TW202339736A - 化合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供式(A)化合物： ； 及其醫藥學上可接受之鹽，以及其醫藥組成物、製備方法及治療方法；其中R a、R a’、環A、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。

Description

化合物及使用方法
本文提供化合物以及其組成物及方法。在一些實施例中，提供用於抑制蛋白精胺酸甲基轉移酶5 (PRMT5)之化合物。在一些實施例中，提供用於治療諸如癌症之疾病或病症的方法。
蛋白精胺酸甲基轉移酶5 (PRMT5)為一種II型精胺酸甲基轉移酶，其可調節必需細胞功能，包括調節細胞週期進展、細胞凋亡及DNA損害反應(Koh, C. 等人， Curr Mol Bio Rep2015；Wu 等人， Nat Rev Drug Discovery2021)。MTAP為甲硫胺酸再利用路徑(methionine salvage pathway)中之關鍵酶，該路徑為自多胺合成產物甲基硫腺苷(MTA)中再循環甲硫胺酸之六步過程。MTAP之損失導致其受質MTA累積，MTA已描述為充當SAM競爭性PRMT5抑制劑(Kruykov等人，2016；Marjon等人，2016及Markarov等人，2016)。使用shRNA自全基因體遺傳擾動篩選得到之資料表明尤其在 MTAP缺失的癌細胞株中對PRMT5活性有選擇性要求(Kruykov等人，2016；Marjon等人，2016及Markarov等人，2016)。有人提出，在此等細胞株中由 MTAP缺失引起之MTA累積會部分抑制PRMT5，從而使彼等細胞對額外PRMT5抑制選擇性敏感。
藉由以MTA無競爭性、非競爭性或混合模式方式結合或以MTA協同結合方式結合來利用MTA累積的PRMT5抑制劑可證實對MTAP缺失的腫瘤細胞之選擇性。目前正在探索一些PRMT5抑制劑之治療用途(例如，用於治療癌症)，但目前還沒有獲得美國食品及藥物管理局的批准之此類PRMT5療法證實對MTAP缺失的癌細胞株具有選擇性。
因此，需要用於治療諸如癌症之疾病的PRMT5抑制劑。
在一個實施例中，本文提供式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 (i) 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； (ii) 該化合物不為化合物a)至k)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺： ； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺： ； c) N1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-N2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)-N2-甲基草醯胺： ； d) N1-環戊基-N1-(3-氟苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)草醯胺： ； e) N1-(4-胺甲醯基苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； f) N1-苄基-N1-甲基-N2-(喹啉-3-基)草醯胺： ； g) N1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-N2-(5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； h) N1-(4-溴-2-(3-氯苯氧基)苄基)-N2-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； i) 4-((N-甲基-2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯： ； j) N1-甲基-N1-(2-甲基苄基)-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： ； k) N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-甲基-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： 。
在一個實施例中，提供醫藥組成物，其包含如本文所述之任何實施例中所定義的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含第二治療劑。
在一個實施例中，提供治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的方法，其藉由向該個體投與有效量( 例如，治療有效量)之如本文所述之任何實施例中所定義的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組成物來進行。在一些實施例中，化合物或組成物係與第二治療劑組合投與。
在一個實施例中，提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以下步驟： a) 評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準，其中該MTA水準可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定； b) 將該測試樣品與參考進行比較，其中與參考相比，該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該個體之癌症將對用PRMT5抑制劑之治療性治療有反應；及 c) 向步驟b)中鑑定出之個體投與有效量( 例如，治療有效量)之如本文所述之任何實施例中所定義的式(A)化合物或其醫藥組成物。
在一實施例中，提供如本文所述之任何實施例中所定義的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所述之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於治療有需要之個體的MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。在一實施例中，化合物或組成物經組態與第二治療劑組合投與。
在一實施例中，提供如本文所述之任何實施例中所定義的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所述之醫藥學上可接受之組成物，其用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。在一實施例中，化合物或組成物經組態與第二治療劑組合投與。
在一實施例中，提供如本文所述之任何實施例中所定義的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所述之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病之藥劑。在一實施例中，藥劑經組態與第二治療劑組合投與。
本申請主張2022年1月26日提交之美國臨時申請第63/303,409號及2022年12月23日提交之美國臨時申請第63/435,210號之優先權，出於所有目的，該等美國臨時申請以全文引用之方式併入本文。
本文之揭露闡述了示範性方法、參數及其類似者。然而，應當認識到，此類描述並不旨在限制本揭露之範圍，而是作為示範性實施例之描述提供。
如本文一般描述的，提供作為MTA無競爭性PRMT5抑制劑之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)，其可用於治療與MTAP缺乏及/或MTA累積相關的增殖性病症( 例如，癌症)。
在一些實施例中，提供作為MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)，其可用於治療與MTAP缺乏及/或MTA累積相關的增殖性疾病( 例如，癌症)。 定義
如在本揭露中所使用的，除非另有明確指示或使用字語及片語之上下文另有指示，否則以下字語及片語通常旨在具有如下所述之含義。 MTAP
「MTAP」在本文中係指甲基硫腺苷磷酸化酶，即在甲硫胺酸再利用路徑中的酶，亦稱為S-甲基-5’-硫腺苷磷酸化酶；亦稱為BDMF；DMSFH；DMSMFH；LGMBF；MSAP及c86fus。外部ID：OMIM：156540 MGI：1914152 HomoloGene:1838 chEMBL：4941 GeneCards：MTAP Gene：Entrez 4507; RefSeq (mRNA)：NM_002451；位置：Chr 9：21.8–21.93 Mb。「野生型」MTAP意謂其由NM_002451編碼或具有相同胺基酸序列(NP_002442)。(Schmid等人， Oncogene2000, 19, 第5747-54頁)。如本文所用，術語「MTAP缺乏的」、「MTAP缺乏」、「MTAP無效」及其類似者係指MTAP之轉譯後修飾、產生、表現、水準、穩定性及/或活性相對於對照( 例如參照或正常或非癌細胞)顯著減少的細胞(包括但不限於癌細胞、細胞株、組織、組織類型、腫瘤等)。減少可為至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，減少為至少20%。在一些實施例中，減少為至少50%。關於一或多個細胞等之術語「MTAP缺乏及/或MTA累積(MTAP-deficient and/or MTA accumulating/MTAP-deficient and/or MTA-accumulating)」、「MTAP缺乏及/或MTA上調」及其類似者指示一或多個細胞等缺乏MTAP及/或過度產生或累積MTA。MTAP缺乏細胞包括其中MTAP基因已發生突變、缺失或轉錄沉默的細胞。作為一非限制性實例，MTAP缺乏細胞可具有同型合子缺失。MTAP敲除並不致命。在一些實施例中，MTAP缺乏細胞亦為CDKN2A缺乏的。MTAP缺乏可使用此項技術中已知之任何試劑或技術進行偵測，例如：使用抗MTAP抗體之免疫組織化學，及/或基因體定序，及/或使用至少一種探針或引子之核酸雜交及/或擴增，該探針或引子包含MTAP序列之至少12個連續核苷酸(nt)的序列，其中引子不長於約30 nt。
「MTAP缺乏相關」或「MTAP缺乏」或「MTAP缺乏的」疾病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)或「與MTAP缺乏相關之」疾病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)或「特徵在於MTAP缺乏之」疾病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)及其類似者係指其中大量細胞為MTAP缺乏的病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)。例如，在MTAP缺乏相關疾病中，一或多種疾病細胞可具有顯著減少的MTAP之轉譯後修飾、產生、表現、水準、穩定性及/或活性。MTAP缺乏相關疾病之實例包括但不限於癌症，包括但不限於神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤(cholangiosarcoma)、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。在罹患MTAP缺乏相關疾病之患者中，一些疾病細胞( 例如，癌細胞)可能為MTAP缺乏的而其他細胞則不是。同樣，一些疾病細胞可能為MTA累積的，而其他則不是。因此，本揭露涵蓋涉及此等組織或任何其他組織之疾病的治療方法，其中MTAP缺乏及/或MTA累積細胞之增殖可藉由投與PRMT5抑制劑來抑制。MTAP缺乏的一些癌細胞亦缺乏CDKN2A；CDKN2A基因或其產物之轉譯後修飾、產生、表現、水準、穩定性及/或活性在此等細胞中降低。MTAP及CDKN2A之基因在染色體9p21上鄰近；MTAP位於CDKN2A之端粒端約100 kb處。許多癌細胞類型具有CDKN2A/MTAP損失(兩種基因之損失)。因此，在一些實施例中，MTAP缺乏的細胞亦缺乏CDKN2A。 MTA 及 MTA 累積
「MTA」意謂PRMT5抑制劑，亦稱為甲基-硫腺苷、S-甲基-5’-硫腺苷、[5’去氧-5’-(甲基硫)-fl-D-呋喃核糖基]腺嘌呤、5’-甲基-硫腺苷、5’-去氧-5’-甲基硫腺苷及其類似者。MTA選擇性地抑制PRMT5甲基轉移酶活性。MTA為唯一已知的MTAP分解代謝受質。術語「MTA累積」、「MTA過度產生」、「MTA上調」及其類似者係指具有MTA之產生、水準及/或穩定性顯著增加的細胞(包括但不限於癌細胞、細胞株、組織、組織類型、腫瘤等)。MTA累積細胞包括以下細胞，其中細胞包含與在正常或非癌細胞中相比高至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或大於100%之MTA之產生、水準及/或穩定性。在一些實施例中，MTA累積細胞包括以下細胞，其中細胞包含與在正常或非癌細胞中相比高至少20%之MTA之產生、水準及/或穩定性。在一些實施例中，MTA累積細胞包括以下細胞，其中細胞包含與在正常或非癌細胞中相比高至少50%之MTA之產生、水準及/或穩定性。測試樣品( 例如，正測試MTA累積之細胞，諸如癌細胞)及參考樣品以及其他細胞、組織、樣品等中MTA累積之測定可使用此項技術中已知之任何方法來進行。用於偵測MTA之此類方法包括(作為非限制性實例)液相層析-電噴霧離子化-串聯式質譜法(LC-ESI-MS/MS)，如Stevens等人 J. Chromatogr. A.2010, 1217, 第3282-3288頁；及Kirovski等人 Am. J. Pathol.2011, 178, 第1145-1152頁；以及其中所引用之參考文獻中所述。MTAP損失與MTA累積相關(Williams-Ashman等人 Biochem. Pharm. 1982, 31, 第277-288頁；及Limm等人 Eur. J. Cancer.2013, 49, 第6期。
「MTA累積相關」、「MTA累積(MTA-accumulation/MTA-accumulating)」、「MTA過度產生」、「MTA上調」疾病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)或「與MTA累積相關」之疾病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)或「特徵在於MTA累積」之疾病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)及其類似者係指其中大量細胞為MTA累積的病(例如，增殖性疾病， 例如癌症)。MTA累積疾病之實例包括但不限於癌症，包括但不限於：神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。在罹患MTAP缺乏相關疾病之患者中，一些疾病細胞( 例如，癌細胞)可能為MTAP缺乏的而其他細胞則不是。在患有或已診斷患有MTA累積疾病之患者中，一些細胞可能為MTA累積的而其他細胞則不是。
正常細胞與MTAP缺失/MTA累積細胞之間的治療窗口的增加可藉由使用與MTA無競爭地結合PRMT5之抑制劑來達成。如本文所用，「無競爭性結合」及「無競爭性抑制」及「協同結合」及「協同抑制」( 例如，MTA無競爭性結合、MTA無競爭性抑制、MTA協同結合、MTA協同抑制)係指抑制劑與蛋白質( 例如，PRMT5)之結合在存在輔因子( 例如，MTA)之情況下相對於在不存在輔因子之情況下相同抑制劑之結合有所增加。此項技術中已知之PRMT5抑制劑通常為SAM (S-腺苷甲硫胺酸)無競爭性或SAM競爭性的。由於SAM在野生型及MTAP無效細胞中的濃度相似，因此此等抑制劑預期以相似效力結合至兩種細胞類型。相比之下，MTA協同(及SAM競爭性或與MTA相對於SAM表現出增強之協同性)抑制劑在高濃度MTA存在下會以明顯更大的效力結合，因此會導致相對於正常細胞優先抑制MTA累積細胞中之PRMT5。
如本文進一步描述，癌細胞、癌症類型或患有癌症之個體為「PRMT5抑制劑敏感」、對用PRMT5抑制劑之治療敏感、「對PRMT5治療抑制敏感」，或若其易於用PRMT5抑制劑治療( 例如，由於其MTAP缺乏及/或MTA累積特性)，則以類似術語描述。 PRMT5
如本文所用，「PRMT5」為基因或蛋白質蛋白精胺酸甲基轉移酶5，亦稱為HRMT1L5；IBP72；JBP1；SKB1；或SKB1Hs。外部ID：OMIM：604045，MGI：1351645，HomoloGene：4454，ChEMBL：1795116，GeneCards：PRMT5 Gene；EC編號2.1.1.125。Ensembl ENSG00000100462；UniProt O14744；Entrez Gene ID：10419；RefSeq (mRNA)：NM_001039619。小鼠同源物為NM_013768。甲基轉移酶，諸如PRMT5催化一至三個甲基自輔因子S-腺苷甲硫胺酸(亦稱為SAM或AdoMet)向組蛋白之離胺酸或精胺酸殘基的轉移。精胺酸甲基化藉由人類之9種不同的蛋白精胺酸甲基轉移酶 (PRMT)來進行。存在三種類型之甲基精胺酸物質：(1)單甲基精胺酸(MMA)；(2)不對稱二甲基精胺酸(ADMA)，其藉由I型甲基轉移酶(PRMT1、PRMT2、PRMT3、CARM1、PRMT6及PRMT8)產生；及(3)對稱二甲基精胺酸(SDMA)，其藉由II型甲基轉移酶(PRMT5及PRMT7)產生。PRMT1及PRMT5分別為主要的不對稱及對稱精胺酸甲基轉移酶。PRMT5促進在組蛋白之H3R8及H4R3處之對稱二甲基化(H4R3me2)。H4R3之對稱甲基化與轉錄抑制相關且可用作DNMT3A之結合位點。PRMT5損失導致DNMT3A結合及基因活化減少。腫瘤抑制基因ST7及趨化介素RNATES、IP10、CXCL11經PRMT5靶向且沉默。WO 2011/079236。
額外受質包括E2F1、p53、EGFR及CRAF。PRMT5在G1/S轉換期間為包含共調節因子WDR77 (亦稱為MEP50，一種CDK4受質)之多蛋白複合物。磷酸化增加PRMT5/WDR77活性。WDR77為複合物之非催化組分且介導與結合配偶體及受質之相互作用。PRMT5亦可以相互排斥的方式與pICIn或RioK1轉接蛋白相互作用以調節複合物組成及受質特異性。
PRMT5在與許多複合物相互作用時藉由精胺酸甲基化對其受質產生正面或負面影響，且參與多種細胞過程，包括RNA加工、訊號轉導、轉錄調控及生殖細胞發育。PRMT5為調控eIF4E表現及p53轉譯之主要促存活因子。PRMT5誘發p53依賴性細胞凋亡且使各種癌細胞對腫瘤壞死因子(TNF)相關細胞凋亡誘導性配體(TRAIL)敏感而不影響非轉型細胞中之TRAIL抗性。
術語「PRMT5抑制劑」係指能夠抑制PRMT5之產生、水準、活性、表現或存在的任何化合物。此等化合物包括(作為非限制性實例)抑制基因之轉錄、RNA之成熟、mRNA之轉譯、蛋白質之轉譯後修飾、蛋白質之酶促活性、其與受質之相互作用等的任何化合物。該術語亦係指藉由活性位點之ATP競爭性抑制、蛋白質結構之異位調節、蛋白質-蛋白質相互作用之破壞或藉由抑制PRMT5蛋白之轉錄、轉譯、轉譯後修飾或穩定性來抑制PRMT5蛋白之細胞功能的任何劑。
在一些實施例中，PRMT5抑制劑與同PRMT5相互作用且為PRMT5功能所必需的的另一化合物、蛋白質或其他分子競爭。作為一非限制性實例，PRMT5抑制劑可與輔因子S-腺苷甲硫胺酸(亦稱為SAM或AdoMet)競爭。在一些實施例中，PRMT5抑制劑不與MTA競爭。在一些實施例中，PRMT5抑制劑不與MTA競爭而與SAM競爭。在一些實施例中，PRMT5抑制劑不與MTA競爭且不與SAM競爭，但相對於SAM複合物以更高程度的效力結合MTA複合物。 化學定義
特定官能基及化學術語之定義在下文中更詳細地描述。化學元素係根據元素週期表，CAS版本， Handbook of Chemistry and Physics，第75版，內封面來鑑定，且特定官能基通常如本文所描述地定義。另外，有機化學之一般理論以及特定官能部分及反應性描述於Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March, March’s Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987中。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構形式存在， 例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物。例如，本文所述之化合物可呈個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物之形式，或可呈立體異構物之混合物之形式，包括外消旋混合物及富含一或多種立體異構物的混合物。異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括高壓液相層析(HPLC)及掌性鹽之形成及結晶；或較佳異構物可藉由不對稱合成來製備。參見，例如Jacques 等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen 等人, Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill, NY, 1962)；及Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋在本文中描述為實質上不含其他異構物的個別異構物及替代地描述為各種異構物之混合物的化合物。
如本文所用之組成物之「鏡像異構物超越量」(「e.e.」)或「%鏡像異構物超越量」(「%e.e.」)係指存在於組成物中之一種鏡像異構物相對於另一種鏡像異構物之超越量。例如，組成物可含有90%之一種鏡像異構物， 例如S鏡像異構物及10%之另一種鏡像異構物， 即，R鏡像異構物。 e.e. = (90-10)/100 = 80%。
因此，含有90%之一種鏡像異構物及10%之另一種鏡像異構物之組成物稱為鏡像異構物超越量為80%。
如本文所用之組成物之「非鏡像異構物超越量」(「d.e.」)或「%非鏡像異構物超越量」(「%d.e.」)係指存在於組成物中之一種非鏡像異構物相對於一或多種不同的非鏡像異構物之超越量。例如，組成物可含有90%之一種非鏡像異構物及10%之一或多種不同的非鏡像異構物。 d.e. = (90-10)/100 = 80%。
因此，含有90%之一種非鏡像異構物及10%之一或多種不同的非鏡像異構物之組成物稱為非鏡像異構物超越量為80%。在一替代實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。例如，氫可為 2H (D或氘)或 3H (T或氚)；碳可為例如 13C或 14C；氧可為例如 18O；氮可為例如 15N及其類似者。在其他實施例中，特定同位素( 例如， 3H、 13C、 14C、 18O或 15N)可表示佔據化合物之特定位點之元素的總同位素豐度之至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。
在式中， 為單鍵，其中與其直接連接的部分之立體化學未經指定。 當列出值之範圍時，意欲涵蓋該範圍之各值及子範圍。例如，「C 1-6烷基」意欲涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1–6、C 1–5、C 1–4、C 1–3、C 1–2、C 2–6、C 2–5、C 2–4、C 2–3、C 3–6、C 3–5、C 3–4、C 4–6、C 4–5及C 5–6烷基。亦應理解，當在本文中描述時，下文所定義之部分中之任一者均可經多個取代基取代且相應定義意欲在其如下文所列出之範圍內包括此類經取代之部分。除非另外說明，否則術語「經取代」如下文所列出地定義。應進一步理解，術語「基(group)」及「基團(radical)」當在本文中使用時可視為可互換的。冠詞「一個/種(a/an)」可在本文中用於指代冠詞之一個或多於一個( 即，至少一個)語法對象。舉例而言，「一類似物」意謂一種類似物或多於一種類似物。
術語「不飽和鍵」係指雙鍵或三鍵。
術語「不飽和的」或「部分不飽和的」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之部分。
術語「飽和的」係指不含有雙鍵或三鍵之部分， 即該部分僅含有單鍵。將後綴「-伸(-ene)」附接至基團指示基團為二價部分， 例如，伸烷基為烷基之二價部分，伸烯基為烯基之二價部分，伸炔基為炔基之二價部分，伸雜烷基為雜烷基之二價部分，伸雜烯基為雜烯基之二價部分，伸雜炔基為雜炔基之二價部分，伸碳環基為碳環基之二價部分，伸雜環基為雜環基之二價部分，伸芳基為芳基之二價部分，且伸雜芳基為雜芳基之二價部分。
術語「疊氮基」係指基團-N 3。「脂族」係指如本文所定義之烷基、烯基、炔基或碳環基。「環烷基烷基」係指以下烷基基團，其中烷基經環烷基取代。典型環烷基烷基包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環庚基乙基及環辛基乙基及其類似者。
「雜環基烷基」係指以下烷基基團，其中烷基經雜環基( 例如，含有1、2或3個選自N、O、S及其氧化形式之雜原子的3-10員雜環基)取代。在一些實施例中，雜環基烷基為C 1-2烷基-雜環基( 例如，-CH 2-雜環基、-CH 2CH 2-雜環基、-CH(CH 3)-雜環基)。在一些實施例中，雜環基烷基為-CH 2-雜環基。典型雜環基烷基包括但不限於四氫呋喃基甲基、四氫哌喃基甲基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、嗎啉基乙基及其類似者。「芳烷基」或「芳基烷基」為如本文所定義之烷基及芳基的子集，且係指經芳基( 例如，C 6-C 10芳基)取代之烷基。在一些實施例中，芳基烷基為C 1-2烷基-芳基( 例如，-CH 2-芳基、-CH 2CH 2-芳基、-CH(CH 3)-芳基)。在一些實施例中，芳基烷基為-CH 2-芳基( 例如，-CH 2-苯基、-CH 2-萘基)。「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或分枝飽和烴基之基團(「C 1-20烷基」或「C 1-C 20烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C 1-12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C 1-10烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C 1-9烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C 1-7烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-6烷基」，在本文中亦稱為「低級烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C 1-5烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C 1-4烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C 1-3烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C 1-2烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C 2–6烷基」)。C 1-6烷基之實例包括甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、 三級丁基(C 4)、二級丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2–丁基(C 5)、三級戊基(C 5)及正己基(C 6)。烷基之額外實例包括正庚基(C 7)、正辛基(C 8)及其類似者。除非另外指定，否則烷基之各實例獨立地視情況經取代， 即，未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基( 例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C 1-10烷基( 例如，-CH 3)。在某些實施例中，烷基為經取代之C 1–10烷基。常見烷基縮寫包括Me (–CH 3)、Et (–CH 2CH 3)、 i Pr (–CH(CH 3) 2)、 n Pr (–CH 2CH 2CH 3)、 n Bu (–CH 2CH 2CH 2CH 3)或 i Bu (–CH 2CH(CH 3) 2)。
「伸烷基」係指其中兩個氫經移除以提供二價基團且可經取代或未經取代的烷基。未經取代之伸烷基包括但不限於亞甲基(–CH 2-)、伸乙基(–CH 2CH 2-)、伸丙基(–CH 2CH 2CH 2-)、伸丁基(–CH 2CH 2CH 2CH 2-)、伸戊基(–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、伸己基(–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)及其類似者。示範性經取代之伸烷基( 例如經一或多個烷基(甲基)取代)包括但不限於經取代之亞甲基(-CH(CH 3)-、(-C(CH 3) 2-)、經取代之伸乙基(–CH(CH 3)CH 2-、–CH 2CH(CH 3)-、–C(CH 3) 2CH 2-、–CH 2C(CH 3) 2-)、經取代之伸丙基(–CH(CH 3)CH 2CH 2-、–CH 2CH(CH 3)CH 2-、–CH 2CH 2CH(CH 3)-、–C(CH 3) 2CH 2CH 2-、–CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)及其類似者。當為特定伸烷基提供碳之範圍或數目時，應理解該範圍或數目係指線性碳二價鏈中碳之範圍或數目。伸烷基可經一或多個如本文所述之取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵( 例如，1、2、3或4個碳-碳雙鍵)及視情況一或多個碳-碳三鍵( 例如，1、2、3或4個碳-碳三鍵)之直鏈或分枝烴基的基團(「C 2-20烯基」)。在某些實施例中，烯基不含任何三鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2–10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C 2–9烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2–8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C 2–7烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2–6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C 2–5烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C 2–4烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C 2–3烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可為內部的(諸如在2-丁烯基中)或末端的(諸如在1-丁烯基中)。C 2–4烯基之實例包括乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及其類似者。C 2-6烯基之實例包括上述C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及其類似者。烯基之額外實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及其類似者。除非另外指定，烯基之各實例獨立地視情況經取代， 即，未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基( 例如1至5個取代基，1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C 2-10烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C 2–10烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵( 例如，1、2、3或4個碳-碳三鍵)及視情況一或多個碳-碳雙鍵( 例如，1、2、3或4個碳-碳雙鍵)之直鏈或分枝烴基的基團(「C 2–20炔基」)。在某些實施例中，炔基不含任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C 2–10炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C 2–9炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2–8炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C 2–7炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2–6炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C 2–5炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C 2–4炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C 2–3炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可為內部的(諸如在2-丁炔基中)或末端的(諸如在1-丁炔基中)。C 2–4炔基之實例包括但不限於乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及其類似者。C 2–6烯基之實例包括但不限於C 2–4炔基以及戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)及其類似者。炔基之額外實例包括庚炔基(C 7)、辛炔基(C 8)及其類似者。除非另外指定，炔基之各實例獨立地視情況經取代， 即，未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基( 例如1至5個取代基，1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基為未經取代之C 2–10炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C 2–10炔基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其在母體鏈內進一步包含1或多個( 例如，1、2、3或4個)雜原子( 例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中一或多個雜原子插入母體碳鏈內的相鄰碳原子之間，且/或一或多個雜原子插入碳原子與母分子之間， 即連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C 1-10烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C 1-9烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C 1-8烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C 1-7烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子之基團(「雜C 1–6烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至5個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C 1–5烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C 1–4烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C 1–3烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C 1–2烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C 1烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有2至6個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C 2–6烷基」)。除非另外指定，否則雜烷基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為未經取代之雜C 1-10烷基。在某些實施例中，雜烷基為經取代之雜 1–10烷基。示範性雜烷基包括：-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2NH 2、-CH 2NH(CH 3)、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2NH 2、–CH 2CH 2NH(CH 3)、–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
「芳基」係指具有在芳族環系統中提供之6-14個環碳原子及零個雜原子之單環或多環( 例如，雙環或三環) 4n+2芳族環系統( 例如，具有在環陣列中共享之6、10或14個π電子)的基團(「C 6–14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C 6芳基」； 例如，苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C 10芳基」； 例如，萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C 14芳基」； 例如，蒽基)。「芳基」亦包括以下環系統，其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接基團或連接點係在芳基環上，且在此類情況下，碳原子之數目繼續指示芳基環系統中碳原子之數目。具體而言，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另外指定，否則芳基之各實例獨立地視情況經取代， 即未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C 6-14芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C 6–14芳基。
在某些實施例中，芳基經一或多個選自鹵基、C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、氰基、羥基、C 1-C 8烷氧基及胺基之基團取代。
代表性經取代之芳基的實例包括以下 其中R 56及R 57中之一個可為氫且R 56及R 57中之至少一個各自獨立地選自C 1-C 8烷基、C 1-C 8鹵烷基、4-10員雜環基、烷醯基、C 1–C 8烷氧基、雜芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR 58COR 59、NR 58SOR 59NR 58SO 2R 59、COO烷基、COO芳基、CONR 58R 59、CONR 58OR 59、NR 58R 59、SO 2NR 58R 59、S-烷基、SO烷基、SO 2烷基、S芳基、SO芳基、SO 2芳基；或R 56及R 57可連接以形成5至8個原子的環狀環(飽和或不飽和的)，視情況含有一或多個選自由N、O或S組成之群的雜原子。R 60及R 61獨立地為氫、C 1-C 8烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 3-C 10環烷基、4-10員雜環基、C 6-C 10芳基、經取代之C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基或經取代之5-10員雜芳基。「稠合芳基」係指以下芳基，其與第二芳基或雜芳基環或與碳環基或雜環基環共同具有兩個環碳。
「雜芳基」係指具有在芳族環系統中提供之環碳原子及1-4個環雜原子的5-10員單環或雙環4n+2芳族環系統( 例如，具有在環陣列中共享之6或10個π電子)的基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括以下環系統，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接點係在雜芳基環上，在此類情況下，除非另外指定，否則環成員之數目繼續指示雜芳基環系統中環成員之數目。「雜芳基」亦包括以下環系統，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合，其中連接點係在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數目指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數目。雙環雜芳基，其中一個環不含有雜原子( 例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似者)，連接點可在任一環上， 即攜帶雜原子之環( 例如，2-吲哚基)或不含有雜原子之環( 例如，5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環系統中提供之環碳原子及1-4個環雜原子的5-10員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環系統中提供之環碳原子及1-4個環雜原子的5-8員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環系統中提供之環碳原子及1-4個環雜原子的5-6員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另外指定，否則雜芳基之各實例獨立地視情況經取代， 即未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環系統中提供之環碳原子及1-6個環雜原子的8-12員雙環芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「8-12員雙環雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環系統中提供之環碳原子及1-6個環雜原子的8-10員雙環芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「8-10員雙環雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環系統中提供之環碳原子及1-6個環雜原子的9-10員雙環芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「9-10員雙環雜芳基」)。除非另外指定，否則雜芳基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。
含有一個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有一個雜原子之示範性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子之示範性6員雜芳基包括但不限於嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之示範性6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之示範性7員雜芳基包括但不限於氮呯基、噁呯基及噻呯基。示範性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。示範性6,6-雙環雜芳基包括但不限於萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噁啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下： 其中各Z選自羰基、N、NR 65、O及S；且R 65獨立地為氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、4-10員雜環基、C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基。
在本文所述之結構中，以跨越兩個或更多個環之鍵連接至多環( 例如，雙環或三環)環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之取代基應理解為意謂取代基可連接於各環中之任一位置。
「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」為「烷基」的子集且係指經雜芳基( 例如，含有1、2或3個選自O、N及S及其氧化形式之雜原子的5-10員雜芳基)取代之烷基，其中連接點在烷基部分上。在一些實施例中，雜芳基烷基為C 1-2烷基-雜芳基( 例如，-CH 2-雜芳基、-CH 2CH 2-雜芳基、-CH(CH 3)-雜芳基)。在一些實施例中，雜芳基烷基為-CH 2-雜芳基。典型的雜芳基烷基包括但不限於吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、噻唑基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、吡唑基乙基、咪唑基乙基、噻唑基乙基、噁唑基乙基、噻唑基乙基及其類似者。
術語「碳環基」或「碳環」係指在非芳族環系統中具有3至14個環碳原子(「C 3-14碳環基」)及零個雜原子之非芳族單環、雙環或三環或多環烴環系統之基團。碳環基包括完全飽和之環系統( 例如，環烷基)及部分飽和之環系統。在一些實施例中，碳環基具有3至10個環碳原子(「C 3-10碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C 3-8碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至7個環碳原子(「C 3-7碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C 3-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有4至6個環碳原子(「C 4-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至6個環碳原子(「C 5-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C 5-10碳環基」)。示範性C 3-6碳環基包括但不限於環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及其類似者。示範性C 3-8碳環基包括但不限於上述C 3-6碳環基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)及其類似者。示範性C 3-10碳環基包括但不限於上述C 3-8碳環基以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)及其類似者。
如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基為單環(「單環碳環基」)或多環( 例如，含有稠合、橋聯或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)或三環系統(「三環碳環基」)且可為飽和的或可含有一或多個碳-碳雙鍵或三鍵。「碳環基」亦包括以下環系統，其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中連接點在碳環基環上，且在此類情況下，碳之數目繼續指示碳環環系統中碳之數目。除非另外指定，碳環基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基為未經取代之C 3-14碳環基。在某些實施例中，碳環基為經取代之C 3-14碳環基。
如本文所用之術語「環烷基」包括具有3至14個碳且含有指定數目之環及碳原子的飽和環狀、雙環、三環或多環烴基(例如C 3-C 14單環、C 4-C 14雙環、C 5-C 14三環或C 6-C 14多環環烷基)。在一些實施例中，「環烷基」為單環環烷基。在一些實施例中，單環環烷基具有3-14個環碳原子(「C 3-14單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有3至10個環碳原子(「C 3-10單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有3至8個環碳原子(「C 3-8單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-6單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有4至6個環碳原子(「C 4-6單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有5至6個環碳原子(「C 5-6單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-10單環環烷基」)。單環C 5-6環烷基之實例包括環戊基(C 5)及環己基(C 5)。C 3-6環烷基之實例包括上述C 5-6環烷基以及環丙基(C 3)及環丁基(C 4)。C 3-8環烷基之實例包括上述C 3-6環烷基以及環庚基(C 7)及環辛基(C 8)。
