CN117425656A - 作为抗癌剂的嘌呤衍生物 - Google Patents

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CN117425656A CN202280035481.2A CN202280035481A CN117425656A CN 117425656 A CN117425656 A CN 117425656A CN 202280035481 A CN202280035481 A CN 202280035481A CN 117425656 A CN117425656 A CN 117425656A
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Abstract

提供了根据式(I)的化合物和药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体和立体异构体，以及药物组合物，其中环B、环A、RA、Rb、Rc、Rc’、R1、R2、R6、m和n如本文所定义。预期本文公开的化合物可用于预防和治疗多种疾患。

Description

作为抗癌剂的嘌呤衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月17日提交的第63/162,460号美国临时专利申请的权益和优先权，该申请的内容以全文引用的方式并入本文。
背景技术
泛素是由76个氨基酸组成的小型高度保守的蛋白质，其经由协调的三步酶促反应在转录后附接于包括自身在内的靶蛋白。这种共价键联或异肽键主要出现在泛素的C末端甘氨酸与靶蛋白上的赖氨酸残基的ε-氨基之间(Pickart,C.M.,Annu.Rev.Biochem.,2001:503-33)。泛素化的功能结果由与靶蛋白缀合的泛素分子的数目和键联拓扑决定。例如，显示出Lys48-连接的多泛素链的蛋白质通常被靶向蛋白酶体进行降解，而单泛素化或通过其它赖氨酸连接的多泛素链调控若干非蛋白水解功能，包括细胞周期调控(Nakayama,K.I.等人，Nat.rev.Cancer,6(5):369-81(2006))、DNA修复(Bergink,S.等人，Nature 458(7237):461 -7(2009))、转录(Conaway,R.C等人，Science 296(5571):1254-8(2002))和内吞作用(Mukhopadhyay,D.等人，Science 315(5809):201 -5(2007))。与其它翻译后修饰类似，泛素化是被称为去泛素化酶(DUB)的酶家族抵消的可逆过程。这些酶是水解泛素异肽键的半胱氨酸蛋白酶或金属蛋白酶(Komander,D.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.10(8):550-63(2007))。人基因组编码接近100种DUB。
DUB以及它们的底物蛋白往往在癌症中失调。靶向特异性DUB家族成员可通过增强参与肿瘤生长、存活、分化和肿瘤微环境维持的致癌底物的泛素化和随后降解而产生抗肿瘤活性。(Hussain,S.等人，“DUBs and cancer:The role of deubiquitinating enzymesas oncogenes,non-oncogenes and tumor suppressors.”Cell Cycle 8,1688-1697(2009))。因此，DUB家族的若干成员牵涉到与人类疾病有关的过程，包括癌症和神经变性。它们当中，USP1(泛素特异性蛋白酶1)由于其在DNA损伤反应中的作用，作为一种新型治疗靶点而受到越来越多的关注。
USP1是去泛素化酶(DUB)的USP亚家族的半胱氨酸异肽酶。(Nijman,S.M.B.等人，“The deubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemiapathway.Mol.Cell 17,331-339(2005))。全长人USP1由785个氨基酸组成，包括由Cys90、His593和Asp751组成的催化三联体。(Villamil,M.A.等人，“Serine phosphorylation iscritical for the activation of ubiquitin-specific protease 1and itsinteraction with WD40-repeat protein UAF1.”Biochem.51,9112-9113(2012))。USP1本身是相对无活性的，并且只有当与USP1相关因子1(UAF1)在异二聚体复合物中结合时才获得完全的酶活性，USP1相关因子1也与USP12和USP46结合并调控USP12和USP46的活性。(Cohn,M.A.等人，“A UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates theFanconi Anemia Pathway.”Mol.Cell 28,786-797(2007))。
USP1使参与与癌症有关的不同过程的多种细胞靶标去泛素化。例如，USP1使跨损伤合成(TLS)中的关键蛋白PCNA(增殖细胞核抗原)和范可尼贫血(FA)途径中的关键蛋白复合物FANCI/FANCD2(范可尼贫血组互补组D2)去泛素化。(Nijman,S.M.B.等人，“Thedeubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemia pathway.”Mol Cell17,331-339(2005)；Huang,T.T.等人，“Regulation of monoubiquitinated PCNA by DUBautocleavage.”Nat.Cell Biol 8,339-347(2006))。这些DNA损伤反应(DDR)途径对于DNA损伤的修复是必需的，包括由DNA交联剂(如顺铂、丝裂霉素C(MMC)、二环氧丁烷)、电离辐射和紫外线辐射诱导的DNA损伤。此外，USP1通过增加蛋白结合(ID)蛋白稳定性的抑制剂来促进癌症干细胞维持。因此，USP1抑制可通过诱导细胞周期阻滞和经由降低ID蛋白稳定性来降低癌症干细胞维持而拮抗癌细胞生长。(Williams,S.A.等人，“USP1 deubiquitinatesID proteins to preserve a mesenchymal stem cell programin osteosarcoma.”Cell146:918-30(2011)；Lee,J.K.等人，“USP1 targeting impedes GBM growth byinhibiting stem cell maintenance and radioresistance.”Neuro Oncol.18:37-47(2016))。
化合物GW7647和哌咪清(Pimozide)已被描述为USP1的失活剂。然而，这两种化合物都受效力和脱靶药理学的限制，部分原因是它们两者都对不相关的靶标具有明显的活性。USP1的另一种小分子抑制剂C527由D'Andrea等人在WO2011/137320中报道，其使细胞对交联剂丝裂霉素C和拓扑异构酶1抑制剂喜树碱都敏感。然而，C527对相关的USP以及不相似的DUB(即，UCHL-1和UCHL-3)显示出低微摩尔抑制。更近期公开了另一种小分子USP1-UAF1抑制剂(ML323)(Dexheimer等人，J.Med.Chem.2014,57,8099-8110；Liang等人，NatureChem.Bio.2015,10,298-304；US 9802904 B2)。WO2017087837、WO2020132269、WO2020139988和WO2021163530中还描述了另外的USP1抑制剂。
前述内容表明，对新的USP1的选择性抑制剂的需求尚未得到满足，此外，用小分子抑制剂抑制USP1具有治疗癌症及其它病症的潜力。由于这些原因，对USP1的强效小分子抑制剂仍有很大的需求。
发明内容
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体
其中：
环B是5-6元单环芳基或杂芳基；
环A选自C6–C10芳基、5-10元杂芳基、–C3–C10环烷基和3-10元杂环基；
R1是任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的3-10元杂环基；
R2选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6羟烷基、–C3-C10环烷基和芳基烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基和芳基烷基中的每个氢可以独立地被氘原子置换；
R6选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6炔基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、6-10元杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa6、–N(Ra6)2、–C(＝O)Ra6、–C(＝O)ORa6、–NRa6C(＝O)Ra6、–NRa6C(＝O)ORa6、–C(＝O)N(Ra6)2和–OC(＝O)N(Ra6)2，其中每个烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Ra6独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个RA独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、–ORA1、–N(RA1)2；
每个RA1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基；
每个Rb独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORb1、–N(Rb1)2、–C(＝O)Rb1、–C(＝O)ORb1、–NRb1C(＝O)Rb1、–NRb1C(＝O)ORb1、–C(＝O)N(Rb1)2、–OC(＝O)N(Rb1)2、–S(＝O)Rb1、–S(＝O)2Rb1、–SRb1、–S(＝O)(＝NRb1)Rb1、–NRb1S(＝O)2Rb1和–S(＝O)2N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中Rb的每个烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个Rc和Rc’独立地选自H、–D、–C1–C6烷基(例如，–Me)、–C1–C6杂烷基和–C1–C6卤代烷基，或者Rc和Rc’可以与它们所连接的原子合起来形成–C3–C9环烷基(例如，环丙基)或羰基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2或3。
在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物
其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R3选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa3、–N(Ra3)2、–C(＝O)Ra3、–C(＝O)ORa3、–NRa3C(＝O)Ra3、–NRa3C(＝O)ORa3、–C(＝O)N(Ra3)2、–OC(＝O)N(Ra3)2、–S(＝O)Ra3、–S(＝O)2Ra3、–SRa3、–S(＝O)(＝NRa3)Ra3、–NRa3S(＝O)2Ra3和–S(＝O)2N(Ra3)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
R4选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa4、–N(Ra4)2、–C(＝O)Ra4、–C(＝O)ORa4、–NRa4C(＝O)Ra4、–NRa4C(＝O)ORa4、–C(＝O)N(Ra4)2、–OC(＝O)N(Ra4)2、–S(＝O)Ra4、–S(＝O)2Ra4、–SRa4、–S(＝O)(＝NRa4)Ra4、–NRa4S(＝O)2Ra4和–S(＝O)2N(Ra4)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；且
每个Ra3和Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，提供了选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的化合物。
在一些实施方案中，提供了包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂。
在一些实施方案中，提供了治疗或预防与USP1的抑制相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，提供了治疗与USP1的抑制相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，提供了抑制USP1的方法，包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，提供了治疗或预防有需要的患者的癌症的方法，包括向所述有需要的患者施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，包括向所述有需要的患者施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，提供了治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。
在一些实施方案中，提供了治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量(例如，治疗有效量)的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一些实施方案中，提供了抑制、调节或降低由USP1发挥的DNA修复活性的方法，包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
具体实施方式
本文的公开内容给出了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这种描述并不旨在限制本公开的范围，而是作为对示例性实施方案的描述提供的。
定义
如本公开中所用，以下单词和短语通常旨在具有如下文给出的含义，除非明确另有所指或使用它们的上下文另有所指。
化学定义
下文更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表(CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面)来确认，且具体的官能团通常如其中所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于如下文献中：Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers,Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of OrganicSynthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物的形式可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或者可以呈立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成来制备优选的异构体。参见例如Jacques等人，Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw–Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel编著，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明另外涵盖本文所述的化合物，其为基本上不含其它异构体的单独异构体，或者为各种异构体的混合物。
如本文所用的组合物的“对映异构体过量”(“e.e.”)或“％对映异构体过量”(“％e.e.”)是指一种对映异构体相对于组合物中存在的另一种对映异构体过量。例如，组合物可含有90％的一种对映异构体，例如S对映异构体，和10％的另一种对映异构体，即R对映异构体。
e.e.＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物被说成是具有80％的对映异构体过量。
如本文所用的“非对映异构体过量”(“d.e.”)或“％非对映异构体过量”(“％d.e.”)是指一种非对映异构体相对于组合物中存在的一种或多种不同的非对映异构体过量。例如，组合物可含有90％的一种非对映异构体和10％的一种或多种不同的非对映异构体。
d.e.＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％的一种非对映异构体和10％的一种或多种不同的非对映异构体的组合物被说成是具有80％的非对映异构体过量。
在替代实施方案中，本文所述的化合物还可以包含一个或多个同位素取代。例如，氢可以是2H(D或氘)或3H(T或氚)；碳可以是例如13C或14C；氧可以是例如18O；氮可以是例如15N等。在其它实施方案中，特定同位素(例如，3H、13C、14C、18O或15N)可占占据所述化合物的特定位点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。
在式中，是单键，其中未指定直接与其连接的部分的立体化学。
当列出值的范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
以下术语旨在具有下面随之给出的含义，并且可用于理解本发明的描述和预期范围。当描述可包括化合物、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物和组合物的使用方法的本发明时，除另指出外，以下术语(如果存在的话)具有以下含义。还应当理解的是，当在本文中进行描述时，任何下文所定义的部分可以被多种取代基取代，并且相应的定义旨在包括在如下文给出的其范围内的这类取代的部分。除另有说明外，术语“取代”的定义如下文给出。应进一步理解的是，术语“基团”和“基”在本文中使用时可以被认为是可互换的。冠词“一个(种)”在本文中可用于指该冠词的一个或多于一个(即，至少一个)的语法对象。举例来说，“类似物”意指一种类似物或多于一种类似物。
术语“不饱和键”是指双键或三键。
术语“不饱和”或“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的部分。
术语“饱和”是指不含双键或三键的部分，即该部分仅含单键。
给基团附加前缀“亚”表示该基团是二价部分，例如，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，亚杂烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。
术语“叠氮基”是指基团–N3。
“脂族”是指如本文所定义的烷基、烯基、炔基或碳环基。
“环烷基烷基”是指其中烷基被环烷基取代的烷基。典型的环烷基烷基包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。
“杂环基烷基”是指其中烷基被杂环基取代的烷基。典型的杂环基烷基包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是如本文所定义的烷基和芳基的子集，并且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1–6烷基”，在本文中也被称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基、(C5)、3–甲基–2–丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基另外的实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除另有说明外，烷基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)；例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在某些实施方案中，烷基是取代的C1–10烷基。常用的烷基缩写包括Me(–CH3)、Et(–CH2CH3)、iPr(–CH(CH3)2)、nPr(–CH2CH2CH3)、nBu(–CH2CH2CH2CH3)或iBu(–CH2CH(CH3)2)。
“亚烷基”是指其中两个氢被移除以提供二价基团的烷基，并且其可以是取代的或未取代的。未取代的亚烷基包括但不限于亚甲基(–CH2-)、亚乙基(–CH2CH2-)、亚丙基(–CH2CH2CH2-)、亚丁基(–CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(–CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(–CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性取代的亚烷基(例如，被一个或多个烷基(甲基)取代)包括但不限于取代的亚甲基(–CH(CH3)-、(–C(CH3)2-)、取代的亚乙基(–CH(CH3)CH2-、–CH2CH(CH3)-、–C(CH3)2CH2-、–CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(–CH(CH3)CH2CH2-、–CH2CH(CH3)CH2-、–CH2CH2CH(CH3)-、–C(CH3)2CH2CH2-、–CH2C(CH3)2CH2-、–CH2CH2C(CH3)2-)等。当给特定的亚烷基提供碳的范围或数目时，要理解的是该范围或数目是指直链碳二价链中碳的范围或数目。亚烷基可以被或不被一个或多个如本文所述的取代基取代。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳–碳双键(例如，1、2、3或4个碳–碳双键)和任选一个或多个碳–碳三键(例如，1、2、3或4个碳–碳三键)的直链或支链烃基基团(“C2–20”烯基)。在某些实施方案中，烯基不含任何三键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳–碳双键可以是内部的(如在2–丁烯基中)或末端的(如在1–丁烯基中)。C2–4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除另有说明外，烯基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C2–10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C2–10烯基。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳–碳三键(例如，1、2、3或4个碳–碳三键)和任选一个或多个碳–碳双键(例如，1、2、3或4个碳–碳双键)的直链或支链烃基基团(“C2–20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳–碳三键可以是内部的(如在2–丁炔基中)或末端的(如在1–丁炔基中)。C2–4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基另外的实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除另有说明外，炔基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施方案中，炔基是未取代的C2–10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的C2–10炔基。
如本文所用的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其进一步包含在母链内的1个或多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中一个或多个杂原子插入在母体碳链内的相邻碳原子之间，和/或一个或多个杂原子插入在碳原子与母体分子之间，即在连接点之间。在某些实施方案中，杂烷基是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除另有说明外，杂烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂烷基”)，或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1–10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1–10烷基。示例性杂烷基包括：–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2NH2、–CH2NH(CH3)、–CH2N(CH3)2、–CH2CH2OH、–CH2CH2OCH3、–CH2CH2NH2、–CH2CH2NH(CH3)、–CH2CH2N(CH3)2。
“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，在环状阵列中共享有6、10或14个π电子)的基团，其具有6–14个环碳原子和提供在芳族环体系中的零个杂原子(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环体系，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在这样的情况下，碳原子数仍然指芳基环体系中的碳原子数。特别地，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除另有说明外，芳基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6–14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6–14芳基。
在某些实施方案中，芳基被一个或多个选自卤代、C1–C8烷基、C1–C8卤代烷基、氰基、羟基、C1–C8烷氧基和氨基的基团取代。
代表性取代的芳基的实例包括以下
其中R56和R57中的一者可以是氢，并且R56和R57中的至少一者各自独立地选自C1–C8烷基、C1–C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1–C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59 NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R56和R57可连接形成5至8个原子的环状环(饱和或不饱和)，任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子。R60和R61独立地为氢、C1–C8烷基、C1–C4卤代烷基、C3–C10环烷基、4-10元杂环基、C6–C10芳基、取代的C6–C10芳基、5-10元杂芳基或取代的5-10元杂芳基。
“稠合芳基”是指这样的芳基，其环碳中有两个与第二芳基或杂芳基环或与碳环基或杂环基环是共同的。
“杂芳基”是指5–10元单环或双环4n+2芳族环体系(例如，在环状阵列中共享有6或10个π电子)的基团，其具有环碳原子和芳族环体系中提供的1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环状环体系可包括在一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环体系，其中连接点在杂芳基环上，并且在这样的情况下，环成员的数目仍然指杂芳基环体系中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环体系，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这样的情况下，环成员的数目指稠合(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)连接点可以在任一环上，即带杂原子的环(例如，2–吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5–吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5–10元芳族环体系，其具有环碳原子和芳族环体系中提供的1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5–8元芳族环体系，其具有环碳原子和芳族环体系中提供的1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5–6元芳族环体系，其具有环碳原子和芳族环体系中提供的1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除另有说明外，杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5–14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5–14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是双环8-12元芳族环体系，其具有环碳原子和芳族环体系中提供的1-6个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“8-12元双环杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是8-10元双环芳族环体系，其具有环碳原子和芳族环体系中提供的1-6个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“8-10元双环杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是9-10元双环芳族环体系，其具有环碳原子和芳族环体系中提供的1-6个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“9-10元双环杂芳基”)。除另有说明外，杂芳基的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂芳基”)，或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性5,6–双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6–双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性杂芳基的实例包括以下：
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其中每个Z选自羰基、N、NR65、O和S；且R65独立地为氢、C1–C8烷基、C3–C10环烷基、4-10元杂环基、C6–C10芳基和5-10元杂芳基。
在本文所述的结构中，以跨越两个或更多个环的键连接于多环(例如，双环或三环)环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基被理解为表示该取代基可以在每个所述环中的任何位置连接。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是“烷基”的子集，并且是指被杂芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。
术语“碳环基”或“碳环状”是指非芳族单环、双环或三环或多环烃环体系的基团，其具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)和非芳族环体系中的零个杂原子。碳环基包括完全饱和的环体系(例如，环烷基)和部分饱和的环体系。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括但不限于前述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚烷基(C7)、双环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基包括但不限于前述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。
如前述实例所示，在某些实施方案中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或多环(例如，含有稠合、桥连或螺环体系，如双环体系(“双环碳环基”)或三环体系(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的，或者可含有一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，并且在这样的情况下，碳数仍然指碳环状环体系中的碳数。除另有说明外，碳环基的每个实例独立地未被取代(“未取代的碳环基”)，或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基是取代的C3-14碳环基。
如本文所用的术语“环烷基”包括含有指定数目的环和碳原子的具有3至14个碳的饱和环状、双环、三环或多环烃基团(例如C3–C14单环、C4–C14双环、C5–C14三环或C6–C14多环状环烷基)。在一些实施方案中，“环烷基”是单环状环烷基。在一些实施方案中，单环状环烷基具有3-14个环碳原子。(“C3-14单环状环烷基”)。在一些实施方案中，单环状环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10单环状环烷基”)。在一些实施方案中，单环状环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8单环状环烷基”)。在一些实施方案中，单环状环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6单环状环烷基”)。在一些实施方案中，单环状环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6单环状环烷基”)。在一些实施方案中，单环状环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6单环状环烷基”)。在一些实施方案中，单环状环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10单环状环烷基”)。单环C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括前述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。
在一些实施方案中，“环烷基”是双环状环烷基。在一些实施方案中，双环状环烷基具有4-14个环碳原子。(“C4-14双环状环烷基”)。在一些实施方案中，双环状环烷基具有4至12个环碳原子(“C4-12双环状环烷基”)。在一些实施方案中，双环状环烷基具有4至10个环碳原子(“C4-10双环状环烷基”)。在一些实施方案中，双环状环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10双环状环烷基”)。在一些实施方案中，双环状环烷基具有6至10个环碳原子(“C6-10双环状环烷基”)。在一些实施方案中，双环状环烷基具有8至10个环碳原子(“C8-10双环状环烷基”)。在一些实施方案中，双环状环烷基具有7至9个环碳原子(“C7-9双环状环烷基”)。双环状环烷基的实例包括双环[1.1.0]丁烷(C4)、双环[1.1.1]戊烷(C5)、螺[2.2]戊烷(C5)、双环[2.1.0]戊烷(C5)、双环[2.1.1]己烷(C6)、双环[3.1.0]己烷(C6)、螺[2.3]己烷(C6)、双环[2.2.1]庚烷(降冰片烷)(C7)、双环[3.2.0]庚烷(C7)、双环[3.1.1]庚烷(C7)、双环[3.1.1]庚烷(C7)、双环[4.1.0]庚烷(C7)、螺[2.4]庚烷(C7)、螺[3.3]庚烷(C7)、双环[2.2.2]辛烷(C8)、双环[4.1.1]辛烷(C8)八氢戊搭烯(C8)、双环[3.2.1]辛烷(C8)、双环[4.2.0]辛烷(C8)、螺[2.5]辛烷(C8)、螺[3.4]辛烷(C8)、双环[3.3.1]壬烷(C9)、八氢-1H-茚(C9)、双环[4.2.1]壬烷(C9)、螺[3.5]壬烷(C9)、螺[4.4]壬烷(C9)、双环[3.3.2]癸烷(C10)、双环[4.3.1]癸烷(C10)、螺[4.5]癸烷(C10)、双环[3.3.3]十一烷(C11)、十氢萘(C10)、双环[4.3.2]十一烷(C11)、螺[5.5]十一烷(C11)和双环[4.3.3]十二烷(C12)。
在一些实施方案中，“环烷基”是三环状环烷基。在一些实施方案中，三环状环烷基具有6-14个环碳原子。(“C6-14三环状环烷基”)。在一些实施方案中，三环状环烷基具有8至12个环碳原子(“C8-12三环状环烷基”)。在一些实施方案中，三环状环烷基具有10至12个环碳原子(“C10-12三环状环烷基。三环状环烷基的实例包括金刚烷(C12)。
除另有说明外，环烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的环烷基”)，或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C3-14环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3–10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环体系，如双环体系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的，或者可以是部分不饱和的。杂环基双环状环体系可包括在一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中连接点在碳环基或杂环基环上，或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上，并且在这样的情况下，环成员的数目仍然指杂环基环体系中环成员的数目。除另有说明外，杂环基的每个实例独立地任选被取代，即未被取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3–10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3–10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基–2,5–二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧杂硫酰基、二硫酰基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。与C6芳基环稠合的示例性5元杂环基(在本文中也称为5,6-双环杂环状环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性双环杂环基包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。与芳基环稠合的示例性6元杂环基(在本文中也称为6,6-双环杂环状环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“含氮杂环基”意指含有至少一个氮原子的4至7元非芳族环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。特定的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
“杂”当用于描述化合物或化合物上存在的基团时意指化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子置换。杂可应用于任何上述烃基，如具有1至5个且特别是1至3个杂原子的烷基，例如杂烷基、环烷基，例如杂环基、芳基，例如杂芳基、环烯基，例如环杂烯基等。
“酰基”是指基团–C(＝O)R20，其中R20是氢、如本文所定义的取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。“烷酰基”是其中R20是除了氢以外的基团的酰基。代表性酰基包括但不限于甲酰基(–CHO)、乙酰基(–C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(–C(＝O)Ph)、苄基羰基(–C(＝O)CH2Ph)、––C(＝O)–C1–C8烷基、–C(＝O)-(CH2)t(C6–C10芳基)、–C(＝O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(＝O)-(CH2)t(C3–C10环烷基)和–C(＝O)-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数。在某些实施方案中，R21是被卤代或羟基取代的C1–C8烷基；或C3–C10环烷基、4-10元杂环基、C6–C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，其每一者被未取代的C1–C4烷基、卤代、未取代的C1–C4烷氧基、未取代的C1–C4卤代烷基、未取代的C1–C4羟烷基或未取代的C1–C4卤代烷氧基或羟基取代。
术语氨基烷基是指取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被–NH2基团置换。
术语羟烷基是指取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被–OH基团置换。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH(烷基)和-N(烷基)2基团。在一些实施方案中，烷基氨基是-NH(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，烷基氨基是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基。在一些实施方案中，二烷基氨基是-N(C1-C6烷基)2。在一些实施方案中，二烷基氨基是二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丁基氨基或甲基叔丁基氨基。
术语“芳氧基”是指–O–芳基。在一些实施方案中，芳氧基是苯氧基。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤代基团或被其组合取代的烷氧基结构。例如，术语“氟烷氧基”包括其中卤代是氟的卤代烷氧基。在一些实施方案中，卤代烷氧基是二氟甲氧基和三氟甲氧基。
“烷氧基”是指基团–OR29，其中R29是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。特定的烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基有低级烷氧基，即具有1与6个之间的碳原子。进一步特定的烷氧基具有1与4个之间的碳原子。
在某些实施方案中，R29是具有1个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，特别地1个取代基，所述取代基选自氨基、取代的氨基、C6–C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3–C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2–和芳基-S(O)2-。示例性“取代的烷氧基”包括但不限于–O–(CH2)t(C6–C10芳基)、–O–(CH2)t(5-10元杂芳基)、–O–(CH2)t(C3–C10环烷基)和–O–(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被未取代的C1–C4烷基、卤代、未取代的C1–C4烷氧基、未取代的C1–C4卤代烷基、未取代的C1–C4羟烷基或未取代的C1–C4卤代烷氧基或羟基取代。特定示例性“取代的烷氧基”有–OCF3、–OCH2CF3、–OCH2Ph、–OCH2-环丙基、–OCH2CH2OH和–OCH2CH2NMe2。
“氨基”是指基团–NH2。
“氧代基团”是指–C(＝O)–。
“取代的氨基”是指式–N(R38)2的氨基，其中R38是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氨基保护基团，其中R38中的至少一者不是氢。在某些实施方案中，每个R38独立地选自氢、C1–C8烷基、C3–C8烯基、C3–C8炔基、C6–C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C3–C10环烷基；或被卤代或羟基取代的C1–C8烷基；被卤代或羟基取代的C3–C8烯基；被卤代或羟基取代的C3–C8炔基，或-(CH2)t(C6–C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3–C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至8之间的整数，其中的每一者被未取代的C1–C4烷基、卤代、未取代的C1–C4烷氧基、未取代的C1–C4卤代烷基、未取代的C1–C4羟烷基或未取代的C1–C4卤代烷氧基或羟基取代；或者两个R38基团连接形成亚烷基。
示例性“取代的氨基”包括但不限于–NR39–C1–C8烷基、–NR39-(CH2)t(C6–C10芳基)、–NR39-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–NR39-(CH2)t(C3–C10环烷基)和–NR39-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数，例如1或2，每个R39独立地表示H或C1–C8烷基；且存在的任何烷基本身可以被卤代、取代或未取代的氨基或羟基取代；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被未取代的C1–C4烷基、卤代、未取代的C1–C4烷氧基、未取代的C1–C4卤代烷基、未取代的C1–C4羟烷基或未取代的C1–C4卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑义，术语“取代的氨基”包括如下定义的基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基。取代的氨基涵盖单取代的氨基和二取代的氨基。
在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氮保护基团(在本文中也称为“氨基保护基团”)。氮保护基团是本领域中熟知的，并且包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些，该文献以引用的方式并入本文。氮保护基团包括但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、-C2-10烯基、-C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义；
Raa的每个实例独立地选自-C1-10烷基、-C1-10全卤代烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、-C1-10烷基、-C1-10全卤代烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子。
Rcc的每个实例独立地选自氢、-C1-10烷基、-C1-10全卤代烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、-C1-6烷基、-C1-6全卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自-C1-6烷基、-C1-6全卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、-C1-6烷基、-C1-6全卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg的每个实例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、-C(＝S)NH(C1-6烷基)、-C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C1-6全卤代烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
例如，氮保护基团如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶甲酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基团如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰氨基甲酸酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’–和4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、氨基甲酸二硫代烷基酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2,4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲硫基苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-膦酰乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基膦酰异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苄酯、氨基甲酸对-(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苄酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻-(N,N-二甲基甲酰氨基)苄酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰酯、氨基甲酸对-(对'-甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对-(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄酯。
氮保护基团如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰氨基酰基衍生物、N’-苯氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬–或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基次膦酰胺(Dpp)、二甲硫基次膦酰胺(Mpt)、二苯硫基次膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苄酯、氨基磷酸二苯酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯甲基次磺酰胺和3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。
在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是氧保护基团(在本文中也称为“羟基保护基团”)。氧保护基团包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基团是本领域中熟知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，该文献以引用的方式并入本文。
示例性氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧负离子基、二苯基甲基、对,对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧负离子基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸甲酯、碳酸9-芴甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦基)乙酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、碳酸3,4-二甲氧基苄酯、碳酸邻硝基苄酯、碳酸对硝基苄酯、硫代碳酸S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫代次膦酰基、2,4-二硝基苯基磺醇酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施方案中，硫原子上存在的取代基是硫保护基团(也称为“硫醇保护基团”)。硫保护基团包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基团是本领域中熟知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，该文献以引用的方式并入本文。
术语“离去基团”具有其在合成有机化学领域中的普通含义，并且是指能够被亲核体置换的原子或基团。合适的离去基团的实例包括但不限于卤素(如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟氨基、pixyl和卤代甲酸酯。在某些实施方案中，离去基团是卤素、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、重氮基、烷基二氮烯、芳基二氮烯、烷基三氮烯、芳基三氮烯、硝基、硝酸烷基酯、硝酸芳基酯、磷酸烷基酯、磷酸芳基酯、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基氨、烷基胺、芳基胺、羟基、烷氧基或芳氧基。在一些情况下，离去基团是磺酸酯，如甲苯磺酸酯(tosylate，–OTs)、甲磺酸酯(mesylate，–OMs)、对溴苯磺酰氧基(对溴苯磺酸酯，–OBs)、–OS(＝O)2(CF2)3CF3(九氟丁磺酸酯，–ONf)或三氟甲磺酸酯(triflate，–OTf)。在一些情况下，离去基团是对溴苯磺酸酯，如对溴苯磺酰氧基。在一些情况下，离去基团是硝基苯磺酸酯，如2-硝基苯磺酰氧基。在一些实施方案中，离去基团是含磺酸酯的基团。在一些实施方案中，离去基团是甲苯磺酸酯基团。离去基团也可以是氧化膦(例如，在光延反应期间形成)或内部离去基团，如环氧化物或环状硫酸酯。离去基团的其它非限制性实例有水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。
“羧基”是指基团–C(＝O)OH。
“氰基”是指基团–CN。
“卤代”或“卤素”是指氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I)。在某些实施方案中，卤代基团是氟代或氯代。
“卤代烷基”是指其中烷基被一个或多个卤素取代的烷基。典型的卤代烷基包括但不限于三氟甲基(–CF3)、二氟甲基(–CHF2)、氟甲基(–CH2F)、氯甲基(–CH2Cl)、二氯甲基(–CHCl2)、三溴甲基(–CH2Br)等。
“羟基”是指基团–OH。
“硝基”是指基团–NO2。
“硫酮基”是指基团＝S。
如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。一般来说，术语“取代的”无论其前面是否有术语“任选”都意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基置换，所述可允许的取代基例如是在取代后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物是例如不会如通过重排、环化、消除或其它反应而自发地经历转化的化合物。除另指出外，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当在任何给定结构中多于一个位置被取代时，每个位置上的取代基是相同的或者是不同的。术语“取代的”被认为包括用有机化合物所有可允许的取代基、任何本文所述的导致形成稳定化合物的取代基的取代。为了得到稳定的化合物，本发明考虑了任何及所有这类组合。出于本公开的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或如本文所述满足杂原子的化合价并导致形成稳定部分的任意合适的取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–S(＝O)(＝NRbb)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或者碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc置换；
Raa的每个实例独立地选自C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个Raa基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个Rbb基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个Rcc基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；
Ree的每个实例独立地选自C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或者两个Rff基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg的每个实例独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可连接形成＝O或＝S；其中X–是抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基缔合以便维持电子学中性的带负电荷的基团。示例性抗衡离子包括卤化物离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、SO4 -2磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10–樟脑磺酸根、萘–2–磺酸根、萘–1–磺酸–5–磺酸根、乙烷–1–磺酸–2–磺酸根等)和羧酸根离子(例如，乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。
只要化合价允许，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者与氮原子连接的两个Rcc基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在具体实施方式、实施例和权利要求书中更详细地描述了这些及其它示例性取代基。本发明不旨在以任何方式受上述示例性取代基列举的限制。
其它定义
如本文所用的术语“约”包括所列举的数字±10％。因此，“约10”意指9至11。如本领域技术人员所理解的那样，本文中提到“约”某一值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实例。例如，提到“约X”的描述包括对“X”的描述。
如本文所用的“USP1”和“泛素特异性加工蛋白酶1”是指任何天然多肽或USP1编码多核苷酸。术语“USP1”涵盖“全长”未加工的USP1多肽以及由细胞内加工(例如，移除信号肽)产生的任何形式的USP1。该术语还涵盖USP1的天然存在的变体，例如由剪接变体和等位基因变体编码的那些。本文所述的USP1多肽可分离自多种来源，如来自人组织类型或来自别的来源，或通过重组或合成方法制备。人USP1序列是已知的，并且包括例如以UniProt号094782可公开获得的序列(包括同种型)。如本文所用，术语“人USP1蛋白”是指包含如2019年6月6日提交的第62/857,986号美国临时专利申请中的SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的USP1蛋白。
USP1是作为与UAF1的复合物的一部分的去泛素化酶。USP1的“去泛素化酶活性”包括其作为USP1-UAF1复合物的一部分进行去泛素化的能力。
术语与蛋白质或蛋白质的结构域“特异性结合”是本领域中广泛理解的术语，并且确定这种特异性结合的方法也是本领域中熟知的。如果分子与特定的蛋白质或蛋白质的结构域比与替代蛋白质或结构域反应或缔合更频繁、更快速、持续时间更长和/或亲和力更大，则认为其表现出“特异性结合”或“优先结合”。应当理解的是，特异性或优先与第一蛋白质或结构域结合的分子可以或可以不特异性或优先与第二蛋白质或结构域结合。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定要求(尽管其可以包括)排他性结合。一般地，但不一定，提到结合意指优先结合。例如，与USP1、UAF1和/或USP1-UAF1复合物特异性结合的USP1抑制剂可以不与其它去泛素化酶、其它USP蛋白或其它UAF1复合物(例如，USP46-UAF1)结合，或者可相比于与USP1结合以降低的亲和力与其它去泛素化酶、其它USP蛋白或其它UAF1复合物(例如，USP46-UAF1)结合。
术语“减少(reduction/reduce)”或“抑制(inhibition/inhibit)”是指任何表型特征的减少或停止，或指该特征的发生率、程度或可能性的减少或停止。“减少”或“抑制”是与参考相比降低、减少或阻止活性、功能和/或量。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”意指引起20％或更大的总降低的能力。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”意指引起50％或更大的总降低的能力。在一些实施方案中，“减少”或“抑制”意指引起75％、85％、90％、95％或更大的总降低的能力。在一些实施方案中，上述量在一段时间内相对于对照在相同时间段内是受到抑制或降低的。
在一些实施方案中，抑制USP1蛋白是抑制USP1蛋白的一种或多种活性或功能。应当了解的是，一种或多种USP1蛋白的活性或功能可在体外或体内受到抑制。USP1的活性和功能的非限制性实例包括去泛素化酶活性和与UAF l形成复合物，并且描述于本文中。一种或多种USP1蛋白的活性的示例性抑制水平包括至少10％抑制、至少20％抑制、至少30％抑制、至少40％抑制、至少50％抑制、至少60％抑制、至少70％抑制、至少80％抑制、至少90％抑制和高达100％抑制。
如本文所用，术语“功能丧失”突变是指导致基因缺失、基因表达降低或产生活性降低或无活性的基因产物(例如，蛋白质)的突变。功能丧失突变包括例如错义突变、核苷酸插入、核苷酸缺失和基因缺失。功能丧失突变还包括显性负性突变。因此，在编码BRCA1的基因中具有功能缺失突变的癌细胞包括在编码BRCA1的基因中含有错义突变的癌细胞以及缺乏编码BRCA1的基因的癌细胞。
如本文所用，术语“盐”是指任何及所有的盐，并且涵盖药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本文公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例有氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成或通过采用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2–羟基–乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2–萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，进一步的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
预期施用的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，例如哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
疾病、病症和疾患在本文中可互换使用。
如本文所用，并且除另有说明外，术语“治疗(treat/treating/treatment)”涵盖当受试者罹患指定疾病、病症或疾患时进行的降低所述疾病、病症或疾患的严重程度或者延迟或延缓所述疾病、病症或疾患的进展的行为(“治疗性治疗”)，并且还涵盖在受试者开始罹患指定疾病、病症或疾患之前进行的行为(“预防性治疗”)。在一些实施方案中，本文提供的化合物预期用在治疗性治疗的方法中，其中所述行为在受试者罹患指定疾病、病症或疾患之时进行，并导致所述疾病、病症或疾患的严重程度降低，或者延迟或延缓所述疾病、病症或疾患的进展。在替代实施方案中，本文提供的化合物预期用在预防性治疗的方法中，其中所述行为在受试者开始罹患指定疾病、病症或疾患之前进行，并导致预防疾病、病症或疾患或与所述疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状，或者预防所述疾病、病症或疾患的复发。
一般来说，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。如本领域普通技术人员将了解的那样，本文公开的化合物的有效量可根据诸如所需生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用方式以及受试者的年龄、健康和状况等因素而变化。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。有效量涵盖治疗性和预防性治疗(即，涵盖“治疗有效量”和“预防有效量”)。
如本文所用，并且除另有说明外，化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症或疾患的治疗中提供治疗益处或者延迟或最小化与所述疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、病症或疾患的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或疾患的症状或病因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用，并且除另有说明外，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或疾患或与所述疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其它剂组合的治疗剂的量，其在预防疾病、病症或疾患中提供预防益处。术语“预防有效量”可涵盖改善整体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
术语“容器”意指因而适合于储存、运输、分配和/或处理药品的任何接受器和封闭件。
术语“说明书”或“包装说明书”意指药品随附的信息，其提供对如何施用该产品以及允许医生、药剂师和患者做出关于使用该产品的知情决定所需的安全性和功效数据的描述。包装说明书通常被认为是药品的“标签”。
化合物
如本文一般描述的那样，提供了作为泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)抑制剂的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)，它们可用于治疗与USP1相关的疾病和病症(例如，癌症)。
本文提供了式(I)的化合物。除上下文另有要求外，本说明书通篇提到“式(I)的化合物”或“式(I)的多种化合物”是指式(I)的所有实施方案，包括例如(I)、(II)的化合物以及表1的化合物。
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在包括本文所述的任何编号的实施方案在内的一些实施方案中，所述化合物作为游离碱或药学上可接受的盐提供。在包括本文所述的任何编号的实施方案在内的一些实施方案中，所述化合物作为游离碱提供。在包括本文所述的任何编号的实施方案在内的一些实施方案中，所述化合物作为药学上可接受的盐提供。
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；
其中：
环B是5-6元单环芳基或杂芳基；
环A选自C6–C10芳基、5-10元杂芳基、–C3–C10环烷基和3-10元杂环基；
R1是任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的3-10元杂环基；
R2选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6羟烷基、–C3-C10环烷基和芳基烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基和芳基烷基中的每个氢可以独立地被氘原子置换；
R6选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6炔基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、6-10元杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa6、–N(Ra6)2、–C(＝O)Ra6、–C(＝O)ORa6、–NRa6C(＝O)Ra6、–NRa6C(＝O)ORa6、–C(＝O)N(Ra6)2和–OC(＝O)N(Ra6)2，其中每个烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Ra6独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个RA独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、–ORA1、–N(RA1)2；
每个RA1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基；
每个Rb独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORb1、–N(Rb1)2、–C(＝O)Rb1、–C(＝O)ORb1、–NRb1C(＝O)Rb1、–NRb1C(＝O)ORb1、–C(＝O)N(Rb1)2、–OC(＝O)N(Rb1)2、–S(＝O)Rb1、–S(＝O)2Rb1、–SRb1、–S(＝O)(＝NRb1)Rb1、–NRb1S(＝O)2Rb1和–S(＝O)2N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中Rb的每个烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个Rc和Rc’独立地选自H、–D、–C1–C6烷基(例如，–Me)、–C1–C6杂烷基和–C1–C6卤代烷基，或者Rc和Rc’可以与它们所连接的原子合起来形成–C3–C9环烷基(例如，环丙基)或羰基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2或3。
在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；
其中：
环B是5-6元单环芳基或杂芳基；
环A选自C6–C10芳基、5-10元杂芳基、–C3–C10环烷基和3-10元杂环基；
R1是任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的3-10元杂环基；
R2选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6羟烷基、–C3-C10环烷基和芳基烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基和芳基烷基中的每个氢可以独立地被氘原子置换；
R6选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6炔基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、6-10元杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa6、–N(Ra6)2、–C(＝O)Ra6、–C(＝O)ORa6、–NRa6C(＝O)Ra6、–NRa6C(＝O)ORa6、–C(＝O)N(Ra6)2和–OC(＝O)N(Ra6)2，其中每个烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Ra6独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个RA独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、–ORA1、–N(RA1)2；
每个RA1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基；
每个Rb独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORb1、–N(Rb1)2、–C(＝O)Rb1、–C(＝O)ORb1、–NRb1C(＝O)Rb1、–NRb1C(＝O)ORb1、–C(＝O)N(Rb1)2、–OC(＝O)N(Rb1)2、–S(＝O)Rb1、–S(＝O)2Rb1、–SRb1、–S(＝O)(＝NRb1)Rb1、–NRb1S(＝O)2Rb1和–S(＝O)2N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中Rb的每个烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个Rc和Rc’独立地选自H、–D、–C1–C6烷基(例如，–Me)、–C1–C6杂烷基和–C1–C6卤代烷基，或者Rc和Rc’可以与它们所连接的原子合起来形成–C3–C9环烷基(例如，环丙基)或羰基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2或3。
在式(I)、式(II)以及本文公开的示例性化合物和中间体中，部分可以替代地且可互换地被描述为/>
如本文一般所定义，环B是5-6元单环芳基或杂芳基。在一些实施方案中，环B被0、1、2或3个Rb取代。在一些实施方案中，环B被0、1或2个Rb取代。在一些实施方案中，环B被1或2个Rb取代。在一些实施方案中，环B被1个Rb取代。在一些实施方案中，环B被2个Rb取代。
在某些实施方案中，环B是含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环B是被0、1、2或3个Rb取代的含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环B是选自吡咯基、苯硫基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基的5元杂芳基环，它们中的每一者可任选被取代(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在某些实施方案中，环B选自吡唑基、异噁唑基和异噻唑基。在一些实施方案中，环B是吡唑基(例如，吡唑-5-基、吡唑-4-基)。在其它实施方案中，环B是异噁唑基(例如，异噁唑-4-基)。又在其它实施方案中，环B是异噻唑基(例如，异噻唑-4-基)。
在某些实施方案中，环B是含有1-3个氮原子的任选取代的6元杂芳基。在某些实施方案中，环B是被0、1、2或3个Rb取代的含有1-3个氮原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，环B选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和哒嗪基，其中的每一者可任选被取代(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在一些实施方案中，环B选自吡啶基和嘧啶基，其中的每一者可任选被取代(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。
在某些实施方案中，环B选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中的每一者可任选被取代(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在一些实施方案中，环B是任选取代的苯基(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在一些实施方案中，环B是任选取代的吡啶基(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在一些实施方案中，环B是吡啶-1-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其可任选被取代(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在其它实施方案中，环B是任选取代的嘧啶基(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在一些实施方案中，环B是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基，其可任选被取代(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。在某些实施方案中，环B是任选取代的嘧啶-5-基(例如，被0、1、2或3个Rb取代)。
如本文一般所定义，每个Rb独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORb1、–N(Rb1)2、–C(＝O)Rb1、–C(＝O)ORb1、–NRb1C(＝O)Rb1、–NRb1C(＝O)ORb1、–C(＝O)N(Rb1)2、–OC(＝O)N(Rb1)2、–S(＝O)Rb1、–S(＝O)2Rb1、–SRb1、–S(＝O)(＝NRb1)Rb1、–NRb1S(＝O)2Rb1和–S(＝O)2N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中Rb的每个烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代。
在某些实施方案中，每个Rb独立地选自–CN、卤代、–C1-C6烯基、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORb1和–N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中每个芳基、烷基、碳环基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)、–OH、–CN、–Me、–Et、–NH2或氧代取代，且其中每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基。
在某些实施方案中，每个Rb独立地选自卤代(例如，–Cl、–F)、–CN、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C6-C10芳基(例如，苯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH、–CH(OH)CF3)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–ORb1和–N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中每个芳基、烷基、碳环基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F,–Cl)取代，且其中每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)(例如，–Me、–CD3、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个Rb独立地选自–CN、–C(＝CH2)CH3、–C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CH2N(CH3)2、–CH2OH、–CH(OH)CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0、1或2个–F、–Me、–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2和–NHMe，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成被0、1或2个-F或-Me取代的1,3-二氧杂环戊烯。
在某些实施方案中，每个Rb独立地选自–CN、卤代、–C1-C6烯基、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORb1和–N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中每个芳基、烷基、碳环基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)、–OH、–CN、–Me、–Et、NH2或氧代取代，且其中每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基。
在某些实施方案中，每个Rb独立地选自卤代(例如，–Cl、–F)、–CN、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、C6-C10芳基(例如，苯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–ORb1和–N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中每个芳基、烷基、碳环基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)取代，且其中每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个Rb独立地选自–CN、–C(＝CH2)CH3、–C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0或1个–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2和–NHMe，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成被0、1或2个-F或-Me取代的1,3-二氧杂环戊烯。
在一些实施方案中，每个Rb独立地选自–CN、–C(＝CH2)CH3、–F、–iPr、–CF3、环丙基(被0或1个–CN取代)、–OCF3、–OCHF2和–OMe。
在一些实施方案中，Rb是–D。
在某些实施方案中，Rb是卤代(例如，氟代、氯代、溴代、碘代)。在一些实施方案中，Rb是–Cl。在一些实施方案中，Rb是–F。在一些实施方案中，Rb是–Br。在一些实施方案中，Rb是–I。
在一些实施方案中，Rb是–CN。
在某些实施方案中，Rb是–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)。在一些实施方案中，Rb是–Me。在一些实施方案中，Rb是–Et。在一些实施方案中，Rb是–Pr。在一些实施方案中，Rb是–iPr。
在某些实施方案中，Rb是–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)。在一些实施方案中，Rb是乙烯基。在一些实施方案中，Rb是丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基)。在一些实施方案中，Rb是丙-1-烯-2-基(–C(＝CH2)CH3)。
在一些实施方案中，Rb是–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，Rb是甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，Rb是氨基甲基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2)。在一些实施方案中，Rb是–CH2N(CH3)CH2CF3。
在一些实施方案中，Rb是–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，Rb是三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，Rb是二氟甲基(–CHF2)。
在一些实施方案中，Rb是–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH、–CH2CH2OH、–CH(OH)CF3)。在一些实施方案中，Rb是羟甲基(–CH2OH)。
在一些实施方案中，Rb是–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，其中的每一者可任选被取代。在一些实施方案中，Rb是任选取代的环丙基(例如，被0、1或2个–F、–Me或–CN取代的环丙基，或被0、1或2个–F、–Me或–CN取代的环丙基)。在一些实施方案中，Rb是环丁基。在一些实施方案中，Rb是环戊基。在一些实施方案中，Rb是环己基。
在一些实施方案中，Rb是3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)，其中的每一者可任选被取代。在一些实施方案中，Rb是氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，Rb是四氢吡喃基。在一些实施方案中，Rb是四氢呋喃基。在一些实施方案中，Rb是氮杂环丁烷基(例如，被0或1个卤代或甲基取代的氮杂环丁烷基)。在一些实施方案中，Rb是吡咯烷基。在一些实施方案中，Rb是哌啶基。在一些实施方案中，Rb是哌嗪基。在一些实施方案中，Rb是吗啉基。在一些实施方案中，Rb是氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，Rb是6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基。在一些实施方案中，Rb是6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基。
在一些实施方案中，Rb是任选取代的–C6-C10芳基(例如，苯基、萘基)。在一些实施方案中，Rb是任选取代的苯基(例如，被0或1个卤代(例如，–Cl、–F)取代的苯基)。
在一些实施方案中，Rb是环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，Rb是杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，Rb是芳基烷基。在一些实施方案中，Rb是苄基。
在一些实施方案中，Rb是杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些实施方案中，Rb是–ORb1(例如，羟基(–OH)、甲氧基、–OCD3、二氟甲氧基(–OCHF2)、三氟甲氧基(–OCF3)、–OCH(CH3)CF3、–OCH2CF3、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、–OCH2CH(CH3)3、环丙基氧基、环丁基氧基)。在一些实施方案中，Rb是羟基。在一些实施方案中，Rb是甲氧基。在一些实施方案中，Rb是乙氧基。在一些实施方案中，Rb是丙氧基。在一些实施方案中，Rb是异丙氧基。在一些实施方案中，Rb是二氟甲氧基(–OCHF2)。在一些实施方案中，Rb是三氟甲氧基(–OCF3)。在一些实施方案中，Rb是–OCH(CH3)CF3。在一些实施方案中，Rb是–OCH2CF3。在一些实施方案中，Rb是环丙基氧基。
在一些实施方案中，Rb是–N(Rb1)2(例如，–NH2、–NHRb1、–N(CH3)Rb1)。在一些实施方案中，Rb是–NH2。在一些实施方案中，Rb是–NHRb1(例如，–NHMe、–NHEt、–NHPr、–NHiPr、–NH环丙基、–NH环丁基)。在一些实施方案中，Rb是–N(CH3)Rb1(例如，–NMe2、–N(CH3)Et、–N(CH3)Pr、–N(CH3)iPr、–N(CH3)环丙基、–N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，Rb是–C(＝O)Rb1或–C(＝O)ORb1。在一些实施方案中，Rb是–C(＝O)Rb1，其中Rb1如本文所述。在一些实施方案中，Rb是–C(＝O)烷基。在一些实施方案中，Rb是–C(O)CH3、–C(O)环丙基、–C(O)环丁基、–C(O)tBu、–C(O)iPr、–C(O)Pr、–C(O)iBu或–C(＝O)OMe。在一些实施方案中，Rb是乙酰基(–C(＝O)Me)。在一些实施方案中，Rb是–C(＝O)ORb1。在一些实施方案中，Rb是–COOH。在一些实施方案中，Rb是COOMe。
在一些实施方案中，Rb是–NRb1C(＝O)Rb1。在某些实施方案中，Rb是–NHC(＝O)Rb1(例如，–NH、–NHC(＝O)Me、–NH、–NHC(＝O)Et、–NH、–NHC(＝O)Pr、–NH、–NHC(＝O)iPr、–NH、–NHC(＝O)Bu、–NH、–NHC(＝O)tBu、–NH、–NHC(＝O)环丙基、–NH、–NHC(＝O)环丁基)。在一些实施方案中，Rb是–N(CH3)C(＝O)Rb1(例如，–N(CH3)C(＝O)Me、–N(CH3)C(＝O)Et、–N(CH3)C(＝O)Pr、–N(CH3)C(＝O)iPr、–N(CH3)C(＝O)Bu、–N(CH3)C(＝O)tBu、–N(CH3)C(＝O)环丙基、–N(CH3)C(＝O)环丁基)。
在一些实施方案中，Rb是–NRb1C(＝O)ORb1。在某些实施方案中，Rb是–NHC(＝O)ORb1(例如，–NH、–NHC(＝O)OMe、–NH、–NHC(＝O)OEt、–NH、–NHC(＝O)OPr、–NH、–NHC(＝O)OiPr、–NH、–NHC(＝O)OBu、–NH、–NHC(＝O)OtBu、–NH、–NHC(＝O)O环丙基、–NH、–NHC(＝O)O环丁基)。在一些实施方案中，Rb是–N(CH3)C(＝O)ORb1(例如，–N(CH3)C(＝O)OMe、–N(CH3)C(＝O)OEt、–N(CH3)C(＝O)OPr、–N(CH3)C(＝O)OiPr、–N(CH3)C(＝O)OBu、–N(CH3)C(＝O)OtBu、–N(CH3)C(＝O)O环丙基、–N(CH3)C(＝O)O环丁基)。
在一些实施方案中，Rb是–C(＝O)N(Rb1)2(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHRb1、–C(＝O)N(CH3)Rb1)。在一些实施方案中，Rb是–C(＝O)NH2。在某些实施方案中，Rb是–C(＝O)NHRb1(例如，–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NHEt、–C(＝O)NHPr、–C(＝O)NHiPr、–C(＝O)NHBu、–C(＝O)NHtBu、–C(＝O)NH环丙基、–C(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，Rb是–C(＝O)N(CH3)Rb1(例如，–C(＝O)NMe2、–C(＝O)N(CH3)Et、–C(＝O)N(CH3)Pr、–C(＝O)N(CH3)iPr、–C(＝O)N(CH3)Bu、–C(＝O)N(CH3)tBu、–C(＝O)N(CH3)环丙基、–C(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，Rb是–OC(＝O)N(Rb1)2。在某些实施方案中，Rb是–OC(＝O)NHRb1(例如，–OC(＝O)NHMe、–OC(＝O)NHEt、–OC(＝O)NHPr、–OC(＝O)NHiPr、–OC(＝O)NHBu、–OC(＝O)NHtBu、–OC(＝O)NH环丙基、–OC(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，Rb是–OC(＝O)N(CH3)Rb1(例如，–OC(＝O)NMe2、–OC(＝O)N(CH3)Et、–OC(＝O)N(CH3)Pr、–OC(＝O)N(CH3)iPr、–OC(＝O)N(CH3)Bu、–OC(＝O)N(CH3)tBu、–OC(＝O)N(CH3)环丙基、–OC(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，Rb是-S(＝O)Rb1。在某些实施方案中，Rb是–S(＝O)烷基(例如，–S(＝O)Me、–S(＝O)Et、–S(＝O)Pr、–S(＝O)iPr)。在某些实施方案中，Rb是–S(＝O)环烷基(例如，–S(＝O)环丙基、–S(＝O)环丁基、–S(＝O)环戊基、–S(＝O)环己基)。
在一些实施方案中，Rb是-S(＝O)2Rb1。在某些实施方案中，Rb是–S(＝O)2烷基(例如，–S(＝O)2Me、–S(＝O)2Et、–S(＝O)2Pr、–S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，Rb是–S(＝O)2环烷基(例如，–S(＝O)2环丙基、–S(＝O)2环丁基、–S(＝O)2环戊基、–S(＝O)2环己基)。在一些实施方案中，Rb是S(＝O)2芳基(例如，S(＝O)2苯基)。
在一些实施方案中，Rb是–SRb1。在某些实施方案中，Rb是–S烷基(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SiPr)。在某些实施方案中，Rb是–S环烷基(例如，–S环丙基、–S环丁基、–S环戊基、–S环己基)。在某些实施方案中，Rb是–S芳基(例如，S苯基)。
在一些实施方案中，Rb是-S(＝O)(＝NRb1)Rb1。在某些实施方案中，Rb是–S(＝O)(＝NH)Rb1(例如，–S(＝O)(＝NH)Me、–S(＝O)(＝NH)Et、–S(＝O)(＝NH)Pr、–S(＝O)(＝NH)iPr、–S(＝O)(＝NH)Bu、–S(＝O)(＝NH)tBu、–S(＝O)(＝NH)环丙基、–S(＝O)(＝NH)环丁基)。在一些实施方案中，Rb是–S(＝O)(＝NCH3)Rb1(例如，–S(＝O)(＝NCH3)Me、–S(＝O)(＝NCH3)Et、–S(＝O)(＝NCH3)Pr、–S(＝O)(＝NCH3)iPr、–S(＝O)(＝NCH3)Bu、–S(＝O)(＝NCH3)tBu、–S(＝O)(＝NCH3)环丙基、–S(＝O)(＝NCH3)环丁基)。
在一些实施方案中，Rb是–NRb1S(＝O)2Rb1。在某些实施方案中，Rb是–NHS(＝O)2烷基(例如，–NHS(＝O)2Me、–NHS(＝O)2Et、–NHS(＝O)2Pr、–NHS(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，Rb是–NHS(＝O)2环烷基(例如，–NHS(＝O)2环丙基、–NHS(＝O)2环丁基、–NHS(＝O)2环戊基、–NHS(＝O)2环己基)。在某些实施方案中，Rb是–N(CH3)S(＝O)2烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2Me、–N(CH3)S(＝O)2Et、–N(CH3)S(＝O)2Pr、–N(CH3)S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，Rb是–N(CH3)S(＝O)2环烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2环丙基、–N(CH3)S(＝O)2环丁基、–N(CH3)S(＝O)2环戊基、–N(CH3)S(＝O)2环己基)。
在一些实施方案中，Rb是-S(＝O)2N(Rb1)2。(例如，–S(＝O)2NH2、–S(＝O)2NHRb1、–S(＝O)2N(CH3)Rb1)。在一些实施方案中，Rb是-S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，Rb是-S(＝O)2NHRb1(例如，–S(＝O)2NHMe、–S(＝O)2NHEt、–S(＝O)2NHPr、–S(＝O)2NHiPr、–S(＝O)2NH环丙基、–S(＝O)2NH环丁基)。在一些实施方案中，Rb是-S(＝O)2N(CH3)Rb1(例如，–S(＝O)2NMe2、–S(＝O)2N(CH3)Et、–S(＝O)2N(CH3)Pr、–S(＝O)2N(CH3)iPr、–S(＝O)2N(CH3)环丙基、–S(＝O)2N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元任选取代的碳环基或4-7元任选取代的杂环基。在一些情况下，碳环基或杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)、–OH、–CN、–Me、–Et、–NH2取代。在一些情况下，由2个Rb基团形成的环是任选取代的1,3二氧杂环戊烯(例如，被0、1或2个–F或–Me取代的二氧杂环戊烯)。
如本文一般所定义，每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2OMe)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CHF2、–CF3、–CH(CH3)CF3、–CH2CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。在一些实施方案中，Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)、–C1–C6杂烷基(例如–CH2OMe)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CHF2、–CF3、–CH(CH3)CF3、–CH2CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。在一些实施方案中，Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为H。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–Me。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–Et。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–Pr。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–iPr。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为H。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)(例如，–Me、–CD3、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–Me。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–CD3。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–Et。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–Pr。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–iPr。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，每个Rb1独立地为二氟甲基(–CHF2)。在一些实施方案中，Rb1是–CH2F。在一些实施方案中，每个Rb1是–CH(CH3)CF3。在一些实施方案中，每个Rb1是–CH2CF3。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为–C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为环丙基。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为环丁基。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为环戊基。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为环己基。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基)。
在一些实施方案中，Rb1独立地为杂芳基。在一些实施方案中，Rb1独立地为5-10元杂芳基(例如，含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基或8-10元双环杂芳基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为5-6元单环杂芳基(例如，包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基、包含1-3个N杂原子的6元单环杂芳基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为5元单环杂芳基(例如，吡唑基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为苯硫基(例如，苯硫-2-基、苯硫-3-基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为6元单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些实施方案中，Rb1独立地为嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。
在一些实施方案中，Rb1独立地为芳基。在一些实施方案中，Rb1独立地为6-10元单环或双环芳基。在一些实施方案中，Rb1独立地为苯基。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为芳基烷基。在一些实施方案中，每个Rb1独立地为苄基。
在一些实施方案中，每个Rb1独立地为杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；
其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R3选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa3、–N(Ra3)2、–C(＝O)Ra3、–C(＝O)ORa3、–NRa3C(＝O)Ra3、–NRa3C(＝O)ORa3、–C(＝O)N(Ra3)2、–OC(＝O)N(Ra3)2、–S(＝O)Ra3、–S(＝O)2Ra3、–SRa3、–S(＝O)(＝NRa3)Ra3、–NRa3S(＝O)2Ra3和–S(＝O)2N(Ra3)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
R4选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa4、–N(Ra4)2、–C(＝O)Ra4、–C(＝O)ORa4、–NRa4C(＝O)Ra4、–NRa4C(＝O)ORa4、–C(＝O)N(Ra4)2、–OC(＝O)N(Ra4)2、–S(＝O)Ra4、–S(＝O)2Ra4、–SRa4、–S(＝O)(＝NRa4)Ra4、–NRa4S(＝O)2Ra4和–S(＝O)2N(Ra4)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；且
每个Ra3和Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；
其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R3选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa3、–N(Ra3)2、–C(＝O)Ra3、–C(＝O)ORa3、–NRa3C(＝O)Ra3、–NRa3C(＝O)ORa3、–C(＝O)N(Ra3)2、–OC(＝O)N(Ra3)2、–S(＝O)Ra3、–S(＝O)2Ra3、–SRa3、–S(＝O)(＝NRa3)Ra3、–NRa3S(＝O)2Ra3和–S(＝O)2N(Ra3)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
R4选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa4、–N(Ra4)2、–C(＝O)Ra4、–C(＝O)ORa4、–NRa4C(＝O)Ra4、–NRa4C(＝O)ORa4、–C(＝O)N(Ra4)2、–OC(＝O)N(Ra4)2、–S(＝O)Ra4、–S(＝O)2Ra4、–SRa4、–S(＝O)(＝NRa4)Ra4、–NRa4S(＝O)2Ra4和–S(＝O)2N(Ra4)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；且
每个Ra3和Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在某些实施方案中，X1是CH。在其它实施方案中，X1是N。
在某些实施方案中，X2是CH。在其它实施方案中，X2是N。在一些实施方案中，X1是N，且X2是CH。在一些实施方案中，X1是CH，且X2是CH。在一些实施方案中，X1是N，且X2是N。在一些实施方案中，X1是CH，且X2是N。
在一些实施方案中，由
表示的部分选自：/>
如本文一般所定义，每个R3独立地选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa3、–N(Ra3)2、–C(＝O)Ra3、–C(＝O)ORa3、–NRa3C(＝O)Ra3、–NRa3C(＝O)ORa3、–C(＝O)N(Ra3)2、–OC(＝O)N(Ra3)2、–S(＝O)Ra3、–S(＝O)2Ra3、–SRa3、–S(＝O)(＝NRa3)Ra3、–NRa3S(＝O)2Ra3和–S(＝O)2N(Ra3)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代。
