ），４．６１ （ｄ，２Ｈ），４．９６ （ｓ，２Ｈ），７．２４ （ｄ，１Ｈ），７．３２ （ｄ，１Ｈ），７．３７ （ｓ，１Ｈ），７．４０－７．４４ （ｍ，２Ｈ），７．９１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４１１．１３；実測値４１１．０。
ステップ７：２－クロロ－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミンの合成
ＢｒＣＮ（１．７８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ４－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］ピリミジン－４，５－ジアミン（２．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。形成された固体沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：クロロホルム－メタノール）に供して、２－クロロ－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（８００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．９８ （ｔ，３Ｈ），２．４３－２．５０ （ｍ，２Ｈ），３．４６ （ｓ，３Ｈ），５．３４ （ｓ，２Ｈ），７．０６ （ｄ，１Ｈ），７．３２－７．３８ （ｍ，２Ｈ），７．５０－７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．９２ （ｓ，１Ｈ），８．３１ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４３６．１３；実測値４３６．０。
ステップ８：２－クロロ－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（８．０ｍＬ）中の２－クロロ－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７Ｈ－プリン－８－イミン（３００ｍｇ、６８８μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１４９μＬ）を反応混合物に滴加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで固形分を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（３５０ｍｇ、粗製物）を白色の固体として得、更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５１８．１３；実測値５１８。
ステップ９：２－［４－シクロプロピル－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン－５－イル］－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミンの合成
４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン（Ｉ－５６ｂ）の合成は、中間体５６によって記載されている。
２－クロロ－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（３５０ｍｇ、６７６μｍｏｌ）、４－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン（７５５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（４３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２８．６ｍｇ、３３．８μｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の脱気混合物中で混合した。反応混合物を８０℃で１４時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（１００ｍｇ）を得られた有機層に添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０～２～１０分、２８～３５～４５％の水－ＡＣＮ、２５％のＮＨ３水溶液の＋０．１％体積、流量：３０ｍＬ／分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、次いでＨＰＬＣ（２～１０分、３～１０～９０％の水＋ＦＡ（０．１％体積）－ＡＣＮ＋ＦＡ（０．１％体積）、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ １０×１９ｍｍ、５μｍ）に供して、２－［４－シクロプロピル－６－（トリデューテリオメトキシ）ピリミジン－５－イル］－９－［［３－エチル－４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メチル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プリン－８－イミン（５１．０ｍｇ、８０．４μｍｏｌ、収率１１．９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７９－０．８３ （ｍ，２Ｈ），０．９１ （ｔ，３Ｈ），０．９７－１．０１ （ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６７ （ｍ，１Ｈ），２．４１ （ｑ，２Ｈ），３．４３ （ｓ，３Ｈ），４．７５－５．２５ （ｍ，４Ｈ），６．９８－７．１５ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．３１ （ｄ，１Ｈ），７．３８ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），８．３３ （ｂｒ．，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３５．２５；実測値６３５．２。
実施例Ｔ－１２８
Figure 2024511996000301
 Ｔ－１２８は、［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンが（４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンに置き換えられている場合を除き、実施例Ｔ－０９５に記載の同様の方法を使用して作製した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７８－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．１０ （ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７０ （ｍ，１Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ），３．８３ （ｓ，３Ｈ），４．７８－４．８５ （ｍ，１Ｈ），４．９７－５．０４ （ｍ，１Ｈ），５．１０ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），５．２３ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．０４－７．１３ （ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５２ （ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６６ （ｍ，２Ｈ），８．２７－８．３７ （ｍ，１Ｈ），８．６３ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６２１．２；実測値６２１．２。
４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
Figure 2024511996000302
ステップ１：［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］ボロン酸の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の［４－（アミノメチル）フェニル］ボロン酸ＨＣｌ塩（３ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の攪拌溶液に、０℃でＴＥＡ（４．８６ｇ、４８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（４．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ）溶液を１０分間添加した。得られた反応混合物を０℃で３時間、次いで室温で１６時間攪拌した。この溶液を飽和クエン酸水溶液（２５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、更に精製せずに次のステップで使用した表題化合物（３．７ｇ、収率９２％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］フェニル］メチル］カルバメートの合成
ジオキサン／水（９０ｍＬ、８：１）の混合物中の［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］ボロン酸（３．７ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール（３．４８ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（４８１ｍｇ、５８９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．５２ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。８５℃で１４時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（３．８５ｇ、収率８８％）を得、更に精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４６ （ｓ，９Ｈ），２．６２ （ｓ，３Ｈ），４．３５ （ｂｒ． ｓ，２Ｈ），４．９４ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，２Ｈ），７．６０ （ｄ，２Ｈ）。
ステップ３：４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（３．８５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、６．７７ｍＬ）を得られた溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を３０％炭酸カリウム水溶液で処理し、有機相を分離した。有機物は、３０％炭酸カリウム水溶液（２×１５ｍＬ）であった。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて乾燥させ、表題化合物（２．１５ｇ、収率９０％）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．６３ （ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９６ （ｍ，２Ｈ），７．４１－７．７３ （ｍ，６Ｈ）。