在一些實施例中，「環烷基」為雙環環烷基。在一些實施例中，雙環環烷基具有4-14個碳原子(「C 4-14雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有4至12個環碳原子(「C 4-12雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有4至10個環碳原子(「C 4-10雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-10雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有6至10個環碳原子(「C 6-10雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有8至10個環碳原子(「C 8-10雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有7至9個環碳原子(「C 7-9雙環環烷基」)。雙環環烷基之實例包括雙環[1.1.0]丁烷(C 4)、雙環[1.1.1]戊烷(C 5)、螺[2.2]戊烷(C 5)、雙環[2.1.0]戊烷(C 5)、雙環[2.1.1]己烷(C 6)、雙環[3.1.0]己烷(C 6)、螺[2.3]己烷(C 6)、雙環[2.2.1]庚烷(降莰烷)(C 7)、雙環[3.2.0]庚烷(C 7)、雙環[3.1.1]庚烷(C 7)、雙環[3.1.1]庚烷(C 7)、雙環[4.1.0]庚烷(C 7)、螺[2.4]庚烷(C 7)、螺[3.3]庚烷(C 7)、雙環[2.2.2]辛烷(C 8)、雙環[4.1.1]辛烷(C 8)、八氫戊搭烯(C 8)、雙環[3.2 .1]辛烷(C 8)、雙環[4.2.0]辛烷(C 8)、螺[2.5]辛烷(C 8)、螺[3.4]辛烷(C 8)、雙環[3.3.1]壬烷(C 9)、八氫-1H-茚(C 9)、雙環[4.2.1]壬烷(C 9)、螺[3.5]壬烷(C 9)、螺[4.4]壬烷(C 9)、雙環[3.3.2]癸烷(C 10)、雙環[4.3.1 ]癸烷(C 10)、螺[4.5]癸烷(C 10)、雙環[3.3.3]十一烷(C 11)、十氫萘(C 10)、雙環[4.3.2]十一烷(C 11)、螺[5.5]十一烷(C 11)及雙環[4.3.3]十二烷(C 12)。在一些實施例中，「環烷基」為三環環烷基。在一些實施例中，三環環烷基具有6-14個碳原子(「C 6-14三環環烷基」)。在一些實施例中，三環環烷基具有8至12個環碳原子(「C 8-12三環環烷基」)。在一些實施例中，三環環烷基具有10至12個環碳原子(「C 10-12三環環烷基)。三環環烷基之實例包括金剛烷(adamantine) (C 12)。
除非另外指定，否則環烷基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C 3-14環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C 3-14環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳族環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1、2或3個獨立地選自氮、氧及硫(包括其氧化形式)之雜原子之3員至10員非芳族環系統。在含有一或多個氮原子之雜環基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋聯或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分飽和的。雜環基雙環環系統可包括一個或兩個環中之一或多個雜原子。「雜環基」亦包括：其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合的環系統，其中連接點在碳環基或雜環基環上；或其中如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連接點在雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指示雜環基環系統中環成員之數目。除非另外指定，否則雜環基之各實例獨立地視情況經取代， 即未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之示範性3員雜環基包括但不限於氮丙啶基、環氧乙烷基、硫嗯基(thiorenyl)。含有一個雜原子之示範性4員雜環基包括但不限於吖呾基、氧呾基及硫呾基。含有一個雜原子之示範性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之示範性5員雜環基包括但不限於二氧環戊烷基、氧雜硫烷基(oxasulfuranyl)、二硫烷基及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之示範性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之示範性6員雜環基包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基(thianyl)。含有兩個雜原子之示範性6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有兩個雜原子之示範性6員雜環基包括但不限於三嗪烷基(triazinanyl)。含有一個雜原子之示範性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)及硫雜環庚烷基(thiepanyl)。含有一個雜原子之示範性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛烷基(azocanyl)、氧雜環辛烷基(oxecanyl)及硫雜環辛烷基(thiocanyl)。與C 6芳基環稠合之示範性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-雙環雜環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及其類似者。示範性雙環雜環基包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫色原烯基、八氫異色原烯基、十氫萘啶基、十氫-1,8-萘啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、酞醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、色原烷基、色原烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]哌喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基及其類似者。與芳基環稠合之示範性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似者。「含氮雜環基」意謂含有至少一個氮原子之4員至7員非芳族環狀基團，例如但不限於嗎啉、哌啶( 例如，2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶( 例如，2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、吖呾、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啉酮、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。具體實例包括吖呾、哌啶酮及哌嗪酮。
「雜」當用於描述化合物或存在於化合物上之基團時意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已由氮、氧或硫雜原子置換。雜可適用於上文所述之具有1至5個及特別地1至3個雜原子之任一烴基，諸如烷基( 例如雜烷基)、環烷基( 例如雜環基)、芳基( 例如雜芳基)、環烯基( 例如，環雜烯基)及其類似者。
「醯基」係指基團-C(=O)R 20，其中R 20為如本文所定義之氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。「烷醯基」為以下醯基，其中R 20為除氫以外之基團。代表性醯基包括但不限於甲醯基(–CHO)、乙醯基(–C(=O)CH 3)、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(–C(=O)Ph)、苄基羰基(–C(=O)CH 2Ph)、–C(=O)–C 1–C 8烷基、–C(=O)-(CH 2) t(C 6–C 10芳基)、–C(=O)-(CH 2) t(5-10員雜芳基)、-C(=O)-(CH 2) t(C 3-C 10環烷基)及-C(=O)-(CH 2) t(4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數。在某些實施例中，R 21為C 1-C 8烷基，其經鹵基或羥基取代；或為C 3-C 10環烷基、4-10員雜環基、C 6-C 10芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，該等基團中之每一者經未經取代之C 1-C 4烷基、鹵基、未經取代之C 1-C 4烷氧基、未經取代之C 1-C 4鹵烷基、未經取代之C 1-C 4羥烷基或未經取代之C 1-C 4鹵烷氧基或羥基取代。
術語胺基烷基係指經取代之烷基，其中一或多個氫原子獨立地經-NH 2基團置換。
術語羥烷基係指經取代之烷基，其中一或多個氫原子獨立地經–OH基團置換。
術語「烷基胺基」及「二烷基胺基」分別係指-NH(烷基)和-N(烷基) 2基團。在一些實施例中，烷基胺基為-NH(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，烷基胺基為甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、 正丁胺基、 異丁胺基、 二級丁胺基或 三級丁胺基。在一些實施例中，二烷基胺基為-N(C 1-C 6烷基) 2。在一些實施例中，二烷基胺基為二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、甲基異丙胺基、甲基丁胺基、甲基異丁胺基或甲基三級丁胺基。
術語「芳氧基」係指-O-芳基。在一些實施例中，芳氧基為苯氧基。
術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵基或其組合取代之烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷氧基」包括其中鹵基為氟之鹵烷氧基。在一些實施例中，鹵烷氧基為二氟甲氧基及三氟甲氧基。
「烷氧基」係指基團–OR 29，其中R 29為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基，或經取代或未經取代之雜芳基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 三級丁氧基、 二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低級烷氧基， 即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。在某些實施例中，R 29為具有1或多個取代基，例如1至5個取代基且特別地1至3個取代基，具體地1個取代基之基團，取代基選自由以下組成之群：胺基、經取代之胺基、C 6–C 10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C 3–C 10環烷基、4-10員雜環基、鹵素、5-10員雜芳基、羥基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O) 2-及芳基-S(O) 2-。示範性『經取代之烷氧基』包括但不限於–O–(CH 2) t(C 6–C 10芳基)、–O–(CH 2) t(5-10員雜芳基)、–O–(CH 2) t(C 3-C 10環烷基)及-O-(CH 2) t(4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數且存在的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經未經取代之C 1-C 4烷基、鹵基、未經取代之C 1-C 4烷氧基、未經取代之C 1-C 4鹵烷基、未經取代之C 1-C 4羥烷基或未經取代之C 1-C 4鹵烷氧基或羥基取代。特定示範性『經取代之烷氧基』為-OCF 3、-OCH 2CF 3、-OCH 2Ph、-OCH 2-環丙基、-OCH 2CH 2OH及-OCH 2CH 2N(CH 3) 2。
術語「胺基」係指基團-NH 2。
「側氧基」係指–C(=O)–。
「經取代之胺基」係指具有式-N(R 38) 2之胺基，其中R 38為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，其中至少一個R 38不為氫。在某些實施例中，各R 38獨立地選自氫、C 1-C 8烷基、C 3-C 8烯基、C 3-C 8炔基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或C 3-C 10環烷基；或C 1-C 8烷基，其經鹵基或羥基取代；C 3-C 8烯基，其經鹵基或羥基取代；C 3-C 8炔基，其經鹵基或羥基取代，或-(CH 2) t(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) t(5-10員雜芳基)、-(CH 2) t(C 3–C 10環烷基)或–(CH 2) t(4-10員雜環基)，其中t為0至8之間的整數，該等基團中之每一者經未經取代之C 1–C 4烷基、鹵基、未經取代之C 1-C 4烷氧基、未經取代之C 1-C 4鹵烷基、未經取代之C 1-C 4羥烷基或未經取代之C 1-C 4鹵烷氧基或羥基取代；或兩個R 38基團連接以形成伸烷基。
示範性「經取代之胺基」包括但不限於-NR 39-C 1-C 8烷基、-NR 39-(CH 2) t(C 6-C 10芳基)、-NR 39-(CH 2) t(5-10員雜芳基)、–NR 39-(CH 2) t(C 3-C 10環烷基)及–NR 39-(CH 2) t(4-10員雜環基)，其中t為0至4的整數，例如1或2，各R 39獨立地表示H或C 1-C 8烷基；且存在的任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基，或羥基取代；且存在的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經未經取代之C 1-C 4烷基、鹵基、未經取代之C 1-C 4烷氧基、未經取代之C 1–C 4鹵烷基、未經取代之C 1–C 4羥烷基，或未經取代之C 1-C 4鹵烷氧基或羥基取代。為了避免存疑，術語『經取代之胺基』包括如下文所定義之烷基胺基、經取代之烷基胺基、烷基芳胺基、經取代之烷基芳胺基、芳胺基、經取代之芳胺基、二烷基胺基及經取代之二烷基胺基。經取代之胺基涵蓋經單取代之胺基及經二取代之胺基。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基為氮保護基(本文亦稱為「胺基保護基」)。氮保護基包括但不限於-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、−SO 2R aa、−C(=NR cc)R aa、−C(=NR cc)OR aa、−C(=NR cc)N(R cc) 2、−SO 2N(R cc) 2、−SO 2R cc、−SO 2OR cc、−SOR aa、−C(=S)N(R cc) 2、−C(=O)SR cc、−C(=S)SR cc、-C 1-10烷基( 例如，芳烷基、雜芳烷基)、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、雜C 1-10烷基、雜C 2-10烯基、雜C 2-10炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc及R dd如本文所定義。氮保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳述的彼等氮保護基，該文獻以引用之方式併入本文。 R aa之各實例獨立地選自-C 1-10烷基、-C 1-10全鹵烷基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、雜C 1-10烷基、雜C 2-10烯基、雜C 2-10炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R aa基團連接以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R bb之各實例獨立地選自氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、−SO 2OR cc、−SOR aa、−C(=S)N(R cc) 2、−C(=O)SR cc、−C(=S)SR cc、−P(=O)(R aa) 2、-P(=O)(OR cc) 2、-P(=O)(N(R cc) 2) 2、-C 1-10烷基、-C 1-10全鹵烷基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、雜C 1-10烷基、雜C 2-10烯基、雜C 2-10炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基，及5-14員雜芳基，或兩個R bb基團連接以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；其中X -為相對離子。 R cc之各實例獨立地選自氫、−C 1-10烷基、−C 1-10全鹵烷基、−C 2-10烯基、−C 2-10炔基、雜C 1-10烷基、雜C 2-10烯基、雜C 2-10炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R cc基團連接以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R dd之各實例獨立地選自鹵素、−CN、−NO 2、−N 3、−SO 2H、−SO 3H、−OH、−OR ee、−ON(R ff) 2、−N(R ff) 2、−N(R ff) 3 +X −、−N(OR ee)R ff、−SH、−SR ee、−SSR ee、−C(=O)R ee、−CO 2H、−CO 2R ee、−OC(=O)R ee、−OCO 2R ee、−C(=O)N(R ff) 2、−OC(=O)N(R ff) 2、−NR ffC(=O)R ee、−NR ffCO 2R ee、−NR ffC(=O)N(R ff) 2、−C(=NR ff)OR ee、−OC(=NR ff)R ee、−OC(=NR ff)OR ee、−C(=NR ff)N(R ff) 2、−OC(=NR ff)N(R ff) 2、−NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、−NR ffSO 2R ee、−SO 2N(R ff) 2、−SO 2R ee、−SO 2OR ee、−OSO 2R ee、−S(=O)R ee、−Si(R ee) 3、−OSi(R ee) 3、−C(=S)N(R ff) 2、−C(=O)SR ee、−C(=S)SR ee、−SC(=S)SR ee、−P(=O)(OR ee) 2、−P(=O)(R ee) 2、−OP(=O)(R ee) 2、−OP(=O)(OR ee) 2、−C 1-6烷基、−C 1-6全鹵烷基、−C 2-6烯基、−C 2-6炔基、雜C 1-6烷基、雜C 2-6烯基、雜C 2-6炔基、C 3-10碳環基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或兩個孿R dd取代基可連接以形成=O或=S；其中X -為相對離子； R ee之各實例獨立地選自−C 1-6烷基、−C 1-6全鹵烷基、−C 2-6烯基、−C 2-6炔基、雜C 1-6烷基、雜C 2-6烯基、雜C 2-6炔基、C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R ff之各實例獨立地選自氫、−C 1-6烷基、−C 1-6全鹵烷基、−C 2-6烯基、−C 2-6炔基、雜C 1-6烷基、雜C 2-6烯基、雜C 2-6炔基、C 3-10碳環基、3-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，或兩個R ff基團連接以形成3-10員雜環基或5-10員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代；且 R gg之各實例獨立地為鹵素、−CN、−NO 2、−N 3、−SO 2H、−SO 3H、−OH、−OC 1-6烷基、−ON(C 1-6烷基) 2、−N(C 1-6烷基) 2、−N(C 1-6烷基) 3 +X −、−NH(C 1-6烷基) 2 +X −、−NH 2(C 1-6烷基) +X −、−NH 3 +X −、−N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、−N(OH)(C 1-6烷基)、−NH(OH)、−SH、−SC 1-6烷基、−SS(C 1-6烷基)、−C(=O)(C 1-6烷基)、−CO 2H、−CO 2(C 1-6烷基)、−OC(=O)(C 1-6烷基)、−OCO 2(C 1-6烷基)、−C(=O)NH 2、−C(=O)N(C 1-6烷基) 2、−OC(=O)NH(C 1-6烷基)、−NHC(=O)(C 1-6烷基)、−N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、−NHCO 2(C 1-6烷基)、−NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、−NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、−NHC(=O)NH 2、−C(=NH)O(C 1-6烷基)、−OC(=NH)(C 1-6烷基)、−OC(=NH)OC 1-6烷基、−C(=NH)N(C 1-6烷基) 2、−C(=NH)NH(C 1-6烷基)、−C(=NH)NH 2、−OC(=NH)N(C 1-6烷基) 2、−OC(NH)NH(C 1-6烷基)、−OC(NH)NH 2、−NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、−NHC(=NH)NH 2、−NHSO 2(C 1-6烷基)、−SO 2N(C 1-6烷基) 2、−SO 2NH(C 1-6烷基)、−SO 2NH 2、−SO 2C 1-6烷基、−SO 2OC 1-6烷基、−OSO 2C 1-6烷基、−SOC 1-6烷基、−Si(C 1-6烷基) 3、−OSi(C 1-6烷基) 3−C(=S)N(C 1-6烷基) 2、−C(=S)NH(C 1-6烷基)、−C(=S)NH 2、−C(=O)S(C 1-6烷基)、−C(=S)SC 1-6烷基、−SC(=S)SC 1-6烷基、−P(=O)(OC 1-6烷基) 2、−P(=O)(C 1-6烷基) 2、−OP(=O)(C 1-6烷基) 2、−OP(=O)(OC 1-6烷基) 2、−C 1-6烷基、−C 1-6全鹵烷基、−C 2-6烯基、−C 2-6炔基、雜C 1-6烷基、雜C 2-6烯基、雜C 2-6炔基、C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個孿R gg取代基可連接以形成=O或=S；其中X −為相對離子。
例如，氮保護基，諸如醯胺基團( 例如，−C(=O)R aa)包括但不限於甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、 鄰硝基苯基乙醯胺、 鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N’-二硫苄氧基醯基胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、 鄰硝基桂皮醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、 鄰硝基苯甲醯胺及 鄰(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯胺。
氮保護基，諸如胺甲酸酯基團( 例如，−C(=O)OR aa)包括但不限於胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、胺甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺甲酸9-(2-磺酸基)茀基甲酯、胺甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺甲酸2,7-二- 三級丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫雜蒽基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺甲酸2-三甲基矽基乙酯(Teoc)、胺甲酸2-苯基乙酯(hZ)、胺甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-鹵基乙酯、胺甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB- t-BOC)、胺甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺甲酸1-(3,5-二- 三級丁基苯基)-1-甲基乙酯( t-Bumeoc)、胺甲酸2-(2’-及4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺甲酸 三級丁酯(BOC或Boc)、胺甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺甲酸乙烯酯(Voc)、胺甲酸烯丙酯(Alloc)、胺甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺甲酸桂皮酯(Coc)、胺甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、胺甲酸8-喹啉酯、胺甲酸N-羥基哌啶酯、胺甲酸烷基二硫基酯、胺甲酸苄酯(Cbz)、胺甲酸對甲氧基苄酯(Moz)、胺甲酸對硝基苄酯、胺甲酸對溴苄酯、胺甲酸對氯苄酯、胺甲酸2,4-二氯苄酯、胺甲酸4-甲基亞磺醯基苄酯(Msz)、胺甲酸9-蒽基甲酯、胺甲酸二苯基甲酯、胺甲酸2-甲基硫乙酯、胺甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、胺甲酸2,4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、胺甲酸2-膦基乙酯(Peoc)、胺甲酸2-三苯基膦基異丙酯(Ppoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺甲酸間氯對醯氧基苄酯、胺甲酸對(二羥基氧硼基)苄酯、胺甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、胺甲酸2-(三氟甲基)-6-色原酮基甲酯(Tcroc)、胺甲酸間硝基苯酯、胺甲酸3,5-二甲氧基苄酯、胺甲酸 鄰硝基苄酯、胺甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、胺甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、胺甲酸 三級戊酯、硫代胺甲酸S-苄酯、胺甲酸對氰基苄酯、胺甲酸環丁酯、胺甲酸環己酯、胺甲酸環戊酯、胺甲酸環丙基甲酯、胺甲酸對癸基氧基苄酯、胺甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯酯、胺甲酸 鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苄酯、胺甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺甲酸2-呋喃基甲酯、胺甲酸2-碘乙酯、胺甲酸異莰酯、胺甲酸異丁酯、胺甲酸異菸基酯(isonicotinyl carbamate)、胺甲酸對(對’甲氧基苯基偶氮)苄酯、胺甲酸1-甲基環丁酯、胺甲酸1-甲基環己酯、胺甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺甲酸苯酯、胺甲酸對(苯基偶氮)苄酯、胺甲酸2,4,6-三- 三級丁基苯酯、胺甲酸4-(三甲基銨)苄酯及胺甲酸2,4,6-三甲基苄酯。
氮保護基，諸如磺醯胺基團( 例如，−S(=O) 2R aa)包括但不限於對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色原烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苄基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。其他氮保護基包括但不限於啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N’-對甲苯磺醯基胺基醯基衍生物、N’-苯基胺基硫醯基衍生物、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-酞醯亞胺、N-二硫雜琥珀醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲胺、N-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N-2-甲基吡啶胺基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫亞甲胺、N-亞苄胺、N-對甲氧基亞苄胺、N-二苯基亞甲胺、N-[(2-吡啶基)2,4,6-三甲苯基]亞甲胺、N-(N’,N’-二甲胺基亞甲基)胺、N,N’-亞異丙二胺、N-對硝基亞苄胺、N-亞柳基胺、N-5-氯亞柳基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲胺、N-亞環己胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝胺、N-亞硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫膦醯胺(Mpt)、二苯基硫膦醯胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二苄基胺基磷酸酯、二苯基胺基磷酸酯、苯次磺醯胺、 鄰硝基苯次磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺及3-硝基吡啶次磺醯胺(Npys)。
在某些實施例中，存在於氧原子上之取代基為氧保護基(在本文中亦稱為「羥基保護基」)。氧保護基包括但不限於−R aa、−N(R bb) 2、−C(=O)SR aa、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−C(=NR bb)R aa、−C(=NR bb)OR aa、−C(=NR bb)N(R bb) 2、−S(=O)R aa、−SO 2R aa、−Si(R aa) 3、−P(R cc) 2、−P(R cc) 3 +X −、−P(OR cc) 2、−P(OR cc) 3 +X −、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2及−P(=O)(N(R bb) 2) 2，其中R aa、R bb及R cc如本文所定義。氧保護基為此項技術中熟知的且包括Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳述的那些氧保護基，該文獻以引用之方式併入本文。
示範性氧保護基包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、 三級丁基硫甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、對甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、癒創木酚甲基(GUM)、 三級丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、矽氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫哌喃基、4-甲氧基四氫硫哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲橋苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、 三級丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、 鄰硝基苄基、對硝基苄基、對鹵基苄基、2,6-二氯苄基、對氰基苄基、對苯基苄基、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基-2-甲基吡啶N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲醯甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-參(4,5-二氯酞醯亞胺基苯基)甲基、4,4’,4”-參(乙醯丙醯基氧基苯基)甲基、4,4’,4”-參(苯甲醯基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)氧雜蒽基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫戊環-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧化物、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基新己基矽基(dimethylthexylsilyl)、 三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、 三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、三苄基矽基、三-對二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基(DPMS)、 三級丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(亞乙基二硫)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、新戊酸酯(pivaloate)、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(萊酸酯(mesitoate))、碳酸甲酯、碳酸9-茀基甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基矽基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺醯基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦基)乙酯(Peoc)、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸 三級丁酯(BOC或Boc)、碳酸對硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸對甲氧基苄酯、碳酸3,4-二甲氧基苄酯、碳酸 鄰硝基苄酯、碳酸對硝基苄酯、硫碳酸S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、戊酸4-硝基-4-甲酯、苯甲酸 鄰(二溴甲)酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、乙酸氯二苯酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、 鄰(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基磷酸二醯胺烷基酯、N-苯基胺甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基次磺酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)、磺酸苄酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基為硫保護基(在本文中亦稱為「硫醇保護基」)硫保護基包括但不限於−R aa、−N(R bb) 2、−C(=O)SR aa、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−C(=NR bb)R aa、−C(=NR bb)OR aa、−C(=NR bb)N(R bb) 2、−S(=O)R aa、−SO 2R aa、−Si(R aa) 3、−P(R cc) 2、−P(R cc) 3 +X −、−P(OR cc) 2、−P(OR cc) 3 +X −、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2及−P(=O)(N(R bb) 2) 2，其中R aa、R bb及R cc如本文所定義。硫保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳述的彼等硫保護基，該文獻以引用之方式併入本文。
術語「脫離基」在合成有機化學技術中給予其普通含義且係指能夠經親核劑置換之原子或基團。合適脫離基之實例包括但不限於鹵素(諸如F、Cl、Br或I (碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺醯基氧基、芳磺醯基氧基、烷基-羰氧基( 例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、 N， O-二甲基羥胺基、9-苯基氧雜蒽-9-基(pixyl)及鹵甲酸酯。某些實施例中，脫離基為鹵素、烷磺醯基氧基、芳磺醯基氧基、重氮、烷基二氮烯、芳基二氮烯、烷基三氮烯、芳基三氮烯、硝基、硝酸烷基酯、硝酸芳基酯、磷酸烷基酯、磷酸芳基酯、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基氨、烷基胺、芳基胺、羥基、烷氧基或芳氧基。在一些情況下，脫離基為磺酸酯，諸如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate)，-OTs)、甲磺酸酯(甲磺酸酯(mesylate)，-OMs)、 對溴苯磺醯基氧基(對溴苯磺酸酯(brosylate)，-OBs)、-OS(=O) 2(CF 2) 3CF 3(全氟丁磺酸酯(nonaflate)，–ONf)或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯(triflate)，–OTf)。在一些情況下，脫離基為對溴苯磺酸酯，諸如 對溴苯磺醯基氧基。在一些實施例中，脫離基為間硝基苯磺酸酯，諸如2-硝基苯磺醯基氧基。在一些實施例中，脫離基為含磺酸酯基團。在一些實施例中，脫離基為甲苯磺酸酯基團。脫離基亦可為氧化膦( 例如，在光延反應(Mitsunobu reaction)期間形成)或內部脫離基，諸如環氧化物或環狀硫酸酯。脫離基之其他非限制性實例為水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、鋅鹵化物、鎂部分、重氮鹽及銅部分。
「羧基」係指基團–C(=O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)及碘基(I)。在某些實施例中，鹵基為氟基或氯基。
「鹵烷基」係指以下烷基基團，其中烷基經一或多個鹵素取代。典型鹵烷基包括但不限於三氟甲基(–CF 3)、二氟甲基(–CHF 2)、氟甲基(–CH 2F)、氯甲基(–CH 2Cl)、二氯甲基(–CHCl 2)、三溴甲基(–CH 2Br)及其類似者。
「羥基」係指基團–OH。
「硝基」係指基團–NO 2。
「硫酮基」係指基團=S。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代( 例如，「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」，無論前面是否有術語「視情況」，均意謂存在於基團( 例如碳或氮原子)上之至少一個氫經可允許取代基置換， 例如在取代之後產生穩定化合物( 例如不自發經歷轉變(諸如藉由重排、環化、消除或其他反應)之化合物)之取代基。除非另外指示，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置經取代時，各位置處之取代基為相同或不同的。考慮術語「經取代」包括經有機化合物之所有可允許取代基、導致形成穩定化合物之本文所述之取代基中之任一者進行取代。涵蓋達成穩定化合物之任何及所有此類組合。出於本揭露之目的，諸如氮之雜原子可具有如本文所述之氫取代基及/或任何合適的取代基，其滿足雜原子之化合價且導致形成穩定部分。
示範性碳原子取代基包括但不限於鹵素、–CN、–NO 2、–N 3、–SO 2H、–SO 3H、–OH、–OR aa、–ON(R bb) 2、–N(R bb) 2、–N(R bb) 3 +X –、–N(OR cc)R bb、–SH、–SR aa、–SSR cc、–C(=O)R aa、–CO 2H、–CHO、–C(OR cc) 2、–CO 2R aa、–OC(=O)R aa、–OCO 2R aa、–C(=O)N(R bb) 2、–OC(=O)N(R bb) 2、–NR bbC(=O)R aa、–NR bbCO 2R aa、–NR bbC(=O)N(R bb) 2、–C(=NR bb)R aa、–C(=NR bb)OR aa、–OC(=NR bb)R aa、–OC(=NR bb)OR aa、–C(=NR bb)N(R bb) 2、–OC(=NR bb)N(R bb) 2、–NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、–C(=O)NR bbSO 2R aa、–NR bbSO 2R aa、–SO 2N(R bb) 2、–SO 2R aa、–SO 2OR aa、–OSO 2R aa、–S(=O)R aa、–S(=O)(=NR bb)R aa、–OS(=O)R aa、–Si(R aa) 3、–OSi(R aa) 3–C(=S)N(R bb) 2、–C(=O)SR aa、–C(=S)SR aa、–SC(=S)SR aa、–SC(=O)SR aa、–OC(=O)SR aa、–SC(=O)OR aa、–SC(=O)R aa、–P(=O) 2R aa、–OP(=O) 2R aa、–P(=O)(R aa) 2、–OP(=O)(R aa) 2、–OP(=O)(OR cc) 2、–P(=O) 2N(R bb) 2、–OP(=O) 2N(R bb) 2、–P(=O)(NR bb) 2、–OP(=O)(NR bb) 2、–NR bbP(=O)(OR cc) 2、–NR bbP(=O)(NR bb) 2、–P(R cc) 2、–P(R cc) 3、–OP(R cc) 2、–OP(R cc) 3、–B(R aa) 2、–B(OR cc) 2、–BR aa(OR cc)、C 1-10烷基、C 1-10鹵烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代；或碳原子上的兩個孿氫經基團=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc置換； R aa之各實例獨立地選自C 1–10烷基、C 1–10鹵烷基、C 2–10烯基、C 2–10炔基、C 3–10碳環基、3–14員雜環基、C 6–14芳基及5–14員雜芳基，或兩個R aa基團連接以形成3–14員雜環基或5–14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R bb之各實例獨立地選自氫、–OH、–OR aa、–N(R cc) 2、–CN、–C(=O)R aa、–C(=O)N(R cc) 2、–CO 2R aa、–SO 2R aa、–C(=NR cc)OR aa、–C(=NR cc)N(R cc) 2、–SO 2N(R cc) 2、–SO 2R cc、–SO 2OR cc、–SOR aa、–C(=S)N(R cc) 2、–C(=O)SR cc、–C(=S)SR cc、–P(=O) 2R aa、–P(=O)(R aa) 2、–P(=O) 2N(R cc) 2、–P(=O)(NR cc) 2、C 1–10烷基、C 1–10鹵烷基、C 2–10烯基、C 2–10炔基、C 3–10碳環基、3–14員雜環基、C 6–14芳基及5–14員雜芳基，或兩個R bb基團連接以形成3–14員雜環基或5–14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R cc之各實例獨立地選自氫、C 1–10烷基、C 1–10鹵烷基、C 2–10烯基、C 2–10炔基、C 3–10碳環基、3–14員雜環基、C 6–14芳基及5–14員雜芳基，或兩個R cc基團連接以形成3–14員雜環基或5–14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R dd之各實例獨立地選自鹵素、–CN、–NO 2、–N 3、–SO 2H、–SO 3H、–OH、–OR ee、–ON(R ff) 2、–N(R ff) 2、–N(R ff) 3 +X –、–N(OR ee)R ff、–SH、–SR ee、–SSR ee、–C(=O)R ee、–CO 2H、–CO 2R ee、–OC(=O)R ee、–OCO 2R ee、–C(=O)N(R ff) 2、–OC(=O)N(R ff) 2、–NR ffC(=O)R ee、–NR ffCO 2R ee、–NR ffC(=O)N(R ff) 2、–C(=NR ff)OR ee、–OC(=NR ff)R ee、–OC(=NR ff)OR ee、–C(=NR ff)N(R ff) 2、–OC(=NR ff)N(R ff) 2、–NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2,–NR ffSO 2R ee、–SO 2N(R ff) 2、–SO 2R ee、–SO 2OR ee、–OSO 2R ee、–S(=O)R ee、–Si(R ee) 3、–OSi(R ee) 3、–C(=S)N(R ff) 2、–C(=O)SR ee、–C(=S)SR ee、–SC(=S)SR ee、–P(=O) 2R ee、–P(=O)(R ee) 2、–OP(=O)(R ee) 2、–OP(=O)(OR ee) 2、C 1–6烷基、C 1–6鹵烷基、C 2–6烯基、C 2–6炔基、C 3–10碳環基、3–10員雜環基、C 6–10芳基、5–10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代或兩個偕R dd取代基可連接以形成=O或=S； R ee之各實例獨立地選自C 1–6烷基、C 1–6鹵烷基、C 2–6烯基、C 2–6炔基、C 3–10碳環基、C 6–10芳基、3–10員雜環基及3–10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R ff之各實例獨立地選自氫、C 1–6烷基、C 1–6鹵烷基、C 2–6烯基、C 2–6炔基、C 3–10碳環基、3–10員雜環基、C 6–10芳基及5–10員雜芳基，或兩個R ff基團連接以形成3–14員雜環基或5–14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代；且 R gg之各實例獨立地為鹵素、–CN、–NO 2、–N 3、–SO 2H、–SO 3H、–OH、–OC 1–6烷基、–ON(C 1–6烷基) 2、–N(C 1–6烷基) 2、–N(C 1–6烷基) 3 +X –、–NH(C 1–6烷基) 2 +X –、–NH 2(C 1–6烷基) +X –、–NH 3 +X –、–N(OC 1–6烷基)(C 1–6烷基)、–N(OH)(C 1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC 1–6烷基、–SS(C 1–6烷基)、–C(=O)(C 1–6烷基)、–CO 2H、–CO 2(C 1–6烷基)、–OC(=O)(C 1–6烷基)、–OCO 2(C 1–6烷基)、–C(=O)NH 2、–C(=O)N(C 1–6烷基) 2、–OC(=O)NH(C 1–6烷基)、–NHC(=O)(C 1–6烷基)、–N(C 1–6烷基)C(=O)(C 1–6烷基)、–NHCO 2(C 1–6烷基)、–NHC(=O)N(C 1–6烷基) 2、–NHC(=O)NH(C 1–6烷基)、–NHC(=O)NH 2、–C(=NH)O(C 1–6烷基),–OC(=NH)(C 1–6烷基)、–OC(=NH)OC 1–6烷基、–C(=NH)N(C 1–6烷基) 2、–C(=NH)NH(C 1–6烷基)、–C(=NH)NH 2、–OC(=NH)N(C 1–6烷基) 2、–OC(NH)NH(C 1–6烷基)、–OC(NH)NH 2、–NHC(NH)N(C 1–6烷基) 2、–NHC(=NH)NH 2、–NHSO 2(C 1–6烷基)、–SO 2N(C 1–6烷基) 2、–SO 2NH(C 1–6烷基)、–SO 2NH 2、–SO 2C 1–6烷基、–SO 2OC 1–6烷基、–OSO 2C 1–6烷基、–SOC 1–6烷基、–Si(C 1–6烷基) 3、–OSi(C 1–6烷基) 3–C(=S)N(C 1–6烷基) 2、C(=S)NH(C 1–6烷基)、C(=S)NH 2、–C(=O)S(C 1–6烷基)、–C(=S)SC 1–6烷基、–SC(=S)SC 1–6烷基、–P(=O) 2(C 1–6烷基)、–P(=O)(C 1–6烷基) 2、–OP(=O)(C 1–6烷基) 2、–OP(=O)(OC 1–6烷基) 2、C 1–6烷基、C 1–6鹵烷基、C 2–6烯基、C 2–6炔基、C 3–10碳環基、C 6–10芳基、3–10員雜環基、5–10員雜芳基；或兩個偕R gg取代基可連接以形成=O或=S；其中X –為相對離子。