在一些实施方案中，每个R3独立地选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORa3和–N(Ra3)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)、–OH、–CN、–Me、–Et、–NH2或氧代取代，且其中每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基。
在一些实施方案中，每个R3独立地选自H、–D、卤代(例如，–F、–Cl)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–C6-C10芳基(例如，苯基)、–ORa3和–N(Ra3)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)取代，且其中每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个R3独立地选自H、–D、–CN、–C(＝CH2)CH3、–C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0或1个–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OCH2F、–OiPr、–OMe、–OEt、–OCD3、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2以及–NHMe和–NHiPr。
在一些实施方案中，每个R3独立地选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa3、–N(Ra3)2、–C(＝O)Ra3、–C(＝O)ORa3、–NRa3C(＝O)Ra3、–NRa3C(＝O)ORa3、–C(＝O)N(Ra3)2、–OC(＝O)N(Ra3)2、–S(＝O)Ra3、–S(＝O)2Ra3、–SRa3、–S(＝O)(＝NRa3)Ra3、–NRa3S(＝O)2Ra3和–S(＝O)2N(Ra3)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代。
在一些实施方案中，每个R3独立地选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORa3和–N(Ra3)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)、–OH、–CN、–Me、–Et、–NH2或氧代取代，且其中每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基。
在一些实施方案中，每个R3独立地选自H、–D、卤代(例如，–F、–Cl)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–C6-C10芳基(例如，苯基)、–ORa3和–N(Ra3)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)取代，且其中每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个R3独立地选自H、–D、–CN、–C(＝CH2)CH3、–C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0或1个–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2以及–NHMe和–NHiPr。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3是–D。
在某些实施方案中，R3是卤代(例如，氟代、氯代、溴代、碘代)。在一些实施方案中，R3是–Cl。在一些实施方案中，R3是–F。在一些实施方案中，R3是–Br。在一些实施方案中，R3是–I。
在一些实施方案中，R3是–CN。
在某些实施方案中，R3是–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu、–C(CH3)CH2CH3)。在一些实施方案中，R3是–Me。在一些实施方案中，R3是–Et。在一些实施方案中，R3是–Pr。在一些实施方案中，R3是–iPr。在一些实施方案中，R3是-C(CH3)CH2CH3。
在某些实施方案中，R3是–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)。在一些实施方案中，R3是乙烯基。在一些实施方案中，R3是丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基)。在一些实施方案中，R3是丙-1-烯-2-基(–C(＝CH2)CH3)。
在一些实施方案中，R3是–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，R3是甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，R3是氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)2)。在一些实施方案中，R3是–CH2N(CH3)CH2CH3。在一些实施方案中，R3是–CH2N(CH3)CH2CF3。
在一些实施方案中，R3是–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)。在一些实施方案中，R3是三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，R3是二氟甲基(–CHF2)。在其它实施方案中，R3是–CH2CF3。
在一些实施方案中，R3是–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH、–CH2CH2OH)、–CH(OH)CF3)。在一些实施方案中，R3是羟甲基(–CH2OH)。
在一些实施方案中，R3是任选取代的–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，R3是任选取代的环丙基(例如，被0或1个–CN取代)。在一些实施方案中，R3是环丁基。在一些实施方案中，R3是环戊基。在一些实施方案中，R3是环己基。
在一些实施方案中，R3是任选取代的3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)。在一些实施方案中，R3是氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R3是四氢吡喃基。在一些实施方案中，R3是四氢呋喃基。在一些实施方案中，R3是氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，氮杂环丁烷基任选被取代(例如，被0或1个–F或–Me取代)。在一些实施方案中，R3是吡咯烷基。在一些实施方案中，R3是哌啶基。在一些实施方案中，R3是哌嗪基。在一些实施方案中，R3是吗啉基。在一些实施方案中，R3是氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，R3是6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基。在一些实施方案中，R3是6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基。
在一些实施方案中，R3是环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，R3是杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，R3是芳基烷基。在一些实施方案中，R3是苄基。
在一些实施方案中，R3是杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些实施方案中，R3是任选取代的–C6-C10芳基(例如，苯基、萘基)。在一些实施方案中，R3是任选取代的苯基(例如，被0或1个卤代(例如，–Cl、–F)取代的苯基)。在某些实施方案中，R3是-2-Cl-苯基。
在一些实施方案中，R3是–ORa3(例如，羟基(–OH)、甲氧基、–OCD3、二氟甲氧基(–OCHF2)、氟甲氧基(–OCH2F)、三氟甲氧基(–OCF3)、–OCH(CH3)CF3、–OCH2CF3、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、–OCH2CH(CH3)3)。在一些实施方案中，R3是羟基。在一些实施方案中，R3是甲氧基。在一些实施方案中，R3是乙氧基。在一些实施方案中，R3是丙氧基。在一些实施方案中，R3是异丙氧基。在一些实施方案中，R3是二氟甲氧基(–OCHF2)。在一些实施方案中，R3是三氟甲氧基(–OCF3)。在一些实施方案中，R3是–OCH(CH3)CF3。在一些实施方案中，R3是–OCH2CF3。在一些实施方案中，R3是环丙基氧基。在一些实施方案中，R3是–OCH2CH(CH3)3。
在一些实施方案中，R3是–N(Ra3)2(例如，–NH2、–NHRa3、–N(CH3)Ra3)。在一些实施方案中，R3是–NH2。在一些实施方案中，R3是–NHRa3(例如，–NHMe、–NHEt、–NHPr、–NHiPr、–NH环丙基、–NH环丁基)。在一些实施方案中，R3是–N(CH3)Ra3(例如，–NMe2、–N(CH3)Et、–N(CH3)Pr、–N(CH3)iPr、–N(CH3)环丙基、–N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R3是–C(＝O)Ra3或–C(＝O)ORa3。在一些实施方案中，R3是–C(＝O)Ra3，其中Ra3如本文所述。在一些实施方案中，R3是–C(＝O)烷基。在一些实施方案中，R3是–C(O)CH3、–C(O)环丙基、–C(O)环丁基、–C(O)tBu、–C(O)iPr、–C(O)Pr、–C(O)iBu或–C(＝O)OMe。在一些实施方案中，R3是乙酰基(–C(＝O)Me)。在一些实施方案中，R3是–C(＝O)ORa3。在一些实施方案中，R3是–COOH。在一些实施方案中，R3是COOMe。
在一些实施方案中，R3是–NRa3C(＝O)Ra3。在某些实施方案中，R3是–NHC(＝O)Ra3(例如，–NH、–NHC(＝O)Me、–NH、–NHC(＝O)Et、–NH、–NHC(＝O)Pr、–NH、–NHC(＝O)iPr、–NH、–NHC(＝O)Bu、–NH、–NHC(＝O)tBu、–NH、–NHC(＝O)环丙基、–NH、–NHC(＝O)环丁基)。在一些实施方案中，R3是–N(CH3)C(＝O)Ra3(例如，–N(CH3)C(＝O)Me、–N(CH3)C(＝O)Et、–N(CH3)C(＝O)Pr、–N(CH3)C(＝O)iPr、–N(CH3)C(＝O)Bu、–N(CH3)C(＝O)tBu、–N(CH3)C(＝O)环丙基、–N(CH3)C(＝O)环丁基)。
在一些实施方案中，R3是–NRa3C(＝O)ORa3。在某些实施方案中，R3是–NHC(＝O)ORa3(例如，–NH、–NHC(＝O)OMe、–NH、–NHC(＝O)OEt、–NH、–NHC(＝O)OPr、–NHC(＝O)OiPr、–NHC(＝O)OBu、–NHC(＝O)OtBu、–NHC(＝O)O环丙基、–NHC(＝O)O环丁基)。在一些实施方案中，R3是–N(CH3)C(＝O)ORa3(例如，–N(CH3)C(＝O)OMe、–N(CH3)C(＝O)OEt、–N(CH3)C(＝O)OPr、–N(CH3)C(＝O)OiPr、–N(CH3)C(＝O)OBu、–N(CH3)C(＝O)OtBu、–N(CH3)C(＝O)O环丙基、–N(CH3)C(＝O)O环丁基)。
在一些实施方案中，R3是–C(＝O)N(Ra3)2(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHRa3、–C(＝O)N(CH3)Ra3)。在一些实施方案中，R3是–C(＝O)NH2。在某些实施方案中，R3是–C(＝O)NHRa3(例如，–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NHEt、–C(＝O)NHPr、–C(＝O)NHiPr、–C(＝O)NHBu、–C(＝O)NHtBu、–C(＝O)NH环丙基、–C(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，R3是–C(＝O)N(CH3)Ra3(例如，–C(＝O)NMe2、–C(＝O)N(CH3)Et、–C(＝O)N(CH3)Pr、–C(＝O)N(CH3)iPr、–C(＝O)N(CH3)Bu、–C(＝O)N(CH3)tBu、–C(＝O)N(CH3)环丙基、–C(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R3是–OC(＝O)N(Ra3)2。在某些实施方案中，R3是–OC(＝O)NHRa3(例如，–OC(＝O)NHMe、–OC(＝O)NHEt、–OC(＝O)NHPr、–OC(＝O)NHiPr、–OC(＝O)NHBu、–OC(＝O)NHtBu、–OC(＝O)NH环丙基、–OC(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，R3是–OC(＝O)N(CH3)Ra3(例如，–OC(＝O)NMe2、–OC(＝O)N(CH3)Et、–OC(＝O)N(CH3)Pr、–OC(＝O)N(CH3)iPr、–OC(＝O)N(CH3)Bu、–OC(＝O)N(CH3)tBu、–OC(＝O)N(CH3)环丙基、–OC(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R3是-S(＝O)Ra3。在某些实施方案中，R3是–S(＝O)烷基(例如，–S(＝O)Me、–S(＝O)Et、–S(＝O)Pr、–S(＝O)iPr)。在某些实施方案中，R3是–S(＝O)环烷基(例如，–S(＝O)环丙基、–S(＝O)环丁基、–S(＝O)环戊基、–S(＝O)环己基)。
在一些实施方案中，R3是-S(＝O)2Ra3。在某些实施方案中，R3是–S(＝O)2烷基(例如，–S(＝O)2Me、–S(＝O)2Et、–S(＝O)2Pr、–S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R3是–S(＝O)2环烷基(例如，–S(＝O)2环丙基、–S(＝O)2环丁基、–S(＝O)2环戊基、–S(＝O)2环己基)。在一些实施方案中，R3是S(＝O)2芳基(例如，S(＝O)2苯基)。
在一些实施方案中，R3是–SRa3。在某些实施方案中，R3是–S烷基(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SiPr)。在某些实施方案中，R3是–S环烷基(例如，–S环丙基、–S环丁基、–S环戊基、–S环己基)。在某些实施方案中，R3是–S芳基(例如，S苯基)。
在一些实施方案中，R3是-S(＝O)(＝NRa3)Ra3。在某些实施方案中，R3是–S(＝O)(＝NH)Ra3(例如，–S(＝O)(＝NH)Me、–S(＝O)(＝NH)Et、–S(＝O)(＝NH)Pr、–S(＝O)(＝NH)iPr、–S(＝O)(＝NH)Bu、–S(＝O)(＝NH)tBu、–S(＝O)(＝NH)环丙基、–S(＝O)(＝NH)环丁基)。在一些实施方案中，R3是–S(＝O)(＝NCH3)Ra3(例如，–S(＝O)(＝NCH3)Me、–S(＝O)(＝NCH3)Et、–S(＝O)(＝NCH3)Pr、–S(＝O)(＝NCH3)iPr、–S(＝O)(＝NCH3)Bu、–S(＝O)(＝NCH3)tBu、–S(＝O)(＝NCH3)环丙基、–S(＝O)(＝NCH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R3是–NRa3S(＝O)2Ra3。在某些实施方案中，R3是–NHS(＝O)2烷基(例如，–NHS(＝O)2Me、–NHS(＝O)2Et、–NHS(＝O)2Pr、–NHS(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R3是–NHS(＝O)2环烷基(例如，–NHS(＝O)2环丙基、–NHS(＝O)2环丁基、–NHS(＝O)2环戊基、–NHS(＝O)2环己基)。在某些实施方案中，R3是–N(CH3)S(＝O)2烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2Me、–N(CH3)S(＝O)2Et、–N(CH3)S(＝O)2Pr、–N(CH3)S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R3是–N(CH3)S(＝O)2环烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2环丙基、–N(CH3)S(＝O)2环丁基、–N(CH3)S(＝O)2环戊基、–N(CH3)S(＝O)2环己基)。
在一些实施方案中，R3是-S(＝O)2N(Ra3)2。(例如，–S(＝O)2NH2、–S(＝O)2NHRa3、–S(＝O)2N(CH3)Ra3)。在一些实施方案中，R3是-S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，R3是-S(＝O)2NHRa3(例如，–S(＝O)2NHMe、–S(＝O)2NHEt、–S(＝O)2NHPr、–S(＝O)2NHiPr、–S(＝O)2NH环丙基、–S(＝O)2NH环丁基)。在一些实施方案中，R3是-S(＝O)2N(CH3)Ra3(例如，–S(＝O)2NMe2、–S(＝O)2N(CH3)Et、–S(＝O)2N(CH3)Pr、–S(＝O)2N(CH3)iPr、–S(＝O)2N(CH3)环丙基、–S(＝O)2N(CH3)环丁基)。
如本文一般所定义，每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)(例如，–Me、–CD3、–Et、–Pr,、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3,–CHF2,–CH2CF3,–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为H。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)(例如，–Me、–CD3、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–Me。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–Et。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–Pr。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–iPr。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，每个Ra3独立地为二氟甲基(–CHF2)。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为CH2F。在一些实施方案中，每个Ra3是–CH(CH3)CF3。在一些实施方案中，每个Ra3是–CH2CF3。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为–C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为环丙基。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为环丁基。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为环戊基。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为环己基。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基)。
在一些实施方案中，Ra3独立地为杂芳基。在一些实施方案中，Ra3独立地为5-10元杂芳基(例如，含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基或8-10元双环杂芳基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为5-6元单环杂芳基(例如，包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基、包含1-3个N杂原子的6元单环杂芳基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为5元单环杂芳基(例如，吡唑基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为苯硫基(例如，苯硫-2-基、苯硫-3-基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为6元单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些实施方案中，Ra3独立地为嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。
在一些实施方案中，Ra3独立地为芳基。在一些实施方案中，Ra3独立地为6-10元单环或双环芳基。在一些实施方案中，Ra3独立地为苯基。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为芳基烷基。在一些实施方案中，每个Ra3独立地为苄基。
在一些实施方案中，每个Ra3独立地为杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
如本文一般所定义，每个R4选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa4、–N(Ra4)2、–C(＝O)Ra4、–C(＝O)ORa4、–NRa4C(＝O)Ra4、–NRa4C(＝O)ORa4、–C(＝O)N(Ra4)2、–OC(＝O)N(Ra4)2、–S(＝O)Ra4、–S(＝O)2Ra4、–SRa4、–S(＝O)(＝NRa4)Ra4、–NRa4S(＝O)2Ra4和–S(＝O)2N(Ra4)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代。
在一些实施方案中，每个R4独立地选自H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORa4和–N(Ra4)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)、–OH、–CN、–Me、–Et、–NH2或氧代取代，且其中每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基。
在一些实施方案中，每个R4独立地选自H、–D、卤代(例如，–F、–Cl)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–C6-C10芳基(例如，苯基)、–ORa4和–N(Ra4)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)或–Me取代，且其中每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个R4独立地选自H、–D、–CN、–C(＝CH2)CH3、–C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0、1或2个–CN、–F或–Me取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2以及–NHMe和–NHiPr。
在一些实施方案中，每个R4独立地选自H、–D、卤代(例如，–F、–Cl)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–C6-C10芳基(例如，苯基)、–ORa4和–N(Ra4)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)取代，且其中每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个R4独立地选自H、–D、–CN、–C(＝CH2)CH3、–C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0或1个–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2以及–NHMe和–NHiPr。
在某些实施方案中，R4选自H和–OMe。
在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是–D。
在某些实施方案中，R4是卤代(例如，氟代、氯代、溴代、碘代)。在一些实施方案中，R4是–Cl。在一些实施方案中，R4是–F。在一些实施方案中，R4是–Br。在一些实施方案中，R4是–I。
在一些实施方案中，R4是–CN。
在某些实施方案中，R4是–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu、–C(CH3)CH2CH3)。在一些实施方案中，R4是–Me。在一些实施方案中，R4是–Et。在一些实施方案中，R4是–Pr。在一些实施方案中，R4是–iPr。在一些实施方案中，R4是-C(CH3)CH2CH3。
在某些实施方案中，R4是–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)。在一些实施方案中，R4是乙烯基。在一些实施方案中，R4是丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基)。在一些实施方案中，R4是丙-1-烯-2-基(–C(＝CH2)CH3)。
在一些实施方案中，R4是–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，R4是甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，R4是氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)2)。在一些实施方案中，R4是–CH2N(CH3)CH2CH3。在一些实施方案中，R4是–CH2N(CH3)CH2CF3。
在一些实施方案中，R4是–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)。在一些实施方案中，R4是三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，R4是二氟甲基(–CHF2)。在其它实施方案中，R4是–CH2CF3。
在一些实施方案中，R4是–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH、–CH2CH2OH)。在一些实施方案中，R4是羟甲基(–CH2OH)。
在一些实施方案中，R4是任选取代的–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，R4是任选取代的环丙基(例如，被0、1或2个–CN、–F或–Me取代)。在一些实施方案中，R4是环丁基。在一些实施方案中，R4是环戊基。在一些实施方案中，R4是环己基。
在一些实施方案中，R4是任选取代的3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)。在一些实施方案中，R4是氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R4是四氢吡喃基。在一些实施方案中，R4是四氢呋喃基。在一些实施方案中，R4是氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，氮杂环丁烷基任选被取代(例如，被0或1个–F或–Me取代)。在一些实施方案中，R4是吡咯烷基。在一些实施方案中，R4是哌啶基。在一些实施方案中，R4是哌嗪基。在一些实施方案中，R4是吗啉基。在一些实施方案中，R4是氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，R4是6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基。在一些实施方案中，R4是6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基。
在一些实施方案中，R4是环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，R4是杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，R4是芳基烷基。在一些实施方案中，R4是苄基。
在一些实施方案中，R4是杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些实施方案中，R4是任选取代的–C6-C10芳基(例如，苯基、萘基)。在一些实施方案中，R4是任选取代的苯基(例如，被0或1个卤代(例如，–Cl、–F)取代的苯基)。在某些实施方案中，R4是–2-Cl-苯基。
在一些实施方案中，R4是–ORa4(例如，羟基(–OH)、甲氧基、二氟甲氧基(–OCHF2)、三氟甲氧基(–OCF3)、–OCH(CH3)CF3、–OCH2CF3、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、–OCH2CH(CH3)3)。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。在一些实施方案中，R4是乙氧基。在一些实施方案中，R4是丙氧基。在一些实施方案中，R4是异丙氧基。在一些实施方案中，R4是二氟甲氧基(–OCHF2)。在一些实施方案中，R4是三氟甲氧基(–OCF3)。在一些实施方案中，R4是–OCH(CH3)CF3。在一些实施方案中，R4是–OCH2CF3。在一些实施方案中，R4是环丙基氧基。在一些实施方案中，R4是–OCH2CH(CH3)3。
在一些实施方案中，R4是–N(Ra4)2(例如，–NH2、–NHRa4、–N(CH3)Ra4)。在一些实施方案中，R4是–NH2。在一些实施方案中，R4是–NHRa4(例如，–NHMe、–NHEt、–NHPr、–NHiPr、–NH环丙基、–NH环丁基)。在一些实施方案中，R4是–N(CH3)Ra4(例如，–NMe2、–N(CH3)Et、–N(CH3)Pr、–N(CH3)iPr、–N(CH3)环丙基、–N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R4是–C(＝O)Ra4或–C(＝O)ORa4。在一些实施方案中，R4是–C(＝O)Ra4，其中Ra4如本文所述。在一些实施方案中，R4是–C(＝O)烷基。在一些实施方案中，R4是–C(O)CH3、–C(O)环丙基、–C(O)环丁基、–C(O)tBu、–C(O)iPr、–C(O)Pr、–C(O)iBu或–C(＝O)OMe。在一些实施方案中，R4是乙酰基(–C(＝O)Me)。在一些实施方案中，R4是–C(＝O)ORa4。在一些实施方案中，R4是–COOH。在一些实施方案中，R4是COOMe。
在一些实施方案中，R4是–NRa4C(＝O)Ra4。在某些实施方案中，R4是–NHC(＝O)Ra4(例如，–NHC(＝O)Me、–NHC(＝O)Et、–NHC(＝O)Pr、–NHC(＝O)iPr、–NHC(＝O)Bu、–NHC(＝O)tBu、–NHC(＝O)环丙基、–NHC(＝O)环丁基)。在一些实施方案中，R4是–N(CH3)C(＝O)Ra4(例如，–N(CH3)C(＝O)Me、–N(CH3)C(＝O)Et、–N(CH3)C(＝O)Pr、–N(CH3)C(＝O)iPr、–N(CH3)C(＝O)Bu、–N(CH3)C(＝O)tBu、–N(CH3)C(＝O)环丙基、–N(CH3)C(＝O)环丁基)。
在一些实施方案中，R4是–NRa4C(＝O)ORa4。在某些实施方案中，R4是–NHC(＝O)ORa4(例如，–NHC(＝O)OMe、–NHC(＝O)OEt、–NHC(＝O)OPr、–NHC(＝O)OiPr、–NHC(＝O)OBu、–NHC(＝O)OtBu、–NHC(＝O)O环丙基、–NHC(＝O)O环丁基)。在一些实施方案中，R4是–N(CH3)C(＝O)ORa4(例如，–N(CH3)C(＝O)OMe、–N(CH3)C(＝O)OEt、–N(CH3)C(＝O)OPr、–N(CH3)C(＝O)OiPr、–N(CH3)C(＝O)OBu、–N(CH3)C(＝O)OtBu、–N(CH3)C(＝O)O环丙基、–N(CH3)C(＝O)O环丁基)。
在一些实施方案中，R4是–C(＝O)N(Ra4)2(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHRa4、–C(＝O)N(CH3)Ra4)。在一些实施方案中，R4是–C(＝O)NH2。在某些实施方案中，R4是–C(＝O)NHRa4(例如，–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NHEt、–C(＝O)NHPr、–C(＝O)NHiPr、–C(＝O)NHBu、–C(＝O)NHtBu、–C(＝O)NH环丙基、–C(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，R4是–C(＝O)N(CH3)Ra4(例如，–C(＝O)NMe2、–C(＝O)N(CH3)Et、–C(＝O)N(CH3)Pr、–C(＝O)N(CH3)iPr、–C(＝O)N(CH3)Bu、–C(＝O)N(CH3)tBu、–C(＝O)N(CH3)环丙基、–C(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R4是–OC(＝O)N(Ra4)2。在某些实施方案中，R4是–OC(＝O)NHRa4(例如，–OC(＝O)NHMe、–OC(＝O)NHEt、–OC(＝O)NHPr、–OC(＝O)NHiPr、–OC(＝O)NHBu、–OC(＝O)NHtBu、–OC(＝O)NH环丙基、–OC(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，R4是–OC(＝O)N(CH3)Ra4(例如，–OC(＝O)NMe2、–OC(＝O)N(CH3)Et、–OC(＝O)N(CH3)Pr、–OC(＝O)N(CH3)iPr、–OC(＝O)N(CH3)Bu、–OC(＝O)N(CH3)tBu、–OC(＝O)N(CH3)环丙基、–OC(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R4是-S(＝O)Ra4。在某些实施方案中，R4是–S(＝O)烷基(例如，–S(＝O)Me、–S(＝O)Et、–S(＝O)Pr、–S(＝O)iPr)。在某些实施方案中，R4是–S(＝O)环烷基(例如，–S(＝O)环丙基、–S(＝O)环丁基、–S(＝O)环戊基、–S(＝O)环己基)。
在一些实施方案中，R4是-S(＝O)2Ra4。在某些实施方案中，R4是–S(＝O)2烷基(例如，–S(＝O)2Me、–S(＝O)2Et、–S(＝O)2Pr、–S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R4是–S(＝O)2环烷基(例如，–S(＝O)2环丙基、–S(＝O)2环丁基、–S(＝O)2环戊基、–S(＝O)2环己基)。在一些实施方案中，R4是S(＝O)2芳基(例如，S(＝O)2苯基)。
在一些实施方案中，R4是–SRa4。在某些实施方案中，R4是–S烷基(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SiPr)。在某些实施方案中，R4是–S环烷基(例如，–S环丙基、–S环丁基、–S环戊基、–S环己基)。在某些实施方案中，R4是–S芳基(例如，S苯基)。
在一些实施方案中，R4是-S(＝O)(＝NRa4)Ra4。在某些实施方案中，R4是–S(＝O)(＝NH)Ra4(例如，–S(＝O)(＝NH)Me、–S(＝O)(＝NH)Et、–S(＝O)(＝NH)Pr、–S(＝O)(＝NH)iPr、–S(＝O)(＝NH)Bu、–S(＝O)(＝NH)tBu、–S(＝O)(＝NH)环丙基、–S(＝O)(＝NH)环丁基)。在一些实施方案中，R4是–S(＝O)(＝NCH3)Ra4(例如，–S(＝O)(＝NCH3)Me、–S(＝O)(＝NCH3)Et、–S(＝O)(＝NCH3)Pr、–S(＝O)(＝NCH3)iPr、–S(＝O)(＝NCH3)Bu、–S(＝O)(＝NCH3)tBu、–S(＝O)(＝NCH3)环丙基、–S(＝O)(＝NCH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R4是–NRa4S(＝O)2Ra4。在某些实施方案中，R4是–NHS(＝O)2烷基(例如，–NHS(＝O)2Me、–NHS(＝O)2Et、–NHS(＝O)2Pr、–NHS(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R4是–NHS(＝O)2环烷基(例如，–NHS(＝O)2环丙基、–NHS(＝O)2环丁基、–NHS(＝O)2环戊基、–NHS(＝O)2环己基)。在某些实施方案中，R4是–N(CH3)S(＝O)2烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2Me、–N(CH3)S(＝O)2Et、–N(CH3)S(＝O)2Pr、–N(CH3)S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R4是–N(CH3)S(＝O)2环烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2环丙基、–N(CH3)S(＝O)2环丁基、–N(CH3)S(＝O)2环戊基、–N(CH3)S(＝O)2环己基)。
在一些实施方案中，R4是-S(＝O)2N(Ra4)2。(例如，–S(＝O)2NH2、–S(＝O)2NHRa4、–S(＝O)2N(CH3)Ra4)。在一些实施方案中，R4是-S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，R4是-S(＝O)2NHRa4(例如，–S(＝O)2NHMe、–S(＝O)2NHEt、–S(＝O)2NHPr、–S(＝O)2NHiPr、–S(＝O)2NH环丙基、–S(＝O)2NH环丁基)。在一些实施方案中，R4是-S(＝O)2N(CH3)Ra4(例如，–S(＝O)2NMe2、–S(＝O)2N(CH3)Et、–S(＝O)2N(CH3)Pr、–S(＝O)2N(CH3)iPr、–S(＝O)2N(CH3)环丙基、–S(＝O)2N(CH3)环丁基)。
如本文一般所定义，每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为H。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–Me。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–Et。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–Pr。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–iPr。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，每个Ra4独立地为二氟甲基(–CHF2)。在一些实施方案中，每个Ra4是–CH(CH3)CF3。在一些实施方案中，每个Ra4是–CH2CF3。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为–C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为环丙基。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为环丁基。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为环戊基。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为环己基。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基)。
在一些实施方案中，Ra4独立地为杂芳基。在一些实施方案中，Ra4独立地为5-10元杂芳基(例如，含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基或8-10元双环杂芳基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为5-6元单环杂芳基(例如，包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基、包含1-3个N杂原子的6元单环杂芳基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为5元单环杂芳基(例如，吡唑基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为苯硫基(例如，苯硫-2-基、苯硫-3-基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为6元单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些实施方案中，Ra4独立地为嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。
在一些实施方案中，Ra4独立地为芳基。在一些实施方案中，Ra4独立地为6-10元单环或双环芳基。在一些实施方案中，Ra4独立地为苯基。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为芳基烷基。在一些实施方案中，每个Ra4独立地为苄基。
在一些实施方案中，每个Ra4独立地为杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在某些实施方案中，由
表示的部分是/>
在一些实施方案中，由
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在一些实施方案中，由
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其中R3如本文所定义。
在一些实施方案中，R3选自环丙基、–OCH2CF3、–OCF3、–OCHF2、–iPr和–OMe。
在一些实施方案中，由
表示的部分是/>其中R3如本文所定义。
在一些实施方案中，R3选自–Cl、–iPr、–C(＝CH2)CH3、–OCHF2、–OCF3、–2-Cl-苯基、–CF3和环丙基。
如本文一般所定义，每个Rc和Rc’独立地选自H,–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基，或者Rc和Rc’可以与它们所连接的原子合起来形成–C3–C9环烷基或羰基。
在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地选自H和–Me，或者合起来形成羰基或环丙基。
在一些实施方案中，Rc是H，且Rc’是–Me。
在某些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为H。
在某些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–Me。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–Et。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–Pr。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–iPr。
在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为羟甲基(–CH2OH)。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–CH2N(CH3)CH2CH3。
在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，Rc和Rc’各自独立地为二氟甲基(–CHF2)。
在一些实施方案中，Rc和Rc’与它们所连接的碳合起来形成羰基(C(＝O))。
在一些实施方案中，Rc和Rc’与它们所连接的碳合起来形成–C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。在一些实施方案中，Rc和Rc’与它们所连接的碳合起来形成环丙基。在一些实施方案中，Rc和Rc’与它们所连接的碳合起来形成环丁基。在一些实施方案中，Rc和Rc’与它们所连接的碳合起来形成环戊基。在一些实施方案中，Rc和Rc’与它们所连接的碳合起来形成环己基。
如本文一般所定义，环A选自C6–C10芳基、5-10元杂芳基、–C3–C10环烷基和3-10元杂环基。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基)、苯硫基(例如，苯硫-2-基)、环己基、哌啶基(例如，哌啶-4-基、哌啶-2-基)和哌嗪基。
在一些实施方案中，环A是含有1-3个氮原子的6元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基)。在一些实施方案中，环A是吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些实施方案中，环A是吡啶-2-基。
在一些实施方案中，环A是C6-C10芳基(例如，苯基、萘基)。在一些实施方案中，环A是苯基。
在一些实施方案中，环A是含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基(例如，呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基)。在一些实施方案中，环A是苯硫基(例如，苯硫-2-基、苯硫-3-基)。在一些实施方案中，环A是苯硫-2-基。
在一些实施方案中，环A是C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。在一些实施方案中，环A是环己基。
在其它实施方案中，环A是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基)。在一些实施方案中，环A选自哌啶基和哌嗪基。在一些实施方案中，环A是哌啶基(例如，哌啶-4-基、哌啶-1-基)。在一些实施方案中，环A是哌嗪基(例如，哌嗪-4-基)。
在一些实施方案中，由表示的部分选自
在某些实施方案中，由表示的部分是/>
在某些实施方案中，由表示的部分是/>
在一些实施方案中，由表示的部分选自/>
如本文一般所定义，n是0、1、2或3。在一些实施方案中，n选自0、1或2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
如本文一般所定义，每个RA独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、–ORA1、–N(RA1)，其中每个RA1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基。在某些实施方案中，每个RA独立地选自–D、卤代(例如，–F、–Cl)、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr,、–iPr、–nBu、–tBu)、–OH和–O–C1–C6烷基(例如，–OMe、–OEt、–OPr、–OiPr、–OnBu、–OtBu)。在一些实施方案中，每个RA独立地选自–F、–Cl、–Me、–OH和–OMe。
如本文一般所定义，R1是任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的3-10元杂环基。
在某些实施方案中，R1是被0、1、2或3个R5取代的5-10元杂芳基或3-10元杂环基。在一些实施方案中，杂芳基或杂环基被0、1或2个R5取代。在一些实施方案中，杂芳基或杂环基被1或2个R5取代。在一些实施方案中，杂芳基或杂环基被1个R5取代。在一些实施方案中，杂芳基或杂环基被2个R5取代。
在一些实施方案中，R1是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的3-7元单环杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基)。在一些实施方案中，R1是5元单环杂环基(例如，四氢呋喃基、吡咯烷基)。在一些实施方案中，R1是吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)。
在某些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R1是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳基。在一些实施方案中，R1被0、1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，R1被0、1或2个R5取代。在一些实施方案中，R1是未取代的。在一些实施方案中，R1被1个R5取代。在一些实施方案中，R1被2个R5取代。在一些实施方案中，R1被3个R5取代。
在某些实施方案中，R1是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的任选取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R1选自各自被0、1、2或3个R5取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、苯硫基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基。在一些实施方案中，R1是吡咯基(例如，吡咯-2-基)。在一些实施方案中，R1是吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基)。在一些实施方案中，R1是吡唑-1-基。在一些实施方案中，R1是咪唑基(例如，咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)。在一些实施方案中，R1是咪唑-2-基。在一些实施方案中，R1是噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些实施方案中，R1是呋喃基(例如，呋喃-2-基、呋喃-3-基)。在一些实施方案中，R1是苯硫基(例如，苯硫-2-基、苯硫-3-基)。在一些实施方案中，R1是噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基)。在一些实施方案中，R1是噻二唑基。在一些实施方案中，R1是噁二唑基。在一些实施方案中，R1被0、1或2个R5取代。在一些实施方案中，R1被1或2个R5取代。在一些实施方案中，R1是未取代的。在一些实施方案中，R1被1个R5取代。在一些实施方案中，R1被2个R5取代。在一些实施方案中，R1被3个R5取代。
在某些实施方案中，R1选自任选取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)和吡唑基(例如，吡唑-1-基)。在一些实施方案中，咪唑基和吡唑基被1、2或3个R5取代。在一些实施方案中，咪唑基和吡唑基被1或2个R5取代。
在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个R5取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)。在一些实施方案中，R1是被0、1或2个R5取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)。在一些实施方案中，R1是未取代的咪唑基。在一些实施方案中，R1是被一个R5取代的咪唑基。在一些实施方案中，R1是被2个R5取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)。在一些实施方案中，R1是被3个R5取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)。
在一些实施方案中，R1是被0、1、2或3个R5取代的吡唑基(例如，吡唑-1-基)。在一些实施方案中，R1是被0、1或2个R5取代的吡唑基(例如，吡唑-1-基)。在一些实施方案中，R1是未取代的吡唑基。在一些实施方案中，R1是被一个R5取代的吡唑基。在一些实施方案中，R1是被2个R5取代的吡唑基(例如，吡唑-1-基)。在一些实施方案中，R1是被3个R5取代的吡唑基(例如，吡唑-1-基)。
如本文一般所定义，每个R5独立地选自卤代,–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa5、–N(Ra5)2、–C(＝O)Ra5、–C(＝O)ORa5、–NRa5C(＝O)Ra5、–NRa5C(＝O)ORa5、–C(＝O)N(Ra5)2、–OC(＝O)N(Ra5)2、–S(＝O)Ra5、–S(＝O)2Ra5、–SRa5、–S(＝O)(＝NRa5)Ra5、–NRa5S(＝O)2Ra5和–S(＝O)2N(Ra5)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代。
在某些实施方案中，R5选自卤代(例如，–F、–Cl、–Br)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2)、–OC1–C6烷基(例如，–OMe、–OEt、–OPr、–OiPr、–OnBu、–OtBu)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)和3-10元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基)，其中每个烷基、环烷基和杂环基被0、1或2个–Me、–OMe、–OH、–CN、卤代(例如，–F、–Cl)取代。
在某些实施方案中，R5选自–CN、–F、–Cl、–Br、–Me、–Et、–iPr、–CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2、–OMe、–OEt、–CH2CH2OMe、–CH2CH2OH、环丙基、氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基(例如，N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)。
在某些实施方案中，R5是卤代(例如，氟代、氯代、溴代、碘代)。在一些实施方案中，R5是–Cl。在一些实施方案中，R5是–F。在一些实施方案中，R5是–Br。在一些实施方案中，R5是–I。
在一些实施方案中，R5是–CN。
在某些实施方案中，R5是–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)。在一些实施方案中，R5是–Me。在一些实施方案中，R5是–Et。在一些实施方案中，R5是–Pr。在一些实施方案中，R5是–iPr。
在一些实施方案中，R5是–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，R5是甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，R5是–CH2CH2OMe。在一些实施方案中，R5是氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，R5是–CH2N(CH3)CH2CH3。
在一些实施方案中，R5是–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CH2F、–CH2CHF2)。在一些实施方案中，R5是三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，R5是二氟甲基(–CHF2)。在一些实施方案中，R5是–CH2CH2F。在其它实施方案中，R5是–CH2CHF2。
在一些实施方案中，R5是–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH、–CH2CH2OH)。在一些实施方案中，R5是羟乙基(–CH2CH2OH)。
在一些实施方案中，R5是–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，R5是环丙基。在一些实施方案中，R5是环丁基。在一些实施方案中，R5是环戊基。在一些实施方案中，R5是环己基。
在一些实施方案中，R5是3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)。在一些实施方案中，R5是氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R5是四氢吡喃基。在一些实施方案中，R5是四氢呋喃基。在一些实施方案中，R5是氮杂环丁烷基(例如，N-甲基氮杂环丁烷-3-基)。在一些实施方案中，R5是吡咯烷基。在一些实施方案中，R5是哌啶基。在一些实施方案中，R5是哌嗪基。在一些实施方案中，R5是吗啉基。在一些实施方案中，R5是氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，R5是6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基。在一些实施方案中，R5是6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基。
在一些实施方案中，R5是环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，R5是杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，R5是芳基烷基。在一些实施方案中，R5是苄基。
在一些实施方案中，R5是杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些实施方案中，R5是–ORa5(例如，羟基(–OH)、甲氧基、二氟甲氧基(–OCHF2)、三氟甲氧基(–OCF3)、–OCH(CH3)CF3、–OCH2CF3、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环丁基氧基)。在一些实施方案中，R5是羟基。在一些实施方案中，R5是甲氧基。在一些实施方案中，R5是乙氧基。在一些实施方案中，R5是丙氧基。在一些实施方案中，R5是异丙氧基。在一些实施方案中，R5是二氟甲氧基(–OCHF2)。在一些实施方案中，R5是三氟甲氧基(–OCF3)。在一些实施方案中，R5是–OCH(CH3)CF3。在一些实施方案中，R5是–OCH2CF3。在一些实施方案中，R5是环丙基氧基。
在一些实施方案中，R5是–N(Ra5)2(例如，–NH2、–NHRa5、–N(CH3)Ra5)。在一些实施方案中，R5是–NH2。在一些实施方案中，R5是–NHRa5(例如，–NHMe、–NHEt、–NHPr、–NHiPr、–NH环丙基、–NH环丁基)。在一些实施方案中，R5是–N(CH3)Ra5(例如，–NMe2、–N(CH3)Et、–N(CH3)Pr、–N(CH3)iPr、–N(CH3)环丙基、–N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R5是–C(＝O)Ra5或–C(＝O)ORa5。在一些实施方案中，R5是–C(＝O)Ra5，其中Ra5如本文所述。在一些实施方案中，R5是–C(＝O)烷基。在一些实施方案中，R5是–C(O)CH3、–C(O)环丙基、–C(O)环丁基、–C(O)tBu、–C(O)iPr、–C(O)Pr、–C(O)iBu或–C(＝O)OMe。在一些实施方案中，R5是乙酰基(–C(＝O)Me)。在一些实施方案中，R5是–C(＝O)ORa5。在一些实施方案中，R5是–COOH。在一些实施方案中，R5是COOMe。
在一些实施方案中，R5是–NRa5C(＝O)Ra5。在某些实施方案中，R5是–NHC(＝O)Ra5(例如，–NHC(＝O)Me、–NHC(＝O)Et、–NHC(＝O)Pr、–NHC(＝O)iPr、–NHC(＝O)Bu、–NHC(＝O)tBu、–NHC(＝O)环丙基、–NHC(＝O)环丁基)。在一些实施方案中，R5是–N(CH3)C(＝O)Ra5(例如，–N(CH3)C(＝O)Me、–N(CH3)C(＝O)Et、–N(CH3)C(＝O)Pr、–N(CH3)C(＝O)iPr、–N(CH3)C(＝O)Bu、–N(CH3)C(＝O)tBu、–N(CH3)C(＝O)环丙基、–N(CH3)C(＝O)环丁基)。
在一些实施方案中，R5是–NRa5C(＝O)ORa5。在某些实施方案中，R5是–NHC(＝O)ORa5(例如，–NHC(＝O)OMe、–NHC(＝O)OEt、–NHC(＝O)OPr、–NHC(＝O)OiPr、–NHC(＝O)OBu、–NHC(＝O)OtBu、–NHC(＝O)O环丙基、–NHC(＝O)O环丁基)。在一些实施方案中，R5是–N(CH3)C(＝O)ORa5(例如，–N(CH3)C(＝O)OMe、–N(CH3)C(＝O)OEt、–N(CH3)C(＝O)OPr、–N(CH3)C(＝O)OiPr、–N(CH3)C(＝O)OBu、–N(CH3)C(＝O)OtBu、–N(CH3)C(＝O)O环丙基、–N(CH3)C(＝O)O环丁基)。
在一些实施方案中，R5是–C(＝O)N(Ra5)2(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHRa5、–C(＝O)N(CH3)Ra5)。在一些实施方案中，R5是–C(＝O)NH2。在某些实施方案中，R5是–C(＝O)NHRa5(例如，–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NHEt、–C(＝O)NHPr、–C(＝O)NHiPr、–C(＝O)NHBu、–C(＝O)NHtBu、–C(＝O)NH环丙基、–C(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，R5是–C(＝O)N(CH3)Ra5(例如，–C(＝O)NMe2、–C(＝O)N(CH3)Et、–C(＝O)N(CH3)Pr、–C(＝O)N(CH3)iPr、–C(＝O)N(CH3)Bu、–C(＝O)N(CH3)tBu、–C(＝O)N(CH3)环丙基、–C(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R5是–OC(＝O)N(Ra5)2。在某些实施方案中，R5是–OC(＝O)NHRa5(例如，–OC(＝O)NHMe、–OC(＝O)NHEt、–OC(＝O)NHPr、–OC(＝O)NHiPr、–OC(＝O)NHBu、–OC(＝O)NHtBu、–OC(＝O)NH环丙基、–OC(＝O)NH环丁基)。在某些实施方案中，R5是–OC(＝O)N(CH3)Ra5(例如，–OC(＝O)NMe2、–OC(＝O)N(CH3)Et、–OC(＝O)N(CH3)Pr、–OC(＝O)N(CH3)iPr、–OC(＝O)N(CH3)Bu、–OC(＝O)N(CH3)tBu、–OC(＝O)N(CH3)环丙基、–OC(＝O)N(CH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R5是-S(＝O)Ra5。在某些实施方案中，R5是–S(＝O)烷基(例如，–S(＝O)Me、–S(＝O)Et、–S(＝O)Pr、–S(＝O)iPr)。在某些实施方案中，R5是–S(＝O)环烷基(例如，–S(＝O)环丙基、–S(＝O)环丁基、–S(＝O)环戊基、–S(＝O)环己基)。
在一些实施方案中，R5是-S(＝O)2Ra5。在某些实施方案中，R5是–S(＝O)2烷基(例如，–S(＝O)2Me、–S(＝O)2Et、–S(＝O)2Pr、–S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R5是–S(＝O)2环烷基(例如，–S(＝O)2环丙基、–S(＝O)2环丁基、–S(＝O)2环戊基、–S(＝O)2环己基)。在一些实施方案中，R5是S(＝O)2芳基(例如，S(＝O)2苯基)。
在一些实施方案中，R5是–SRa5。在某些实施方案中，R5是–S烷基(例如，–SMe、–SEt、–SPr、–SiPr)。在某些实施方案中，R5是–S环烷基(例如，–S环丙基、–S环丁基、–S环戊基、–S环己基)。在某些实施方案中，R5是–S芳基(例如，S苯基)。
在一些实施方案中，R5是-S(＝O)(＝NRa5)Ra5。在某些实施方案中，R5是–S(＝O)(＝NH)Ra5(例如，–S(＝O)(＝NH)Me、–S(＝O)(＝NH)Et、–S(＝O)(＝NH)Pr、–S(＝O)(＝NH)iPr、–S(＝O)(＝NH)Bu、–S(＝O)(＝NH)tBu、–S(＝O)(＝NH)环丙基、–S(＝O)(＝NH)环丁基)。在一些实施方案中，R5是–S(＝O)(＝NCH3)Ra5(例如，–S(＝O)(＝NCH3)Me、–S(＝O)(＝NCH3)Et、–S(＝O)(＝NCH3)Pr、–S(＝O)(＝NCH3)iPr、–S(＝O)(＝NCH3)Bu、–S(＝O)(＝NCH3)tBu、–S(＝O)(＝NCH3)环丙基、–S(＝O)(＝NCH3)环丁基)。
在一些实施方案中，R5是–NRa5S(＝O)2Ra5。在某些实施方案中，R5是–NHS(＝O)2烷基(例如，–NHS(＝O)2Me、–NHS(＝O)2Et、–NHS(＝O)2Pr、–NHS(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R5是–NHS(＝O)2环烷基(例如，–NHS(＝O)2环丙基、–NHS(＝O)2环丁基、–NHS(＝O)2环戊基、–NHS(＝O)2环己基)。在某些实施方案中，R5是–N(CH3)S(＝O)2烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2Me、–N(CH3)S(＝O)2Et、–N(CH3)S(＝O)2Pr、–N(CH3)S(＝O)2 iPr)。在某些实施方案中，R5是–N(CH3)S(＝O)2环烷基(例如，–N(CH3)S(＝O)2环丙基、–N(CH3)S(＝O)2环丁基、–N(CH3)S(＝O)2环戊基、–N(CH3)S(＝O)2环己基)。
在一些实施方案中，R5是-S(＝O)2N(Ra5)2。(例如，–S(＝O)2NH2、–S(＝O)2NHRa5、–S(＝O)2N(CH3)Ra5)。在一些实施方案中，R5是-S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，R5是-S(＝O)2NHRa5(例如，–S(＝O)2NHMe、–S(＝O)2NHEt、–S(＝O)2NHPr、–S(＝O)2NHiPr、–S(＝O)2NH环丙基、–S(＝O)2NH环丁基)。在一些实施方案中，R5是-S(＝O)2N(CH3)Ra5(例如，–S(＝O)2NMe2、–S(＝O)2N(CH3)Et、–S(＝O)2N(CH3)Pr、–S(＝O)2N(CH3)iPr、–S(＝O)2N(CH3)环丙基、–S(＝O)2N(CH3)环丁基)。
如本文一般所定义，每个Ra5独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)和–C1–C6卤代烷基(例如，–CHF2、–CF3、–CH(CH3)CF3、–CH2CF3)。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为H。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–仲-Bu、–异-Bu)。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–Me。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–Et。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–Pr。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–iPr。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为羟甲基(–CH2OH)。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，每个Ra5独立地为二氟甲基(–CHF2)。在一些实施方案中，每个Ra5是–CH(CH3)CF3。在一些实施方案中，每个Ra5是–CH2CF3。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为–C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为环丙基。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为环丁基。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为环戊基。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为环己基。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基)。
在一些实施方案中，Ra5独立地为杂芳基。在一些实施方案中，Ra5独立地为5-10元杂芳基(例如，含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基或8-10元双环杂芳基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为5-6元单环杂芳基(例如，包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基、包含1-3个N杂原子的6元单环杂芳基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为5元单环杂芳基(例如，吡唑基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为苯硫基(例如，苯硫-2-基、苯硫-3-基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为6元单环杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些实施方案中，Ra5独立地为嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。
在一些实施方案中，Ra5独立地为芳基。在一些实施方案中，Ra5独立地为6-10元单环或双环芳基。在一些实施方案中，Ra5独立地为苯基。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基)。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为杂环基烷基(例如，氧杂环丁烷基甲基、氮杂环丙烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、氮杂环庚烷基甲基)。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为芳基烷基。在一些实施方案中，每个Ra5独立地为苄基。
在一些实施方案中，每个Ra5独立地为杂芳基烷基(例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些实施方案中，R1选自：
在一些实施方案中，R1选自：
在一些实施方案中，R1选自
如本文一般所定义，R2选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6羟烷基、–C3-C10环烷基和芳基烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基和芳基烷基中的每个氢可以独立地被氘原子置换。
在一些实施方案中，R2选自–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2CH2OMe)、–C3-C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，其中所述烷基、卤代烷基和杂烷基的每个氢可以独立地被氘原子置换。
在某些实施方案中，R2选自–Me、–Et、–CH2CHF2、–CH2CF3、环丁基和–CH2CH2OMe。
–C1–C6烷基，其中所述烷基的一个或多个氢原子被氘原子置换。(例如，–CD3、–CD2CD3)。在一些实施方案中，R2是–CD3。
在一些实施方案中，R2是H或–Me。
在某些实施方案中，R2是–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)。在一些实施方案中，R2是–Me。在一些实施方案中，R2是–Et。在一些实施方案中，R2是–Pr。在一些实施方案中，R2是–iPr。
在某些实施方案中，R2是–C1–C6烷基(例如，–Me，–Et，–Pr，–iPr，–nBu，–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)，其中所述烷基的一个或多个氢原子被氘原子置换。(例如，–CD3、–CD2CD3)。在一些实施方案中，R2是–CD3。
在一些实施方案中，R2是–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，R2是甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，R2是氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，R2是–CH2N(CH3)CH2CH3。
在一些实施方案中，R2是–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2是三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，R2是二氟甲基(–CHF2)。
在一些实施方案中，R2是–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH、–CH2CH2OH)。在一些实施方案中，R2是羟甲基(–CH2OH)。
在一些实施方案中，R2是芳基烷基。在一些实施方案中，R2是苄基。
如本文一般所定义，R6是H、–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6炔基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、6-10元杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa6、–N(Ra6)2、–C(＝O)Ra6、–C(＝O)ORa6、–NRa6C(＝O)Ra6、–NRa6C(＝O)ORa6、–C(＝O)N(Ra6)2和–OC(＝O)N(Ra6)2，其中每个烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代。
在某些实施方案中，R6选自H、–D、–CN、卤代(例如，–F、–Cl)、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1-C6炔基(例如，–CCH、–CC-CH3、–CC-环丙基)、–C6-C10芳基(例如，被0-1个C1-C6烷基取代的苯基)、–C(＝O)N(Ra6)2(例如，–C(＝O)NMe2、–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NH2)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、6-10元杂芳基(例如，吡啶基)、–N(Ra6)2(例如，–NH2、–NMe2、–NHMe)、–OH和–O(C1–C6烷基)(例如，–OMe)。
在一些实施方案中，R6选自H、–D、–CN、–F、–Cl、–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–CF3、–CHF2、苯基(例如，2-iPr-苯基)、–吡啶基(例如，2-吡啶基)、–CC-CH3、–CC-环丙基、–C(＝O)NMe2、–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NH2、–NH2、–NMe2、–NHMe、–OH和–OMe。在一些实施方案中，R6选自H、–Cl、–Me和–CF3。在一些实施方案中，R6是H。
在一些实施方案中，R6是D。
在某些实施方案中，R6是卤代(例如，氟代、氯代、溴代、碘代)。在一些实施方案中，R6是–Cl。在一些实施方案中，R6是–F。在一些实施方案中，R6是–Br。在一些实施方案中，R6是–I。
在一些实施方案中，R6是–CN。
在某些实施方案中，R6是–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)。在一些实施方案中，R6是–Me。在一些实施方案中，R6是–Et。在一些实施方案中，R6是–Pr。在一些实施方案中，R6是–iPr。
在一些实施方案中，R6是–C1–C6杂烷基。在一些实施方案中，R6是甲氧基甲基(–CH2OCH3)。在一些实施方案中，R6是羟甲基(–CH2OH)。在一些实施方案中，R6是氨基甲基(例如，–CH2NH2、–CH2NHCH3、–CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，R6是–CH2N(CH3)CH2CH3。
在一些实施方案中，R6是–C1–C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是三氟甲基(–CF3)。在其它实施方案中，R6是二氟甲基(–CHF2)。
在一些实施方案中，R6是–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。在一些实施方案中，R6是环丙基。在一些实施方案中，R6是环丁基。在一些实施方案中，R6是环戊基。在一些实施方案中，R6是环己基。
在一些实施方案中，R6是羟基(–OH)。在某些实施方案中，R6是–O(C1–C6烷基)(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)。在一些实施方案中，R6是甲氧基。在一些实施方案中，R6是乙氧基。在一些实施方案中，R6是丙氧基。在一些实施方案中，R6是异丙氧基。
如本文一般所定义，每个Ra6独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。在一些实施方案中，Ra6独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1的化合物。
在一些实施方案中，提供了包含如本文所定义的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含第二治疗剂。
在各种实施方案中，本公开的化合物是降低USP1蛋白的水平和/或抑制或降低USPl蛋白的至少一种生物活性的USP1抑制剂。
在一些实施方案中，本公开的化合物与USP1蛋白特异性结合。在一些实施方案中，本公开的化合物与USP1-UAF1复合物中的USP1蛋白特异性结合。在一些实施方案中，本公开的化合物与USP1 mRNA特异性结合。在一些实施方案中，本公开的化合物与USP1蛋白(单独或在USP1-UAF1复合物中)或USP1 mRNA特异性结合。在一些实施方案中，本公开的化合物与UAF1(单独或在USP1-UAF1复合物中)特异性结合并抑制或降低USP1-UAF1复合物的形成或活性。
在一些实施方案中，本公开的化合物减少USP1-UAF1复合物的形成。在一些实施方案中，本公开的化合物降低USP1-UAF1复合物的活性。在一些实施方案中，本公开的化合物降低USP1的去泛素化酶活性。在一些实施方案中，本公开的化合物增加单泛素化的PCNA。在一些实施方案中，本公开的化合物增加单泛素化的FANCD2。在一些实施方案中，本公开的化合物增加单泛素化的FANCI。
在一些实施方案中，本公开的化合物不与其它去泛素化酶、其它USP蛋白或其它UAF1复合物(例如，USP46-UAF1)结合，或者与对于USP1的亲和力相比，以亲和力降低为至少1/5、至少1/10、至少1/20或至少1/100结合去泛素化酶、其它USP蛋白或其它UAF1复合物(例如，USP46-UAF1)，即USP1抑制剂对于其它去泛素化酶、其它USP蛋白或其它UAF1复合物(例如，USP46-UAF1)的KD为至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍。
如生物学实施例1中所述，在泛素罗丹明测定中对本公开的某些化合物进行USP1-UAF1活性的评估。
表1显示示例性化合物针对USP1-UAF1的IC50值(μM)(第4列)。对于第4列，“a”表示IC50值小于30nM，“b”表示IC50值等于或大于30nM且小于100nM，“c”表示IC50值等于或大于100nM但小于10μM，且“d”表示IC50值等于或大于10μM。
表1还显示了BRCA1突变体(第5列-MDA-MB-436)和BRCA1WT(第6列–HCC1954)细胞系的非等基因对的活力测定中的IC50值。这些值表明了用化合物处理对细胞存活的影响。第5列和第6列中，值“aa”和“aaa”分别表示突变型和野生型细胞系中的IC50小于100nM；值“bb”和“bbb”分别表示突变型和野生型细胞系中的IC50等于或大于100nM但小于250nM；值“cc”和“ccc”分别表示突变型和野生型细胞系中的IC50等于或大于250nM但小于10μM；值“dd”和“ddd”分别表示突变型和野生型细胞系中的IC50大于或等于10μM。
表1还显示了在测量BRCA1突变型细胞系中的单泛素化的PCNA的AlphaLISA测定中示例性化合物的IC50值(MDA-MB-436；第7列)。在第7列中，值“A”表示IC50小于100nM，值“B”表示IC50等于或大于100nM但小于250nM，值“C”表示IC50等于或大于250nM但小于10μM，值“D”表示IC50大于或等于10μM。
除另有说明外，所有手性原子的绝对立体化学如所描述的那样。用(or)或(rel)标记的化合物是单一对映异构体，其中绝对立体化学是任意指定的(例如，基于如实施例部分中所述的手性SFC洗脱)。用(and)或(rac)标记的化合物是对映异构体的混合物，其中相对立体化学如所示的那样。用(abs)标记的化合物是单一对映异构体，其中绝对立体化学如所指示的那样。
表1.示例性化合物和生物学数据
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替代实施方案
在替代实施方案中，本文所述的化合物还可以包含一个或多个同位素取代。例如，氢可以是2H(D或氘)或3H(T或氚)；碳可以是例如13C或14C；氧可以是例如18O；氮可以是例如15N等。在其它实施方案中，特定同位素(例如，3H、13C、14C、18O或15N)可占占据所述化合物的特定位点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。
药物组合物
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以与本文提供的化合物一起向患者施用，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时不破坏其药理活性并且无毒的载体或佐剂。
可用在本文提供的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、在药物剂型中使用的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精(包括2和3羟丙基-β-环糊精)或其它溶解的衍生物也可有利地用于增强本文所述化学式的化合物的递送。
当用作药物时，本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。这类组合物可以按制药领域中熟知的方式制备，并且包含至少一种活性化合物。
在一些实施方案中，就药物组合物而言，载体是肠胃外载体、口服或外用载体。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)(或其药物组合物)，其用作药品或药物(例如，用于治疗有需要的受试者的与USP1相关的疾病或病症的药物)。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病。在进一步的实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、胰腺癌或肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)(或其药物组合物)，其用于治疗有需要的受试者的与USP1相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病。在进一步的实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、胰腺癌或肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
在一些实施方案中，提供了本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)(或其药物组合物)，其用于制造药物(例如，用于治疗有需要的受试者的与USP1相关的疾病或病症的药物)。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病。在进一步的实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、胰腺癌或肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。一般地，以治疗有效量施用本文提供的化合物。实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括要治疗的疾患、所选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
本文提供的药物组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、外用、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的储库施用，优选通过口服施用或通过注射施用。本文提供的药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂来调节制剂的pH，以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的组合物可采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而更常见的是，组合物以单位剂型存在以便于准确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者及其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量活性物质以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预计量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，化合物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选约1至约40重量％)，余者是有助于形成所需给药形式的各种媒介物或载体和加工助剂。
适合口服施用的液体形式可包括含缓冲剂的水性或非水性媒介物、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括例如任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域中已知的其它可注射的载体。如前所述，这类组合物中的活性化合物通常是次要组分，通常为约0.05至10重量％，余者为可注射的载体等。药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。可根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(举例如，吐温80)和悬浮剂来配制这种悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3–丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂有甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型如乳液和/或悬浮液的类似分散剂。其它常用的表面活性剂如吐温或司盘和/或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制的目的。
透皮组合物通常被配制为含有活性成分的外用软膏或乳膏，活性成分的量的范围通常是约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％，更优选约0.5至约15重量％。当配制为软膏时，活性成分将通常与石蜡或与水可混溶的软膏基质合并。或者，可以将活性成分与例如水包油乳膏基质一起配制成乳膏。这类透皮制剂是本领域中熟知的，并且通常包括另外的成分以增强活性成分或制剂的皮肤渗透稳定性。所有这类已知的透皮制剂和成分均包括在本文提供的范围内。
本文提供的化合物也可通过透皮装置来施用。因此，透皮施用可使用储库或多孔膜型或固体基质种类的贴剂来实现。
本文提供的药物组合物也可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。可通过将本文提供的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放活性组分。这类物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本文提供的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入施用。根据药物制剂领域中熟知的技术来制备这类组合物，并且可以制成在盐水中的溶液，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用以增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂。
可口服施用、可注射或可外用施用、可直肠施用和可经鼻施用的组合物的上述组分仅仅是代表性的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中列举了其它物质以及加工技术等，该文献以引用的方式并入本文。
本文公开的化合物也可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。代表性缓释物质的描述可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
当本文提供的组合物包含本文所述化学式的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，所述化合物和所述另外的剂均应以单一疗法方案中正常施用剂量的约1至100％之间且更优选约5至95％之间的剂量水平存在。另外的剂可作为多剂量方案的一部分与本文提供的化合物分开施用。或者，这些剂可以为单一剂型的一部分，与本文提供的化合物一起混合在单一组合物中。
还提供了本文所述的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物)的药学上可接受的酸加成盐。
可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，所述无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本文所述的化合物可例如通过静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌内或皮下注射；或口服、经颊、经鼻、经粘膜、外用、以眼用制剂的形式或通过吸入施用，剂量范围是约0.5至约100mg/kg体重，或者每4至120小时或根据特定药物的要求剂量在1mg与1000mg/剂之间。本文的方法考虑了施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或所述的效果。通常，本文提供的药物组合物将每天施用约1至约6次，或者作为连续输注施用。这种施用可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，这类制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上述更低或更高的剂量。对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用的时间、排泄的速率、药物组合、疾病、疾患或症状的严重程度和病程、患者对疾病、疾患或症状的倾向以及治疗医生的判断。
在患者的疾患改善时，如果需要的话，可以施用本文提供的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，根据症状的情况，可以将施用的剂量或频率或两者减少到当症状已减轻到所需水平时保持疾患改善的水平。然而，在疾病症状有任何复发的情况下，患者可能需要长期的间歇性治疗。
治疗和使用方法
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于抑制USP1蛋白的活性。例如，在一些实施方案中，抑制USP1蛋白的方法包括使USP1蛋白与本文公开的化合物接触。接触可以在体外或体内发生。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗“USP1蛋白介导的”病症(例如，USP1蛋白介导的癌症)、“USP1相关的”病症(例如，USP1相关的癌症)或“与USP1相关的”病症(例如，与USP1相关的癌症)。“USP1蛋白介导的”、“USP1相关的”病症或“与USP1相关的”病症是已知USP1蛋白在其中起作用的任何病理状况，包括需要USP1用于细胞增殖和存活的任何癌症。在一些实施方案中，“USP1蛋白介导的”、“USP1相关的”病症或“与USP1相关的”病症是增殖性疾病，如癌症。所述方法包括向需要治疗USP1蛋白介导的病症的患者施用有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了治疗与USP1的调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，所述化合物或组合物与第二治疗剂组合施用。
在一些实施方案中，提供了治疗或预防癌症的方法。所述方法包括向需要治疗癌症的患者施用有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了治疗癌症的方法。所述方法包括向需要治疗癌症的患者施用有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。
在一些实施方案中，提供了治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了抑制、调节或降低由USP1发挥的DNA修复活性的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作药物。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防与抑制USP1相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗与抑制USP1相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗与DNA损伤相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于抑制或降低由USP1调节的DNA修复活性的方法。
在一些实施方案中，提供了式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或包含式(I)、(II)的化合物或表1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与抑制USP1相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗与DNA损伤相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，提供了(a)式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于抑制或降低由USP1调节的DNA修复活性。
在一些实施方案中，提供了包含式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一些实施方案中，提供了治疗包括但不限于癌症的与USP1的调节相关的疾病或病症的方法，包括向罹患至少一种所述疾病或病症的患者施用(a)有效量(例如，治疗有效量)的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或(b)包含有效量(例如，治疗有效量)的式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；和一种或多种另外的抗癌剂。
在一些实施方案中，通常通过输注或口服以任意顺序依次施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)及其它抗癌剂。给药方案可根据疾病的阶段、患者的身体健康情况、个别药物的安全特性和个别药物的耐受性以及施用所述组合的主治医生和执业医师熟知的其它标准而变化。本文公开的化合物及其它抗癌剂可彼此在相隔数分钟、数小时、数天或甚至数周内施用，这取决于用于治疗的特定周期。此外，所述周期可包括在治疗周期期间一种药物比另一种更频繁地施用，并且药物的每次施用剂量不同。
在一些实施方案中，提供了试剂盒，其包括一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)和如本文公开的第二治疗剂。代表性的试剂盒包括(a)本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)，(b)至少一种其它治疗剂，例如如上所示，由此这种试剂盒可包括包装说明书或包括施用指导的其它标签。
在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，所述癌症选自肾上腺皮质癌、AIDS相关淋巴瘤、AIDS相关恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、包括眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤在内的眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、下咽癌、卡波济氏肉瘤、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发性多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔和唇癌、口咽癌、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌(例如，肾盂和输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。在其它实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌。
在任何实施方案中，所述癌症可以是任何器官中的任何癌症，例如，癌症选自神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠道间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑色素瘤及其组合。
在一些实施方案中，用本文公开的化合物治疗的癌症选自骨癌，包括骨肉瘤和软骨肉瘤；脑癌，包括神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤和脑膜瘤；软组织癌，包括横纹肌瘤和肉瘤；肾癌；膀胱癌；皮肤癌，包括黑色素瘤；和肺癌，包括非小细胞肺癌；结肠癌、子宫癌；神经系统癌症；头颈癌；胰腺癌；和宫颈癌。
在其它实施方案中，所述癌症选自脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌或阴道癌或Epstein-Barr病毒相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、胰腺癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在本文所述方法的某些实施方案中，所述癌症是去分化的ID驱动的癌症。在其它实施方案中，所述癌症是对USP1抑制敏感的癌症。又在其它实施方案中，所述癌症是由于DNA损伤途径缺陷而对USP1抑制敏感的癌症。
在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，所述癌症选自血液癌症、淋巴癌和DNA损伤修复途径缺陷型癌症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗癌症，其中所述癌症是同源重组缺陷型癌症。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗在同源重组途径中不具有缺陷的癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是DNA损伤修复途径缺陷型癌症。在一些实施方案中，DNA损伤修复途径缺陷型癌症选自肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)和乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))。在一些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，所述癌症是结肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是铂耐药性卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是铂难治性卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症是HRR(同源重组修复)基因突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是选自ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L突变型癌症的HRR(同源重组修复)基因突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是ATM突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BARD1突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA1突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA2突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BRIP1突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是CDK12突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是CHEK1突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是CHEK2突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是FANCL突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是PALB2突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是PPP2R2A突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是RAD51B突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是RAD51C突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是RAD51D突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是RAD54L突变型癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是BRCA1突变型癌症。在一些实施方案中，BRCA1突变是种系突变。在一些实施方案中，BRCA1突变是体细胞突变。在一些实施方案中，BRCA1突变导致BRCA1缺陷。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA2突变型癌症。在一些实施方案中，BRCA2突变是种系突变。在一些实施方案中，BRCA2突变是体细胞突变。在一些实施方案中，BRCA2突变导致BRCA2缺陷。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA1突变型癌症和BRCA2突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA1缺陷型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA2缺陷型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA1缺陷型癌症和BRCA2缺陷型癌症。在一些实施方案中，所述癌症不是BRCA1突变型癌症或BRCA2突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA1缺陷型癌症和BRCA2突变型癌症。在一些实施方案中，BRCA1或BRCA2突变型或BRCA1或BRCA2缺陷型癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、骨肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌。在一些实施方案中，如本文所述的BRCA1突变型、BRCA2突变型、BRCA1缺陷型或BRCA 2缺陷型癌症是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是铂耐药性卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是铂难治性卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是同源重组缺陷型的。可通过BRCA1/2突变或没有BRCA1/2突变的基因组不稳定性(阳性同源重组缺陷(HRD)评分)来测量同源重组缺陷。