実施例Ｔ－１４３
Figure 2024511996000303
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）カルバメートの合成
トリエチルアミン（７．５９ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１０．４５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１８６ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－アミン（１０．０ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を氷浴上で冷却し、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１３．０９ｇ、５９．９８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらアルゴン流下で添加した。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１３ｇ、８７％）を固体として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）カルバメート（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２００ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（４．６５ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２７ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（１．３６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）との複合体の溶液に添加した。次いで、反応容器を真空化し、アルゴンで３回充填した。混合物を８０℃で４８時間攪拌し、次いで混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（８ｇ）を得、更に精製せずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３４８．３；実測値３７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）カルバメートの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を３回脱気し、続いて２－ブロモ－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール（５．２８ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（８．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１．８８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．３７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、２５℃のアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：ヘキサン／酢酸エチル）に供し、表題化合物（２．５ｇ、収率２９％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３００．１、実測値２４７［Ｍ－ｔＢｕ］。
ステップ４：（Ｒ）－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エタン－１－アミンの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）カルバメート（２．５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７．７２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＭのＮａＯＨ（水溶液、３０ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で粗表題化合物（２．１ｇ）に蒸発させ、更に操作することなく進めた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値２７０．１；実測値２７０．２。
ステップ５：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－５－ニトロピリミジン－４－アミンの合成
（Ｒ）－１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エタン－１－アミンの攪拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ塩（２．１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（３．２８ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（６．３１ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴加した。得られた反応混合物を０℃で５．５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（２．４５ｇ、収率１８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２７．１；実測値４２７．０。
ステップ６：（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ４－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）ピリミジン－４，５－ジアミンの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン（２．４５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．３０ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（２．２５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．０５ｇ、収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値３９７．１；実測値３９７．０。
ステップ７：（Ｒ）－２－クロロ－９－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミンの合成
水（２０ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．２３ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の臭素（３．０２ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。上記混合物に、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ４－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）ピリミジン－４，５－ジアミン（２．５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物を得た（１ｇ、収率３８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値４２２．１；実測値４２２．０。
ステップ８：（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を３回脱気し、続いて（Ｒ）－２－クロロ－９－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－イル）ボロン酸（６７０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０１ｍｇ、１１８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、２５℃のアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮して、更に操作することなく前進させた粗表題化合物（０．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値５３６．２；実測値５３６．０。
ステップ９：（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミンの合成
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２８６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１７８μＬ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－シクロプロピル－６－メトキシピリミジン－５－イル）－９－（１－（４－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）エチル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－イミン（０．６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴加し、９０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：ＡＣＮ／水中の３０～４５％の０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって精製し、表題化合物（１８．９ｍｇ、収率２．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７４－０．８４ （ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９８ （ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６９ （ｍ，１Ｈ），１．９５ （ｄ，３Ｈ），３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．７６－４．８３ （ｍ，１Ｈ），４．９０－４．９９ （ｍ，１Ｈ），５．８４－５．９３ （ｍ，１Ｈ），６．９－７．１ （ｍ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，１Ｈ），８．２８－８．３６ （ｍ，１Ｈ），８．６ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１８．２；実測値６１８．２。