「相對離子」或「陰離子相對離子」為與陽離子四級胺基締合以保持電子中性之帶負電荷基團。示範性相對離子包括鹵化物離子( 例如，F -、Cl -、Br -、I -)、NO 3 -、ClO 4 -、OH -、H 2PO 4 -、HSO 4 -、SO 4 -2磺酸根離子( 例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及其類似者)及羧酸根離子( 例如，乙酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根及其類似者)。氮原子可經取代或未經取代，只要化合價允許，且包括一級、二級、三級或四級氮原子。示範性氮原子取代基包括但不限於氫、–OH、–OR aa、–N(R cc) 2、–CN、–C(=O)R aa、–C(=O)N(R cc) 2、–CO 2R aa、–SO 2R aa、–C(=NR bb)R aa、–C(=NR cc)OR aa、–C(=NR cc)N(R cc) 2、–SO 2N(R cc) 2、–SO 2R cc、–SO 2OR cc、–SOR aa、–C(=S)N(R cc) 2、–C(=O)SR cc、–C(=S)SR cc、–P(=O) 2R aa、–P(=O)(R aa) 2、–P(=O) 2N(R cc) 2、–P(=O)(NR cc) 2、C 1–10烷基、C 1–10鹵烷基、C 2–10烯基、C 2–10炔基、C 3–10碳環基、3–14員雜環基、C 6–14芳基及5–14員雜芳基，或連接至氮原子之兩個R cc基團連接以形成3–14員雜環基或5–14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc及R dd如上文所定義。此等及其他示範性取代基更詳細描述於[實施方式]、[實例]及[發明申請專利範圍]中。本發明不意欲以任何方式藉由取代基之以上示範性清單來進行限制。 其他定義
如本文所用，術語「鹽」係指任何及所有鹽且涵蓋醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指以下彼等鹽，在合理醫學判斷之範圍內，其適用於與人類及低級動物之組織接觸，而無異常毒性、刺激性、過敏反應及其類似者，且與合理的效益/風險比率相稱。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。例如，Berge 等人在 J. Pharmaceutical Sciences, (1977) 66:1–19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。本揭露之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似者。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括使用相對離子形成之無毒銨、三級銨及胺陽離子，相對離子諸如鹵化物離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根。
考慮投與之「個體」包括但不限於人類( 即，任何年齡組之男性或女性， 例如，小兒個體( 例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體( 例如，青年人、中年人或老年人))及/或非人類動物， 例如哺乳動物，諸如靈長類動物( 例如石蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、囓齒動物，貓及/或狗。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為非人類動物。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
疾病、病症及疾患在本文中可互換使用。
如本文所用且除非另外指定，否則考慮術語「治療(treat/treating/treatment)」在個體罹患指定疾病、病症或疾患時發生的行為，其降低疾病、病症或疾患之嚴重性，或延緩或減緩疾病、病症或疾患之進展(「治療性治療」)；且亦考慮在個體開始罹患指定疾病、病症或疾患之前發生的行為(「預防性治療」)。在一個實施例中，考慮本文提供之化合物用於治療性治療的方法中，其中行為在個體患有特定疾病、病症或疾患時發生且導致疾病、病症或疾患之嚴重性降低，或延緩或減緩疾病、病症或疾患之進展。在一替代實施例中，考慮本文提供之化合物用於預防性治療的方法中，其中行為在個體開始患有特定疾病、病症或疾患之前發生且導致預防疾病、病症或疾患，或與疾病、病症或疾患相關之一或多種症狀，或預防疾病、病症或疾患的復發。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引發所要生物反應， 例如以治療本文所述之疾病或病症的量。如一般熟習此項技術者將瞭解的，本揭露之化合物之有效量可根據諸如以下之因素而改變：所要生物端點、化合物之藥物動力學、欲治療之疾病、投與模式以及個體年齡、健康及狀況 。有效量涵蓋治療性及預防性治療( 即，涵蓋「治療有效量」及「預防有效量」)。
如本文所用且除非另外指定，否則化合物之「治療有效量」為足以提供疾病、病症或疾患之治療性治療的治療益處或延遲或最小化與疾病、病症或疾患相關之一或多種症狀的量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合的提供疾病、病症或疾患之治療性治療的治療益處的治療劑的量。術語「治療有效量」可涵蓋改進總體療法、減少或避免疾病或疾患之症狀或病因或者增強另一治療劑之治療功效的量。
如本文所用且除非另外指定，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或疾患或與疾病、病症或疾患相關之一或多種症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意謂單獨或與其他劑組合的提供預防疾病、病症或疾患之預防益處的治療劑的量。術語「預防有效量」可涵蓋改進總體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。 化合物
本文提供式(A)化合物。除非上下文另外要求，否則在整個說明書中提及「式(A)化合物(a compound of Formula (A)/compounds of Formula (A))」係指式(A)之所有實施例，包括例如式(A)、式(I)、式(I_1)、式(I_1a)、式(I_1b)、式(I_1c)、式(I_2)、式(I_2a)、式(I_3)、式(I_3a)、式(I_4)、式(I_4a)、式(I_4b)、式(I_5)、式(I_5a)、式(I_5b)、式(I_5c)、式(I_5d)、式(II)、式(II_1)、式(II_2)、式(III)、式(III_1)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(A_1)、式(A_1a)、式(A_1b)、式(A_1c)、式(A_2)、式(A_2a)、式(A_3)、式(A_3a)、式(A_4)、式(A_4a)、式(A_4b)、式(A_5)、式(A_5a)、式(A_5b)、式(A_5c)、式(A_5d)、式(A-II)、式(A-II_1)、式(A-II_2)、式(A-III)、式(A-III_1)、式(A-IV)、式(A-V)、式(A-VI) ( 即，式(A)-式(A-VI))之化合物以及表1之化合物。
在一實施例中，本發明提供式(A)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供作為遊離鹼之式(A)化合物。在一實施例中，本文提供作為醫藥學上可接受之鹽的式(A)化合物。
在一實施例中，本文提供式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 (i) 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； (ii) 該化合物不為化合物a)至k)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺： ； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺： ； c) N1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-N2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)-N2-甲基草醯胺： ； d) N1-環戊基-N1-(3-氟苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)草醯胺： ； e) N1-(4-胺甲醯基苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； f) N1-苄基-N1-甲基-N2-(喹啉-3-基)草醯胺： ； g) N1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-N2-(5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； h) N1-(4-溴-2-(3-氯苯氧基)苄基)-N2-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； i) 4-((N-甲基-2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯： ； j) N1-甲基-N1-(2-甲基苄基)-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： ； k) N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-甲基-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： 。
在一實施例中，提供式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；  其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-CN、鹵基、-SF 5、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR a7、–N(R a7) 2、–C(=O)R a7、–C(=O)OR a7、–NR a7C(=O)R a7、–NR a7C(=O)OR a7、–C(=O)N(R a7) 2、–OC(=O)R a7、–OC(=O)N(R a7) 2、-S(=O)R a7、–S(=O) 2R a7、–SR a7、–S(=O)(=NR a7)R a7、–NR a7S(=O) 2R a7及–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經-Me、-OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-OH、-NH 2、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-O(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6鹵烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、–C(O)NH 2、–NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基； 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基，-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 -iPr、 - n Bu、 - t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)； 各R a7獨立地為H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C 1-C 6雜烷基；C 3-C 9環烷基；或經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基；且 m為0、1、2或3；其中 (i) 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； (ii) 該化合物不為化合物a)至k)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺： ； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺： ； c) N1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-N2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)-N2-甲基草醯胺： ； d) N1-環戊基-N1-(3-氟苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)草醯胺： ； e) N1-(4-胺甲醯基苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； f) N1-苄基-N1-甲基-N2-(喹啉-3-基)草醯胺： ； g) N1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-N2-(5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； h) N1-(4-溴-2-(3-氯苯氧基)苄基)-N2-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； i) 4-((N-甲基-2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯： ； j) N1-甲基-N1-(2-甲基苄基)-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： ； k) N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-甲基-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： 。
在一個實施例中，本文提供式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：  其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 2-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、–C 1–C 6鹵烷氧基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基，-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 - n Bu、 - t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； 該化合物不為： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺。
在一個實施例中，提供式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自選自由以下組成之群：-C 2-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、–C 1–C 6鹵烷氧基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-CN、鹵基、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR a7、–N(R a7) 2、–C(=O)R a7、–C(=O)OR a7、–NR a7C(=O)R a7、–NR a7C(=O)OR a7、–C(=O)N(R a7) 2、–OC(=O)R a7、–OC(=O)N(R a7) 2、-S(=O)R a7 、–S(=O) 2R a7、–SR a7、–S(=O)(=NR a7)R a7、–NR a7S(=O) 2R a7及–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經-Me、-OH、-C(=O)CH 3、-C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)； 各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基、–C 1-C 6鹵烷基、–O(C 1-C 6烷基)、–O(C 1-C 6鹵烷基)、–NH(C 1-C 6烷基)、–NH(C 1-C 6鹵烷基)、–N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基; 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 - n Bu、 -t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。 各R a7獨立地為H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之–C 1–C 6雜烷基；C 3–C 9環烷基；或經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。 m為0、1、2或3；其中 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； 該化合物不為： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺。
如本文一般所定義，各R a獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R a獨立地為H或–Me。在一些實施例中，各R a獨立地為H。在一些實施例中，各R a獨立地為–Me。
如本文一般所定義，各R a’獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R a’獨立地為H或–Me。在一些實施例中，各R a’獨立地為H。在一些實施例中，各R a’獨立地為–Me。在一些實施例中，各R a’為–Et。
在一些實施例中，R a為H且R a’為–Me。在一些實施例中，R a為H且R a’為–Me或–Et。在一些實施例中，R a為H且R a’為–Et。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 式(I)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 (i) 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； (ii) 該化合物不為化合物a)至k)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺： ； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺： ； c) N1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-N2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)-N2-甲基草醯胺： ； d) N1-環戊基-N1-(3-氟苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)草醯胺： ； e) N1-(4-胺甲醯基苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； f) N1-苄基-N1-甲基-N2-(喹啉-3-基)草醯胺： ； g) N1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-N2-(5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； h) N1-(4-溴-2-(3-氯苯氧基)苄基)-N2-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； i) 4-((N-甲基-2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯： ； j) N1-甲基-N1-(2-甲基苄基)-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： ； k) N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-甲基-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： 。
在一些實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 式(I)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 2-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； 該化合物不為： N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺； N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A’)： 式(A’) 其中環A、R a’、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，連接至R a’之中心的立體化學為(S)。在一些實施例中，連接至R a’之中心的立體化學為(R)。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(I)： ，其中環A、R a、R a’、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
如本文一般定義，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 其中 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及m如本文任何實施例中所定義。
在一個實施例中，環A 1及A 2各自獨立地為5-6員碳環基，含有1、2或3個選自由O、N、S或其氧化形式組成之群的雜原子的5-6員雜環基，含有1、2或3個選自由O、N、S或其氧化形式組成之群的雜原子之5-6員雜芳基或苯基。
在一個實施例中，各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子及0、1或2個選自由N、O或S或其氧化形式組成之群的額外雜原子。
在一個實施例中，環A為 ，其中A 1、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一個實施例中，環A為 ，其中A 2、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一個實施例中，環A為 ，其中A 3、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 其中R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 及 。 其中R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 及 ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 及 ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 及 其中R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 及 其中R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 及 ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 及 ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 及 ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為： ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為： ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為： ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為： ，其中R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為： ，其中R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為： 其中R 3及R 4如本文所述之任何實施例中所定義。
如本文一般定義，m為0、1、2或3。在一些實施例中，m為0、1或2。
在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1或2。
在一些實施例中，m為0。
在一些實施例中，m為1。
在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，m為3。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3及R 4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ，其中R 2、R 3及R 4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ，其中R 2、R 3及R 4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 及 。在某些實施例中，環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。 在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。在一些實施例中，環A為 。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_1)： (A_1)，其中R a、R a’、環B、R 1、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_1a)： (A_1a)，其中R a、R a’、環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_1b)： (A_1b)，其中R a、R a’、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(A_1c)： (A_1c)，其中環R a、R a’、B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_2)： (A_2)，其中R a、R a’、環B、R 1、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_2a)： (A_2a)，其中R a、R a’、環B、R 1、R 3及R 4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_3)： (A_3)，其中R a、R a’、環B、R 1、R 2、R 3、R 4及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_3a)： (A_3a)，其中R a、R a’、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_4)： (A_4)，其中R a、R a’、環B、R 1、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_4a)： (A_4a)，其中R a、R a’、環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_4b)： (A_4b)，其中R a、R a’、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_5)： (A_5)，其中R a、R a’、環B、R 1、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_5a)： (A_5a)，其中R a、R a’、環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_5b)： (A_5b)，其中R a、R a’、環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_5c)： (A_5c)，其中R a、R a’、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A_5d)： (A_5d)，其中R a、R a’、環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_1)： (I_1)，其中環B、R 1、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_1a)： (I_1a)，其中環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_1b)： (I_1b)，其中環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_1c)： (I_1c)，其中環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_2)： (I_2)，其中環B、R 1、R 3、R 4、R 5及R 6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_2a)： (I_2a)，其中環B、R 1、R 3及R 4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，化合物具有式(I_3)： (I_3)，其中環B、R 1、R 2、R 3、R 4及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_3a)： (I_3a)，其中環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_4)： (I_4)，其中環B、R 1、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_4a)： (I_4a)，其中環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_4b)： (I_4b)，其中環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_5)： (I_5)，其中環B、R 1、R 2及m如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_5a)： (I_5a)，其中環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_5b)： (I_5b)，其中環B、R 1及R 2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_5c)： (I_5c)，其中環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I_5d)： (I_5d)，其中環B及R 1如本文所述之任何實施例中所定義。
如本文一般所定義，各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基、–C 2–C 6雜烷基、–C 2–C 6鹵烷基、–C 3–C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 2–C 6烷基、–C 2–C 6雜烷基、–C 2–C 6鹵烷基、–C 3–C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 -sec-Bu、 -t Bu、-CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)、–C 2–C 6鹵烷基( 例如，–CH 2CH 2CF 3)、–C 3–C 10碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)、3-10員雜環基( 例如，色原烷基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、–CH 2-吡唑基)、芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2-萘基、–CH 2-色原烷基、–CH 2CH 2-苯基)、雜環基烷基( 例如，CH 2-四氫哌喃基)及環烷基烷基( 例如，-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH(CH 3)環丙基、–CH 2CH 2-環丙基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：–C 2–C 6烷基( 例如，–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)、–C 3–C 9碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基 –CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基)、芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基)及環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基、–CH 2CH 2-環丙基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 2–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)、–C 3–C 9碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基)、芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基)及環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基、–CH 2CH 2-環丙基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)及芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2-萘基、–CH 2-色原烷基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1或2個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)及芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2-萘基、–CH 2-色原烷基)，其中烷基及芳基烷基未進一步經取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、–CH 2-吡唑基、苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基、-CH 2-萘基、-CH 2-色原烷基、–CH 2-四氫哌喃基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 1獨立地選自由以下組成之群：–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH 2OCH 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環己基、–CH 2CH 2-環丙基、–CH 2-四氫哌喃基、–CH 2-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH 2-吡唑基、–苄基 CH 2-色原烷基、CH2-萘基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1或2個實例取代，其中各其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義 。
在一些實施例中，R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、–Pr,– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、環戊基、2,3-二氫-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中各R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Et、–Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH 2OCH 3、環戊基、2,3-二氫-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Me、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、 、 、 、 , , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、-Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、環丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、環丁基、 、 、 及 。
在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：–Et、–Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH 2OCH 3、環戊基、2,3-二氫-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 8選自由以下組成之群：–F、–Me、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–Me及–OCHF 2。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2及–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3 。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基，其中苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基，其中苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：-Me、-Et及苄基，其中苄基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、-F、-Cl及–CF 3之取代基取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、–CH 2-苯基及–CH(CH 3)苯基，其中苯基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的-C 2-C 6烷基( 例如，-Et、-Pr、 - i Pr、-Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu、 - tBu 、-戊基、 -iso-戊基，- 新-戊基，-CH(CH 3)CH(CH 3) 2) ( 即，其中烷基之一或多個氫經R 8置換)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3及 。在一些實施例中，各R 1獨立地選自由以下組成之群：-Me及-Et。在一些實施例中，R 1為-Me。在一些實施例中，R 1為–Et。在一些實施例中，R 1為–Pr。在一些實施例中，R 1為– i Pr。在一些實施例中，R 1為–Bu。在一些實施例中，R 1為– sec-Bu。在一些實施例中，R 1為– iso-Bu。在一些實施例中，R 1為– t Bu。在一些實施例中，R 1為-戊基。在一些實施例中，R 1為- 異-戊基。在一些實施例中，R 1為– 新-戊基。在一些實施例中，R 1為–CH(CH 3)CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 1為–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3。在一些實施例中，R 1為–CH 2CH(CH 3) 2。在一些實施例中，-C 2-C 6烷基未經取代。在一些實施例中，-C 2-C 6烷基經R 8之1個實例取代。在一些實施例中，–C 2–C 6烷基經R 8之2個實例取代。在一些實施例中，–C 2–C 6烷基經R 8之3個實例取代。在一些實施例中，R 1為經環丙基取代之-CH 2CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代之–C 2–C 6雜烷基( 即，其中烷基之一或多個氫經R 8置換)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為烷氧基甲基( 例如，–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 1為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 1為–CH 2CH 2OCH 3。在一些實施例中，R 1為胺基甲基( 例如，–CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2)。在一些實施例中，–C 2–C 6雜烷基經R 8之1個實例取代。在一些實施例中，–C 2–C 6雜烷基經R 8之2個實例取代。在一些實施例中，–C 2–C 6雜烷基經R 8之3個實例取代。在一些實施例中，R 1為經環丙基取代之–CH 2CH 2OCH 3。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代之–C 2–C 6鹵烷基( 例如，–CH 2CF 3、–CF 2CH 3、–CH 2CHF 2、–CH 2CH 2CF 3) ( 即，其中烷基之一或多個氫經R 8置換)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為–CH 2CH 2CF 3。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代之C 3–C 10碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：C 3-C 7單環環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基)、C 4-C 10雙環環烷基、C 5-C 7單環環烯基、C 6-C 10雙環環烯基及C 4-C 6環烯基，該等基團與苯環稠合以形成C 8-C 10部分芳族碳環基( 例如，2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)。
在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：C 3-C 7單環環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基)及C 4-C 6環烯基，該等基團與苯環稠合以形成C 8-C 10部分芳族碳環基( 例如，2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)。
在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基( 例如，2,3-二氫-1H-茚-1-基)及1,2,3,4-四氫萘基( 例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基)。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、2,3-二氫-1H-茚基( 例如，2,3-二氫-1H-茚-1-基)及1,2,3,4-四氫萘基( 例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基)。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：環戊基、2,3-二氫-1H-茚基( 例如，2,3-二氫-1H-茚-1-基)及1,2,3,4-四氫萘基( 例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基)。
在一些實施例中，R 1為環丙基。在一些實施例中，R 1為環丁基。在一些實施例中，R 1為環戊基。在一些實施例中，R 1為環己基。在一些實施例中，R 1為2,3-二氫-1H-茚基( 例如，2,3-二氫-1H-茚-1-基)。在一些實施例中，R 1為1,2,3,4-四氫萘基( 例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基)。在一些實施例中，C 3–C 10碳環基未經取代。在一些實施例中，C 3–C 10碳環基經R 8之1個實例取代。在一些實施例中，C 3–C 10碳環基經R 8之2個實例取代。在一些實施例中，C 3–C 10碳環基經R 8之3個實例取代。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：2,3-二氫-1H-茚-1-基、4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基及2-(二氟甲氧基)環戊基。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代之3-10員雜環基，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為3-6員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、色原烷基)。在一些實施例中，R 1為氧呾基( 例如，氧呾-3-基)。在一些實施例中，R 1為四氫哌喃基。在一些實施例中，R 1為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 1為吖呾基。在一些實施例中，R 1為吡咯啶基。在一些實施例中，R 1為哌啶基。在一些實施例中，R 1為哌嗪基。在一些實施例中，R 1為嗎啉基。在一些實施例中，R 1為氮雜環庚烷基。在一些實施例中，R 1為色原烷基。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代之5-10員雜芳基( 例如，含有1-3個選自由N、O及S組成之群的雜原子之5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為5-6員單環雜芳基( 例如，含有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子之5員單環雜芳基，含有1-3個N雜原子之6員單環雜芳基)。在一些實施例中，R 1為5員單環雜芳基( 例如，吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些實施例中，R 1為6員單環雜芳基( 例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、嗒嗪基)。在一些實施例中，雜芳基經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代之6-10員單環或雙環芳基，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的苯基，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、–CH 2CH(CH 3)環丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基、環庚基乙基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： 、 及 ，在一些實施例中，R 1為環丙基甲基(–CH 2環丙基)。在一些實施例中，R 1為環丙基乙基(–CH 2CH 2環丙基)。在一些實施例中，R 1為環丙基丙基( –CH 2CH 2CH 2環丙基)。在一些實施例中，R 1為–CH 2CH(CH 3)環丙基。在一些實施例中，R 1為環丁基甲基(–CH 2環丁基)。在一些實施例中，R 1為環丁基乙基(–CH 2CH 2環丁基)。在一些實施例中，R 1為環戊基甲基(–CH 2環戊基)。在一些實施例中，R 1為環戊基乙基(–CH 2CH 2環戊基)。在一些實施例中，R 1為環己基甲基(–CH 2環己基)。在一些實施例中，R 1為環己基乙基(–CH 2CH 2環己基)。在一些實施例中，R 1為環庚基甲基(–CH 2環庚基)。在一些實施例中，R 1為環庚基乙基(–CH 2CH 2環庚基)。
在一些實施例中，環烷基烷基未經取代。在一些實施例中，環烷基烷基經R 8之1個實例取代。在一些實施例中，環烷基烷基經R 8之2個實例取代。在一些實施例中，環烷基烷基經R 8之3個實例取代。在一些實施例中，R 1為經–CH 2OCH 3取代之–CH 2環丙基。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2個3個實例取代之雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為四氫哌喃基甲基。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2個3個實例取代之芳基烷基( 例如，苄基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為苄基。在一些實施例中，芳基烷基( 例如，苄基)未經取代。在一些實施例中，芳基烷基( 例如，苄基)經R 8之1個實例取代。在一些實施例中，芳基烷基( 例如，苄基)經R 8之2個實例取代。在一些實施例中，芳基烷基( 例如，苄基)經R 8之3個實例取代。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代之苄基，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代的苄基。