在一些实施方案中，所述癌症是聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)抑制剂难治性或耐药性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性BRCA1、BRCA2或BRCA1和BRCA2突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性BRCA1、BRCA2或BRCA1和BRCA2缺陷型癌症。在一些实施方案中，PARP抑制剂难治性或耐药性癌症选自本文所述的癌症。在一些实施方案中，PARP抑制剂难治性或耐药性癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC)、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、胰腺癌和前列腺癌)。
在一些实施方案中，所述癌症具有编码共济失调毛细血管扩张突变的(ATM)蛋白激酶的基因中的突变或ATM蛋白表达的缺失。在一些实施方案中，要用本文公开的化合物治疗的癌症是包含在编码ATM的基因中具有功能缺失突变的癌细胞的癌症(例如，选自本文所述的癌症的癌症)。在一些实施方案中，ATM突变是种系突变。在一些实施方案中，ATM突变是体细胞突变。在一些实施方案中，所述癌症不是ATM突变型癌症。在一些实施方案中，所述癌症是ATM缺陷型癌症。在一些实施方案中，ATM缺陷型癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、宫颈癌、黑色素瘤、食道癌、头颈癌、套细胞淋巴瘤、肉瘤、前列腺癌、胰腺癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
在一些实施方案中，所述癌症包含跨损伤合成的水平升高的癌细胞。这包括表现出PCNA单泛素化水平升高的癌症，其中RAD18和/或UBE2K的水平升高或不升高。在一些实施方案中，升高的RAD18和/或UBE2K的水平是升高的RAD18和/或UBE2K蛋白水平。在一些实施方案中，升高的RAD18和/或UBE2K的水平是升高的RAD18和/或UBE2K mRNA水平。在一些实施方案中，在施用之前已经检测到(例如，在获自受试者的癌症样品中)升高的RAD18和/或UBE2K(例如，RAD18和/或UBE2K蛋白和/或RAD18和/或UBE2K mRNA)的水平。也可以在RAD18和/或UBE2K水平不升高的情况下通过PCNA单泛素化来测量升高的跨损伤合成。在一些实施方案中，在开始用USP1抑制剂治疗之前已测试受试者的癌症的RAD18和/或UBE2K水平蛋白质或mRNA或PCNA单泛素化。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))或前列腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症是BRCA1和/或BRCA2突变型癌症，其中所述癌症包含跨损伤合成增加的细胞，如通过升高的PCNA单泛素化所例示，其中RAD18和/或UBE2K水平升高或不升高。在一些实施方案中，所述癌症是作为BRCA1和/或BRCA2突变型癌症的乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌或前列腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症选自骨癌，包括骨肉瘤和软骨肉瘤；脑癌，包括神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤和脑膜瘤；软组织癌，包括横纹肌瘤和肉瘤；肾癌；膀胱癌；皮肤癌，包括黑色素瘤；和肺癌，包括非小细胞肺癌；结肠癌、子宫癌；神经系统癌症；头颈癌；胰腺癌；和宫颈癌。
组合疗法
在一些实施方案中，本公开的化合物在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如，非药物疗法)的组合疗法中以治疗有效量施用。例如，协同效应可以与其它抗增殖、抗癌、免疫调节或抗炎物质一起发生。在本公开的化合物与其它疗法结合施用的情况下，共同施用的化合物的剂量将根据所采用的共同药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾患等而变化。
在一些实施方案中，提供了用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)与第二治疗剂组合治疗与USP1相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，提供了用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂和第三治疗剂组合治疗与USP1相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，提供了用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂、第三治疗剂和第四治疗剂组合治疗与USP1相关的疾病或病症的方法。
术语“组合”是指一种剂量单位形式的固定组合或组合施用，其中本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)和组合伴侣(例如，如下文解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共同药剂”)可以同时独立地施用或在时间间隔内分开施用，特别是在这些时间间隔允许组合伴侣显示出协作(例如，协同)效应的情况下。单个组分可包装在试剂盒中或单独包装。在施用之前可将一种或两种组分(例如，粉末或液体)复原或稀释到所需剂量。如本文使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖向有需要的单个受试者(例如，患者)施用选定的组合伴侣，并且旨在包括其中不必通过相同的施用途径或在相同的时间施用剂的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合”意指由混合或组合一种以上治疗剂产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指以单一实体或剂量的形式向患者同时施用治疗剂和组合伴侣，所述治疗剂例如为本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。术语“非固定组合”意指将治疗剂和组合伴侣作为单独的实体向患者同时、并行或顺序地施用，没有特定的时间限制，所述治疗剂例如为本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)，其中这种施用提供了两种化合物在患者体内的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如施用三种或更多种治疗剂。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗性疾患或病症。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比率的活性成分的单个胶囊中。或者，这种施用涵盖在多个或单独的容器(例如，片剂、胶囊、粉末和液体)中共同施用每种活性成分。粉末和/或液体可以在施用之前复原或稀释到所需剂量。此外，这种施用还涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以顺序的方式使用每种类型的治疗剂。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与其它治疗剂组合，所述其它治疗剂包括但不限于其它抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、止痛剂、细胞保护剂及其组合。
在一些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和选自以下的一般化疗剂：阿那曲唑比卡鲁胺/>硫酸博莱霉素/>白消安/>白消安注射液/>卡培他滨/>N4-戊氧羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂卡莫司汀/>苯丁酸氮芥/>顺铂/>克拉屈滨环磷酰胺(/>或/>)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射液/>达卡巴嗪/>更生霉素(放线菌素D，Cosmegan)、盐酸道诺霉素/>柠檬酸道诺霉素脂质体注射液地塞米松、多西他赛/>盐酸多柔比星/>依托泊苷/>磷酸氟达拉滨/>5-氟尿嘧啶/> 氟他胺替扎西滨、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲/>伊达比星异环磷酰胺/>伊立替康/>L-天冬酰胺酶/>亚叶酸钙、美法仑/>6-巯基嘌呤/>甲氨蝶呤/>米托蒽醌麦罗塔、紫杉醇/>白蛋白结合型紫杉醇/>phoenix(钇90/MX-DTPA)、喷司他丁、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20/>柠檬酸他莫昔芬替尼泊苷/>6–硫鸟嘌呤、塞替派、替拉扎明/>注射用盐酸拓扑替康/>长春碱/>长春新碱/>和长春瑞滨
在一些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和EGFR抑制剂(例如，西妥昔单抗、帕尼单抗、埃罗替尼、吉非替尼和EGFRi NOS)。在一些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和MAPK途径抑制剂(例如，BRAFi、panRAFi、MEKi、ERKi)。在一些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和PI3K-mTOR途径抑制剂(例如，α特异性PI3Ki、泛I类PI3Ki和mTOR/PI3Ki，特别是依维莫司及其类似物)。
在一些实施方案中，提供了增强正在经受用抗癌剂治疗的哺乳动物的癌症的化疗治疗的方法，所述方法包括向哺乳动物共同施用有效量的本文公开的化合物。在某些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和DNA损伤剂(例如，放线菌素、安吖啶、蒽环类药物、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星(Cytoxan)、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、六甲基三聚氰胺奥沙利铂、异环磷酰胺、美法仑、美氯乙胺、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺和依托泊苷)。在优选的实施方案中，DNA损伤剂是顺铂。在一些实施方案中，DNA损伤剂是辐射或生物治疗剂(例如，抗体)。
在一些实施方案中，抗癌剂选自可逆DNA结合剂(例如，盐酸拓扑替康、伊立替康(CPT1 1-Camptosar)、鲁比替康、依喜替康、萘啶酸、TAS-103、依托泊苷、吖啶类(例如，安吖啶、氨基吖啶)、放线菌素(例如，放线菌素D)、蒽环类药物(例如，多柔比星、道诺霉素)、benzophenainse、XR 1 1576/MLN 576、苯并吡啶并吲哚、米托蒽醌、AQ4、依托泊苷、替尼泊苷、表鬼臼毒素和双嵌入剂(如三骨菌素A和棘霉素)、DNA烷化剂(例如，硫芥、氮芥(例如，二氯甲基二乙胺)、苯丁酸氮芥、美法仑、乙撑亚胺(例如，三乙烯三聚氰胺、卡波醌、地吖醌)、甲磺酸甲酯、白消安、CC-1065、多卡霉素(例如，多卡霉素A、多卡霉素SA)、代谢激活的烷化剂如亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、(2-氯乙基)亚硝基脲)、三嗪抗肿瘤药物如三氮烯基咪唑(例如，达卡巴嗪)、丝裂霉素C和来那霉素)、DNA链断裂剂(例如，多柔比星和道诺霉素(它们也是可逆DNA结合剂)、其它蒽环类药物、博莱霉素、替拉扎明、烯二炔抗肿瘤抗生素如新制癌菌素、依斯帕霉素、卡利奇霉素、达内霉素A、海达西丁(hedarcidin)、C-1027、N1999A2、依斯帕霉素和净司他丁)以及DNA复制的破坏剂(例如，5-氟脱氧尿苷)。
在某些实施方案中，DNA损伤剂是辐射(例如，当对细胞施加时诱导细胞中的DNA交联的辐射(例如，电离辐射和紫外线(UV)辐射))。电离辐射由亚原子粒子或电磁波组成，其能量足以通过使电子与原子或分子分离而引起电离。电离取决于撞击的单个粒子或波的能量。一般来说，能量高于几个电子伏特的电离粒子或光子可以被电离。电离粒子的非限制性实例有α粒子、β粒子和中子。光子使原子或分子离子化的能力取决于其频率。短波长辐射如高频紫外线、x射线和伽马射线具有电离性。电离辐射来自于放射性材料、x射线管和粒子加速器。
在某些实施方案中，抗癌剂靶向不依赖于USP1的DNA修复机制。合适的DNA修复抑制剂的非限制性实例有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)抑制剂、共济失调毛细血管扩张突变的(ATM)抑制剂、检查点激酶1(CHK1)抑制剂、检查点激酶2(CHK2)抑制剂和Wee1抑制剂。据报道，BRCA1/2状态可预测PARP抑制剂在临床中的功效(Audeh等人，Lancet(2010)376(9737)，245-51)。一般来说，BRCA1/2突变型癌症对USP1抑制剂的敏感性增加。因此，在一些实施方案中，在某些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼)。
在某些实施方案中，抗癌剂或DNA损伤剂可以是生物治疗剂。合适的生物治疗剂的非限制性实例包括r干扰素-a2a、r干扰素-oi2b、r白介素-2、rG-CSF、rGM-CSF和r红细胞生成素。
在某些实施方案中，抗癌剂可以是抗体，如单克隆抗体。用于本文所述的方法的合适的治疗性单克隆抗体的非限制性实例包括曲妥珠单抗(一种用于乳腺癌的抗ErbB2/HER2)、西妥昔单抗(一种用于结直肠癌的抗ErbBl/EGFR)和贝伐珠单抗(一种用于结直肠癌、乳腺癌和肺癌的抗VEGF(G.Adams等人，Nature Biotechnology 23:1 147-57(2005))。多靶点抑制剂也适用于本发明的方法，如索坦(Sutent)，其抑制VEGFR、PDGFR和FGFR的TK活性。
在某些实施方案中，抗癌剂可以是蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米。
本文公开的化合物的施用可经由治疗剂的任何施用模式来完成，包括全身或局部施用，如口服、经鼻、肠胃外、透皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或外用施用模式。
一些患者在施用期间或之后可能会经历对本文公开的化合物和/或其它抗癌剂的过敏反应；因此，经常施用抗过敏剂以最小化过敏反应的风险。在某些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和抗过敏剂(例如，皮质类固醇，包括但不限于地塞米松(例如，)、倍氯米松(例如，/>)、氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并以商品名/>氢化可的松磷酸盐、/>Hydrocort/>和出售)、泼尼松(以商品名/>Liquid/>和/>出售)、甲基泼尼松龙(也称为6–甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠，以商品名/>和/>出售)；抗组胺药，如苯海拉明(例如，/>)、羟嗪和赛庚啶；和支气管扩张剂，如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(例如，/>)和特布他林/>)。
一些患者在施用本文公开的化合物和/或其它抗癌剂期间和之后可能会经历恶心；因此，使用抗呕剂预防恶心(上腹部)和呕吐。在某些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和抗呕剂(例如，阿瑞匹坦昂丹司琼/>格拉司琼HCl/>劳拉西泮地塞米松/>丙氯拉嗪/>卡索平坦(/>和)及其组合)。
经常开出用以减轻在治疗期间经历的疼痛的药物以使患者感觉更舒服。在某些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和止痛药(例如，非处方止痛药(例如，)、阿片类止痛药(例如，氢可酮/扑热息痛或氢可酮/对乙酰氨基酚(例如，/>)、吗啡(例如，或/>)、羟考酮(例如，/>或/>)、盐酸羟吗啡酮和芬太尼(例如，/>))。
为了保护正常细胞免受治疗毒性并限制器官毒性，可以使用细胞保护剂(如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环类外渗中和剂、营养素等)作为辅助疗法。在某些实施方案中，提供了治疗与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括以任何顺序向有需要的患者施用或共同施用本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐)和细胞保护剂(例如，氨磷汀谷氨酰胺、地美司钠/>美司钠/>右雷佐生(/>或/>)、扎利罗登/>和亚叶酸(也称为亚叶酸钙、橙菌因子和叶酸))。
由代码号、通用名或商品名标识的活性化合物的结构可取自标准简编“默克索引”的实际版本或取自数据库，例如国际专利(例如，IMS世界公布)。
可以如本领域中(包括但不限于上文引用的文献中)所述来制备和施用可以与本文公开的化合物组合使用的上述化合物。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含至少一种本文公开的化合物(例如，USP1抑制剂，例如式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体以及适于单独或与其它抗癌剂一起向人或动物受试者施用的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，提供了治疗患有或已诊断患有与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的人或动物受试者的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体与第二治疗剂组合。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的与USP1相关的疾病或病症(例如，癌症)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体与第二治疗剂组合。
特别地，组合物将配制在一起作为组合治疗剂，或者分开施用。
在组合疗法中，本文公开的化合物及其它抗癌剂可同时、并行或顺序地施用，没有特定的时间限制，其中这种施用提供了两种化合物在患者体内的治疗有效水平。
本文公开的化合物(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)也可与已知的治疗方法组合使用，例如激素的施用，或者特别是辐射。本文公开的化合物可特别用作放射增敏剂，特别是用于治疗对放射疗法表现出较差敏感性的肿瘤。
在某些情况下，本文公开的化合物与其它治疗剂组合，包括但不限于其它抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、止痛剂、细胞保护剂及其组合。
患者选择和监测
确定受试者是否会对用USP1抑制剂治疗作出反应
在一些实施方案中，提供了确定患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关癌症患者)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品中)的RAD18和/或UBE2K(例如，RAD18和/或UBE2K蛋白和/或RAD18和/或UBE2K mRNA)的水平；
b)将测试癌症样品与参考细胞(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试癌症样品中升高的RAD18和/或UBE2K水平表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关癌症患者)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品中)的跨损伤合成的水平(例如，检测PCNA单泛素化水平)；
b)将测试癌症样品与参考细胞(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试癌症样品中升高的跨损伤合成(例如，增加的PCNA单泛素化水平)表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关癌症患者)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品中)编码ATM的基因中的突变(即，缺失功能突变)；
b)其中所述测试癌症样品中编码ATM的基因中存在突变表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关癌症患者)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测受试者测试样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品或血液测试样品中)编码BRCA1的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA1的基因中存在突变表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定患有或已诊断患有癌症的受试者(例如，癌症患者)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测受试者测试样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品或血液测试样品中)编码BRCA2的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA2的基因中存在突变表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关癌症患者)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测受试者测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品或血液样品中)的同源重组的缺陷(例如，通过阳性同源重组缺陷(HRD)评分来测量)；
b)其中在所述测试样品中存在同源重组缺陷(例如，阳性同源重组缺陷(HRD)评分)表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，所述癌症是选自本文公开的癌症的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
确定癌症是否会对用USP1抑制剂治疗作出反应
在一些实施方案中，提供了确定癌症(例如，与USP1相关的癌症)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测癌症测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)的RAD18和/或UBE2K(例如，RAD18和/或UBE2K蛋白和/或RAD18和/或UBE2K mRNA)的水平；
b)将癌症测试样品与参考(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试样品中升高的RAD18和/或UBE2K水平表示所述癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定癌症(例如，与USP1相关的癌症)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)的跨损伤合成的水平(例如，检测PCNA单泛素化水平)；
b)将测试癌症样品与参考(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试癌症样品中升高的跨损伤合成(例如，增加的PCNA单泛素化水平)表示所述癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定癌症(例如，与USP1相关的癌症)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)编码ATM的基因中的突变(即，缺失功能突变)；
b)其中所述癌症样品中编码ATM的基因中存在突变表示所述癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定癌症(例如，与USP1相关的癌症)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测癌症受试者测试样品中(例如，获自癌症受试者的癌症样品或血液样品中)编码BRCA1的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA1的基因中存在突变表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定癌症(例如，与USP1相关的癌症)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测癌症受试者测试样品中(例如，获自癌症受试者的癌症样品或血液样品中)编码BRCA2的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA2的基因中存在突变表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，提供了确定癌症(例如，与USP1相关的癌症)是否会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应的方法，包括如下步骤：
a)检测癌症受试者测试样品中(例如，获自癌症受试者的癌症样品或血液样品中)的同源重组的缺陷(例如，通过阳性同源重组缺陷(HRD)评分来测量)；
b)其中在所述测试样品中存在同源重组缺陷表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应。
在一些实施方案中，所述癌症是选自本文公开的癌症的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
确定癌细胞对USP1抑制的敏感性
在一些实施方案中，提供了确定癌细胞对USP1抑制(例如，用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体抑制)的敏感性的方法，包括如下步骤：
a)检测癌细胞测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)的RAD18和/或UBE2K(例如，RAD18和/或UBE2K蛋白和/或RAD18和/或UBE2K mRNA)的水平；
b)将测试样品与参考(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试样品中升高的RAD18和/或UBE2K水平表示所述癌细胞对USP1抑制敏感。
在一些实施方案中，提供了确定癌细胞对USP1抑制(例如，用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体抑制)的敏感性的方法，包括如下步骤：
a)检测癌细胞测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)的跨损伤合成的水平(例如，检测PCNA单泛素化水平)；
b)将测试样品与参考(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试样品中升高的跨损伤合成(例如，增加的PCNA单泛素化水平)表示所述癌细胞对USP1抑制敏感。
在一些实施方案中，提供了确定癌细胞对USP1抑制(例如，用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体抑制)的敏感性的方法，包括如下步骤：
a)检测癌细胞测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)编码ATM的基因中的突变(即，缺失功能突变)；
b)其中在所述癌细胞测试样品中存在编码ATM的基因中的突变表示所述癌细胞对USP1抑制敏感。
在一些实施方案中，提供了确定癌细胞对USP1抑制(例如，用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体抑制)的敏感性的方法，包括如下步骤：
a)检测癌细胞测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)编码BRCA1的基因中的突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中在所述癌细胞测试样品中存在编码BRCA1的基因中的突变表示所述癌细胞对USP1抑制敏感。
在一些实施方案中，提供了确定癌细胞对USP1抑制(例如，用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体抑制)的敏感性的方法，包括如下步骤：
a)检测癌细胞测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)编码BRCA2的基因中的突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中在所述癌细胞测试样品中存在编码BRCA2的基因中的突变表示所述癌细胞对USP1抑制敏感。
在一些实施方案中，提供了确定癌细胞对USP1抑制(例如，用式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体抑制)的敏感性的方法，包括如下步骤：
a)检测癌细胞测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)的同源重组的缺陷(例如，通过阳性同源重组缺陷(HRD)评分来测量)；
b)其中在所述癌细胞测试样品中存在同源重组缺陷表示所述癌细胞对USP1抑制敏感。
在一些实施方案中，所述癌症是选自本文公开的癌症的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
治疗患有或已诊断患有癌症的受试者的治疗方法
在一些实施方案中，提供了治疗患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关的癌症患者))的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品中)的RAD18和/或UBE2K(例如，RAD18和/或UBE2K蛋白和/或RAD18和/或UBE2K mRNA)的水平；
b)将测试癌症样品与参考细胞(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试癌症样品中升高的RAD18和/或UBE2K水平表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向步骤b)中确认的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关的癌症患者))的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品中)的跨损伤合成的水平(例如，检测PCNA单泛素化水平)；
b)将测试癌症样品与参考细胞(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试癌症样品中升高的跨损伤合成(例如，增加的PCNA单泛素化水平)表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向步骤b)中确认的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关的癌症患者))的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品中)编码ATM的基因中的突变(即，缺失功能突变)；
b)其中所述测试癌症样品中编码ATM的基因中存在突变表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向步骤b)中确认的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关的癌症患者))的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测受试者测试样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品或血液测试样品中)编码BRCA1的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA1的基因中存在突变表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向步骤b)中确认的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关的癌症患者))的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测受试者测试样品中(例如，获自受试者的癌症测试样品或血液测试样品中)编码BRCA2的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA2的基因中存在突变表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向步骤b)中确认的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗患有或已诊断患有癌症(例如，与USP1相关的癌症)的受试者(即，癌症患者(例如，USP1相关的癌症患者))的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测受试者测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品或血液样品中)的同源重组的缺陷(例如，通过阳性同源重组缺陷(HRD)评分来测量)；
b)其中在所述测试样品中存在同源重组缺陷表示受试者会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向步骤b)中确认的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，所述癌症是选自本文公开的癌症的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
治疗癌症的治疗方法
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的癌症(例如，与USP1相关的癌症)的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测癌症测试样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)的RAD18和/或UBE2K(例如，RAD18和/或UBE2K蛋白和/或RAD18和/或UBE2K mRNA)的水平；
b)将癌症测试样品与参考(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试样品中升高的RAD18和/或UBE2K水平表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向在步骤b)中确认了癌症的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的癌症(例如，与USP1相关的癌症)的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)的跨损伤合成的水平(例如，检测PCNA单泛素化水平)；
b)将测试癌症样品与参考(例如，取自非癌性或正常对照受试者的参考样品)进行比较，其中所述测试癌症样品中升高的跨损伤合成(例如，增加的PCNA单泛素化水平)表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向在步骤b)中确认了癌症的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的癌症(例如，与USP1相关的癌症)的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测测试癌症样品中(例如，获自受试者的癌症样品中)编码ATM的基因中的突变(即，缺失功能突变)；
b)其中所述癌症样品中编码ATM的基因中存在突变表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向在步骤b)中确认了癌症的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的癌症(例如，与USP1相关的癌症)的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测癌症受试者测试样品中(例如，获自癌症受试者的癌症样品或血液样品中)编码BRCA1的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA1的基因中存在突变表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向在步骤b)中确认了癌症的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的癌症(例如，与USP1相关的癌症)的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测癌症受试者测试样品中(例如，获自癌症受试者的癌症样品或血液样品中)编码BRCA2的基因中的种系或体细胞突变(例如，功能缺失突变)；
b)其中所述测试样品中编码BRCA2的基因中存在突变表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向在步骤b)中确认了癌症的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的癌症(例如，与USP1相关的癌症)的治疗方法，包括如下步骤：
a)检测癌症受试者测试样品中(例如，获自癌症受试者的癌症样品或血液样品中)的同源重组的缺陷(例如，通过阳性同源重组缺陷(HRD)评分来测量)；
b)其中在所述测试样品中存在同源重组缺陷表示受试者的癌症会对用USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)进行治疗性治疗作出反应；并
c)向在步骤b)中确认了癌症的受试者施用治疗有效量的USP1抑制剂(例如，式(I)、(II)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体)。
在一些实施方案中，所述癌症是选自本文公开的癌症的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
样品制备
本公开进一步提供了用于检测跨损伤合成的水平(例如，PCNA单泛素化水平，RAD18(例如，RAD18蛋白和/或RAD18 mRNA)、UBE2K(例如，UBE2K蛋白和/或UBE2K mRNA)的水平)的测定法。本公开进一步提供了用于检测ATM突变(例如，ATM功能缺失突变)、ATM蛋白表达缺失(例如，如通过免疫组织化学测量)、BRCA1突变(例如，BRCA1功能缺失突变)、BRCA2突变(例如，BRCA2功能缺失突变)、BRCA1/2缺陷和同源重组中的缺陷(例如，如通过阳性同源重组缺陷(HRD)评分测量)的测定法。可以在患者样品中进行任何上述参数的检测，例如在体液如血液(例如，血清或血浆)、骨髓、脑脊液、腹膜/胸膜液、淋巴液、腹水、浆液、痰、泪液、粪便和尿液中或者在诸如肿瘤组织的组织中进行。肿瘤组织可以是新鲜的组织或保存的组织(例如福尔马林固定的组织，例如石蜡包埋的组织)。
体液样品可采用本领域中已知的任何方法获自受试者。从体液样品中提取细胞DNA的方法是本领域中熟知的。通常，将细胞用洗涤剂溶解。细胞溶解后，使用各种蛋白酶从DNA中移除蛋白质。然后用苯酚提取DNA，在醇中沉淀，并溶解在水溶液中。从体液样品中提取非细胞DNA的方法也是本领域中已知的。通常，使体液样品中的细胞DNA与细胞分离，在醇中沉淀，并溶解在水溶液中。
基因表达的测量
在一些实施方案中，升高的RAD18和/或UBE2K水平是升高的RAD18和/或UBE2K基因表达水平。在一些实施方案中，升高的RAD18和/或UBE2K水平是升高的RAD18和/或UBE2KmRNA水平。可以采用本领域中已知的任何方法或试剂进行基因表达的测量。
可以通过任何适当的方法进行基因表达的检测，包括例如检测由基因转录的mRNA的量或由基因转录的mRNA的逆转录产生的cDNA的量或由基因编码的多肽或蛋白质的量。这些方法可逐个样品地进行，或者进行修改以用于高通量分析。例如，使用AffymetrixTM U133微阵列芯片。
在一些实施方案中，通过与探针杂交来检测和定量基因表达，所述探针与用于该生物标志物的适当探针特异性杂交。探针也可以与固体支持物连接，用于采用本领域中已知的方法进行高通量筛选测定。
在一些实施方案中，通过使核酸样品暴露于探针修饰的芯片来测定基因的表达水平。例如优选在扩增步骤期间用荧光标签标记提取的核酸。
在适当的严格水平下进行标记样品的杂交。使用检测装置定量测量探针-核酸杂交的程度。
或者，可以采用已知的技术确定基因拷贝数、转录或翻译中的任一者。例如，诸如PCR的扩增方法可能是有用的。在MacPherson等人，PCR:A Practical Approach,(IRLPress at Oxford University Press(1991))中讲授了PCR的一般程序。用于每个应用反应的PCR条件是凭经验确定的。许多参数都影响反应的成功。它们当中有退火温度和时间、延伸时间、Mg 2+和/或ATP浓度、pH以及引物、模板和脱氧核糖核苷酸的相对浓度。扩增后，可通过琼脂糖凝胶电泳检测所得DNA片段，接着用溴化乙锭染色和紫外线照射进行可视化。在一些实施方案中，通过检测与样品核酸连接的一种或多种标记来检测杂交的核酸。可以通过本领域技术人员熟知的多种方式中的任一种来掺入标记。然而，在一些实施方案中，在制备样品核酸的扩增步骤期间同时掺入标记。因此，例如，使用标记的引物或标记的核苷酸的聚合酶链式反应(PCR)将提供标记的扩增产物。在单独的实施方案中，如上所述，使用标记的核苷酸(例如，荧光素标记的UTP和/或CTP)的转录扩增将标记掺入到转录的核酸中。
或者，可以将标记直接添加到原始核酸样品(例如，mRNA、polyA、mRNA、cDNA等)中或添加到扩增完成后的扩增产物中。将标记连接于核酸的方式是本领域技术人员熟知的，并且包括例如通过将核酸激酶化并随后连接(连结)将样品核酸连接于标记(例如，荧光团)的核酸接头来进行缺口平移或末端标记(例如，用标记的RNA)。
在一个实例中，可通过原位杂交方案测量基因表达，所述方案可检测含有组织切片或细胞的载玻片上的RNA分子(例如，通过)。
适用于本文公开的方法的可检测标记包括可通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学或化学方式检测的任何组合物。有用的标记包括用于用标记的链霉亲和素缀合物染色的生物素、磁珠(例如，DynabeadsTM)、荧光染料(例如，荧光素、德克萨斯红、罗丹明、绿色荧光蛋白等)、放射性标记(例如，3H、125I、35S、14C或32P)、酶(例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和ELISA中其它常用的酶)以及量热标记，如胶体金或有色玻璃或塑料(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、乳胶等)珠。
标记的检测是本领域技术人员熟知的。因此，例如，可以使用感光胶片或闪烁计数器来检测放射性标记，可以使用检测发射光的光电检测器来检测荧光标志物。通常通过向酶提供底物并检测通过酶对底物作用而产生的反应产物来检测酶标记，且量热标记通过简单地将有色标记可视化来检测。可以在杂交之前或之后将可检测标记添加到靶(样品)核酸中，如WO 97/10365中所述。这些可检测标记在杂交之前直接连接于靶(样品)核酸或掺入到靶(样品)核酸中。相反，“间接标记”在杂交后与杂交双链体连接。一般地，间接标记连接于结合部分，所述结合部分在杂交之前已连接于靶核酸。例如，靶核酸可以在杂交前被生物素化。杂交后，亲和素缀合的荧光团将结合带有杂交双链体的生物素，从而提供容易检测的标记。有关标记核酸和检测标记杂交核酸的方法的详细综述，参见Laboratory Techniquesin Biochemistry and Molecular Biology，第24卷：Hybridization with Nucleic AcidProbes，P.Tijssen编著，Elsevier，N.Y.(1993)。
在一些实施方案中，通过定量逆转录酶(RT)-聚合酶链式反应(PCR)、RNA-Seq或微阵列检测升高的RAD18和/或UBE2K mRNA水平。
多肽的检测
可以通过检查蛋白质表达或蛋白质产物来确定RAD18和/或UBE2K的蛋白质水平。确定蛋白质水平涉及测量在选择性识别获自受试者的样品中的生物标志物的多肽并与其结合的抗体之间发生的任何免疫特异性结合的量，并将此与对照样品中的至少一种生物标志物的免疫特异性结合的量进行比较。
本领域中有多种技术可用于蛋白质分析。它们包括但不限于放射免疫测定、ELISA(酶联免疫吸附测定)、“夹心”免疫测定、免疫放射测量测定、原位免疫测定(使用例如，胶体金、酶或放射性同位素标记)、蛋白质印迹分析、免疫沉淀测定、免疫荧光测定、流式细胞术、免疫组织化学、HPLC、质谱法、共聚焦显微镜检查、酶测定、表面等离振子共振和PAGE-SDS。
在一些实施方案中，通过蛋白质印迹检测升高的RAD18和/或UBE2K蛋白质水平。在一些实施方案中，通过荧光激活细胞分选(FACS)检测升高的RAD18和/或UBE2K蛋白质水平。在一些实施方案中，通过免疫组织化学检测升高的RAD18和/或UBE2K蛋白质水平。
其它检测方法
可以通过本领域技术人员已知的方法来检测所关注的靶标中的突变(例如，BRCA1突变、BRCA2突变、ATM突变)。
为了检测种系突变，可以使用自体液如血液(例如，血清或血浆)、骨髓、脑脊液、腹膜/胸膜液、淋巴液、腹水、浆液、痰、泪液、粪便和尿液提取的DNA进行DNA测序。或者，可以对自组织如肿瘤组织提取的DNA进行测序。肿瘤组织可以是新鲜的组织或保存的组织(例如福尔马林固定的组织，例如石蜡包埋的组织)。也可以使用无细胞DNA进行测序。采用下一代测序(NGS)或桑格测序对所关注的基因的编码区和有时的相邻区(例如，内含子、启动子)进行测序(Genetic/Familial High-Risk Assessment:Breast,Ovarian,and Pancreatic,Version 2.2021,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,ESMO guidelinefor BRCA testing DOI:10.1093/annonc/mdw327,Clinical testing of BRCA1 andBRCA2:a worldwide snapshot of technological practices)。可以采用次要方法如qPCR、PCR、免疫组织化学、桑格测序、比较基因组杂交或PacBio系统来检测或验证功能缺失突变或基因重排。
可以通过本领域技术人员已知的方法来确认同源重组的缺陷。同源重组缺陷的一个指标是基因组不稳定性(例如，由阳性同源重组缺陷(HRD)评分表示)，其可通过本领域中已知的方法进行定量(参见例如Pikor L等人，Cancer Metastasis Rev.2013；32(3-4):341-352)。基于基因组不稳定性(例如，杂合性缺失、端粒等位基因失衡和大规模状态转变)，使用自肿瘤组织(新鲜的或FFPE)提取的DNA的下一代测序来测量HRD评分。FDA批准的商业化测定法可用于这类测量(Myriad and Foundation Medicine)。
试剂盒
在一些实施方案中，提供了与本文公开的方法相关的试剂盒。
在一些实施方案中，提供了用于预测患有或已诊断患有与USP1相关的疾病或病症的受试者对用USP1抑制剂治疗的敏感性的试剂盒。所述试剂盒包括：i)能够检测同与USP1相关的疾病或病症相关的人癌细胞的试剂(例如，能够特异性检测RAD18和/或UBE2K的试剂)，和ii)关于如何使用所述试剂盒的说明书。
在一些实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包括：(a)包含USP1抑制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，和(b)包含至少一种能够特异性检测RAD18和/或UBE2K的剂的诊断试剂盒。
在一些实施方案中，能够特异性检测RAD18和/或UBE2K的剂能够与RAD18和/或UBE2K mRNA特异性杂交。在一些实施方案中，能够特异性检测RAD18和/或UBE2K的剂能够与RAD18和/或UBE2K蛋白特异性结合。
在另一实施方案中，本公开提供了包含本文公开的化合物(或包含本文公开的化合物的组合物)的试剂盒，所述化合物(或组合物)以有利于它们用于实施本公开的方法的方式包装。在一些实施方案中，所述试剂盒包括包装在容器如密封瓶或器皿中的本文公开的化合物(或包含本文公开的化合物的组合物)，有标签贴在容器上或包括在试剂盒中，其描述使用所述化合物或组合物来实施本公开的方法。在一些实施方案中，所述化合物或组合物被包装在单位剂型中。试剂盒可进一步包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。在一些实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及用于向患有癌症的患者施用所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的说明书。
选择的实施方案
实施方案1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；
其中：
环B是5-6元单环芳基或杂芳基；
环A选自C6–C10芳基、5-10元杂芳基、–C3–C10环烷基和3-10元杂环基；
R1是任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的3-10元杂环基；
R2选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6羟烷基、–C3-C10环烷基和芳基烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基和芳基烷基中的每个氢可以独立地被氘原子置换；
R6选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6炔基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、6-10元杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa6、–N(Ra6)2、–C(＝O)Ra6、–C(＝O)ORa6、–NRa6C(＝O)Ra6、–NRa6C(＝O)ORa6、–C(＝O)N(Ra6)2和–OC(＝O)N(Ra6)2，其中每个烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Ra6独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、-C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个RA独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、–ORA1、–N(RA1)2；
每个RA1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基；
每个Rb独立地选自D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORb1、–N(Rb1)2、–C(＝O)Rb1、–C(＝O)ORb1、–NRb1C(＝O)Rb1、–NRb1C(＝O)ORb1、–C(＝O)N(Rb1)2、–OC(＝O)N(Rb1)2、–S(＝O)Rb1、–S(＝O)2Rb1、–SRb1、–S(＝O)(＝NRb1)Rb1、–NRb1S(＝O)2Rb1和–S(＝O)2N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中Rb的每个烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、-C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个Rc和Rc’独立地选自H、–D、–C1–C6烷基(例如，-Me)、–C1–C6杂烷基和–C1–C6卤代烷基，或者Rc和Rc’可以与它们所连接的原子合起来形成–C3–C9环烷基(例如，环丙基)或羰基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2或3。
实施方案2.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中m是0、1或2。
实施方案3.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中m是1或2。
实施方案4.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中m是1。
实施方案5.实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中m是2。
实施方案6.实施方案1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个Rb独立地选自–CN、卤代、–C1-C6烯基、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORb1和–N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中每个芳基、烷基、碳环基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、-Cl)、–OH、–CN、–Me、–Et、–NH2或氧代取代，且其中每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基。
实施方案7.实施方案1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个Rb独立地选自卤代(例如，–Cl、–F)、–CN、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、C6-C10芳基(例如，苯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–ORb1和–N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中每个芳基、烷基、碳环基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)或–Me取代，且其中每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和-C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
实施方案8.实施方案1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个Rb独立地选自–CN、–C(＝CH2)CH3、–C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CH2N(CH3)2、–CH2OH、–CH(OH)CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0、1或2个–F、–Me、–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2和–NHMe，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成被0、1或2个-F或-Me取代的1,3-二氧杂环戊烯。
实施方案9.实施方案1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个Rb独立地选自–CN、–C(＝CH2)CH3、–F、–iPr、–CF3、环丙基(被0、1或2个–F、–Me、–CN取代)、–OCF3、–OCHF2和–OMe。
实施方案10.实施方案1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B是含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基。
实施方案11.实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B选自吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基。
实施方案12.实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B选自吡唑基、异噁唑基和异噻唑基。
实施方案13.实施方案1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B是含有1-3个氮原子的6元杂芳基。
实施方案14.实施方案13的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和哒嗪基。
实施方案15.实施方案13的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B选自吡啶基和嘧啶基。
实施方案16.实施方案1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B选自苯基、吡啶基和嘧啶基。
实施方案17.实施方案1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B是苯基。
实施方案18.实施方案1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式(II)
其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R3选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa3、–N(Ra3)2、–C(＝O)Ra3、–C(＝O)ORa3、–NRa3C(＝O)Ra3、–NRa3C(＝O)ORa3、–C(＝O)N(Ra3)2、–OC(＝O)N(Ra3)2、-S(＝O)Ra3、–S(＝O)2Ra3、–SRa3、–S(＝O)(＝NRa3)Ra3、–NRa3S(＝O)2Ra3和–S(＝O)2N(Ra3)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
R4选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa4、–N(Ra4)2、–C(＝O)Ra4、–C(＝O)ORa4、–NRa4C(＝O)Ra4、–NRa4C(＝O)ORa4、–C(＝O)N(Ra4)2、–OC(＝O)N(Ra4)2、-S(＝O)Ra4、–S(＝O)2Ra4、–SRa4、–S(＝O)(＝NRa4)Ra4、–NRa4S(＝O)2Ra4和–S(＝O)2N(Ra4)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；且
每个Ra3和Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、-C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
实施方案19.实施方案18的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中X1是CH。
实施方案20.实施方案18的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中X1是N。
实施方案21.实施方案18至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中X2是CH。
实施方案22.实施方案18至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中X2是N。
实施方案23.实施方案18至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中Rb选自卤代(例如，–F)、–CN和–Me。
实施方案24.实施方案18至23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由
表示的部分选自：
实施方案25.实施方案18至24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R3独立地选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORa3和–N(Ra3)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、-Cl)、–OH、-CN、–Me、–Et、–NH2或氧代取代，且其中每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和-C3–C9环烷基。
实施方案26.实施方案18至24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R3独立地选自H、–D、卤代(例如，–F、–Cl)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–C6-C10芳基(例如，苯基)、–ORa3和–N(Ra3)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、–Cl)取代，且其中每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)(例如，–Me、–CD3、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和-C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
实施方案27.实施方案18至24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R3独立地选自H、-D、–CN、–C(＝CH2)CH3、-C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0或1个–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OCH2F、–OiPr、–OMe、–OEt、–OCD3、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2、–NHMe和–NHiPr。
实施方案28.实施方案18至27中任一项的化合物，其中每个R4独立地选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORa4和–N(Ra4)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、-Cl)、–OH、-CN、–Me、–Et、–NH2或氧代取代，且其中每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基和-C3–C9环烷基。
实施方案29.实施方案18至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4独立地选自H、-D、卤代(例如，–F、–Cl)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1-C6烯基(例如，乙烯基、丙烯基)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH3)CH2CH3、–CH2N(CH3)2)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6羟烷基(例如，–CH2OH)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、3-10元杂环基(例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷基)、–C6-C10芳基(例如，苯基)、–ORa4和–N(Ra4)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代(例如，–F、-Cl)或–Me取代，且其中每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–仲-Bu、–异-Bu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH(CH3)CF3)和-C3–C9环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
实施方案30.实施方案18至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4独立地选自H、-D、–CN、–C(＝CH2)CH3、-C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0、1或2个–CN、–F或–Me取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2和–NHMe及–NHiPr。
实施方案31.实施方案18至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4选自H和–OMe。
实施方案32.实施方案18至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4是–OMe。
实施方案33.实施方案18至32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由
表示的部分是/>
实施方案34.实施方案18至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4是H。
实施方案35.实施方案34的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由
表示的部分选自/>
实施方案36.实施方案34的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由
表示的部分是/>
实施方案37.实施方案36的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R3选自环丙基、–OCH2CF3、–OCF3、–OCHF2、–iPr和–OMe。
实施方案38.实施方案34的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由
表示的部分是/>
实施方案39.实施方案38的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R3选自–Cl、–iPr、–C(＝CH2)CH3、–OCHF2、–OCF3、–2-Cl-苯基、–CF3和环丙基。
实施方案40.实施方案1至39中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中Rc和Rc’各自独立地选自H和–Me，或者合起来形成环丙基。
实施方案41.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的单环5-6元杂芳基。
实施方案42.实施方案41的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是含有1-3个氮原子的6元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基)。
实施方案43.实施方案41的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是吡啶基。
实施方案44.实施方案41的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基(例如，呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基)。
实施方案45.实施方案44的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是苯硫基。
实施方案46.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。
实施方案47.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是环己基。
实施方案48.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是C6–C10芳基或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基。
实施方案49.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是苯基。
实施方案50.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基。
实施方案51.实施方案50的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环A选自哌啶基和哌嗪基。
实施方案52.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由表示的部分选自
实施方案53.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由表示的部分是/>
实施方案54.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由表示的部分是/>
实施方案55.实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由表示的部分选自
实施方案56.实施方案1至55中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中n是0。
实施方案57.实施方案1至55中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中n是1或2。
实施方案58.实施方案1至55中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中n是1。
实施方案59.实施方案1至55中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中n是2。
实施方案60.实施方案57至59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个RA独立地选自–D、卤代(例如，–F、–Cl)、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr,、–iPr、–nBu、–tBu)、–OH和–O–C1–C6烷基(例如，–OMe、–OEt、–OPr、–OiPr、–OnBu、–OtBu)。
实施方案61.实施方案60的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个RA独立地选自–F、–Cl、–Me、–OH和–OMe。
实施方案62.实施方案1至56中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是各自被0、1、2或3个R5取代的5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中每个R5独立地选自卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa5、–N(Ra5)2、–C(＝O)Ra5、–C(＝O)ORa5、–NRa5C(＝O)Ra5、–NRa5C(＝O)ORa5、–C(＝O)N(Ra5)2、–OC(＝O)N(Ra5)2、–S(＝O)Ra5、–S(＝O)2Ra5、–SRa5、–S(＝O)(＝NRa5)Ra5、–NRa5S(＝O)2Ra5和–S(＝O)2N(Ra5)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代，且其中每个Ra5独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
实施方案63.实施方案62的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的3-7元单环杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基)。
实施方案64.实施方案63的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是5元单环杂环基(例如，四氢呋喃基、吡咯烷基)。
实施方案65.实施方案63的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是吡咯烷基。
实施方案66.实施方案62的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。
实施方案67.实施方案62的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基。
实施方案68.实施方案62的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自各自被0、1、2或3个R5取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、苯硫基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基。
实施方案69.实施方案62的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是被0、1、2或3个R5取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)或吡唑基(例如，吡唑-1-基)。
实施方案70.实施方案62的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是被0、1、2或3个R5取代的吡唑基(例如，吡唑-1-基)。
实施方案71.实施方案62的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是被0、1、2或3个R5取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)。
实施方案72.实施方案62至71中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R5选自卤代(例如，–F、–Cl、–Br)、–CN、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2)、–OC1–C6烷基(例如，–OMe、–OEt、–OPr、–OiPr、–OnBu、–OtBu)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)和3-10元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基)，其中每个烷基、环烷基和杂环基被0、1或2个–Me、–OMe、–OH、-CN、卤代(例如，–F、–Cl)取代。
实施方案73.实施方案62至71中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R5选自–CN、–F、–Cl、–Br、–Me、–Et、–iPr、–CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2、–OMe、–OEt、–CH2CH2OMe、–CH2CH2OH、环丙基、氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基(例如，N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)。
实施方案74.实施方案1至73中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自：
实施方案75.实施方案1至73中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自：
实施方案76.实施方案1至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2选自–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CHF2、–CH2CF3)、–C1–C6杂烷基(例如，–CH2CH2OMe)、–C3-C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，其中所述烷基、卤代烷基和杂烷基的每个氢可以独立地被氘原子置换。
实施方案77.实施方案1至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2选自–Me、–Et、–CH2CHF2、–CH2CF3、环丁基和–CH2CH2OMe。
实施方案78.实施方案1至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2是–C1–C6烷基，其中所述烷基的氢原子中的一个或多个被氘原子置换。(例如，–CD3、–CD2CD3)。
实施方案79.实施方案78的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2是–CD3。
实施方案80.实施方案1至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2是–Me。
实施方案81.实施方案1至80中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R6选自H、-D、–CN、卤代(例如，–F、–Cl)、–C1–C6烷基(例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu)、–C1–C6卤代烷基(例如，–CF3、–CHF2、–CH2CF3)、–C1-C6炔基(例如，–CCH、–CC-CH3、–CC-环丙基)、–C6-C10芳基(例如，被0-1个C1-C6烷基取代的苯基)、–C(＝O)N(Ra6)2(例如，–C(＝O)NMe2、–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NH2)、–C3–C10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、6-10元杂芳基(例如，吡啶基)、–N(Ra6)2(例如，–NH2、–NMe2、–NHMe)、–OH和–O(C1–C6烷基)(例如，–OMe)。
实施方案82.实施方案1至80中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R6选自H、–D、–CN、–F、–Cl、–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–CF3、–CHF2、苯基(例如，2-iPr-苯基)、–吡啶基(例如，2-吡啶基)、–CC-CH3、–CC-环丙基、–C(＝O)NMe2、–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NH2、-NH2、–NMe2、–NHMe、–OH和–OMe。
实施方案83.实施方案1至80中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R6选自H、–Cl、-Me和–CF3。
实施方案84.实施方案1至80中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R6是H。
实施方案85.实施方案1至84中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物选自表1的化合物。
实施方案86.一种药物组合物，其包含实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
实施方案87.实施方案86的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。
实施方案88.一种治疗或预防与USP1的抑制相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案89.一种治疗与USP1的抑制相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量(例如，治疗有效量)的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案90.一种抑制USP1的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案91.一种治疗或预防有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述有需要的患者施用有效量的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案92.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，包括向所述有需要的患者施用有效量(例如，治疗有效量)的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案93.实施方案91或92的方法，其中所述癌症是去分化的ID驱动的癌症。
实施方案94.实施方案91至93中任一项的方法，其中所述癌症是对USP1抑制敏感的癌症。
实施方案95.实施方案91至94中任一项的方法，其中所述癌症是由于功能失调的DNA修复途径而对USP1抑制敏感的癌症。
实施方案96.实施方案91至95中任一项的方法，其中所述癌症是HRR(同源重组修复)基因突变型癌症。
实施方案97.实施方案91至96中任一项的方法，其中所述癌症是选自ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L突变型癌症的HRR(同源重组修复)基因突变型癌症。
实施方案98.实施方案91至97中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于升高的跨损伤合成水平(例如，特征在于升高的RAD18和/或UBE2K水平的癌症、特征在于升高的PCNA单泛素化的癌症)。
实施方案99.实施方案91至98中任一项的方法，其中所述癌症的特征在于同源重组中的缺陷(例如，阳性同源重组缺陷(HRD)评分)。
实施方案100.实施方案91至99中任一项的方法，其中所述癌症是BRCA1和/或BRCA2突变型癌症。
实施方案101.实施方案91至100中任一项的方法，其中所述癌症是BRCA1和/或BRCA2缺陷型癌症。
实施方案102.实施方案91至101中任一项的方法，其中所述癌症是ATM突变型癌症。
实施方案103.实施方案91至102中任一项的方法，其中所述癌症是BARD1突变型癌症。
实施方案104.实施方案91至103中任一项的方法，其中所述癌症是BRIP1突变型癌症。
实施方案105.实施方案91至104中任一项的方法，其中所述癌症是CDK12突变型癌症。
实施方案106.实施方案91至105中任一项的方法，其中所述癌症是CHEK1突变型癌症。
实施方案107.实施方案91至106中任一项的方法，其中所述癌症是CHEK2突变型癌症。
实施方案108.实施方案91至107中任一项的方法，其中所述癌症是FANCL突变型癌症。
实施方案109.实施方案91至108中任一项的方法，其中所述癌症是PALB2突变型癌症。
实施方案110.实施方案91至109中任一项的方法，其中所述癌症是PPP2R2A突变型癌症。
实施方案111.实施方案91至110中任一项的方法，其中所述癌症是RAD51B突变型癌症。
实施方案112.实施方案91至111中任一项的方法，其中所述癌症是RAD51C突变型癌症。
实施方案113.实施方案91至112中任一项的方法，其中所述癌症是RAD51D突变型癌症。
实施方案114.实施方案91至113中任一项的方法，其中所述癌症是RAD54L突变型癌症。
实施方案115.实施方案91至114中任一项的方法，其中所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性癌症。
实施方案116.实施方案91至115中任一项的方法，其中所述癌症选自肾上腺皮质癌、AIDS相关淋巴瘤、AIDS相关恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、包括眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤在内的眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、眼内黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、默克尔细胞癌、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发性多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔和唇癌、口咽癌、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌(例如，肾盂和输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、胃癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
实施方案117.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症可以是任何器官中的任何癌症，例如选自神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠道间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑色素瘤及其组合的癌症。
实施方案118.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症选自脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌或阴道癌或Epstein-Barr病毒相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施方案119.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、胰腺癌、前列腺癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
实施方案120.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
实施方案121.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方案122.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。
实施方案123.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
实施方案124.实施方案123的方法，其中所述癌症是铂耐药性卵巢癌。
实施方案125.实施方案123的方法，其中所述癌症是铂难治性卵巢癌。
实施方案126.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
实施方案127.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症是肺癌。
实施方案128.实施方案91至116中任一项的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
实施方案129.一种治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案130.实施方案129的方法，其中所述疾病是癌症。
实施方案131.一种治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量(例如，治疗有效量)的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案132.一种抑制、调节或降低由USP1发挥的DNA修复活性的方法，包括向有需要的患者施用有效量的实施方案1至88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
实施方案133.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与USP1的抑制相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用有效量的所述化合物。
实施方案134.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗与USP1的抑制相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量(例如，治疗有效量)的所述化合物。
实施方案135.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于抑制USP1的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的所述化合物。
实施方案136.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的患者施用有效量的所述化合物。
实施方案137.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的患者施用治疗有效量(例如，治疗有效量)的所述化合物。
实施方案138.实施方案136或137使用的化合物，其中所述癌症是去分化的ID驱动的癌症。
实施方案139.实施方案136至138中任一项使用的化合物，其中所述癌症是对USP1抑制敏感的癌症。
实施方案140.实施方案136至139中任一项使用的化合物，其中所述癌症是由于功能失调的DNA修复途径而对USP1抑制敏感的癌症。
实施方案141.实施方案136至140中任一项使用的化合物，其中所述癌症是HRR(同源重组修复)基因突变型癌症。
实施方案142.实施方案136至141中任一项使用的化合物，其中所述癌症是选自ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L突变型癌症的HRR(同源重组修复)基因突变型癌症。
实施方案143.实施方案136至142中任一项使用的化合物，其中所述癌症的特征在于升高的跨损伤合成水平(例如，特征在于升高的RAD18和/或UBE2K水平的癌症、特征在于升高的PCNA单泛素化的癌症)。
实施方案144.实施方案136至143中任一项使用的化合物，其中所述癌症的特征在于同源重组中的缺陷(例如，阳性同源重组缺陷(HRD)评分)。
实施方案145.实施方案136至144中任一项使用的化合物，其中所述癌症是BRCA1和/或BRCA2突变型癌症。
实施方案146.实施方案136至145中任一项使用的化合物，其中所述癌症是BRCA1和/或BRCA2缺陷型癌症。
实施方案147.实施方案136至146中任一项使用的化合物，其中所述癌症是ATM突变型癌症。
实施方案148.实施方案136至147中任一项使用的化合物，其中所述癌症是BARD1突变型癌症。
实施方案149.实施方案136至148中任一项使用的化合物，其中所述癌症是BRIP1突变型癌症。
实施方案150.实施方案136至149中任一项使用的化合物，其中所述癌症是CDK12突变型癌症。
实施方案151.实施方案136至150中任一项使用的化合物，其中所述癌症是CHEK1突变型癌症。
实施方案152.实施方案136至151中任一项使用的化合物，其中所述癌症是CHEK2突变型癌症。
实施方案153.实施方案136至152中任一项使用的化合物，其中所述癌症是FANCL突变型癌症。
实施方案154.实施方案136至153中任一项使用的化合物，其中所述癌症是PALB2突变型癌症。
实施方案155.实施方案136至154中任一项使用的化合物，其中所述癌症是PPP2R2A突变型癌症。
实施方案156.实施方案136至155中任一项使用的化合物，其中所述癌症是RAD51B突变型癌症。
实施方案157.实施方案136至156中任一项使用的化合物，其中所述癌症是RAD51C突变型癌症。
实施方案158.实施方案136至157中任一项使用的化合物，其中所述癌症是RAD51D突变型癌症。
实施方案159.实施方案136至158中任一项使用的化合物，其中所述癌症是RAD54L突变型癌症。
实施方案160.实施方案136至159中任一项使用的化合物，其中所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性癌症。
实施方案161.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症选自肾上腺皮质癌、AIDS相关淋巴瘤、AIDS相关恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、包括眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤在内的眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、眼内黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、默克尔细胞癌、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发性多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔和唇癌、口咽癌、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌(例如，肾盂和输尿管)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、胃癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
实施方案162.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症可以是任何器官中的任何癌症，例如选自神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞癌、胃癌、结肠癌、胃肠道间质癌、胰腺癌、胆管癌、CNS癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和黑色素瘤及其组合的癌症。
实施方案163.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症选自脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌或阴道癌或Epstein-Barr病毒相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施方案164.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、胰腺癌、前列腺癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
实施方案165.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、卵巢癌(例如，铂耐药性卵巢癌、铂难治性卵巢癌)、前列腺癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))。
实施方案166.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方案167.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。
实施方案168.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症是卵巢癌。
实施方案169.实施方案168使用的化合物，其中所述癌症是铂耐药性卵巢癌。
实施方案170.实施方案168使用的化合物，其中所述癌症是铂难治性卵巢癌。
实施方案171.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症是前列腺癌。
实施方案172.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症是肺癌。
实施方案173.实施方案136至160中任一项使用的化合物，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
实施方案174.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量的所述化合物。
实施方案175.实施方案174使用的化合物，其中所述疾病是癌症。
实施方案176.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量(例如，治疗有效量)的所述化合物。
实施方案177.实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于抑制、调节或降低由USP1发挥的DNA修复活性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的所述化合物。
实施例
为了可以更充分地理解本文所述的发明，给出了以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物学实施例以举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。在下面的合成实施例中，按数字顺序列出对反应顺序以内的实验程序的描述。
缩写
概述
ADDP 1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶
anhy. 无水
aq. 水溶液
satd. 饱和
min(s) (数)分钟
hr(s) (数)小时
mL 毫升
mmol (数)毫摩尔
mol (数)摩尔
MS 质谱法
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱法
HPLC 高效液相色谱法
Me 甲基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
t-Bu 叔丁基
tBuXPhos 2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
Ph 苯基
Et 乙基
Bz 苯甲酰基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 对甲苯磺酰基
RuPhos 2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
光谱
Hz 赫兹
δ 化学位移
J 耦合常数
s 单峰
d 双重峰
t 三重峰
q 四重峰
sept 七重峰
m 多重峰
br 宽峰
qd 双重四重峰
dquin 五重双重峰
dd 双重双重峰
dt 三重双重峰
溶剂和试剂
DAST 二乙基氨基三氟化硫
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
Et2O 二乙基醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲基亚砜
t-BuOK 叔丁醇钾
9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
AcOH 乙酸
FA 甲酸
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 氯化铵
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
Cs2CO3 碳酸铯
TFA 三氟乙酸
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
LiHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基锂
NaBH4 硼氢化钠
Et3N 三乙胺
Py 吡啶
PCC 氯铬酸吡啶鎓
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
BINAP 2,2’-双(二苯基磷烷基)-1,1’-联萘
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
PEP 磷酸(烯醇)丙酮酸
LDH 乳酸脱氢酶
DTT DL-二硫苏糖醇
BSA 牛血清白蛋白
NADH β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原型
Pd(t-Bu3P)2 双(三叔丁基膦)钯(0)
AcCl 乙酰氯
i-PrMgCl 异丙基氯化镁
TBSCl 叔丁基(氯)二甲基硅烷
(i-PrO)4Ti 四异丙醇钛
BHT 2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物
BzCl 苯甲酰氯
CsF 氟化铯
DCC 二环己基碳二亚胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷
EtMgBr 乙基溴化镁
EtOAc 乙酸乙酯
TEA 三乙胺
AlaOH 丙氨酸
TBAF 四正丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TMS 三甲基甲硅烷基
TMSCF3 (三氟甲基)三甲基硅烷
Bu 丁基
Ti(OiPr)4 四异丙氧基钛
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
LiOH.H2O 氢氧化锂水合物
MAD 甲基铝双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物)
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
Na2SO4 硫酸钠
MgSO4 硫酸镁
Na2S2O3 硫代硫酸钠
Pet醚 石油醚
MeCN 乙腈
Boc 叔丁氧基羰基
MTBE 甲基叔丁基醚
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
一般实验说明：
在以下实施例中，化学试剂购自商业来源(如Alfa、Acros、Enamine、SigmaAldrich、TCI和上海化学试剂公司)，并且不经进一步纯化即使用。
材料和方法
可采用以下一般方法和程序由容易获得的起始材料制备本文提供的化合物。将要了解的是，在给出典型或优选的处理条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以采用其它处理条件，除非另有说明。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可由本领域技术人员通过常规优化来确定。
另外，如本领域技术人员显而易见的那样，可能需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不期望的反应。针对特定官能团的合适保护基团以及保护和脱保护的合适条件的选择是本领域中熟知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团以及它们的引入和移除。
可通过已知的标准程序分离和纯化本文提供的化合物。这类程序包括(但不限于)重结晶、柱色谱法、HPLC或超临界流体色谱法(SFC)。以下方案给出关于制备本文列出的代表性吡唑的细节。有机合成领域的技术人员可由已知的或市售的起始材料和试剂来制备本文提供的化合物。
本文公开的化合物的一般合成
可通过本领域技术人员已知的多种方法和技术来制备本文公开的化合物和可用于合成这些化合物的中间体。下文所示和描述的一般合成方案和制备实施例举例说明本文公开的化合物和这些化合物的中间体的典型合成路线，但是对于具有普通技能的有机化学家来说显而易见的是，也可以采用替代路线来制备所有化合物或化合物的各个部分。使用的起始材料和试剂可得自商业供应商，或者可根据文献程序采用本领域技术人员熟知的方法来制备。
在任何构建单元或中间体上存在可能干扰反应的官能团的情况下，在反应期间适当地对这些进行保护，以便避免不期望的副反应，并且在合成结束时进行脱保护。可以使用的适当保护基团在文献中有广泛的描述，如在Greene，“Protective Groups in OrganicChemistry”，John Wiley&Sons，New York(1981)中。
采用合成有机化学领域中已知的技术和方法由市售的起始材料制备本文公开的化合物。根据文献程序和/或如一般合成方案中所示并且如下文的实验部分中详述的那样来制备中间体和最终化合物。
方案1中示出由二氯取代的嘧啶开始制备式(I)的化合物的一般路线。
方案1.