実施例Ｔ－１１４
Figure 2024511996000304
 Ｔ－１１４は、（４－（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンが（４－（５－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンで置き換えられている場合を除き、実施例Ｔ－１１７に記載の同様の方法を使用して作製した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７８－０．８３ （ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０７ （ｍ，２Ｈ），１．３１ （ｔ，３Ｈ），１．６４－１．６９ （ｍ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），４．２４ （ｑ，２Ｈ），４．７９ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），４．９７ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），５．０７ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ） ５．２０ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０９ （ｍ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．５９ （ｄ，２Ｈ），８．３１－８．３４ （ｍ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６３４．２；実測値６３４．２。
実施例Ｔ－１３２
Figure 2024511996000305
 Ｔ－１３２は、［４－［１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］フェニル］メタンアミンが（４－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）メタンアミンに置き換えられている場合を除き、実施例Ｔ－０９５に記載の同様の方法を使用して作製した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．７８－０．８５ （ｍ，２Ｈ），０．９６－１．１５ （ｍ，２Ｈ），１．３２ （ｔ，３Ｈ），１．６５－１．７０ （ｍ，１Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），４．０５ （ｑ，２Ｈ），４．８０－５．０５ （ｍ，２Ｈ），５．１２ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），５．２４ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．１３－７．２３ （ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６１ （ｍ，２Ｈ），８．０２ （ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３５ （ｍ，１Ｈ），８．６１－８．６５ （ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６１８．２；実測値６１８．２。
実施例Ｔ－１０１
Figure 2024511996000306
 Ｔ－１０１は、１－イソプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールが（１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールに置き換えられている場合を除き、実施例Ｔ－１３０に記載の同様の方法を使用して作製した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．９９ （ｓ，３Ｈ），４．８３ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），５．０５ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），５．１５ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），５．２３ （ｂｒ． ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２５ （ｍ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，２Ｈ），７．６６ （ｄ，２Ｈ），７．８９ （ｓ，２Ｈ），８．３９ （ｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：計算値６０４．２；実測値６０４．０。
表２の化合物は、一般的なスキームのうちの１つ以上に従って調製した。
Figure 2024511996000307
Figure 2024511996000308
Figure 2024511996000309
Figure 2024511996000310
Figure 2024511996000311
Figure 2024511996000312
生物学実施例１．例示的な化合物によるデウビキチナーゼ活性の抑制の測定
ＵＳＰ１－ＵＡＦ１のデユビキチナーゼ活性を、基質としてユビキチン－ロダミン１１０を使用して測定した。ローダミンとユビキチンペプチドのＣ末端グリシンとの間のアミド結合の切断は、ローダミン１１０－Ｇｌｙをもたらし、蛍光シグナルの増加をもたらす。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１％のＤＭＳＯ、０．０１％のウシ血清アルブミン、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－２０から構成された。総アッセイ容積は２０μＬであった。
以下に示される化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯストックに溶解させ、酵素阻害を、最終アッセイウェルで１０μＭの最高濃度で用量応答フォーマットで測定した。上述のアッセイ緩衝液中の１ｎＭのＵＳＰ１－ＵＡＦ１からなる１０μＬの酵素緩衝液混合物を化合物に添加し、周囲温度で３０分間インキュベートした。２００ｎＭのユビキチン－Ｒｈｏ１１０からなる１０μＬの基質混合物を添加して、ＵＳＰ１／ＵＡＦ１によって触媒される脱ユビキチン酸反応を開始した。ＵＳＰ１／ＵＡＦ１デウビキチナーゼ生成物、ローダミン１１０－Ｇｌｙの終点蛍光強度を、励起４８０ｎｍ／放出５４０ｎｍにて測定した。
活性のパーセンテージは、以下の方程式を使用して、蛍光強度を正規化することによって、対照ウェルに算出した：％活性＝１００＊（（ＦＩ観察－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）－１）（ここで、ＦＩ観察は、目的の化合物試料から読み出された蛍光強度であり、Ｍｉｎ及びＭａｘは、それぞれ１ｍＭの既知のＵＳＰ１－ＵＡＦ１阻害剤プローブＭＬ－３２３及びＤＭＳＯ対照からなる対照ウェル試料の蛍光強度である）。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）における標準用量応答フィットを使用して計算し、ここで、上部及び下部をそれぞれ０及び－１００に固定した。
生物学実施例２．細胞生存率アッセイ
短期生存能アッセイのために、細胞を、化合物添加の１日前に、３８４ウェルプレート中に３回播種した。細胞をＤＭＳＯで１０日間インキュベートし、化合物の濃度を上げた。細胞生存率は、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、製造業者の指示に従って、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、アッセイの終わりに決定した。測定値を、ＤＭＳＯ対照ウェル（１００％）及び完全な細胞死滅対照（０％、１０μＭのＭＧ１３２）を使用して正規化した。
長期コロニー形成アッセイのために、細胞を、化合物を添加する１日前に、非常に低い密度で１２ウェルプレートまたは６ウェルプレートに播種した。細胞を、細胞株の倍加時間に応じて、ＤＭＳＯ及び化合物の濃度を増加させながら、７～２１日間インキュベートした。新鮮な化合物を含有する培地を３～４日ごとに補充した。インキュベーション期間の終わりに、細胞を、１０％メタノール中の０．１％結晶で、室温で１０分間染色した。染色されたプレートをスキャンし、Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙイメージングシステムを使用して定量化した。
他の実施形態
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、その反対が示されるか、またはそうでなければ文脈から明白でない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素の間に「または」を含む請求項または記載は、その反対が示されるか、または別途文脈から明白でない限り、１つ、２つ以上、または全ての群の要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している場合に、満たされると考えられる。本発明は、群の正確に１つの要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。本発明は、２つ以上、または全ての群の要素が、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、用いられるか、またはそうでなければ関連している実施形態を含む。
更に、本発明は、列挙された請求項のうちの１項以上からの１つ以上の制限、要素、節、及び記述用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素がリストとして、例えば、マーカッシュグループフォーマットで提示される場合、要素の各サブグループも開示され、任意の要素（複数可）をグループから削除することができる。一般的に、本発明、または本発明の態様が特定の要素、特徴などを含むとしてみなされる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素、特徴などから構成されるか、または本質的に構成されることが理解されるべきである。簡略化の目的のために、それらの実施形態は、本明細書に具体的に記載されていない。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、開放されることが意図されており、追加の要素またはステップを含むことを可能にすることに留意されたい。範囲が与えられている場合、端点を含む。更に、別途示されない限り、または他の方法で当業者の文脈及び理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が別段の指示を明確にしない限り、本発明の異なる実施形態では、範囲の下限の単位の１０分の１まで、記載された範囲内の任意の特定の値またはサブ範囲を想定することができる。