在一些實施例中，R1選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，R 1選自 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：經R 8之0、1、2或3個實例取代的吡啶基甲基(–CH 2吡啶基)、吡啶基乙基(–CH 2CH 2吡啶基、–CH(CH 3)吡啶基)、噻唑基甲基(–CH 2噻唑基)、三唑基乙基(–CH 2CH 2三唑基)、吡唑基甲基(–CH 2吡唑基)、嘧啶基甲基(–CH 2嘧啶基)及嘧啶基乙基(–CH 2CH 2嘧啶基、–CH(CH 3)嘧啶基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的吡啶基甲基(–CH 2吡啶基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的吡啶基乙基(–CH 2CH 2吡啶基、–CH(CH 3)吡啶基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的噻唑基甲基(–CH 2噻唑基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的三唑基乙基(–CH 2CH 2三唑基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的吡唑基甲基(–CH 2吡唑基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的嘧啶基甲基(–CH 2嘧啶基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 1為經R 8之0、1、2或3個實例取代的嘧啶基乙基(–CH 2CH 2嘧啶基、–CH(CH 3)嘧啶基)，其中R 8如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 1為在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代的–CH 2-吡啶基。
在一些實施例中，各R 1為在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代的-CH 2-嘧啶基。
在一些實施例中，雜芳基烷基未經取代。在一些實施例中，雜芳基烷基經R 8之1個實例取代。在一些實施例中，雜芳基烷基經R 8之2個實例取代。在一些實施例中，雜芳基烷基經R 8之3個實例取代。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：經一個或兩個獨立地選自–F、–Cl及–CF 3之取代基取代的–CH 2-吡啶-2-基、–CH 2-嘧啶-2-基及–CH(CH 3)-嘧啶-2-基。在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：–CH 2-嘧啶-2-基及–CH(CH 3)-嘧啶-2-基。
在一些實施例中，R1選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。 在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。在一些實施例中，R 1為 。
如本文一般所定義，各R 2獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基、=O、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 2獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基、=O、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)及–OC(=O)N(R a2)，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)及–OC(=O)N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R 2獨立地選自由以下組成之群：=O、–C 1–C 6烷基、3-10員雜環基、–OR a2、–C(=O)N(R a2) 2及–N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R 2獨立地選自由以下組成之群：=O、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、–OR a2及–N(R a2) 2。
在一些實施例中，各R a2獨立地選自由以下組成之群：H及C 1–C 6烷基。在一些實施例中，各R a2獨立地選自由以下組成之群：H及–Me。在一些實施例中，各R a2為H。
在一些實施例中，各R 2獨立地選自由以下組成之群：=O、–C 1–C 6烷基及–N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 2獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–Me、–Et、– i Pr、– t Bu、–NH 2、–NHCH 3及–NH(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R 2獨立地選自由以下組成之群：=O、–Me、–Et、– i Pr、– t Bu、–NH 2、–NHCH 3及–NH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 2獨立地選自由以下組成之群：–D、–NH 2及–Me。
在一些實施例中，R 2獨立地選自由以下組成之群：–NH 2及–Me。
在一些實施例中，R 2為–D。
在一些實施例中，R 2為=O。
在某些實施例中，R 2為鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基、碘基)。在一些實施例中，R 2為–Cl。在一些實施例中，R 2為–F。在一些實施例中，R 2為–Br。在一些實施例中，R 2為–I。
在一些實施例中，R 2為–CN。
在某些實施例中，R 2為–C 1–C 6烷基。在一些實施例中，R 2為–Me。在一些實施例中，R 2為–Et。在一些實施例中，R 2為–Pr或–iPr。
在一些實施例中，R 2為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，R 2為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 2為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，R 2為胺基甲基( 例如，–CH 2NH 2、–CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 2為–C 1–C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基(–CF 3)。在其他實施例中，R 2為二氟甲基(–CHF 2)。
在一些實施例中，R 2為C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R 2為環丙基。在一些實施例中，R 2為環丁基。在一些實施例中，R 2為環戊基。在一些實施例中，R 2為環己基。
在一些實施例中，R 2為3-10員雜環基。在一些實施例中，R 2為3-6員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R 2為氧呾基( 例如，氧呾-3-基)。在一些實施例中，R 2為四氫哌喃基。在一些實施例中，R 2為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 2為吖呾基。在一些實施例中，R 2為吡咯啶基。在一些實施例中，R 2為哌啶基。在一些實施例中，R 2為哌嗪基。在一些實施例中，R 2為嗎啉基。在一些實施例中，R 2為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R 2為環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。
在一些實施例中，R 2為雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R 2為芳基烷基。在一些實施例中，R 2為苄基。
在一些實施例中，R 2為雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R 2為–OR a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，羥基(–OH)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R 2為羥基。在一些實施例中，R 2為甲氧基。在一些實施例中，R 2為乙氧基。在一些實施例中，R 2為丙氧基。在一些實施例中，R 2為異丙氧基。在一些實施例中，R 2為–C 1–C 6鹵烷氧基。在一些實施例中，R 2為三氟甲氧基(–OCF 3)，在其他實施例中，R 2為二氟甲氧基(–OCHF 2)。
在一些實施例中，R 2為–N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–NH 2、–NHR a2、–N(CH 3)R a2)。在一些實施例中，R 2為–NH 2。在一些實施例中，R 2為–NHR a2( 例如，–NHCH 3、–NHCH 2CH 3、–NHPr、–NH i Pr、–NH環丙基、–NH環丁基)。在一些實施例中，R 2為–N(CH 3)R a2( 例如，–N(CH 3) 2、–N(CH 3)CH 2CH 3、–N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–N(CH 3) i Pr、–N(CH 3)環丙基、–N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 2為–C(=O)R a2或–C(=O)OR a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 2為–C(=O)R a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 2為–C(=O)烷基。在一些實施例中，R 2為–C(=O)CH 3、–C(=O)環丙基、–C(=O)環丁基、–C(=O) t Bu、–C(=O) i Pr、–C(=O)CH 2CH 2CH 3或–C(=O)OCH 3。在一些實施例中，R 2為乙醯基(–C(=O)CH 3)。在一些實施例中，R 2為–C(=O)OR a2。在一些實施例中，R 2為–COOH。在一些實施例中，R 2為COOCH 3。
在一些實施例中，R 2為–NR a2C(=O)R a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–NHC(=O)R a2( 例如，–NHC(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 2CH 3、–NHC(=O)CH 2CH 2CH 3、–NHC(=O) iPr、–NHC(=O)Bu、–NHC(=O) tBu、–NHC(=O)環丙基、–NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R 2為–N(CH 3)C(=O)R a2( 例如，–N(CH 3)C(=O)CH 3、–N(CH 3)C(=O)CH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O)CH 2CH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O) iPr、–N(CH 3)C(=O)Bu、–N(CH 3)C(=O) tBu、–N(CH 3)C(=O)環丙基、–N(CH 3)C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R 2為–NR a2C(=O)OR a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–NHC(=O)OR a2( 例如，–NHC(=O)OCH 3、–NHC(=O)OCH 2CH 3、–NHC(=O)OCH 2CH 2CH 3、–NHC(=O)O iPr、–NHC(=O)OBu、–NHC(=O)O tBu、–NHC(=O)O環丙基、–NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R 2為–N(CH 3)C(=O)OR a2( 例如，–N(CH 3)C(=O)OCH 3、–N(CH 3)C(=O)OCH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O)OCH 2CH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O)O iPr、–N(CH 3)C(=O)OBu、–N(CH 3)C(=O)O tBu、–N(CH 3)C(=O)O環丙基、–N(CH 3)C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R 2為–C(=O)N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHR a2、–C(=O)N(CH 3)R a2)。在一些實施例中，R 2為–C(=O)NH 2。在某些實施例中，R 2為–C(=O)NHR a2( 例如，–C(=O)NHCH 3、–C(=O)NHCH 2CH 3、–C(=O)NHPr、–C(=O)NH i Pr、–C(=O)NHBu、–C(=O)NH t Bu、–C(=O)NH環丙基、–C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 2為–C(=O)N(CH 3)R a2( 例如，–C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)N(CH 3)CH 2CH 3、–C(=O)N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–C(=O)N(CH 3) i Pr、–C(=O)N(CH 3)Bu、–C(=O)N(CH 3) t Bu、–C(=O)N(CH 3)環丙基、–C(=O)N(CH 3)環丁基)。在一些實施例中，R 2為–C(=O)N(OR a2)(R a2)。在某些實施例中，R 2為–C(=O)NH(OR a2) ( 例如，–C(=O)NHOH、–C(=O)NHOCH 3)。在一些實施例中，R 2為–C(=O)NHOH。
在一些實施例中，R 2為–OC(=O)N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–OC(=O)NHR a2( 例如，–OC(=O)NHCH 3、–OC(=O)NHCH 2CH 3、–OC(=O)NHPr、–OC(=O)NH i Pr、–OC(=O)NHBu、–OC(=O)NH t Bu、–OC(=O)NH環丙基、–OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 2為–OC(=O)N(CH 3)R a2( 例如，–OC(=O)N(CH 3) 2、–OC(=O)N(CH 3)CH 2CH 3、–OC(=O)N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–OC(=O)N(CH 3) i Pr、–OC(=O)N(CH 3)Bu、–OC(=O)N(CH 3) t Bu、–OC(=O)N(CH 3)環丙基、–OC(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 2為–S(=O)R a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–S(=O)烷基( 例如，–S(=O)CH 3、–S(=O)CH 2CH 3、–S(=O)CH 2CH 2CH 3、–S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R 2為–S(=O)環烷基( 例如，–S(=O)環丙基、–S(=O)環丁基、–S(=O)環戊基、–S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R 2為–S(=O) 2R a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–S(=O) 2烷基( 例如，–S(=O) 2CH 3、–S(=O) 2CH 2CH 3、–S(=O) 2Pr、–S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 2為–S(=O) 2環烷基( 例如，–S(=O) 2環丙基、–S(=O) 2環丁基、–S(=O) 2環戊基、–S(=O) 2環己基)。在一些實施例中，R 2為S(=O) 2芳基( 例如，–S(=O) 2苯基)。
在一些實施例中，R 2為–SR a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–S烷基( 例如，–SCH 3、–SCH 2CH 3、–SPr、–S i Pr)。在某些實施例中，R 2為–S環烷基( 例如，–S環丙基、–S環丁基、–S環戊基、–S環己基)。在某些實施例中，R 2為–S芳基( 例如，–S苯基)。在一些實施例中，R 2為–S(=O)(=NR a2)R a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–S(=O)(=NH)R a2( 例如，–S(=O)(=NH)CH 3、–S(=O)(=NH)CH 2CH 3、–S(=O)(=NH)CH 2CH 2CH 3、–S(=O)(=NH) iPr、–S(=O)(=NH)Bu、–S(=O)(=NH) tBu、–S(=O)(=NH)環丙基、–S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R 2為–S(=O)(=NCH 3)R a2( 例如，–S(=O)(=NCH 3)CH 3、–S(=O)(=NCH 3)CH 2CH 3、–S(=O)(=NCH 3)CH 2CH 2CH 3、–S(=O)(=NCH 3) iPr、–S(=O)(=NCH 3)Bu、–S(=O)(=NCH 3) tBu、–S(=O)(=NCH 3)環丙基、–S(=O)(=NCH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 2為–NR a2S(=O) 2R a2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 2為–NHS(=O) 2烷基( 例如，–NHS(=O) 2CH 3、–NHS(=O) 2CH 2CH 3、–NHS(=O) 2Pr、–NHS(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 2為–NHS(=O) 2環烷基( 例如，–NHS(=O) 2環丙基、–NHS(=O) 2環丁基、–NHS(=O) 2環戊基、–NHS(=O) 2環己基)。在某些實施例中，R 2為–N(CH 3)S(=O) 2烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2CH 3、–N(CH 3)S(=O) 2CH 2CH 3、–N(CH 3)S(=O) 2Pr、–N(CH 3)S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 2為–N(CH 3)S(=O) 2環烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2環丙基、–N(CH 3)S(=O) 2環丁基、–N(CH 3)S(=O) 2環戊基、–N(CH 3)S(=O) 2環己基)。
在一些實施例中，R 2為–S(=O) 2N(R a2) 2，其中R a2如本文所述之任何實施例中所定義。( 例如，–S(=O) 2NH 2、–S(=O) 2NHR a2、–S(=O) 2N(CH 3)R a2)。在一些實施例中，R 2為–S(=O) 2NH 2。在一些實施例中，R 2為–S(=O) 2NHR a2( 例如，–S(=O) 2NHCH 3、–S(=O) 2NHCH 2CH 3、–S(=O) 2NHPr、–S(=O) 2NH i Pr、–S(=O) 2NH環丙基、–S(=O) 2NH環丁基)。在一些實施例中，R 2為–S(=O) 2N(CH 3)R a2( 例如，–S(=O) 2N(CH 3) 2、–S(=O) 2N(CH 3)CH 2CH 3、–S(=O) 2N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–S(=O) 2N(CH 3) i Pr、–S(=O) 2N(CH 3)環丙基、–S(=O) 2N(CH 3)環丁基)。
如本文一般所定義，各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、–D、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2及–OC(=O)N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。
在某些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–OR a3及–N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–OR a3及–N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：OR a3及–N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R a3獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– iPr、–nBu、– tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CF 3)。
在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、–C 1–C 6烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2)、–OH、–O–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OEt)、–O–(C 1–C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2)、–NH 2、–NH–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–NHCH 3)及–N–(C 1–C 6烷基) 2(例如，–N(CH 3) 2)。
在某些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–Me、–Et、–CHF 2、–OCH 3、–OEt、–OCHF 2、–OCF 3 、–OH及–NH 2。在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–Et、–OCH 3、–OEt、–OCHF 2、–OCF 3及–OH。
在某些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–Me、-CHF 2、–OCH 3及–NH 2 。
在其他實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–Me、–CHF 2及–NH 2。在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：–Me及–NH 2。
在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–NH 2及–OCH 3。
在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：–NH 2及–OCH 3。
在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為–D。
在某些實施例中，R 3為鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基、碘基)。在一些實施例中，R 3為–Cl。在一些實施例中，R 3為–F。在一些實施例中，R 3為–Br。在一些實施例中，R 3為–I。
在一些實施例中，R 3為–CN。
在某些實施例中，R 3為–C 1–C 6烷基。在一些實施例中，R 3為–Me。在一些實施例中，R 3為–Et。在一些實施例中，R 3為–Pr或–iPr。
在一些實施例中，R 3為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，R 3為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 3為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，R 3為胺基甲基( 例如，–CH 2NH 2、–CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2。 在一些實施例中，R 3為–C 1–C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 3為三氟甲基(–CF 3)。在其他實施例中，R 3為二氟甲基(–CHF 2)。
在一些實施例中，R 3為–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R 3為環丙基。在一些實施例中，R 3為環丁基。在一些實施例中，R 3為環戊基。在一些實施例中，R 3為環己基。
在一些實施例中，R 3為3-10員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R 3為氧呾基。在一些實施例中，R 3為四氫哌喃基。在一些實施例中，R 3為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 3為吖呾基。在一些實施例中，R 3為吡咯啶基。在一些實施例中，R 3為哌啶基。在一些實施例中，R 3為哌嗪基。在一些實施例中，R 3為嗎啉基。在一些實施例中，R 3為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R 3為環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R 3為雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R 3為芳基烷基。在一些實施例中，R 3為苄基。 在一些實施例中，R 3為雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R 3為–OR a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，羥基(–OH)、甲氧基、二氟甲氧基(–OCHF 2)、三氟甲氧基(–OCF 3)、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R 3為羥基。在一些實施例中，R 3為甲氧基。在一些實施例中，R 3為乙氧基。在一些實施例中，R 3為丙氧基。在一些實施例中，R 3為異丙氧基。在一些實施例中，R 3為二氟甲氧基(–OCHF 2)。在一些實施例中，R 3為三氟甲氧基(–OCF 3)。
在一些實施例中，R 3為–N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–NH 2、–NHR a3、–N(CH 3)R a3)。在一些實施例中，R 3為–NH 2。在一些實施例中，R 3為–NHR a3( 例如，–NHCH 3、–NHEt、–NHPr、–NH i Pr、–NH環丙基、–NH環丁基)。在一些實施例中，R 3為–N(CH 3)R a3( 例如，–N(CH 3) 2、–N(CH 3)Et、–N(CH 3)Pr、–N(CH 3) i Pr、–N(CH 3)環丙基、–N(CH 3)環丁基)。在一些實施例中，R 3為–C(=O)R a3或–C(=O)OR a3。在一些實施例中，R 3為–C(=O)R a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 3為–C(=O)烷基。在一些實施例中，R 3為–C(=O)CH 3、-C(=O)環丙基、-C(=O)環丁基、-C(=O) t Bu、-C(=O) i Pr、-C(=O)Pr或–C(=O)OCH 3。在一些實施例中，R 3為乙醯基(–C(=O)Me)。在一些實施例中，R 3為–C(=O)OR a3。在一些實施例中，R 3為–COOH。在一些實施例中，R 3為COOCH 3。
在一些實施例中，R 3為–NR a3C(=O)R a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–NHC(=O)R a3( 例如，–NHC(=O)Me、–NHC(=O)Et、–NHC(=O)Pr、–NHC(=O) iPr、–NHC(=O)Bu、–NHC(=O) tBu、–NHC(=O)環丙基、–NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R 3為–N(CH 3)C(=O)R a3( 例如，–N(CH 3)C(=O)Me、–N(CH 3)C(=O)Et、–N(CH 3)C(=O)Pr、–N(CH 3)C(=O) iPr、–N(CH 3)C(=O)Bu、–N(CH 3)C(=O) tBu、–N(CH 3)C(=O)環丙基、–N(CH 3)C(=O)環丁基)。在一些實施例中，R 3為–NR a3C(=O)OR a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–NHC(=O)OR a3( 例如，–NHC(=O)OCH 3、–NHC(=O)OEt、–NHC(=O)OPr、–NHC(=O)O iPr、–NHC(=O)OBu、–NHC(=O)O tBu、–NHC(=O)O環丙基、–NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R 3為–N(CH 3)C(=O)OR a3( 例如，–N(CH 3)C(=O)OCH 3、–N(CH 3)C(=O)OEt、–N(CH 3)C(=O)OPr、–N(CH 3)C(=O)O iPr、–N(CH 3)C(=O)OBu、–N(CH 3)C(=O)O tBu、–N(CH 3)C(=O)O環丙基、–N(CH 3)C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R 3為–C(=O)N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHR a3、–C(=O)N(CH 3)R a3)。在一些實施例中，R 3為–C(=O)NH 2。在某些實施例中，R 3為–C(=O)NHR a3( 例如，–C(=O)NHCH 3、–C(=O)NHEt、–C(=O)NHPr、–C(=O)NH i Pr、–C(=O)NHBu、–C(=O)NH t Bu、–C(=O)NH環丙基、–C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 3為–C(=O)N(CH 3)R a3( 例如，–C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)N(CH 3)Et、–C(=O)N(CH 3)Pr、–C(=O)N(CH 3) i Pr、–C(=O)N(CH 3)Bu、–C(=O)N(CH 3) t Bu、–C(=O)N(CH 3)環丙基、–C(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 3為–OC(=O)N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–OC(=O)NHR a3( 例如，–OC(=O)NHCH 3、–OC(=O)NHEt、–OC(=O)NHPr、–OC(=O)NH i Pr、–OC(=O)NHBu、–OC(=O)NH t Bu、–OC(=O)NH環丙基、–OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 3為–OC(=O)N(CH 3)R a3( 例如，–OC(=O)N(CH 3) 2、–OC(=O)N(CH 3)Et、–OC(=O)N(CH 3)Pr、–OC(=O)N(CH 3) i Pr、–OC(=O)N(CH 3)Bu、–OC(=O)N(CH 3) t Bu、–OC(=O)N(CH 3)環丙基、–OC(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 3為-S(=O)R a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–S(=O)烷基( 例如，-S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R 3為–S(=O)環烷基( 例如，-S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R 3為-S(=O) 2R a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–S(=O) 2烷基( 例如，-S(=O) 2Me、-S(=O) 2Et、-S(=O) 2Pr、-S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 3為–S(=O) 2環烷基( 例如，-S(=O) 2環丙基、-S(=O) 2環丁基、-S(=O) 2環戊基、-S(=O) 2環己基)。在一些實施例中，R 3為S(=O) 2芳基( 例如，–S(=O) 2苯基)。
在一些實施例中，R 3為–SR a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–S烷基( 例如，-SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R 3為–S環烷基( 例如，-S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R 3為–S芳基( 例如，–S苯基)。
在一些實施例中，R 3為-S(=O)(=NR a3)R a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–S(=O)(=NH)R a3( 例如，-S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH) iPr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH) tBu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R 3為–S(=O)(=NCH 3)R a3( 例如，-S(=O)(=NCH 3)Me、-S(=O)(=NCH 3)Et、-S(=O)(=NCH 3)Pr、-S(=O)(=NCH 3) iPr、-S(=O)(=NCH 3)Bu、-S(=O)(=NCH 3) tBu、-S(=O)(=NCH 3)環丙基、-S(=O)(=NCH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 3為–NR a3S(=O) 2R a3，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 3為–NHS(=O) 2烷基( 例如，–NHS(=O) 2Me、–NHS(=O) 2Et、–NHS(=O) 2Pr、–NHS(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 3為–NHS(=O) 2環烷基( 例如，–NHS(=O) 2環丙基、–NHS(=O) 2環丁基、–NHS(=O) 2環戊基、–NHS(=O) 2環己基)。在某些實施例中，R 3為–N(CH 3)S(=O) 2烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2Me、–N(CH 3)S(=O) 2Et、–N(CH 3)S(=O) 2Pr、–N(CH 3)S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 3為–N(CH 3)S(=O) 2環烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2環丙基、–N(CH 3)S(=O) 2環丁基、–N(CH 3)S(=O) 2環戊基、–N(CH 3)S(=O) 2環己基)。
在一些實施例中，R 3為-S(=O) 2N(R a3) 2，其中R a3如本文所述之任何實施例中所定義。( 例如，-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHR a3、-S(=O) 2N(CH 3)R a3)。在一些實施例中，R 3為-S(=O) 2NH 2。在一些實施例中，R 3為-S(=O) 2NHR a3( 例如，-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2NHEt、-S(=O) 2NHPr、-S(=O) 2NH i Pr、-S(=O) 2NH環丙基、-S(=O) 2NH環丁基)。在一些實施例中，R 3為-S(=O) 2N(CH 3)R a3( 例如，-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)Et、-S(=O) 2N(CH 3)Pr、-S(=O) 2N(CH 3) i Pr、-S(=O) 2N(CH 3)環丙基、-S(=O) 2N(CH 3)環丁基)。
如本文一般所定義，各R 4獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)、3-10員雜環基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。
在某些實施例中，R 4選自由以下組成之群：鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、3-10員雜環基( 例如，氧呾基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4及–C(=O)N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：鹵基、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、3-10員雜環基( 例如，氧呾基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)、–OR a4、–C(=O)R a4及–C(=O)N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基、3-10員雜環基( 例如，氧呾基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)及–C(=O)N(R a4) 2，其中各R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R a4獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–Cl、–Me、–Et、– i Pr、–CF 3、–CHF 2、–OCHF 2、–OCF 3、環丙基、–OCH 3、氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、–C(=O)NHOH、–C(=O)H及–C(=O)NH 2。
在某些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、3-10員雜環基( 例如，氧呾-3-基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)及–C(=O)NH 2。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–Cl、–Me、–Et、– i Pr、–CF 3、–CHF 2、–OCHF 2、–OCF 3及環丙基。在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：環丙基、–Me及–Et。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、氧呾-3-基、環丙基及–C(=O)NH 2。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、環丙基及–C(=O)NH 2。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、氧呾-3-基及環丙基。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et及環丙基。
在一些實施例中，R 4為D。
在某些實施例中，R 4為鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基、碘基)。在一些實施例中，R 4為–Cl。在一些實施例中，R 4為–F。在一些實施例中，R 4為–Br。在一些實施例中，R 4為–I。
在一些實施例中，R 4為–CN。
在某些實施例中，R 4為–C 1–C 6烷基。在一些實施例中，R 4為–Me。在一些實施例中，R 4為–Et。在一些實施例中，R 4為–Pr或–iPr。
在一些實施例中，R 4為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，R 4為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 4為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，R 4為胺基甲基( 例如，–CH 2NH 2、–CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 4為–C 1–C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 4為三氟甲基(–CF 3)。在其他實施例中，R 4為二氟甲基(–CHF 2)。
在一些實施例中，R 4為–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R 4為環丙基。在一些實施例中，R 4為環丁基。在一些實施例中，R 4為環戊基。在一些實施例中，R 4為環己基。
在一些實施例中，R 4為3-6員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R 4為氧呾基( 例如，氧呾-3-基)。在一些實施例中，R 4為四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 4為吖呾基。在一些實施例中，R 4為吡咯啶基。在一些實施例中，R 4為哌啶基。在一些實施例中，R 4為哌嗪基。在一些實施例中，R 4為嗎啉基。在一些實施例中，R 4為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R 4為環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R 4為雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R 4為芳基烷基。在一些實施例中，R 4為苄基。
在一些實施例中，R 4為雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R 4為–OR a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，羥基(–OH)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R 4為羥基。在一些實施例中，R 4為甲氧基。在一些實施例中，R 4為乙氧基。在一些實施例中，R 4為丙氧基。在一些實施例中，R 4為異丙氧基。在一些實施例中，R 4為–C 1–C 6鹵烷氧基。在一些實施例中，R 4為三氟甲氧基(–OCF 3)，在其他實施例中，R 4為二氟甲氧基(–OCHF 2)。
在一些實施例中，R 4為–N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–NH 2、–NHR a4、–N(CH 3)R a4)。在一些實施例中，R 4為–NH 2。在一些實施例中，R 4為–NHR a4( 例如，–NHCH 3、–NHEt、–NHPr、–NH i Pr、–NH環丙基、–NH環丁基)。在一些實施例中，R 4為–N(CH 3)R a4( 例如，–N(CH 3) 2、–N(CH 3)Et、–N(CH 3)Pr、–N(CH 3) i Pr、–N(CH 3)環丙基、–N(CH 3)環丁基)。在一些實施例中，R 4為–C(=O)R a4或–C(=O)OR a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 4為–C(=O)R a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 4為–C(=O)烷基。在一些實施例中，R 4為–C(=O)CH 3、-C(=O)環丙基、-C(=O)環丁基、-C(=O) t Bu、-C(=O) i Pr，-C(=O)Pr或–C(=O)OCH 3。在一些實施例中，R 4為乙醯基(–C(=O)Me)。在一些實施例中，R 4為–C(=O)OR a4。在一些實施例中，R 4為–COOH。在一些實施例中，R 4為COOCH 3。
在一些實施例中，R 4為–NR a4C(=O)R a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–NHC(=O)R a4( 例如，–NHC(=O)Me、–NHC(=O)Et、–NHC(=O)Pr、–NHC(=O) iPr、–NHC(=O)Bu、–NHC(=O) tBu、–NHC(=O)環丙基、–NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R 4為–N(CH 3)C(=O)R a4( 例如，–N(CH 3)C(=O)Me、–N(CH 3)C(=O)Et、–N(CH 3)C(=O)Pr、–N(CH 3)C(=O) iPr、–N(CH 3)C(=O)Bu、–N(CH 3)C(=O) tBu、–N(CH 3)C(=O)環丙基、–N(CH 3)C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R 4為–NR a4C(=O)OR a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–NHC(=O)OR a4( 例如，–NHC(=O)OCH 3、–NHC(=O)OEt、–NHC(=O)OPr、–NHC(=O)O iPr、–NHC(=O)OBu、–NHC(=O)O tBu、–NHC(=O)O環丙基、–NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R 4為–N(CH 3)C(=O)OR a4( 例如，–N(CH 3)C(=O)OCH 3、–N(CH 3)C(=O)OEt、–N(CH 3)C(=O)OPr、–N(CH 3)C(=O)O iPr、–N(CH 3)C(=O)OBu、–N(CH 3)C(=O)O tBu、–N(CH 3)C(=O)O環丙基、–N(CH 3)C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R 4為–C(=O)N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHR a4、–C(=O)N(CH 3)R a4)。在一些實施例中，R 4為–C(=O)NH 2。在某些實施例中，R 4為–C(=O)NHR a4( 例如，–C(=O)NHCH 3、–C(=O)NHEt、–C(=O)NHPr、–C(=O)NH i Pr、–C(=O)NHBu、–C(=O)NH t Bu、–C(=O)NH環丙基、–C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 4為–C(=O)N(CH 3)R a4( 例如，–C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)N(CH 3)Et、–C(=O)N(CH 3)Pr、–C(=O)N(CH 3) i Pr、–C(=O)N(CH 3)Bu、–C(=O)N(CH 3) t Bu、–C(=O)N(CH 3)環丙基、–C(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 4為–C(=O)N(OR a4)(R a4)，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–C(=O)NH(OR a4) ( 例如，–C(=O)NHOH、–C(=O)NHOCH 3)。在一些實施例中，R 4為–C(=O)NHOH。