带有所需取代基R6和NHR2的二氯嘧啶(1A)通常是市售的，或者它们可以根据文献程序采用合成有机化学领域中熟知的一般方法来制备。使二氯取代的嘧啶衍生物(1A)与所需的胺构建单元(1B)在碱如叔胺(比如三乙胺等)的存在下在惰性溶剂如DMF或THF等中反应，得到氨基取代的嘧啶衍生物(1C)。反应通常在室温至高达80-120℃左右的温度下进行。然后在溶剂如乙醇等中用溴化氰处理得到的氨基取代的嘧啶衍生物，得到双环鸟嘌呤衍生物(1D)。环B的引入例如是通过钯催化的反应进行，例如在碱如碳酸盐(如碳酸钠或碳酸铯等)的存在下，通常在升高的温度下与合适的硼酸或酯衍生物(1E)进行的铃木反应，并且得到式(I)的化合物。钯催化剂反应中的加热通过热能加热或通过微波照射进行。由例如相应的溴化物通过用碱如BuLi等处理、接着与硼酸三异丙酯等反应得到硼酸(1E)。由市售的起始材料根据文献程序或如下文的一般方案以及化学实施例和中间体部分中所述制备如方案1中所示使用的胺构建单元(1B)。
可用于制备本文公开的化合物的二氯嘧啶通常是市售的，或者它们可以根据文献程序采用有机合成技术人员已知的标准方法来制备。例如，它们可以由烷氧基脒和β-酮酯来制备，如方案2中所示。
方案2
甲氧基脒(2A)和带有所需基团R6的β-酮酯(2B)或α-卤代-β-酮酯(2C)缩合，随后在碱性条件下如在甲醇钠或等同物的甲醇溶液中闭环，接着进行酸性脱甲氧基化，分别得到嘧啶衍生物(2D)和(2E)。对化合物(2E)进行亲电卤化处理，例如通过用乙酸中的溴处理，或者用亲电氟化剂如selectfluor等处理，得到5-卤代化合物(2E)。然后通常在升高的温度下经由与所需烷基胺R2NH2进行置换反应，接着通过在碱如吡啶、三甲胺等存在下用氧氯化磷处理进行氯化，得到二氯嘧啶(1A)。
如方案3中所示，可由相应的市售酸来制备适于制备其中R6是C(＝O)N(Ra6)2的本文公开的化合物的嘧啶衍生物。
方案3
如方案4中所示，可通过市售胺的酰化来制备可用于制备其中R6是NHC(＝O)Ra6的本文公开的化合物的嘧啶衍生物。
方案4
在碱如三甲胺、异丙基乙胺、吡啶或碳酸盐等的存在下使用合适的酰化剂如酰基卤Ra6C(＝O)X(其中X通常是氯代)或酸酐Ra6OC(＝O)ORa6将胺(4A)酰化，得到胺(4B)。随后与胺R2NH2反应，接着在碱如吡啶等的存在下用氧氯化磷处理，得到所需的二氯嘧啶(4C)。
如方案5中所示，可由市售的酸来制备可用于制备其中R6是CN的本文公开的化合物的嘧啶衍生物。
方案5
通过例如用亚硫酰氯或任何其它合适的条件进行处理，接着进行胺化，将市售的酸(5A)转化为相应的酰基氯(5B)，得到伯酰胺(5C)。然后通过用THF等中的三氟乙酸酐处理引入氰基官能团，从而得到氰基取代的嘧啶衍生物(5D)。或者，可以采用与Open Journalof Med.Chem.，2014，4，39-60中描述的条件一致的条件将酸(5A)转化为相应的氰基衍生物(5D)，即通过用氯乙酰氯处理，接着在强碱的存在下用丙二腈处理，将酸部分转化为氯乙酰氨基部分。引入所需的胺R2NH2，接着如上所述转化为二氯衍生物，得到所需的氰基取代的嘧啶衍生物(5E)。
如方案6中所示，可由市售的胺来制备可用于制备其中R6是N3的本文公开的化合物的嘧啶衍生物。
方案6
在酸性条件下，如在HCl或TFA等的存在下，用亚硝酸钠进行氨基嘧啶(6A)的重氮化，接着与叠氮化钠偶联，得到叠氮化物取代的嘧啶衍生物(6B)。随后引入所需的胺R2NH2，接着如上所述转化为二氯衍生物，得到所需的叠氮基取代的嘧啶衍生物(6C)。如方案7中所示，可由市售的二氯取代的嘧啶衍生物来制备可用于制备其中R6是N(R6a)2的本文公开的化合物的嘧啶衍生物。
在本文公开的化合物的替代方法中，在合成的后期阶段引入所需的取代基R6。三氯取代的嘧啶衍生物或等同物合适地用作此方法中的起始材料。路线示于方案8中。
方案8
三氯嘧啶(8A)与所需胺(8B)反应，接着如方案1中所述闭环，得到二氯取代的双环(8C)。然后可经由钯催化的反应如铃木偶联等引入取代基R6，即在碱的存在下与适当的硼酸或基团R6的酯(8D)反应。然后如方案1中所述引入取代基环B，从而得到式(I)的化合物。
可如方案10中概述的那样制备其中Rc和Rc’形成C(＝O)的本文公开的化合物。
方案10
用在溶剂如THF等中的氨处理二氯嘧啶(10A)，得到相应的胺(10B)。然后使得到的胺与所需环A-R1部分的酰基卤(通常是酰基氯)(10C)反应，得到酰胺(10D)。通过与乙醇等中的CNBr反应实现闭环，得到式I的化合物，其中Rc和Rc’结合形成C(＝O)。
在其中Rc和Rc’均为–F的本文公开的化合物的替代方法中，使用氟化剂如DAST等将方案10的酰胺氟化。方案12中简要描述了这种方法。
方案12
可如方案13中所述制备上述方案中使用的环A氨基部分，其中R1是含氮杂环，并且环经由R1的N原子彼此连接。
方案13
R1(13A)与环A(13B)的氟代和氰基或氰甲基取代的衍生物在碱如碳酸盐的存在下反应，接着采用任何方便的还原方法还原氰基，例如用LAH进行处理，得到胺(13D)。
可如方案14中所示制备其中环B被氨基或烷氧基取代基取代的本文公开的某些化合物。
方案14
14A和氟化物取代的14B与碱和钯催化剂反应(例如，经由铃木反应)，产生偶联产物14C。14C的氟化物部分与分别带有一个或两个R8和碱的醇或胺反应，产生式(I)的烷氧基或氨基官能化产物。
可如方案15中所述制备上述方案中使用的环A胺，其中环A被烷基和三氟取代的咪唑并基团取代，并且各环经由咪唑并碳彼此连接，如下所示(方案15)。
方案15
15A(3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮)和15B与碱反应，然后与酸反应，得到产物15C。通过用烷基碘(15D)和碱处理将咪唑并取代基烷基化，得到15E，并将15E的氰基还原(例如，通过用氢化铝锂处理)，得到胺产物15F。
在本文公开的化合物的替代方法中，在合成的后期阶段引入所需的取代基R2。方案16中简要描述了这种方法。
方案16
16A和16B的适当取代的硼酸或酯衍生物与碱和钯催化剂反应(例如，经由铃木反应)，产生偶联产物16C。16C与卤化物或三氟甲磺酸酯官能化的R2在碱的存在下反应，产生式(I)的官能化产物。
在本文公开的化合物的替代方法中，在合成的后期阶段引入所需的取代基R2。方案17中简要描述了这种方法。
方案17
17A和R2的适当卤化物或三氟甲磺酸酯在碱的存在下反应，产生17B。然后17B与17C的适当取代的硼酸或酯衍生物与碱和钯催化剂反应(例如，经由铃木反应)，产生式(I)。
具体实施方式
因此现在将通过以下实施例举例说明本发明的化合物和中间体的各种实施方案。实施例仅旨在进一步说明本发明，决不限制本文公开的范围。
化学实施例和中间体
如本领域技术人员熟知的那样，在需要保护反应组分免受空气或水分影响的情况下，反应在惰性气氛(包括但不限于氮气和氩气)中进行。温度以摄氏度(℃)给出。除另有说明外，溶液百分比和比率表示体积与体积的关系。以下实施例中使用的反应物可获自商业来源，或者它们可由如本文所述的市售起始材料或通过本领域中已知的方法制备。
如本文的实施例和一般方案中所述制备本文公开的化合物，包括中间体。对于技术人员来说显而易见的是，可以采用类似的合成路线，经过适当的修改，如本文所述制备本文公开的化合物。适当地通过例如LC、GC或TLC追踪本文所述的反应的进程，并且技术人员将容易认识到，可相应地调节反应时间和温度。
化合物名称由ChemDraw Ultra软件、Cambridgesoft版本12.0.2和/或Scilligence 6.5.1生成。
中间体1
步骤a)4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-1a)
将乙酸钠(3.7g，44.9mmol)和3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(12g，44.03mmol)在水(12mL)中的混合物在100℃下加热45分钟，然后冷却到室温。将混合物添加到4-甲酰基苄腈(5.8g，44.23mmol)在MeOH(55mL)中的溶液中，接着添加35％的NH4OH水溶液(42mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌45分钟，在100℃下加热1h，然后浓缩。将水(50mL)添加到残留物中，过滤沉淀的固体并干燥，得到标题化合物(8g)，为固体。LCMS(ES+)m/z 236.30[M-H]-。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤b)4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-1b)
在0℃下将NaH(60％，1.35g，33.7mmol)添加到化合物I-1a(8g，33.7mmol)在THF(80ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下添加CH3I(2.1mL，33.7mmol)，然后在室温下继续搅拌16小时。添加冰冷的水(40mL)，并用EtOAc(2x75mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化两次，并用石油醚中的15％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(500mg)，为固体。MS(ES+)252.30[M+H]+。
步骤c)(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-1c)
在0℃下将LiAlH4(固体)(150mg，4.0mmol)添加到化合物I-1b(500mg，2.0mmol)在无水THF(25mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物，直到TLC指示起始材料完全消耗(持续2小时)，然后使温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(1mL)。移开冷却浴，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(500mg，90％)，为液体。MS(ES+)256.36[M+H]+。
中间体2
步骤a)4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(I-2a)
在0℃下将NaH(60％，5.3g，132mmol)添加到4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(18g，87.9mmol)在DMF(300mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后将温度降低到0℃，并添加CH3I(6.6mL，105mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后添加冰冷的水(400mL)，并用EtOAc(3x150mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗物质与石油醚一起研磨，得到标题化合物(11g，57％)，为固体。MS(ES+)217.25[M+H]+。
步骤b)(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇(I-2b)
在0℃下向LiAlH4(固体)(3.8g，100mmol)在无水THF(300mL)中的悬浮液中添加化合物I-2a(11g，50.1mmol)在THF(100mL)中的溶液。在室温下搅拌所得反应混合物，直到TLC指示起始材料完全消耗(4小时)，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(12mL)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(9g，92％)，为液体。MS(ES+)189.18[M+H]+。
步骤c)2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑(I-2c)
在0℃下将CBr4(10.22g，30.81mmol)和三苯基膦(8.1g，30.81mmol)添加到化合物I-2b(4g，20.5mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩，得到粗标题化合物(20g)。MS(ES+)253.21[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤d)2-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-2d)
在0℃下向化合物I-2c(20g，7.60mmol)在DMF(120mL)中的搅拌溶液中添加1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(2.11g，11.41mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌8小时。添加冰冷的水(150mL)，并用EtOAc(3x80mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(12g)，为固体。MS(ES+)318.25[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤e)(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-2e)
在0℃下将水合肼(15mL，305mmol)添加到I-2d(12g，15.3mmol)在EtOH(250.0mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃下加热6小时，然后冷却到室温。过滤沉淀的固体并浓缩滤液。将水(50mL)添加到残留物中，并过滤沉淀的固体，浓缩滤液。将得到的粗物质通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用3-5％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(1.6g)，为半固体。LCMS(ES+)m/z 188.21[M+H]+。该化合物不经进一步纯化即用于接下来的步骤。
中间体3
步骤a)2,4-二氯-1-甲基-1H-咪唑(I-3a)
在室温下将氧氯化磷(200mL，2.14mol)添加到1-甲基咪唑烷-2,4-二酮(20g，175.3mmol)中。将混合物在100℃下回流4小时，然后冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物在0℃下用饱和NaHCO3溶液碱化。用EtOAc(2x250mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将得到的粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用17％ EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(5.6g，20％)，为固体。LCMS(ES+)m/z151.23[M+H]+。
步骤b)1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-甲腈(I-3b)
在室温下将碳酸钾(17g，123mmol)和哌啶-4-甲腈(27.14g，246.4mmol)添加到化合物I-3a(4g，24.6mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)中的搅拌溶液中。在钢制反应釜中将所得反应混合物在180℃下搅拌24小时。添加水(50mL)，并用EtOAc(2x75mL)萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用35％ EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(2g，34％)，为固体。LCMS(ES+)225.36[M+H]+。
步骤c)(1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺(I-3c)
在0℃下将LiAlH4(固体)(640mg，17.0mmol)添加到化合物I-3b(2g，8.0mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物，直到TLC指示起始材料完全消耗(2小时)，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(12mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(1.75g，81％)，为液体。MS(ES+)229.2[M+H]+。
中间体4
步骤a)(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇(I-4a)
在0℃下向LiAlH4(固体)(9.84g，259.4mmol)在无水THF(600mL)中的搅拌悬浮液中添加4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(18g，86.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物，直到TLC指示起始材料完全消耗(16小时)，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(12mL)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(14g，90％)，为固体。MS(ES+)175.17[M+H]+。
步骤b)2-(4-(溴甲基)苯基)-1H-咪唑(I-4b)
在0℃下向化合物I-4a(14g，77.5mmol)在DCM(700mL)中的搅拌溶液中添加三溴化磷(22.1mL，232.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，过滤沉淀的固体并干燥，得到标题化合物(14g，55％)，为固体。MS(ES+)239.20[M+H]+。
步骤c)2-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-4c)
在0℃下向化合物I-4b(14g，42.5mmol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中添加1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(8.3g，44.6mmol)，并在80℃下加热8小时。添加冰冷的水(150mL)，并用EtOAc(3x150mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物与在乙醚中的15％ DCM一起研磨，得到粗标题化合物(7.2g)，为固体。MS(ES+)304.24[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤d)(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-4d)
在0℃下将水合肼(14.1mL，286.6mmol)添加到I-4c(7.2g，14.3mmol)在EtOH(250.0mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌8小时，然后冷却到室温。过滤沉淀的固体并浓缩滤液，得到粗标题化合物(3.5g)，为半固体。LCMS(ES+)m/z 174.27[M+H]+。该化合物不经进一步纯化即用于接下来的步骤。
中间体5
/>
步骤a)1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(1-5a)
在0℃下将NaH(60％，5.9g，147mmol)和CH3I(5.5mL，88.2mmol)添加到4-(三氟甲基)-1H-咪唑(10g，73.5mmol)在THF(250ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加冰冷的水(200mL)，并用EtOAc(2x250mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用在DCM中的2-5％ MeOH洗脱，得到粗标题化合物，为与不可分离的异构体的混合物(8g，70:30混合物)，为液体。MS(ES+)151.14[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤b)2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(1-5b)
在-78℃和氩气下将n-BuLi(在己烷中2.5M)(19.2mL，48.0mmol)滴加到化合物I-5a(8g，48.0mmol)在无水THF(300mL)中的溶液中。将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后在-78℃下添加CBr4(19.25g，58mmol)在THF(100mL)中的溶液，并在该温度下搅拌2小时，接着在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵溶液，并用EtOAc(4×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的30-70％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(2.5g，20％)，为液体。MS(ES+)229.12[M+H]+。
步骤c)1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-甲腈(1-5c)
将碳酸钾(3.31g，24mmol)、哌啶-4-甲腈(14.3mL，128mmol)和化合物I-5b(2.5g，11.0mmol)的混合物在密封管中在150℃下加热36小时，然后添加冰冷的水(50mL)，并用EtOAc(3x75mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的30％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.8g)，为半固体。MS(ES+)259.23[M+H]+。
步骤d)(1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺(I-5d)
在0℃下将LiAlH4(固体)(470mg，12.41mmol)添加到化合物I-5c(1.8g，6.20mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在0℃下搅拌，直到TLC指示起始材料完全消耗(2小时)，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后通过硅藻土床过滤，并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(1.6g)，为半固体。MS(ES+)263.26[M+H]+。
中间体6
步骤a)4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-6a)
在0℃下将NaH(60％，4.34g，108.5mmol)添加到化合物I-1a(31g，108.5mmol)在THF(320ml)中的溶液中，并在0℃下搅拌1小时。在0℃下添加CH3I(6.8mL，108.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。添加冰冷的水(400mL)，并用EtOAc(2x250mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的10-20％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(12g，42％)，为固体。MS(ES+)252.09[M+H]+。
步骤b)(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-6b)
在0℃下将LiAlH4(固体)(3.5g，91.72mmol)添加到化合物I-6a(12g，45.90mmol)在无水THF(250mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物，直到TLC指示起始材料完全消耗(2小时)，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(12mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(10g，80％)，为液体。MS(ES+)256.20[M+H]+。
步骤c)2-氯-N5-甲基-N4-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺
向[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(4.30g，11.8mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.57g，35.4mmol，6.16mL)和2,4-二氯-N-甲基-嘧啶-5-胺(2.73g，15.3mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后冷却到室温。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-氯-N5-甲基-N4-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(4.9g，粗，LCMS测定纯度为77％)，为红色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值397.13；实测值397.2；Rt＝1.09。
步骤d)2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺
在室温下向氰化钾(2.85g，43.8mmol)在水(20mL)中的搅拌溶液中添加分子溴(6.99g，43.8mmol)在MeOH(250mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。然后添加2-氯-N5-甲基-N4-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(4.51g，77％纯度，8.75mmol)。将混合物在室温下搅拌40小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，然后添加碳酸钾(10g)。将得到的混合物搅拌15分钟。分离有机相；将水层用EtOAc(2x100 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3x100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2；ACN-MeOH)，得到2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(2.60g，6.16mmol，来自[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的总收率为56.76％)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化即可用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.33(s,3H),3.76(s,3H),5.13(s,2H),6.85(br,1H),7.47(d,2H),7.68(d,2H),7.92(s,1H),8.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值422.12；实测值422.0；Rt＝0.91。
中间体7
步骤a)2-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-7a)
在0℃下将Et3N(1.73mL，12.4mmol)添加到化合物I-1a(1.5g，6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，然后在0℃下添加BOC酸酐(1.7mL，7.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM稀释。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的15-20％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(1g，34％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 339.21[M+H]+。
步骤b)(4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-7b)
在0℃下将LiAlH4(固体)(162mg，4.3mmol)添加到化合物I-7a(1g，2.12mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加硫酸钠溶液，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(600mg，96％)，为半固体。MS(ES+)240.35[M-H]-。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
中间体8
步骤a)2,4-二氯-1-甲基-1H-咪唑(I-8a)
在室温下将氧氯化磷(200mL，2139mmol)添加到1-甲基咪唑烷-2,4-二酮(20g，175.3mmol)中。将混合物在100℃下回流4小时，然后冷却到室温，并在减压下浓缩。将冰冷的水添加到残留物中，并在0℃下用饱和NaHCO3溶液碱化。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的17％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(5.7g，20％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 151.02[M+H]+。
步骤b)4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-8b)
将碳酸钠(1.75g，16.6mmol)添加到在密封管中的化合物I-8a(500mg，3.0mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(975mg，6.62mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(1.35g，2.0mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤，用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的20-30％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(400mg，54％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 218.31[M+H]+。
步骤c)(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-8c)
在0℃下将LiAlH4(固体)(227mg，6.0mmol)添加到化合物I-8b(650mg，3.0mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加硫酸钠溶液，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(700mg，99％)，为半固体。MS(ES+)222.36[M+H]+。
中间体9
步骤a)2-(2-氯-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-9)
将乙酸钾(717mg，7.3mmol)添加到4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(741mg，2.92mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。用氩气将所得混合物脱气15分钟，然后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(99mg，0.12mmol)和2-溴-1-氯-3-甲基苯(500mg，2.43mmol)，将混合物脱气5分钟，然后在密封管中在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(450mg)。MS(ES+)253.27[M+H]+。
中间体10
步骤a)2-(4-氯苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(I-10a)
在密封管中用热风枪加热Pd(PPh3)2Cl2(400mg，0.6mmol)和CuI(110mg，0.06mol)的混合物，冷却到室温，添加THF(40mL)并脱气。添加Et3N(2.9g，3.0mmol)，接着添加4-氯苯甲酰氯(5g，28.6mmol)和丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(4.43g，28.6mmol)，同时将反应脱气，并在室温下搅拌1小时。然后向反应中添加NaI(21.41g，14mmol)，接着添加对甲苯磺酸(10.87g，6.0mol)和t-BuOH(20mL)。然后在室温下搅拌反应2小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的10-25％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(5g，41％)，为半固体。LCMS(ES+)m/z 402.13[M-H]-。
步骤b)4-氯-2-(4-氯苯基)-1H-吡咯(I-10b)
将CuCl(12.3g，0.12mol)添加到化合物I-10a(5g，0.012mol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中，并在密封管中在110℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液用水稀释，并用在DCM中的10％ MeOH萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的15-25％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(2.2g，43％)，为半固体。LCMS(ES+)m/z 212.20[M+H]+。
步骤c)4-(4-氯-1H-吡咯-2-基)苄腈(I-10c)
向化合物I-10b(2.2g，10.4mmol)在DMF(15mL)中的脱气搅拌溶液中添加TMEDA(603mg，5.2mmol)、Zn(CN)2(731mg，6.2mmol)，接着添加Pd2(dba)3(475mg，0.52mmol)和Xanthphos(600mg，1.04mmol)，在脱气5分钟后，将反应物在微波中加热到180℃持续2小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的10-15％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(1.0g，28％)，为固体。LCMS(ES-)m/z 201.21[M-H]-。
步骤d)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苄腈(I-10d)
在0℃下将NaH(60％,395mg，9.9mmol)添加到化合物I-10c(1g，5.0mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加CH3I(0.37mL，6.0mmol)，并在室温下搅拌2小时。通过添加水淬灭反应，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的15-25％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(900mg，50％)，为液体。MS(ES+)217.22[M+H]+。
步骤e)(4-(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)甲胺(I-10e)
将化合物I-10d(900mg，4.2mmol)添加到雷尼镍(731mg，12mmol)和THF(6mL)中的7M NH3在EtOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气球下室温搅拌6小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用在DCM中的10％ MeOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(800mg)，为液体。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
中间体11
步骤a)2,4,6-三氯-N-甲基嘧啶-5-胺(I-11a)
在室温下向2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(1g，5.62mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加NCS(1.5g，11.23mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后添加水(100mL)，并用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的20％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(800mg，67％)，为固体。MS(ES+)214.16[M+H]+。
中间体12
步骤a)1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(I-12a)
在0℃下将MeMgBr(在THF中1M)(83mL，8.3mmol)添加到化合物I-8b(4.1g，8mmol)和CuI(1.3g，7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在0℃下用氯化铵溶液(约50mL)淬灭反应，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的33％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(3.2g，98％)，为固体。MS(ES+)235.23[M+H]+。
步骤b)(Z)-1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮肟(I-12b)
将乙酸钠(2.22g，27mmol)添加到化合物I-12a(3.2g，14mmol)在EtOH(50mL)和水(25mL)中的搅拌溶液中，接着添加盐酸羟胺(1.9g，27mmol)。将所得混合物在85℃下加热4小时，然后在减压下浓缩。将水(15mL)添加到残留物中并搅拌15分钟，过滤沉淀的固体并干燥，得到粗标题化合物(3.0g，88％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 250.19[M+H]+。
步骤c)1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙-1-胺(I-12c)
将雷尼镍(450mg，7.6mmol)添加到化合物I-12b(1.0g，4.0mmol)在EtOH(70mL)中的溶液中，然后添加在MeOH(1.0mL)中的7M NH3。在Parr摇床中将反应混合物在60psi和室温下搅拌6小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用MeOH(2x25mL)洗涤，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(600mg，53％)，为半固体。MS(ES+)236.22[M+H]+。
中间体13
2-氯-7-甲基-9-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(I-13)
在0℃下将溴化氰(386mg，3.64mmol)添加到化合物B-1c(600mg，0.73mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后浓缩。将残留物溶解在水中(通过添加饱和NaHCO3溶液碱化)，并用10％ MeOH/DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用4-5％ MeOH/DCM洗脱。将得到的不纯化合物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4OAc梯度作为流动相。将不纯的产物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4OAc梯度作为流动相，得到标题化合物(50mg，15％)，为固体。LCMS(ES+)m/z429.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.94(d,J＝17.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),6.66(d,J＝63.4Hz,1H),3.77(d,J＝18.6Hz,2H),3.48(s,3H),3.26(q,J＝9.7Hz,3H),2.66(q,J＝8.3Hz,2H),1.99(q,J＝32.2Hz,1H),1.66(d,J＝10.9Hz,2H),1.42(m,J＝5.5Hz,2H)。
中间体14
步骤a)4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(I-14a)
在室温下将碳酸铯(80.7g)和1H-1,2,3-三唑(5.7g)添加到4-氟苄腈(10.0g)在DMF(120.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在N2和80℃下搅拌3小时，然后用水(500mL)稀释，搅拌15分钟并过滤。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的70％EtOAc洗脱，得到标题化合物(5.0g，36％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 171.04[M+H]+。
步骤b)(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(I-14b)
在-10℃下历时20分钟将氢化铝锂(固体)(5.57g)添加到I-14a(5.0g)在无水THF(250mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在0℃下搅拌，直到TLC指示起始材料完全消耗(1小时)，然后添加20％NaOH溶液(50mL)。将混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将得到的半固体与乙醚(50mL)一起研磨并干燥，得到标题化合物(5.0g，84％)，为固体。
中间体15
步骤a)3-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(I-15a)
在室温下将碳酸铯(80.7g)和1H-1,2,3-三唑(5.7g)添加到4-氟苄腈(10.0g)在DMF(120.0mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在N2和100℃下搅拌16小时，然后用水(500mL)稀释，搅拌15分钟并过滤。将粗物质与另一批次(300mg)合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的30-40％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(2.3g，23％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 201.24[M+H]+。
步骤b)(3-甲氧基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(I-15b)
如对于中间体14的步骤b所述还原化合物I-15a(2.0g，9.38mmol)，以83％收率得到标题化合物。LCMS(ES+)m/z 205.28[M+H]+。
中间体16
步骤a)((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-16a)
将NaOtBu(4.0g，42mmol)和3-溴吡啶(4.4g，28mmol)添加到在密封管中的哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，14mmol)在二噁烷中的搅拌溶液中。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，接着添加BINAP(0.87g，1.4mmol)和Pd(OAc)2(0.16g，0.7mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的3％ MeOH洗脱，得到标题化合物(1.3g，22％)。MS(ES+)m/z 292.29[M+H]+。
步骤b)(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲胺(I-16b)
在室温下将在二噁烷(17mL)中的4M HCl添加到化合物I-16a(2.5g，5.5mmol)在二噁烷中的搅拌溶液中。将溶液搅拌3小时，然后浓缩。将得到的残留物用乙醚洗涤，接着用戊烷洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物的HCl盐(1.5g，100％)。MS(ES+)m/z 192.20[M+H]+。
中间体17
步骤a)3-氧代-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(I-17a)
将3-溴吡啶(3.38mL，35.05mmol)、乙酸钯(0.2g，0.88mmol)和BINAP(1.09g，1.75mmol)小心地添加到装有3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(3.0g，17.5mmol)和tBuONa(8.42g，87.6mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的脱气溶液的密封管中。将混合物在80℃下搅拌16小时，然后用水稀释，并用EtOAc(4x100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的70％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.27g，27％)。MS(ES+)m/z 249.18[M+H]+。
步骤b)4-(羟甲基)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-醇(I-17b)
在0℃下将NaBH4(0.9g，23.84mmol)添加到I-17a(2.13g，7.95mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后添加水(1mL)，接着添加1N HCl至pH7.5-8。将所得混合物浓缩，并将得到的固体与在DCM(300mL)中的5％ MeOH一起研磨。滤出固体并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的5至10％ MeOH梯度洗脱，得到标题化合物(1.17g，71％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 209.21[M+H]+。
步骤c)4-甲基苯磺酸(3-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酯(I-17c)
在0℃下将甲苯磺酰氯(769mg，4.03mmol)添加到I-17b(421mg，2.02mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。添加冰冷的水，并用EtOAc(2x100mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到标题化合物(675mg)，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。(LCMS ES+)m/z363.31[M+H]+。
步骤d)2-((3-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-17d)
在室温下将邻苯二甲酰亚胺钾(376mg，2.03mmol)添加到I-17c(675mg，1.35mmol)在DMF(18mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后添加冰冷的水(20mL)，并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗产物与另外的批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的5至10％ MeOH梯度洗脱，得到标题化合物。LCMS(ES+)m/z 338.33[M+H]+。
步骤e)4-(氨基甲基)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-醇(I-17e)
在室温下将水合肼(0.27mL，5.65mmol)添加到I-17d(681mg，1.61mmol)在EtOH(15.0mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后
用DCM(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(230mg，64％)。LCMS(ES+)m/z 208.20[M+H]+。
中间体18
步骤a)2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙腈(I-18a)
在0℃下将K2CO3(931mg，6.74mmol)和2-溴乙腈(0.23mL，3.37mmol)添加到1-(吡啶-3-基)哌嗪(500mg，3.06mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物(700mg)不经纯化用于接下来的步骤。LC-MS(ES+)m/z 203.16[M+H]+。
步骤b)2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙胺(I-18b)
在0℃下将LiAlH4(263mg，0.01mol)添加到I-18a(700mg，3.46mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(8mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。得到的粗化合物(440mg)不经纯化用于接下来的步骤。LC-MS(ES+)m/z 207.15[M+H]+。
中间体19
(2-异丙基-6-甲基苯基)硼酸(I-19)
在-78℃和氩气下将在戊烷(4.51mL)中的1.4M s-BuLi滴加到2-溴-1-异丙基-3-甲基苯(538mg，2.52mmol)在无水THF(11mL)中的溶液中。将溶液在-78℃下搅拌2小时，然后通过套管转移到硼酸三异丙酯(1.75mL，7.57mmol)在无水THF(11mL)中的-78℃溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后添加2M HCl(4mL)，并用醚(4x50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将得到的粗物质溶解在EtOH(6.3mL)中，添加NaOH(328mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，用2M HCl酸化，并用醚(4x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物产物(256mg，40％)。
中间体20
步骤a)4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈和4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(I-20a)
将乙酸钠(6.2g，75mmol)添加到4-肼基苄腈(5g，38mmol)和1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(7.2g，47mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在120℃下加热1小时，然后在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的10-35％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物的混合物(6.0g，31％)，为固体。LCMS(ES+)m/z252.18[M+H]+。
步骤b)(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺和(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(I-20b)
将化合物I-20a(2g，4.0mmol)添加到雷尼镍(250mg，用丙酮洗涤)在EtOH(50mL)中的溶液中，接着添加在THF(3mL)中的7M NH3。将反应混合物在氢气球下室温搅拌12小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用在DCM中的10％ MeOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物的混合物(2g，41％)，为液体。LCMS(ES+)m/z 255.22[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)2-氯-N5-甲基-N4-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺和2-氯-N5-甲基-N4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(I-20c)
在0℃下将K2CO3(3.1g，22mmol)和化合物I-20b(3.1g，6.2mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(1g，5.6mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在90℃下搅拌12小时，然后溶解在水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的30-65％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物的混合物(1.0g，12％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 397.31[M+H]+。
步骤d)2-氯-7-甲基-9-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺和2-氯-7-甲基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(I-20d)
在室温下将溴化氰(480mg，4.5mmol)添加到化合物I-20c(1g，1.13mmol)在EtOH(25mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的3-6％ MeOH洗脱，得到标题化合物(450mg，13％)，为固体。LCMS(ES+)422.28[M+H]+。
中间体21
步骤a)(4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯和(4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(I-21a)
在室温下将(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(2.6g，10mmol)、乙酸铜(II)(2g，11.2mmol)、Et3N(2.5mL，18mmol)和吡啶(2.3mL，28.3mmol)添加到5-氯-3-甲基-1H-吡唑(1.0g，8.6mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在40℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的30％ EtOAc洗脱，得到标题化合物的不可分离的混合物(1.1g，15％)，为液体。LCMS(ES+)m/z:322.24[M+H]+。
步骤b)(4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺和(4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(I-21b)
向化合物I-21a(1.1g，1.7mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2g，17.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物的不可分离的混合物(750mg，93％)，为液体。LCMS(ES+)m/z:222.22[M+H]+。
中间体22
步骤a)4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(I-22a)
将碘化铜(83mg，0.44mmol)和N,N′-二甲基乙二胺(77mg，0.9mmol)添加到4-碘苄腈(1.0g，4.4mmol)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(900mg，6.6mmol)和K2CO3(1.2g，8.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在氩气下在100℃微波中搅拌2小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，并用石油醚中的10％ EtOAc洗脱，得到不可分离的标题化合物(900mg，86％)，为固体。LCMS(ES+)m/z:238.16[M+H]+。
步骤b)(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(I-22b)
在0℃下将LiAlH4(固体)(256mg，6.7mmol)添加到化合物I-22a(800mg，3.4mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物，直到TLC指示起始材料完全消耗(2小时)，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液(15mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(800mg，93％)，为液体。MS(ES+)242.18[M+H]+。
中间体23
步骤a)(4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(I-23a)
将(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(1.3g，5.2mmol))添加到2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(1g，4.3mmol)和碳酸钠(1.8g，17.2mmol)在甲苯(15mL)、EtOH(15mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)，并将反应混合物脱气2分钟。将所得反应混合物在密封管中在120℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土床过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用20-30％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(1.1g，69％)，为固体。LCMS(ES+)m/z359.27[M+H]+。
步骤b)(4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯基)甲胺(I-23b)
向化合物I-23a(1.0g，2.8mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.6g，14mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将残留物与戊烷一起研磨，得到标题化合物(700mg，95％)，为固体。LCMS(ES+)m/z:259.17[M+H]+。
中间体24
步骤a)1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)乙-1-酮(I-24a)
在0℃下将MeMgBr(在THF中1M)(37.3mL，37.3mmol)添加到化合物I-3b(3.0g，12.4mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌8小时，然后在10℃下用氯化铵溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的40-50％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(2.5g，69％)，为固体。MS(ES+)242.15[M+H]+。
步骤b)1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)乙-1-酮肟(I-24b)
将乙酸钠(2.4g，29.1mmol)添加到化合物I-24a(4g，14.6mmol)在EtOH(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中，接着添加盐酸羟胺(2.0g，29.1mmol)。将所得混合物在85℃下加热4小时，然后在减压下浓缩。添加水，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(3.5g，62％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 257.19[M+H]+。
步骤c)1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)乙-1-胺(I-24c)
将雷尼镍(1.8g，31.3mmol)添加到化合物I-24b(3.0g，7.8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，然后添加在MeOH(5.0mL)中的7M NH3。将反应混合物在Parr摇床中在60psi和50℃下搅拌16小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用MeOH(30mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，并用DCM中的2％ MeOH洗脱，得到标题化合物(600mg，26％)，为半固体。MS(ES+)243.23[M+H]+。
中间体25
步骤a)2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-25a)
将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(9g，33.4mmol)和乙酸钠(2.7g，33.4mmol)在水(20mL)中的混合物在100℃下加热45分钟，然后冷却到室温。将混合物添加到2-氟-4-甲酰基苄腈(5.0g，33.4mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，接着添加35％的NH4OH水溶液(30g，299.3mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌45分钟，在100℃下加热1小时，然后在减压下浓缩。将水(60mL)添加到残留物中，并且搅拌20分钟。过滤沉淀的固体并干燥。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的20％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(3.5g，35％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 256.21[M+H]+。
步骤b)2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-25b)
在0℃下将NaH(60％，1.0g，25.5mmol)添加到化合物I-25a(3.5g，12.8mmol)在THF(50ml)中的溶液中，然后在0℃下添加CH3I(1.2mL，19.1mmol)，然后在室温下继续搅拌16小时。添加冰水，并用EtOAc(1x100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化两次，并用石油醚中的20％丙酮洗脱，得到标题化合物(1.9g，51％)，为固体。MS(ES+)270.19[M+H]+。
步骤c)(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-25c)
将化合物I-25b(100mg，0.4mmol)和在THF中的0.4M NH3(0.63mL，0.3mmol)添加到雷尼镍(63mg，1.1mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在氢气球下室温搅拌3小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg，28％)。MS(ES+)273.23[M+H]+。
中间体26
步骤a)3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(I-26a)
向2-溴-3-氟苯酚(10g，52.4mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(9.7g，57.6mmol)在1,4-二噁烷(150mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，添加K2CO3(14.5g，105mmol)，接着添加Pd(dppf)Cl2·DCM(4.3g，5.2mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的5％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(5g，54％)，为固体。LCMS(ES-)m/z 151.21[M-H]-。
步骤b)三氟甲磺酸3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酯(I-26b)
在0℃下将Et3N(5.5mL，39.4mmol)添加到化合物I-26a(3g，19.7mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，然后在0℃下添加三氟甲磺酸酐(3.6mL，21.7mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚洗脱，得到标题化合物(3g，50％)，为液体。
步骤c)2-(3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-26c)
将乙酸钾(660mg，6.7mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.7g，6.7mmol)添加到化合物I-26b(1g，3.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中。将所得混合物用氩气脱气15分钟，然后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(275mg，0.33mmol)，将混合物脱气5分钟，然后在密封管中在80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的5-10％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(350mg，19％)，为半固体。
中间体27
步骤a)3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-27a)
将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(18g，66.7mmol)和乙酸钠(5.5g，66.7mmol)在水(10mL)中的混合物在100℃下加热45分钟，然后冷却到室温。将混合物添加到3-氟-4-甲酰基苄腈(9.95g，66.7mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中，接着添加35％的NH4OH水溶液(60g，598.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌45分钟，在100℃下加热1小时，然后在减压下浓缩。将水(60mL)添加到残留物中，并且搅拌20分钟。过滤沉淀的固体并干燥。将粗化合物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(10g，52％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 256.12[M+H]+。
步骤b)2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-27b)
在0℃下将NaH(60％，2.9g，72.9mmol)添加到化合物I-27a(10g，36.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中，然后在0℃下添加CH3I(3.4mL，54.7mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。添加冰冷的水(50mL)，并用EtOAc(3x100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的20％丙酮洗脱，得到标题化合物(4.5g，38％)，为固体。MS(ES+)270.19[M+H]+。
步骤c)(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-27c)
将化合物I-27b(400mg，1.5mmol)添加到雷尼镍(250mg，4.3mmol)和THF中的0.4MNH3(2.5mL，1.0mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液中。将反应混合物在氢气球下室温搅拌3小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(380mg，51％)。MS(ES+)273.21[M+H]+。
中间体28
步骤a)5-(环丁基氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(I-28a)
将5-溴嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20g，104.7mmol)和环丁胺(10.7mL，156.11mmol)的混合物在90℃下加热1小时。将水添加到残留物中，过滤沉淀的固体并干燥，得到标题化合物(18.2g，77％)，为固体。LCMS(ES+)182.31[M+H]+。
步骤b)2,4-二氯-N-环丁基嘧啶-5-胺(I-28b)
在0℃下向化合物I-28a(15g，67.1mmol)在氧氯化磷(31.5mL，336.9mmol)中的搅拌悬浮液中滴加Et3N(18.6mL，133.4mmol)。将混合物在100℃下回流16小时，然后冷却到室温，并在减压下浓缩。将冰水添加到残留物中，并用饱和NaHCO3溶液碱化。用EtOAc萃取水层(两次)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的20-30％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(5.2g，22％)，为固体。LCMS(ES+)m/z218.26[M+H]+。
中间体29
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步骤a)3-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-29a)
将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(10g，36.7mmol)和乙酸钠(3g，36.6mmol)在水(50mL)中的混合物在100℃下加热1小时，然后冷却到室温。将混合物添加到4-甲酰基-3-甲氧基苄腈(5.9g，36.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，接着添加35％的NH4OH水溶液(37g，369.5mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时，在100℃下加热1小时，然后在减压下浓缩。将水(60mL)添加到残留物中并搅拌20分钟。过滤沉淀的固体并干燥，得到标题化合物(9.5g，87％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 268.15[M+H]+。
步骤b)3-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-29b)
在0℃下将NaH(60％，1.3g，32.5mmol)分次添加到化合物I-29a(9.5g，32mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加CH3I(2mL，32.1mmol)，并在室温下搅拌4小时。通过添加冰水淬灭反应，并用EtOAc萃取混合物(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的15-20％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(3.8g，41％)，为固体。MS(ES+)282.23[M+H]+。
步骤c)(3-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-29c)
在0℃下向LiAlH4(固体)(470mg，12.4mmol)在无水THF(80mL)中的悬浮液中滴加化合物I-29b(2g，6.0mmol)在THF(20mL)中的溶液。在室温下搅拌所得反应混合物，直到TLC指示起始材料完全消耗(2小时)，然后将温度降低到0℃，并添加硫酸钠溶液。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后通过硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将得到的残留物溶解在EtOAc中，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.8g，97％)，为液体。MS(ES+)286.27[M+H]+。
中间体30
步骤a)5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(I-30a)
通过用氩气鼓泡将2-溴-5-氟苯酚(4g，21mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.2g，25.1mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(5mL)中的搅拌溶液脱气10分钟，然后添加K2CO3(5.3g，38mmol)，接着添加Pd(dppf)Cl2·DCM(1.6g，1.9mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的5％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(2g，41％)，为固体。LCMS(ES-)m/z 151.29[M-H]-。
步骤b)三氟甲磺酸5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酯(I-30b)
在0℃下将Et3N(1.8mL，13mmol)添加到化合物I-30a(2g，8.7mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，然后在0℃下添加三氟甲磺酸酐(1.6mL，9.5mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚洗脱，得到标题化合物(1g，36％)，为液体。
步骤c)2-(5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(I-30c)
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.6g，6.3mmol)和乙酸钾(622mg，6.3mmol)添加到化合物I-30b(1g，3.2mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中。将所得混合物用氩气脱气15分钟，然后添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(260mg，0.32mmol)，将混合物脱气5分钟，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的10％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(800mg，38％)，为半固体。LCMS(ES-)m/z 263.25[M+H]+。
中间体31
步骤a)3,5-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-31a)
将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(8g，29.7mmol)和乙酸钠(2.9g，35.6mmol)在水(10mL)中的混合物在100℃下加热45分钟，然后冷却到室温。将混合物添加到3,5-二氟-4-甲酰基苄腈(5g，29.7mmol)的溶液中，接着添加在MeOH(100mL)中的35％ NH4OH水溶液(26.6g，266.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌45分钟，在100℃下加热1小时，然后在减压下浓缩。将水(60mL)添加到残留物中，并且搅拌20分钟。过滤沉淀的固体并干燥。将粗化合物与乙醚/正戊烷一起研磨。将残留物通过硅胶柱色谱法进一步纯化，并用石油醚中的20％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(3.5g，40％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 274.30[M+H]+。
步骤b)3,5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(I-31b)
在0℃下将NaH(60％，550mg，13.6mmol)添加到化合物I-31a(2g，6.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中，然后在0℃下添加CH3I(0.7mL，10.2mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。添加冰水，并用EtOAc(100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用石油醚中的5％丙酮洗脱，得到标题化合物(1.2g，49％)，为固体。MS(ES+)288.28[M+H]+。
步骤c)(3,5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(I-31c)
将化合物I-31b(1g，3.5mmol)添加到雷尼镍(590mg，10.0mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液中，然后添加在THF中的0.4M NH3(5.9mL，2.3mmol)。将反应混合物在氢气球下室温搅拌3小时，然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(832mg，41％)。MS(ES+)292.33[M+H]+。
中间体32
步骤a)3-溴-2-环丙基-吡啶
将2-环丙基吡啶-3-胺(5.00g，37.3mmol)悬浮于在水中48重量％的氢溴酸(16.2mL)中。将反应混合物冷却到-10℃。滴加分子溴(7.74g，48.4mmol，2.50mL)，接着缓慢添加在水(40mL)中的亚硝酸钠(5.14g，74.5mmol)，保持内部温度低于-10℃。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，通过缓慢添加NaOH中和至pH≈11-12，并用MTBE(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过在减压下(0.4毫巴，45℃)蒸馏纯化粗产物，得到3-溴-2-环丙基-吡啶(4.6g，23.2mmol，62.3％收率)，为浅黄色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.01(m,2H),1.08(m,2H),2.51(m,1H),6.89(dd,1H),7.76(dd,1H),8.34(d,1H)。
GCMS:[M]+m/z:计算值196.98；实测值196.0,198.0；Rt＝6.34。
步骤2)2-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将3-溴-2-环丙基-吡啶(1.0g，5.05mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.92g，7.57mmol)混合在二噁烷(8mL)中。将混合物抽真空并回填氩气。将双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(412mg，505μmol)和乙酸钾(1.24g，12.6mmol)添加到混合物中。将所得混合物在90℃下加热18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并通过硅胶垫过滤。将得到的滤液在减压下浓缩，得到2-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.4g，粗)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.95(m,2H),1.09(m,2H),1.34(s,12H),2.85(m,1H),6.98(dd,1H),7.96(d,1H),8.46(m,1H)。
中间体33
步骤a)5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶
在0℃下向5-溴-4-氯-6-环丙基-嘧啶(20.0g，85.7mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.63g，85.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(200mL)稀释，并通过过滤收集形成的沉淀，得到5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶(19.0g，82.9mmol,96.83％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.09(m,2H),1.16(m,2H),2.52(m,1H),4.03(s,3H),8.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值229；实测值229.2。
步骤b)4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶
在惰性气氛中向5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶(19.0g，82.9mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(31.6g，124mmol)和乙酸钾(28.5g，290mmol)在二噁烷(150mL)中的混合物中添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(6.77g，8.29mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将得到的残留物用水(100mL)和EtOAc(300mL)稀释。将有机相分离，用水(2x50mL)洗涤，并通过SiO2垫过滤。将母液在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，己烷/MTBE作为洗脱液)，得到4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(6.5g，23.5mmol，28.4％收率)，为白色粉末。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.19(m,2H),1.23(m,2H),1.38(s,12H),2.10(m,1H),3.92(s,3H),8.56(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值277.19；实测值277.2。
中间体34
步骤a)三氟甲磺酸(2-异丙基-5-甲基-苯基)酯
向2-异丙基-5-甲基-苯酚(1.0g，6.66mmol)在DCM(50mL)中的混合物中添加三乙胺(1.35g，13.3mmol，1.86mL)和4-二甲基氨基吡啶(41mg，332μmol)。将反应混合物冷却到-50℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.97g，6.99mmol，1.17mL)。将所得混合物在25℃下搅拌24小时。用水(50mL)淬灭反应混合物。将有机层分离，并用饱和柠檬酸溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到三氟甲磺酸(2-异丙基-5-甲基-苯基)酯(1.5g，5.31mmol，79.8％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.19(d,6H),2.31(s,3H),3.10(m,1H),7.12(s,1H),7.28(d,1H),7.44(m,1H)。
步骤b)2-(2-异丙基-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将三氟甲磺酸(2-异丙基-5-甲基-苯基)酯(0.70g，2.48mmol)、乙酸钾(730.13mg，7.44mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(9.0mg，124μmol)和双(频哪醇合)二硼(945mg，3.72mmol)溶解在二噁烷(25mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将此操作重复三次。将所得混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却，用水(25mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行HPLC(2-8分钟50-75％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFireC18，100x19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.15g，577μmol，23.3％收率)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(d,6H),1.29(s,12H),2.24(s,3H),3.56(m,1H),7.20(m,2H),7.40(s,1H)。
GCMS:[M]+m/z:计算值260.19；实测值260.2。
中间体35
步骤a)2-异丙烯基-4-甲基-苯酚
将2-溴-4-甲基-苯酚(6.00g，32.1mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.09g，48.1mmol)、碳酸钾(8.87g，64.2mmol)和A Pd G3(0.10g，641μmol)溶解在二噁烷(80mL)和水(10mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将此操作重复三次。将所得混合物在90℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(120mL)和水(80mL)稀释。将有机层分离，用水(30mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2；梯度：己烷-MTBE)，得到2-异丙烯基-4-甲基-苯酚(3.0g，20.2mmol，63.10％)，为浅黄色油状物。通过LCMS测定纯度为97％，但未检测到摩尔离子。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05(s,3H),2.17(s,3H),5.04(m,2H),6.69(m,1H),6.87(m,2H),9.11(s,1H)。
步骤b)2-异丙基-4-甲基-苯酚
将2-异丙烯基-4-甲基-苯酚(3.00g，20.2mmol)添加到碳载10％钯(2.15g)在MeOH(150mL)中的悬浮液中。将反应混合物抽真空，然后用氢气回填。将所得混合物在氢气氛中在25℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到2-异丙基-4-甲基-苯酚(2.80g，18.6mmol，92.1％收率)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.10(d,6H),2.15(s,3H),3.13(m,1H),6.60(m,1H),6.73(m,1H),6.87(s,1H),8.91(br,1H)。
步骤c)三氟甲磺酸(2-异丙基-4-甲基-苯基)酯
向2-异丙基-4-甲基-苯酚(2.80g，18.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加三乙胺(2.83g，28mmol，3.90mL)和4-二甲基氨基吡啶(228mg，1.86mmol)。将反应混合物冷却到-50℃，接着滴加三氟甲磺酸酐(5.52g，19.6mmol，3.29mL)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。用水(100mL)淬灭反应混合物。将有机层分离，并依次用饱和柠檬酸溶液(30mL)、水(50mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到三氟甲磺酸(2-异丙基-4-甲基-苯基)酯(4.50g，15.9mmol，85.5％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.19(d,6H),2.32(s,3H),3.10(m,1H),7.17(m,2H),7.36(s,1H)。
步骤d)2-(2-异丙基-4-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在惰性气氛中将三氟甲磺酸(2-异丙基-4-甲基-苯基)酯(5.70g，20.19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.3g，40.4mmol)、乙酸钾(5.95g，60.6mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(0.30g，404μmol)混合在二噁烷(120mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将此操作重复三次。将所得混合物在90℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2；梯度：己烷-MTBE)纯化残留物，得到2-(2-异丙基-4-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.00g，3.84mmol，19.0％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,6H),1.35(s,12H),2.35(s,3H),3.69(m,1H),6.99(d,1H),7.13(s,1H),7.65(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值261.24；实测值261.2。
中间体36
步骤a)2-异丙烯基-3-甲基-苯酚
将水(2mL)和二噁烷(8mL)的混合物抽真空，并用氩气回填，然后在惰性气氛中添加2-溴-3-甲基-苯酚(500mg，2.67mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(674mg，4.01mmol)、A Pd G3(146mg，200μmol)和碳酸钾(1.11g，8.02mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2；MTBE-正己烷，1:9，Rf＝0.5)，得到2-异丙烯基-3-甲基-苯酚(350mg，2.36mmol，88.34％收率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.00(s,3H),2.23(s,3H),5.03(s,1H),5.32(br,1H),5.50(s,1H),6.75(m,2H),7.05(m,1H)。
GCMS:[M]+m/z:计算值148.09；实测值148.1。
步骤b)3-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚
向2-异丙烯基-3-甲基-苯酚(350mg，2.36mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加炭(25mg)载10％ Pd。将反应混合物在大气压和40℃下氢化15小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，得到3-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(310mg，2.06mmol 87.3％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(d,6H),2.34(s,3H),3.31(m,1H),4.55(br,1H),6.57(d,1H),6.73(d,1H),6.95(m,1H)。
步骤c)三氟甲磺酸(2-异丙基-3-甲基-苯基)酯
向2-异丙基-3-甲基-苯酚(140mg，932μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(217mg，2.14mmol)，并将得到的混合物冷却到0℃。在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(394mg，1.40mmol，235μL)。将所得混合物在环境温度下搅拌14小时。将反应混合物倒入H2O(50mL)中，并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到三氟甲磺酸(2-异丙基-3-甲基-苯基)酯(200mg，709μmol,76.0％收率)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.35(d,6H),2.43(s,3H),3.44(m,1H),7.12(m,3H)。
步骤d)2-(2-异丙基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将二噁烷(50mL)抽真空，并用氩气回填，然后在惰性气氛中添加三氟甲磺酸(2-异丙基-3-甲基-苯基)酯(2.30g，8.15mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.17g，20.4mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(665mg，815μmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物用H2O(40mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物(2.5g)，通过快速柱色谱法(SiO2；CHCl3-正己烷，1:1，Rf≈0.5)将其纯化，得到2-(2-异丙基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.40g,5.38mmol，收率为66.0％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(m,15H),2.35(s,3H),3.42(m,1H),7.03(m,1H),7.12(m,1H),7.41(m,1H)。
中间体37
步骤a)2-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
在惰性气氛中在-78℃下向3-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(2.0g，8.93mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.32g，17.9mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加在己烷中的2.5M正丁基锂(5.36mL，13.4mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌4小时，然后使其升温至室温，并用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭。用EtOAc(30mL)萃取得到的混合物。将有机层分离，用水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.5g，粗)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
GCMS(ESI):[M]+m/z:计算值271.12；实测值271.1。
中间体38
步骤a)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶
将3-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶(1.0g，4.13mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.57g，6.20mmol)、乙酸钾(1.01g，10.3mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(67.5mg，82.7μmol)依次添加到脱气的二噁烷(20mL)中。在惰性气氛中将所得混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(30mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相在减压下浓缩，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶(1.19g，100％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(s,12H),7.19(m,1H),8.10(d,1H),8.36(m,1H)。
GCMS:[M]+m/z:计算值289.11；实测值289；Rt＝6.54。
中间体39
步骤a)5-溴-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶
在0℃下向5-溴-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(1.5g，5.74mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加甲氧基钠(310mg，5.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物与水(20mL)一起研磨并滤出，得到5-溴-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(850mg，3.31mmol，57.6％收率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.12(s,3H),8.73(s,1H)。
步骤b)4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶
在氩气惰性气氛下向5-溴-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(850mg，3.31mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.09g，4.30mmol)和乙酸钾(974mg，9.92mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(270mg，330μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释得到的残留物。将有机相分离，用水(2x10mL)洗涤，并通过SiO2垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，通过快速柱色谱法(SiO2；梯度：己烷–MTBE)将其纯化，得到4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(400mg，1.32mmol，39.8％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.38(s,12H),4.03(s,3H),8.86(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值305.12；实测值305.1；Rt＝3.29。
中间体40
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在惰性气氛中向2-溴-1-(二氟甲氧基)-4-氟-苯(1.05g，4.36mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中依次添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.22g，4.79mmol)、乙酸钾(855mg，8.71mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(178mg，218μmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(40mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.5g，粗)，为深棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,12H),6.45(t,1H),7.09(m,2H),7.38(m,1H)。
中间体41
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在-80℃下向1-(二氟甲氧基)-3-氟-2-碘-苯(0.45g，1.56mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(0.81mL，2.03mmol)，接着添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(436mg，2.34mmol，478μL)。将所得混合物在-80至-30℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用己烷(10mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.20g，694μmol,44.4％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,12H),6.48(t,1H),6.89(m,2H),7.33(m,1H)。
中间体42
步骤a)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶的合成
在-78℃下向3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1.49g，6.59mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.45g，13.2mmol，2.69mL)在无水THF(40mL)中的溶液中滴加在己烷中的2.5M正丁基锂(3.96mL，9.89mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌4小时。使反应混合物升温至室温，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(2.2g，粗)，为黄色液体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s.12H),7.43(m,1H),8.02(m,1H),8.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值274.14；实测值274.0。
中间体43
步骤a)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈
将3-溴吡啶-2-甲腈(1.50g，8.20mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.75g，14.8mmol)、乙酸钾(2.41g，24.6mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(134mg，164μmol)添加到脱气的二噁烷(50mL)中。在惰性气氛中将所得混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并用EtOAc(100mL)稀释。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤得到的混合物。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲腈(2.5g，粗)，为红色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,12H),7.45(m,1H),8.15(m,1H),8.71(m,1H)。
中间体44
步骤a)1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]环丙烷甲腈
将1-(3-溴-2-吡啶基)环丙烷甲腈(1.50g，6.72mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.88g，7.40mmol)和乙酸钾(1.32g，13.45mmol)混合在二噁烷(10mL)中。将反应混合物抽真空，然后用Ar回填。添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(548mg，672μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，用MTBE(100mL)稀释，通过SiO2垫过滤，并用水(150mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]环丙烷甲腈(1.80g，粗)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,12H),1.65(m,4H),7.25(m,1H),8.11(m,1H),8.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值271.18；实测值271.2。
中间体45
步骤a)4-溴-3-异丙基-吡啶
向3-异丙基吡啶-4-醇(5.0g，36.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三溴磷烷(14.8g，54.7mmol，5.14mL)。当气泡形成停止时，在剧烈搅拌下将悬浮液倒入冰水中。将得到的混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在饱和NaHCO3(20mL)溶液中，并用MTBE(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物在减压下(0.40毫巴，45℃)蒸馏，得到4-溴-3-异丙基-吡啶(3.2g，16.0mmol，43.9％收率)，为浅黄色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.29(d,6H),3.32(m,1H),7.44(d,1H),8.21(d,1H),8.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值199.0；实测值199。
步骤b)3-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
在惰性气氛中将4-溴-3-异丙基-吡啶(3.2g，16.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.09g，24.0mmol)、乙酸钾(3.92g，40.0mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(1.31g，1.60mmol)溶解在二噁烷(8mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将此操作重复三次。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物用EtOAc(40mL)稀释，并用水(3x15mL)洗涤。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗3-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.5g，粗)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(s,12H),1.33(d,6H),2.92(m,1H),7.25(m,1H),8.41(m,2H)。
中间体46
步骤a)4-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
在-78℃下和惰性气氛中向3-溴-4-异丙基-吡啶(1.00g，5.00mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加在己烷中的2.5M正丁基锂溶液(2.6mL，6.50mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.39g，7.50mmol，1.53mL)。将所得混合物搅拌4小时，逐渐将温度升至20℃。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(50mL)稀释。将有机层分离，用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，47％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到4-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.17g，688μmol，13.76％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(d,6H),1.32(s,12H),3.54(m,1H),7.33(d,1H),8.53(d,1H),8.65(s,1H)。
中间体47
步骤a)(2-环丙基环丙基)-三氟-硼化物(boranuide)
向2-(2-环丙基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(400mg，1.92mmol)在MeOH(4mL)和MeCN(4mL)中的溶液中添加在水(8mL)中的KF(447mg，7.69mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。将在THF(3mL)中的酒石酸(865mg，5.77mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌0.1小时。将反应混合物用乙腈(5mL)稀释。将混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到150mg粗产物，将其与CHCl3(10mL)一起研磨。滤出沉淀并真空干燥，得到[1,1'-双(环丙烷)]-2-基三氟硼酸钾(170mg，粗)，为白色固体，将其原样用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.18-0.37(m,7H),0.67(m,2H)。
中间体48
步骤a)5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将3-溴-5-氟-2-甲氧基-吡啶(500mg，2.43mmol)溶解在二噁烷(5mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填两次。将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(924mg，3.64mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(198mg，243μmol)和乙酸钾(715mg，7.28mmol，455μL)添加到混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(5mL)和己烷(5mL)稀释，过滤并真空浓缩，得到5-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(720mg，粗)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(s,12H),3.90(s,3H),7.68(m,1H),8.01(m,1H)。
GCMS:[M]m/z:计算值253.13；实测值253.1。
中间体49
步骤a)5-(甲基氨基)嘧啶-2,4-二醇
将5-溴嘧啶-2,4-二醇(100g，522mmol)和在甲醇(556mL)中的2M甲胺的混合物在60℃下搅拌96小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物用冰冷的H2O稀释，滤出形成的沉淀并风干，得到5-(甲基氨基)嘧啶-2,4-二醇(45.0g，319mmol，60.9％收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.49(s,3H),2.49(br,1H),6.18(s,1H),10.19(br,1H),11.06(br,1H)。
步骤b)2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺
将5-(甲基氨基)嘧啶-2,4-二醇(45.0g，319mmol)和磷酰氯(175.8g，1.15mol)混合在一起。在剧烈搅拌下向得到的混合物中缓慢添加二甲基苯胺(17.6g，145mmol，18.4mL)。将混合物在101℃下搅拌12小时，然后冷却到室温。将反应混合物真空浓缩。将残留物用饱和冰冷的NaHCO3水溶液(300mL)淬灭。将得到的混合物用NaHCO3碱化至pH≈7并搅拌40分钟。滤出形成的沉淀。将滤饼用H2O洗涤，并进行快速柱色谱法(SiO2；CHCl3-ACN)，得到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(26.0g，146mmol，45.8％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.80(s,3H),8.07(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值177.99；实测值177.8；Rt＝0.92。
中间体51
步骤a：4-(5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈的合成
向4-肼基苄腈(4.00g，23.6mmol，HCl盐)在EtOH(130mL)中的溶液中添加氢氧化钠(943mg，23.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌40分钟，然后添加在EtOH(20.0mL)中的4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(5.21g，28.3mmol，4.14mL)。将所得混合物在回流下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残留物溶解在甲苯(200mL)中，并添加催化量的对甲苯磺酸。将所得混合物在120℃下搅拌6小时。将混合物冷却到室温并真空浓缩，得到4-(5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(4.60g，18.2mmol，77.04％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.98(s,1H),7.98(s,4H),13.01(br,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值254.05；实测值254.0。
步骤b：4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈的合成
在0℃下向4-(5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(4.60g，18.2mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加氢化钠(479mg，19.9mmol，分散在矿物油中60％)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向得到的混合物中滴加甲基碘(3.09g，21.8mmol，1.36mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰-水混合物(60mL)中。将形成的沉淀滤出并溶解在EtOAc(30.0mL)中。将得到的溶液用水(15.0mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物(4.00g)，通过从己烷(30.0mL)中重结晶将其纯化，得到4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(3.00g，11.2mmol，61.79％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.04(s,3H),6.54(s,1H),7.91(d,2H),8.00(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值268.07；实测值268.0。
步骤c：(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(I-51c)的合成
在0℃下向氢化铝锂(289mg，8.53mmol)在THF(50.0mL)中的悬浮液中添加4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(2.24g，7.11mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却到0℃，并用水(1.00mL)淬灭。滤出固体，并将滤液在减压下浓缩，得到(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.50g，5.53mmol，77.8％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值272.11；实测值272.2。
中间体52
步骤a：2-氯-N-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
起始(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺的合成描述于中间体51中。
将碳酸钾(4.03g，29.2mmol)添加到[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(5.00g，19.4mmol)和2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(3.77g，19.4mmol)在ACN(300mL)中的搅拌混合物中。将混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(7.00g，16.3mmol，84.0％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值429.07；实测值429.0。
步骤b：2-氯-N4-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
在-10–0℃下向2-氯-N-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(7.00g，16.3mmol)和氯化铵(13.1g，245mmol)在MeOH(500mL)中的搅拌混合物中分次添加锌粉(8.54g，131mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物在DCM(600mL)与水(250mL)之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(5.00g，12.5mmol，76.8％)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值399.11；实测值399.0。
步骤c：2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在室温下将BrCN(3.98g，37.6mmol)分次添加到2-氯-N4-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(5.00g，12.5mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌72小时。将混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用MTBE(200mL)稀释。将固体滤出，并在EtOAc(400mL)与饱和NaHCO3水溶液(200mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在减压下蒸发溶剂。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：乙腈-甲醇)，得到2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(2.00g，4.72mmol，37.6％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.96(s,3H),5.32(s,2H),6.42(s,1H),7.34(d,2H),7.45(s,1H),7.60(d,2H),8.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值424.09；实测值424.0。
中间体53
步骤a：1-异丙基-4-甲基-吡唑的合成
将4-甲基-1H-吡唑(5.00g，60.9mmol)、异丙基碘(20.7g，122mmol，12.2mL)和碳酸铯(39.7g，122mmol)在DMF(200mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，倒入冰冷的水(300mL)中，并用MTBE(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到1-异丙基-4-甲基-吡唑(6.20g，49.9mmol，82.0％收率)，为黄色液体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.43(d,6H),2.03(s,3H),4.34–4.43(m,1H),7.15(s,1H),7.26(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值125.13；实测值125.0。
步骤b：1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(I-53b)的合成
在-40℃下将正丁基锂(2.5M，40.0mL)滴加到1-异丙基-4-甲基-吡唑(6.20g，49.9mmol)在THF(120mL)中的溶液中。使反应混合物升温至0℃，并在此温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却到-78℃。在-78℃下将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(18.6g，99.9mmol，20.4mL)添加到反应混合物中。使所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌12小时。通过滴加冷的NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷–EtOAc)，得到1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(8.00g，32.0mmol，64.1％收率)，为黄色液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.31(s,12H),1.44(d,6H),2.20(s,3H),5.00–5.09(m,1H),7.31(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值251.23；实测值251.2。
中间体54
步骤a：5-溴-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶的合成
将5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(4.00g，16.5mmol)与磷酰氯(5.05g，32.9mmol)混合。将所得混合物在101℃下搅拌6小时。将混合物冷却到室温并倒入水(150mL)中。用氯仿(2x80mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到5-溴-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(4.00g，15.3mmol，92.94％收率)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H)。
GCMS:[M]+m/z:计算值261.89和259.90；实测值262和260。
步骤b：5-溴-4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶的合成
在0℃下将环丙基溴化镁(21.1mmol，17.5mL，在THF中1.21M)滴加到三(乙酰丙酮合铁(III)(730mg，2.07mmol)和5-溴-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(2.70g，10.3mmol)在四氢呋喃(15mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中的溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-MTBE)，得到5-溴-4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶(1.40g，5.24mmol，50.8％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20–1.39(m,4H),2.69–2.81(m,1H),8.94(s,1H)。
步骤c：4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(I-53c)的合成
在氩气氛下向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(357mg，1.40mmol)、5-溴-4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶(250mg，936.17μmol)和乙酸钾(276mg，2.81mmol)在脱气二噁烷(10mL)中的混合物中添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(76.5mg，93.6μmol)。将所得混合物在95℃下搅拌20小时。将混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-MTBE)，得到4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(330mg，粗)，为棕色液体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值315.18；实测值315.2。
中间体55
步骤a：5-溴-6-环丙基-嘧啶-4-醇的合成
在室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(2.75g，15.4mmol)分次添加到6-环丙基嘧啶-4-醇(2.00g，14.7mmol)在ACN(14.7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用硫代硫酸盐水溶液(5重量％)稀释。将所得混合物搅拌10分钟。将固体沉淀滤出，用水洗涤并风干，得到5-溴-6-环丙基-嘧啶-4-醇(2.60g，12.1mmol，82.3％收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.95–1.05(m,4H),2.31–2.35(m,1H),8.04(s,1H),12.75(br,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值214.98；实测值215.0。
步骤b：5-溴-4-环丙基-6-(氟甲氧基)嘧啶的合成
将5-溴-6-环丙基-嘧啶-4-醇(900mg，4.19mmol)、氟碘甲烷(3.00g，18.8mmol)和碳酸银(1.05g，6.28mmol)混合在氯仿(5.0mL)中。将反应混合物在50℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：二氯甲烷-EtOAc)，得到5-溴-4-环丙基-6-(氟甲氧基)嘧啶(350mg，1.42mmol，33.9％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.12–1.16(m,2H),1.19–1.23(m,2H),2.54–2.60(m,1H),6.11(d,2H,CH2F),8.49(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值247.00；实测值247.0。
步骤c：4-环丙基-6-(氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
在氩气氛下将双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(33.0mg，40.5μmol)添加到5-溴-4-环丙基-6-(氟甲氧基)嘧啶(200mg，810μmol)、新戊酸铯(322mg，1.38mmol)和双(频哪醇合)二硼(308mg，1.21mmol)在脱气二噁烷(3.0mL)中的混合物中。将反应混合物在75℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到4-环丙基-6-(氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(700mg，粗)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值295.17；实测值295.2。
中间体56
步骤a：5-溴-4-环丙基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶的合成
将钠(325mg，14.1mmol)分次添加到剧烈搅拌的三氘代(氘氧基)甲烷(23.2g，642mmol，26.0mL)中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到0℃。将5-溴-4-氯-6-环丙基-嘧啶(3.00g，12.9mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(150mL)稀释，并用水(30mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到5-溴-4-环丙基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(2.80g，12.1mmol，93.9％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.05–1.10(m,2H),1.14–1.20(m,2H),2.47–2.55(m,1H),8.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值232.02；实测值232.2。
步骤b：4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氘代甲氧基)嘧啶的合成
在氩气气氛下，将5-溴-4-环丙基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(2.80g，12.1mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.14g，16.9mmol，3.45mL)混合在THF(100mL)中。将所得溶液冷却到-80℃。在-80℃下将正丁基锂(18.1mmol，7.24mL，在己烷中2.5M)滴加到溶液中。将反应混合物在-80℃下搅拌3小时，然后在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-MTBE)，得到4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(800mg，2.87mmol，23.8％收率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.93–1.00(m,2H),1.13–1.19(m,2H),1.38(s,12H),2.04–2.10(m,1H),8.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值280.19；实测值280.2。
实施例A-1
步骤a)2-氯-N5-甲基-N4-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-1a)
在0℃下将DIPEA(0.93mL，0.6mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(50mg，0.28mmol)和化合物I-1c(72mg，2.93mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌12小时，然后添加水(10mL)，并用EtOAc(2x10mL)萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg)，为液体。MS(ES+)397.33[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤b)2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-1b)
在0℃下将溴化氰(1.1g，10.1mmol)添加到化合物A-1a(1g，2.52mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，接着在80℃下搅拌12小时，然后浓缩，得到标题化合物(1g)，为固体。MS(ES+)422.40[M-H]-。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-1c)