この出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌記事、及び他の刊行物を指し、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術に該当する本明細書に開示される任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか１つ以上から明示的に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に既知であるとみなされるため、それらは、例外が本明細書に明示的に記載されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の特許請求の範囲から除外され得る。
当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるようなものである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本明細書に開示される趣旨または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び修正が行われ得ることを理解するであろう。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    式中、
    Figure 2024511996000313
     環Ｂが、５～６員単環式アリールまたはヘテロアリールであり、
    環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ１が、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールまたは任意選択的に置換された３～１０員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びアリールアルキルから選択され、前記アルキル、前記ハロアルキル、前記ヘテロアルキル、前記ヒドロキシルアルキル及び前記アリールアルキルの各水素が、独立して、重水素原子で置き換えることができ、
    Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ６、－Ｎ（Ｒａ６）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ６、－ＮＲａ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ６）２から選択され、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
    各Ｒａ６が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
    各ＲＡが、独立して、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２から選択され、
    各ＲＡ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及びＣ３－Ｃ９シクロアルキルから選択され、
    各Ｒｂが、独立して、Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲｂ１、－Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、－ＳＲｂ１、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ１）Ｒｂ１、－ＮＲｂ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｒｂの各アルキル、カルボシリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
    各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
    各Ｒｃ及びＲｃ’が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル及び－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲｃ及びＲｃ’が、それらが結合する原子とともに、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルもしくはカルボニルを形成することができ、
    ｎが、０、１、２または３であり、
    ｍが、０、１、２または３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  2. ｍが、１または２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  3. 各Ｒｂが、独立して、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＲｂ１及び－Ｎ（Ｒｂ１）２から選択されるか、または２つのＲｂが、それらが結合する原子とともに、４～７員カルボシクリルもしくは４～７員ヘテロシクリルを形成し、各アリール、アルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、ハロまたは－Ｍｅの０、１、２、もしくは３つの事例で置換され、各Ｒｂ１が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、独立して、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  4. 各Ｒｂが、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｆ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、シクロプロピル（－Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＮの０、１または２つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＭｅから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  5. 環Ｂが、１～３個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  6. 環Ｂが、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  7. 前記化合物が、式（ＩＩ）のものであって、
    式中、
    Figure 2024511996000314
     Ｘ１が、ＣＨ及びＮから選択され、
    Ｘ２が、ＣＨ及びＮから選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ３、－Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３、－ＳＲａ３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、－ＮＲａ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ３及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
    Ｒ４が、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ４、－Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４、－ＳＲａ４、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ４）Ｒａ４、－ＮＲａ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ４及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、
    各Ｒａ３及びＲａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  8. Figure 2024511996000315
     によって表される部分が、
    Figure 2024511996000316
     から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  9. 各Ｒ３が、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲａ３及び－Ｎ（Ｒａ３）２から選択され、各アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロの０、１、２または３つの事例で置換され、各Ｒａ３が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（各水素は、重水素によって置き換えることができる）、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される、請求項７もしくは８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  10. 各Ｒ３が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮの０または１つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される、請求項７もしくは８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  11. 各Ｒ４が、独立して、Ｈ、－Ｄ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲａ４及び－Ｎ（Ｒａ４）２から選択され、各アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、ハロまたは－Ｍｅの０、１、２または３つの事例で置換され、各Ｒａ４が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル及び－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルから選択される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  12. 各Ｒ４が、独立して、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｍｅ、－ｉＰｒ、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル（－ＣＮ、－Ｆ、または－Ｍｅの０、１または２つの事例で置換される）、アゼチジニル（－Ｆの０または１つの事例で置換される）、フェニル（ハロの０または１つの事例で置換される）、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯｉＰｒ、－ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３、－Ｎ（Ｍｅ）２及び－ＮＨＭｅ及び－ＮＨｉＰｒから選択される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  13. 各Ｒ４が、Ｈ及び－ＯＭｅから選択される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  14. Ｒｃ及びＲｃ’が、各々独立して、Ｈ及び－Ｍｅから選択されるか、または一緒になって、シクロプロピル基を形成する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  15. Figure 2024511996000317