在一些實施例中，R 4為–OC(=O)N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–OC(=O)NHR a4( 例如，–OC(=O)NHCH 3、–OC(=O)NHEt、–OC(=O)NHPr、–OC(=O)NH i Pr、–OC(=O)NHBu、–OC(=O)NH t Bu、–OC(=O)NH環丙基、–OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 4為–OC(=O)N(CH 3)R a4( 例如，–OC(=O)N(CH 3) 2、–OC(=O)N(CH 3)Et、–OC(=O)N(CH 3)Pr、–OC(=O)N(CH 3) i Pr、–OC(=O)N(CH 3)Bu、–OC(=O)N(CH 3) t Bu、–OC(=O)N(CH 3)環丙基、–OC(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 4為-S(=O)R a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–S(=O)烷基( 例如，-S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R 4為–S(=O)環烷基( 例如，-S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R 4為-S(=O) 2R a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–S(=O) 2烷基( 例如，-S(=O) 2Me、-S(=O) 2Et、-S(=O) 2Pr、-S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 4為–S(=O) 2環烷基( 例如，-S(=O) 2環丙基、-S(=O) 2環丁基、-S(=O) 2環戊基、-S(=O) 2環己基)。在一些實施例中，R 4為S(=O) 2芳基( 例如，–S(=O) 2苯基)。
在一些實施例中，R 4為–SR a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–S烷基( 例如，-SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R 4為–S環烷基( 例如，-S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R 4為–S芳基( 例如，–S苯基)。
在一些實施例中，R 4為-S(=O)(=NR a4)R a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–S(=O)(=NH)R a4( 例如，-S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH) iPr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH) tBu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R 4為–S(=O)(=NCH 3)R a4( 例如，-S(=O)(=NCH 3)Me、-S(=O)(=NCH 3)Et、-S(=O)(=NCH 3)Pr、-S(=O)(=NCH 3) iPr、-S(=O)(=NCH 3)Bu、-S(=O)(=NCH 3) tBu、-S(=O)(=NCH 3)環丙基、-S(=O)(=NCH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 4為–NR a4S(=O) 2R a4，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 4為–NHS(=O) 2烷基( 例如，–NHS(=O) 2Me、–NHS(=O) 2Et、–NHS(=O) 2Pr、–NHS(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 4為–NHS(=O) 2環烷基( 例如，–NHS(=O) 2環丙基、–NHS(=O) 2環丁基、–NHS(=O) 2環戊基、–NHS(=O) 2環己基)。在某些實施例中，R 4為–N(CH 3)S(=O) 2烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2Me、–N(CH 3)S(=O) 2Et、–N(CH 3)S(=O) 2Pr、–N(CH 3)S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 4為–N(CH 3)S(=O) 2環烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2環丙基、–N(CH 3)S(=O) 2環丁基、–N(CH 3)S(=O) 2環戊基、–N(CH 3)S(=O) 2環己基)。
在一些實施例中，R 4為-S(=O) 2N(R a4) 2，其中R a4如本文所述之任何實施例中所定義。( 例如，-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHR a4、-S(=O) 2N(CH 3)R a4)。在一些實施例中，R 4為-S(=O) 2NH 2。在一些實施例中，R 4為-S(=O) 2NHR a4( 例如，-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2NHEt、-S(=O) 2NHPr、-S(=O) 2NH i Pr、-S(=O) 2NH環丙基、-S(=O) 2NH環丁基)。在一些實施例中，R 4為-S(=O) 2N(CH 3)R a4( 例如，-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)Et、-S(=O) 2N(CH 3)Pr、-S(=O) 2N(CH 3) i Pr、-S(=O) 2N(CH 3)環丙基、-S(=O) 2N(CH 3)環丁基)。
R 3及R 4之某些組合特徵的一些實施例。在一個實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–OCH 3、–OEt,–OCF 3、–OCHF 2、–CHF 2、–Me、–Et、–OH及–NH 2且R 4選自由以下組成之群：–Cl、–Me、–Et、– i Pr、–CF 3、–CHF 2、–OCHF 2、環丙基及–C(=O)NH 2。在一個實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–CHF 2、–Me及–NH 2且R 4選自由以下組成之群：–Cl、–Me、–Et、–CF 3、–CHF 2、–OCHF 2、氧呾-3-基及環丙基。在另一實施例中，R 3選自由以下組成之群：–NH 2及–Me且R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、氧呾-3-基及環丙基。在一個實施例中，R 3為–NH 2且R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、氧呾-3-基及環丙基。在一些實施例中，R 3為–NH 2且R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et及環丙基。
在另一實施例中，R 3選自由以下組成之群：H、–OCH 3、–OEt,–OCF 3、–OCHF 2、–Et及–OH且R 4為–C(=O)NH 2。在一些實施例中，R 3選自由以下組成之群：H及–OCH 3且R 4為–C(=O)NH 2。在一些實施例中，R 3為–OCH 3且R 4為–C(=O)NH 2。
如本文一般所定義，各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、–D、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2及–OC(=O)N(R a5)，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。
在某些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基及–N(R a5) 2，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R a5選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、–OH、–O–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–OCH 3)、–NH 2、–NH–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–NHCH 3)及–N–(C 1–C 6烷基) 2(例如，–N(CH 3) 2)。在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、–Me及–NH 2。在某些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H及–Me。
在一些實施例中，R 5為H。在一些實施例中，R 5為–D。在某些實施例中，R 5為鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基、碘基)。在一些實施例中，R 5為–Cl。在一些實施例中，R 5為–F。在一些實施例中，R 5為–Br。在一些實施例中，R 5為–I。
在一些實施例中，R 5為–CN。
在某些實施例中，R 5為–C 1–C 6烷基。在一些實施例中，R 5為–Me。在一些實施例中，R 5為–Et。在一些實施例中，R 5為–Pr或–iPr。在一些實施例中，R 5為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，R 5為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 5為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，R 5為胺基甲基( 例如，–CH 2NH 2、–CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 5為–C 1–C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 5為三氟甲基(–CF 3)。在其他實施例中，R 5為二氟甲基(–CHF 2)。
在一些實施例中，R 5為–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R 5為環丙基。在一些實施例中，R 5為環丁基。在一些實施例中，R 5為環戊基。在一些實施例中，R 5為環己基。
在一些實施例中，R 5為3-10員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R 5為氧呾基。在一些實施例中，R 5為四氫哌喃基。在一些實施例中，R 5為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 5為吖呾基。在一些實施例中，R 5為吡咯啶基。在一些實施例中，R 5為哌啶基。在一些實施例中，R 5為哌嗪基。在一些實施例中，R 5為嗎啉基。在一些實施例中，R 5為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R 5為環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R 5為雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R 5為芳基烷基。在一些實施例中，R 5為苄基。在一些實施例中，R 5為雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R 5為–OR a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，羥基(–OH)、甲氧基、二氟甲氧基(–OCHF 2)、三氟甲氧基(–OCF 3)、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R 5為羥基。在一些實施例中，R 5為甲氧基。在一些實施例中，R 5為乙氧基。在一些實施例中，R 5為丙氧基。在一些實施例中，R 5為異丙氧基。在一些實施例中，R 5為二氟甲氧基(–OCHF 2)。在一些實施例中，R 5為三氟甲氧基(–OCF 3)。
在一些實施例中，R 5為–N(R a5) 2，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–NH 2、–NHR a5、–N(CH 3)R a5)。在一些實施例中，R 5為–NH 2。在一些實施例中，R 5為–NHR a5( 例如，–NHCH 3、–NHEt、–NHPr、–NH i Pr、–NH環丙基、–NH環丁基)。在一些實施例中，R 5為–N(CH 3)R a5( 例如，–N(CH 3) 2、–N(CH 3)Et、–N(CH 3)Pr、–N(CH 3) i Pr、–N(CH 3)環丙基、–N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 5為–C(=O)R a5或–C(=O)OR a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 5為–C(=O)R a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 5為–C(=O)烷基。在一些實施例中，R 5為–C(=O)CH 3、-C(=O)環丙基、-C(=O)環丁基、-C(=O) t Bu、-C(=O) i Pr，-C(=O)Pr或–C(=O)OCH 3。在一些實施例中，R 5為乙醯基(–C(=O)Me)。在一些實施例中，R 5為–C(=O)OR a5。在一些實施例中，R 5為–COOH。在一些實施例中，R 5為COOCH 3。
在一些實施例中，R 5為–NR a5C(=O)R a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–NHC(=O)R a5( 例如，–NHC(=O)Me、–NHC(=O)Et、–NHC(=O)Pr、–NHC(=O) iPr、–NHC(=O)Bu、–NHC(=O) tBu、–NHC(=O)環丙基、–NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R 5為–N(CH 3)C(=O)R a5( 例如，–N(CH 3)C(=O)Me、–N(CH 3)C(=O)Et、–N(CH 3)C(=O)Pr、–N(CH 3)C(=O) iPr、–N(CH 3)C(=O)Bu、–N(CH 3)C(=O) tBu、–N(CH 3)C(=O)環丙基、–N(CH 3)C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R 5為–NR a5C(=O)OR a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–NHC(=O)OR a5( 例如，–NHC(=O)OCH 3、–NHC(=O)OEt、–NHC(=O)OPr、–NHC(=O)O iPr、–NHC(=O)OBu、–NHC(=O)O tBu、–NHC(=O)O環丙基、–NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R 5為–N(CH 3)C(=O)OR a5( 例如，–N(CH 3)C(=O)OCH 3、–N(CH 3)C(=O)OEt、–N(CH 3)C(=O)OPr、–N(CH 3)C(=O)O iPr、–N(CH 3)C(=O)OBu、–N(CH 3)C(=O)O tBu、–N(CH 3)C(=O)O環丙基、–N(CH 3)C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R 5為–C(=O)N(R a5) 2，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHR a5、–C(=O)N(CH 3)R a5)。在一些實施例中，R 5為–C(=O)NH 2。在某些實施例中，R 5為–C(=O)NHR a5( 例如，–C(=O)NHCH 3、–C(=O)NHEt、–C(=O)NHPr、–C(=O)NH i Pr、–C(=O)NHBu、–C(=O)NH t Bu、–C(=O)NH環丙基、–C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 5為–C(=O)N(CH 3)R a5( 例如，–C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)N(CH 3)Et、–C(=O)N(CH 3)Pr、–C(=O)N(CH 3) i Pr、–C(=O)N(CH 3)Bu、–C(=O)N(CH 3) t Bu、–C(=O)N(CH 3)環丙基、–C(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 5為–OC(=O)N(R a5) 2，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–OC(=O)NHR a5( 例如，–OC(=O)NHCH 3、–OC(=O)NHEt、–OC(=O)NHPr、–OC(=O)NH i Pr、–OC(=O)NHBu、–OC(=O)NH t Bu、–OC(=O)NH環丙基、–OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 5為–OC(=O)N(CH 3)R a5( 例如，–OC(=O)N(CH 3) 2、–OC(=O)N(CH 3)Et、–OC(=O)N(CH 3)Pr、–OC(=O)N(CH 3) i Pr、–OC(=O)N(CH 3)Bu、–OC(=O)N(CH 3) t Bu、–OC(=O)N(CH 3)環丙基、–OC(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 5為-S(=O)R a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–S(=O)烷基( 例如，-S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R 5為–S(=O)環烷基( 例如，-S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R 5為-S(=O) 2R a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–S(=O) 2烷基( 例如，-S(=O) 2Me、-S(=O) 2Et、-S(=O) 2Pr、-S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 5為–S(=O) 2環烷基( 例如，-S(=O) 2環丙基、-S(=O) 2環丁基、-S(=O) 2環戊基、-S(=O) 2環己基)。在一些實施例中，R 5為S(=O) 2芳基( 例如，–S(=O) 2苯基)。
在一些實施例中，R 5為–SR a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–S烷基( 例如，-SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R 5為–S環烷基( 例如，-S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R 5為–S芳基( 例如，–S苯基)。
在一些實施例中，R 5為-S(=O)(=NR a5)R a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–S(=O)(=NH)R a5( 例如，-S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH) iPr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH) tBu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R 5為–S(=O)(=NCH 3)R a5( 例如，-S(=O)(=NCH 3)Me、-S(=O)(=NCH 3)Et、-S(=O)(=NCH 3)Pr、-S(=O)(=NCH 3) iPr、-S(=O)(=NCH 3)Bu、-S(=O)(=NCH 3) tBu、-S(=O)(=NCH 3)環丙基、-S(=O)(=NCH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 5為–NR a5S(=O) 2R a5，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 5為–NHS(=O) 2烷基( 例如，–NHS(=O) 2Me、–NHS(=O) 2Et、–NHS(=O) 2Pr、–NHS(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 5為–NHS(=O) 2環烷基( 例如，–NHS(=O) 2環丙基、–NHS(=O) 2環丁基、–NHS(=O) 2環戊基、–NHS(=O) 2環己基)。在某些實施例中，R 5為–N(CH 3)S(=O) 2烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2Me、–N(CH 3)S(=O) 2Et、–N(CH 3)S(=O) 2Pr、–N(CH 3)S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 5為–N(CH 3)S(=O) 2環烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2環丙基、–N(CH 3)S(=O) 2環丁基、–N(CH 3)S(=O) 2環戊基、–N(CH 3)S(=O) 2環己基)。
在一些實施例中，R 5為-S(=O) 2N(R a5) 2，其中R a5如本文所述之任何實施例中所定義。( 例如，-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHR a5、-S(=O) 2N(CH 3)R a5)。在一些實施例中，R 5為-S(=O) 2NH 2。在一些實施例中，R 5為-S(=O) 2NHR a5( 例如，-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2NHEt、-S(=O) 2NHPr、-S(=O) 2NH i Pr、-S(=O) 2NH環丙基、-S(=O) 2NH環丁基)。在一些實施例中，R 5為-S(=O) 2N(CH 3)R a5( 例如，-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)Et、-S(=O) 2N(CH 3)Pr、-S(=O) 2N(CH 3) i Pr、-S(=O) 2N(CH 3)環丙基、-S(=O) 2N(CH 3)環丁基)。
如本文一般所定義，各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、–D、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2，其中各R a6如本文所述之任何實施例中所定義。
在某些實施例中，R 6選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、–OR a6、–N(R a6)2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6)2及–OC(=O)N(R a6) 2，其中各R a6如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基及–N(R a6) 2，其中各R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R a6獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、–OH、–O–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–OCH 3)、–NH 2、–NH–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–NHCH 3)及–N–(C 1–C 6烷基) 2(例如，–N(CH 3) 2)。
在一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，R 6為–D。
在某些實施例中，R 6為鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基、碘基)。在一些實施例中，R 6為–Cl。在一些實施例中，R 6為–F。在一些實施例中，R 6為–Br。在一些實施例中，R 6為–I。
在一些實施例中，R 6為–CN。在某些實施例中，R 6為–C 1–C 6烷基。在一些實施例中，R 6為–Me。在一些實施例中，R 6為–Et。在一些實施例中，R 6為–Pr或–iPr。
在一些實施例中，R 6為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，R 6為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 6為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，R 6為胺基甲基( 例如，–CH 2NH 2、–CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 6為–C 1–C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 6為三氟甲基(–CF 3)。在其他實施例中，R 6為二氟甲基(–CHF 2)。在一些實施例中，R 6為–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R 6為環丙基。在一些實施例中，R 6為環丁基。在一些實施例中，R 6為環戊基。在一些實施例中，R 6為環己基。在一些實施例中，R 6為3-10員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R 6為氧呾基。在一些實施例中，R 6為四氫哌喃基。在一些實施例中，R 6為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 6為吖呾基。在一些實施例中，R 6為吡咯啶基。在一些實施例中，R 6為哌啶基。在一些實施例中，R 6為哌嗪基。在一些實施例中，R 6為嗎啉基。在一些實施例中，R 6為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R 6為環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R 6為雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。在一些實施例中，R 6為芳基烷基。在一些實施例中，R 6為苄基。在一些實施例中，R 6為雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R 6為–OR a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，羥基(–OH)、甲氧基、二氟甲氧基(–OCHF 2)、三氟甲氧基(–OCF 3)、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R 6為羥基。在一些實施例中，R 6為甲氧基。在一些實施例中，R 6為乙氧基。在一些實施例中，R 6為丙氧基。在一些實施例中，R 6為異丙氧基。在一些實施例中，R 6為二氟甲氧基(–OCHF 2)。在一些實施例中，R 6為三氟甲氧基(–OCF 3)。
在一些實施例中，R 6為–N(R a6) 2，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–NH 2、–NHR a6、–N(CH 3)R a6)。在一些實施例中，R 6為–NH 2。在一些實施例中，R 6為–NHR a6( 例如，–NHCH 3、–NHEt、–NHPr、–NH i Pr、–NH環丙基、–NH環丁基)。在一些實施例中，R 6為–N(CH 3)R a6( 例如，–N(CH 3) 2、–N(CH 3)Et、–N(CH 3)Pr、–N(CH 3) i Pr、–N(CH 3)環丙基、–N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 6為–C(=O)R a6或–C(=O)OR a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 6為–C(=O)R a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 6為–C(=O)烷基。在一些實施例中，R 6為–C(=O)CH 3、-C(=O)環丙基、-C(=O)環丁基、-C(=O) t Bu、-C(=O) i Pr，-C(=O)Pr或–C(=O)OCH 3。在一些實施例中，R 6為乙醯基(–C(=O)Me)。在一些實施例中，R 6為–C(=O)OR a6。在一些實施例中，R 6為–COOH。在一些實施例中，R 6為COOCH 3。
在一些實施例中，R 6為–NR a6C(=O)R a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–NHC(=O)R a6( 例如，–NHC(=O)Me、–NHC(=O)Et、–NHC(=O)Pr、–NHC(=O) iPr、–NHC(=O)Bu、–NHC(=O) tBu、–NHC(=O)環丙基、–NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R 6為–N(CH 3)C(=O)R a6( 例如，–N(CH 3)C(=O)Me、–N(CH 3)C(=O)Et、–N(CH 3)C(=O)Pr、–N(CH 3)C(=O) iPr、–N(CH 3)C(=O)Bu、–N(CH 3)C(=O) tBu、–N(CH 3)C(=O)環丙基、–N(CH 3)C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R 6為–NR a6C(=O)OR a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–NHC(=O)OR a6( 例如，–NHC(=O)OCH 3、–NHC(=O)OEt、–NHC(=O)OPr、–NHC(=O)O iPr、–NHC(=O)OBu、–NHC(=O)O tBu、–NHC(=O)O環丙基、–NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R 6為–N(CH 3)C(=O)OR a6( 例如，–N(CH 3)C(=O)OCH 3、–N(CH 3)C(=O)OEt、–N(CH 3)C(=O)OPr、–N(CH 3)C(=O)O iPr、–N(CH 3)C(=O)OBu、–N(CH 3)C(=O)O tBu、–N(CH 3)C(=O)O環丙基、–N(CH 3)C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R 6為–C(=O)N(R a6) 2，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHR a6、–C(=O)N(CH 3)R a6)。在一些實施例中，R 6為–C(=O)NH 2。在某些實施例中，R 6為–C(=O)NHR a6( 例如，–C(=O)NHCH 3、–C(=O)NHEt、–C(=O)NHPr、–C(=O)NH i Pr、–C(=O)NHBu、–C(=O)NH t Bu、–C(=O)NH環丙基、–C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 6為–C(=O)N(CH 3)R a6( 例如，–C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)N(CH 3)Et、–C(=O)N(CH 3)Pr、–C(=O)N(CH 3) i Pr、–C(=O)N(CH 3)Bu、–C(=O)N(CH 3) t Bu、–C(=O)N(CH 3)環丙基、–C(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 6為–OC(=O)N(R a6) 2，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–OC(=O)NHR a6( 例如，–OC(=O)NHCH 3、–OC(=O)NHEt、–OC(=O)NHPr、–OC(=O)NH i Pr、–OC(=O)NHBu、–OC(=O)NH t Bu、–OC(=O)NH環丙基、–OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 6為–OC(=O)N(CH 3)R a6( 例如，–OC(=O)N(CH 3) 2、–OC(=O)N(CH 3)Et、–OC(=O)N(CH 3)Pr、–OC(=O)N(CH 3) i Pr、–OC(=O)N(CH 3)Bu、–OC(=O)N(CH 3) t Bu、–OC(=O)N(CH 3)環丙基、–OC(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 6為-S(=O)R a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–S(=O)烷基( 例如，-S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R 6為–S(=O)環烷基( 例如，-S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R 6為-S(=O) 2R a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–S(=O) 2烷基( 例如，-S(=O) 2Me、-S(=O) 2Et、-S(=O) 2Pr、-S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 6為–S(=O) 2環烷基( 例如，-S(=O) 2環丙基、-S(=O) 2環丁基、-S(=O) 2環戊基、-S(=O) 2環己基)。在一些實施例中，R 6為S(=O) 2芳基( 例如，–S(=O) 2苯基)。
在一些實施例中，R 6為–SR a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–S烷基( 例如，-SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R 6為–S環烷基( 例如，-S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R 6為–S芳基( 例如，–S苯基)。
在一些實施例中，R 6為-S(=O)(=NR a6)R a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–S(=O)(=NH)R a6( 例如，-S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH) iPr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH) tBu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R 6為–S(=O)(=NCH 3)R a6( 例如，-S(=O)(=NCH 3)Me、-S(=O)(=NCH 3)Et、-S(=O)(=NCH 3)Pr、-S(=O)(=NCH 3) iPr、-S(=O)(=NCH 3)Bu、-S(=O)(=NCH 3) tBu、-S(=O)(=NCH 3)環丙基、-S(=O)(=NCH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 6為–NR a6S(=O) 2R a6，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 6為–NHS(=O) 2烷基( 例如，–NHS(=O) 2Me、–NHS(=O) 2Et、–NHS(=O) 2Pr、–NHS(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 6為–NHS(=O) 2環烷基( 例如，–NHS(=O) 2環丙基、–NHS(=O) 2環丁基、–NHS(=O) 2環戊基、–NHS(=O) 2環己基)。
在某些實施例中，R 6為–N(CH 3)S(=O) 2烷基，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2Me、–N(CH 3)S(=O) 2Et、–N(CH 3)S(=O) 2Pr、–N(CH 3)S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 6為–N(CH 3)S(=O) 2環烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2環丙基、–N(CH 3)S(=O) 2環丁基、–N(CH 3)S(=O) 2環戊基、–N(CH 3)S(=O) 2環己基)。
在一些實施例中，R 6為-S(=O) 2N(R a6) 2，其中R a6如本文所述之任何實施例中所定義。( 例如，-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHR a6、-S(=O) 2N(CH 3)R a6)。在一些實施例中，R 6為-S(=O) 2NH 2。在一些實施例中，R 6為-S(=O) 2NHR a6( 例如，-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2NHEt、-S(=O) 2NHPr、-S(=O) 2NH i Pr、-S(=O) 2NH環丙基、-S(=O) 2NH環丁基)。在一些實施例中，R 6為-S(=O) 2N(CH 3)R a6( 例如，-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)Et、-S(=O) 2N(CH 3)Pr、-S(=O) 2N(CH 3) i Pr、-S(=O) 2N(CH 3)環丙基、-S(=O) 2N(CH 3)環丁基)。
如本文一般所定義，環B選自由以下組成之群：C 6–C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代。
在一些實施例中，環B之各芳基及雜芳基在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，環B經R 7之0、1或2個實例取代。在一些實施例中，環B經R 7之0或1個實例取代。在一些實施例中，環B經R 7之1或2個實例取代。在一些實施例中，環B未經取代。在一些實施例中，環B經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，環B經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，環B經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，環B獨立地選自由以下組成之群：-C 6-C 10單環或雙環芳基( 例如，苯基、完全芳族的9-10員雙環芳基、含有與C 5-C 6碳環稠合之苯環的雙環芳基、含有與5-6員雜環(含有1-3個獨立地選自由N、O及S或其氧化形式組成之群的雜原子)稠合之苯環的雙環芳基)、5-6員單環雜芳基( 例如，含有1-4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子)及8-10員雙環雜芳基( 例如，含有1-4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子)，其中各芳基及雜芳基視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：C 6-C 10單環或雙環芳基( 例如，苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[ d][1,3]二氧呃基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基)、5-6員單環雜芳基( 例如，噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基)、8-10員雙環雜芳基( 例如，苯并[d]異噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2-H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2 -a]吡啶基、咪唑并[1,5- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)，其中各芳基及雜芳基視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2 -a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、吡唑基、色原烷基及苯基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基及苯基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、萘-1-基、萘-2-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、異喹啉-1-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、色原烷-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、萘-1-基、萘-2-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡唑-5-基、吡唑-1-基、異喹啉-1-基、色原烷-5-基及苯基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B獨立地選自由以下組成之群：C 6–C 10單環或雙環芳基( 例如，苯基、完全芳族的9-10員雙環芳基、含有與C 5-C 6碳環稠合之苯環的雙環芳基、含有與5-6員雜環(含有1-3個獨立地選自由N、O及S或其氧化形式組成之群的雜原子)稠合之苯環的雙環芳基)及8-10員雙環雜芳基( 例如，含有1-4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子)，其中各芳基及雜芳基視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B獨立地選自由以下組成之群：C 6–C 10單環或雙環芳基( 例如，苯基、完全芳族的9-10員雙環芳基、含有與C 5-C 6碳環稠合之苯環的雙環芳基、含有與5-6員雜環(含有1-3個獨立地選自由N、O及S或其氧化形式組成之群的雜原子)稠合之苯環的雙環芳基)及5-6員單環雜芳基( 例如，含有1-4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子)，其中各芳基及雜芳基視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B獨立地選自由以下組成之群：苯基及5-6員單環雜芳基( 例如，含有1-4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子)，其中苯基及雜芳基視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基及苯基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶基及苯基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基及苯基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基及苯基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B未經取代。在一些實施例中，環B經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，環B經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，環B經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，環B為視情況經取代之6-10員單環或雙環芳基。在一些實施例中，環B經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，環B為萘基或苯基，各自視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，環B為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環為經R 7之0、1、2或3個實例取代的苯基，其中各R 7獨立地如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，苯基未經取代。在一些實施例中，苯基經R 7之一個實例取代。在一些實施例中，苯基在連接點之 鄰位經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，苯基在連接點之 對位經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，苯基在連接點之 間位經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，苯基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，苯基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 及 。其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為 ，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。在一些實施例中，環B為 。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-II)： (A-II)，其中R a、R a’、環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且苯基經如本文所述之任何實施例中所定義之R 7的0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，式(I)化合物具有式(II)： (II)，其中環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且苯基經如本文所述之任何實施例中所定義之R 7的0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，苯基未經取代。在一些實施例中，苯基經R 7之一個實例取代。在一些實施例中，苯基在與哌啶之連接點的 對位經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，苯基在與哌啶之連接點的 間位經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，苯基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，苯基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-II_1)： (A-II_1)，其中R a、R a’、環A、R 1及R 7如本文所述之任何實施例中所定義。在又一些實施例中，式(I)化合物具有式(II_1)： (II_1)，其中環A、R 1及R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-II_2)： (A-II_2)，其中R a、R a’、環A、R 1及R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在其他實施例中，式(I)化合物具有式(II_2)： (II_2)，其中環A、R 1及R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環B為經鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基)、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me)、-C 1-C 6鹵烷基( 例如，-CF 3)、–C 1-C 6雜烷氧基( 例如，–OCH 2CH 2N(CH 3) 2)或3-10員雜環基( 例如，哌嗪基( 例如，N-Me哌嗪基))取代之苯基。在一些實施例中，環B為經-F、-Cl、-Me、-CF 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2)或N-Me哌嗪基取代之苯基。在一些實施例中，環B為經鹵基( 例如，–F、–Cl、–Br)取代之苯基。在一些實施例中，環B為經-Me取代之苯基 。在一些實施例中，環B為經-CF 3取代之苯基。
在一些實施例中，環B為視情況經取代之9-10員雙環芳基( 例如，萘基)。在一些實施例中，環B為萘基( 例如萘-1-基、萘-2-基)。在一些實施例中，環B為萘-2-基。在一些實施例中，環B為含有與C 5-C 6碳環稠合之苯環的視情況經取代之雙環芳基( 例如，四氫萘基、二氫茚基)。在一些實施例中，環B為1,2,3,4-四氫萘基。在一些實施例中，環B為2,3-二氫-1H-茚基。在一些實施例中，環B為含有與5-6員雜環(含有1-3個獨立地選自由N、O及S或其氧化形式組成之群的雜原子)稠合之苯環的視情況經取代之雙環芳基( 例如，四氫萘基、二氫茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噁嗪基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧呃基、二氫苯并咪唑基)。