将碳酸钠(628mg，5.93mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(500mg，3.1mmol)添加到在密封管中的化合物A-1b(1g，0.71mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(7mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(194mg，0.24mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将得到的粗化合物与戊烷一起研磨，并通过制备型HPLC Sunfire C18柱(30x150)mm5u纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。通过SFC进一步纯化不纯的化合物，得到标题化合物(100mg，8％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 506.52[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.23(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(q,J＝5.0Hz,3H),7.37(m,J＝3.6Hz,2H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.53(d,J＝11.8Hz,1H),5.18(s,2H),3.71(s,3H),3.44(q,J＝6.8Hz,1H),3.39(s,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
制备型SFC条件
柱/尺寸：Chiralcel OD-H(250x30mm)，5μ
CO2：75.0％
共溶剂：25.0％(在甲醇中的30mM甲醇氨)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：5.1分钟
上样/进样：7.0mg
实施例A-2
步骤a)2-氯-N5-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-2a)
在室温下将DIPEA(2.9mL，16.5mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(508mg，2.75mmol)和化合物I-2d(700mg，2.75mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌120小时，然后浓缩。添加冰冷的水(40mL)，并用EtOAc(2x50mL)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(500mg)，为液体。MS(ES+)329.35[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤b)2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-2b)
在0℃下将溴化氰(466mg，4.4mmol)添加到化合物A-2a(500mg，1.1mmol)在EtOH(25mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌6小时，然后浓缩，得到标题化合物(520mg)，为半固体。MS(ES+)354.39[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-2c)
将碳酸钠(93mg，0.9mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(58mg，0.4mmol)添加到在密封管中的化合物A-2b(500mg，0.30mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(48mg，0.06mmol)，并将反应混合物在密封管中在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物与戊烷中的30％乙醚(2x10mL)一起研磨。将得到的残留物通过制备型HPLC Sunfire C18柱(30x150)mm 5μ纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(35mg，27％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 438.47[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.24(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(q,J＝3.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(m,J＝3.4Hz,2H),7.23(q,J＝3.4Hz,2H),6.94(d,J＝1.1Hz,1H),6.60(s,1H),5.15(s,2H),3.71(s,3H),3.44(t,J＝6.9Hz,1H),3.39(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-3
步骤a)2-氯-N4-((1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-3a)
在0℃下将DIPEA(0.81mL，5.0mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(455mg，2.50mmol)和化合物I-3c(600mg，2.0mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌30分钟。将混合物在70℃下加热48小时，然后在减压下浓缩。添加水(40mL)，并用EtOAc(2x50mL)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用80％EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(300mg，32％)，为固体。LCMS(ES+)370.39[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-((1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-3b)
在0℃下将溴化氰(160mg，1.52mmol)添加到化合物A-3a(300mg，0.76mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并在80℃下加热2小时，然后在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3溶液碱化。用EtOAc(2x25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(350mg)，为液体。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)9-((1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-3c)
将碳酸钠(155mg，1.50mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(144mg，0.90mmol)添加到在密封管中的化合物A-3b(350mg，0.30mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(64mg，0.1mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用10％ MeOH/DCM洗脱。将不纯的化合物通过在X-SelectC18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4OAc梯度作为流动相，得到标题化合物(33mg，23％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 479.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.18(s,1H),7.50(q,J＝3.0Hz,1H),7.43(q,J＝2.9Hz,1H),7.38(m,J＝3.3Hz,1H),7.24(m,J＝3.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.41(d,J＝65.7Hz,1H),3.81(d,J＝5.7Hz,2H),3.53(t,J＝6.8Hz,1H),3.38(s,3H),3.35(s,3H),3.18(d,J＝12.4Hz,2H),2.61(t,J＝11.7Hz,2H),2.08(d,J＝6.0Hz,1H),1.64(d,J＝11.1Hz,2H),1.42(m,J＝6.1Hz,2H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-4
步骤a)N4-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-氯-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-4a)
在室温下将DIPEA(1.33mL，7.70mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(354mg，1.91mmol)和化合物I-4d(500mg，1.91mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。添加冰冷的水(40mL)，并用EtOAc(3x25mL)萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物与乙醚中的3％ MeOH一起研磨。将得到的残留物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用3-5％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(300mg，46％)，为固体。LCMS(ES+)315.22[M+H]+。
步骤b)9-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-氯-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-4b)
在0℃下将溴化氰(310mg，2.92mmol)添加到化合物A-4a(250mg，0.73mmol)在EtOH(25mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌6小时，然后在减压下浓缩，得到粗标题化合物(350mg)，为液体。LCMS(ES+)340.26[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)9-(4-(1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(A-4c)
将碳酸钠(142mg，1.34mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(126mg，0.80mmol)添加到在密封管中的化合物A-4b(350mg，0.40mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(28mg，0.04mmol)，并将反应混合物在密封管中在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过制备型HPLC Sunfire C18柱(30x150)mm 5μ纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(42mg，26％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 424.50[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),8.22(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(q,J＝3.0Hz,1H),7.38(m,J＝3.0Hz,4H),7.22(m,J＝4.1Hz,2H),6.99(s,1H),6.53(d,J＝19.0Hz,1H),5.11(s,2H),3.45(t,J＝6.9Hz,1H),3.38(s,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-5
步骤a)2-氯-N5-甲基-N4-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-5a)
在室温下将DIPEA(2.4mL，13.6mmol)添加到化合物I-7b(600mg，2mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，添加2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(482mg，2.7mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌20小时。添加EtOAc，并用水洗涤混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(500mg，49％)，为固体。LCMS(ES+)383.36[M+H]+。
步骤b)2-氯-7-甲基-9-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-5b)
在室温下将溴化氰(432mg，4.1mmol)添加到化合物A-5a(400mg，0.8mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩，得到粗标题化合物(500mg)，为半固体。LCMS(ES+)408.35[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-5c)
将碳酸钠(137mg，1.3mmol)添加到化合物A-5b(500mg，0.3mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(212mg，1.3mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(105mg，0.13mmol)，并将反应混合物在微波中在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，并通过硅藻土床过滤，将滤液用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在YMC Trait C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相。将标题化合物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的0.1％甲酸作为流动相，得到标题化合物(33mg，26％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 492.51[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ13.16(s,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,3H),7.46(m,J＝4.1Hz,3H),7.37(m,J＝3.3Hz,2H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.52(s,1H),5.13(s,2H),3.43(q,J＝6.9Hz,1H),3.38(s,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-6
步骤a)2-氯-N4-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-6a)
在室温下将DIPEA(3.1mL，17.8mmol)添加到化合物I-8c(700mg，3.0mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，添加2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(694mg，3.9mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌16小时。添加EtOAc，并用水洗涤混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(700mg，60％)，为固体。LCMS(ES+)363.38[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-6b)
在室温下将溴化氰(671mg，6.3mmol)添加到化合物A-6a(500mg，1.3mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩，得到粗标题化合物(490mg)，为半固体。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-6c)
将碳酸钠(683mg，6.4mmol)添加到化合物A-6b(500mg，1.3mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(1.1g，6.4mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(526mg，0.6mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并通过硅藻土床过滤，将滤液用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在YMC Trait C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。将标题化合物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的0.1％甲酸作为流动相，得到标题化合物(63mg，10％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 472.48[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.22(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(m,J＝4.9Hz,3H),7.37(m,J＝4.1Hz,3H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.51(t,J＝16.2Hz,1H),5.15(d,J＝32.5Hz,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,3H),3.38(s,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-7
步骤a)2-氯-N4-(4-(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-7a)
在室温下将2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(622mg，3.5mmol)添加到化合物I-10e(700mg，3.2mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中，然后添加碳酸钾(1.3g，9.5mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌6小时。添加水，并用EtOAc萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的50-65％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(400mg，18％)，为固体。LCMS(ES+)362.20[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-7b)
在室温下将溴化氰(422mg，4.0mmol)添加到化合物A-7a(400mg，1.0mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌8小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的3-6％ MeOH洗脱，得到标题化合物(280mg，22％)，为固体。LCMS(ES+)387.19[M+H]+。
步骤c)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-7c)
将(2-异丙基苯基)硼酸(44mg，0.3mmol)添加到化合物A-7b(280mg，0.3mmol)和碳酸钠(95mg，0.9mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(19mg，0.02mmol)，并将反应混合物在微波中在120℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用3-6％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。通过制备型SFC进一步纯化标题化合物，得到标题化合物(20mg，19％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 471.47[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.22(d,J＝25.5Hz,1H),7.49(q,J＝2.9Hz,1H),7.38(m,J＝3.5Hz,6H),7.23(m,J＝3.2Hz,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),6.49(d,J＝35.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.12(d,J＝47.0Hz,2H),3.56(s,3H),3.44(d,J＝6.6Hz,1H),3.38(d,J＝14.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。
制备型SFC条件
柱/尺寸：Chiralcel AD-H(250x4.6mm)，5μ
CO2：60.0％
共溶剂：40.0％(在甲醇中的30mM甲醇氨)
总流速：60.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：6分钟
上样/进样：6.0mg
实施例A-8
步骤a)2,6-二氯-N5-甲基-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-8a)
在室温下将DIPEA(1.3mL，7.5mmol)添加到化合物I-6b(865mg，3.4mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，然后在0℃下添加化合物I-11a(800mg，3.8mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。添加水(100mL)，并用EtOAc(3x70mL)萃取混合物。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的25％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(1g，53％)，为固体。LCMS(ES+)431.21[M+H]+。
步骤b)2,6-二氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-8b)
在0℃下将溴化氰(533mg，5.0mmol)添加到化合物A-8b(1g，2.0mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中。将残留物用饱和NaHCO3溶液碱化。用EtOAc(3x70mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的60％ EtOAc洗脱，得到粗标题化合物(600mg，64％)，为固体。LCMS(ES+)456.33[M+H]+。
步骤c)2-氯-6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-8c)
将甲基硼酸(156mg，2.6mmol)添加到化合物A-8b(600mg，1.3mmol)和碳酸钠(690mg，6.5mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(96mg，0.13mmol)，并将反应混合物在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的6％ MeOH洗脱，得到标题化合物(430mg，64％)，为固体。LCMS(ES+)436.18[M+H]+。
步骤d)2-(2-异丙基苯基)-6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-8d)
将(2-异丙基苯基)硼酸(253mg，1.5mmol)添加到化合物A-8c(400mg，0.8mmol)和碳酸钠(409mg，3.9mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(63mg，0.08mmol)，并将反应混合物在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取，并将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用3％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化两次，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(143mg，36％)，为固体。LCMS(ES+)520,53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝0.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(m,J＝4.6Hz,3H),7.37(m,J＝3.6Hz,2H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.17(s,2H),3.74(s,3H),3.57(s,3H),3.42(m,J＝6.9Hz,1H),2.67(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-9c和A-9d
步骤a)2-氯-N4-(1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-9a)
在室温下将DIPEA(13.1mL，75mmol)添加到化合物I-12c(2g，8.0mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中，添加2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(1.8g，10mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌48小时。添加EtOAc(25mL)，并用水(10mL)洗涤混合物。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用85％ EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(2.4g，81％)，为固体。LCMS(ES+)377.23[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-9b)
在0℃下将溴化氰(751mg，7.1mmol)添加到化合物A-9a(700mg，1.8mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物冷却到室温，过滤沉淀的固体并真空干燥，得到标题化合物(200mg，28％)，为固体。LCMS(ES+)402.28[M+H]+。
步骤c)9-(1-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-9c和A-9d)
向化合物A-9b(200mg，0.5mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(121mg，0.74mmol)和碳酸钠(156mg，1.5mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的搅拌并脱气的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(180mg，0.25mmol)，并将反应混合物在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2x25mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。通过手性SFC纯化外消旋体，得到标题化合物A-9c(42mg，17％)和A-9d(29mg，12％)，为固体。LCMS(ES+)486.57[M+H]+。
A-9c：1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.20(s,1H),7.62(d,J＝7.6
Hz,2H),7.48(m,J＝5.2Hz,3H),7.36(m,J＝3.4Hz,3H),7.21(m,J＝2.7Hz,1H),6.45(d,J＝33.4Hz,1H),5.89(t,J＝16.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.46(q,J＝6.8Hz,1H),3.38(s,3H),1.98(d,J＝7.3Hz,3H),1.04(q,J＝5.8Hz,6H)。
A-9d：1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.20(s,1H),7.62(d,J＝7.5
Hz,2H),7.48(m,J＝5.2Hz,3H),7.36(m,J＝3.4Hz,3H),7.21(m,J＝2.7Hz,1H),6.44(d,J＝34.7Hz,1H),5.89(t,J＝18.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.47(m,J＝6.8Hz,1H),3.37(d,J＝10.5Hz,3H),1.98(d,J＝7.3Hz,3H),1.04(q,J＝5.9Hz,6H)。
制备型SFC条件
柱/尺寸：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm)，5μ
CO2：60.0％
共溶剂：40.0％(在乙醇中的30mM甲醇氨)
总流速：70.0g/min
背压：100.0巴
UV：214nm
叠加时间：20.1分钟
上样/进样：8.8mg
实施例A-10d和A-10e
步骤a)N4-(4-溴苄基)-2-氯-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-10a)
在室温下将DIPEA(13.8mL，78.7mmol)添加到(4-溴苯基)甲胺盐酸盐(7g，31.7mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中并搅拌5分钟，在0℃下添加2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(5g，28.3mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将水添加到残留物中并搅拌30分钟。过滤沉淀的固体并干燥，得到标题化合物(4.5g，39％)，为固体。LCMS(ES+)329.12[M+H]+。
步骤b)9-(4-溴苄基)-2-氯-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-10b)
在0℃下将溴化氰(3.6g，34.3mmol)添加到化合物A-10a(4.5g，13.7mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却到室温。过滤沉淀的固体并真空干燥，得到标题化合物(3g，58％)，为固体。LCMS(ES+)354.11[M+H]+。
步骤c)2-氯-7-甲基-9-(4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-10c)
将3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(450mg，2.6mmol)添加到化合物A-10b(1g，2.8mmol)和NaOtBu(1.4g，14.2mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物用氩气吹扫10分钟，接着添加2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(270mg，0.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(232mg，0.3mmol)。将混合物再次用氩气脱气2分钟，并在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(80mL)稀释，并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(2g，47％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 411.38[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤d)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-10d和A-10e)
将(2-异丙基苯基)硼酸(112mg，0.7mmol)添加到化合物A-10c(1g，0.7mmol)和碳酸钠(360mg，3.4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(56mg，0.07mmol)，并将反应混合物在微波中在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取，并将合并的有机层用水(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用40％ EtOAc/石油醚洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相。通过手性SFC纯化外消旋体。
A-10d：
将获自第一级分的化合物通过在Kromosil C18(25x150)mm10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(12.9mg，3％)，为固体。MS(ES+)m/z 495.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.18(d,J＝28.1Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(m,J＝3.9Hz,2H),7.25(m,J＝4.9Hz,3H),6.54(d,J＝6.7Hz,2H),6.38(s,1H),4.96(d,J＝36.5Hz,2H),3.49(m,J＝7.3Hz,2H),3.35(s,3H),3.25(m,J＝6.1Hz,2H),2.24(m,J＝3.7Hz,1H),2.05(m,J＝7.0Hz,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
A-10e：
将获自第二级分的化合物通过手性SFC进一步纯化。将不纯的化合物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(13mg，3％)，为固体。MS(ES+)m/z 495.42[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.18(s,1H),7.50(q,J＝3.0Hz,1H),7.39(m,J＝3.9Hz,2H),7.24(m,J＝4.1Hz,3H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),6.43(s,1H),4.96(s,2H),3.49(m,J＝7.2Hz,2H),3.34(s,3H),3.25(m,J＝6.1Hz,2H),2.25(m,J＝3.8Hz,1H),2.05(m,J＝7.0Hz,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
手性SFC的条件
柱/尺寸：Chiralpak IC(30X 250)mm，5μ
％CO2：60.0％
％共溶剂：40.0％(在异丙醇中的0.5％异丙胺)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：10.6分钟
上样/进样：4.5mg
A-10e的手性SFC的条件
柱/尺寸：Chiralpak IC(30X 250)mm，5μ
％CO2：65.0％
％共溶剂：35.0％(在异丙醇中的0.5％异丙胺)
总流速：100.0g/min
背压：100.0巴
UV：214nm
叠加时间：8.5分钟
上样/进样：3.0mg
实施例A-11
步骤a)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-氯苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-11)
通过用氩气鼓泡15分钟将在微波小瓶中的化合物A-6b(50mg，0.11mmol)、(2-氯苯基)硼酸(21mg，0.13mmol)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(8mg，0.01mmol)，并通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物再次脱气，然后在微波中在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗物质与另一批次合并，并通过在Kromosil C18(25x150)mm10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(18mg)，为固体。MS(ES+)m/z 464.40[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.28(s,1H),7.65(m,J＝8.2Hz,3H),7.50(d,J＝8.1Hz,3H),7.43(t,J＝3.7Hz,2H),7.35(s,1H),6.80(s,1H),5.16(s,2H),3.68(s,3H),3.40(s,3H)。
实施例A-12
步骤a)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-12)
通过用氩气鼓泡15分钟将在微波小瓶中的化合物A-11(340mg，0.5mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.13mL，0.7mmol)和碳酸铯(374mg，1.1mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加Pd(PPh3)4(51mg，0.04mmol)，将混合物脱气5分钟，然后在微波中在120℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩，并与乙醚一起研磨。将得到的粗物质通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化两次，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(45mg，20％)，为固体。MS(ES+)m/z 470.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.20(s,1H),7.65(m,J＝3.9Hz,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(m,J＝1.9Hz,3H),7.26(m,J＝2.2Hz,1H),6.52(s,1H),5.12(s,2H),4.85(t,J＝1.7Hz,1H),4.61(d,J＝1.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.37(s,3H),1.78(s,3H)。
实施例A-13
步骤a)2-氯-8-亚氨基-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲腈(A-13a)
在室温下将Zn(CN)2(129mg，1.1mmol)添加到化合物A-8b(500mg，1.1mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氩气脱气5分钟，然后添加Pd(PPh3)4(115mg，0.11mmol)，并将混合物用氩气再次脱气2分钟。将反应混合物在120℃下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将残留物用水稀释并搅拌5分钟。过滤沉淀的固体并干燥。将得到的粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用3％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(600mg，41％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 447.44[M+H]+。
步骤b)8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲腈(A-13b)
将(2-异丙基苯基)硼酸(303mg，1.85mmol)添加到化合物A-13a(550mg，1.2mmol)和碳酸钠(652mg，6.2mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(101mg，0.12mmol)，并将混合物再次用氩气脱气2分钟。将所得反应混合物在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x60mL)萃取，并将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用3％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。汇集第二级分，并在减压下浓缩，得到标题化合物(85mg，12％)，为固体。LCMS(ES+)m/z531.55[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.92(s,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,2H),7.44(m,J＝9.1Hz,6H),7.25(m,J＝4.0Hz,1H),5.21(d,J＝60.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.58(d,J＝16.2Hz,3H),3.34(d,J＝2.5Hz,1H),1.09(q,J＝5.8Hz,6H)。
实施例A-14
步骤a)2,4-二氯-N-乙基嘧啶-5-胺(A-14a)
在0℃下向2,4-二氯嘧啶-5-胺(1g，6mmol)在MeOH(25mL)和乙酸(2mL)中的搅拌溶液中添加乙醛(1.3g，30mmol)，接着添加NaBH3CN(1.94g，30mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在水中，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用25-30％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(530mg，44％)，为液体。MS(ES+)192.09[M+H]+。
步骤b)
2-氯-N5-乙基-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-14b)
在0℃下向化合物I-6b(640mg，2mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(970mg，7mmol)，接着添加2,4-二氯-5-硝基嘧啶(480mg，2.0mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。添加水，并用EtOAc萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用55-65％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(800mg，55％)，为液体。LCMS(ES+)411.29[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤c)2-氯-7-乙基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-14c)
在0℃下将溴化氰(700mg，6.6mmol)添加到化合物A-14b(750mg，1.6mmol)在EtOH(25mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用4-6％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(750mg，29％)，为液体。LCMS(ES+)436.25[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤d)7-乙基-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-14d)
向在微波小瓶中的化合物A-14c(700mg，1.6mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的搅拌并脱气的溶液中添加碳酸钾(444mg，3.2mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(131mg，0.16mmol)，接着添加(2-异丙基苯基)硼酸(316mg，1.9mmol)，并将混合物用氩气再次脱气5分钟。将所得反应混合物在微波中在120℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用4-5％ MeOH/DCM洗脱。将不纯的化合物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(50mg，5％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 520.57[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.28(d,J＝22.4Hz,1H),7.91(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(q,J＝3.0Hz,3H),7.38(m,J＝3.8Hz,2H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.17(d,J＝48.1Hz,2H),3.95(s,2H),3.75(s,3H),3.44(q,J＝6.6Hz,1H),1.23(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例A-15
步骤a)2-(2-氯苯基)-6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺；6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺和2-(2'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-15a；A-15b和A-15c)
向微波小瓶中的化合物A-8c(220mg，0.42mmol)在甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加(2-氯苯基)硼酸(83mg，0.53mmol)和碳酸铯(415mg，1.3mmol)，通过用氩气鼓泡15分钟来脱气，然后添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)，将混合物脱气5分钟，然后在微波中在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用7％MeOH/DCM洗脱(收集两个级分)。将来自第二级分的残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到三个峰。
A-15a：
将峰1物浓缩并冻干，得到标题化合物(80mg)，为固体。MS(ES+)m/z 512.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.90(s,1H),10.83(s,1H),7.90(d,J＝0.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(m,J＝5.2Hz,2H),7.19(m,J＝4.3Hz,3H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),4.26(t,J＝7.2Hz,1H),4.09(d,J＝21.4Hz,2H),3.74(s,3H),2.73(t,J＝6.9Hz,1H),1.06(d,J＝29.2Hz,6H)。
A-15b：
将峰2物浓缩并冻干，得到标题化合物(60mg)，为固体。MS(ES+)m/z 478.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.32(m,J＝1.9Hz,2H),7.90(d,J＝0.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝6.5Hz,2H),7.44(m,J＝3.8Hz,3H),6.36(d,J＝20.2Hz,1H),5.24(d,J＝49.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.55(s,3H),2.69(s,3H)。
A-15c：将峰3物浓缩并冻干，得到标题化合物(22mg)，为固体。MS(ES+)m/z 588.58[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)；δ8.10(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.63(s,2H),7.50(m,J＝3.0Hz,2H),7.25(m,J＝6.3Hz,6H),6.17(t,J＝16.4Hz,1H),4.67(m,J＝20.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.46(s,3H),2.49(s,3H)。
实施例A-16
步骤b)6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-16a)
向微波小瓶中的化合物A-15a(250mg，0.23mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(51mg，0.3mmol)和碳酸铯(191mg，0.6mmol)，通过用氩气鼓泡15分钟来脱气，然后添加Pd(PPh3)4(27mg，0.02mmol)，将混合物脱气5分钟，然后在微波中在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，并用6％ MeOH/DCM洗脱。将不纯的化合物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。将残留物用SFC进一步纯化两次。将不纯的残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(50mg)，为固体。MS(ES+)m/z 518.59[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.68(m,J＝2.1Hz,3H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(m,J＝2.8Hz,2H),7.24(m,J＝2.2Hz,1H),6.30(s,1H),5.11(s,2H),4.84(s,1H),4.59(s,1H),3.75(s,3H),3.54(s,3H),2.66(s,3H),1.81(s,3H)。
制备型SFC-1的条件
柱/尺寸：Chiralpak IG(30X 250)mm，5μ
％CO2：70.0％
％共溶剂：30.0％(在甲醇中的0.5％二乙胺)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：5.6分钟
上样/进样：5.5mg
制备型SFC的条件
柱/尺寸：Chiralpak IG(30X 250)mm，5μ
％CO2：55.0％
％共溶剂：45.0％(在甲醇中的0.5％二乙胺)
总流速：70.0g/min
背压：100.0巴
UV：214nm
叠加时间：4.0分钟
上样/进样：12.5mg
实施例A-17
步骤b)2-氯-8-亚氨基-N,N,7-三甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-胺(A-17a)
将在密封管中的化合物A-8b(300mg，0.7mmol)在二甲胺(在MeOH中2M)(3.3mL，6.6mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(270mg，66％)，为固体。MS(ES+)m/z 465.35[M+H]+。
步骤b)8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-N,N,7-三甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-胺(A-17b)
向微波小瓶中的化合物A-17a(260mg，0.6mmol)和碳酸钠(297mg，2.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的搅拌溶液中添加(2-异丙基苯基)硼酸(138mg，0.84mmol)。通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(46mg，0.06mmol)，将混合物脱气2分钟，并在微波中在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用2％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相。将残留物通过SFC进一步纯化，得到标题化合物(100mg，31％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 549.64[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(q,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(q,J＝3.0Hz,1H),7.35(m,J＝3.3Hz,1H),7.22(m,J＝3.3Hz,1H),6.11(d,J＝40.0Hz,1H),5.12(s,2H),3.75(s,3H),3.58(t,J＝6.9Hz,1H),3.44(s,3H),2.91(s,6H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
制备型SFC的条件
柱/尺寸：Chiralcel OD-H(250x30mm)，5μ
CO2：85.0％共溶剂：15.0％(在甲醇中的30mM甲醇氨)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：6.6分钟
上样/进样：10mg
实施例A-18
步骤a)2-氯-8-亚氨基-N,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-胺(A-18a)
将在密封管中的化合物A-8b(300mg，0.7mmol)在甲胺(在MeOH中2M)(3.3mL，6.6mmol)中的溶液在80℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(270mg，89％)，为固体。MS(ES+)m/z 451.32[M+H]+。
步骤b)8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-N,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-胺(A-18b)
向微波小瓶中的化合物A-18a(270mg，0.6mmol)和碳酸钠(318mg，3.0mmol)在1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)中的搅拌溶液中添加(2-异丙基苯基)硼酸(148mg，0.9mmol)。通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(49mg，0.06mmol)，将混合物脱气2分钟，并在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用3％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。将残留物通过SFC进一步纯化，得到标题化合物(60mg，18％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 535.59[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(q,J＝3.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(q,J＝3.0Hz,1H),7.33(m,J＝3.3Hz,1H),7.20(m,J＝3.3Hz,1H),6.50(q,J＝4.4Hz,1H),5.78(s,1H),5.10(s,2H),3.75(s,3H),3.60(m,J＝6.4Hz,1H),3.51(s,3H),2.91(d,J＝4.5Hz,3H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。
制备型SFC的条件
柱/尺寸：Chiralpak-IG(250X30)mm，5μ
CO2：70.0％
共溶剂：30.0％(在甲醇中的30mM甲醇氨)
总流速：100.0g/min
背压：100.0巴
UV：214nm
叠加时间：5.0分钟
上样/进样：6.2mg
实施例A-19
2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺和2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-19a和A-19b)
向微波小瓶中的化合物I-20d(450mg，0.53mmol)和碳酸钠(226mg，2.1mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)和水(2.0mL)中的搅拌溶液中添加(2-异丙基苯基)硼酸(105mg，0.64mmol)。通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(44mg，0.05mmol)，将混合物脱气2分钟，并在微波中在120℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用3-4％MeOH/DCM洗脱。将不纯的化合物通过硅胶柱色谱法进一步纯化，用1-3％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。通过制备型SFC进一步纯化残留物。
A-19a：
将峰1物浓缩，得到标题化合物(6mg，2％)，为固体。MS(ES+)m/z 506.56[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.23(d,J＝16.2Hz,1H),7.45(m,J＝5.4Hz,5H),7.37(m,J＝4.0Hz,2H),7.21(m,J＝3.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.54(d,J＝57.4Hz,1H),5.19(d,J＝51.6Hz,1H),3.40(s,4H),2.27(s,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H)。
A-19b：
将峰2物浓缩，得到标题化合物(25mg，9％)，为固体。MS(ES+)m/z 506.56[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.24(d,J＝24.5Hz,1H),7.50(m,J＝7.3Hz,5H),7.37(m,J＝4.3Hz,2H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.54(d,J＝48.4Hz,1H),5.19(d,J＝50.9Hz,1H),3.39(d,J＝15.6Hz,4H),2.31(d,J＝0.5Hz,3H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H)。
制备型SFC的条件
柱/尺寸：Chiralpak IG(30X250)mm，5μ
％CO2：75.0％
％共溶剂：25.0％(甲醇)
总流速：70.0g/min
背压：100.0巴
UV：214nm
叠加时间：6.0分钟
上样/进样：3.05mg
实施例A-20
步骤a)2-氯-6-甲氧基-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-20a)
在0℃下将NaOMe(在MeOH中2.5M)(0.25mL，1.1mmol)添加到化合物A-8b(300mg，0.52mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌1小时。将冰水添加到残留物中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg，97％)，为固体。MS(ES+)452.30[M+H]+。
步骤b)2-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-20b)
将(2-异丙基苯基)硼酸(166mg，1.0mmol)和碳酸钠(161mg，1.5mmol)添加到在微波小瓶中的化合物A-20a(300mg，0.51mmol)在1,4-二噁烷(13mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(37mg，0.05mmol)，并将反应混合物用氩气脱气2分钟，并在微波中在120℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用7％MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(80mg)，为固体。MS(ES+)m/z 536.60[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(q,J＝3.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(q,J＝3.0Hz,1H),7.38(m,J＝3.3Hz,1H),7.24(m,J＝3.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.16(s,2H),4.02(s,3H),3.75(s,3H),3.57(m,J＝6.9Hz,1H),3.48(s,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-21
步骤a)2-氯-N4-(4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺和2-氯-N4-(4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-21a)
在0℃下将K2CO3(875mg，6.8mmol)添加到化合物I-21b(1g，2.3mmol)和2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(600mg，3.4mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后用冰水淬灭，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的20％ EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物的不可分离的混合物(350mg，18％)，为半固体。LCMS(ES+)m/z 363.25[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺和2-氯-9-(4-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-21b)
在0℃下将溴化氰(255mg，2.4mmol)添加到化合物A-21a(350mg，0.5mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用10％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物的不可分离的混合物(150mg，44％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 388.25[M+H]+。
步骤c)9-(4-(3-氯-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-21c)
将碳酸钠(51.2mg，0.5mmol)添加到在微波小瓶中的化合物A-21b(150mg，0.2mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(39mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(8mg，0.01mmol)，并将混合物脱气10分钟，并在微波中在120℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用10％MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。通过制备型SFC进一步纯化不纯的化合物，得到标题化合物(8mg)，为固体。MS(ES+)m/z 472.51[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.24(s,1H),7.48(q,J＝2.9Hz,5H),7.38(m,J＝3.4Hz,2H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.52(s,1H),6.36(d,J＝0.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.43(d,J＝6.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.27(d,J＝0.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
制备型SFC的条件
柱/尺寸：Chiralpak IG(30X 250)mm，5μ
％CO2：65.0％
％共溶剂：35.0％(在甲醇中的0.5％二乙胺)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：17分钟
上样/进样：2.9mg
实施例A-22
6-氯-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺和2,6-双(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-22a和A-22b)
将(2-异丙基苯基)硼酸(67mg，0.41mmol)和碳酸钠(216mg，2.04mmol)添加到在微波小瓶中的化合物A-8b(200mg，0.41mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(30mg，0.04mmol)，并将混合物脱气5分钟，并在微波中在100℃下搅拌90分钟。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过硅胶柱色谱法纯化，用7％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。
A-22a：将峰2物浓缩并冻干，得到标题化合物(30mg)，为固体。MS(ES+)m/z 540.56[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.92(s,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,2H),7.48(m,J＝5.9Hz,3H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.25(m,J＝4.1Hz,1H),6.78(d,J＝23.5Hz,1H),5.20(d,J＝54.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.59(d,J＝6.1Hz,3H),3.43(t,J＝5.8Hz,1H),1.10(t,J＝6.3Hz,6H)。
A-22b：将峰3物浓缩并冻干，得到标题化合物(30mg)，为固体。MS(ES+)m/z 624.71[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.93(s,1H),7.71(s,2H),7.50(m,J＝3.1Hz,5H),7.35(m,J＝5.2Hz,3H),7.23(m,J＝4.0Hz,1H),6.50(d,J＝87.0Hz,1H),5.23(d,J＝48.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.57(d,J＝6.8Hz,1H),2.94(s,1H),2.82(s,3H),1.15(t,J＝7.6Hz,9H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例A-23
步骤a)2-氯-6-环丙基-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-23a)
将环丙基硼酸(70mg，0.82mmol)和碳酸钠(130mg，1.2mmol)添加到在微波小瓶中的化合物A-8b(200mg，0.41mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(30mg，0.04mmol)，并将混合物脱气5分钟，并在微波中在100℃下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(150mg，63％)，为固体。MS(ES+)m/z 462.46[M+H]+。
步骤b)6-环丙基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-23b)
将(2-异丙基苯基)硼酸(85mg，0.52mmol)和碳酸钠(83mg，0.8mmol)添加到在密封管中的化合物A-23a(150mg，0.3mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(19mg，0.03mmol)，并将混合物脱气5分钟，然后在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用7％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相(峰2)，得到标题化合物(40mg，27％)，为固体。MS(ES+)m/z 546.65[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.67(s,2H),7.48(q,J＝3.0Hz,3H),7.36(m,J＝3.8Hz,2H),7.21(m,J＝3.3Hz,1H),6.35(s,1H),5.17(d,J＝46.7Hz,2H),3.75(s,3H),3.64(s,3H),3.47(t,J＝6.4Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,10H)。
实施例A-24
步骤a)2-氯-N5-甲基-N4-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-24a)
在室温下将DIPEA(2.9mL，16.6mmol)添加到化合物I-22b(800mg，3.3mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌5分钟，然后在0℃下添加2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(590mg，3.3mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。添加水(80mL)，并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用石油醚中的70％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(700mg，52％)，为固体。LCMS(ES+)383.21[M+H]+。
步骤b)2-氯-7-甲基-9-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-24b)
在0℃下将溴化氰(1.8g，17.4mmol)添加到化合物A-24a(700mg，1.7mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却到室温。过滤沉淀的固体，用石油醚洗涤并干燥，得到标题化合物(400mg，53％)，为固体。LCMS(ES+)408.22[M+H]+。
步骤c)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-24c)
将(2-异丙基苯基)硼酸(161mg，1.0mmol))添加到在微波小瓶中的化合物A-24b(200mg，0.5mmol)和碳酸钠(260mg，2.5mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(40mg，0.05mmol)，并将混合物脱气2分钟，并在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用2％MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(115mg，47％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 492.54[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(m,J＝6.0Hz,3H),7.37(m,J＝3.6Hz,2H),7.23(m,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝2.5Hz,1H),6.54(d,J＝14.0Hz,1H),5.15(s,2H),3.44(t,J＝6.9Hz,1H),3.38(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-25
步骤a)2-氯-N5-甲基-N4-(4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-25a)
在室温下将K2CO3(1.4g，10mmol)和化合物I-23b(718mg，2.8mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(450mg，2.5mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在90℃下搅拌12小时，然后溶解在水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的65-70％EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物的混合物(750mg，52％)，为半固体。LCMS(ES+)m/z 400.22[M+H]+。
步骤b)2-氯-7-甲基-9-(4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-25b)
在室温下将溴化氰(716mg，6.8mmol)添加到化合物A-25a(750mg，1.7mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌8小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的3-6％ MeOH洗脱，得到标题化合物(500mg，29％)，为固体。LCMS(ES+)425.35[M+H]+。
步骤c)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-25c)
将(2-异丙基苯基)硼酸(139mg，0.85mmol)添加到在微波小瓶中的化合物A-25b(300mg，0.71mmol)和碳酸钠(300mg，2.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(58mg，0.07mmol)，并将混合物脱气2分钟，并在微波中在120℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用4-6％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(45mg，12％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 509.55[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.54(s,1H),8.24(t,J＝15.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(m,J＝5.1Hz,3H),7.36(m,J＝3.3Hz,2H),7.22(m,J＝2.3Hz,1H),6.53(d,J＝37.3Hz,1H),5.18(d,J＝51.1Hz,2H),3.39(d,J＝12.1Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例A-26
步骤a)2-氯-N4-(1-(1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)乙基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-26a)
在室温下将DIPEA(1.7mL，9.5mmol)添加到化合物I-24c(550mg，1.9mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌5分钟，然后在0℃下添加2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(340mg，1.9mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。添加水(100mL)，并用EtOAc(3x80mL)萃取混合物。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用石油醚中的50％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(500mg，65％)，为固体。LCMS(ES+)384.26[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(1-(1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)乙基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-26b)
在0℃下将溴化氰(276mg，2.6mmol)添加到化合物A-26a(400mg，1.0mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在水中(通过添加饱和NaHCO3溶液将pH调节至7)，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(350mg，43％)，为半固体。LCMS(ES+)m/z 409.44[M+H]+。
步骤c)9-(1-(1-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)乙基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-26c和A-26d)
将(2-异丙基苯基)硼酸(320mg，2.0mmol)添加到在微波小瓶中的化合物A-26b(400mg，1.0mmol)和碳酸钠(518mg，4.9mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(80mg，0.1mmol)，并将混合物脱气2分钟，然后在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将得到的粗化合物与另一批次合并，并通过中性氧化铝柱色谱法纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。通过手性SFC分离外消旋体。
A-26c：将峰1物浓缩，得到标题化合物(27mg)，为固体。MS(ES+)m/z 493.59[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.18(d,J＝19.0Hz,1H),7.51(q,J＝3.0Hz,1H),7.44(q,J＝3.0Hz,1H),7.38(m,J＝3.3Hz,1H),7.24(m,J＝3.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.34(s,1H),4.39(q,J＝5.8Hz,1H),3.59(t,J＝6.7Hz,1H),3.37(s,6H),3.23(d,J＝2.7Hz,1H),3.14(t,J＝12.2Hz,1H),2.67(m,J＝5.9Hz,1H),2.46(s,2H),1.91(d,J＝10.7Hz,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(m,J＝11.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H)。
A-26d：将峰2物浓缩并冻干，得到标题化合物(26mg)，为固体。MS(ES+)m/z 493.59[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.18(d,J＝18.8Hz,1H),7.51(q,J＝3.0Hz,1H),7.44(q,J＝3.0Hz,1H),7.38(m,J＝3.3Hz,1H),7.24(m,J＝3.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.34(s,1H),4.39(q,J＝5.8Hz,1H),3.59(t,J＝6.7Hz,1H),3.37(s,6H),3.25(m,J＝6.2Hz,1H),3.13(d,J＝11.7Hz,1H),2.66(d,J＝20.6Hz,1H),2.45(s,2H),1.90(s,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),1.32(m,J＝10.4Hz,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。
制备型手性SFC条件
柱/尺寸：Chiralpak-IC(250x30)mm，5μ
CO2：60.0％
共溶剂：40.0％(在甲醇中的30mM甲醇氨)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：7.0分钟
上样/进样：4.4mg
实施例A-27
步骤a)2,6-二氯-N4-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-27a)
在室温下将DIPEA(12.6mL，72.1mmol)添加到化合物I-11a(5.5g，24.1mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中，然后在0℃下添加化合物I-8c(5.8g，22.6mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将冰冷的水添加到残留物中，并用EtOAc(3x150mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的60％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(7.2g，73％)，为固体。LCMS(ES+)397.24[M+H]+。
步骤b)2,6-二氯-9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-27b)
在0℃下将溴化氰(2.6g，24.6mmol)添加到化合物A-27a(4g，9.9mmol)在EtOH(80mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时，然后过滤沉淀的固体，用EtOH(10mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(2.2g，46％)，为固体。LCMS(ES+)422.36[M+H]+。
步骤c)2-氯-9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-27c)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-27b(1.5g，3mmol)和甲基硼酸(280mg，4.7mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(1.7g，16mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(230mg，0.31mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(600mg，41％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 402.36[M+H]+。
步骤d)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(5-氟-2-异丙基苯基)-6,7-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-27d)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-27c(300mg，0.7mmol)和2-(5-氟-2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(322mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(175mg，1.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(53mg，0.07mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(55mg，16％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 504.58[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(q,J＝4.8Hz,3H),7.35(s,1H),7.27(q,J＝4.3Hz,1H),7.19(m,J＝4.0Hz,1H),6.42(s,1H),5.16(s,2H),3.68(s,3H),3.56(s,3H),3.46(t,J＝6.9Hz,1H),2.67(s,3H),1.07(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-28
9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(3-氟-2-异丙基苯基)-6,7-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-28)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-27c(200mg，0.41mmol)和2-(3-氟-2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(205mg，0.62mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(110mg，1.03mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(34mg，0.04mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(35mg，16％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 504.58[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(s,2H),7.35(s,1H),7.27(m,J＝3.4Hz,2H),7.16(m,J＝3.1Hz,1H),6.38(s,1H),5.15(d,J＝36.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.56(s,3H),3.28(d,J＝7.1Hz,1H),2.67(s,3H),1.19(q,J＝2.6Hz,6H)。
实施例A-29
步骤a)2-氯-N4-(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-29a)
将DIPEA(730mg，5.62mmol)和化合物I-25c(530mg，1.1mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(200mg，1.1mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中，然后在85℃下搅拌40小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的30％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(300mg，51％)，为固体。LCMS(ES+)415.34[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-29b)
在0℃下将溴化氰(320mg，3.0mmol)添加到化合物A-29a(250mg，0.63mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在85℃下搅拌24小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(250mg，31％)，为固体。LCMS(ES+)440.30[M+H]+。
步骤c)9-(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-29c)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-29b(240mg，0.6mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(110mg，0.7mmol)和碳酸钠(121mg，1.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液脱气。添加Pd(dppf)Cl2·DCM(22mg，0.03mmol)，并通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气。将所得反应混合物在微波中在120℃下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化两次，用5％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(13mg，4％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 524.57[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.25(s,1H),7.95(d,J＝1.1Hz,1H),7.59(d,J＝11.2Hz,1H),7.48(m,J＝3.4Hz,2H),7.36(m,J＝3.4Hz,3H),7.21(m,J＝3.2Hz,1H),6.52(s,1H),5.20(s,2H),3.78(s,3H),3.40(s,4H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例A-30
9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6,7-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-30)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-27c(200mg，0.41mmol)和化合物I-26c(282mg，0.54mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(110mg，1.03mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(34mg，0.04mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(20mg，9％)，为固体。LCMS(ES+)m/z502.56[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(q,J＝2.9Hz,1H),7.38(m,J＝5.2Hz,4H),7.23(m,J＝4.8Hz,1H),6.45(s,1H),5.15(s,2H),4.88(s,1H),4.47(s,1H),3.69(s,3H),3.55(s,3H),2.66(s,3H),1.98(s,3H)。
实施例A-31
2-(3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-31)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-8c(130mg，0.3mmol)和化合物I-26c(190mg，0.4mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(74mg，0.7mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(23mg，0.03mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化两次，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(30mg，19％)，为固体。LCMS(ES+)m/z536.60[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(q,J＝2.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(m,J＝4.3Hz,1H),7.23(m,J＝3.8Hz,1H),6.34(s,1H),5.15(s,2H),4.89(t,J＝1.6Hz,1H),4.47(d,J＝0.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.54(s,3H),2.66(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例A-32
8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-醇(A-32)
在0℃下将三甲基碘硅烷(0.31mL，2.2mmol)添加到化合物A-20b(300mg，0.6mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌6小时，然后在减压下浓缩。添加冰水，并用EtOAc萃取混合物。将有机层洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的9％ MeOH洗脱，得到标题化合物(4.5g)，为固体。将不纯的化合物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化两次，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(34mg，11％)，为固体。LCMS(ES+)522.59[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.28(s,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(t,J＝3.6Hz,3H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.75(s,6H),1.05(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-33
步骤a)2-氯-N4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-33a)
在0℃下将DIPEA(360mg，2.8mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(100mg，0.6mmol)和化合物I-27c(385g，0.6mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在85℃下搅拌48小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的50％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(200mg，61％)。LCMS(ES+)415.28[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-33b)
在0℃下将溴化氰(192mg，1.8mmol)添加到化合物A-33a(150mg，0.4mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌40小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物与戊烷、乙醚和EtOAc一起研磨，得到标题化合物(159mg，25％)。LCMS(ES+)440.27[M+H]+。
步骤c)
9-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-33c)
通过用氩气鼓泡10分钟将在微波小瓶中的化合物A-33b(100mg，0.23mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(45mg，0.3mmol)和碳酸钠(51mg，0.5mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液脱气。添加Pd(dppf)Cl2·DCM(9mg，0.01mmol)，并通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气。将所得反应混合物在微波中在120℃下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化两次，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干。将残留物通过SFC进一步纯化并冻干，得到标题化合物(8mg，6％)。LCMS(ES+)m/z 524.61[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.23(s,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(q,J＝3.0Hz,1H),7.38(m,J＝3.4Hz,3H),7.31(d,J＝6.1Hz,1H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.52(d,J＝4.7Hz,1H),5.19(q,J＝13.6Hz,2H),3.57(d,J＝1.2Hz,3H),3.42(q,J＝8.0Hz,4H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
制备型SFC条件
柱/尺寸：Chiralcel OJ-H(250x21mm)，5μ
CO2：90.0％
共溶剂：10.0％(在甲醇中的0.5％二乙胺)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：14分钟
上样/进样：1.5mg
实施例A-34
步骤a)2-氯-N5-环丁基-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(A-34a)
在0℃下将DIPEA(8mL，45.8mmol)添加到化合物I-28b(5.2g，15.3mmol)和化合物I-6b(4.1g，15.1mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在80℃下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的30-40％EtOAc洗脱，得到标题化合物(120mg，1％)，为固体。
步骤b)2-氯-7-环丁基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-34b)
在0℃下将溴化氰(42mg，0.4mmol)添加到化合物A-34a(100mg，0.2mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌10小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的80％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(110mg，38％)，为固体。LCMS(ES+)462.38[M+H]+。
步骤c)7-环丁基-2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-34c)
向在微波小瓶中的化合物A-34b(110mg，0.1mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(17mg，0.1mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(21mg，0.2mmol)。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(6mg，0.01mmol)，并通过用氩气鼓泡5分钟脱气，然后将反应混合物在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(18mg，41％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 546.65[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.53(s,1H),7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(m,J＝5.7Hz,3H),7.38(m,J＝3.6Hz,2H),7.23(m,J＝3.2Hz,1H),6.57(d,J＝88.4Hz,1H),5.05(m,J＝29.3Hz,3H),3.75(s,3H),3.48(m,J＝6.6Hz,1H),2.76(t,J＝5.5Hz,2H),2.34(m,J＝5.2Hz,2H),1.92(t,J＝6.4Hz,1H),1.77(m,J＝4.5Hz,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-35
步骤a)2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(吡啶-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-35a)
将吡啶-2-基硼酸(317mg，2.6mmol)和碳酸铯(3.5g，11mmol)添加到在密封管中的化合物A-8b(1.0g，2.2mmol)在1,4-二噁烷(24mL)和水(6mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(176mg，0.22mmol)，并通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气，并在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用7％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(220mg，5％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 499.45[M+H]+。
步骤b)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(吡啶-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-35b)
将(2-异丙基苯基)硼酸(40mg，0.24mmol)和碳酸钠(38mg，0.4mmol)添加到在密封管中的化合物A-35a(220mg，0.12mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(10mg，0.01mmol)，并将混合物脱气5分钟，然后在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用7％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(40mg，57％)，为固体。MS(ES+)m/z583.69[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.75(d,J＝4.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(m,J＝3.4Hz,1H),7.92(d,J＝0.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(q,J＝2.9Hz,1H),7.51(m,J＝2.1Hz,3H),7.41(m,J＝4.8Hz,2H),7.25(m,J＝3.2Hz,1H),6.77(s,1H),5.27(s,2H),3.75(s,3H),3.55(m,J＝6.8Hz,1H),3.37(s,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-36
9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-氯苯基)-6,7-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-36)
将(2-氯苯基)硼酸(158mg，1mmol)和碳酸铯(820mg，2.5mmol)添加到在密封管中的化合物A-27c(250mg，0.5mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡20分钟将反应混合物脱气，然后添加XPhos-Pd-G2(40mg，0.05mmol)，并将混合物脱气10分钟，然后在密封管中在110℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(17mg，6％)，为固体。MS(ES+)m/z 478.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.63(m,J＝4.2Hz,3H),7.46(m,J＝4.4Hz,5H),7.35(s,1H),6.39(d,J＝17.7Hz,1H),5.15(d,J＝48.2Hz,2H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),2.67(d,J＝8.8Hz,3H)。
实施例A-37
步骤a)2-氯-N4-(3-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-37a)
在0℃下将DIPEA(2.2mL，12.6mmol)添加到化合物I-29c(1.8g，5.9mmol)和2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(1.12g，6.2mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在80℃下搅拌24小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的80-90％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.3g，48％)，为固体。LCMS(ES+)427.27[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(3-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-37b)
在0℃下将溴化氰(60mg，0.6mmol)添加到化合物A-37a(100mg，0.22mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌6小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(130mg，83％)。LCMS(ES+)452.27[M+H]+。
步骤c)2-(2-异丙基苯基)-9-(3-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-37c)
向在微波小瓶中的化合物A-37b(130mg，0.2mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(40mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(50mg，0.5mmol)。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(15mg，0.02mmol)，并将混合物脱气5分钟，然后在微波中在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土床过滤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(25mg，25％)，为固体。LCMS(ES+)m/z536.60[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.23(s,1H),7.88(d,J＝1.1Hz,1H),7.48(q,J＝3.0Hz,1H),7.38(m,J＝3.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(m,J＝3.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(s,1H),5.16(s,2H),3.76(s,3H),3.42(d,J＝31.8Hz,7H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-38
步骤a)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-6,7-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-38)
将(2-异丙基苯基)硼酸(142mg，0.9mmol)和碳酸钠(300mg，2.8mmol)添加到化合物A-27c(400mg，0.6mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(47mg，0.06mmol)，并将混合物脱气5分钟，然后在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(100mg，34％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 486.57[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(q,J＝2.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(m,J＝4.0Hz,3H),7.21(m,J＝3.2Hz,1H),6.36(s,1H),5.15(s,1H),3.68(s,3H),3.56(s,3H),3.42(t,J＝6.8Hz,1H),2.67(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-39
步骤a)8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸(A-39a)
在室温下向化合物A-13b(100mg，0.2mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(38mg，0.94mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时，然后浓缩。添加水，并用6N HCl中和。过滤沉淀的固体并干燥，得到标题化合物(90mg，86％)，为固体。LCMS(ES+)550.61[M+H]+。
步骤b)8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-N,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(A-39b)
在0℃下将DIPEA(57mg，0.43mmol)和T3P(113mg，0.43mmol)添加到化合物A-39a(80mg，0.15mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后在0℃下添加甲胺(在THF中2M)(0.73mL，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水，并用DCM(3x20mL)萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(65mg，79％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 563.62[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.66(q,J＝4.6Hz,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(t,J＝4.2Hz,2H),7.62(q,J＝2.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(m,J＝3.9Hz,2H),7.25(m,J＝2.3Hz,1H),6.94(s,1H),5.23(s,2H),3.74(s,3H),3.66(s,3H),3.41(d,J＝5.7Hz,1H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-40
步骤a)8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-N,N,7-三甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(A-40)
在0℃下将DIPEA(0.07mL，0.4mmol)和T3P(0.1mL，0.4mmol)添加到化合物A-39a(70mg，0.13mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后在0℃下添加二甲胺盐酸盐(21mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水，并用DCM(3x20mL)萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物与另一批次合并，并通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(60mg)，为固体。LCMS(ES+)m/z577.63[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.92(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(m,J＝4.7Hz,3H),7.39(m,J＝3.1Hz,2H),7.24(m,J＝2.3Hz,1H),6.76(d,J＝36.3Hz,1H),5.20(d,J＝40.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.43(s,1H),3.28(s,3H),3.06(s,3H),3.01(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-41
步骤a)8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(A-41)
在0℃下将DIPEA(0.06mL，0.3mmol)和T3P(0.08mL，0.3mmol)添加到化合物A-39a(60mg，0.11mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后在0℃下添加氯化铵(18mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加冰水，并用DCM(3x20mL)萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物与另一批次合并，并通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(52mg)，为固体。LCMS(ES+)m/z 549.60[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.67(d,J＝6.4Hz,2H),7.63(q,J＝2.9Hz,1H),7.43(m,J＝6.7Hz,4H),7.25(m,J＝3.3Hz,1H),6.81(d,J＝48.1Hz,1H),5.22(d,J＝52.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.46(s,1H),1.10(s,6H)。
实施例A-42
步骤a)2-(5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6,7-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-42)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-8c(500mg，1.0mmol)和化合物I-30c(758mg，1.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(255mg，2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(79mg，0.1mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(15mg，2％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 536.60[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.92(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(m,J＝3.9Hz,3H),7.27(q,J＝4.8Hz,1H),7.21(m,J＝3.9Hz,1H),6.35(s,1H),5.14(d,J＝42.0Hz,2H),4.85(s,1H),4.60(s,1H),3.75(s,3H),3.54(s,3H),2.66(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例A-43
步骤a)2-氯-N4-(3,5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(A-43a)
在0℃下将DIPEA(1.5g，11.2mmol)添加到2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-胺(200mg，1.1mmol)和化合物I-31c(873mg，1.4mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在85℃下搅拌48小时，然后在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中的50％ EtOAc洗脱，得到标题化合物(400mg，37％)。LCMS(ES+)433.32[M+H]+。
步骤b)2-氯-9-(3,5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-43b)
在0℃下将溴化氰(490mg，4.6mmol)添加到化合物A-43a(400mg，0.92mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在95℃下搅拌24小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(400mg，17％)。LCMS(ES+)458.33[M+H]+。
步骤c)9-(3,5-二氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-43c)
通过用氩气鼓泡10分钟将在微波小瓶中的化合物A-43b(350mg，0.8mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(150mg，0.9mmol)和碳酸钠(170mg，1.6mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的搅拌溶液脱气。添加Pd(dppf)Cl2·DCM(62mg，0.08mmol)，并通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气。将所得反应混合物在微波中在120℃下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱。将得到的残留物通过以H2O:MeCN作为流动相的反相色谱法进一步纯化两次。将不纯的化合物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(7mg，1％)。LCMS(ES+)m/z 542.54[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.24(s,1H),8.06(d,J＝0.9Hz,1H),7.47(q,J＝3.0Hz,1H),7.38(m,J＝3.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(m,J＝3.3Hz,1H),6.52(s,1H),5.20(d,J＝41.3Hz,2H),3.55(s,3H),3.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A-44
步骤a)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(5-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6,7-二甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-44)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物A-27c(300mg，0.7mmol)和化合物I-30c(553mg，0.8mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(172mg，1.6mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(53mg，0.07mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-10％MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。将得自峰1的残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(20mg，6％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 502.52[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(m,J＝5.7Hz,3H),7.35(s,1H),7.27(q,J＝4.8Hz,1H),7.21(m,J＝3.9Hz,1H),6.36(s,1H),5.12(s,1H),4.84(s,1H),4.59(s,1H),3.69(s,3H),3.54(s,3H),2.66(s,3H),1.79(s,3H)。
实施例A-45
步骤a)2-氯-9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-45a)
在室温下将DIPEA(0.6mL，3.4mmol)、碘化铜(41mg，0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(74mg，0.1mmol)添加到化合物A-27b(500mg，1.0mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡20分钟将反应混合物脱气，然后添加丙-1-炔(0.05mL，1.1mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(600mg，58％)，为液体。MS(ES+)m/z426.40[M+H]+。
步骤b)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-氯苯基)-7-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-45b)
将(2-氯苯基)硼酸(147mg，0.94mmol)和碳酸铯(764mg，2.3mmol)添加到在密封管中的化合物A-45a(500mg，0.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡20分钟将反应混合物脱气，然后添加XPhos-Pd-G2(37mg，4.69mmol)，并将混合物脱气10分钟，然后在密封管中在110℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，并将滤液用水和盐水(2x100mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过在X-Bridge C18(30x250)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。将得到的残留物通过在KromosilC18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(20mg，8％)，为固体。MS(ES+)m/z 502.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.62(m,J＝3.3Hz,3H),7.46(m,J＝3.5Hz,5H),7.35(s,1H),6.76(d,J＝35.6Hz,1H),5.15(d,J＝51.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.60(d,J＝13.4Hz,3H),2.18(s,3H)。
实施例A-46
步骤a)2-氯-9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-46a)
在室温下将DIPEA(1.3mL，7.4mmol)、碘化铜(89mg，0.5mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(155mg，0.2mmol)添加到化合物A-27b(1g，2.1mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加乙炔基环丙烷(210mg，3.2mmol)，并通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气。将所得反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应混合物为冰水，并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.3g，51％)。MS(ES+)m/z 452.41[M+H]+。
步骤b)9-(4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-氯苯基)-6-(环丙基乙炔基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(A-46b)
将(2-氯苯基)硼酸(350mg，2.2mmol)和碳酸铯(1.8g，5.5mmol)添加到在密封管中的化合物A-46a(1.3g，1.1mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加XPhos-Pd-G2(90mg，0.11mmol)，并将混合物脱气5分钟，然后在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水稀释，并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％MeOH/DCM洗脱。将得到的残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(20mg，3％)，为固体。MS(ES+)m/z 528.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.61(m,J＝1.8Hz,1H),7.51(m,J＝2.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(m,J＝2.7Hz,1H),7.35(s,1H),6.81(s,1H),5.14(s,1H),3.68(s,1H),3.58(s,1H),1.70(m,J＝4.1Hz,1H),0.99(m,J＝3.2Hz,1H),0.86(m,J＝2.6Hz,1H)。
实施例B-1
步骤a)2-氯-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺(B-1a)
在0℃下将DIPEA(2.12mL，12.2mmol)添加到2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.42g，7.32mmol)和化合物I-5d(1.6g，6.1mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。添加水(40mL)，并用EtOAc(2x50mL)萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用25％ EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(1g)，为固体。LCMS(ES+)420.24[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤b)2-氯-N4-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺(B-1b)
在室温下将Fe(472mg，8.50mmol)和NH4Cl(180mg，3.40mmol)添加到化合物B-1a(1g，1.7mmol)在乙醇(15mL)、THF(15mL)和水(6mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热2小时，然后通过硅藻土床过滤。将滤液用水(20mL)稀释，用EtOAc(2X 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物与乙醚(2x5mL)和正戊烷(2x5mL)一起研磨，得到标题化合物(800mg)，为固体。MS(ES+)390.34[M+H]+。
步骤c)2-氯-N5-甲基-N4-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺(B-1c)
在0℃下将NaOMe(在MeOH中2.5M)(1.2mL，5.13mmol)添加到化合物B-1b(800mg，2.1mmol)和多聚甲醛(93mg，3.1mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中。将混合物在60℃下加热2小时，然后在0℃下添加NaBH4(194mg，5.13mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将水(5mL)添加到残留物中，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物与乙醚(2x5mL)和正戊烷(2x5mL)一起研磨，得到标题化合物(500mg，57％)，为固体。MS(ES+)404.32[M+H]+。
步骤d)2-氯-7-甲基-9-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(B-1d)
在0℃下将溴化氰(420mg，4.00mmol)添加到化合物B-1c(450mg，1.00mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌4小时，然后浓缩。将残留物溶解在水(20mL)中，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物与乙醚(2x5mL)和正戊烷(2x5mL)一起研磨，得到粗标题化合物(500mg)，为液体。MS(ES+)429.26[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤e)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(B-1e)
将碳酸钠(130mg，1.22mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(96mg，0.60mmol)添加到在密封管中的化合物B-1d(500mg，0.50mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(36mg，0.05mmol)，并将反应混合物在密封管中在120℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过在Kromosil C18(25x150)mm10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。将标题化合物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的0.1％甲酸作为流动相。将水(20mL)添加到得到的化合物中，通过添加饱和NaHCO3溶液将pH调节至9，并用DCM(2x50mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(52mg，20％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 513.43[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.50(m,J＝2.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(m,J＝3.3Hz,1H),7.24(m,J＝3.2Hz,1H),6.54(s,1H),3.83(d,J＝7.1Hz,2H),3.53(t,J＝6.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.37(s,3H),3.26(t,J＝10.2Hz,2H),2.66(t,J＝11.4Hz,2H),2.07(s,1H),1.66(d,J＝11.1Hz,2H),1.44(m,J＝6.1Hz,2H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例B-2
步骤a)2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(B-2a)
在0℃下将DIPEA(13.7mL，78.4mmol)添加到2,4-二氯-5-硝基嘧啶(9.1g，47.0mmol)和化合物I-6b(10g，39.2mmol)在DMF(45mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。添加水(80mL)，并用EtOAc(2x100mL)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用25％ EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(4.1g)，为液体。LCMS(ES+)413.12[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤b)2-氯-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(B-2b)