     によって表される部分が、
    Figure 2024511996000318
     から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  16. Figure 2024511996000319
     によって表される部分が、
    Figure 2024511996000320
     である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  17. 各ＲＡが、独立して、－Ｄ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  18. 各ＲＡが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－ＯＨ及び－ＯＭｅから選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  19. Ｒ１が、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１０員ヘテロシクリルであり、各々が、Ｒ５の０、１、２、または３つの事例で置換され、各Ｒ５が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、－ＯＲａ５、－Ｎ（Ｒａ５）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ５、－ＮＲａ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ５）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５、－ＳＲａ５、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ５）Ｒａ５、－ＮＲａ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ５及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ５）２から選択され、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルが、任意の利用可能な位置で、任意選択的に置換され、各Ｒａ５が、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３－Ｃ９シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、５～６員ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  20. Ｒ１が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  21. Ｒ１が、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、各々が、Ｒ５の０、１、２または３つの事例で置換される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  22. Ｒ５が、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｉＰｒ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル及びアゼチジニルから選択される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  23. Ｒ１が、
    Figure 2024511996000321
     から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  24. Ｒ１が、
    Figure 2024511996000322
     から選択される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  25. Ｒ２が、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルから選択され、前記アルキル、前記ハロアルキル、及び前記ヘテロアルキルの各水素が、独立して、重水素原子で置き換えることができる、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  26. Ｒ２が、－ＣＤ３である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  27. Ｒ２が、－Ｍｅである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  28. Ｒ６が、Ｈ、－Ｄ、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－Ｐｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｔＢｕ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、フェニル、ピリジニル、－ＣＣ－ＣＨ３、－ＣＣ－シクロプロピル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２、－ＮＨＭｅ、－ＯＨ及び－ＯＭｅから選択される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  29. Ｒ６が、Ｈである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  30. 前記化合物が、
    Figure 2024511996000323
    Figure 2024511996000324
    Figure 2024511996000325
    Figure 2024511996000326
    Figure 2024511996000327
    Figure 2024511996000328
    Figure 2024511996000329
    Figure 2024511996000330
    Figure 2024511996000331
    Figure 2024511996000332
    Figure 2024511996000333
    Figure 2024511996000334
    Figure 2024511996000335
    Figure 2024511996000336
    Figure 2024511996000337
    Figure 2024511996000338
    Figure 2024511996000339
    Figure 2024511996000340
    Figure 2024511996000341
    Figure 2024511996000342
     から選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
  31. 請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  32. がんの治療を必要とする患者におけるそれを行うための方法で使用するための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物であって、前記方法が、有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含む、前記化合物。
  33. がんの治療を必要とする患者におけるそれを行うための方法で使用するための、請求項３２に記載の組成物であって、前記方法が、有効量の前記組成物を前記患者に投与することを含む、前記組成物。
  34. 前記がんが、ＵＳＰ１阻害に感受性であるがんである、請求項３２または３３に記載の使用のための化合物または組成物。
  35. 前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２変異型癌である、請求項３２または３３に記載の使用のための化合物または組成物。
  36. 前記がんが、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２欠損癌である、請求項３２または３３に記載の使用のための化合物または組成物。
  37. 前記がんが、ＡＴＭ変異型癌である、請求項３２または３３に記載の使用のための化合物または組成物。
  38. 前記がんが、ＰＡＲＰ阻害剤耐性または難治性癌である、請求項３２または３３に記載の使用のための化合物または組成物。
  39. 前記方法が、前記治療を必要とする前記患者に追加の治療薬を投与することを含む、請求項３２～３８のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  40. 前記がんが、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、小脳星細胞腫、肝外胆管癌、膀胱癌骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、がん腫、副腎皮質、膵島細胞癌、中枢神経系原発リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫／腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫を含む）、及び網膜芽腫、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、下咽頭癌、視床下部及び視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、原発不明を伴う転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、口腔及び口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、骨の悪性線維性組織球腫、軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項３２～３９のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
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