在一些實施例中，雙環芳基未經取代。在一些實施例中，環B為未經取代之萘基( 例如，萘-1-基、萘-2-基)。在一些實施例中，環B為未經取代之萘-2-基。在一些實施例中，雙環芳基經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，雙環芳基經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，雙環芳基經R 7之一個實例取代，其中R 7選自由以下組成之群：鹵基( 例如，-F、-Cl、-Br)、-Me、＝O。
在一些實施例中，環B為視情況經取代之5-6員單環雜芳基( 例如，含有1-3個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之5員單環雜芳基、含有1-3個N雜原子的6員單環雜芳基)。
在一些實施例中，5-6員單環雜芳基未經取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中各R 7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及嗒嗪基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B為5員單環雜芳基( 例如，吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基及三唑基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基及噻唑-5-基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B為吡唑基( 例如，吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基)。在一些實施例中，環B為吡咯基( 例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)。在一些實施例中，環B為噻吩基( 例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)。在一些實施例中，環B為呋喃基( 例如，呋喃-2-基、呋喃-3-基)。在一些實施例中，環B為噻唑基( 例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些實施例中，環B為異噻唑基( 例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基)。在一些實施例中，環B為噁唑基( 例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基)。在一些實施例中，環B為異噁唑基( 例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基)。在一些實施例中，環B為咪唑基( 例如，咪唑-2-基、咪唑-4-基)。在一些實施例中，環B為三唑基。在一些實施例中，環B為噻二唑基。在一些實施例中，環B為噁二唑基。在特定實施例中，5員單環雜芳基未經取代。在一些實施例中，5員單環雜芳基經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，5員單環雜芳基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，5員單環雜芳基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，環B為6員單環雜芳基( 例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、嗒嗪基)。在一些實施例中，6員單環雜芳基未經取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R 7之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R 7之3個實例取代。在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶基( 例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)及嘧啶基( 例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)，各自視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，各自視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基及嘧啶-2-基，各自視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為吡啶基( 例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)，其視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為吡啶-2-基，其視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為吡啶-3-基，其視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為吡啶-4-基，其視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為嘧啶基( 例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)，其視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為嘧啶-2-基，其視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為嘧啶-4-基。在一些實施例中，環B為嘧啶-5-基，其視情況經取代( 例如在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一個實施例中，環B為 ，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義。在一個實施例中，環B為 。在一個實施例中，環B為 。在一個實施例中，環B為 。在一個實施例中，環B為 。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-III)： (A-III)，其中R a、R a’、環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且吡啶基經如本文所述之任何實施例中所定義的R 7之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III)： (III)，其中環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且吡啶基經如本文所述之任何實施例中所定義之R 7的0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，吡啶基未經取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之一個實例取代。在一些實施例中，吡啶基在5-位置處經R 7之1個實例取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-III_1)： (A-III_1)，其中R a、R a’、環A、R 1及R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III_1)： (III_1) 其中環A、R 1及R 7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-IV)： (A-IV)，其中R a、R a’、環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且吡啶基經如本文所述之任何實施例中所定義的R 7之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(IV)： (IV)，其中環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且吡啶基經如本文所述之任何實施例中所定義之R 7的0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，吡啶基未經取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之一個實例取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-V)： (A-V)，其中R a、R a’、環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且吡啶基經如本文所述之任何實施例中所定義的R 7之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(V)： (V)，其中環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且吡啶基經如本文所述之任何實施例中所定義的R 7之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，吡啶基未經取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之一個實例取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，吡啶基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，式(A)化合物具有式(A-VI)： (A-VI)，其中R a、R a’、環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且嘧啶基經如本文所述之任何實施例中所定義的R 7之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VI)： (VI)，其中環A及R 1如本文所述之任何實施例中所定義且嘧啶基經如本文所述之任何實施例中所定義的R 7之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，嘧啶基未經取代。在一些實施例中，嘧啶基經R 7之一個實例取代。在一些實施例中，嘧啶基經R 7之2個實例取代。在一些實施例中，嘧啶基經R 7之3個實例取代。
在一些實施例中，環B為8-10員雙環雜芳基，其中雙環雜芳基視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。在某些實施例中，環B為8-10員雙環雜芳基( 例如，5,5-雙環雜芳基( 例如，1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基)、5,6-雙環雜芳基( 例如，吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、苯并[d]異噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2 -a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)或6,6-雙環雜芳基( 例如，喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基)，其中各雙環雜芳基含有1、2、3或4個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子，且其中各雙環雜芳基視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中R 7如本文所述之任何實施例中所定義)。在一些實施例中，環B為5,6-雙環雜芳基( 例如，吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、苯并[d]異噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2 -a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)或6,6-雙環雜芳基( 例如，喹啉基、異喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基)。
在一些實施例中，環B為5,6-雙環雜芳基( 例如，吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、苯并[d]異噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2 -a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)。
在一些實施例中，環B為6,6-雙環雜芳基( 例如喹啉基、異喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基)。
在一些實施例中，雙環雜芳基( 例如，5,5-雙環雜芳基、5,6-雙環雜芳基、6,6-雙環雜芳基)含有1、2或3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，雙環雜芳基含有1或2個選自由O、N及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，雙環雜芳基含有1個選自由O、N及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，雙環雜芳基含有2個選自由O、N及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，雙環雜芳基含有3個選自由O、N及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，雙環雜芳基含有4個選自由O、N及S組成之群的雜原子。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在某些實施例中，環B選自由以下組成之群：2H-吲唑基、喹啉基、異喹啉基及苯并[ d]噻唑基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之2H-吲唑基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之喹啉基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之異喹啉基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之苯并[d]噻唑基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：異喹啉基及色原烷基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-1-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、色原烷-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B獨立地選自由以下組成之群：2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、異喹啉-6-基及苯并[d]噻唑-5-基，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：異喹啉-1-基及色原烷-5-基，各自視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B為視情況經取代之2H-吲唑-6-基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之2H-吲唑-5-基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之喹啉-6-基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之喹啉-7-基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之異喹啉-6-基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之苯并[d]噻唑-5-基( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為異喹啉-1-基，其視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，環B為色原烷-5-基，其視情況經取代( 例如，在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群的8-10員雙環雜芳基： ，各自視情況經取代( 例如，經R 7之0、1、2或3個實例取代)。
如本文一般所定義，各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-CN、鹵基、-SF 5、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR a7、–N(R a7) 2、–C(=O)R a7、–C(=O)OR a7、–NR a7C(=O)R a7、–NR a7C(=O)OR a7、–C(=O)N(R a7) 2、–OC(=O)R a7、–OC(=O)N(R a7) 2、-S(=O)R a7 、–S(=O) 2R a7、–SR a7、–S(=O)(=NR a7)R a7、–NR a7S(=O) 2R a7及–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-CN、鹵基、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR a7、–N(R a7) 2、–C(=O)R a7、–C(=O)OR a7、–NR a7C(=O)R a7、–NR a7C(=O)OR a7、–C(=O)N(R a7) 2、–OC(=O)R a7、–OC(=O)N(R a7) 2、-S(=O)R a7 、–S(=O) 2R a7、–SR a7、–S(=O)(=NR a7)R a7、–NR a7S(=O) 2R a7及–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。
在一個實施例中，各R a7獨立地為H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基；C 3–C 9環烷基；或經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基。
在一些實施例中，R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基未經取代。在一些實施例中，R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經-Me、-OH、-C(=O)CH 3、-C(=O)NHCH 3、-NH 2或-NHC(=O)CH 3之1個實例取代。在一些實施例中，R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之2個實例取代。在一些實施例中，R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之3個實例取代。在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-SF 5、鹵基( 例如，-F、-Cl、-Br)、-CN、-C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、 –i Pr、 –sec–Bu、 –t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3、–CF 2CF 3)、-C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基( 例如，氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基)、苯基、5-10員雜芳基( 例如，吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基)、環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基)、雜環基烷基( 例如，–CH 2-嗎啉基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-三唑基、–CH 2-咪唑基、–CH 2-吡唑基)、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)、–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)、–OC(=O)R a7( 例如，–OC(=O)CH 3)、–S(=O)R a7( 例如，–SO 2CH 3)、–NR a7S(=O) 2R a7( 例如，–NHSO 2CH 3)及–S(=O) 2N(R a7) 2( 例如，–SO 2NH 2、–SO 2NHCH 3)，其中各烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)，其中各R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、- i Pr、 -sec-Bu、 - tBu )、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CF 2CF 3、–CH 2CF 3)、經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2C(=O)N(CH 3) 2、–CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2、–CH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2)、C 3-C 9環烷基及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基( 例如，四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、鹵基( 例如，–F、–Cl、–Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基( 例如，氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基)、5-10員雜芳基( 例如，吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基)、環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基)、雜環基烷基( 例如，–CH 2-嗎啉基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-三唑基、–CH 2-咪唑基、–CH 2-吡唑基)、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)、–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)、–OC(=O)R a7( 例如，–OC(=O)CH 3)、–S(=O)R a7( 例如，–SO 2CH 3)、–NR a7S(=O) 2R a7( 例如，–NHSO 2CH 3)及–S(=O) 2N(R a7) 2( 例如，–SO 2NH 2、–SO 2NHCH 3)，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3)、經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2C(=O)N(CH 3) 2、–CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2、–CH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2)、C 3–C 9環烷基及經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基( 例如，四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基( 例如，-F、-Cl、Br)、-SF 5、-CN、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、–Et、–Pr, –i Pr、 –sec–Bu、 –t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、苯基、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)及–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)，其中各烷基及環烷基視情況經取代( 例如，經-Me、-OH、-C(=O)CH 3、-NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3)。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–Me。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)及–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)，其中各烷基及環烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3)。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 -sec-Bu、 - t Bu、-CF 3、-CHF 2及-CH 2CF 3。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–Me。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基( 例如，-F、-Cl、Br)、-SF 5、-CN、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、–Et、–Pr、 –i Pr、 –sec–Bu、 –t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)及–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3，其中各R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–CHF 2及–CH 2CF 3。在一些實施例中，各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–Me。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3)。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3)。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、–F、–Cl、Br、–CN、–SF 5、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3、–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基、–CH 2-吡唑-1-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCF 3、–OCHF 2 、–NH 2、–NHCH 3、–NHCH 2CF 3、–NH-氧呾-3-基、–NH-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–N(CH 3) 2、–NHC(=O)CH 3、–NHCH 2C(=O)N(CH 3) 2、–NHCH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3、–OC(=O)CH 3、–SO 2CH 3、–NHSO 2CH 3、-SO 2NH 2及–SO 2NHCH 3，其中各環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基及–CH 2-吡唑-1-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、–F、–Cl、Br、–CN、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3、–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3)、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基、–CH 2-吡唑-1-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCF 3、–OCHF 2、–NH 2、–NHCH 3、–NHCH 2CF 3、–NH-氧呾-3-基、–NH-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–N(CH 3) 2、–NHC(=O)CH 3、–NHCH 2C(=O)N(CH 3) 2、–NHCH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3、–OC(=O)CH 3、–SO 2CH 3、–NHSO 2CH 3、–SO 2NH 2及–SO 2NHCH 3，其中各環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基及–CH 2-吡唑-1-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、–F、–Cl、Br、–CN、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3、–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3)、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基、–CH 2-吡唑-1-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCF 3、–OCHF 2 、–NH 2、–NHCH 3、–NHCH 2CF 3、–NH-氧呾-3-基、–NH-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基),–N(CH 3) 2、–NHC(=O)CH 3、–NHCH 2C(=O)N(CH 3) 2、–NHCH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3、–OC(=O)CH 3、–SO 2CH 3、–NHSO 2CH 3、–SO 2NH 2及–SO 2NHCH 3，其中各環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基 –CH 2-咪唑-1-基及–CH 2-吡唑-1-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CHF 2、–CF 2CF 3、–CF 3、–CN、–SF 5、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–CONH 2，其中各環丙基、苯基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CHF 2、–CF 3、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2，其中各環丙基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CF 2CF 3、–CF 3、–CN、–SF 5、苯基、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3及–CONH 2。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、–CF 2CF 3及–CF 3。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl及–CF 3。
在一些實施例中，各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F及–CF 3。
在一些實施例中，R 7為H。在一些實施例中，R 7為–D。
在某些實施例中，R 7為–C 1–C 6烷基。在一些實施例中，R 7為–Me。在一些實施例中，R 7為–Et。在一些實施例中，R 7為–Pr或– i Pr。在一些實施例中，R 7為– t Bu或– sec-Bu。
在某些實施例中，R 7為鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基、碘基)。在一些實施例中，R 7為–F或–Cl。在一些實施例中，R 7為–Cl。在一些實施例中，R 7為–F。在一些實施例中，R 7為–Br。在一些實施例中，R 7為–I。
在一些實施例中，R 7為–CN。
在一些實施例中，R 7為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，R 7為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 7為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，R 7為–CH(OH)CH 3、–C(OH)(CH3) 2。在一些實施例中，R 7為胺基甲基( 例如，–CH 2NH 2、–CH 2NHCH 3,–CH 2NHCH 2CH 3–CH 2N(CH 3) 2 、–CH(CH 3)(N(CH 3) 2)、–CH(CH 3)CH 2(N(CH 3) 2)、–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2 、–CH 2CH 2N(Me)(氧呾-3-基)、–CH(CH 3)N(CH 3) 2、–CH 2C(CH 3) 2N(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)(N(CH 3) 2)。在一些實施例中，雜烷基進一步經=O取代( 例如，–CH 2NHC(=O)CH 3)。
在一些實施例中，R 7為–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3)。在一些實施例中，R 7為三氟甲基(–CF 3)。在其他實施例中，R 7為二氟甲基(–CHF 2)。在一些實施例中，R 7為三氟乙基(–CH 2CF 3)。在一些實施例中，R 7為–CF 2CF 3。
在一些實施例中，R 7為C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R 7為環丙基。在一些實施例中，環丙基經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2或–NHC(=O)CH 3之1個實例取代。在一些實施例中，R 7為在位置1處經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2或–NHC(=O)CH 3之1個實例取代之環丙-1-基。在一些實施例中，R 7為環丁基。在一些實施例中，R 7為環戊基。
在一些實施例中，R 7為3-10員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基( 例如，1,2,3,6-四氫吡啶基)、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基、十氫-1,6-萘啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、雙環[1.1.1]戊基、八氫環戊[c]吡咯基、十氫-1,6-萘啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、十氫-2,7-萘啶基)，各自經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，R 7為3-8員單環雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基( 例如，1,2,3,6-四氫吡啶基)、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基)或5-10員雙環雜環基(十氫-1,6-萘啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、雙環[1.1.1]戊基、八氫環戊[c]吡咯基、十氫-1,6-萘啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、十氫-2,7-萘啶基)，各自經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，R 7為3-8員單環雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基( 例如，1,2,3,6-四氫吡啶基)、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基)，各自經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、四氫吡啶基( 例如，1,2,3,6-四氫吡啶基)、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、哌啶-2-酮基及哌嗪-2-酮基，各自經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，R 7為氧呾基。在一些實施例中，R 7為四氫哌喃基。在一些實施例中，R 7為四氫呋喃基。在一些實施例中，R 7為吖呾基。在一些實施例中，R 7為吡咯啶基。在一些實施例中，R 7為哌啶基。在一些實施例中，R 7為四氫吡啶基( 例如，1,2,3,6-四氫吡啶基)。在一些實施例中，R 7為哌嗪基。在一些實施例中，R 7為嗎啉基。在一些實施例中，R 7為氮雜環庚烷基。在一些實施例中，R 7為哌啶-2-酮基。在一些實施例中，R 7為哌嗪-2-酮基。
在一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：吖呾-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、嗎啉-2-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-酮-4-基、哌嗪-4-基及哌嗪-2-酮-5-基。在一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：吖呾-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、嗎啉-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、哌啶-2-酮-4-基及哌嗪-4-基。
在一些實施例中，R 7為四氫呋喃-3-基。在一些實施例中，R 7為四氫哌喃-4-基。在一些實施例中，R 7為氧呾-3-基。在一些實施例中，R 7為嗎啉-2-基。在一些實施例中，R 7為吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R 7為吡咯啶-3-基。在一些實施例中，R 7為哌啶-4-基。在一些實施例中，R 7為哌啶-3-基。在一些實施例中，R 7為1,2,3,6-四氫吡啶-4-基。在一些實施例中，R 7為哌啶-2-酮-4-基。在一些實施例中，R 7為哌嗪-4-基( 例如，1-甲基-哌嗪-4-基)。在一些實施例中，R 7為哌嗪-2-酮-5-基。在一些實施例中，R 7為吖呾-3-基。
在一些實施例中，R 7為5-10員雙環雜環基( 例如，十氫-1,6-萘啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、雙環[1.1.1]戊基、八氫環戊[c]吡咯基、十氫-1,6-萘啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、十氫-2,7-萘啶基)，各自經-Me、-OH、-C(=O)CH 3、-C(=O)NHCH 3、-NH 2、-NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，雜環基經-D、=O、-Me、-CD 3、-Et、-C(=O)CH 3環丙基、氧呾-3-基、–OH、–N(CH 3) 2、–CH 2N(CH 3) 2或–C(=O)NHCH 3之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，雜環基經-Me之0或1個實例取代。
在一些實施例中，R 7為單環雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基丙基、-CH(CH 3)CH 2-吡咯啶基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。在一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：–CH 2-氧呾-3-基、–CH 2-哌啶-4-基、–CH 2-吡咯啶-1-基、–(CH 2) 2-吡咯啶-1-基、–CH(CH 3)CH 2-吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：–CH 2-哌啶-4-基、–CH 2-吡咯啶-1-基、–(CH 2) 2-吡咯啶-1-基、–CH(CH 3)CH 2-吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：–CH 2-哌啶-4-基、–CH 2-吡咯啶-1-基、–(CH 2) 2-吡咯啶-1-基、–CH(CH 3)CH 2-吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，單環雜環基烷基未經取代。在一些實施例中，單環雜環基烷基視情況經取代( 例如，經-Me、-OH、-C(=O)Me、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，單環雜環基烷基經-Me之0、1或2個實例取代。在一些實施例中，R 7為環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R 7為環丙基甲基。
在一些實施例中，R 7為5-10員雜芳基( 例如，含有1-3個選自由N、O及S組成之群的雜原子之5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，R 7為5-6員單環雜芳基( 例如，含有1-3個選自由O、N及S組成之群的雜原子之5員單環雜芳基、含有1-3個N雜原子之6員單環雜芳基)。在一些實施例中，R 7為5員單環雜芳基( 例如，吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些實施例中，R 7為6員單環雜芳基( 例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、嗒嗪基)。在一些實施例中，雜芳基經-Me、-OH、–C(=O)CH 3、–C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，R 7為6-10員單環或雙環芳基。在一些實施例中，R 7為苯基。在一些實施例中，苯基經-Me、-OH、-C(=O)Me、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，R 7為芳基烷基。在一些實施例中，R 7為苄基。
在一些實施例中，R 7為雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R 7為–OR a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，羥基(-OH)、甲氧基、二氟甲氧基(-OCHF 2)、三氟甲氧基(-OCF 3)、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基、–O(CH 2) 2N(CH 3) 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O(N-甲基哌啶-4-基)、–O-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCH 2CH(CH 3)N(CH 3) 2、–OCH 2(N-甲基吡咯啶-2-基)、–O(N-甲基哌啶-4-基)、–O-(CH 2) 2-吡咯啶-2-基、–O-CH 2-哌啶-4-基、–O-CH 2-氧呾-3-基)。在一些實施例中，R 7為羥基。在一些實施例中，R 7為甲氧基。在一些實施例中，R 7為二氟甲氧基(–OCHF 2)。在一些實施例中，R 7為三氟甲氧基(–OCF 3)。在一些實施例中，R 7為乙氧基。在一些實施例中，R 7為丙氧基。在一些實施例中，R 7為異丙氧基。在一些實施例中，R 7為環丙氧基。在一些實施例中，R 7為環丁氧基。在一些實施例中，R 7為–O(CH 2) 2N(CH 3) 2 。
在一些實施例中，R 7為羥基。在一些實施例中，R 7為甲氧基。在一些實施例中，R 7為乙氧基。在一些實施例中，R 7為丙氧基。在一些實施例中，R 7為異丙氧基。在一些實施例中，R 7為二氟甲氧基(–OCHF 2)。在一些實施例中，R 7為三氟甲氧基(–OCF 3)。在一些實施例中，R 7為–O(CH 2) 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 7為–N(R a7) 2，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–NH 2、–NHR a7、–N(CH 3)R a7)。在一些實施例中，R 7為–NH 2。在一些實施例中，R 7為–NHR a7( 例如，–NHCH 3、–NHCH 2CH 3、–NHPr、–NHCH 2CF 3、–NH i Pr、–NH環丙基、–NH環丁基)。在一些實施例中，R 7為NHCH 2CF 3。在一些實施例中，R 7為–N(CH 3)R a7( 例如，–N(CH 3) 2、–N(CH 3)CH 2CH 3、–N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–N(CH 3) i Pr、–N(CH 3)環丙基、–N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 7為–C(=O)R a7或–C(=O)OR a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 7為–C(=O)R a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在一些實施例中，R 7為–C(=O)烷基。在一些實施例中，R 7為–C(=O)CH 3、–C(=O)環丙基、–C(=O)環丁基、–C(=O) t Bu、–C(=O) i Pr、–C(=O)CH 2CH 2CH 3、–C(=O)OCH 3或–C(=O)CH 2CH 2N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 7為乙醯基(–C(=O)CH 3)。在一些實施例中，R 7為–C(=O)CH 2CH 2N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 7為–C(=O)OR a7。在一些實施例中，R 7為–COOH。在一些實施例中，R 7為COOCH 3。