在室温下将Fe(2.6g，46.03mmol)和NH4Cl(985mg，18.41mmol)添加到化合物B-2a(4g，9.20mmol)在乙醇(20mL)、THF(20mL)和水(8mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热2小时，然后通过硅藻土床过滤。将滤液浓缩，将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用75％ EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(2.5g，64％)，为固体。LCMS(ES+)383.19[M+H]+。
步骤c)2-氯-N5-甲基-N4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4,5-二胺(B-2c)
在0℃下将NaOMe(25％，2.80g，12.80mmol)在MeOH中的溶液添加到化合物B-2b(1g，2.6mmol)和多聚甲醛(115mg，3.84mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在60℃下加热16小时，然后在0℃下添加NaBH4(242mg，6.40mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将水(5mL)添加到残留物中，并用EtOAc(2x75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用75％ EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(200mg)，为固体。MS(ES+)397.21[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤d)2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(B-2d)
在0℃下将溴化氰(111mg，1.1mmol)添加到化合物B-2c(180mg，0.44mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。添加另一批溴化氰(56mg，0.53mmol)，并在80℃下加热8小时，然后浓缩。将残留物溶解在水(20mL)中，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物与乙醚(2x5mL)和正戊烷(2x5mL)一起研磨，得到粗标题化合物(100mg)，为固体。MS(ES+)422.24[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤e)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(B-2e)
将碳酸钠(25mg，0.23mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(23mg，0.14mmol)添加到在密封管中的化合物B-2d(100mg，0.1mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(7mg，0.01mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用5％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的0.1％甲酸作为流动相，得到标题化合物(12mg，24％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 506.28[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.23(s,1H),7.91(d,J＝0.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(m,J＝2.6Hz,3H),7.38(m,J＝3.7Hz,2H),7.23(m,J＝3.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.75(s,3H),3.39(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例B-3
步骤a)7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-3a)
将碳酸钠(111mg，1.0mmol)和苯基硼酸(213mg，1.74mmol)添加到在密封管中的化合物B-2d(160mg，0.4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(128mg，0.2mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的0.1％甲酸作为流动相，得到标题化合物(40mg，24％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 464.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.32(m,J＝2.0Hz,2H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.45(m,J＝3.4Hz,3H),6.52(s,1H),5.20(s,2H),3.74(s,3H),3.38(s,3H)。
实施例B-4
7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-4)
将碳酸铯(243mg，0.74mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(65mg，0.4mmol)添加到在密封管中的化合物B-3a(390mg，0.3mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用7％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3作为流动相。将残留物通过制备型SFC进一步纯化，得到标题化合物(30mg，20％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 504.50[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.21(s,1H),7.92(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(q,J＝5.5Hz,3H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(m,J＝3.2Hz,2H),7.26(m,J＝2.2Hz,1H),6.57(s,1H),5.13(s,2H),4.85(s,1H),4.61(d,J＝1.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.37(s,3H),1.78(s,3H)。
制备型SFC条件
柱/尺寸：Chiralcel AD-H(250x4.6mm)，5μ
CO2：80.0％
共溶剂：20.0％(在甲醇中的30mM甲醇氨)
总流速：70.0g/min
背压：90.0巴
UV：214nm
叠加时间：10.5分钟
上样/进样：9.5mg
实施例B-5
2-(2,6-二氯苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-5)
将(2,6-二氯苯基)硼酸(132mg，0.7mmol)和K3PO4(80.3mg，0.4mmol)添加到化合物B-3a(350mg，0.63mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物用氩气脱气10分钟，添加Xphos-Pg-G2(20mg，0.03mmol)，并将所得反应混合物在微波中在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用冰水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的8％ MeOH洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相。将不纯的产物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的0.1％甲酸梯度作为流动相，得到标题化合物(22mg，6％)，为固体。LCMS(ES+)532.45[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.36(s,1H),7.92(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(q,J＝6.0Hz,3H),5.20(s,2H),3.74(s,3H),3.43(s,3H)。
实施例B-7
2-(2-氯-6-甲基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-7)
将碳酸钠(238mg，2.3mmol)和化合物I-9a(310mg，1.13mmol)添加到在密封管中的化合物B-3a(250mg，0.45mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(37mg，0.05mmol)，并将反应混合物在密封管中在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用4％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在KromosilC18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(12mg，5％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 512.46[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),7.64(d,J＝30.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.72(s,1H),3.00(m,J＝10.8Hz,2H),2.07(m,J＝6.3Hz,2H),1.38(m,J＝15.7Hz,7H)。
实施例B-8
2-(2-氯苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-8)
将碳酸钠(145mg，1.4mmol)和(2-氯苯基)硼酸(112mg，0.7mmol)添加到化合物B-3a(300mg，0.6mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(41mg，0.05mmol)，并将反应混合物在微波中在100℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用7％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在YMC Trait C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(41mg，15％)，为固体。LCMS(ES+)m/z498.48[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.23(s,1H),7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.67(m,J＝2.3Hz,3H),7.53(m,J＝2.0Hz,3H),7.43(m,J＝2.1Hz,1H),6.58(d,J＝36.0Hz,1H),5.17(d,J＝44.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.38(d,J＝9.1Hz,3H)。
实施例B-9
2-(3-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-9)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物B-3a(300mg，0.5mmol)和2-(3-氟-2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(285mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(132mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(41mg，0.05mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(119mg，45％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 524.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.24(d,J＝25.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,2H),7.47(q,J＝7.4Hz,2H),7.27(m,J＝2.6Hz,2H),7.16(m,J＝3.1Hz,1H),6.56(d,J＝34.1Hz,1H),5.17(d,J＝50.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.38(d,J＝15.1Hz,3H),3.29(d,J＝8.5Hz,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例B-10
步骤a)2-(4-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-10)
将2-(4-氟-2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(132mg，0.5mmol)和碳酸钠(93mg，0.9mmol)添加到在密封管中的化合物B-3a(150mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡15分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(26mg，0.04mmol)，并通过用氩气鼓泡5分钟将反应混合物脱气，并在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，并冻干，得到标题化合物(50mg，27％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 524.53[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.23(s,1H),7.92(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(q,J＝5.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(q,J＝4.6Hz,1H),7.06(m,J＝3.9Hz,1H),6.1(s,1H),5.17(s,2H),3.75(s,3H),3.51(m,J＝3.4Hz,1H),3.39(s,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例B-11
2-(5-氟-2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(B-11)
通过用氩气鼓泡10分钟将化合物B-3a(450mg，0.7mmol)和2-(5-氟-2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(491mg，0.93mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的搅拌溶液脱气，然后添加碳酸钠(190mg，2.0mmol)，接着添加Pd(dppf)Cl2·DCM(58mg，0.07mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并通过硅藻土床过滤。用EtOAc萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将得到的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱。将残留物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC进一步纯化，使用在H2O:MeCN中的10mMNH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(91mg，24％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 524.57[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.25(d,J＝24.7Hz,1H),7.91(d,J＝0.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,2H),7.45(m,J＝6.5Hz,3H),7.28(q,J＝4.3Hz,1H),7.20(m,J＝4.0Hz,1H),6.57(d,J＝37.5Hz,1H),5.18(d,J＝50.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.48(d,J＝6.1Hz,1H),3.39(d,J＝14.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例C-1
步骤a)2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-胺(C-1a)
在0℃下将溴化氰(390mg，3.70mmol)添加到化合物B-2b(400mg，0.92mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌4小时，然后浓缩。将残留物溶解在水(20mL)中，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用10％MeOH/DCM(1％ Et3N)洗脱，得到标题化合物(150mg)，为固体。MS(ES+)408.19[M+H]+。该化合物不经进一步纯化进入下一步。
步骤b)2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-胺(C-1b)
将碳酸钠(77mg，0.73mmol)和(2-异丙基苯基)硼酸(72mg，0.44mmol)添加到在密封管中的化合物C-1a(150mg，0.29mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中。通过用氩气鼓泡10分钟将反应混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(21mg，0.03mmol)，并将反应混合物在密封管中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x25mL)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，并用75％EtOAc/石油醚洗脱。将不纯的化合物通过在Kromosil C18(25x150)mm 10μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4HCO3梯度作为流动相，得到标题化合物(30mg，20％)，为固体。LCMS(ES+)m/z 492.27[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.53(s,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(q,J＝7.3Hz,6H),7.23(t,J＝6.9Hz,1H),5.39(s,2H),3.74(s,3H),3.48(m,J＝6.8Hz,1H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例D-1和D-2
2-(2-异丙基苯基)-N-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-胺(D-1)
2-(2-异丙基苯基)-N,N-二甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤-8-胺(D-2)
在0℃下将NaH(60％，10mg，0.26mmol)和CH3I(0.02mL，0.26mmol)添加到化合物C-1b(150mg，0.26mmol)在THF(10ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌90分钟，然后添加冰冷的水(40mL)，并用EtOAc(2x75mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过在X-Select C18(19X150)mm 5μ柱上的制备型HPLC纯化，使用在H2O:MeCN中的10mM NH4OAc梯度作为流动相，得到标题化合物(8-1：22mg，16％)和(8-2：12mg，9％)，为固体。
D-1
MS(ES+)506.44[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.60(s,1H),7.91(d,J＝0.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(m,J＝5.4Hz,2H),7.37(m,J＝4.1Hz,4H),7.23(m,J＝3.2Hz,1H),5.38(s,2H),3.74(s,3H),3.48(m,J＝6.8Hz,1H),3.00(d,J＝4.5Hz,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H)。
D-2
MS(ES+)520.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.78(s,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.37(m,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(q,J＝4.9Hz,1H),5.54(s,2H),3.75(s,3H),3.48(m,J＝6.8Hz,1H),3.05(s,6H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例T-003
步骤a)1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙胺
在-80℃下向4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(0.80g，3.18mmol)和异丙醇钛(905mg，3.18mmol，948μL)在THF(10mL)中的混合物中滴加乙基溴化镁(3.4M，1.9mL，6.46mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后添加三氟化硼乙醚合物(720μL，814mg，5.73mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用20％的氢氧化钠水溶液(2mL)淬灭。用DCM(10mL x 3)萃取产物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2；梯度：MTBE-MeOH)，得到1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙胺(0.10g，360μmol，11％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(m,2H),1.17(m,2H),3.76(s,3H),7.31(s,1H),7.40(m,2H),7.58(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值282.14；实测值282.1。
步骤b)2-氯-N5-甲基-N4-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘧啶-4,5-二胺
将1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙胺(0.10g，360μmol)、2,4-二氯-N-甲基-嘧啶-5-胺(0.10g，560μmol)和DIPEA(46mg，360μmol，62μL)混合在DMF(1mL)中。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。此时，LCMS仅显示很小的转化。将反应混合物在115℃下加热12小时。然后将其冷却到室温，用水(3mL)稀释，并用EtOAc(3mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用水(2mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-氯-N5-甲基-N4-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘧啶-4,5-二胺(0.15g，粗，通过LCMS测定为24％)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(m,2H),1.36(m,2H),2.71(d,3H),3.72(s,3H),5.13(q,1H),7.19–7.28(m,3H),7.57(d,2H),7.72(s,1H),7.86(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值423.15；实测值423.0。
步骤c)2-氯-7-甲基-9-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘌呤-8-亚胺
在0℃下将氰化钾(46mg，710μmol)在水(0.25mL)中的溶液添加到溴(113mg，710μmol，36.6μL)在MeOH(0.5mL)中的溶液中。搅拌所得混合物直到变色。添加在MeOH(0.5mL)中的2-氯-N5-甲基-N4-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘧啶-4,5-二胺(0.15g，354.75μmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用碳酸钠水溶液淬灭，直到pH≈9，并用DCM(3mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-7-甲基-9-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘌呤-8-亚胺(0.10g，粗，LCMS测定纯度为57％)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值448.14；实测值448.2。
步骤d)2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘌呤-8-亚胺(0.10g，220μmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(73mg，447μmol)、cataCXium(4.0mg，11μmol)混合在二噁烷/水(5:1，4mL)中。将混合物抽真空并回填氩气。在惰性气氛中添加A Pd G3(8.0mg，11μmol)和无水磷酸三钾(237mg，1.12mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物冷却到室温，并添加/>二巯基三嗪(100mg)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时并过滤。对滤液直接进行HPLC(10-40-55-100％0-2-12-13.2分钟，水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-[1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]环丙基]嘌呤-8-亚胺(T-003)(13mg，25μmol，11％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.99–1.13(m,6H),1.45–1.80(m,4H),3.35(s,3H),3.43(m,1H),3.69(s,3H),5.94–6.42(m,1H),7.15–7.21(m,3H),7.32(t,1H),7.36(d,1H),7.47(d,1H),7.54–7.61(m,2H),7.87(s,1H),8.17–8.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值532.28；实测值532.4。
实施例T-076
步骤a)2-(2-异丙基-3-吡啶基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
向2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(150mg，356μmol)在二噁烷/水(5:1，4mL)中的溶液中添加(2-异丙基-3-吡啶基)硼酸(117mg，711μmol)和CataCXium(6.4mg，18μmol)。将反应混合物抽真空，然后用Ar回填，接着添加CataCXium Pd G3(13mg，18μmol)和无水磷酸三钾(377mg，1.78mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，然后添加二巯基三嗪(100mg)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤。对滤液直接进行HPLC(2-10分钟，30％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-3-吡啶基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-076)(13.0mg，25.7μmol，7.22％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.11(d,6H),3.34–3.41(m,3H),3.55–3.66(m,1H),3.73(s,3H),5.08–5.24(m,2H),6.49–6.66(m,1H),7.26(dd,1H),7.42–7.51(m,2H),7.63–7.68(m,2H),7.87–7.93(m,2H),8.18–8.30(m,1H),8.54(dd,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值507.25；实测值507.2。
实施例T-009
步骤a)2-(2-环丙基-3-吡啶基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(150mg，356μmol)溶解在二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中。将反应混合物抽真空，然后用氩气回填两次。添加2-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(174mg，711μmol)、碳酸铯(348mg，1.07mmol)和A Pd G3(15.0mg，20.6μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并用甲醇(5mL)稀释。添加二巯基三嗪(150mg)，并将所得混合物在室温下搅拌8小时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，35-60％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18,100x19mm，5μm)，得到2-(2-环丙基-3-吡啶基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-009)(46.0mg，91.2μmol，25.6％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.70–0.80(m,2H),0.90–1.00(m,2H),2.72–2.85(m,1H),3.35–3.41(m,3H),3.74(s,3H),5.11–5.30(m,2H),6.50–6.69(m,1H),7.21(dd,1H),7.45–7.56(m,2H),7.62–7.72(m,2H),7.91(s,1H),7.97(d,1H),8.21–8.32(m,1H),8.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值505.23；实测值505.2。
实施例T-087
步骤a)2-(2-环丙基苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(0.15g，356μmol)、2-(2-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(130mg，533μmol)、XPhos Pd G3(15.0mg，17.8μmol)和无水磷酸三钾(226mg，1.07mmol)依次添加到脱气的水(0.5mL)和二噁烷(5mL)中。将所得混合物在惰性气氛中在100℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，并用EtOAc(20mL)稀释。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤得到的混合物。将有机相在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，42％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18,100x19mm，5μm)，得到2-(2-环丙基苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-087)(51mg，101μmol，28.5％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.45–0.52(m,2H),0.58–0.67(m,2H),2.32–2.47(m,1H),3.40(s,3H),3.74(s,3H),5.18(s,2H),6.61(br,1H),6.96(d,1H),7.20(t,1H),7.28(t,1H),7.47(d,2H),7.56(d,1H),7.66(d,2H),7.91(s,1H),8.24(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值504.24；实测值504.2。
实施例T-033
步骤a)7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]嘌呤-8-亚胺(NBK0066-115)
向2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(90.0mg，213μmol)、[2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(87.88mg，426.74μmol)和XPhos Pd G3(10.67μmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加无水磷酸三钾(136mg，640μmol)在水(0.5mL)中的溶液。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将此操作重复三次。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-8分钟，50-75％水–ACN，+0.1％体积的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：WatersSunFire C18，100x19mm，5μm)，得到7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]嘌呤-8-亚胺(T-033)(70.0mg，128μmol，59.9％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.34–3.40(m,3H),3.72(s,3H),5.07–5.25(m,2H),6.54(br,1H),7.43(d,1H),7.44–7.59(m,4H),7.62–7.69(m,2H),7.89(s,1H),7.93(dd,1H),8.25(br,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值548.18；实测值548.2。
实施例T-021
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(80.0mg，190μmol)、2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(102mg，379μmol)和XPhos Pd G3(8.0mg，9.48μmol)溶解在二噁烷(8mL)中。然后添加在水(0.5mL)中的无水磷酸三钾(121mg，567μmol)。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将此操作重复三次。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-8分钟，50-75％水–ACN，+0.1％体积的25％的NH3水溶液，30mL/min；柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-021)(60.0mg，113μmol，59.8％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.33–3.40(m,3H),3.72(s,3H),5.07–5.25(m,2H),6.50(br,1H),7.11(t,1H,CHF2),7.26(d,1H),7.36(t,1H),7.45–7.54(m,3H),7.61–7.69(m,2H),7.81(d,1H),7.89(s,1H),8.18–8.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值530.19；实测值530.2。
实施例T-071
步骤a)4-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-3-异丙基-苄腈
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(85mg，202μmol)、3-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(82mg，304μmol)、无水磷酸三钾(128mg，605μmol)和XPhos Pd G3(8.5mg，10.1μmol)依次添加到水(2mL)和二噁烷(10mL)的混合物中。将反应混合物抽真空，然后用Ar回填。将所得混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将二巯基三嗪(30mg)添加到得到的溶液中。将得到的混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，44％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18,100x19mm，5μm)，得到4-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-3-异丙基-苄腈(T-071)(32.0mg，60.3μmol，29.9％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.09(d,6H),3.34–3.40(m,3H),3.43–3.55(m,1H),3.73(s,3H),5.06–5.23(m,2H),6.53–6.67(m,1H),7.38–7.49(m,2H),7.61–7.70(m,4H),7.88(d,2H),8.20–8.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值531.25；实测值531.2。
实施例T-019
步骤a)2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
向2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(144mg，342μmol)和4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(315mg，513μmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加在水(2mL)中的碳酸铯(335mg，1.03mmol)。将反应混合物抽真空，然后用氩气回填。在惰性气氛中添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(28.0mg，34.2μmol)。将所得混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。用水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释得到的物质。将有机相分离，用水(2x5mL)洗涤，并通过SiO2垫过滤。将母液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-1-6分钟，50-50-60％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-019)(11.0mg，20.5μmol，6.00％收率)，为浅黄色胶状物，其在冷冻干燥时固化成白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.72–0.85(m,2H),0.89-1.03(m,2H),1.64–1.73(m,1H),3.32–3.40(m,3H),3.73(s,3H),3.81(s,3H),5.03–5.23(m,2H),6.49–6.65(m,1H),7.48(d,2H),7.64(d,2H),7.90(s,1H),8.14–8.26(m,1H),8.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值536.23；实测值536.2。
实施例T-018
步骤a)2-(2-异丙基-5-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-(2-异丙基-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.15g，576.53μmol)、2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(111mg，262μmol)和无水磷酸三钾(167mg，786μmol)溶解在二噁烷(8mL)和水(0.5mL)中。将反应混合物抽真空，并用氩气回填。添加XPhosPdG3(10.0mg，13.1μmol)。在惰性气氛中将所得混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行HPLC(2-8分钟，50-75％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-5-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-018)(16.0mg，30.8μmol，11.8％收率)，为黄色固体，其在冷冻干燥时固化成白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.02–1.08(m,6H),2.27(s,3H),3.34–3.40(m,4H),3.72(s,3H),5.06–5.23(m,2H),6.43–6.54(m,1H),7.15(d,1H),7.22–7.28(m,2H),7.40–7.48(m,2H),7.62–7.67(m,2H),7.89(s,1H),8.16–8.24(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值520.28；实测值520.2；Rt＝1.22。
实施例T-015
步骤a)2-(2-异丙基-6-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
在惰性气氛中将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(100mg，237μmol)、(2-异丙基-6-甲基-苯基)硼酸(127mg，711μmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(20.0mg，11.9μmol)混合在二噁烷(8mL)中。然后添加在水(0.5mL)中的碳酸钾(98mg，711μmol)。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将此操作重复三次。将所得混合物在90℃下搅拌72小时。等分试样显示约20％的转化率。然后将1当量的(2-异丙基-6-甲基-苯基)硼酸(42mg)添加到反应混合物中，并将混合物在90℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却，用水(15mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行HPLC(2-8分钟，50-75％水–ACN，+0.1％体积的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-6-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-015)(10.0mg，19.3μmol，8.12％收率)，为浅黄色固体，其在冷冻干燥时固化成白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.98(d,6H),1.89(s,3H),3.36–3.41(m,4H),3.71(s,3H),5.12(br,2H),6.13–6.82(m,1H),7.03(d,1H),7.16(d,1H),7.23(t,1H),7.42(d,2H),7.62(d,2H),7.89(s,1H),8.20(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值520.28；实测值520.2。
实施例T-070
步骤a)2-(2-异丙基-4-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
在惰性气氛中将2-(2-异丙基-4-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.18g，692μmol)、2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(146mg，346μmol)和无水磷酸三钾(220mg，1.04mmol)混合在二噁烷(8mL)和水(0.5mL)中。将所得混合物抽真空并用氩气回填。添加XPhos Pd G3(14.6mg，17.30μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用水(15mL)稀释，并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将最终化合物通过HPLC纯化(2-8分钟，50-75％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-4-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-070)(80.0mg，154μmol，44.5％收率)，为浅黄色固体，其在冷冻干燥时固化成白色粉末。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,6H),2.31(s,3H),3.36(s,3H),3.43–3.52(m,1H),3.73(s,3H),5.07–5.25(m,2H),6.40–6.55(m,1H),7.01(d,1H),7.18(s,1H),7.39(d,1H),7.46(d,2H),7.65(d,2H),7.89(s,1H),8.19(br,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值520.28；实测值520.0；Rt＝1.29。
实施例T-002
步骤a)2-(2-异丙基-3-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将水(1mL)和二噁烷(5mL)的混合物抽真空并用氩气回填，然后在惰性气氛中添加2-(2-异丙基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(93mg，356μmol)、2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(100mg，237μmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(19mg，23.7μmol)和碳酸铯(154mg，474μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌14小时。等分试样的LCMS仅显示痕量的产物。添加A Pd G3(17.3mg，23.7μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残留物用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过HPLC纯化(2-8分钟，0-65％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-3-甲基-苯基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-002)(5.8mg，11.2μmol，4.71％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.13(d,6H),2.43(s,3H),3.18–3.26(m,1H),3.39(s,3H),3.76(s,3H),5.13(s,2H),7.02–7.06(m,2H),7.06–7.10(m,1H),7.51(d,2H),7.60(d,2H),7.65(s,1H),8.00–8.08(m,1H),8.74–8.96(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值520.28；实测值520.4。
实施例T-082
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.20g，738μmol)、2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(156mg，369μmol)和无水磷酸三钾(235mg，1.11mmol)混合在二噁烷(8mL)和水(0.5mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。添加XPhos Pd G3(10mg，18.5μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL x2)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-8分钟，50-75％水–ACN，+0.1％体积的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-082)(140mg，264μmol，71.5％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.33–3.38(m,3H),3.73(s,3H),5.06–5.23(m,2H),6.52–6.63(m,1H),7.38(dd,1H),7.55–7.79(m,5H),7.89(s,1H),8.20–8.29(m,2H),8.31(dd,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值531.18；实测值531.2。
实施例T-027
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
在惰性气氛中向2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(175mg，415μmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物中依次添加2-[2-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(167mg，581μmol)、碳酸铯(406mg，1.24mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(16.9mg，20.7μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行HPLC(0-1-6分钟，35-35-80％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到所需产物(30.4mg，纯度85％)。
将得到的物质通过HPLC进一步纯化(0-5分钟，50-75％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到2-[2-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-027)(19.0mg，34.7μmol，8.37％)，为棕色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.33–3.39(m,3H),3.73(s,3H),5.10–5.25(m,2H),6.52–6.59(m,1H),7.10(t,1H,CHF2),7.38–7.46(m,2H),7.46–7.52(m,2H),7.62–7.69(m,2H),7.72(d,1H),7.89(s,1H),8.19–8.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值548.18；实测值548.0。
实施例T-053
步骤a)7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-[2-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(0.12g，284μmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶(411mg，711μmol)、无水磷酸三钾(211mg，996μmol)和XPhos Pd G3(12.0mg，14.2μmol)依次添加到水(2mL)和二噁烷(10mL)的脱气混合物中。在惰性气氛中将所得混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层分离，然后添加二巯基三嗪(30mg)，将混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过HPLC纯化(0.5-6.5分钟，45％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到(T-053)(89mg，57.0％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33–3.43(m,3H),3.74(s,3H),5.08–5.26(m,2H),6.56–6.68(m,1H),7.48–7.60(m,3H),7.66(d,2H),7.91(s,1H),8.24–8.33(m,1H),8.35–8.45(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值549.17；实测值549.2；Rt＝2.77。
实施例T-001
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(100mg，237μmol)溶解在二噁烷(3mL)和水(0.1mL)中。将得到的混合物抽真空，然后用氩气回填两次。添加2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(137mg，474μmol)、XPhos Pd G3(10.0mg，11.9μmol)和无水磷酸三钾(151mg，711μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并用EtOAc(10mL)稀释。向得到的混合物中添加二巯基三嗪(100mg)，并将混合物搅拌1小时。将所得混合物经无水硫酸钠Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，45-70％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：Xbridge 100x19mm，5μm(R))，得到2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-001)(70.0mg，54％收率)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34–3.40(m,3H),3.74(s,3H),5.11–5.24(m,2H),6.52–6.56(m,1H),7.01–7.40(m,3H),7.48–7.55(m,2H),7.64–7.70(m,2H),7.86–7.94(m,2H),8.19–8.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值548.18；实测值548.2。
实施例T-038
步骤a)2-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
在惰性气氛下向2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(83mg，197μmol)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(200mg，197μmol)和碳酸铯(193mg，592μmol)在水(1mL)和二噁烷(6mL)中的混合物中添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(16mg，20μmol)。将反应混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释得到的残留物。将有机相分离，用水(2x10mL)洗涤，并通过SiO2垫过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：30-45％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到2-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-038)(3.2mg，3％收率)，为棕色胶状物，其在冷冻干燥时固化。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.38(s,3H),3.76(s,3H),3.99(s,3H),5.10(br,2H),6.35(br,1H),7.40-7.76(m,6H),8.09(s,1H),8.91(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值564.18；实测值564.0；Rt＝2.45。
实施例T-011
步骤a)2-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(70mg，166μmol)、(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(101mg，498μmol)和无水磷酸三钾(106mg，498μmol)混合在二噁烷和水(5/1，5mL)中。将得到的混合物抽真空，然后用氩气回填，接着添加CataCXium(3.0mg，8.3μmol)和Pd G3(6.0mg，8.3μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并添加/>二巯基三嗪(100mg)。将得到的混合物搅拌3小时，然后过滤并进行HPLC(2-10分钟，50-100％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-011)(12.0mg，22.1μmol，13.3％收率)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33–3.40(m,3H),3.74(s,3H),5.10–5.14(m,2H),6.60–6.77(m,1H),7.31(t,1H),7.46(d,1H),7.58–7.70(m,4H),7.91(s,1H),8.01(d,1H),8.21–8.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值544.16；实测值544.0。
实施例T-039
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
在惰性气氛中向2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(120mg，284μmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中依次添加2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(115mg，398μmol)、碳酸铯(278mg，853μmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(11.6mg，14.2μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，50-75％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus TriartC18，100x20mm，5μm)，得到2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-039)(6.5mg，11.9μmol，4.17％)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.34–3.41(m,3H),3.72(s,3H),5.06–5.28(m,2H),6.56(s,1H),7.07(t,1H,CHF2),7.28–7.37(m,2H),7.45–7.57(m,2H),7.60–7.69(m,3H),7.89(s,1H),8.17–8.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值548.18；实测值548.0；Rt＝3.07。
实施例T-079
步骤a)7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]嘌呤-8-亚胺
向2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(70mg，166μmol)在二噁烷/水(5/1，5mL)中的溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(100mg，332μmol)和磷酸三钾(88mg，415μmol)。将所得混合物抽真空，然后用Ar回填。在氩气氛中添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(9.5mg，12μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却，并添加二巯基三嗪(100mg)。将得到的混合物搅拌3小时，过滤并通过HPLC纯化(2-10分钟，30-55％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus TriartC18，100x20mm，5μm)，得到7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]嘌呤-8-亚胺(T-079)(12.0mg，21.3μmol，12.9％收率)，为棕色油状物，其在冷冻干燥时固化成浅棕色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.28–3.39(m,3H),3.72(s,3H),5.01(q,2H),5.06–5.22(m,2H),6.48(s,1H),7.21(dd,1H),7.49(d,2H),7.61–7.68(m,2H),7.89(s,1H),8.12–8.16(m,1H),8.19–8.29(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值563.19；实测值563.0；Rt＝3.08。
实施例T-036
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(80mg，190μmol)、2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(109mg，379.32μmol)和二噁烷/水(5/1,5mL)混合。将得到的混合物抽真空，然后用氩气回填。添加XPhos Pd G3(11.2mg，13.3μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，添加二巯基三嗪(100mg)，并将混合物搅拌3小时。将混合物用MTBE(5mL)稀释，通过SiO2垫过滤，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，45％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-苯基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(T-036)(7.0mg，12.8μmol，6.74％收率)，为黄色油状物，其在冷冻干燥时固化成浅黄色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.32–3.40(m,3H),3.72(s,3H),5.03–5.21(m,2H),6.50–6.62(m,1H),7.01–7.27(m,3H),7.48(d,2H),7.50–7.56(m,1H),7.63(d,2H),7.89(s,1H),8.19–8.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值548.18；实测值548.2。
实施例T-063
步骤a)4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈
将碳酸铯(11.0g，33.7mmol)和4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(4.0g，16.9mmol)混合在乙腈(100mL)中。在环境温度下将乙腈(10ml)中的乙基碘(2.63g，16.7mmol，1.36mL)添加到上述溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残留物用CH2Cl2(50mL)稀释，将溶液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(4.0g，89％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,3H),4.14(q,2H),7.86(d,2H),7.99(d,2H),8.13(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值266.1；实测值266.0。
步骤b)(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
在0℃和剧烈搅拌下向氢化铝锂(860mg，22.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中滴加在THF(50mL)中的4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(2.4g，9.05mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌24小时。通过滴加0.9mL的水，用3.6mL的THF稀释，接着滴加0.9mL的15％ NaOH水溶液和2.7mL的水，由此淬灭反应混合物。滤出所得固体，并用THF冲洗。将滤液在减压下浓缩，得到(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(2.5g，92.2％收率)，为浅黄色粘稠油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.32(t,3H),3.79(s,2H),4.09(q,2H),7.48(d,2H),7.55(d,2H),8.00(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值270.14；实测值270.2。
步骤c)2-氯-N4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺
在惰性气氛中向[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(0.55g，2.04mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(792mg，6.13mmol，1.07mL)和2,4-二氯-N-甲基-嘧啶-5-胺(472.71mg，2.66mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(30mL)稀释，并用H2O(10mL x 3)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-氯-N4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(0.70g，1.70mmol，83.4％)，为浅黄色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.15；实测值411.2。
步骤d)2-氯-9-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺
在0℃下将氰化钾(555mg，8.52mmol)在水(6mL)中的溶液滴加到溴(1.36g，8.52mmol)在水(2mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下向上述混合物中添加2-氯-N4-[[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N5-甲基-嘧啶-4,5-二胺(0.70g，1.70mmol)在甲醇(25mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将所得混合物真空浓缩。将残留物用MeOH稀释并过滤。将滤液真空浓缩，得到2-氯-9-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(0.80g，粗，通过LCMS测定为71％)，为黄色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值436.14；实测值436.2。
步骤e)9-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺
将2-氯-9-[[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(0.40g，918μmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(349mg，1.84mmol)和碳酸铯(1.20g，3.67mmol)混合在水(4mL)和二噁烷(20mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。重复此操作三次，然后添加双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(75mg，92μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。向上述滤液中添加二巯基三嗪(40mg)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，过滤并真空浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，40-90％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到9-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(32.0mg，58.7μmol，6.89％收率来自2-氯-N4-[[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N5-甲基-嘧啶-4,5-二胺)(T-063)，为棕色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,3H),3.33–3.40(m,3H),4.04(q,2H),5.05–5.23(m,2H),6.51–6.60(m,1H),7.40–7.50(m,2H),7.56(d,2H),7.62(t,1H),7.68–7.75(m,2H),7.80(d,1H),7.99(s,1H),8.18–8.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值546.21；实测值546.2。
实施例T-051
步骤a)2-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺
将2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(0.21g，467μmol)、2-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(380mg，1.40mmol)和无水磷酸三钾(297mg，1.40mmol)溶解在二噁烷(7mL)和水(0.2mL)中。将所得混合物抽真空，然后用氩气回填。将XPhos Pd G3(10mg，23μmol)添加到上述混合物中。将所得混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，0-80％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(T-051)(14.0mg，5.4％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.36(d,6H),3.33–3.39(m,3H),4.28–4.46(m,1H),5.06–5.24(m,2H),6.52–6.65(m,1H),7.38(dd,1H),7.47–7.53(m,2H),7.57–7.61(m,2H),7.77(t,1H,CHF2),8.14(s,1H),8.20–8.34(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值559.22；实测值559.4。
实施例T-095
步骤a)2-氯-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺
向2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.12g，5.76mmol)在ACN(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.14g，8.23mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物冷却到-15℃，并添加[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(1.40g，5.49mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残留物倒H2O(7.00mL)中，并用DCM(2x30.mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-氯-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.70g，75％收率)，为固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),4.90(d,2H),7.26(s,1H),7.46(d,2H),7.65(d,2H),9.07(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值413.07；实测值413.1。
步骤b)2-氯-N4-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺
向2-氯-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.70g，4.12mmol)和氯化铵(2.20g，41.2mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中添加锌粉(1.35g，20.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残留物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.20g，3.14mmol，76％收率)，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.53(br,2H),3.71(s,3H),4.62(d,2H),5.91(br,1H),7.27-7.33(m,3H),7.39-7.45(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值383.11；实测值383.2。
步骤c)2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺
在0℃下将在水(25mL)中的氰化钾(851mg，13.1mmol)添加到溴(2.09g，13.1mmol，1.40mL)在MeOH(50mL)中的溶液中。搅拌反应混合物，直到发生脱色，然后添加2-氯-N4-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(500mg，1.31mmol)在MeOH(3mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌36小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物倒入饱和NaHCO3(10mL)水溶液(10mL)中，并用DCM(60mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(450mg，84％收率)，为固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H),4.61(br,1H),5.13(br,1H),5.32(s,2H),7.22-7.33(m,3H),7.57-7.64(m,2H),8.45(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值408.1；实测值408.2。
步骤d)2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺
向2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(150mg，368μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(179mg，552μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，然后添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(94mg，405μmol，58μL)。将所得混合物在65℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入H2O(10.0mL)中，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(200mg，粗)，为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值490.11；实测值490.1。
步骤e)2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺
将水(0.25mL)和二噁烷(4mL)的混合物抽真空，然后用氩气回填三次，然后在惰性气氛和室温下添加2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(100mg，204μmol)、4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(169mg，612μmol)、无水磷酸三钾(108mg，510μmol)、XPhosPd G3(13mg，15.3μmol)和XPhos(7.3mg，15.3μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解在甲醇(5mL)中，并在室温下用钯清除剂二巯基三嗪(100mg)处理13小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其与热乙醚一起研磨并进行HPLC(梯度洗脱：20-40％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(T-095)(5.10mg，8.45μmol，4.14％收率)，为灰白色粉末。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.80–0.84(m,2H),0.96–1.00(m,2H),1.65–1.69(m,1H),3.73(s,3H),3.82(s,3H),4.78–5.00(m,2H),5.09–5.23(m,2H),7.05–7.11(m,1H),7.48(d,2H),7.63–7.69(m,2H),7.90(s,1H),8.30–8.36(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值604.22；实测值604.2。
实施例T-120
步骤1：4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈的合成
将无水碳酸钾(909mg，6.58mmol)、碘化钾(72mg，439μmol)和环丁基溴(1.18g，8.77mmol)添加到4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈(1.04g，4.38mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：50-70％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC Triart C18 100×20mm，5μm)，得到4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(312mg，1.07mmol，24％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.79–2.00(m,2H),2.32–2.43(m,2H),2.48–2.56(m,2H),4.70–4.79(m,1H),7.60(s,1H),7.69(d,2H),7.78(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值292.13；实测值292.0。
步骤2：[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的合成
在0℃下将LAH(62mg，1.82mmol)添加到4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(312mg，1.07mmol)在THF(10mL)中的剧烈搅拌溶液中。使反应混合物升温，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃，并通过添加水(500μL)淬灭。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，得到[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(302mg，1.02mmol，95.5％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值296.17；实测值296.2。
步骤3：2-氯-N4-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(302mg，1.02mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-胺(252mg，1.53mmol)和DIPEA(264mg，2.05mmol，356μL)混合在DMSO(1.3mL)中。将反应混合物在90℃下搅拌14小时。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(60mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(543mg，粗)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值423.16；实测值423.0。
步骤4：2-氯-9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在室温下将氰化钾(836mg，12.8mmol)在水(3.0mL)中的溶液添加到分子溴(2.05g，12.8mmol)在MeOH(25mL)中的剧烈搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。将2-氯-N4-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(543mg，1.28mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(80mL)稀释，并用碳酸钾水溶液(50mL，10％)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：40-65％水-ACN，流速30ml/min；柱Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(147mg，328μmol，25.6％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.61–1.76(m,2H),2.30–2.42(m,4H),4.68–4.76(m,1H),5.35(s,2H),7.34(d,2H),7.47–7.56(m,3H),8.26(s,1H),8.31(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值448.15；实测值448.0。
步骤5：2-氯-9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(85mg，367μmol，53μL)添加到9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7H-嘌呤-8-亚胺(147mg，262μmol)和碳酸铯(171mg，524μmol)在ACN(10mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(160mg，粗)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值530.13；实测值530.2。
注：得到的粗物质还含有异构体2-氯-9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-胺。
步骤6：9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(104mg，536μmol)、DIPEA(139mg，1.07mmol，187μL)和RuPhos Pd G4(15.2mg，17.9μmol)添加到2-氯-9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(160mg，357μmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)的脱气混合物中的溶液中。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：35-70％水+FA–ACN+FA，流速：30mL/min，柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5μm)，然后通过HPLC再纯化(梯度洗脱)：40-75％水–ACN+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC Triart C18 100×20mm，5μm)，得到9-[[4-[1-环丁基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(20.6mg，32.0μmol，8.96％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.84(m,2H),0.97–1.02(m,2H),1.61–1.76(m,3H),2.29–2.41(m,4H),3.82(s,3H),4.66–4.74(m,1H),4.77–5.02(m,2H),5.07–5.26(m,2H),7.04–7.13(m,1H),7.46–7.53(m,4H),8.26(s,1H),8.30–8.37(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值644.27；实测值644.0。
实施例T-127
步骤1：3,5-二氟-4-肼基-苄腈的合成
将3,4,5-三氟苄腈(10.4g，66.2mmol)和一水合肼水溶液(4.52mL，80重量％)在二噁烷(150mL)中的混合物在50℃下搅拌64小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物与冷的MTBE(50mL)一起研磨并滤出，得到3,5-二氟-4-肼基-苄腈(7.50g，44.3mmol，67.0％收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.52(s,2H),7.29(s,1H),7.40–7.45(m,2H)。
GCMS：[M+H]+m/z：计算值169.05；实测值169.0。
步骤2：3,5-二氟-4-[5-羟基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苄腈的合成
将盐酸水溶液(559μL，36重量％)添加到3,5-二氟-4-肼基-苄腈(5.20g，30.8mmol)和4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(5.94g，32.3mmol，4.72mL)在EtOH(125mL)中的溶液中。将反应混合物在78℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩，得到3,5-二氟-4-[5-羟基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苄腈(8.80g，30.4mmol，98.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值290.04；实测值290.0。
步骤3：3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苄腈的合成
将3,5-二氟-4-[5-羟基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苄腈(8.80g，22.8mmol)和碘甲烷(7.13g，50.2mmol，3.13mL)依次添加到氢化钠(1.40g，36.5mmol，在矿物油中的60％分散体)在DMF(150mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冷水(400mL)中，并用MTBE(4x75mL)萃取。将合并的有机层用水(3x50mL)和盐水(2x40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(己烷-EtOAc，梯度：从纯己烷至25％ EtOAc)，得到3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苄腈(4.61g，15.2mmol，66.6％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.99(s,3H),6.57(s,1H),8.16(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值304.05；实测值304.2。
步骤4：[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺的合成
使用雷尼Ni(3.96mmol)作为催化剂，在100巴下对3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苄腈(1.20g，3.96mmol)在MeOH(100mL)中的溶液进行氢化12小时。将反应混合物通过薄二氧化硅垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(1.00g，3.26mmol，82.0％收率)，为黄色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.83(s,2H),3.95(s,3H),6.48(s,1H),7.38(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值308.08；实测值308.2。
步骤5：2-氯-N-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
在0℃下将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(590mg，3.04mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到在二氯甲烷(75mL)中的[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(1.10g，3.04mmol)和在水(15mL)中的碳酸氢钠(511mg，6.09mmol)的搅拌混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.40g，3.01mmol，99.3％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.96(s,3H),4.83(d,2H),6.49(s,1H),7.42(d,2H),9.08(s,1H),9.67(t,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值465.05；实测值465.0。
步骤6：2-氯-N4-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将铁粉(1.74g，31.2mmol)分次添加到2-氯-N-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.45g，3.12mmol)、氯化铵(1.17g，21.8mmol)和盐酸水溶液(1.44mL，36重量％)在THF(25mL)和IPA(25mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在45℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤饼用IPA(20mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残留物用碳酸钾水溶液(20mL，10重量％)稀释，并用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并通过薄二氧化硅垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.15g，2.65mmol，84.6％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值435.08；实测值435.0。
步骤7：2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在0℃下将氰化钾(1.27g，19.5mmol)在水(8.0mL)中的溶液滴加到溴(3.12g，19.5mmol，2.0mL)在MeOH(15mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将2-氯-N4-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.14g，2.62mmol)在MeOH(15mL)中的溶液添加到混合物中。将所得混合物在35℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却到室温，并倒入K2CO3水溶液(100mL，10重量％)中。将所得混合物在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(5x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并通过薄硅胶垫过滤。将滤液经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(1.10g，2.39mmol，90.9％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值460.07；实测值460.0。
步骤8：2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将碳酸铯(1.19g，3.65mmol)添加到2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(1.05g，1.83mmol)在ACN(125mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(636mg，2.74mmol，395μL)添加到反应混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(200mL)稀释，并用水(75mL)洗涤。用EtOAc(3x40mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2x30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，40-95％ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(148mg，273μmol，15.0％收率)，为棕色胶状物。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值542.09；实测值542.2。
注：在此反应中还形成了2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-胺和2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N,7-双(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺。
步骤9：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(80.0mg，148μmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(57.3mg，295μmol)和磷酸钾(69.0mg，325μmol)混合在二噁烷(8.0mL)和水(1.0mL)的脱气混合物中。将反应混合物脱气。将RuPhos Pd G3(25.1mg，29.5μmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在95℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用ACN(8.0mL)稀释并过滤。将金属清除剂二巯基三嗪(50mg)添加到滤液中。将所得悬浮液在室温下搅拌10小时，然后将固体滤出。对滤液进行HPLC(2-10分钟，0-50％ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3,5-二氟-4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(46.0mg，70.2μmol，47.5％收率)，为米色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.83(m,2H),0.97–1.02(m,2H),1.67–1.73(m,1H),3.80(s,3H),3.93(s,3H),4.71–5.02(m,2H),5.10–5.28(m,2H),6.48(s,1H),7.12(br.,1H),7.39(br.,2H),8.34(br.,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值656.2；实测值656.2。
实施例T-109
步骤1：4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醛的合成
在-60℃和氩气氛下将二异丁基氢化铝(1.49g，10.5mmol，10.5mL，在己烷中的1M溶液)滴加到4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苄腈(2.00g，7.48mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌3小时，在此期间使其升温至-30℃。在-30℃下将i-PrOH(10mL)和水(10mL)的混合物滴加到反应混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应物过滤，并将滤液用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醛(1.60g，5.92mmol，79.1％收率)，为红色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),5.97(s,1H),7.96(s,4H),10.02(s,1H)。
GCMS:[M-H]+m/z:计算值271.08；实测值271.0。
步骤2：(S)-N-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将异丙醇钛(IV)(2.21g，7.77mmol)滴加到4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲醛(1.40g，5.18mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(691mg，5.70mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液(10mL，5重量％)和EtOAc(20mL)稀释并搅拌15分钟。将反应物过滤，将滤液用盐水(2x10mL)洗涤并在减压下浓缩，得到(S)-N-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.60g，4.29mmol，82.7％收率)，为红色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值374.12；实测值374.0。
步骤3：(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺的合成
在-60℃和氩气氛下将甲基溴化镁(747mg，6.43mmol，2.14mL，在乙醚中3M)滴加到(S)-N-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.60g，4.29mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌3小时，在此期间使其升温至室温。将反应混合物冷却到0℃，并通过滴加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。将所得混合物搅拌15分钟。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：DCM–乙腈)，得到(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(0.45g，1.16mmol，27.0％收率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11(s,9H),1.46(d,3H),3.99(s,3H),4.42–4.50(m,1H),5.40–5.45(m,1H),6.46(s,1H),7.49(d,2H),7.57(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值390.15；实测值390.0。
步骤4：(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙胺的合成
将在二噁烷中的HCl(3mL，4M)滴加到(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(0.42g，1.08mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物在DCM(10mL)与饱和NH4OH水溶液(5mL)之间分配。用DCM(2x5mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙胺(0.30g，1.05mmol，97.5％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值286.14；实测值286.0。
步骤5：2-氯-5-硝基-N-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]嘧啶-4-胺的合成
在室温下将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(204mg，1.05mmol)一次性添加到(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙胺(0.30g，1.05mmol)和DIPEA(150mg，1.16mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(10mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到2-氯-5-硝基-N-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]嘧啶-4-胺(0.40g，903μmol，85.9％收率)，为红色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值443.09；实测值443.0。
步骤6：2-氯-N4-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺的合成
在0℃下向2-氯-5-硝基-N-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]嘧啶-4-胺(0.40g，903μmol)和氯化铵(725mg，13.6mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中分次添加锌粉(354mg，5.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺(0.32g，775μmol，85.8％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值413.13；实测值413.0。
步骤7：2-氯-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在室温下将BrCN(346mg，3.27mmol)一次性添加到2-氯-N4-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺(0.27g，654μmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物在EtOAc(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到2-氯-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7H-嘌呤-8-亚胺(0.24g，548μmol，83.8％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值438.12；实测值438.0。
步骤8：2-氯-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
向2-氯-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7H-嘌呤-8-亚胺(0.24g，548μmol)和碳酸铯(268mg，822μmol)在ACN(5mL)中的搅拌混合物中滴加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(152mg，658μmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并用水(5mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到2-氯-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(0.30g，粗)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值520.13；实测值520.0。
步骤9：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(0.30g，粗)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(202mg，1.04mmol)、无水磷酸三钾(306mg，1.44mmol)和XPhos Pd G3(24.4mg，28.8μmol)混合在二噁烷(3mL)和水(0.3mL)的脱气混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(10mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。向得到的有机相中添加二巯基三嗪(20mg)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：0.5-6.5分钟，30-55％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(7.0mg，11μmol，2.0％收率来自2-氯-9-[(1R)-1-[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]乙基]-7H-嘌呤-8-亚胺)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.75–0.85(m,2H),0.94–1.03(m,2H),1.64–1.70(m,1H),1.95(d,3H),3.82(s,3H),3.97(s,3H),4.76–5.03(m,2H),5.83–5.93(m,1H),6.44(s,1H)6.91–7.17(m,1H),7.52–7.62(m,4H),8.29–8.37(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值634.24；实测值634.2。
实施例T-111
步骤1：4-甲氧基-6-乙烯基-嘧啶的合成
在氩气氛下将4-氯-6-甲氧基-嘧啶(14.0g，96.9mmol)、三氟(乙烯基)硼化钾(26.0g，194mmol)、碳酸铯(78.9g，242mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(100mg，1.94mmol)混合在二噁烷(400mL)和水(50mL)的脱气混合物中。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(400mL)稀释，并用水(200mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物溶解在MTBE(250mL)中，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到4-甲氧基-6-乙烯基-嘧啶(8.00g，58.8mmol，60.7％收率)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(s,3H),5.60(d,1H),6.39(d,1H),6.59–6.69(m,2H),8.71(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值137.08；实测值137.0。
步骤2：4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶的合成
将三甲基(三氟甲基)硅烷(25.1g，177mmol，28.0mL)添加到4-甲氧基-6-乙烯基-嘧啶(6.00g，44.1mmol)和碘化钠(3.30g，22.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将碘化钠(550mg)和三甲基(三氟甲基)硅烷(25.1g，177mmol，28.0mL)添加到反应混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层用盐水(3x5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶(6.00g，32.2mmol，73.2％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.99–2.10(m,1H),2.27–2.40(m,1H),3.06–3.18(m,1H),3.91(s,3H),7.03(s,1H),8.71(s,1H)。
步骤3：5-溴-4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶的合成
在室温下将溴(5.15g，32.2mmol)滴加到4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶(3.00g，16.1mmol)和碳酸氢钠(1.62g，19.3mmol，753μL)在MeOH(80mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物冷却到室温。将残留物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(200mL)萃取。将有机层分离，用Na2S2O3水溶液(30mL，5重量％)、水(30mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：氯仿-MTBE)，得到5-溴-4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶(600mg，2.26mmol，14.1％收率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82–1.93(m,1H),2.45–2.55(m,1H),3.17–3.27(m,1H),4.09(s,3H),8.59(s,1H)。
步骤4：4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
在氩气氛下将5-溴-4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶(1.00g，3.77mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.05g，5.66mmol)溶解在THF(70mL)中。将溶液冷却到-78℃。将正丁基锂(6.79mmol，2.72mL，在己烷中2.5)滴加到溶液中。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时。使反应混合物升温至室温，通过滴加饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层分离，用盐水(2x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.10g，3.52mmol，93.2％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值313.18；实测值313.0。
步骤5：2-(4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在氩气氛下将4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(300mg，961μmol)、2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(135mg，320μmol)、无水磷酸三钾(204mg，961μmol)和XPhosPdG3(27.3mg，32.2μmol)混合在二噁烷(6.0mL)和水(1.0mL)的脱气混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(30mL)稀释，并用水(15mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将二巯基三嗪(150mg)添加到滤液中，并将所得混合物搅拌1小时。过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，27-50％ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire100×19mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(2-10分钟，35-60％ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire100×19mm，5μm)，得到2-(4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(6.00mg，10.5μmol，3.28％收率)，为白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.83–1.92(m,1H),2.28–2.36(m,1H),2.71–2.82(m,1H),3.34–3.39(m,3H),3.72(s,3H),3.87(s,3H),5.02–5.26(m,2H),6.55–6.63(m,1H),7.48(d,2H),7.62–7.66(m,2H),7.89(s,1H),8.20–8.28(m,1H),8.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值572.22；实测值572。
实施例T-131
步骤1：合成2-甲基-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
将乙醇钛(IV)(2.56g，11.2mmol，2.35mL)添加到4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯甲醛(570mg，2.24mmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(272mg，2.24mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，然后将固体滤出。用DCM萃取滤液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-甲基-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(650mg，1.82mmol，81.11％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.16；实测值411.2。
步骤2：2-甲基-N-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将甲基溴化镁(1.08g，9.09mmol，1.05mL)添加到预先冷却到-30℃的2-甲基-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(650mg，1.82mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。将反应混合物在-30℃下搅拌1小时。使反应混合物升温至室温，通过添加丙酮(1.0mL)淬灭，并用水(2x20mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-甲基-N-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(655mg，1.75mmol，96.4％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值374.19；实测值374.0。
步骤3：(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙胺的合成
将2-甲基-N-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(655mg，1.75mmol)悬浮于氯化氢在二噁烷中的溶液(8.00mg，219mmol，10.0mL，4.0M)中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙胺(610mg，粗，HCl)，为灰白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值270.15；实测值270.2。
步骤4：2-氯-N5-甲基-N4-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将2,4-二氯-N-甲基-嘧啶-5-胺(807mg，4.53mmol)和DIPEA(878mg，6.80mmol，1.18mL)添加到(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙胺(610mg，2.27mmol，HCl)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌90小时。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，50-80％水-MeOH，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-氯-N5-甲基-N4-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺(127mg，309μmol，13.7％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.16；实测值411.4。
步骤5：2-氯-7-甲基-9-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺的合成
在0℃下将氰化钾(297mg，4.56mmol)在水(5.0mL)中的溶液滴加到Br2(729mg，4.56mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。将2-氯-N5-甲基-N4-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺(125mg，304μmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-7-甲基-9-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺(110mg，252μmol，83.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值436.15；实测值436.2。
步骤6：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-7-甲基-9-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺(110mg，252μmol)溶解在二噁烷(3.0mL)和水(200μL)中。将所得混合物脱气两次。将4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(105mg，379μmol)、磷酸钾(160mg，754μmol)和XPhosPdG3(20.0mg，23.6μmol)添加到混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，用甲醇(10mL)稀释，并用SiliaMetSDMT进行处理。将所得混合物在室温下搅拌10小时，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，30-55％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[(1R)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺(9.40mg，17.1μmol，6.78％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值550.26；实测值550.4。
实施例T-118
步骤1：3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈的合成
将3,3-二溴-1,1,1-三氟-丙-2-酮(9.95g，36.9mmol，5.03mL)和乙酸钠(6.05g，73.8mmol)在水(20mL)中的溶液在95℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却到室温。向反应混合物中添加3-氟-4-甲酰基-苄腈(5.00g，33.5mmol)的溶液，接着添加在MeOH(80mL)中的氢氧化铵水溶液(15mL，25重量％)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。用水稀释残留物。滤出形成的固体并风干，得到3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈(6.00g，23.5mmol，70.1％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值256.06；实测值256.0。
步骤2：3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈的合成
在冰冷却下将3-氟-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈(3.00g，11.8mmol)、碳酸铯(5.75g，17.6mmol)和硫酸二甲酯(1.71g，13.5mmol，1.28mL)混合在ACN(20mL)中。搅拌反应混合物，并使其升温至室温持续24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残留物用水稀释，通过过滤收集所得固体，风干，然后从iPrOH(10mL)中重结晶，得到3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(1.35g，5.01mmol，42.7％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),7.41(s,1H),7.52(d,1H),7.60(d,1H),7.75–7.81(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值270.08；实测值270.2。
步骤3：[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的合成
将3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(1.00g，3.71mmol)和硼烷二甲基硫醚复合物(847mg，11.1mmol，1.06mL)在THF(8.0mL)中的混合物回流12小时。将反应混合物冷却到室温，并通过添加MeOH(5mL)、接着添加6N的盐酸水溶液(2.0mL)来淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将所得残留物用氢氧化钠水溶液(2mL，40重量％)处理，并将混合物用MTBE(40mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(700mg，2.56mmol，69.0％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值274.1；实测值274.0。
步骤4：2-氯-N4-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(700mg，2.56mmol)、2,4-二氯嘧啶-5-胺(588.20mg，3.59mmol)和DIPEA(464mg，3.59mmol，625μL)混合在DMSO(3.0mL)中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并用水稀释。通过过滤收集所得固体，用水洗涤并风干，得到2-氯-N4-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.00g，2.50mmol，97.40％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值401.09；实测值401.0。
步骤5：2-氯-9-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在室温下将KCN(813mg，12.5mmol)在水(2.0mL)中的溶液滴加到溴(2.00g，12.5mmol，644μL)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物添加到2-氯-N4-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(500mg，1.25mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残留物用碳酸钾水溶液(50mL，10％)处理。通过过滤收集所得固体，用水洗涤并风干，得到2-氯-9-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(450mg，1.06mmol，84.7％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值426.10；实测值426.0。
步骤6：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将2-氯-9-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(330mg，775μmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(301mg，1.55mmol)、磷酸三钾(411mg，1.94mmol)和XPhos Pd G3(45.9mg，54.3μmol)混合在二噁烷(8.0mL)和水(80μL)的脱气混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温，并添加二巯基三嗪(100mg)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩。将所得残留物溶解在EtOAc中，并通过二氧化硅垫过滤，用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(140mg，260μmol，33.5％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值540.19；实测值540.2。
步骤7：2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
将碳酸铯(186mg，571μmol)添加到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(140mg，260μmol)在ACN(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(102mg，441μmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-15分钟，20-45％ ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(4.00mg，6.44μmol，2.48％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.80–0.86(m,2H),0.97–1.02(m,2H),1.67–1.73(m,1H),3.56(s,3H),3.81(s,3H),4.75–5.02(m,2H),5.10–5.26(m,2H),7.09–7.14(m,1H),7.30–7.45(m,2H),7.52–7.58(m,1H),7.97(s,1H),8.31–8.38(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值622.22；实测值622.0。
实施例T-140
步骤1：2-[2-环丙基-4-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(192mg，456μmol)、2-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)吡啶(150mg，456μmol)和磷酸三钾(194mg，912μmol)混合在二噁烷(3.0mL)和水(300μL)的脱气混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将二巯基三嗪(100mg)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用MTBE(5.0mL)稀释，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，20-50％ ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire C18 100×19mm，5μm)，得到2-[2-环丙基-4-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(4.00mg，6.80μmol，1.49％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.76–0.82(m,2H),1.04–1.09(m,2H),1.72–1.79(m,1H),3.41(s,3H),3.76(s,3H),5.08–5.21(m,2H),6.27–6.51(m,1H),7.06–7.11(m,1H),7.53–761(m,4H),7.68(s,1H),8.09–8.19(m,1H),8.47(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值589.22；实测值589.2。
实施例T-106
步骤1：2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
将碳酸铯(2.75g，8.45mmol)添加到2-溴-5-(三氟甲基)-1H-咪唑氢溴酸盐(1.00g，3.38mmol)在ACN(19.7mL)中的溶液中。将所得混合物用冰冷却。将碘乙烷(580mg，3.72mmol，299μL)在THF(5.0mL)中的溶液滴加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，得到2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(800mg，3.29mmol，97.4％收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.33(t,3H),4.01(q,2H),8.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值242.99；实测值243.0。
步骤2：(R)-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在氩气氛和室温下将2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑(800mg，3.29mmol)、N-[(1R)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.14g，3.29mmol)、XPhos Pd G4(212mg，247μmol)和碳酸铯(2.68g，8.23mmol)混合在二噁烷(25mL)和水(5.0mL)的脱气混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并通过薄硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到(R)-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.35mmol，71.4％收率)，为黑色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值384.23；实测值384.4。
步骤3：(R)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙铵氯化物的合成
将N-[(1R)-1-[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.35mmol)溶解在氯化氢在二噁烷中的溶液(1.1mL，4.0M)中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到(R)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙铵氯化物(650mg，2.03mmol，86.6％收率)，为灰色固体，其不经进一步纯化直接用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值284.17；实测值284.0。
步骤4：(R)-2-氯-N-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺的合成
在氩气氛下将DIPEA(788mg，6.10mmol，1.06mL)和2,4-二氯-5-硝基嘧啶(394mg，2.03mmol)添加到(R)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙铵氯化物(650mg，2.03mmol)在ACN(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用DCM(20mL)稀释，并用水(2x10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到(R)-2-氯-N-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺(800mg，1.81mmol，89.3％收率)，为棕色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值441.12；实测值441.0。
步骤5：(R)-2-氯-N4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)嘧啶-4,5-二胺的合成
将2-氯-5-硝基-N-[(1R)-1-[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4-胺(800mg，1.81mmol)和氯化铵(1.16g，21.8mmol)混合在MeOH(30mL)中。将所得混合物冷却到0℃。将锌粉(712mg，10.9mmol)添加到搅拌混合物中。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到(R)-2-氯-N4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(700mg，1.70mmol，93.9％收率)，为灰色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.16；实测值411.0。
步骤6：(R)-2-氯-9-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
将氰化钾(1.02g，15.7mmol)在水(1.0mL)中的溶液添加到预先冷却到0℃的Br2(2.48g，15.5mmol)在水(15mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下将2-氯-N4-[rac-(1R)-1-[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺(700mg，1.70mmol)在MeOH(35mL)中的溶液添加到混合物中。使反应混合物升温至室温，然后加热到40℃，并在40℃温度下搅拌12小时。将所得混合物冷却到室温，并在减压下浓缩至体积的1/3。将固体沉淀滤出，得到0.22g的产物。将滤液用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物与滤饼合并，得到(R)-2-氯-9-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(0.52g，1.19mmol，70.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值436.15；实测值436.0。
步骤7：(R)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在氩气氛和室温下将2-氯-9-[(1R)-1-[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]-7H-嘌呤-8-亚胺(300mg，688μmol)、(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(200mg，1.03mmol)、XPhos Pd G4(44.4mg，51.6μmol)、XPhos(24.6mg，51.6μmol)和碳酸铯(561mg，1.72mmol)混合在二噁烷(10mL)和水(2.0mL)的脱气混合物中。将反应混合物在95℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)萃取，并在减压下浓缩，得到(R)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(300mg，546μmol，79.4％收率)，为棕色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值550.26；实测值550.0。
步骤8：(R)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
将碳酸铯(534mg，1.64mmol)添加到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[(1R)-1-[4-[1-乙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]-7H-嘌呤-8-亚胺(300mg，546μmol)在ACN(10.0mL)中的溶液中。将所得混合物加热到80℃。将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(253mg，1.09mmol，157μL)在ACN(5.0mL)中的溶液滴加到混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-6分钟，30-50％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridgeC18 100×19mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(0-5分钟，40-90％水–MeOH，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到(R)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(12.3mg，19.5μmol，3.57％收率)，为棕色胶状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.76–0.87(m,2H),0.95–1.03(m,2H),1.30(t,3H),1.68–1.73(m,1H),1.97(d,3H),3.83(s,3H),4.05(q,2H),4.78–5.03(m,2H),5.84–5.94(m,1H),6.90–7.16(m,1H),7.53–7.63(m,4H),8.01(s,1H),8.30–8.38(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值632.27；实测值632.2。
实施例T-130
中间体53描述了1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(I-53b)的合成。
步骤1：2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺的合成
在氩气氛下将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(500mg，1.23mmol)、1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(460mg，1.84mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(100mg，123μmol)和磷酸三钾(781mg，3.68mmol)混合在二噁烷(7.0mL)和水(700μL)的脱气混合物中。将反应混合物在75℃和氩气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并用EtOAc(10mL)稀释。将无水Na2SO4和二巯基三嗪(200mg)添加到混合物中，并将所得混合物搅拌1小时。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：氯仿-甲醇)，得到2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(550mg，1.11mmol，90.5％收率)，为黑色泡沫状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值496.25；实测值496.2。
步骤2：2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(550mg，1.11mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(258mg，1.11mmol)和碳酸铯(723mg，2.22mmol)混合在丙酮(20mL)中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后将固体滤出。对滤液进行HPLC(0.5-6.5分钟，40-75％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(15.0mg，26.0μmol，2.34％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.26–1.32(m,6H),2.07–2.12(m,3H),3.73(s,3H),4.78–5.03(m,2H),5.11–5.28(m,3H),7.09–7.14(m,1H),7.30(s,1H),7.43–7.52(m,2H),7.65–7.71(m,2H),7.90(s,1H),8.30–8.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值578.26；实测值578.2。
实施例T-126
步骤1：[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的合成
步骤1由中间体31给出。
步骤2：2-氯-N-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
将[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(900mg，3.09mmol)和DIPEA(439mg，3.40mmol，592μL)在THF(20mL)中的溶液添加到2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(560mg，3.09mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.20g，2.67mmol，86.3％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,3H),4.85(d,2H),7.34(d,2H),8.06(s,1H),9.08(s,1H),9.67(t,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值449.06；实测值449.0。
步骤3：2-氯-N4-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将氯化铵(1.74g，32.5mmol)和锌粉(850mg，13.0mmol)添加到2-氯-N-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.20g，2.67mmol)在MeOH(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.00g，2.39mmol，86.5％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值419.08；实测值419.0。
步骤4：2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
将溴化氰(1.83g，17.3mmol)添加到2-氯-N4-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.81g，粗)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用MTBE(60mL)稀释，用NaHCO3水溶液淬灭至pH≈8-9，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：ACN-MeOH)，得到2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(450mg，1.01mmol，29.3％收率)，为棕色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.54(s,3H),5.36(s,2H),7.14(d,2H),7.50(s,2H),8.05(s,1H),8.31(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值444.08；实测值444.0。
步骤5：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(450mg，1.01mmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(256mg，1.32mmol)和DIPEA(275mg，2.13mmol，371μL)混合在二噁烷(10mL)和水(500μL)中。将所得混合物脱气。将RuPhos Pd G4(43.1mg，50.7μmol)添加到混合物中。将反应混合物在85℃和氩气氛下搅拌16小时。将(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(256mg，1.32mmol)和RuPhos Pd G4(43.1mg，50.7μmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在85℃和氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(20mL)稀释，并用水(2x10mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，10-60％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(230mg，413μmol，40.7％收率)，为白色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值558.20；实测值558.2。
步骤6：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(22.1mg，95.2μmol，13.7μL)添加到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(72.0mg，86.5μmol)和碳酸铯(42.3mg，130μmol)在ACN(2.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。向得到的溶液中添加二巯基三嗪(50mg)，并将所得混合物搅拌1小时。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，35-50％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3,5-二氟-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(4.00mg，6.25μmol，7.23收率)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.86(m,2H),0.97–1.02(m,2H),1.68–1.75(m,1H),3.54(s,3H),3.81(s,3H),4.75–5.00(m,2H),5.12–5.28(m,2H),7.12(s,1H),7.29–7.39(m,2H),8.04(s,1H),8.32–8.37(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值640.21；实测值640.2。
实施例T-117
步骤1：2-氯-N-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
中间体51描述了起始(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺的合成。
将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(572mg，2.95mmol)溶解在ACN(80mL)中，并添加碳酸钾(611mg，4.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后将混合物冷却到-15℃，并添加[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(1.00mg，2.95mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：己烷–EtOAc)，得到2-氯-N-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(650mg，1.52mmol，51.4％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00(s,3H),4.86(d,2H),5.94(s,1H),7.43(d,2H),7.71(d,2H),8.64(br,1H),9.07(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值429.06；实测值429.0。
步骤2：2-氯-N4-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将2-氯-N-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(7.00g，16.3mmol)和氯化铵(13.1g，245mmol)溶解在MeOH(500mL)中。将所得溶液冷却到-10℃，然后分次添加锌(8.54g，131mmol，粉)，保持内部温度接近0℃。使反应混合物升温，并在环境温度下搅拌14小时。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残留物在DCM(600mL)与水(250ml)之间分配。将有机层分离，用水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(5.00g，12.54mmol，76.8％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值399.1；实测值399.2。
步骤3：2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-N4-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(5.00g，12.54mmol)溶解在MeOH(250mL)中。在室温下将溴化氰(3.98g，37.6mmol)分次添加到搅拌溶液中。将反应混合物在加盖烧瓶中在40℃下搅拌72小时。将所得混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物与MTBE(200mL)一起研磨。通过过滤收集固体，然后在EtOAc(400mL)与饱和NaHCO3水溶液(200mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物(5.1g，通过LCMS测定纯度为71％)。将粗物质通过快速柱色谱法纯化(SiO2，梯度：乙腈–甲醇)，得到2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(2.00g，4.72mmol，37.6％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.96(s,3H),5.32(s,1H),6.42(s,1H),7.34(d,2H),7.45(br,2H),7.60(d,2H),8.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值424.09；实测值424.0。
注：BrCN是高毒性且易挥发的试剂，因此必须极其谨慎地处理。反应必须在密闭反应器中进行，以避免BrCN蒸发。在40℃下，甲醇蒸气不会在反应器中造成显著的内部压力，但在反应设置期间必须考虑可能的过度压力的因素。
步骤4：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺的合成
在氩气氛下将2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(550mg，1.30mmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(378mg，1.95mmol)、磷酸三钾(689mg，3.24mmol)、XPhos Pd G3(82.4mg，97.3μmol)和XPhos(30.9mg，64.9μmol)混合在脱气的二噁烷(10mL)和水(1mL)中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温，并将溶剂蒸发。将残留物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。向得到的滤液中添加二巯基三嗪(200mg)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。将粗物质用MTBE和正己烷的混合物(15mL，1:1)稀释并搅拌1小时。将不溶性固体滤出，用MTBE-正己烷(5mL，1:1)洗涤并风干，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(270mg，502μmol，38.7％收率)，为灰白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值538.20；实测值538.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75–0.82(m,2H),0.94–1.02(m,2H),1.60–1.66(m,1H),3.81(s,3H),3.96(s,3H),5.36(s,2H),6.44(s,1H),7.38–7.46(m,4H),7.58(d,2H),8.53(s,1H),8.62(s,1H)。
步骤5：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(T-117)和2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
向2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(130mg，242μmol)在ACN(15.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(158mg，484μmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(84.2mg，363μmol，52.3μL)。将反应混合物在90℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温并倒入水(10mL)中。用EtOAc(30mL)萃取得到的混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：10-50％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8-亚胺(21.0mg，33.9μmol，14.0％收率)，为黄色固体，和2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(25.0mg，通过LCMS测定纯度为70％)，通过HPLC将其再纯化(梯度洗脱：40-65％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：WatersSunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(10.8mg，17.4μmol，7.20％收率)，为灰白色粉末。
2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(T-117)：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.85(m,2H),0.96–1.01(m,2H),1.62–1.70(m,1H),3.81(s,3H),3.95(s,3H),4.76–5.01(m,2H),5.07–5.22(m,2H),6.43(s,1H),7.06–7.11(m,1H),7.49(d,2H),7.54–7.60(m,2H),8.29–8.36(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值620.21；实测值620.2。
2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8-亚胺：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.74–0.81(m,2H),0.96–1.01(m,2H),1.57–1.63(m,1H),3.80(s,3H),3.94(s,3H),4.29–4.37(m,2H),5.43(s,2H),6.44(s,1H),7.38(d,2H),7.58(d,2H),8.39(t,1H),8.62(s,1H),8.70(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值620.21；实测值620.2。
实施例T-113
步骤1：2-氯-7-(2,2-二氟乙基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺的合成
中间体52描述了起始2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成。
向2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(0.50g，1.18mmol)和碳酸铯(577mg，1.77mmol)在ACN(16mL)中的混合物中一次性添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(278mg，1.30mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并用水(5mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到2-氯-7-(2,2-二氟乙基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(0.45g，922μmol，78.0％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值488.12；实测值488.2。
步骤2：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2,2-二氟乙基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-7-(2,2-二氟乙基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(0.45g，922μmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(358mg，1.84mmol)、无水磷酸三钾(587mg，2.77mmol)和XPhos Pd G3(10.0mg，15.8μmol)混合在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的脱气混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并用EtOAc(20mL)稀释。将所得混合物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。向得到的有机相中添加二巯基三嗪(20mg)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，10-50％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire C18100×19mm，5μm)，得到通过LCMS测定纯度为60％的产物，将其通过HPLC再纯化(2-10分钟，30-80％水–乙腈，流速：30mL/min，柱：SunFire C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2,2-二氟乙基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(21.0mg，34.9μmol，3.78％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δδ0.79–0.82(m,2H),0.97–1.01(m,2H),1.63–1.69(m,1H),3.81(s,3H),3.95(s,3H),4.32–4.50(m,2H),5.02–5.24(m,2H),6.38(t,1H,CHF2),6.43(s,1H),6.91(br.,1H),7.48(d,2H),7.56(d,2H),8.22–8.32(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值602.23；实测值602.0。
实施例T-146
步骤1：4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶的合成
在0℃下将叔丁醇钾(1.22g，10.8mmol)分次添加到4-溴-6-环丙基-2-甲基-嘧啶(2.20g，10.3mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用DCM(200mL)稀释，并用水(2x100mL)和盐水(150ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶(1.30g，7.92mmol，76.7％收率)，为黄色液体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96–1.06(m,4H),1.86–1.93(m,1H),2.53(s,3H),3.92(s,3H),6.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值165.12；实测值165.0。
步骤2：5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶的合成
在室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(1.41g，7.92mmol)添加到4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶(1.30g，7.92mmol)在乙酸(15.1mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-氯仿)，得到5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶(1.00g，4.11mmol，52.0％收率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.99–1.05(m,2H),1.11–1.16(m,2H),2.43–2.50(m,4H),4.00(s,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值243.02；实测值243.0。
步骤3：4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
将5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶(500mg，2.06mmol)、双(频哪醇合)二硼(575mg，2.26mmol)、新戊酸铯(963mg，4.11mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(168mg，206μmol)混合在脱气的二噁烷(20mL)中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(600mg，粗)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值291.19；实测值291.2。
步骤4：2-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛和室温下将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(189mg，449μmol)、4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(300mg，1.03mmol)、RuPhosPdG4(87.9mg，103μmol)和DIPEA(267mg，2.07mmol，360μL)混合在二噁烷(5.0mL)和水(209μL)的脱气混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，30-80％水-MeOH，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(11.0mg，20.0μmol，1.94％收率)，为棕色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.73–0.80(m,2H),0.93–1.00(m,2H),1.62–1.68(m,1H),2.45(s,3H),3.33–3.39(m,3H),3.72(s,3H),3.78(s,3H),5.06–5.20(m,2H),6.48–6.61(m,1H),7.48(d,2H),7.61–7.66(m,2H),7.90(s,1H),8.16–8.24(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值550.26；实测值550.2。
实施例T-098
步骤1：[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇的合成
将(4-碘苯基)甲醇(7.22g，30.8mmol)、5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.00g，33.3mmol)、碳酸铯(21.1g，64.8mmol)、碘化铜(I)(705mg，3.70mmol)和反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(2.41g，16.9mmol)在DMF(40.0mL)中的混合物在惰性气氛中在110℃下搅拌16小时。将得到的混合物冷却到室温并倒入水(80mL)中。将得到的混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。对残留物(10.0g)进行快速柱色谱法(SiO2；梯度洗脱：在己烷中0-100％乙酸乙酯)，得到[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(1.90g，7.42mmol，24.0％收率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.32(s,3H),4.75(s,2H),6.44(s,1H),7.42(d,2H),7.46(d,2H)。
步骤2：1-[4-(氯甲基)苯基]-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑的合成
在室温下向[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(1.90g，7.42mmol)在CHCl3(50.0mL)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(4.72g，39.6mmol，2.89mL)。将反应混合物在50℃下加热1小时。将所得混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用DCM(3x35mL)萃取。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-[4-(氯甲基)苯基]-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(1.60g，5.83mmol，78.4％收率)，为浅棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.37(s,3H),4.64(s,2H),6.47(s,1H),7.46(d,2H),7.52(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值275.07；实测值275.0。
步骤3：1-[4-(叠氮基甲基)苯基]-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑的合成
在室温下向1-[4-(氯甲基)苯基]-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(1.85g，6.74mmol)在DMF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(876mg，13.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。将得到的混合物冷却到室温，倒入水(40mL)中，并用MTBE(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-[4-(叠氮基甲基)苯基]-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(1.84g，6.54mmol，97.4％收率)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(s,3H),4.41(s,2H),6.45(s,1H),7.42-7.49(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值282.1；实测值282.2。
步骤4：[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺的合成
在室温下向在THF(80mL)中的1-[4-(叠氮基甲基)苯基]-5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(1.84g，6.54mmol)和水(589mg，32.7mmol，589μL)的搅拌溶液中添加三苯基膦(2.06g，7.85mmol)。将反应混合物在60℃下加热16小时。将得到的混合物冷却到室温，并用HCl(2mL，在水中15重量％)酸化。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。将得到的混合物在减压下浓缩。将残留物与甲苯一起研磨，并将形成的固体沉淀滤出，用甲苯和正己烷洗涤，在减压下干燥，得到[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(1.70g，5.83mmol，HCl盐，89.0％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.35(s,3H),4.12(s,2H),6.78(s,1H),7.64(d,2H),7.71(d,2H),8.64(br,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值256.12；实测值256.0。
步骤5：2-氯-N-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
在室温下向[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(1.00g，3.43mmol，HCl盐)和2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(665mg，3.43mmol)在CH3CN(19.6mL)中的搅拌悬浮液中添加碳酸钾(1.18g，8.57mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.44g，3.43mmol，100.0％收率)，为黄色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(s,3H),4.89(d,2H),6.44(s,1H),7.40–7.51(m,4H),8.71(br,1H),9.06(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值413.07；实测值413.0。
步骤6：2-氯-N4-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
向2-氯-N-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.20g，2.91mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加氯化铵(1.56g，29.1mmol)，接着分次添加锌粉(950mg，14.5mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，并在减压下浓缩滤液。将残留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.10g，2.87mmol，99.1％收率)，为红色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值383.11；实测值383.0。
步骤7：-氯-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在0℃下向Br2(2.07g，12.9mmol)在水(4.00mL)中的溶液中滴加氰化钾(842mg，12.9mmol)在水(16.0mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下向混合物中添加2-氯-N4-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.10g，2.87mmol)在甲醇(60.0mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将得到的混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-氯-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(1.04g，2.55mmol，88.9％收率)，为红色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),5.33(s,2H),6.44(s,1H),7.35(d,2H),7.42(d,2H),8.44(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值408.1；实测值408.2。
步骤8：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
向2-氯-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(350mg，858μmol)在脱气的二噁烷(35.0mL)和水(7.00mL)的混合物中的搅拌溶液中添加(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(167mg，858μmol)、碳酸钠(273mg，2.57mmol)和XPhos Pd G4(36.9mg，42.9μmol)。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将得到的混合物冷却到室温，并通过SiO2垫过滤。用CH3CN(20ml)洗涤SiO2垫。将合并的滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在MeOH(30.0mL)中，并添加二巯基三嗪(100mg)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(390mg，粗)，为红色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值522.21；实测值522.2。
步骤9：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在室温下向2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(390mg，粗)在MeCN(50.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(487mg，1.50mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(208mg，897μmol，129μL)。将所得反应混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温，通过SiO2垫过滤，并用CH3CN(20mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：0-5分钟，35-60％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，30mL/min，柱：XBridge C18，100×20mm，5μm)，得到不纯的产物，对其再次进行HPLC(梯度洗脱：0-5分钟，40-80％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100，100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(21.6mg，35.8μmol，4.79％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.84(m,2H),0.97–1.01(m,2H),1.64–1.70(m,1H),2.29(s,3H),3.81(s,3H),4.78–5.03(m,2H),5.08–5.29(m,2H),6.73(s,1H),7.02–7.18(m,1H),7.52(s,4H),8.33(br,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值604.22；实测值604.2。
实施例T-116
步骤1：2-[4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(200mg，408μmol)、4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(382mg，1.22mmol)、无水磷酸三钾(260mg，1.22mmol)和RuPhos Pd G4(17.4mg，20.4μmol)混合在二噁烷(6.0mL)和水(1.0mL)的脱气混合物中。将反应混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(25mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将二巯基三嗪(200mg)添加到滤液中，并将所得混合物搅拌1小时。过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，0-60％ ACN，流速：30mL/min，柱：SunFire100×19mm，5μm)，得到2-[4-(2,2-二氟环丙基)-6-甲氧基-嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(7.50mg，11.7μmol，2.87％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.84–1.92(m,1H),2.31–2.38(m,1H),2.77–2.84(m,1H),3.73(s,3H),3.87(s,3H),4.79–5.04(m,2H),5.03–5.29(m,2H),7.05–7.15(m,1H),7.49(d,2H),7.63–7.67(m,2H),7.90(s,1H),8.32–8.40(m,1H),8.78(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值640.21；实测值640.0。
实施例T-108
步骤1：4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈的合成
将碳酸钾(8.74g，63.2mmol)、碳酸铯(4.12g，12.7mmol)和2-碘丙烷(12.9g，75.9mmol，7.58mL)添加到4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈(6.00g，25.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温，倒入冰冷的水(200mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(3x100mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(5.00g，17.9mmol，70.8％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.41(d,6H),4.45–4.52(m,1H),7.78(d,2H),7.99(d,2H),8.25(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值280.13；实测值280.0。
步骤2：[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的合成
对4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(5.00g，17.9mmol)和雷尼Ni(500mg)在MeOH(400mL)中的溶液在40atm下进行氢化12小时。将反应混合物通过薄硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得残留物溶解在DCM(100mL)中，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(5.00g，17.7mmol，98.6％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(d,6H),3.80(s,2H),4.41–4.51(m,1H),7.39–7.52(m,4H),8.15(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值284.17；实测值284.0。
步骤3：2-氯-N-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(3.57g，18.4mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)添加到[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(5.00g，17.7mmol)在ACN(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(7.00g，15.9mmol，90.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值441.12；实测值441.2。
步骤4：2-氯-N4-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
在0℃下将氯化铵(12.7g，238mmol)和锌(6.23g，95.3mmol)添加到2-氯-N-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(7.00g，15.9mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(6.00g，14.6mmol，92.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.16；实测值411.2。
步骤5：2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在0℃下将氰化钾(6.75g，104mmol)在水(20mL)中的溶液滴加到Br2(16.4g，103mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。将2-氯-N4-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(6.00g，14.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌18小时。使反应混合物升温至室温，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：MTBE-甲醇)，得到2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(3.80g，8.72mmol，59.7％收率)，为棕色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值436.15；实测值436.2。
步骤6：2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将碳酸铯(2.43g，7.46mmol)、接着将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.04g，4.47mmol，645μL)添加到2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(1.30g，2.98mmol)在ACN(60mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌96小时。将反应混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：9:1EtOAc:Hex至100％ EtOAc)，然后通过HPLC再纯化(梯度洗脱：2-10分钟，0-55％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(100mg，193μmol，6.47％收率)，为棕色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值518.16；实测值518.0。
步骤7：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(40.0mg，77.2μmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(30.0mg，155μmol)和磷酸三钾(41.0mg，193μmol)混合在二噁烷(9.0mL)和水(1.0mL)的脱气混合物中。将RuPhos Pd G4(6.57mg，7.72μmol)添加到混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将所得残留物用水(10mL)稀释，并用MTBE(4x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对所得残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，0-55％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH4OH水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(10.0mg，15.8μmol，20.5％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.85(m,2H),0.97–1.02(m,2H),1.38(d,6H),1.66–1.72(m,1H),3.83(s,3H),4.37–4.46(m,1H),4.78–5.04(m,2H),5.09–5.27(m,2H),7.08–7.14(m,1H),7.48–7.55(m,4H),8.16(s,1H),8.32–8.38(m,1H),8.64(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值632.27；实测值633.0。
实施例T-124
中间体52描述了2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成。
步骤1：2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
中间体53描述了起始1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(I-53b)的合成。
在惰性气氛下将2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(200mg，472μmol)、1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(200mg，802μmol)、碳酸铯(461mg，1.42mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(38.0mg，47.2μmol)混合在二噁烷(15mL)和水(3mL)的脱气混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)和EtOAc(50mL)稀释。将有机层分离，用水(2x10mL)洗涤，通过短二氧化硅垫过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，20-45％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH4OH水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire C18 100×19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(35.0mg，68.4μmol，14.50％收率)，为棕色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值512.24；实测值512.2。
步骤2：2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在70℃下将碳酸铯(55.0mg，171μmol)添加到2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(35.0mg，68.4μmol)在ACN(6mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(31.0mg，137μmol，19.7μL)添加到反应混合物中。将混合物在70℃下搅拌18小时。将混合物冷却到室温，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，20-45％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire C18 100×19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(4.70mg，7.92μmol，11.6％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24–1.30(m,6H),2.10(s,3H),3.95(s,3H),4.78–5.02(m,2H),5.09–5.26(m,3H),6.43(s,1H),7.08–7.14(m,1H),7.30(s,1H),7.43–4.52(m,2H),7.57–7.62(m,2H),8.29–8.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值594.25；实测值594.0。
实施例T-123
步骤1：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2,2-二氟乙基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(63.2mg，295μmol)添加到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(140mg，269μmol)和碳酸铯(105mg，322μmol)在ACN(5.0mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，10-60％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2,2-二氟乙基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(20.5mg，35.0μmol，13.0％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.84(m,2H),0.97–1.01(m,2H),1.65–1.70(m,1H),3.73(s,3H),3.82(s,3H),4.31–4.50(m,2H),5.07–5.24(m,2H),6.26–6.50(m,1H,CHF2),6.87–6.93(m,1H),7.48(d,2H),7.61–7.68(m,2H),7.90(s,1H),8.22–8.33(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值586.24；实测值586.0。
实施例T-133
步骤1：4-甲酰基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯的合成
将DIPEA(9.30g，71.9mmol，12.5mL)添加到4-甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(9.60g，53.3mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中。将氯(甲氧基)甲烷(5.36g，66.6mmol)滴加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到4-甲酰基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(12.0g，53.3mmol，100％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49(s,3H),3.89(s,3H),5.29(s,2H),7.51(d,1H),7.65(s,1H),7.84(d,1H),9.98(s,1H)。
步骤2：2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将乙酸钠(1.11g，13.5mmol)添加到3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(3.61g，13.4mmol)在水(10mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却到室温。将4-甲酰基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.00g，13.4mmol)和氢氧化铵水溶液(12mL，25重量％)在甲醇(60mL)中的溶液添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌45分钟，然后在100℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用MeOH(15mL)稀释。将所得混合物在40℃下搅拌10分钟。将混合物冷却到室温，并用水(15mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，然后将固体滤出并风干，得到2-(甲氧基甲氧基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.40g，7.27mmol，54.3％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值331.10；实测值331.2
步骤3：2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将碳酸铯(4.74g，14.5mmol)和碘甲烷(1.13g，7.99mmol，498μL)在ACN(1.0mL)中的溶液依次添加到2-(甲氧基甲氧基)-4-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯(2.40g，7.27mmol)在ACN(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(50mL)稀释，并用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.50g，7.26mmol，99.9％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.42(s,3H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),5.33(s,2H),7.44(d,1H),7.53(s,1H),7.78(d,1H),8.00(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值345.12；实测值345.2。
步骤4：(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇的合成
在-20℃下将2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(5.00g，14.5mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加到LAH(1.10g，29.1mmol)在THF(160mL)中的剧烈搅拌悬浮液中。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时。通过滴加在THF(4.0mL)中的水(1.1mL)、接着滴加NaOH水溶液(1.0mL，15重量％)和水(3.0mL)来淬灭反应混合物。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇(5.00g，粗)，为黄色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值317.13；实测值317.2。
步骤5：2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将三苯基膦(5.39g，20.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(3.02g，20.6mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(3.58g，20.6mmol)添加到[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲醇(5.00g，粗)在THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷–乙酸乙酯)，得到2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.50g，5.61mmol，38.7％收率来自2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.40(s,3H),3.75(s,3H),4.84(s,2H),5.34(s,2H),7.22–7.29(m,2H),7.39(s,1H),7.81–7.95(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值446.15；实测值446.2。
步骤6：(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺的合成
将水合肼水溶液(10.1mmol，1.23mL，35重量％)添加到2-[[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(3.00g，6.74mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在78℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：MTBE–甲醇)，得到(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(1.40g，4.44mmol，65.9％收率)，为浅黄色油状物。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值316.15；实测值316.0。
步骤7：2-氯-N4-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺的合成
在氩气氛下将DIPEA(1.16g，9.01mmol，1.57mL)和2,4-二氯-N-甲基-嘧啶-5-胺(802mg，4.50mmol)添加到[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(1.42g，4.50mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(1.55g，3.39mmol，75.3％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值457.16；实测值457.2。
步骤8：2-氯-9-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在0℃下将氰化钾(273mg，4.19mmol)在水(4.0mL)中的溶液添加到Br2(670mg，4.19mmol)在水(1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下将2-氯-N4-[[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N5-甲基-嘧啶-4,5-二胺(500mg，1.09mmol)在甲醇(25mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌36小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩，得到2-氯-9-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(900mg，粗)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值482.15；实测值482.2。
步骤9：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(86.0mg，311μmol)和碳酸钠(99.0mg，934μmol)添加到2-氯-9-[[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(150mg，311μmol)在水(6mL)和二噁烷(18mL)的脱气混合物中的搅拌溶液中。将双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(12.7mg，15.6μmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在95℃和氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物在MeOH(20mL)中再稀释。将二巯基三嗪(100mg)添加到所得溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(200mg，粗)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。/>
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值596.26；实测值596.2。
步骤10：2-[[2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-亚氨基-7-甲基-嘌呤-9-基]甲基]-5-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯酚的合成
将亚硫酰氯(150mg，1.26mmol，92μL)滴加到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(150mg，252μmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将亚硫酰氯(150mg，1.26mmol，92μL)添加到混合物中。将所得混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-1-6分钟，10-10-65％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC Triart C18 100×20mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(0-1-6分钟，5-5-40％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC Triart C18 100×20mm，5μm)，得到2-[[2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-亚氨基-7-甲基-嘌呤-9-基]甲基]-5-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯酚(4.90mg，8.88μmol，6.53％收率来自2-氯-N4-[[2-(甲氧基甲氧基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N5-甲基-嘧啶-4,5-二胺)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.81–0.87(m,2H),1.01–1.05(m,2H),1.67–1.74(m,1H),3.43(s,3H),3.72(s,3H),3.83(s,3H),5.03(s,2H),7.07(d,1H),7.15(s,1H),7.24(br.,1H),7.52(br.,1H),7.88(s,1H),8.32–8.40(m,1H),8.64(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值552.23；实测值552.2。
实施例T-099
步骤1：4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的合成
将碳酸铯(19.2g，59.0mmol)和氯甲基甲基醚(2.61g，32.5mmol)在ACN(5.0mL)中的溶液添加到4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(7.00g，29.5mmol)在ACN(150mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(8.00g，28.5mmol，96.4％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值282.10；实测值282.2。
步骤2：(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺的合成
在0℃下将4-[1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(8.00g，28.5mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加到LAH(2.38g，62.6mmol)在THF(200mL)中的剧烈搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。通过滴加在THF(9.0mL)中的水(2.4mL)、接着滴加NaOH水溶液(2.4mL，15重量％)和水(6.0mL)来淬灭反应混合物。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(8.00g，28.0mmol，98.6％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(s,3H),3.94(s,2H),5.24(s,2H),7.40–7.49(m,3H),7.73(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值286.14；实测值286.2。
步骤3：2-氯-N4-(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺的合成
在氩气氛下将DIPEA(2.72g，21.0mmol，3.66mL)和2,4-二氯-N-甲基-嘧啶-5-胺(1.50g，8.41mmol)添加到(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(2.00g，7.01mmol)在ACN(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(15mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：氯仿-乙腈)，得到2-氯-N4-(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺(2.78g，6.51mmol，93.0％收率)，为浅黄色胶状物。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值427.15；实测值427.0。
步骤4：2-氯-9-(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在0℃下将氰化钾(2.33g，35.8mmol)在水(10.0mL)中的溶液添加到Br2(5.20g，32.6mmol)在水(500μL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下将2-氯-N4-[[4-[1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N5-甲基-嘧啶-4,5-二胺(2.78g，6.51mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物与MeOH(20mL)一起研磨。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，得到2-氯-9-(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(3.00g，5.63mmol，86.5％收率,HBr)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H),3.77(s,3H),5.37(s,2H),5.53(s,2H),7.53(d,2H),7.78(d,2H),8.97(s,1H),9.97(br.,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值452.14；实测值452.0。
步骤5：2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在氩气氛和室温下将2-氯-9-[[4-[1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(1.72g，3.23mmol，HBr)、(2-异丙基苯基)硼酸(1.56g，9.52mmol)、XPhosPdG3(242mg，286μmol)和碳酸铯(4.34g，13.3mmol)混合在二噁烷(50mL)和水(10mL)的脱气混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将二巯基三嗪(200mg)添加到滤液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：氯仿-乙腈)，得到2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(900mg，1.68mmol，44.1％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值536.28；实测值536.2。
步骤6：2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
将氯化氢水溶液(1.82g，14.9mmol，10M)添加到2-(2-异丙基苯基)-9-[[4-[1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-甲基-嘌呤-8-亚胺(1.60g，2.99mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：MTBE-甲醇)，得到2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(600mg，1.22mmol，40.9％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值492.25；实测值492.2。
步骤7：3-(2-(4-((8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7H-嘌呤-9(8H)-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将氢化钠(19.5mg，488μmol，在矿物油中60％)和3-(三氟甲基磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(186mg，610μmol)在THF(3.0mL)中的溶液依次添加到2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-[[4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(200mg，407μmol)在THF(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用MTBE(15mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，30-80％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到3-(2-(4-((8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7H-嘌呤-9(8H)-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，201μmol，49.4％收率)，为浅黄色胶状物。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值647.36；实测值647.2。
步骤8：9-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
将3-[2-[4-[[8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-嘌呤-9-基]甲基]苯基]-4-(三氟甲基)咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，201μmol)在TFA(1.00g，8.77mmol，676μL)中的溶液在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到9-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(130mg，粗，TFA)，为浅黄色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值547.30；实测值547.2。
步骤9：2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
将乙酸钠(16.1mg，197μmol)、甲醛(590μmol，44.4μL，37重量％)和氰基硼氢化钠(49.5mg，787μmol)添加到3-(2-(4-((8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-7H-嘌呤-9(8H)-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(130mg，粗，TFA)在MeOH(3.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用K2CO3水溶液(5.0mL，10重量％)稀释，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，35-85％水–MeOH，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridgeC18 100×19mm，5μm)，得到2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-9-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(16.0mg，28.5μmol，14.8％收率来自3-[2-[4-[[8-亚氨基-2-(2-异丙基苯基)-7-甲基-嘌呤-9-基]甲基]苯基]-4-(三氟甲基)咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯)，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.08(d,6H),2.25(s,3H),3.25(t,2H),3.39(s,3H),3.39–3.46(m,1H),3.57(t,2H),4.78–4.85(m,1H),5.17(s,2H),7.22(t,1H),7.33–7.42(m,2H),7.44–7.53(m,5H),8.24(s,1H),8.27(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值561.32；实测值562.2。
实施例T-112
步骤1：3-溴-2-氯-4-(三氟甲氧基)吡啶的合成
将正丁基锂(53.2mmol，21.3mL，在己烷中2.5M)滴加到在-70℃下二异丙胺(5.38g，53.2mmol，7.49mL)在THF(70mL)中的溶液中。将2-氯-4-(三氟甲氧基)吡啶(7.00g，35.4mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加到所得混合物中。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟。将四溴化碳(17.6g，53.2mmol)在THF(10mL)中的溶液添加到反应混合物中。使所得混合物升温至室温，通过滴加硫酸氢钠水溶液(50mL，5重量％)来淬灭，并用MTBE(100mL)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物蒸馏(在0.3毫巴下b.p.＝35℃)，得到3-溴-2-氯-4-(三氟甲氧基)吡啶(7.00g，25.3mmol，71.5％收率)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,1H),8.34(d,1H)。
GCMS:[M]+m/z:计算值276.89、274.90；实测值277、275。
步骤2：3-溴-2-环丙基-4-(三氟甲氧基)吡啶的合成
在氩气氛下将环丙基溴化镁(1.74mmol，在THF中0.5M，3.5mL)和氯化锌(237mg，1.74mmol)混合在THF(1mL)中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将3-溴-2-氯-4-(三氟甲氧基)吡啶(300mg，1.09mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(88.3mg，109μmol)添加到混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，通过添加NH4OH水溶液(≈700μl，25重量％)淬灭，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到3-溴-2-环丙基-4-(三氟甲氧基)吡啶(220mg，780μmol，71.9％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02–1.13(m,4H),2.59–2.65(m1H),6.97(d,1H),8.32(d,1H)。
步骤3：2-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)吡啶的合成
在室温下将3-溴-2-环丙基-4-(三氟甲氧基)吡啶(100mg，355μmol)在THF(850μL)中的溶液添加到异丙基氯化镁(2.64mmol，2.2mL，在THF中1.2M)中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却到-80℃。在-80℃下将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(92.4mg，496μmol)添加到混合物中。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌12小时。通过添加水(100μL)来淬灭反应混合物，用MTBE(15mL)稀释，并通过硅胶垫过滤。将滤液用碳酸钾水溶液(20mL，15％)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)吡啶(100mg，304μmol，85.7％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
GCMS:[M]+m/z:计算值329.14；实测值329。
步骤4：2-[2-环丙基-4-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(70.0mg，143μmol)、2-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)吡啶(94.1mg，286μmol)、无水磷酸三钾(60.7mg，286μmol)和XPhosPdG3(12.1mg，14.3μmol)混合在二噁烷(4.0mL)和水(0.4mL)的脱气混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温。将二巯基三嗪(100mg)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用MTBE(5.0mL)稀释，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，30-80％ ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-[2-环丙基-4-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(2.00mg，3.05μmol，2.13％收率)，为黄色油状物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.77–0.83(m,2H),0.95–0.99(m,2H),1.72–1.80(m,1H),3.74(s,3H),4.80–5.06(m,2H),5.09–5.27(m,2H),7.10–7.19(m,1H),7.25–7.29(m,1H),7.47(d,2H),7.62–7.68(m,2H),7.92(s,1H),8.36–8.43(m,1H),8.56(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值657.21；实测值657.2。
实施例T-139
步骤1：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-乙基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺的合成
将碘乙烷(65.8mg，422μmol，34μL)添加到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(200mg，384μmol)和碳酸铯(187mg，575μmol)在ACN(5.0mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(10mL)稀释，并用水(5.0mL)和盐水(5.0mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，26％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge 100×19mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(0.5-6.5分钟，40-90％水–MeOH，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge100×19mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(0.5-6.5分钟，15-30％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-乙基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(7.00mg，12.7μmol，3.32％收率)，为灰白色固体，和2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-N-乙基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺(8mg，14.56μmol，3.80％收率)，为灰白色固体。
2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-乙基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.84(m,2H),0.96–1.01(m,2H),1.22(t,3H),1.66–1.72(m,1H),3.73(s,3H),3.81(s,3H),3.92(q,2H),5.13(br.,2H),7.47(d,2H),7.64(d,2H),7.90(s,1H),8.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值550.26；实测值550.2。
2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-N-乙基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-胺：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.75–0.80(m,2H),0.95–0.99(m,2H),1.20(t,3H),1.59–1.65(m,1H),3.43–3.50(m,2H),3.72(s,3H),3.80(s,3H),5.36(s,2H),7.37(d,2H),7.61–7.68(m,3H),7.90(s,1H),8.58(s,1H),8.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值550.26；实测值550.2。
实施例T-103
步骤1：2-(4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
中间体54描述了起始4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(I-54c)的合成。
将(4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(200mg，637μmol)、2-氯-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(60.0mg，142μmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(50.0mg，61.2μmol)和无水磷酸三钾(406mg，1.91mmol)混合在二噁烷(5mL)和水(1.0mL)的脱气混合物中。将反应混合物在98℃和氩气氛下搅拌20小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将二巯基三嗪(100mg)添加到滤液中。将所得混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，20-70％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC Triart C18 100×20mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-7-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(4.2mg，7.32μmol，1.15％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.98–1.03(m,2H),1.11–1.16(m,2H),1.77–1.82(m,1H),3.37–3.44(m,3H),3.74(s,3H),5.08–5.25(m,2H),6.66–6.79(m,1H),7.42–7.48(m,2H),7.61–7.67(m,2H),7.92(s,1H),8.25–8.34(m,1H),9.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值574.22；实测值574.2。
实施例T-145
中间体39描述了4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(I-39b)的合成。
步骤1：2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
中间体52中描述了起始2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(I-52c)的合成。
向2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(1.00g，2.36mmol)和碳酸铯(1.15g，3.54mmol)在ACN(30mL)中的混合物中一次性添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(603mg，2.60mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物在EtOAc(60mL)与水(30mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，10-50％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：WatersSunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(80.0mg，158μmol，6.70％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值506.11；实测值506.0。
步骤2：9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(80.0mg，158μmol)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(96.2mg，316μmol)、无水磷酸三钾(101mg，475μmol)和XPhos Pd G3(10.0mg，15.8μmol)混合在二噁烷(4mL)和水(0.5mL)的脱气混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。向得到的有机溶液中添加二巯基三嗪(20mg)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，40-55％水–甲醇，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire C18 100×19mm，5μm)，得到9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(12.0mg，18.5μmol，11.7％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.94(s,3H),3.95(s,3H),4.76–5.02(m,2H),5.04–5.21(m,2H),6.44(s,1H)7.14–7.21(m,1H),7.45(d,2H),7.53–7.59(m,2H),8.30–8.36(m,1H),9.06(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值648.17；实测值648.0。
实施例T-136
步骤1：2-环丙基-4-甲氧基-吡啶-3-胺的合成
将2-溴-4-甲氧基-吡啶-3-胺(4.00g，19.7mmol)、环丙基硼酸(5.42g，63.0mmol)、三环己基膦(553mg，1.97mmol)和磷酸三钾(12.6g，59.1mmol)混合在甲苯(50mL)和水(10mL)的脱气混合物中。将乙酸钯(II)(332mg，1.48mmol)添加到混合物中。将反应混合物在95℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(4x25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：MTBE-ACN)，得到2-环丙基-4-甲氧基-吡啶-3-胺(2.23g，13.6mmol，68.9％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.77–0.85(m,4H),2.04–2.12(m,1H),3.80(s,3H),4.62(s,2H),6.66(d,1H),7.62(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值165.12；实测值165.4。
步骤2：3-溴-2-环丙基-4-甲氧基-吡啶的合成
将2-环丙基-4-甲氧基-吡啶-3-胺(1.20g，7.31mmol)、溴化铜(II)(3.26g，14.6mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.21g，11.7mmol，1.39mL)混合在ACN(50mL)中。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用盐水(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(SiO2，己烷–EtOAc 9/1)，得到3-溴-2-环丙基-4-甲氧基-吡啶(850mg，3.73mmol，51.0％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95–1.08(m,4H),2.52–2.60(m,1H),3.91(s,3H),6.57(d,1H),8.20(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值228.00、230.00；实测值228.2、230.2。
步骤3：2-环丙基-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成
将3-溴-2-环丙基-4-甲氧基-吡啶(200mg，877μmol)、新戊酸铯(410mg，1.75mmol)和双(频哪醇合)二硼(334mg，1.32mmol)混合在脱气的二噁烷(5.0mL)中。将所得混合物脱气三次。将双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(71.6mg，87.7μmol)添加到混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，30-55％ ACN；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-环丙基-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(40.0mg，145μmol，16.6％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值276.21；实测值276.2。
步骤4：2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将碳酸铯(354mg，1.09mmol)添加到2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(200mg，472μmol)在ACN(12mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(142mg，614μmol，88.4μL)添加到混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：2-10分钟，46-65％ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(25.0mg，49.4μmol，10.5％收率)，为棕色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值506.11；实测值506.0。
步骤5：2-(2-环丙基-4-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将2-氯-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(25.0mg，49.4μmol)、2-环丙基-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(27.2mg，98.9μmol)、无水磷酸三钾(21.0mg，98.9μmol)和XPhos Pd G3(4.18mg，4.94μmol)混合在二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)的脱气混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温。将二巯基三嗪(100mg)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用MTBE(5.0mL)稀释，并通过短硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，35-50％ ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire 100×19mm，5μm)，得到2-(2-环丙基-4-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(14.0mg，22.6μmol，45.8％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.64–0.70(m,2H),0.86–0.91(m,2H),1.44–1.51(m,1H),3.71(s,3H),3.97(s,3H),4.76–5.03(m,2H),5.06–5.24(m,2H),6.45(s,1H),6.91(d,2H),7.00–7.09(m,1H),7.50(d,2H),7.54–7.61(m,2H),8.29–8.36(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值619.23；实测值619.2。
实施例T-104
步骤1：N-[1-(4-溴苯基)丙-2-炔基]-2,2,2-三氟-乙酰胺的合成
在0℃下将吡啶(225mg，2.85mmol，230μL)和三氟乙酸酐(299mg，1.42mmol，201μL)添加到1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-胺(319mg，1.29mmol，HCl)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到N-[1-(4-溴苯基)丙-2-炔基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(293mg，957μmol，74.0％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(s,1H),5.92(d,1H),6.68(br,1H),7.39(d,2H),7.53(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值305.99；实测值307.0。
步骤2：4-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑的合成
将碳酸钾(316mg，2.29mmol)添加到N-[1-(4-溴苯基)丙-2-炔基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(70.0mg，229μmol)在ACN(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌96小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用DCM(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到4-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑(51.0mg，167μmol，72.9％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.61(s,3H),7.54(d,2H),7.59(d,2H)。
步骤3：N-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在氩气氛下将(叔丁氧基羰基氨基)甲基-三氟-硼化钾(1.92g，8.09mmol)、碳酸铯(5.27g，16.2mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(220mg，270μmol)添加到4-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑(1.65g，5.39mmol)在二噁烷(40mL)和水(10mL)的脱气混合物中的溶液中。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到N-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.86g，5.22mmol，96.8％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI):[M-tBu+H]+m/z:计算值301.08；实测值301.2。
步骤4：[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲胺的合成
将盐酸(10mL，在二噁烷中4M)添加到N-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.86g，5.22mmol)在乙醚(10mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙醚(20mL)稀释。将形成的固体沉淀滤出，用乙醚(10mL)洗涤并风干，得到[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲胺(1.17g，4.00mmol，76.6％收率,HCl)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.64(s,3H),4.06(s,2H),7.60(d,2H),7.74(d,2H),8.47(br,2H)。
步骤5：2-氯-N4-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲胺(1.17g，4.00mmol，HCl)、2,4-二氯嘧啶-5-胺(983mg，6.00mmol)和DIPEA(1.29g，9.99mmol，1.74mL)混合在DMSO(4.0mL)中。将反应混合物在90℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(60mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.53g，3.99mmol，99.8％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值384.10；实测值384.0。
步骤6：2-氯-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在室温下将氰化钾(3.05g，46.9mmol)在水(6.0mL)中的溶液添加到分子溴(7.50g，46.9mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。将2-氯-N4-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.80g，4.69mmol)在MeOH(4.0mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(80mL)稀释，并用碳酸钾水溶液(50mL，10％)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：氯仿-乙腈)，得到2-氯-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(530mg，1.30mmol，27.6％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(s,3H),5.32(s,2H),7.32(d,2H),7.50(s,2H),7.69(d,2H),8.30(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值409.08；实测值409.0。
步骤7：2-氯-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(213mg，917μmol，132μL)滴加到2-氯-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(250mg，612μmol)和碳酸铯(399mg，1.22mmol)在ACN(5.0mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：30-90％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Chromatorex 18 SMB100-5T，100×19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(25.0mg，50.9μmol，8.33％收率)，为灰白色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值491.10；实测值491.0。
步骤8：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(19.8mg，102μmol)、碳酸铯(49.8mg，153μmol)和XPhosPdG3(2.16mg，2.55μmol)添加到2-氯-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(25.0mg，50.9μmol)在二噁烷(2.0mL)和水(500μL)的脱气混合物中的溶液中。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：30-80％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMCTriart C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(13.8mg，22.8μmol，44.8％)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.80–0.84(m,2H),0.99–1.03(m,2H),1.67–1.71(m,1H),2.61(s,3H),3.83(s,3H),4.78–5.04(m,2H),5.07–5.24(m,2H),7.04–7.12(m,1H),7.49(d,2H),7.62–7.67(m,2H),8.30–8.38(m,1H),8.64(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值605.21；实测值605.2。
实施例T-141
步骤1：3-溴-4-碘-2-甲氧基-吡啶的合成
将3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-胺(2.90g，14.3mmol)和碘化铜(I)(4.08g，21.4mmol)混合在ACN(150mL)中。在室温下向所得混合物中滴加亚硝酸叔丁酯(1.91g，18.6mmol，2.21mL)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液用水(70mL)稀释，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用NH4OH水溶液(2x20mL，5重量％)、Na2S2O3水溶液(10mL，5重量％)、NaHCO3水溶液(10mL，5重量％)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到3-溴-4-碘-2-甲氧基-吡啶(1.8g，5.73mmol，40.15％收率)，为黑色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.88(s,3H),7.51(d,1H),7.83(d,1H)。
GCMS:[M]+m/z:计算值312.86；实测值313
步骤2：3-溴-4-环丙基-2-甲氧基-吡啶的合成
在氩气氛下将3-溴-4-碘-2-甲氧基-吡啶(1.30g，4.14mmol)、环丙基硼酸(427mg，4.97mmol)、磷酸三钾(2.64g，12.4mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(169mg，0.21mmol)混合在二噁烷和水(150mL，9:1)的脱气混合物中。将混合物在100℃下搅拌16小时，并添加额外量的环丙基硼酸(427mg，4.97mmol)。将反应混合物在100℃下再搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并通过短SiO2垫过滤。将滤液用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：己烷-EtOAc)，得到3-溴-4-环丙基-2-甲氧基-吡啶(300mg，1.32mmol，31.8％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.70–0.76(m,2H),1.07–1.13(m,2H),2.24–2.31(m,1H),3.99(s,3H),6.31(d,1H),7.91(d,1H)。
步骤3：4-环丙基-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成
在氩气氛下将丁基锂(1.25mmol，500μL，在己烷中2.5M)滴加到预先冷却至-78℃的3-溴-4-环丙基-2-甲氧基-吡啶(212mg，837μmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(234mg，1.25mmol)在THF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。使反应混合物升温至5℃，并用水(5.0mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(5.0mL)萃取。将有机层用盐水(3.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到4-环丙基-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(250mg，粗)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值276.18；实测值276.2。
步骤4：2-(4-环丙基-2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(70.9mg，145μmol)、4-环丙基-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(100mg，粗)、无水磷酸三钾(52.1mg，245μmol)混合在脱气的二噁烷(9.0mL)和水(1.0mL)中。将XPhos Pd G3(6.92mg，8.18μmol)添加到混合物中。将反应混合物在95℃下搅拌12小时。将4-环丙基-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(100mg，粗)和XPhos Pd G3(6.92mg，8.18μmol)添加到反应混合物中，并将混合物在95℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并用水(5.0mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(2×3.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将二巯基三嗪(50.0mg)添加到滤液中，并将所得混合物搅拌30分钟。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：20-30％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：XBridge，100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(9.00mg，14.9μmol，18.3％收率)，为棕色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.65–0.70(m,2H),0.75–0.80(m,2H),1.41–1.48(m,1H),3.70–3.75(m,6H),4.76–5.02(m,2H),5.06–5.25(m,2H),6.48(d,1H),6.97–7.07(m,1H),7.46(d,2H),7.61–7.67(m,2H),7.90(s,1H),8.02(d,1H),8.27–8.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值603.24；实测值603.2。
实施例T-125
步骤1：2-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成
中间体37中描述了步骤1。
步骤2：2-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(50.0mg，102μmol)、2-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(55.3mg，204μmol)、无水磷酸三钾(65.0mg，306μmol)和XPhos Pd G3(6.05mg，7.15μmol)混合在二噁烷(4.0mL)和水(0.4mL)的脱气混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将二巯基三嗪(100mg)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用MTBE(5.0mL)稀释，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC纯化(梯度洗脱：30-45％ ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(13.9mg，23.2μmol，22.8％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.75(s,3H),4.73–5.30(m,4H),7.01–7.19(m,1H),7.38–7.43(m,1H),7.59(d,2H),7.68(d,2H),7.79(t,1H,CHF2),7.91(s,1H),8.25(d,1H),8.31–8.40(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值599.18；实测值599.2。
实施例T-142
步骤1：(R)-2-甲基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将乙醇钛(IV)(2.24g，9.83mmol，2.06mL)添加到4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯甲醛(500mg，1.97mmol)在DCM(5.79mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(238mg，1.97mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。将固体滤出。用DCM(2×20mL)萃取滤液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到(R)-2-甲基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺(680mg，1.90mmol，96.7％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(s,9H),3.81(s,3H),7.34(s,1H),7.76(d,2H),7.94(d,2H),8.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值358.15；实测值358.0。
步骤2：(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将甲基溴化镁(2.38g，7.00mmol，在MeTHF中35重量％)添加到预先冷却到-30℃的(R)-2-甲基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.40mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将反应混合物在-30℃下搅拌1小时。使反应混合物升温至室温，通过添加丙酮(10mL)淬灭，并用水(2x20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(530mg，粗)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值374.19；实测值374.0。
步骤3：(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙胺的合成
将(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(530mg，粗)悬浮于氯化氢在二噁烷(5mL)中的4M溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙胺(440mg，粗，HCl)，为灰白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.53(d,3H),3.78(s,3H),7.66(d,2H),7.76(d,2H),7.96(s,1H),8.65(br,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值270.15；实测值270.0。
步骤4：2-氯-N5-甲基-N4-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将2,4-二氯-N-甲基-嘧啶-5-胺(629mg，3.53mmol)和DIPEA(685mg，5.30mmol，923μL)添加到(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙胺(540mg，粗，HCl)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：40-65％水-ACN，流速：30mL/min，柱：SunFire C18 100×19mm，5μm)，得到2-氯-N5-甲基-N4-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺(200mg，487μmol，27.6％收率)，为棕色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.16；实测值411.2。
步骤5：2-氯-7-甲基-9-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺的合成
在0℃下将氰化钾(499mg，7.67mmol)在水(5.0mL)中的溶液滴加到Br2(1.23g，7.67mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。将2-氯-N5-甲基-N4-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘧啶-4,5-二胺(210mg，511μmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌100小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-7-甲基-9-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺(210mg，482μmol，94.3％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值436.15；实测值436.0。
步骤6：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺的合成将2-氯-7-甲基-9-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺(210mg，482μmol)溶解在二噁烷(7.0mL)和水(500μL)中。将所得混合物脱气两次。将(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(140mg，723μmol)、磷酸三钾(307mg，1.45mmol)和XPhos Pd G3(40.8mg，48.2μmol)添加到混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并用甲醇(5.0mL)稀释。将二巯基三嗪(100mg)添加到所得有机层中。将所得混合物搅拌5小时并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：30-55％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-甲基-9-[(1S)-1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]乙基]嘌呤-8-亚胺(41.0mg，74.6μmol，15.5％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.76–0.86(m,2H),0.95–1.03(m,2H),1.69–1.75(m,1H),1.96(d,3H),3.33–3.39(m,3H),3.75(s,3H),3.82(s,3H),5.80–5.93(m,1H),6.45–6.57(m,1H),7.55(d,2H),7.62–7.69(m,2H),7.91(s,1H),8.18–8.27(m,1H),8.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值550.26；实测值550.2。
实施例T-138
步骤1：2-氯-N-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(548mg，2.83mmol)添加到[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(806mg，2.83mmol)和碳酸钾(781mg，5.65mmol)在ACN(30mL)中的0℃搅拌混合物中。使反应混合物升温，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(983mg，2.22mmol，78.6％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值443.09；实测值443.0。
步骤2：2-氯-N4-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将盐酸(3.00mL，36重量％水溶液)和铁粉(868mg，15.5mmol)添加到2-氯-N-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(983mg，2.22mmol)和氯化铵(1.19g，22.2mmol)在THF(20mL)和IPA(20mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在45℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤饼用IPA(5.0mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残留物用碳酸钾水溶液(40mL，10重量％)稀释，并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(760mg，1.84mmol，82.9％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值413.13；实测值413.2。