在一些實施例中，R 7為–NR a7C(=O)R a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為––NHC(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 2CH 3、–NHC(=O)CH 2CH 2CH 3、–NHC(=O) iPr、–NHC(=O)Bu、–NHC(=O) tBu、–NHC(=O)環丙基、–NHC(=O)環丁基、–C(=O)CH 2CH 2N(CH 3) 2)。在一些實施例中，R 7為–NHC(=O)CH 3。在一些實施例中，R 7為–C(=O)CH 2CH 2N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 7為–N(CH 3)C(=O)R a7( 例如，–N(CH 3)C(=O)CH 3、–N(CH 3)C(=O)CH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O)CH 2CH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O) iPr、–N(CH 3)C(=O)Bu、–N(CH 3)C(=O) tBu、–N(CH 3)C(=O)環丙基、–N(CH 3)C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R 7為–NR a7C(=O)OR a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為–NHC(=O)OR a7( 例如，–NHC(=O)OCH 3、–NHC(=O)OCH 2CH 3、–NHC(=O)OCH 2CH 2CH 3、–NHC(=O)O iPr、–NHC(=O)OBu、–NHC(=O)O tBu、–NHC(=O)O環丙基、–NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R 7為–N(CH 3)C(=O)OR a7( 例如，–N(CH 3)C(=O)OCH 3、–N(CH 3)C(=O)OCH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O)OCH 2CH 2CH 3、–N(CH 3)C(=O)O iPr、–N(CH 3)C(=O)OBu、–N(CH 3)C(=O)O tBu、–N(CH 3)C(=O)O環丙基、–N(CH 3)C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R 7為–C(=O)N(R a7) 2，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHR a7、–C(=O)N(CH 3)R a7)。在一些實施例中，R 7為–C(=O)NH 2。在某些實施例中，R 7為–C(=O)NHR a7( 例如，–C(=O)NHCH 3、–C(=O)NHCH 2CH 3、–C(=O)NHPr、–C(=O)NH i Pr、–C(=O)NHBu、–C(=O)NH t Bu、–C(=O)NH環丙基、–C(=O)NH環丁基)。在一些實施例中，R 7為–C(=O)NHCH 3。在某些實施例中，R 7為–C(=O)N(CH 3)R a7( 例如，–C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)N(CH 3)CH 2CH 3、–C(=O)N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–C(=O)N(CH 3) i Pr、–C(=O)N(CH 3)Bu、–C(=O)N(CH 3) t Bu、–C(=O)N(CH 3)環丙基、–C(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 7為–OC(=O)N(R a7) 2，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為–OC(=O)NHR a7( 例如，–OC(=O)NHCH 3、–OC(=O)NHCH 2CH 3、–OC(=O)NHPr、–OC(=O)NH i Pr、–OC(=O)NHBu、–OC(=O)NH t Bu、–OC(=O)NH環丙基、–OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R 7為–OC(=O)N(CH 3)R a7( 例如，–OC(=O)N(CH 3) 2、–OC(=O)N(CH 3)CH 2CH 3、–OC(=O)N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–OC(=O)N(CH 3) i Pr、–OC(=O)N(CH 3)Bu、–OC(=O)N(CH 3) t Bu、–OC(=O)N(CH 3)環丙基、–OC(=O)N(CH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 7為–OC(=O)R a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義( 例如，–OC(=O)CH 3、–OC(=O)CH 2CH 3、–OC(=O)CH 2CH 2CH 3、–OC(=O)CH 2CH 2CH 3、–OC(=O)Bu、–OC(=O)Bu、–OC(=O)環丙基、–OC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R 7為–OC(=O)CH 3。
在一些實施例中，R 7為–S(=O)R a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為–S(=O)烷基( 例如，–S(=O)CH 3、–S(=O)CH 2CH 3、–S(=O)CH 2CH 2CH 3、–S(=O) i Pr)。在一些實施例中，R 7為–S(=O)CH 3。在某些實施例中，R 7為–S(=O)環烷基( 例如，–S(=O)環丙基、–S(=O)環丁基、–S(=O)環戊基、–S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R 7為–S(=O) 2R a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為–S(=O) 2烷基( 例如，–S(=O) 2CH 3、–S(=O) 2CH 2CH 3、–S(=O) 2Pr、–S(=O) 2 i Pr)。在一些實施例中，R 7為–S(=O) 2CH 3。在某些實施例中，R 7為–S(=O) 2環烷基( 例如，–S(=O) 2環丙基、–S(=O) 2環丁基、–S(=O) 2環戊基、–S(=O) 2環己基)。在一些實施例中，R 7為S(=O) 2芳基( 例如，–S(=O) 2苯基)。
在一些實施例中，R 7為–SR a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為–S烷基( 例如，–SCH 3、–SCH 2CH 3、–SPr、–S i Pr)。在某些實施例中，R 7為–S環烷基( 例如，–S環丙基、–S環丁基、–S環戊基、–S環己基)。在某些實施例中，R 7為–S芳基( 例如，–S苯基)。
在一些實施例中，R 7為–SF 5。
在一些實施例中，R 7為–S(=O)(=NR a7)R a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為–S(=O)(=NH)R a7( 例如，–S(=O)(=NH)CH 3、–S(=O)(=NH)CH 2CH 3、–S(=O)(=NH)CH 2CH 2CH 3、–S(=O)(=NH) iPr、–S(=O)(=NH)Bu、–S(=O)(=NH) tBu、–S(=O)(=NH)環丙基、–S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R 7為–S(=O)(=NCH 3)R a7( 例如，–S(=O)(=NCH 3)CH 3、–S(=O)(=NCH 3)CH 2CH 3、–S(=O)(=NCH 3)CH 2CH 2CH 3、–S(=O)(=NCH 3) iPr、–S(=O)(=NCH 3)Bu、–S(=O)(=NCH 3) tBu、–S(=O)(=NCH 3)環丙基、–S(=O)(=NCH 3)環丁基)。
在一些實施例中，R 7為–NR a7S(=O) 2R a7，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。在某些實施例中，R 7為–NHS(=O) 2烷基( 例如，–NHS(=O) 2CH 3、–NHS(=O) 2CH 2CH 3、–NHS(=O) 2Pr、–NHS(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 7為–NHS(=O) 2環烷基( 例如，–NHS(=O) 2環丙基、–NHS(=O) 2環丁基、–NHS(=O) 2環戊基、–NHS(=O) 2環己基)。在某些實施例中，R 7為–N(CH 3)S(=O) 2烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2CH 3、–N(CH 3)S(=O) 2CH 2CH 3、–N(CH 3)S(=O) 2Pr、–N(CH 3)S(=O) 2 i Pr)。在某些實施例中，R 7為–N(CH 3)S(=O) 2環烷基( 例如，–N(CH 3)S(=O) 2環丙基、–N(CH 3)S(=O) 2環丁基、–N(CH 3)S(=O) 2環戊基、–N(CH 3)S(=O) 2環己基)。
在一些實施例中，R 7為–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R a7如本文所述之任何實施例中所定義。( 例如，–S(=O) 2NH 2、–S(=O) 2NHR a7、–S(=O) 2N(CH 3)R a7)。在一些實施例中，R 7為–S(=O) 2NH 2。在一些實施例中，R 7為–S(=O) 2NHR a7( 例如，–S(=O) 2NHCH 3、–S(=O) 2NHCH 2CH 3、–S(=O) 2NHPr、–S(=O) 2NH i Pr、–S(=O) 2NH環丙基、–S(=O) 2NH環丁基)。在一些實施例中，R 7為–S(=O) 2N(CH 3)R a7( 例如，–S(=O) 2N(CH 3) 2、–S(=O) 2N(CH 3)CH 2CH 3、–S(=O) 2N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–S(=O) 2N(CH 3) i Pr、–S(=O) 2N(CH 3)環丙基、–S(=O) 2N(CH 3)環丁基)。
如本文一般定義，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義)。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基；C 3–C 9環烷基；或經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地未經取代。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地經R 9之1個實例取代。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地經R 9之2個實例取代。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地經R 9之3個實例取代。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基、經=O、–Me、–F、–Cl–、–CF 3之0或1個實例取代的C 3–C 9環烷基，及經=O、–Me、–F、–Cl–、–CF 3或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3)及經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2C(=O)N(CH 3) 2、–CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2、–CH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2)。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3及–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基；C 3–C 9環烷基；或經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3)、經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2C(=O)N(CH 3) 2、–CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2、–CH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2)、C 3–C 9環烷基及經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基( 例如，四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–F、-Cl、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–CHF 2及–CH 2CF 3。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CF 3)。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為H。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為–Me。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為–Et。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為–Pr或– i Pr。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為甲氧基甲基(-CH 2OCH 3)。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為胺基甲基( 例如，-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為–C 1–C 6鹵烷基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為三氟甲基(–CF 3)。在其他實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為二氟甲基(–CHF 2)。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為環丙基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為環丁基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為環戊基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為環己基。在一些實施例中，環烷基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為3-10員雜環基( 例如，氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為氧呾基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為四氫哌喃基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為四氫呋喃基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為吖呾基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為吡咯啶基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為哌啶基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為哌嗪基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為嗎啉基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為氮雜環庚烷基。在一些實施例中，各雜環基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為5-10員雜芳基( 例如，含有1-3個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為5-6員單環雜芳基( 例如，含有1-3個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子之5員單環雜芳基、含有1-3個N雜原子之6員單環雜芳基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為5員單環雜芳基( 例如，吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為噻吩基( 例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為吡唑基( 例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為噻唑基( 例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為6員單環雜芳基( 例如，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、嗒嗪基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為吡啶基( 例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為嘧啶基( 例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。在一些實施例中，雜芳基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為6-10員單環或雙環芳基。在一些實施例中，R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為苯基。在一些實施例中，苯基經如本文所述之任何實施例中所定義之R 9之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，芳基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為環烷基烷基 ( 例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，環烷基烷基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為雜環基烷基( 例如，氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。在一些實施例中，雜環基烷基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為芳基烷基。在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為苄基。在一些實施例中，芳基烷基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，各R a1、R a2、R a3、R a4、R a5、R a6及R a7獨立地為雜芳基烷基( 例如，吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。在一些實施例中，雜芳基烷基經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9如本文所述之任何實施例中所定義。
如本文一般所定義，各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基、–C 1-C 6鹵烷基、–O(C 1-C 6烷基)、–O(C 1-C 6鹵烷基)、–NH(C 1-C 6烷基)、–NH(C 1-C 6鹵烷基)、–N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、–C(O)NH 2、–NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基、–C 1-C 6鹵烷基、–O(C 1-C 6烷基)、–O(C 1-C 6鹵烷基)、–NH(C 1-C 6烷基)、–NH(C 1-C 6鹵烷基)、–N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基、–O(C 1-C 6烷基)、–O(C 1-C 6鹵烷基)、–NH(C 1-C 6烷基)、–NH(C 1-C 6鹵烷基)、–N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl)、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1-C 6鹵烷基( 例如，–CF 3)、–O(C 1-C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2)、–O(C 1-C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3)、C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)及C 1-C 6雜烷基( 例如，–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl)、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–O(C 1-C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2)、–O(C 1-C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3)、C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)及C 1-C 6雜烷基( 例如，–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl)及–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、=O、–CN、–OH、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–CONH 2、–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2、–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2及–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、=O、–CN、–OH、–NH 2、–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2、–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2及–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、=O、–CN、–OH、–NH 2、–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2、–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2及–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–C(O)NH 2、–CF 3、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Me、–CF 3、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Me、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–Me及–OCHF 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地選自由以下組成之群：–Me、–F、–Cl及–CF 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地為鹵基( 例如，氟基、氯基、溴基、碘基)。在一些實施例中，R 8為–Cl。在一些實施例中，R 8為–F。在一些實施例中，R 8為–Br。在一些實施例中，R 8為–I。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–CN。
在一些實施例中，各R 8獨立地為鹵基=O。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–OH。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–NH 2。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–C 1–C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 8為–CF 3。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–C 1–C 6烷基。在一些實施例中，R 8為–Me。在一些實施例中，R 8為–Et。在一些實施例中，R 8為–Pr或–iPr。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–C 1–C 6雜烷基。在一些實施例中，R 8為甲氧基甲基(–CH 2OCH 3)。在一些實施例中，R 8為羥甲基(–CH 2OH)。在一些實施例中，R 8為胺基甲基( 例如，–CH 2NH 2、–CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2)。
在一些實施例中，各R 8獨立地為-O(C 1-C 6烷基) ( 例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基)。在一些實施例中，R 8為甲氧基。在一些實施例中，R 8為乙氧基。在一些實施例中，R 8為丙氧基。在一些實施例中，R 8為異丙氧基。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–O(C 1-C 6鹵烷基)。在一些實施例中，R 8為三氟甲氧基(–OCF 3)，在其他實施例中，R 8為二氟甲氧基(–OCHF 2)。
在一些實施例中，各R 8獨立地為-NH(C 1-C 6烷基) ( 例如，-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHPr、-NH i Pr)。
在一些實施例中，各R 8獨立地為-N(C 1-C 6烷基) 2( 例如，-N(CH 3) 2、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–N(CH 3) i Pr)。
在一些實施例中，各R 8獨立地為-NH(C 1-C 6鹵烷基) ( 例如，-NHCH 2CF 3)。
在一些實施例中，各R 8獨立地為–N(C 1-C 6鹵烷基) 2( 例如，–N(CH 2CF 3) 2)。
在一些實施例中，各R 8獨立地為C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R 8為環丙基。在一些實施例中，R 8為環丁基。在一些實施例中，R 8為環戊基。在一些實施例中，R 8為環己基。
如本文一般定義，各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR b、-N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N (R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(= NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 - n Bu、 - t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，各R b為H或-Me。
在一些實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6–C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、–S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，各R b為H或-Me。
在一些實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基( 例如，-F、-Cl)、-CN、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、iPr)、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6羥烷基( 例如，-CH 2OH)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，-CF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 2F)、3-10員雜環基、–N(R b) 2( 例如，–N(CH 3) 2)、–OH及-OC 1-C 6烷基( 例如，–OCH 3)。
在一些實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，-F、-Cl)、-CN、-C 1-C 6鹵烷基( 例如，-CF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 2F)、-N(R b) 2( 例如，-N(CH 3) 2)及-OH。
在一些實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，-F、-Cl)、-CN、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、iPr)、-C 1-C 6羥烷基( 例如，-CH 2OH)、-C 1-C 6鹵烷基( 例如，-CF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 2F)及-OH。
在一些實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：F、-CN、-Me、-Et、-CH 2OH、-OH、-CF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 2F及-N(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：-Me、-CF 3及–N(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R 9獨立地選自由以下組成之群：F、–Cl、–CN、–Me、–Et、iPr、-CH 2OH、-CF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 2F、–OH、-OCH 3及–N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 9為–Me。在一些實施例中，R 9為-CF 3。在一些實施例中，R 9為–N(CH 3) 2 。在一些實施例中，R 9為-F。在一些實施例中，R 9為–OH。在一些實施例中，R 9為–OCH 3。
在一個實施例中，提供選自由表1之化合物組成之群的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之化合物( 例如，式(A)至式(A-VI)之化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)可用作PRMT5之抑制劑( 例如，MTA非競爭性PRMT5抑制劑)。
表1指示在SDMA細胞內西方檢定(在實例171中描述) (第4-6列)中示範性化合物在MTAP同基因型細胞株對中之IC 50及IC 90值。MTAP完整之HAP1為表現內源性水準之MTAP的細胞株，且MTAP缺失之HAP1為MTAP無效細胞株。對於表1 ，在MTAP完整之HAP1 (第4列)及MTAP缺失之HAP1 (第5列)檢定中，分別地 ，「a」及「aa」指示＜ 5 nM之IC 50，「b」及「bb」指示等於或大於5 nM但小於50 nM之IC 50，且「c」及「cc」指示大於或等於50 nM之IC 50。類似地，在MTAP缺失之HAP1 (第6列)檢定中，「aaa」指示＜ 75 nM之IC 90，「bbb」指示等於或大於75 nM但小於125 nM之IC 90，「ccc」指示大於或等於125 nM之IC 90。
在第7列中，「A」指示在MTAP完整之HAP1細胞株及MTAP缺失之HAP1細胞株中之IC 50之間大於或等於30倍的IC 50比率；「B」指示在MTAP完整之HAP1細胞株及MTAP缺失之HAP1細胞株中之IC 50之間大於或等於15倍但小於30倍的IC 50比率；「C」指示在MTAP完整之HAP1細胞株及MTAP缺失之HAP1細胞株中之IC 50之間小於15倍的IC 50比率。SDMA細胞內西方檢定中比率等於或大於3倍之化合物視為具有MTAP選擇性。
表1另外指示MTAP缺失細胞株(實例172中所述) (第8列)之活力檢定中之IC 50值，指示使用化合物之治療對細胞存活的作用。在第10列中，A *之值指示小於100 nM之IC 50，B *之值指示等於或大於100 nM但小於1 µM之IC 50，且C *之值指示大於或等於1 µM之IC 50。
除非另外指示，否則所有掌性原子的絕對立體化學正如所描繪的。用( 或)或( rel)標記之化合物為單一鏡像異構物，其中任意分配絕對立體化學( 例如，基於如實例部分中所述之掌性SFC溶析)。用( 及)或( rac)標記之化合物為鏡像異構物之混合物，其中相對立體化學正如所示。具有立體異構中心(其中組態未在所描述的結構中指示)以及未在「立體化學」列中標記之化合物為鏡像異構物之混合物。用( abs)標記之化合物為單一鏡像異構物，其中絕對立體化學正如所示。在一些情況下，選自( abs) ( 或)及( 及)之不同指示符適用於分子的不同部分。
熟習此項技術者將能夠使用此項技術中已知之方法(諸如掌性層析、掌性再結晶及其類似方法)將外消旋化合物分離成各別鏡像異構物。提及作為外消旋混合物之化合物意謂亦包括含於混合物中之單獨的鏡像異構物。 表 1. 示範性化合物及生物學資料
結構 Nr 立體化學 MTAP完整之Hap1 IC50 MTAP缺失之Hap1 IC50 MTAP缺失之Hap1 IC90 MTAP完整/缺失之Hap1比率 MTAP缺失之Hap1活力IC50
1 (abs) b aa aaa C A*
2    c bb ccc A B*
3    b bb aaa C A*
4 (abs) c bb bbb A B*
5 (abs) b bb aaa C A*
6 (abs) a aa ccc C B*
7 (abs) c bb ccc B B*
8 (abs) a aa aaa C A*
9    c aa aaa A A*
10    c bb bbb C B*
11    c bb aaa A A*
12    c bb ccc C B*
13    c bb ccc A B*
14    c aa bbb A A*
15 (abs) c bb ccc A B*
16    b bb ccc C B*
17    c bb ccc C A*
18 (abs) b aa aaa C A*
19 (abs) b aa ccc C B*
20 (abs) c bb ccc B B*
21    c aa aaa A A*
22 (abs) c bb bbb A B*
23 (abs) c bb bbb A A*
24 (abs) b bb ccc C A*
25    b aa aaa B A*
26    c aa bbb B B*
27    c aa aaa A A*
28    c aa ccc A B*
29    c aa aaa A A*
30 (abs) c aa aaa A A*
31 (abs) c bb ccc B B*
32 (abs) c bb ccc A B*
33    c bb ccc C A*
34 (abs) c bb bbb B B*
35 (abs) c bb ccc A B*
36 (abs) c bb bbb A A*
37 (abs) c bb aaa B A*
38    c aa aaa A A*
39 (abs) b aa aaa B A*
40 (abs) c bb ccc B A*
41 (及) c bb ccc A B*
42    c bb ccc B B*
43 (abs) b aa aaa C A*
44    c aa aaa A   
45 (abs) c bb ccc A B*
46    b bb ccc C A*
47 (abs) c aa ccc A B*
48 (abs) c aa ccc A B*
49 (abs) b bb ccc C B*
50 (abs) b aa aaa C A*
51 (abs) b aa aaa C A*
52    b aa aaa B A*
53 (abs) c bb ccc A B*
54 (abs) b aa aaa A A*
55    b aa aaa B A*
56 (abs) b aa aaa B A*
57 (abs) c aa aaa B A*
58 (及) c aa aaa B A*
59 (abs) b aa aaa C A*
60 (abs) b aa aaa A A*
61    b aa aaa B A*
62 (abs) b aa aaa A A*
63 (abs) c aa aaa A A*
64 (abs) a aa aaa C A*
65    b aa aaa C A*
66    b aa aaa B A*
67    c aa aaa B A*
68    c aa aaa A A*
69 (abs) c bb aaa B A*
70 (abs) b aa aaa C A*
71    c aa aaa A A*
72    b aa aaa A A*
73    b aa aaa B A*
74 (abs) c bb ccc A B*
75 (abs) b aa aaa C A*
76    b aa aaa C A*
77    b aa aaa B A*
78 (abs) c aa aaa A A*
79 (abs) c bb ccc A B*
80 (abs) c aa aaa A A*
81 (abs) b aa aaa A A*
82 (abs) c bb ccc B B*
83 (abs) c bb ccc A B*
84 (abs) b aa aaa A A*
85    c aa aaa A A*
86    b aa aaa C A*
87    b aa aaa B A*
88    b aa aaa B A*
89    c aa aaa A A*
90    c aa ccc A B*
91    a aa aaa C A*
92    a aa aaa C A*
93    b aa aaa B A*
94    b aa aaa B A*
95    a aa aaa C A*
96    c bb ccc A B*
97    b aa aaa B A*
98    b aa aaa B A*
99    c aa aaa A A*
100    c aa aaa A A*
101    c aa bbb A A*
102    c bb ccc A B*
103 (abs) b aa aaa C A*
104    c aa aaa A A*
105                  
106 (或) b aa aaa C A*
107    b aa aaa C A*
108    b aa aaa B A*
109    b aa aaa C A*
110    b aa aaa C A*
111    a aa aaa C A*
112    c aa aaa B A*
113    c bb ccc B B*
114    b aa aaa C A*
115 (abs) c aa aaa A A*
116    b aa aaa B A*
117 (abs) c aa bbb B B*
118    c aa bbb B A*
119    b aa aaa A A*
120    b aa aaa B A*
121 (abs) b aa aaa B A*
122    b aa aaa B A*
123    b aa aaa B A*
124    b aa aaa C A*
125    b aa aaa B A*
126 (abs) b aa aaa B A*
127 (abs) c bb ccc A B*
128 (abs) c aa aaa A A*
129 (abs) c aa aaa A A*
130    b aa aaa B A*
131 (abs) c bb ccc A A*
132    b aa aaa A A*
133    c aa aaa A A*
134 (abs) c bb ccc A B*
135    c bb ccc C B*
136    c cc ccc C C*
137    c aa bbb A B*
138    c bb bbb A B*
139    b aa aaa A A*
140    b aa aaa C A*
141    b aa aaa C A*
142    b aa aaa B A*
143    c aa aaa A A*
144 (abs) c aa ccc A A*
145    c aa aaa B A*
146    c aa bbb A B*
147 (abs) c aa aaa A A*
148    c aa bbb A B*
149    b aa aaa B A*
150    b aa aaa C A*
151    c aa bbb A A*
152    c aa aaa A A*
153 (abs) c bb ccc A B*
154    b aa aaa A A*
155    c aa aaa A A*
156    c aa aaa A A*
157    c aa aaa A A*
158    b aa aaa C A*
159    c aa bbb B A*
160    c aa bbb A B*
161    c aa aaa A A*
162 (abs) c bb bbb A B*
163    b bb bbb C A*
164    c aa ccc A B*
165 (abs) c bb bbb A A*
166    c aa ccc A A*
167 (abs) c aa aaa A A*
168 (abs) c bb bbb A A*
169 (abs) c bb ccc A B*
170    c aa aaa A A*
171 (或) b aa aaa C A*
172    c aa aaa B A*
173    b aa aaa C A*
174    b aa aaa B A*
175    c aa aaa A A*
176    c bb ccc A B*
177 (abs) c aa aaa B A*
178    c aa aaa A B*
179    b aa aaa A A*
180    b aa aaa C A*
181    c aa aaa A B*
182    b bb aaa C A*
183    c bb ccc A B*
184    c aa aaa A A*
185    c aa aaa A A*
186    b aa aaa B A*
187 (abs) b aa aaa A A*
188 (abs) b aa aaa B A*
189    c aa aaa B A*
190    b aa aaa A A*
191    b aa aaa A A*
192    b aa aaa B A*
193 (abs) c aa aaa A A*
194    b aa aaa B A*
195    c aa aaa A A*
196 (abs)在苄基上，(或)在四氫呋喃上             B*
197 (abs)在苄基上，(或)在四氫呋喃上             C*
替代實施例
在一替代實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。例如，氫可為 2H (D或氘)或 3H (T或氚)；碳可為例如 13C或 14C；氧可為例如 18O；氮可為例如 15N及其類似者。在其他實施例中，特定同位素( 例如， 3H、 13C、 14C、 18O或 15N)可表示佔據化合物之特定位點之元素的總同位素豐度之至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。 醫藥組成物
在另一實施例中，提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及有效量之本文所述的化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之載劑或佐劑」係指可連同本文所提供之化合物一起向患者投與，且不會破壞其藥理學活性並在以足以遞送治療量的化合物之劑量投與時無毒之載劑或佐劑。
可用於本文所提供之醫藥組成物之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵燐脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS) (諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、醫藥劑型中所用之界面活性劑(諸如Tween或其他類似聚合物遞送基質)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學修飾之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精)或其他溶解之衍生物亦可有利地用於增強本文所述之各式化合物的遞送。
當用作醫藥時，本文所提供之化合物通常以醫藥組成物之形式投與。此類組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備且包含至少一種活性化合物。
在一個實施例中，關於醫藥組成物，載劑為腸胃外載劑、經口或局部載劑。
亦提供用作醫藥或藥劑( 例如，用於治療有需要之個體的MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑)之本文所述之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽) (或其醫藥組成物)。在一個實施例中，疾病為增殖性疾病。在另一實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。在一個實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
亦提供用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的本文所述之化合物( 例如式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽) (或其醫藥組成物)。在一個實施例中，疾病為增殖性疾病。在另一實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。在一個實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
亦提供用於製造藥劑( 例如，用於治療有需要之個體的MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑)之本文所述之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽) (或其醫藥組成物)。在一個實施例中，疾病為增殖性疾病。在另一實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。在一個實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
通常，本文提供之化合物以有效量( 例如，治療有效量)投與。實際投與之化合物之量通常將由臨床醫師根據相關情形，包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似者來確定。
本文所提供之醫藥組成物可經口、腸胃外、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集囊(implanted reservoir)、較佳藉由經口投與或藉由注射投與來投與。本文所提供之醫藥組成物可含有任何習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，調配物之pH可利用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液調節以增強經調配之化合物或其遞送形式之穩定性。如本文所用之術語腸胃外包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
用於經口投與之組成物可採用散裝液體溶液或懸浮液或者散裝粉末之形式。然而，更通常，組成物以單位劑型呈現以促進精確給藥。術語「單位劑型」係指作為單元劑量適用於人類個體及其他哺乳動物的物理上離散之單位，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量之活性物質以及合適的醫藥賦形劑。典型的單位劑型包括液體組成物之經預填充、預量測之安瓿或注射器或者在固體組成物之情況下的丸劑、錠劑、膠囊或其類似者。在此類組成物中，化合物通常為次要組分(約0.1重量%至約50重量%或較佳約1重量%至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所要給藥形式之各種媒劑或載劑及加工助劑。
適用於經口投與之液體形式可包括具有緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似者之合適的水性或非水性媒劑。固體形式可包括例如任何以下成分或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助滑劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、柳酸甲酯或橙調味劑。