步骤3：2-氯-9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在室温下将氰化钾(1.12g，17.2mmol)在水(2.0mL)中的溶液添加到溴(2.75g，17.2mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。将2-氯-N4-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(710mg，1.72mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残留物用EtOAc(80mL)稀释，并用碳酸钾水溶液(50mL，10重量％)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，35-65％水-ACN；流速：30mL/min，柱：Chromatorex 18 SMB100-5T，100×19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(680mg，1.55mmol，90.3％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值438.12；实测值438.2。
步骤4：2-氯-9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(83.5mg，360μmol)添加到2-氯-9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(105mg，240μmol)和碳酸铯(156mg，480μmol)在ACN(3.0mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在65℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：50-100％水+FA(0.1体积％)-MeOH+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Chromatorex18 SMB100-5T，100×19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(25.0mg，48.1μmol，20.1％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(t,3H),4.26(q,2H),4.72–5.00(m,2H),5.02–5.23(m,2H),6.44(s,1H),7.16–7.28(m,1H),7.42–7.51(m,2H),7.59–7.68(m,2H),8.02–8.16(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值520.13；实测值520.4。
步骤5：9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡唑(26.6mg，96.2μmol)、碳酸铯(47.0mg，144μmol)和XPhosPdG3(2.04mg，2.40μmol)添加到2-氯-9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(25.0mg，48.1μmol)在二噁烷(2.0mL)和水(500μL)的脱气混合物中的溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(梯度洗脱：40-85％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC Triart C18 100×20mm，5μm)，得到9-[[4-[5-乙氧基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(14.8mg，23.4μmol，48.6％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,3H),3.96–4.02(m,3H),4.25(q,2H),4.79–5.03(m,2H),5.07–5.24(m,2H),6.42(s,1H),7.16–7.26(m,1H),7.47–7.55(m,2H),7.58–7.63(m,2H),7.89(s,1H),8.35–8.42(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值634.20；实测值634.2。
实施例T-134
步骤1：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2-甲氧基乙基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺的合成
将2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(17.0mg，32.6μmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(9.06mg，65.2μmol)和碳酸铯(21.2mg，65.2μmol)混合在DMF(1.0mL)中。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物冷却到室温并过滤。对滤液进行HPLC纯化(梯度洗脱：20-40％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC-ACTUS TRIART C18 100×20mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-(2-甲氧基乙基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(2.30mg，3.97μmol，12.2％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.84(m,2H),0.97–1.01(m,2H),1.65–1.71(m,1H),3.26(s,3H),3.57–3.67(m,2H),3.73(s,3H),3.82(s,3H),4.02–4.09(m,2H),5.07–5.21(m,2H),6.60–6.66(m,1H),7.48(d,2H),7.62–7.68(m,2H),7.90(s,1H),8.18–8.26(m,1H),8.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值580.27；实测值580.2。
实施例T-119
步骤1：5-溴-4-环丙基-6-乙氧基-嘧啶的合成
在氩气氛下将氢化钠(295mg，12.9mmol，在矿物油中的60％分散体)分次添加到搅拌的EtOH(150mL)中。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，然后冷却到-20℃。在-20℃下将5-溴-4-氯-6-环丙基-嘧啶(3.00g，12.9mmol)添加到溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物倒入冰和水(100mL)的混合物中。通过过滤收集形成的固体沉淀，并溶解在EtOAc(120mL)中。将所得有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到5-溴-4-环丙基-6-乙氧基-嘧啶(2.80g，11.5mmol，89.6％收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ1.05–1.10(m,2H),1.14–1.19(m,2H),1.44(t,3H),2.49–2.51(m,1H),4.47(q,2H),8.41(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值243.02；实测值243.0。
步骤2：4-环丙基-6-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
在氩气氛下将5-溴-4-环丙基-6-乙氧基-嘧啶(1.80g，7.40mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.07g，11.1mmol)混合在THF(100mL)中。将正丁基锂(13.3mmol，5.32mL，在己烷中2.5M)滴加到预先冷却到-78℃的溶液中。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时。使反应混合物升温至室温，通过滴加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层分离，用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：己烷-MTBE)，得到4-环丙基-6-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.36g，4.70mmol，63.9％收率)，为浅黄色固体。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ0.96–1.01(m,2H),1.16–1.21(m,2H),1.34–1.43(m,15H),1.99–2.07(m,1H),4.36(q,2H),8.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值291.19；实测值291.0。
步骤3：2-(4-环丙基-6-乙氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(400mg，817μmol)、4-环丙基-6-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(474mg，1.63mmol)、无水磷酸三钾(520mg，2.45mmol)和RuPhos PdG4(34.7mg，40.8μmol)混合在二噁烷(14mL)和水(2.0mL)的脱气混合物中。将所得混合物脱气。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(40mL)稀释，并用水(15mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(2×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将二巯基三嗪(300mg)添加到滤液中，并将所得混合物搅拌1小时。过滤所得混合物。对滤液进行HPLC纯化(梯度洗脱：0-60％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-乙氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(7.00mg，11.3μmol，1.39％收率)，为浅黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ0.79–0.85(m,2H),0.97–1.01(m,2H),1.11(t,3H),1.63–1.70(m,1H),3.73(s,3H),4.03(q,2H),4.77–5.04(m,2H),5.07–5.26(m,2H),7.01–7.12(m,1H),7.45(d,2H),7.62–7.69(m,2H),7.90(s,1H),8.30–8.39(m,1H),8.59(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值618.25；实测值618.0。
实施例T-129和T-148
步骤1：[1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-三甲基-硅烷的合成
在0℃下将TBAF(424mg，1.62mmol，1.62mL，在THF中1M)滴加到2-溴苯甲醛(10.0g，54.1mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(11.5g，81.1mmol)在THF(200mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(200mL)中，并用2N盐酸水溶液(4x100mL)洗涤。将有机层分离，用Na2CO3水溶液(50mL，10重量％水溶液)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到[1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-三甲基-硅烷(11.2g，34.2mmol，63.2％收率)，为无色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.14(s,9H),5.55(q,1H),7.26(t,1H),7.39(t,1H),7.59(d,1H),7.71(d,1H)。
步骤2：1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙醇的合成。
将氟化钾(26.2g，451mmol)在水(20mL)中的溶液添加到[1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-三甲基-硅烷(14.7g，45.1mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(8.30g，32.5mmol，72.0％收率)，为无色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.93–3.13(br.,1H),5.64(q,1H),7.27(t,1H),7.42(t,1H),7.61(d,1H),7.70(d,1H)。
HRMS:[M]+m/z:计算值253.96；实测值253.96。
步骤3：1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的合成
将戴斯-马丁高碘烷(8.58g，20.2mmol)分次添加到1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(4.30g，16.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残留物用MTBE(50mL)稀释。将固体沉淀滤出。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：己烷-EtOAc)，得到1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(4.20g，16.6mmol，98.5％收率)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.50(m,2H),7.66–7.79(m,2H)。
GCMS:[M-H]+m/z:计算值251.94；实测值251.9。
步骤4：2,2,2-三氟-1-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酮的合成
将1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(3.50g，13.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.86g，15.2mmol)、新戊酸铯(6.47g，27.7mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(72.8mg，89.2μmol)在脱气的二噁烷(50mL)中的混合物在85℃下搅拌12小时。将混合物冷却到室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2,2,2-三氟-1-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酮(3.70g，12.3mmol，81.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
步骤5：2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙烯酮的合成
将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(1.48g，3.50mmol)、碳酸钾(1.93g，14.0mmol)、2,2,2-三氟-1-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酮(2.10g，7.00mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(36.4mg，44.6μmol)混合在二噁烷(30mL)和水(3mL)的脱气混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。向得到的有机相中添加二巯基三嗪(20mg)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，20-45％水–ACN，+0.1体积％的甲酸，流速：30mL/min，柱：Chromatorex 18 SB100-5T 100×19mm，5μm)，得到2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙酮(0.20g，358μmol，5.11％收率)，为棕色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值560.18；实测值560.0。
步骤6：2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇的合成
在0℃下将硼氢化钠(6.76mg，179μmol)添加到2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙酮(0.10g，179μmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在此温度下搅拌3小时。将反应混合物用水(5.0mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，30-55％水–乙腈，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge 100×19mm，5μm)，得到2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(35.0mg，62.3μmol，34.9％收率)，为棕色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值562.2；实测值562.2。
步骤7：rel-(1R)-2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(T-148)和rel-(1S)-2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(T-129)的手性拆分
对外消旋2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(96.0mg，159μmol)进行手性HPLC(柱：Chiralpak AD-H V，250×20mm，5μm；流动相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：12mL/min)，得到rel-(1S)-2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(17.1mg，30.5μmol，19.2％收率)和rel-(1R)-2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(16.6mg，29.6μmol，18.6％收率)，为白色固体。
rel-(1S)-2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(T-129)：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.35–3.42(m,3H),3.74(s,3H),5.09–5.29(m,2H),6.51–6.67(m,2H),6.83(s,1H),7.45–7.56(m,4H),7.64–7.69(m,2H),7.77(d,1H),7.87(d,1H),7.91(s,1H),8.20–8.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值562.21；实测值562.0。
光学纯度：100％(柱：Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μm；流动相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：0.6mL/min；RT＝20.95min)
rel-(1R)-2,2,2-三氟-1-[2-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]苯基]乙醇(T-148)：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.35–3.42(m,3H),3.74(s,3H),5.09–5.29(m,2H),6.51–6.67(m,2H),6.83(s,1H),7.45–7.56(m,4H),7.64–7.69(m,2H),7.77(d,1H),7.87(d,1H),7.91(s,1H),8.20–8.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值562.21；实测值562.0。
光学纯度：100％(柱：Chiralpak AD-H,250×4.6mm，5μm；流动相：己烷-IPA-MeOH,80-10-10；流速：0.6mL/min；RT＝25.65min)。
实施例T-147
步骤1：2-[4-环丙基-6-(氟甲氧基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
中间体55中描述了起始4-环丙基-6-(氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(I-55c)的合成。
在氩气氛下将4-环丙基-6-(氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(181mg，615μmol)、2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(108mg，220μmol)、无水磷酸三钾(140mg，659μmol)和XPhosPdG3(12.9mg，15.3μmol)混合在二噁烷(6.0mL)和水(600μL)的脱气混合物中。将反应混合物在75℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，并进行HPLC(2-10分钟，35-50％ ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：YMC-ACTUS TRIART 100×20mm，5μm)，得到2-[4-环丙基-6-(氟甲氧基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(18.0mg，29.0μmol，13.2％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.87–0.93(m,2H),1,04–1.08(m,2H),1.75–1.81(m,1H),3.75(s,3H),4.80–5.04(m,2H),5.10–5.26(m,2H),6.05(d,2H,CH2F),7.11–7.17(m,1H),7.51(d,2H),7.64–7.69(m,2H),7.92(s,1H),8.34–8.41(m,1H),8.73(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值622.22；实测值622.4。
实施例T-144
中间体39描述了4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶的合成。
步骤1：2-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(80.0mg，163μmol)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(149mg，490μmol)、无水磷酸三钾(104mg，490μmol)和RuPhosPd G4(13.9mg，16.3μmol)混合在二噁烷(3mL)和水(0.3mL)的脱气混合物中。将混合物在90℃和氩气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。向得到的有机相中添加二巯基三嗪(20mg)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，27-50％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(7.00mg，11.1μmol，6.79％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),3.97(s,3H),4.80–5.04(m,2H),5.07–5.24(m,2H),7.17–7.24(m,1H),7.46(d,2H),7.64–7.68(m,2H),7.92(s,1H),8.31–8.38(m,1H),9.08(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值632.18；实测值632.2。
实施例T-102
步骤1：2-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛和室温下将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(38.0mg，77.6μmol)、4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(49.5mg，171μmol)、RuPhosPdG4(6.59mg，7.76μmol)和磷酸三钾(32.9mg，155μmol)混合在二噁烷(7.0mL)和水(500μL)的脱气混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-5分钟，35-60％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(6.00mg，9.72μmol，12.5％收率)，为棕色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.75–0.79(m,2H),0.94–0.99(m,2H),1.62–1.68(m,1H),2.45(s,3H),3.73(s,3H),3.79(s,3H),4.77–5.01(m,2H),5.06–5.23(m,2H),7.03–7.09(m,1H),7.48(d,2H),7.62–7.68(m,2H),7.90(s,1H),8.28–8.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值618.25；实测值618.0。
实施例T-107
步骤1：2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
将3,3-二溴-1,1,1-三氟-丙-2-酮(7.46g，27.6mmol)添加到乙酸钠(4.74g，57.8mmol)在水(70mL)中的溶液中。将所得混合物在95℃下搅拌1小时。将混合物冷却到室温，并倒入4-溴-2-甲基-苯甲醛(5.00g，25.1mmol)和NH4OH水溶液(25mL，25重量％)在MeOH(250mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至≈30mL。将残留物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物从MTBE中重结晶，得到2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2.74g，8.98mmol，35.8％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值304.99；实测值304.8。
步骤2：2-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑的合成
将碳酸铯(4.78g，14.7mmol)和甲基碘(1.15g，8.08mmol，503μL)添加到2-(4-溴-2-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2.24g，7.34mmol)在ACN(70mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用MTBE(50mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(SiO2，梯度：在己烷中的MTBE，从0至16.5％ MTBE)，得到2-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑(1.20g，3.76mmol，51.2％收率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.21(s,3H),3.52(s,3H),7.17(d,1H),7.33(s,1H),7.42(d,1H),7.48(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值319.03；实测值319.0。
步骤3：N-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将碳酸钠(897mg，8.46mmol)和(叔丁氧基羰基氨基)甲基-三氟-硼化钾(1.20g，5.08mmol)添加到2-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑(900mg，2.82mmol)在二噁烷(40mL)和水(8.0mL)的脱气混合物中的搅拌溶液中。将所得混合物脱气。将XPhosPdG4(72.8mg，84.6μmol)添加到混合物中。将反应混合物在95℃和氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在MTBE(75mL)中，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，得到N-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.26g，粗)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值370.21；实测值370.2。
步骤4：[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的合成
在5OC下将乙酰氯(1.34g，17.1mmol，1.03mL)滴加到搅拌的MeOH(75mL)中。将N-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.26g，粗)添加到所得溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用MTBE(20mL)稀释。将形成的固体沉淀滤出，用MTBE(3x20mL)洗涤，并在减压下干燥，得到[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(1.15g，粗，HCl)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值270.15；实测值270.2。
步骤5：2-氯-N4-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
在氩气氛下将DIPEA(1.14g，8.83mmol，1.54mL)和2,4-二氯嘧啶-5-胺(483mg，2.94mmol)添加到[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(900mg，HCl)在ACN(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在75℃下搅拌40小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.60g，粗)，为红色胶状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值397.14；实测值397.0。
步骤6：2-氯-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
将氰化钾(1.18g，18.2mmol)在水(45mL)中的溶液添加到预先冷却到0℃的Br2(2.90g，18.2mmol)在水(15mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下将2-氯-N4-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(1.60g，粗)在MeOH(120mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行柱色谱法(SiO2，梯度：MTBE-MeOH)，得到2-氯-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(330mg，782μmol，26.6％收率来自2,4-二氯嘧啶-5-胺)，为红色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.11(s,3H),3.45(s,3H),5.30(s,1H),7.05(d,1H),7.23(s,1H),7.34(d,1H),7.48(s,2H),7.90(s,1H),8.30(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值422.13；实测值422.0。
步骤7：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气氛下将(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(40.5mg，209μmol)和碳酸钠(60.3mg，569μmol)添加到2-氯-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(80mg，190μmol)在二噁烷(6.0mL)和水(1.5mL)的脱气混合物中的搅拌溶液中。将XPhos Pd G4(8.16mg，9.48μmol)添加到混合物中。将反应混合物在90℃和氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(155mg，粗)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值536.22；实测值536.0。
步骤8：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在室温下将碳酸铯(189mg，579μmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(70.5mg，304μmol)添加到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(155mg，289μmol)在ACN(25.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在EtOAc(40mL)中，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-1-6分钟，30-30-60％水+FA(0.2体积％)-ACN+FA(0.2体积％)；流速：30mL/min，柱：Chromatorex 18 SMB 100-5T，100×19mm，5μm)，然后通过SFC再纯化(洗脱液：СO2-MeOH，5-50，50.0mL/min(补充：5.0ml/min)，柱：Chromatorex PEI(19×100mm，5μm))，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[3-甲基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(5.20mg，8.42μmol，2.91％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.80–0.84(m,2H),0.98–1.01(m,2H),1.65–1.69(m,1H),2.09(s,3H),3.45(s,3H),3.81(s,3H),4.77–5.02(m,2H),5.06–5.18(m,2H),7.00–7.09(m,1H),7.23–7.28(m,1H),7.30–7.37(m,2H),7.90(s,1H),8.30–8.37(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值618.22；实测值618.2。
实施例T-137
步骤1：5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶的合成
在0℃下向4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶(2.70g，16.4mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中依次添加碳酸氢钠(2.76g，32.9mmol，1.28mL)和溴(5.26g，32.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(30mL)洗涤。将有机层分离，用Na2S2O3水溶液(20mL，5重量％)、水(10mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-MTBE)，得到5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶(2.40g，9.87mmol，60.0％收率)，为浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.84–0.88(m,2H),0.97–1.01(m,2H),1.43(s,3H),4.05(s,3H),8.57(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值243.01、245.01；实测值243.0、245.0。
步骤2：4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
在氩气氛下将正丁基锂(7.40mmol，3.36mL，在己烷中2.2M)滴加到预先冷却到-78℃的5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶(1.20g，4.94mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.38g，7.40mmol)在THF(50mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。通过滴加水(20mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-MTBE)，得到4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(740mg，2.55mmol，51.7％收率)，为浅黄色油状物。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值291.22；实测值291.2。
步骤3：2-[4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(40.0mg，81.7μmol)、4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(35.5mg，123μmol)、无水磷酸三钾(52.0mg，245μmol)和XPhosPdG3(3.46mg，4.09μmol)混合在二噁烷(4.5mL)和水(500μL)的脱气混合物中。将反应混合物在90℃和氩气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用水(5.0mL)稀释，并用EtOAc(8.0mL)萃取。将有机层用盐水(5.0mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。向所得混合物中添加二巯基三嗪(50.0mg)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，14-29％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-[4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(9.00mg，14.6μmol，17.9％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.32(s,2H),0.65(s,2H),1.00(s,3H),3.71(s,3H),3.81(s,3H),4.79–5.05(m,2H),5.08–5.26(m,2H),7.05–7.14(m,1H),7.38–7.46(m,2H),7.60–7.69(m,2H),7.90(s,1H),8.29–8.38(m,1H),8.70(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值618.25；实测值618.2。
实施例T-122
步骤1：4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺的合成
将4-氯-6-环丙基-嘧啶-2-胺(5.00g，29.5mmol)添加到甲醇钠(3.18g，59.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(50mL)稀释。将固体滤出并风干，得到4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺(4.00g，24.2mmol，82.1％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.75–0.87(m,4H),1.69–1.75(m,1H),3.71(s,3H),5.80(s,1H)。
步骤2：5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺的合成
将N-溴代琥珀酰亚胺(5.09g，28.6mmol)添加到4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺(4.50g，27.2mmol)在ACN(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时。白色沉淀形成，将其滤出，得到5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺(5.00g，20.5mmol，75.2％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.92–0.99(m,2H),1.03–1.08(m,2H),2.37–2.43(m,1H),3.92(s,3H),4.76(br.,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值244.01、246.01；实测值244.0、246.0。
步骤3：N-(5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯的合成
将DMAP(751mg，6.15mmol)和二碳酸二叔丁酯(805mg，3.69mmol，846μL)添加到5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺(3.00g，12.3mmol)在ACN(16mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-MTBE)，得到N-(5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.90g，8.78mmol，71.4％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01–1.09(m,2H),1.09–1.14(m,2H),1.43(s,18H),2.45–2.52(m,1H),3.99(s,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值344.06；实测值344.0。
步骤4：N-叔丁氧基羰基-N-[4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在氩气氛和室温下将N-(5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1.60g，3.60mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.37g，5.40mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(294mg，360μmol)和新戊酸铯(2.11g，9.00mmol)混合在脱气的二噁烷(30mL)中。将反应混合物在90℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到N-叔丁氧基羰基-N-[4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.10g，粗)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值492.29；实测值492.2。
步骤5：N-叔丁氧基羰基-N-[4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在氩气氛和室温下将2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺(300mg，711μmol)、N-叔丁氧基羰基-N-[4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.08g，粗)、RuPhosPdG4(45.4mg，53.3μmol)和无水磷酸三钾(453mg，2.13mmol)混合在二噁烷(15mL)和水(3.0mL)的脱气混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用水(10mL)稀释，并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到N-叔丁氧基羰基-N-[4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，粗)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值751.33；实测值751.2。
步骤6：4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-胺的合成
将TFA(2.13g，18.7mmol，1.44mL)添加到N-叔丁氧基羰基-N-[4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，粗)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，0-45％ ACN+FA，流速30ml/min；柱：SunFire C18 100×19mm 5μm)，得到4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-胺(199mg，362μmol，50.9％收率来自2-氯-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-8-亚胺)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ0.61–0.66(m,2H),0.86–0.90(m,2H),1.57–1.63(m,1H),3.31–3.37(m,3H),3.69(s,3H),3.72(s,3H),5.04–5.20(m,2H),6.37–6.53(m,3H),7.48(d,2H),7.64(d,2H),7.90(s,1H),8.11–8.20(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值551.25；实测值551.0。
步骤7：4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-N-甲基-嘧啶-2-胺的合成
将甲醛(326μmol，24.4μL，用7-8％甲醇稳定的37重量％水溶液)添加到4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-胺(199mg，296μmol)在AcOH(3.0mL)和EtOH(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将氰基硼氢化钠(27.9mg，445μmol)分次添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌15小时。对反应混合物进行HPLC(2-10分钟，40-95％ ACN+FA，流速30ml/min；柱：SunFire C18100×19mm，5μm)，得到4-环丙基-5-[8-亚氨基-7-甲基-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘌呤-2-基]-6-甲氧基-N-甲基-嘧啶-2-胺(14.3mg，25.3μmol，8.55％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ0.61–0.67(m,2H),0.86–1.00(m,2H),1.60–1.65(m,1H),2.75(s,3H),3.42(s,3H),3.66–3.77(m,6H),5.19(s,2H),6.83–6.88(m,1H),7.49(d,2H),7.64(d,2H),7.90(s,1H),8.29–8.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值565.27；实测值565.2。
实施例T-121
步骤1：3-溴-4-氟-2-甲氧基-吡啶的合成。
在0℃下向3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-胺(2.00g，9.85mmol)在氢氟酸吡啶(48.8g，493mmol，42.8mL)中的溶液中分次添加亚硝酸钠(1.02g，14.8mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物加热到60℃，并在此温度下搅拌12小时。将混合物冷却到室温，倒入冰-水(50mL)中，并用饱和NaHCO3淬灭至pH～9-10。将所得混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物在减压下蒸馏(在20mm Hg下bp.＝75-80℃)，得到3-溴-4-氟-2-甲氧基-吡啶(0.65g，3.16mmol，32.0％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
GCMS:[M-H]+m/z:计算值203.94、205.94；实测值204、205。
步骤2：4-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成
在氩气氛和-78℃下将丁基锂(6.31mmol，2.63mL，在己烷中2.4M)滴加到3-溴-4-氟-2-甲氧基-吡啶(650mg，3.16mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(881mg，4.73mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌4小时，在此期间使其升温至0OC。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭。将得到的混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到4-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(600mg，2.37mmol，75.1％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
GCMS:[M-H]+m/z:计算值253.13；实测值253.1。
步骤3：2-(4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成。
将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(0.13g，255μmol)、4-氟-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(484mg，383μmol)、无水磷酸三钾(135mg，638μmol)和XPhos Pd G3(10.8mg，12.8μmol)混合在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的脱气混合物中。将混合物在90℃和氩气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。向得到的有机层中添加二巯基三嗪(20mg)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，28％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(12.0mg，20.7μmol，8.10％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.73(s,3H),3.82(s,3H),4.77–4.98(m,2H),5.08–5.20(m,2H),7.04–7.12(m,2H),7.47–7.52(m,2H),7.64–7.70(m,2H),7.90(s,1H),8.23–8.27(m,1H),8.28–8.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值581.19；实测值581.2。
实施例T-097
步骤1：2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(290mg，711μmol)、(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(152mg，996μmol)和磷酸三钾(453mg，2.13mmol)混合在二噁烷(25mL)中。将所得混合物脱气。将XPhosPdG3(30.1mg，35.6μmol)添加到混合物中。将反应混合物在100℃和氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(50mL)稀释，并用水(2x20mL)洗涤。将二巯基三嗪(150mg)添加到有机层中。将所得混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(300mg，624μmol，87.8％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值481.19；实测值481.2。
步骤2：2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(79.7mg，343μmol，49.5μL)添加到2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(150mg，312μmol)和碳酸铯(153mg，468μmol)在丙酮(10mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(79.7mg，343μmol，49.5μL)添加到反应混合物中。将所得混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将二巯基三嗪(60mg)添加到有机层中。将所得混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0.5-6.5分钟，27％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge 100×19mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(0.5-6.5分钟，40-90％水-MeOH，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge 100×19mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(0.5-6.5分钟，28％水-ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge 100×19mm，5μm)，得到2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(5.50mg，9.78μmol，3.13％收率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ3.74(s,3H),3.86(s,3H),4.78–5.02(m,2H),5.06–5.25(m,2H),7.00–7.11(m,2H),7.54–7.60(m,2H),7.65–7.72(m,2H),7.90(s,1H),7.95–7.99(m,2H),8.22–8.24(m,1H),8.26–8.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值563.20；实测值563.2。
实施例T-110
步骤1：2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在氩气氛和85℃下将碳酸铯(179mg，552μmol)添加到2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(150mg，368μmol)在ACN(8mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(128mg，552μmol，79.5μL)。将反应混合物在85℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物溶解在EtOAc(20mL)中，用盐水(2x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，30％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(29.0mg，59.2μmol，16.1％收率)，为浅黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值490.12；实测值490.0。
步骤2：2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气惰性气氛下将2-氯-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(29.0mg，59.2μmol)、(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(10.0mg，59.2μmol)、磷酸三钾(37.0mg，178μmol)和RuPhos Pd G4(2.5mg，3.0μmol)混合在二噁烷(10mL)和水(2.5mL)的脱气混合物中。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将无水硫酸钠和二巯基三嗪(30mg)添加到混合物中。将混合物搅拌1小时。将固体滤出，并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩，并进行HPLC(2-10分钟，20-45％水–MeCN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：SunFire C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(15.7mg，26.5μmol，44.7％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),3.84(s,6H),4.75–5.01(m,2H),5.04–5.22(m,2H),6.99–7.09(m,1H),7.46–7.52(m,2H),7.64–7.70(m,2H),7.90(s,1H),8.24–8.31(m,1H),8.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值594.20；实测值594.4。
实施例T-100
步骤1：3-[(4-氰基苯基)亚肼基]-4,4-二氟-丁酸乙酯的合成
向4-肼基苄腈(5.00g，29.5mmol，HCl)在EtOH(100mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1.18g，29.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌40分钟。向所得混合物中添加在EtOH(20mL)中的4,4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(4.90g，29.5mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液真空浓缩，得到3-[(4-氰基苯基)亚肼基]-4,4-二氟-丁酸乙酯(5.00g，17.8mmol，60.3％收率)，为橙色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值282.11；实测值282.07
步骤2：4-[3-(二氟甲基)-5-羟基-吡唑-1-基]苄腈的合成
将3-[(4-氰基苯基)亚肼基]-4,4-二氟-丁酸乙酯(5.00g，17.8mmol)和甲苯-4-磺酸(61.2mg，356μmol)的溶液溶解在甲苯(50mL)中，并在115℃下搅拌3小时。将混合物冷却到室温并真空浓缩，得到4-[3-(二氟甲基)-5-羟基-吡唑-1-基]苄腈(4.00g，17.0mmol，95.7％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.79(s,1H),6.88(t,1H,CHF2),7.93–7.97(m,4H),12.70(br.,1H)
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值236.07；实测值235.0。
步骤3：4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苄腈的合成
在0℃下将氢化钠(896mg，23.4mmol，在矿物油中的60％分散体)悬浮于DMF(50mL)中。在相同温度下将4-[3-(二氟甲基)-5-羟基-吡唑-1-基]苄腈(5.00g，21.3mmol)添加到混合物中，接着添加碘甲烷(3.02g，21.3mmol，1.32mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶液用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：己烷-MTBE)，得到4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苄腈(1.21g，4.90mmol，22.8％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(s,3H),δ5.93(s,1H),6.58(t,1H,CHF2),7.72(d,2H),7.90(d,2H)。
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值250.23；实测值250.00
步骤4：[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲胺的合成
将4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苄腈(1.21g，4.90mmol)在甲醇氨(20mL，大约2-3重量％)中的溶液在雷尼Ni(855mg)、50巴和室温下氢化12小时。将反应混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残留物再溶解于氯仿(50mL)中。将所得溶液通过薄硅胶垫过滤。将滤液真空浓缩，得到[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲胺(0.50g，2.00mmol，40.7％收率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85(s,2H),3.74(s,2H),3.96(s,3H),δ6.20(s,1H),6.78–7.06(m,1H),7.44(d,2H),7.54(d,2H)
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值254.11；实测值254.05
步骤5：2-氯-N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
在0℃下将碳酸氢钠(332mg，4.00mmol)在水(10mL)中的溶液添加到[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲胺(0.50g，2.00mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中。在0℃下向所得混合物中滴加2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(382mg，2.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌5.5小时。将混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(100ml)萃取。将有机层用水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(0.63g，1.53mmol，77.7％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值411.08；实测值411.0。
步骤6：2-氯-N4-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将铁粉(545.36mg，9.76mmol，69.38μL)分次添加到2-氯-N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(573mg，1.39mmol)和氯化铵(746mg，14.0mmol)在THF(15mL)和IPA(15mL)中的搅拌混合物中，接着添加盐酸(590μL，36重量％水溶液)。将反应混合物在45℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤饼用IPA(20mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残留物用碳酸钾水溶液(20mL，10重量％)淬灭。将所得混合物用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(496mg，1.30mmol，93.4％收率)，为棕色固体。
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值381.11；实测值381.2。
步骤7：2-氯-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在0℃下向分子溴(2.42g，15.1mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加氰化钾(985.06mg，15.13mmol)在水(2mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟。将2-氯-N4-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(576mg，1.50mmol)在MeOH(3mL)中的溶液一次性添加到混合物中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过真空蒸发移除溶剂。将残留物在EtOAc(80mL)与10％的碳酸钾水溶液(50mL)之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-氯-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(560mg，1.4mmol，91.23％收率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值406.10；实测值406.09
步骤8：2-氯-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(412mg，1.8mmol，256μL)滴加到2-氯-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(480mg，1.20mmol)和碳酸铯(771mg，2.40mmol)在ACN(10mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-1-6分钟，20-50％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Chromatorex 18SMB100-5T 100×19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(76.0mg，156μmol，13.2％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值488.12；实测值488.0。
步骤8：2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
在氩气惰性气氛下将2-氯-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(75.0mg，154μmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(59.7mg，307μmol)、碳酸铯(150mg，461μmol)和XPhos Pd G3(6.51mg，7.69μmol)混合在二噁烷(4mL)和水(1mL)的脱气混合物中。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，在减压下浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行HPLC(0-1-6分钟，40-80％水–MeOH，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5μm)，得到2-(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-9-[[4-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(35.7mg，59.4μmol，38.6％收率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.77–0.84(m,2H),0.96–1.02(m,2H),1.63–1.70(m,1H),3.81(s,3H),3.93(s,3H),4.75–5.02(m,2H),5.04–5.22(m,2H),6.19(s,1H),6.90(t,1H,CHF2),7.04–7.12(m,1H),7.47(d,2H),7.52–7.59(m,2H),8.28–8.36(m,1H),δ8.62(s,1H)
LCMS(ESI):[M+H]+m/z:计算值602.23；实测值602.00。
实施例T-115
步骤1：3-溴-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-吡啶的合成
将2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸(1.04g，5.85mmol)和碳酸钾(1.52g，11.0mmol)添加到3-溴-4-甲基-吡啶-2-醇(1.00g，5.32mmol)在ACN(5.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温和氩气氛下搅拌12小时。通过添加水(10mL)淬灭反应混合物，并用MTBE(20mL)萃取。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到3-溴-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-吡啶(1.20g，5.04mmol，94.8％收率)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.43(s,3H),6.95(d,1H),7.42(t,1H,CHF2),7.93(d,1H)。
步骤2：2-(二氟甲氧基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成
在氩气氛下将正丁基锂(5.76mmol，2.4mL，在己烷中2.5M)滴加到预先冷却到-78℃的3-溴-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-吡啶(685mg，2.88mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.07g，5.76mmol)在THF(9.50mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层分离，用水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-(二氟甲氧基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(800mg，粗)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
GCMS(ESI):[M]+m/z:计算值285.13；实测值285
步骤3：甲基2-(2-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺的合成
在氩气氛下将2-氯-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(50.0mg，102μmol)、2-(二氟甲氧基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(58.2mg，204μmol)、无水磷酸三钾(65.0mg，306μmol)和XPhos Pd G3(6.05mg，7.15μmol)混合在二噁烷(4.0mL)和水(0.4mL)的脱气混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将二巯基三嗪(100mg)添加到反应混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用MTBE(5.0mL)稀释，并通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(2-10分钟，20-45％ ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：SunFire C18，100×19mm，5μm)，得到2-(2-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-亚胺(9.50mg，15.5μmol，15.2％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.08(s,3H),3.72(s,3H),4.77–5.05(m,2H),5.06–5.24(m,2H),7.05–7.14(m,1H),7.22(d,1H),7.50(d,2H),7.64(d,2H),7.68(t,1H,CHF2),7.90(s,1H),8.16(d,1H),8.31–8.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值613.20；实测值613.2。
实施例T-135
步骤1：4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈的合成
在室温下将4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈(6.00g，25.3mmol)、碳酸钾(8.74g，63.2mmol)和2-碘丙烷(12.9g，75.9mmol，7.58mL)混合在DMF(100mL)中。将所得混合物在90℃下搅拌72小时。将混合物冷却到室温，并倒入冰冷的水(200mL)中。将所得混合物用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(5.00g，17.9mmol，70.8％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.43(d,6H),4.47–4.55(m,1H),7.80(d,2H),8.01(d,2H),8.27(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值280.13；实测值280.0。
步骤2：[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的合成
将雷尼Ni(700mg)添加到4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(5.00g，17.9mmol)在MeOH(400mL)中的溶液中。在40atm下对所得混合物进行氢化12小时。将反应混合物通过薄二氧化硅垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物再溶解于DCM(100mL)中。将所得溶液经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(5.00g，17.7mmol，98.6％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(d,6H),3.81(s,3H),4.42–4.53(m,1H),7.49(s,4H),8.16(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值284.17；实测值284.0。
步骤3：2-氯-N-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
将2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(3.57g，18.4mmol)和碳酸钾(3.66g，26.5mmol)添加到[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(5.00g，17.7mmol)在ACN(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(7.00g，15.9mmol，90.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值441.12；实测值441.2。
步骤4：2-氯-N4-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
在0℃下将氯化铵(12.7g，238mmol)和锌粉(6.23g，95.28mmol)依次添加到2-氯-N-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(7.00g，15.9mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(6.00g，14.6mmol，92.0％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.16；实测值411.2。
步骤5：2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
在0℃下将氰化钾(6.75g，104mmol)在水(20mL)中的溶液滴加到溴(16.4g，103mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。将2-氯-N4-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(6.00g，14.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液一次性添加到混合物中。将所得混合物在环境条件下搅拌18小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：MTBE-甲醇)，得到2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(3.80g，8.7mmol，59.7％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值436.15；实测值436.2。
步骤6：2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.04g，4.47mmol，644μL)添加到2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(1.30g，2.98mmol)和碳酸铯(2.43g，7.46mmol)在ACN(60mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌96小时。将反应混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x45mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，EtOAc–Hex 9:1)，得到所需产物与异构体2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-胺的混合物。对混合物进行HPLC(2-10分钟，0-55％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，得到2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(100mg，193μmol，6.47％收率)和2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-胺(250mg，483μmol，16.2％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值518.16；实测值518.2。
步骤7：2-[4-环丙基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
中间体56描述了起始4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氘代甲氧基)嘧啶的合成。
将2-氯-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(34.5mg，67.2μmol)、4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(75.0mg，269μmol)、无水磷酸三钾(42.8mg，202μmol)和XPhosPdG3(5.69mg，6.72μmol)混合在二噁烷(600μL)和水(100μL)的脱气混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(15mL)稀释，并用水(5.0mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-2-10分钟，28-35-70％水–ACN，流速：30mL/min，柱：Chromatorex C18SMB100-5T，100×19mm，5μm)，得到2-[4-环丙基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-5-基]-9-[[4-[1-异丙基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(12.0mg，18.9μmol，28.2％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.80–0.85(m,2H),0.98–1.03(m,2H),1.39(d,2H),1.67–1.73(m,1H),4.39–4.45(m,1H),4.79–5.04(m,2H),5.10–5.27(m,2H),7.08–7.13(m,1H),7.49–7.55(m,4H),8.16(s,1H),8.32–8.38(m,1H),8.63(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值635.25；实测值635.2。
实施例T-105
步骤1：3-溴-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈的合成
将3,3-二溴-1,1,1-三氟-丙-2-酮(8.48g，31.42mmol)和乙酸钠(5.39g，65.7mmol)在水(25mL)中的混合物在100℃下搅拌45分钟。将混合物冷却到室温，并添加到3-溴-4-甲酰基-苄腈(6.00g，28.6mmol)和氢氧化铵(30mL，在水中25重量％)在MeOH(160mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩至大约50mL。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并在减压下干燥。将残留物再溶解于EtOAc(300mL)中。将所得有机溶液用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度：氯仿-乙腈)，得到3-溴-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈(3.00g，9.49mmol，33.2％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,1H),7.99(d,1H),8.02(s,1H),8.37(s,1H),13.22(br.,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值315.97；实测值315.9。
步骤2：3-溴-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈的合成
将3-溴-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苄腈(5.00g，15.8mmol)溶解在DMF(60mL)中。将溶液冷却到0℃，然后分几次添加氢化钠(696mg，17.4mmol，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却到0℃，然后一次性添加甲基碘(2.58g，18.2mmol，1.13mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入冰-水混合物(400mL)中。将形成的固体沉淀滤出，并再溶解于EtOAc(300mL)中。将所得溶液用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到3-溴-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(4.00g，12.1mmol，76.6％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(s,3H),7.75(d,1H),8.00–8.05(m,2H),8.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值329.99；实测值330.0。
步骤3：4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]-3-乙烯基-苄腈的合成
在氩气氛下将3-溴-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苄腈(3.00g，9.09mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.80g，18.2mmol)、碳酸铯(7.40g，22.7mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM(332mg，454μmol)混合在二噁烷(60mL)和水(3mL)的脱气混合物中。将混合物在65℃下搅拌48小时。根据LCMS，等分试样显示存在产物(49％)和起始溴化物(29％)。将溶液在65℃下再搅拌48小时。将混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物在EtOAc(150mL)与水(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]-3-乙烯基-苄腈(3.00g，粗)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值278.09；实测值278.2。
步骤4：[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺的合成
将雷尼镍(220mg)添加到4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]-3-乙烯基-苄腈(2.00g，粗)在MeOH(200mL)中的溶液中。将反应混合物在50atm和室温下氢化48小时。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(2.10g，粗)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,3H),2.50–2.57(m,2H),3.46(s,3H),3.76(s,2H),7.23–7.31(m,2H),7.36(s,1H),7.91(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值284.14；实测值284.2。
步骤5：2-氯-N-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺的合成
将DIPEA(1.15g，8.90mmol，1.55mL)添加到[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(2.10g，粗)和2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.44g，7.41mmol)在ACN(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(300mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层分离，用水(20mL)和盐水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-N-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(2.80g，6.35mmol，85.7％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值441.11；实测值441.0。
步骤6：2-氯-N4-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
在氩气氛和0℃下将锌粉(2.49g，38.1mmol)添加到2-氯-N-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-5-硝基-嘧啶-4-胺(2.80g，6.35mmol)和氯化铵(5.10g，95.3mmo)在MeOH(200mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残留物用DCM(400mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，并在减压下浓缩，得到2-氯-N4-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(2.30g，5.60mmol，88.1％收率)，为棕色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,3H),2.43–2.50(m,2H),3.46(s,3H),4.61(d,2H),4.96(s,2H),7.24(d,1H),7.32(d,1H),7.37(s,1H),7.40–7.44(m,2H),7.91(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值411.13；实测值411.0。
步骤7：2-氯-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺的合成
将BrCN(1.78g，16.8mmol)添加到2-氯-N4-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(2.30g，5.60mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将残留物用MTBE(300mL)稀释。将形成的固体沉淀滤出，并在EtOAc(200mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。对残留物进行快速柱色谱法(SiO2，梯度洗脱：氯仿-甲醇)，得到2-氯-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(800mg，1.84mmol，32.8％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,3H),2.43–2.50(m,2H),3.46(s,3H),5.34(s,2H),7.06(d,1H),7.32–7.38(m,2H),7.50–7.55(m,2H),7.92(s,1H),8.31(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值436.13；实测值436.0。
步骤8：2-氯-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
将碳酸铯(336mg，1.03mmol)添加到2-氯-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7H-嘌呤-8-亚胺(300mg，688μmol)在ACN(8.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(240mg，1.03mmol，149μL)滴加到反应混合物中。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，然后将固体滤出。将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-氯-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(350mg，粗)，为白色固体，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值518.13；实测值518。
步骤9：2-[4-环丙基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-5-基]-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺的合成
中间体56描述了4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(I-56b)的合成。
将2-氯-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(350mg，676μmol)、4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氘代甲氧基)嘧啶(755mg，2.70mmol)、无水磷酸三钾(430mg，2.03mmol)和XPhosPdG3(28.6mg，33.8μmol)混合在二噁烷(12mL)和水(2mL)的脱气混合物中。将反应混合物在80℃和氩气氛下搅拌14小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(25mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(2x20mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将二巯基三嗪(100mg)添加到所得有机层中。将所得混合物搅拌30分钟并过滤。将滤液在减压下浓缩。对残留物进行HPLC(0-2-10分钟，28-35-45％水–ACN，+0.1体积％的25％的NH3水溶液，流速：30mL/min，柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5μm)，然后通过HPLC再纯化(2-10分钟，3-10-90％水+FA(0.1体积％)-ACN+FA(0.1体积％)；流速：30mL/min，柱：Chromatorex，10×19mm，5μm)，得到2-[4-环丙基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-5-基]-9-[[3-乙基-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基]-7-(2,2,2-三氟乙基)嘌呤-8-亚胺(51.0mg，80.4μmol，11.9％收率)，为黄色固体。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.79–0.83(m,2H),0.91(t,3H),0.97–1.01(m,2H),1.62–1.67(m,1H),2.41(q,2H),3.43(s,3H),4.75–5.25(m,4H),6.98–7.15(m,1H),7.25(d,1H),7.31(d,1H),7.38(s,1H),7.90(s,1H),8.33(br.,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值635.25；实测值635.2。
实施例T-128
采用与实施例T-095所述类似的方法制备T-128，不同的是用(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯基)甲胺代替4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.85(m,2H),0.97–1.10(m,2H),1.65–1.70(m,1H),2.61(s,3H),3.83(s,3H),4.78–4.85(m,1H),4.97–5.04(m,1H),5.10(br.s,1H),5.23(br.s,1H),7.04–7.13(m,1H),7.45–7.52(m,2H),7.62–7.66(m,2H),8.27–8.37(m,1H),8.63(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值621.2；实测值621.2。
4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯基)甲胺的合成
步骤1：[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]硼酸的合成
在0℃下历时10分钟向[4-(氨基甲基)苯基]硼酸HCl盐(3g，16.01mmol，HCl)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加TEA(4.86g，48mmol)，接着添加叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯的溶液(4.02g，18.4mmol，4.2mL)。将所得反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时。将溶液用饱和柠檬酸水溶液(25mL)处理。将有机层分离，用盐水(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(3.7g，92％收率)，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
步骤2：N-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在氮气氛下向[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(3.7g，11.79mmol)和4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑(3.48g，14.15mmol)在二噁烷/水的混合物(90mL，8:1)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(481mg，589μmol)和碳酸铯(11.52g，35.37mmol)。在85℃下搅拌14小时后，将反应混合物冷却到室温，并在减压下浓缩。将所得残留物用水(30mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各相，并将有机相用水(2x30mL)洗涤，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(3.85g，88％收率)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),2.62(s,3H),4.35(br.s,2H),4.94(br.s,1H),7.37(d,2H),7.60(d,2H)。
步骤3：4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯基)甲胺的合成
将N-[[4-[5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(3.85g，8.79mmol)溶解在DCM(50mL)中。将TFA(10g，87.9mmol，6.77mL)滴加到所得溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用30％碳酸钾水溶液进行处理并分离有机相。有机物是30％碳酸钾水溶液(2x15mL)。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并真空蒸发至干，得到标题化合物(2.15g，90％收率)，其接下来不经进一步纯化即使用。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.63(s,3H),3.85–3.96(m,2H),7.41–7.73(m,6H)。
实施例T-143
步骤1：(R)-(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将三乙胺(7.59g，7.9mmol，10.45mL)添加到(R)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(10.0g，49.98mmol)在DCM(186mL)中的溶液中。将混合物在冰浴上冷却，并伴随搅拌在氩气流下向其中添加叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(13.09g，59.98mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌24小时。将反应溶液倒入水(200mL)中，并用DCM(200mL)萃取混合物。将有机层相继用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到标题化合物(13g，87％)，为固体。
步骤2：(R)-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，16.7mmol)添加到双(频哪醇合)二硼(4.65g，18.32mmol)、乙酸钾(3.27g，33mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.36g，1.67mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液中。然后将反应容器抽真空，并用氩气回填三次。将混合物在80℃下搅拌48小时，然后将混合物冷却，过滤并在减压下浓缩，得到粗标题化合物(8g)，其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值348.3；实测值371.0[M+Na]+。
步骤3：(R)-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将二噁烷(100mL)和水(5mL)脱气3次，接着在氩气氛和25℃下添加2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑(5.28g，23.04mmol)、(R)-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.00g，23mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.88g，2.30mmol)和碳酸钾(6.37g，46mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，过滤并真空浓缩。对粗产物进行快速色谱法(梯度洗脱：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.5g，29％收率)，为固体。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值300.1；实测值247[M-tBu]。
步骤4：(R)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙-1-胺的合成
向(R)-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，6.77mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(7.72g，67.7mmol，5.2mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，并用1M NaOH(水溶液，30mL)处理，然后用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层用水(2x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到粗标题化合物(2.1g)，对其不经进一步操作继续使用。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值270.1；实测值270.2。
步骤5：(R)-2-氯-N-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺的合成
在0℃下历时10分钟向(R)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙-1-胺TFA盐(2.1g，5.48mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液和在水(10mL)中的碳酸氢钠(3.28g，39mmol)中滴加2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(6.31g，32.54mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌5.5小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(100mL)萃取水相。将合并的有机相用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，产生标题化合物(2.45g，18％收率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值427.1；实测值427.0。
步骤6：(R)-2-氯-N4-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)嘧啶-4,5-二胺的合成
向(R)-2-氯-N-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺(2.45g，5.74mmol)和氯化铵(4.30g，80.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加锌(2.25g，34mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后过滤。将滤液真空蒸发，并将残留物溶解在EtOAc(50mL)中，用水(2x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(2.05g，90％收率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值397.1；实测值397.0。
步骤7：(R)-2-氯-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺的合成
将氰化钾(1.23g，18.90mmol)在水(20mL)中的溶液缓慢添加到在0℃下冷却的溴(3.02g，18.90mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下向上述混合物中缓慢添加(R)-2-氯-N4-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(2.5g，6.30mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物真空蒸发，将残留物溶解在MeOH(30mL)中，过滤，并将滤液真空浓缩。对粗产物进行快速色谱法，得到标题化合物(1g，38％收率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值422.1；实测值422.0。
步骤8：(R)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺的合成
将二噁烷(20mL)和水(0.5mL)脱气3次，接着在氩气氛和25℃下添加(R)-2-氯-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(0.5g，1.19mmol)、(4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)硼酸(670mg，3.56mmol)、RuPhos PdG4(101mg，118μmol)和碳酸钾(328mg，2.37mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物(0.6g)，对其不经进一步操作继续使用。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值536.2；实测值536.0。
步骤9：(R)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺的合成
将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(286mg，1.23mmol，178μL)滴加到(R)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-亚胺(0.6g，1.12mmol)和碳酸铯(438mg，1.34mmol)在MeCN(15mL)中的搅拌悬浮液中，并在90℃下搅拌12小时。然后将反应混合物蒸发，用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化(梯度洗脱：在ACN/水中30-45％的NH4OH(水溶液)，得到标题化合物(18.9mg，2.7％收率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.74–0.84(m,2H),0.96–0.98(m,2H),1.65–1.69(m,1H),1.95(d,3H),3.73(s,3H),3.81(s,3H),4.76–4.83(m,1H),4.90–4.99(m,1H),5.84–5.93(m,1H),6.9-7.1(m,1H),7.52(d,2H),7.64(d,2H),7.89(s,1H),8.28–8.36(m,1H),8.6(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值618.2；实测值618.2。
实施例T-114
采用与实施例T-117所述类似的方法制备T-114，不同的是用(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺代替4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.83(m,2H),0.97–1.07(m,2H),1.31(t,3H),1.64–1.69(m,1H),3.81(s,3H),4.24(q,2H),4.79(br.s,1H),4.97(br.s,1H),5.07(br.s,1H)5.20(br.s,1H),6.42(s,1H),7.06–7.09(m,1H),7.48(d,2H),7.59(d,2H),8.31–8.34(m,1H),8.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值634.2；实测值634.2。
实施例T-132
采用与实施例T-095所述类似的方法制备T-132，不同的是用(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺代替4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.78–0.85(m,2H),0.96–1.15(m,2H),1.32(t,3H),1.65–1.70(m,1H),3.82(s,3H),4.05(q,2H),4.80–5.05(m,2H),5.12(br.s,1H),5.24(br.s,1H),7.13–7.23(m,1H),7.47–7.50(m,2H),7.55–7.61(m,2H),8.02(s,1H),8.31–8.35(m,1H),8.61–8.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值618.2；实测值618.2。
实施例T-101
采用与实施例T-130所述类似的方法制备T-101，不同的是其中用(1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑代替1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.73(s,3H),3.99(s,3H),4.83(br.s,1H),5.05(br.s,1H),5.15(br.s,1H),5.23(br.s,1H),7.22–7.25(m,1H),7.49(d,2H),7.66(d,2H),7.89(s,2H),8.39(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+m/z：计算值604.2；实测值604.0。
表2中的化合物是根据所述一般方案中的一种或多种制备的。
表2.另外的化合物和实验数据
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生物学实施例1.示例性化合物对去泛素化酶活性的抑制的测量
使用泛素-罗丹明110作为底物测量USP1-UAF1的去泛素化酶活性。罗丹明与泛素肽的C末端甘氨酸之间的酰胺键的裂解产生罗丹明110-Gly，导致荧光信号的增加。测定缓冲液由50mM HEPES(pH7.0)、1％ DMSO、0.01％牛血清白蛋白、1mM TCEP、0.005％ Tween-20组成。总测定体积为20μL。
将下面描述的化合物溶解在10mM DMSO储备液中，并以最终测定孔中最高浓度为10μM的剂量响应形式测量酶抑制。将10μL由上述测定缓冲液中的1nM USP1-UAF1组成的酶缓冲液混合物添加到化合物中，并在环境温度下温育30分钟。
添加10μL由200nM泛素-Rho110组成的底物混合物以引发由USP1/UAF1催化的去泛素化反应。在480nm的激发/540nm的发射下测量USP1/UAF1去泛素化酶产物罗丹明110-Gly的终点荧光强度。
利用以下等式将荧光强度以对照孔作归一化来计算活性百分比：％活性＝100*((FI观察–Min)/(Max-Min)-1)，其中FI观察是由所关注样品的化合物的荧光强度读出，Min和Max分别是由1mM的已知USP1-UAF1抑制剂探针ML-323和DMSO对照组成的对照孔样品的荧光强度。利用Genedata中的标准剂量反应拟合计算IC50值，其中顶部和底部分别固定为0和-100。
生物学实施例2.细胞活力测定
对于短期活力测定，在添加化合物前一天将细胞一式三份接种在384孔板中。将细胞与DMSO和浓度增加的化合物一起温育10天。使用EnVision读板器(Perkin Elmer)按照制造商的说明书采用细胞滴度-Glo发光测定法(Promega)在测定结束时确定细胞活力。使用DMSO对照孔(100％)和完全细胞杀伤对照(0％；10μM MG132)对测得值进行归一化。
对于长期集落形成测定，在添加化合物前一天将细胞以非常低的密度接种在12孔或6孔板中。根据细胞系倍增时间，将细胞与DMSO和浓度增加的化合物一起温育7-21天。每3-4天补充含有新鲜化合物的培养基。在温育期结束时，在室温下用在10％甲醇中的0.1％结晶紫将细胞染色10分钟。使用Li-Cor Odyssey成像系统对染色板进行扫描和定量。
其它实施方案
在权利要求书中，诸如“一个(种)”和“该(所述)”的冠词可表示一个(种)或多于一个(种)，除非有相反的指示或从上下文明显看出另外的情况。除非相反指示或另外根据上下文显而易知，否则如果一个、超过一个或所有群组成员存在于给定产品或过程中、被给定产品或过程所采用，或者以另外的方式与给定产品或过程相关，那么在群组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被视为是符合的。本发明包括其中恰好有一个群组成员存在于给定产品或过程中、被给定产品或过程所采用，或者以另外的方式与给定产品或过程相关的实施方案。本发明包括其中超过一个或所有群组成员存在于给定产品或过程中、被给定产品或过程所采用，或者以另外的方式与给定产品或过程相关的实施方案。
此外，本发明涵盖其中来自一项或多项所列权利要求的一种或多种限制、要素、条款和描述性术语被引入到另一项权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以被修改成包括见于从属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中的一种或多种限制。在要素以列表的形式给出的情况下，例如以马库什组格式，要素的每个亚组也被公开，并且可以从该组中移除任何要素。应当理解的是，一般来说，在本发明或本发明的方面被指为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明的方面的某些实施方案由或基本上由这类要素和/或特征组成。为了简单起见，这些实施方案没有在本文中具体阐述。还要注意的是，术语“包含”和“含有”旨在是开放式的，并且允许包含另外的要素或步骤。在给出范围的情况下，端点包括在内。此外，除非另外指出或从上下文和本领域普通技术人员的理解来看显而易见，否则作为范围表达的值可以采用在本发明的不同实施方案中所陈述范围内的任何特定值或子范围，直至该范围下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确的规定。
本申请参考了各种授权的专利、公布的专利申请、期刊文章及其它出版物，所有这些以引用的方式并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间有冲突，则以说明书为准。此外，落入现有技术之内的本文公开的任何特定实施方案可以明确地从任何一项或多项权利要求中排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除。出于任何原因，本发明可以从任何权利要求中排除任何特定实施方案，无论是否与现有技术的存在相关。
本领域技术人员将会认识到或能够仅利用常规实验手段确定本文描述的具体实施方案的许多等效方案。本文描述的本发明实施方案的范围并不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求中所阐述。本领域普通技术人员将了解的是，在不脱离如以下权利要求所限定的本文公开的实质或范围的情况下，可以对本说明书进行各种变动和修改。

Claims (40)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；
其中：
环B是5-6元单环芳基或杂芳基；
环A选自C6–C10芳基、5-10元杂芳基、–C3–C10环烷基和3-10元杂环基；
R1是任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的3-10元杂环基；
R2选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6羟烷基、–C3-C10环烷基和芳基烷基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基和芳基烷基中的每个氢可以独立地被氘原子置换；
R6选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6炔基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、6-10元杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa6、–N(Ra6)2、–C(＝O)Ra6、–C(＝O)ORa6、–NRa6C(＝O)Ra6、–NRa6C(＝O)ORa6、–C(＝O)N(Ra6)2和–OC(＝O)N(Ra6)2，其中每个烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Ra6独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、-C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个RA独立地选自–D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、–ORA1、–N(RA1)2；
每个RA1独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基和C3–C9环烷基；
每个Rb独立地选自D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORb1、–N(Rb1)2、–C(＝O)Rb1、–C(＝O)ORb1、–NRb1C(＝O)Rb1、–NRb1C(＝O)ORb1、–C(＝O)N(Rb1)2、–OC(＝O)N(Rb1)2、–S(＝O)Rb1、–S(＝O)2Rb1、–SRb1、–S(＝O)(＝NRb1)Rb1、–NRb1S(＝O)2Rb1和–S(＝O)2N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中Rb的每个烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、-C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个Rc和Rc’独立地选自H、–D、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基和–C1–C6卤代烷基，或者Rc和Rc’可以与它们所连接的原子合起来形成–C3–C9环烷基或羰基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中m是1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个Rb独立地选自卤代、–CN、–C1-C6、–C1–C6烷基、–C6-C10芳基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–ORb1和–N(Rb1)2，或者2个Rb与它们所连接的原子一起形成4-7元碳环基或4-7元杂环基，其中每个芳基、烷基、碳环基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代或–Me取代，且其中每个Rb1独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可独立地被氘置换)、–C1–C6卤代烷基和-C3–C9环烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个Rb独立地选自–CN、–C(＝CH2)CH3、–F、–iPr、–CF3、环丙基(被0、1或2个–F、–Me、–CN取代)、–OCF3、–OCHF2和–OMe。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B是含有1-3个氮原子的6元杂芳基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中环B选自苯基、吡啶基和嘧啶基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式(II)
其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R3选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa3、–N(Ra3)2、–C(＝O)Ra3、–C(＝O)ORa3、–NRa3C(＝O)Ra3、–NRa3C(＝O)ORa3、–C(＝O)N(Ra3)2、–OC(＝O)N(Ra3)2、-S(＝O)Ra3、–S(＝O)2Ra3、–SRa3、–S(＝O)(＝NRa3)Ra3、–NRa3S(＝O)2Ra3和–S(＝O)2N(Ra3)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；
R4选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa4、–N(Ra4)2、–C(＝O)Ra4、–C(＝O)ORa4、–NRa4C(＝O)Ra4、–NRa4C(＝O)ORa4、–C(＝O)N(Ra4)2、–OC(＝O)N(Ra4)2、-S(＝O)Ra4、–S(＝O)2Ra4、–SRa4、–S(＝O)(＝NRa4)Ra4、–NRa4S(＝O)2Ra4和–S(＝O)2N(Ra4)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代；且
每个Ra3和Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、-C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由表示的部分选自：/>
9.如权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R3独立地选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORa3和–N(Ra3)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代取代，且其中每个Ra3独立地选自H、–C1–C6烷基(其中每个氢可以被氘置换)、–C1–C6卤代烷基和-C3–C9环烷基。
10.如权利要求7或8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R3独立地选自H、-D、–CN、–C(＝CH2)CH3、-C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0或1个–CN取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OCH2F、–OiPr、–OMe、–OEt、–OCD3、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2、–NHMe和–NHiPr。
11.如权利要求7至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4独立地选自H、-D、卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1-C6烯基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、–C6-C10芳基、–ORa4和–N(Ra4)2，其中每个芳基、烷基、环烷基和杂环基被0、1、2或3个卤代或–Me取代，且其中每个Ra4独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基和-C3–C9环烷基。
12.如权利要求7至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4独立地选自H、-D、–CN、–C(＝CH2)CH3、-C(CH3)CH2CH3、–Cl、–F、–Me、–iPr、–CH2N(CH3)CH2CF3、–CF3、–CH2CF3、环丙基(被0、1或2个–CN、–F或–Me取代)、氮杂环丁烷基(被0或1个–F取代)、苯基(被0或1个卤代取代)、–OCF3、–OCH2CF3、–OCHF2、–OiPr、–OMe、–OCH2CH(CH3)3、–N(Me)2和–NHMe及–NHiPr。
13.如权利要求7至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个R4选自H和–OMe。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中Rc和Rc’各自独立地选自H和–Me，或者合起来形成环丙基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由表示的部分选自
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中由表示的部分是/>
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个RA独立地选自–D、卤代、–C1–C6烷基、–OH和–O–C1–C6烷基。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中每个RA独立地选自–F、–Cl、–Me、–OH和–OMe。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是各自被0、1、2或3个R5取代的5-10元杂芳基或3-10元杂环基，其中每个R5独立地选自卤代、–CN、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6羟烷基、–C3–C10环烷基、3-10元杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、–ORa5、–N(Ra5)2、–C(＝O)Ra5、–C(＝O)ORa5、–NRa5C(＝O)Ra5、–NRa5C(＝O)ORa5、–C(＝O)N(Ra5)2、–OC(＝O)N(Ra5)2、–S(＝O)Ra5、–S(＝O)2Ra5、–SRa5、–S(＝O)(＝NRa5)Ra5、–NRa5S(＝O)2Ra5和–S(＝O)2N(Ra5)2，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选在任意可用的位置被取代，且其中每个Ra5独立地选自H、–C1–C6烷基、–C1–C6杂烷基、–C1–C6卤代烷基、–C3–C9环烷基、3-7元杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、5-6元杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1是各自被0、1、2或3个R5取代的咪唑基或吡唑基。
22.如权利要求19至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R5选自–CN、–F、–Cl、–Br、–Me、–Et、–iPr、–CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2、–OMe、–OEt、–CH2CH2OMe、–CH2CH2OH、环丙基、氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自：
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1选自：
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2选自–C1–C6烷基、–C1–C6卤代烷基、–C1–C6杂烷基、–C3-C10环烷基，其中所述烷基、卤代烷基和杂烷基的每个氢可以独立地被氘原子置换。
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2是–CD3。
27.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R2是–Me。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R6选自H、–D、–CN、–F、–Cl、–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–CF3、–CHF2、苯基、–吡啶基、–CC-CH3、–CC-环丙基、–C(＝O)NMe2、–C(＝O)NHMe、–C(＝O)NH2、-NH2、–NMe2、–NHMe、–OH和–OMe。
29.如权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R6是H。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物选自
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31.一种药物组合物，其包含权利要求1至30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。
32.权利要求1-30中任一项的化合物，其用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
33.如权利要求32所述的组合物，其用于治疗有需要的患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用有效量的所述组合物。
34.如权利要求32或33使用的化合物或组合物，其中所述癌症是对USP1抑制敏感的癌症。
35.如权利要求32或33使用的化合物或组合物，其中所述癌症是BRCA1和/或BRCA2突变型癌症。
36.如权利要求32或33使用的化合物或组合物，其中所述癌症是BRCA1和/或BRCA2缺陷型癌症。
37.如权利要求32或33使用的化合物或组合物，其中所述癌症是ATM突变型癌症。
38.如权利要求32或33使用的化合物或组合物，其中所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性癌症。
39.如权利要求32至38中任一项使用的化合物或组合物，其中所述方法包括向所述有需要的患者施用另外的治疗剂。
40.如权利要求32至39中任一项使用的化合物或组合物，其中所述癌症选自肾上腺皮质癌、AIDS相关淋巴瘤、AIDS相关恶性肿瘤、肛门癌、小脑星形细胞瘤、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、肾上腺皮质癌、胰岛细胞癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、腱鞘透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤/肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、包括眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤在内的眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、眼内黑色素瘤、卡波济氏肉瘤、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内黑色素瘤、默克尔细胞癌、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发性多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性病症、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔和唇癌、口咽癌、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、软组织肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、胃癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
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