可注射組成物通常基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或此項技術中已知之其他可注射載劑。與先前一樣，此類組成物中之活性化合物通常為次要組分，通常為約0.05重量%至10重量%，其餘部分為可注射載劑及其類似者。醫藥組成物可呈無菌可注射製劑形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用合適的分散劑或潤濕劑(諸如Tween 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑為甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，慣例上採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何品牌之不揮發油，包括合成單甘油酯或雙甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油衍生物)可用於製備可注射劑，天然的醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其為其聚氧乙基化版本)亦如此。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑或者羧甲基纖維素或類似分散劑，該等分散劑常用於調配醫藥學上可接受之劑型，諸如乳液及或懸浮液。其他常用界面活性劑(諸如Tween或Span)及/或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他類似乳化劑或生物可用度增強劑亦可用於調配目的。
經皮組成物通常調配為含有活性成分之局部軟膏或霜劑，活性成分之量之範圍通常在約0.01重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約10重量%且更佳約0.5重量%至約15重量%範圍內。當調配為軟膏時，通常將活性成分與石蠟或水混溶性軟膏基組合。替代地，可用例如水包油霜劑基將活性成分調配於霜劑中。此類經皮調配物為此項技術中熟知的且通常包括增強活性成分或調配物之皮膚滲透或穩定性的額外成分。所有此類已知經皮調配物及成分均包括在本文所提供之範圍內。
本文所提供之化合物亦可藉由經皮裝置來投與。因此，經皮投與可使用一片儲集囊或多孔膜類型或固體基質種類來完成。
本文所提供之醫藥組成物亦可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等組成物可藉由將本文所提供之化合物與合適的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸內融化以釋放活性組分。此類材料包括但不限於可可脂、蜜蠟及聚乙二醇。
本文所提供之醫藥組成物可藉由經鼻氣溶膠或吸入來投與。此類組成物係根據醫藥調配技術中熟知之技術來製備且可採用苄醇或其他合適的防腐劑、增強生物可用度之吸收促進劑、氟碳化合物及/或此項技術中已知之其他溶解劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。
用於可經口投與、可注射或可局部投與、可經直腸投與及可經鼻投與組成物之上述組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似者闡述於 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania之第8部分中，該文獻以引用之方式併入本文。
本文所述之化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於 Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
當本文所提供之組成物包含本文所述之各式化合物與一或多種額外治療劑或預防劑之組合時，化合物及額外劑應以單一療法方案中通常投與之劑量之約1%至100%之間且更佳約5%至95%之間的劑量水準存在。額外劑可作為多劑量方案之一部分與本文所提供之化合物分開投與。替代地，彼等劑可為單一劑型之一部分，與本文所提供之化合物一起混合在單一組成物中。
亦提供本文所述之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)之醫藥學上可接受的酸加成鹽。
可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之酸，該無毒酸加成鹽 即含有藥理學上可接受之陰離子(諸如鹽酸根、氫碘酸根、氫溴酸根、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、乙酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、苯甲酸根、對甲苯磺酸根及其類似者)之鹽。
本文所述之化合物可例如藉由靜脈內、動脈內、表皮下、腹膜內、肌肉內或皮下注射；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、局部、以眼用製劑或藉由吸入，以約0.5 mg/kg體重至約100 mg/kg體重範圍內之劑量，替代地以1 mg/劑量與1000 mg/劑量之間的劑量，每4至120小時投與一次或根據特定藥物之要求來投與。考慮本文中之方法投與有效量之化合物或化合物組成物以達成所要或所述效果。通常，本文所提供之醫藥組成物將每天投與約1至約6次，或替代地作為連續輸注投與。此種投與可用作長期或短期療法。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將根據所治療之宿主及特定投與模式而改變。典型的製劑將含有約5%至約95%之活性化合物(w/w)。替代地，此類製劑含有約20%至約80%之活性化合物。
可能需要低於或高於上述劑量之劑量。用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合、疾病之嚴重性及病程、疾患或症狀、患者對疾病、疾患或症狀之處置及治療醫師之診斷。
在患者之疾患改善後，必要時，可投與本文所提供之化合物、組成物或組合之維持劑量。隨後，可根據症狀減少投與劑量或頻率或兩者至當症狀已緩解至所要水準時保留經改善疾患之水準。然而，患者可能在疾病症狀之任何復發後需要長期間歇性治療。 治療方法及用途MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症之治療
5-甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)催化S-甲基-5’-硫腺苷(MTA)可逆磷酸化為腺嘌呤及5-甲硫核糖-1-磷酸。MTAP缺失為人類癌症中之常見遺傳事件。人類癌症子集中之MTAP缺失頻率描述於Cerami等人，Cancer Discov (2012);2(5):401-4；Gao等人，Sci Signal. (2013);6(269):pl1；及Lee等人，Nat. Gen. (2014) 46(11):1227-32中。例如，超過50%的惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)具有MTAP之缺失(Lee等人，Nat. Gen. (2014))。具有高MTAP缺失頻率之其他癌症為神經膠質母細胞瘤(GBM)、間皮瘤、膀胱癌、胰臟癌、食道癌、鱗狀肺癌、黑素瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、頭頸癌、膽管肉瘤、肺腺瘤、肉瘤、胃癌、神經膠質瘤、腎上腺癌、胸腺瘤、乳癌、肝癌、卵巢癌、腎乳頭狀癌、子宮癌、前列腺癌及腎透明細胞癌。細胞中之MTAP缺失為導致MTAP缺乏、細胞內MTA累積增加以及賦予癌細胞對蛋白精胺酸甲基轉移酶5 (PRMT5)之增強的依賴性的機制之一。導致MTAP缺乏之其他機制尤其包括亦可導致MTAP無效及/或MTAP缺乏腫瘤的MTAP易位及MTAP表觀遺傳緘黙化。PRMT5介導對稱二甲基精胺酸(SDMA)的形成；因此，可藉由使用針對SDMA或SDMA修飾之多肽的抗體量測SDMA水準來評定PRMT5活性。
在一個實施例中，提供治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)之人類或動物個體的方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或包含本揭露之式(A)化合物之醫藥組成物，其用於治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症(例如，癌症)之人類或動物個體的方法中。在一些實施例中，化合物或組成物以治療有效量提供。
在一些實施例中，提供本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或包含本揭露之式(A)化合物之醫藥組成物，其用於製造用於治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症(例如，癌症)之人類或動物個體的藥劑。在一些實施例中，化合物或組成物以治療有效量提供。
在一些實施例中，提供本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或包含本揭露之式(A)化合物之醫藥組成物的用途，其用於治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症(例如，癌症)之人類或動物個體的方法中。在一些實施例中，使用治療有效量之化合物或組成物。
在一些實施例中，提供本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或包含本揭露之式(A)化合物之醫藥組成物的用途，其用於製造用於治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症(例如，癌症)之人類或動物個體的藥劑。在一些實施例中，使用治療有效量之化合物或組成物。
在一些實施例中，提供治療有需要之個體之MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)的方法，其包括向該個體投與有效量( 例如，治療有效量)之本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)之人類或動物個體的方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本揭露之醫藥組成物( 例如，包含式(A)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組成物)。在一個實施例中，化合物或組成物係與第二治療劑組合投與。
在一些實施例中，提供治療有需要之個體之MTAP缺乏相關及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)的方法，其包括向該個體投與治療有效量之本揭露之醫藥組成物( 例如，包含式(A)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組成物)。在一個實施例中，化合物或組成物係與第二治療劑組合投與。
在一些實施例中，個體為人類。
在某些實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
在一個實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一個實施例中，癌症為MTAP缺乏及/或MTA累積之神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制有需要之個體之MTAP缺乏細胞增殖之方法中，該方法包括向該個體投與有效抑制MTAP缺乏細胞增殖之量的PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)的步驟。在一個實施例中，有需要之個體罹患選自由以下組成之群的癌症：神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制有需要之個體之MTA累積細胞增殖之方法中，該方法包括向該個體投與有效抑制MTA累積細胞增殖之量的PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)的步驟。在一個實施例中，有需要之個體罹患選自由以下組成之群的癌症：神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積細胞增殖之方法中，該方法包括向該個體投與有效抑制MTAP缺乏及/或MTA累積細胞增殖之量的PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)的步驟。在一個實施例中，有需要之個體罹患選自由以下組成之群的癌症：神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。 組合療法
在一些實施例中，提供用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多種治療劑的組合治療MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)之方法。
在一些實施例中，提供用本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)與第二治療劑的組合治療MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)之方法。在一些實施例中，提供用本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)與第二治療劑及第三治療劑的組合治療MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)之方法。在一些實施例中，提供用本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)與第二治療劑、第三治療劑及第四治療劑的組合治療MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)之方法。
術語「組合」係指一個劑量單位形式之固定組合或組合投與，在該組合投與中可以獨立地同時或在時間間隔內單獨投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及組合配偶體( 例如，如下文所解釋之另一藥物，亦稱為「治療劑」或「共劑」)，尤其其中此等時間間隔允許該等組合配偶體顯示協同， 例如增效效應。單一組分可包裝在套組中或單獨包裝。一種或兩種組分( 例如，粉末或液體)可在投與前經重構或稀釋至所要劑量。如本文所用之術語「共同投與」或「組合投與」或其類似者意謂涵蓋向有需要之單一個體( 例如，患者)投與所選組合配偶體且意欲包括治療方案，其中該等劑不必藉由相同投與途徑投與或同時投與。如本文所用之術語「醫藥組合」意謂將多於一種治療劑混合或組合所得之產品且包括治療劑之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂以單一實體或劑量之形式同時向患者投與治療劑， 例如本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及組合配偶體。術語「非固定組合」意謂作為單獨實體同時、並行或依序(無特定時間限制)向患者投與治療劑， 例如，本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及組合配偶體，其中此種投與在患者體內提供兩種化合物之治療有效水準。後者亦適用於雞尾酒療法， 例如，投與三種或更多種治療劑。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭露之中所述之治療性疾患或病症。此種投與涵蓋以實質上同時之方式，諸如以具有固定比率之活性成分之單一膠囊共同投與此等治療劑。替代地，此種投與涵蓋針對各活性成分以多個或單獨容器( 例如，錠劑、膠囊、粉劑或液體)共同投與。粉劑及/或液體可在投與前經重構或稀釋至所要劑量。此外，此種投與亦涵蓋以依序方式大約同時或在不同時間使用各類型之治療劑。
在某些實施例中，本文所述之PRMT5抑制劑與其他治療劑組合，其他治療劑包括但不限於其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、鎮痛藥、細胞保護劑及其組合。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及選自以下之一般化學治療劑：阿那曲唑(anastrozole) (Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex®)、硫酸博萊黴素(Blenoxane®)、布他卡因(Myleran®)、布他卡因注射液(Busulfex®)、卡培他濱(Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(Paraplatin®)、雙氯乙基亞硝脲(carmustine) (BiCNU®)、氯芥苯丁酸(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯醣(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴仁(dacarbazine) (DTIC-Dome®)、放線菌素(放線菌素D，Cosmegan)、鹽酸道諾黴素(Cerubidine®)、檸檬酸道諾黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松、多烯紫杉醇(Taxotere®)、鹽酸多柔比星(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟特醯胺(Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(二氟去氧胞二磷膽鹼)、羥基脲(Hydrea®)、依達比星(Idarubicin) (Idamycin®)、依弗醯胺(IFEX®)、伊立替康(Camptosar®)、L-天冬醯胺酸酶(ELSPAR®)、甲醯四氫葉酸鈣、黴法蘭(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、胺甲喋呤(Folex®)、米托蒽醌(Novantrone®)、米羅他(mylotarg)、紫杉醇(Taxol®)、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel) (Abraxane®)、菲尼克斯(phoenix) (Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁、具有雙氯乙基亞硝脲植入物之聚苯丙生20 (Gliadel®)、檸檬酸他莫西芬(Nolvadex®)、替尼泊苷(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明(Tirazone®)、注射用鹽酸拓撲替康(Hycamptin®)、長春鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)及長春瑞濱(Navelbine®)。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及EGFR抑制劑( 例如，西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumimab)、厄羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及EGFRi NOS)。在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及MAPK路徑抑制劑( 例如，BRAFi、panRAFi、MEKi、ERKi)。在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及PI3K-mTOR路徑抑制劑( 例如，α-特異性PI3Ki、泛I類PI3Ki及mTOR/PI3Ki，特別為依維莫司(everolimus)及其類似者)。
MTAP缺失可與KRAS基因中之突變(例如，KRASG12C)同時出現。在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及KRAS抑制劑(例如泛KRAS或特異性G12C、G12D、G13C抑制劑，例如，阿達格拉西布(adagrasib)、索託拉西布(sotorasib)、LY3537982、RMC-6236、RMC-6291、RMC-9805、RMC-8839)。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症(例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及剪接體(Spliceosome)抑制劑(例如，SF3b1抑制劑；例如，E7107)。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及HDAC抑制劑或DNA甲基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑為曲古黴素(Trichostatin) A。在一些實施例中，DNA甲基轉移酶抑制劑為5-氮雜胞苷。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及MAT2A抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及與PRMT5功能相互作用或為PRMT5功能所需的蛋白質之抑制劑(包括但不限於pICIN、WDR77或RIOK1)。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及HDM2抑制劑及/或5-FU或其他嘌呤類似物( 例如，6-硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤)。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及CDK4抑制劑，包括但不限於LEE011或CDK 4/6抑制劑( 例如，帕博西尼(palbociclib) (Ibrance®)、瑞博西尼(ribociclib) (Kisqali®)及玻瑪西尼(abemaciclib) (Verzenio®)。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及取決於個別靶腫瘤對相關路徑之依賴性的靶向治療，如藉由合適的預測標記所確定，包括但不限於：HDM2i、PI3K/mTOR-I、MAPKi、RTKi (EGFRi、FGFRi、METi、IGFiRi、JAKi及WNTi)之抑制劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及免疫療法。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及免疫治療劑。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗CTLA-4抗體( 例如，伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab))。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-1或抗PD-L1劑( 例如，抗體)。在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-1劑( 例如，抗PD-1抗體，例如納武單抗(nivolumab) ( 即MDX-1106、BMS-936558、ONO-4538)；CT- 011；AMP-224；帕博利珠單抗(pembrolizumab) (MK-3475)；匹地利珠單抗(pidilizumab)；西米普利單抗(cemiplimab)；多塔利單抗(dostarlimab)；帕洛利單抗(prolgolimab)；斯巴達珠單抗(spartalizumab)；卡瑞利珠單抗(camrelizumab)；薩善利單抗(sasanlimab)、信迪利單抗(sintilimab)；替雷利珠單抗(tislelizumab)；特瑞普利單抗(toripalimab)；瑞弗利單抗(retifanlimab)；MEDI0680；布格利單抗(budigalimab)；傑洛利單抗(geptanolimab))。在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-L1劑( 例如抗PD-L1抗體，例如BMS936559 ( 即MDX-1105)；德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)；阿維魯單抗(avelumab) (MSB0010718C)；恩沃利單抗(envafolimab)；柯希利單抗(cosibelimab)；舒格利單抗(sugemalimab)、AUNP-12或阿替利珠單抗(atezolizumab) (MPDL-3280A)或抗PD-L1小分子( 例如CA-170)。
在一些實施例中，免疫治療劑為檢查點阻斷抗體( 例如，抗TIM3、抗LAG3、抗TIGIT，包括IMP321及MGA271)。
在一些實施例中，免疫治療劑為基於細胞之療法。在一些實施例中，基於細胞之療法為CAR-T療法。
在一些實施例中，免疫治療劑為共刺激抗體( 例如，抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、抗CD40)。
在一些實施例中，免疫治療劑為癌症疫苗，諸如新抗原。可使用肽或RNA ( 例如mRNA)開發此等疫苗。
在一些實施例中，免疫治療劑為溶瘤病毒。
在一些實施例中，免疫治療劑為STING路徑激動劑。示範性STING激動劑包括MK-1454及ADU-S100。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及疾病特異性huMAB ( 例如，抗HER3 huMAB)。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及取決於相關表面靶標在感興趣之靶腫瘤上的表現之ADC/ADCC。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及一或多種DNA損害路徑抑制劑。在一些實施例中，DNA損害路徑抑制劑選自由以下組成之群：博來黴素、ATM抑制劑(例如，AZD1390)、USP1抑制劑、WEE1抑制劑(例如，AZD1775)及Chk1抑制劑(例如，AZD7762)。在一些實施例中，DNA損害路徑抑制劑為DNA烷化劑。
在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及PARP抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑選自由以下組成之群：奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、帕米帕利(pamiparib)、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼(iniparib)及3-胺基苯甲醯胺。
一些患者可能在投與期間或之後經歷對本文所述之PRMT5抑制劑及/或其他抗癌劑之過敏反應；因此，通常投與抗過敏劑以使過敏反應之風險降至最小。在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及抗過敏劑( 例如皮質類固醇，包括但不限於地塞米松( 例如Decadron®)、倍氯米松(beclomethasone) ( 例如Beclovent®)、氫皮質酮(亦稱為皮質酮、氫皮質酮琥珀酸鈉、氫皮質酮硫酸鈉，且以商品名Ala-Cort®、磷酸氫皮質酮、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®出售)、普賴蘇濃(以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®出售)、普賴蘇(以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®出售)、甲基普賴蘇濃(亦稱為6-甲基普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃乙酸酯、甲基普賴蘇濃琥珀酸鈉，以商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®出售)；抗組胺劑，諸如苯海拉明( 例如，Benadryl®)、羥嗪及塞浦西他啶(cyproheptadine)；及支氣管擴張劑，諸如β-腎上腺素受體促效劑、舒喘寧(albuterol) ( 例如Proventil®)及叔丁喘寧(terbutaline) (Brethine®)。
一些患者可能在投與本文所述之PRMT5抑制劑及/或其他抗癌劑期間及之後經歷噁心；因此，在預防噁心(上胃)及嘔吐時使用止吐劑。在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及止吐劑( 例如，阿瑞匹坦(aprepitant) (Emend®)、昂丹司瓊(ondansetron) (Zofran®)、鹽酸格拉司瓊(Kytril®)、勞拉西泮(lorazepam) (Ativan®)、地塞米松(Decadron®)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (Compazine®)、卡索匹坦(casopitant) (Rezonic®及Zunrisa®)及其組合)。
通常開具緩解在治療期期間經歷之疼痛的藥劑之處方以使患者更舒適。在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽)及止痛劑( 例如，成藥止痛劑( 例如，Tylenol®)、類鴉片止痛劑( 例如，氫可酮/對乙醯胺苯酚或氫可酮/乙醯胺苯酚( 例如，Vicodin®)、嗎啡( 例如Astramorph®或Avinza®)、羥考酮( 例如OxyContin®或Percocet®)、鹽酸氧化嗎啡酮(Opana®)、吩坦尼(fentanyl) ( 例如Duragesic®))。
為了保護正常細胞免於治療毒性且限制器官毒性，可使用細胞保護劑(諸如神經保護劑、自由基清除劑、心臟保護劑、蒽環外滲中和劑、營養素及其類似者)作為輔助療法。在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及細胞保護劑( 例如，阿米福丁(Amifostine) (Ethyol®)、麩醯胺、地美司鈉(dimesna) (Tavocept®)、美司鈉(mesna) (Mesnex®)、右雷佐生(dexrazoxane) (Zinecard®或Totect®)、紮利羅登(xaliproden) (Xaprila®)及甲醯四氫葉酸(亦稱為甲醯四氫葉酸鈣、嗜橙菌因子及醛葉酸))。
藉由代碼編號、通用名或商品名識別之活性化合物的結構可自實際版本之標準綱要「The Merck Index」或資料庫( 例如，Patents International ( 例如，IMS World Publications))獲得。
可與如本文所述之PRMT5抑制劑組合使用之上述化合物可如此項技術(包括但不限於上文引用的文獻)中所述來製備及投與。
在一個實施例中，提供醫藥組成物，其包含至少一種本揭露之化合物( 例如，PRMT5抑制劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽以及適用於單獨或與其他抗癌劑一起投與人類或動物個體的醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，提供治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)之人類或動物個體的方法，該方法包括向有需要之個體投與醫藥組成物，其包含治療有效量之本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種如本文所述之治療劑的組合。
在一個實施例中，提供治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症( 例如，癌症)的方法，該方法包括向該個體投與醫藥組成物，其包含有效量( 例如，治療有效量)之本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種如本文所述之治療劑的組合。
具體而言，組成物將一起經調配為組合治療劑或經單獨投與。
在組合療法中，如本文所述之PRMT5抑制劑及其他抗癌劑可同時、並行或依序(無特定時間限制)投與，其中此種投與在患者體內提供兩種化合物之治療有效水準。
在一較佳實施例中，本揭露之化合物( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及其他抗癌劑通常藉由輸注或經口以任何次序依序投與。給藥方案可根據疾病之階段、患者之身體健適、個別藥物之安全性概況及個別藥物之耐受性以及投與該組合之主治醫師及開業醫生熟知之標準而改變。如本文所述之PRMT5抑制劑及其他抗癌劑可根據用於治療之特定週期在彼此間隔數分鐘、數小時、數天或甚至數週內投與。此外，週期可包括在治療週期期間且在每次藥物投與之不同劑量下一種藥物比另一種藥物更頻繁投與。
在另一實施例中，提供套組，其包括如本文所述之一或多種PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)及如本文所揭示之第二治療劑。代表性套組包括(a)如本文所述之PRMT5抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)，(b)至少一種其他治療劑劑， 例如，如上所述，由此此類套組可包含藥品說明書或其他標籤，包括投與指導。
如本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)亦可與已知的治療過程(例如，激素或尤其輻射之投與)組合使用。本揭露之化合物可特別用作輻射增敏劑，尤其用於治療對輻射療法表現出較差敏感性之腫瘤。在一些實施例中，提供治療疾病或病症( 例如，癌症)之方法，其包括以任何次序向有需要之患者投與或共同投與本文所述之PRMT5抑制劑( 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽)及輻射。 患者選擇及監測
在一個實施例中，提供確定患有或已診斷為患有癌症之個體( 例如，癌症患者)是否將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性PRMT5抑制劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)治療性治療有反應的方法，其包括以下步驟： a) 將自該個體獲得之測試樣品與能夠偵測具有MTAP缺乏及/或MTA累積之人類癌細胞的試劑接觸；及 b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體的參考樣品)進行比較， 其中該測試樣品中存在MTAP缺乏及/或MTA累積指示該個體將對用PRMT5抑制劑( 例如MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)治療性治療有反應。
在一個實施例中，提供確定癌症是否將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)治療性治療有反應的方法，其包括以下步驟： a) 使自患有或已診斷為患有該癌症之個體獲得之測試樣品與能夠偵測具有MTAP缺乏及/或MTA累積之人類癌細胞的試劑接觸；及 b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體的參考樣品)進行比較， 其中該測試樣品中存在MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)治療性治療有反應。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。在一些實施例中，該方法進一步包括確定癌細胞中PRMT5水準之步驟。在確定PRMT5抑制劑之治療有效劑量時，可考慮PRMT5之表現水準。
在一個實施例中，提供確定癌細胞對PRMT5抑制( 例如，用MTA無競爭性PRMT5抑制劑， 例如式(A)化合物或表1之化合物，或醫藥學上可接受之鹽抑制)之敏感性的方法，其包括以下步驟： a) 檢定該癌細胞中MTAP之產生、水準、活性、表現或存在； b) 分別將癌細胞中MTAP之產生、水準、活性、表現或存在與非癌性或正常對照細胞中MTAP之產生、水準、活性、表現或存在進行比較， 其中癌細胞中降低之水準、活性或表現指示MTAP缺乏，且其中MTAP缺乏指示該癌細胞對PRMT5抑制劑敏感。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一個實施例中，提供確定癌細胞對PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之敏感性的方法，其包括以下步驟： a) 檢定癌細胞及正常對照細胞兩者中MTAP基因或其基因產物之水準、活性或表現，其中癌細胞中降低之水準、活性或表現指示MTAP缺乏；b)檢定該癌細胞中之PRMT5表現；c)將該PRMT5表現與癌細胞及正常對照細胞中PRMT5表現進行比較；其中PRMT5表現之相似性及該癌細胞中該MTAP缺乏的存在指示該細胞對PRMT5抑制劑敏感。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一個實施例中，提供治療患有或已診斷為患有癌症( 例如，與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症)之個體的治療方法，其包括以下步驟： a) 評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準( 例如，藉由將樣品與能夠偵測自該個體獲得之測試樣品中人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌症細胞的試劑接觸)，其中可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定MTA水準； b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體之參考樣品)進行比較，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該個體將對用PRMT5抑制劑之治療性治療有反應；及 c) 向步驟b)中鑑定出的個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一個實施例中，提供一種治療有需要之個體之癌症( 例如，與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症)的治療方法，其包括以下步驟： a) 評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準( 例如，藉由將樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌症細胞的試劑接觸)，其中可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定MTA水準； b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體之參考樣品)進行比較，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)治療性治療有反應；及 c) 向步驟b)中鑑定出的個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包括確定癌細胞中PRMT5水準之步驟。
在一個實施例中，提供治療患有或已診斷為患有與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症之個體的治療方法，其包括以下步驟： a) 評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準( 例如，藉由將樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌症細胞的試劑接觸)，其中可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定MTA水準； b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體之參考樣品)進行比較，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)治療性治療有反應；及 c) 向步驟b)中鑑定出的個體投與治療有效量之包含PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之組成物。
在一個實施例中，提供治療有需要之個體的與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症的治療方法，其包括以下步驟： a) 評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準( 例如，藉由將樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌症細胞的試劑接觸)，其中可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定MTA水準； b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體之參考樣品)進行比較，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)治療性治療有反應；及 c) 向步驟b)中鑑定出的個體投與治療有效量之包含PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性PRMT5抑制劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之組成物。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包括確定癌細胞中PRMT5水準之步驟。
在一個實施例中，提供確定患有或已診斷為患有與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症的個體是否將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)治療有反應的方法，其包括以下步驟： a) 評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準( 例如，藉由將樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌症細胞的試劑接觸)，其中可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定MTA水準； b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體之參考樣品)進行比較，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該個體將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)治療性治療有反應。
在一個實施例中，提供確定與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症是否將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性PRMT5抑制劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)治療有反應的方法，其括以下步驟： a) 評定自患有或已診斷為患有該癌症之個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準( 例如，藉由將樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌症細胞的試劑接觸)，其中可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定MTA水準； b) 將測試樣品與參考樣品( 例如，取自非癌性或正常對照個體之參考樣品)進行比較，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)治療性治療有反應。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包括確定癌細胞中PRMT5水準之步驟。 樣品製備
進一步提供用於偵測MTAP缺乏及/或MTA累積之檢定。該等檢定可包括偵測 例如，在體液，諸如血液( 例如，血清或血漿)、骨髓、腦脊髓液、腹膜液/胸膜液、淋巴液、腹水、漿液、痰、淚液、糞便及尿中或在諸如腫瘤組織之組織中涉及MTAP缺乏及/或MTA累積之突變。腫瘤組織可為新鮮組織或保存組織( 例如，福馬林固定組織， 例如石蠟包埋組織)。
體液樣品可使用此項技術中已知之任何方法自個體獲得。用於自體液樣品提取細胞DNA之方法為此項技術中熟知的。通常，用清潔劑裂解細胞。在細胞裂解後，使用各種蛋白酶自DNA移除蛋白質。然後用苯酚提取DNA，使其在醇中沉澱，且將其溶解於水溶液中。用於自體液樣品提取非細胞DNA之方法亦為此項技術中已知的。通常，將體液樣品中之細胞DNA自細胞分離，在醇中沉澱，且溶解於水溶液中。 PRMT5 選擇性之偵測
一旦製備了樣品，即可針對MTAP缺乏及/或MTA累積進行測試，其任一者或兩者指示樣品對使用PRMT5抑制劑之治療敏感。可藉由此項技術中已知之技術確定細胞為MTA累積的；用於偵測MTA的方法包括(作為非限制性實例)液相層析-電灑離子化-串聯式質譜法(LC-ESI-MS/MS)，如Stevens等人2010. J. Chromatogr. A. 1217: 3282-3288；及Kirovski等人2011 Am. J. Pathol. 178: 1145-1152；及其中所述之參考文獻中所述。MTAP缺乏之偵測可藉由任何多種方式進行，例如：DNA定序、基於PCR之方法(包括RT-PCR)、微陣列分析、南方印漬術、北方印漬術、下一代定序及試紙條分析(dip stick analysis)。在一些實施例中，可藉由此項技術中已知之任何技術評估MTAP缺乏，該等技術例如利用抗MTAP抗體或其衍生物之免疫組織化學、及/或基因體定序、或使用至少一種探針或引子之核酸雜交或擴增，该探針或引子包含MTAP序列之至少12個連續核苷酸(nt)的序列，其中引子不長於約30 nt。
聚合酶鏈反應(PCR)可用於由自腫瘤組織提取之基因體DNA或RNA進行擴增且鑑定MTAP缺乏。PCR為此項技術中熟知的且詳細描述於Saiki等人, Science 1988, 239:487中。
提供藉由雜交偵測MTAP缺乏之方法。該方法包含藉由其不能與MTAP核酸雜交來鑑定樣品中之MTAP缺乏。核酸探針用標記，諸如放射性同位素、螢光劑或顯色劑可偵測地標記。放射性同位素可包括但不限於3H、32P、33P及35S等。螢光劑可包括但不限於：FITC、德克薩斯紅、玫瑰紅等。
用於偵測的能夠與MTAP核酸雜交之探針可為約8個核苷酸至約100個核苷酸、約10個核苷酸至約75個核苷酸、約15個核苷酸至約50個核苷酸或約20至約30個核苷酸。套組亦可提供用於分析患者癌症樣品之說明書，其中MTAP缺乏之存在或不存在指示個體對使用PRMT5抑制劑之治療敏感或不敏感。
單股構型多型性(SSCP)亦可用於偵測MTAP缺乏。此技術充分描述於Orita等人, PNAS 1989, 86:2766-2770中。 基因表現之量測
可使用此項技術中已知之任何方法或試劑進行MTAP缺乏之評估及MTAP基因表現之量測以及PRMT5基因表現之量測。
基因表現之偵測可藉由任何適當方法進行，該等方法包括例如偵測自基因轉錄之mRNA之量、或由自基因轉錄之mRNA之逆轉錄所產生之cDNA之量、或由基因編碼之多肽或蛋白質之量。此等方法可藉由抽樣基礎(sample basis)對樣品進行或經修改以用於高通量分析。例如，使用Affymetrix™ U133微陣列晶片。
在一個實施例中，偵測基因表現且藉由與同針對該生物標誌物之適當探針特異性雜交之探針雜交來定量。探針亦可連接至固體支持物以用於使用此項技術中已知之方法進行高通量篩選檢定。
在一個實施例中，透過將核酸樣品暴露於經探針修飾之晶片來確定基因之表現水準。較佳在擴增步驟期間，例如用螢光標籤標記所提取之核酸。
在適當嚴格性水準下進行經標記之樣品之雜交。使用偵測裝置定量地量測探針-核酸雜交程度。
替代地，可使用已知技術確定基因拷貝數、轉錄或轉譯中之任一者。例如，擴增方法，諸如PCR可為有用的。PCR之一般程序教示於MacPherson等人, PCR: A Practical Approach, (IRL Press at Oxford University Press (1991))中。然而，用於各應用反應之PCR條件係憑經驗確定的。許多參數影響反應之成功。該等參數為退火溫度及時間、延長時間、Mg2+及/或ATP濃度、pH以及引子、模板及去氧核糖核苷酸之相對濃度。擴增之後，可藉由瓊脂糖凝膠電泳，接著用溴化乙錠染色及紫外線照明進行可視化來偵測所得DNA片段。在一個實施例中，藉由偵測連接至樣品核酸之一或多種標記來偵測經雜交之核酸。標記可藉由熟習此項技術者熟知之多種手段中之任一者來併入。然而，在一個實施例中，標記在製備樣品核酸之擴增步驟期間同時併入。因此，例如，使用經標記之引子或經標記之核苷酸之聚合酶鏈反應(PCR)將提供經標記之擴增產物。在一單獨實施例中，使用經標記之核苷酸( 例如，經螢光素標記之UTP及/或CTP)進行之如上文所述之轉錄擴增將標記併入至經轉錄之核酸中。
替代地，標記可直接添加至初始核酸樣品( 例如，mRNA、polyA、mRNA、cDNA等)或在擴增完成之後添加至擴增產物中。將標記連接至核酸之手段為熟習此項技術者熟知的且包括例如藉由將核酸進行激酶化且隨後將連接樣品核酸之核酸連接子連接(attachment/ligation)至標記( 例如螢光團)來進行鏈裂移位或末端標記( 例如，使用經標記之RNA)。
在一個實例中，可透過原位雜交方案量測基因表現，原位雜交方案可偵測含有組織切片或細胞之載玻片上之RNA分子( 例如，透過RNAscope®)。
適用於本文所揭示之方法中之可偵測標記包括可藉由分光、光化學、生物化學、免疫化學、電、光學或化學手段偵測之任何組成物。有用的標記包括用於用經標記之卵白素綴合物進行染色之生物素、磁珠( 例如Dynabeads™)、螢光染料( 例如螢光素、德克薩斯紅、玫瑰紅、綠色螢光素蛋白及其類似者)、放射性標記( 例如，3H、125I、35S、14C或32P)、酶( 例如辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶及ELISA中常用之其他酶)及熱量標記，諸如膠態金或有色玻璃或塑膠( 例如聚苯乙烯、聚丙烯、乳膠等)珠粒。
標記之偵測為熟習此項技術者熟知的。因此，例如，放射性標記可使用照相膠片或閃爍計數器偵測，螢光標誌物可使用偵測發射光的光偵測器進行偵測。酶標記通常藉由為酶提供受質且偵測由酶對受質之作用所產生之反應產物來偵測，且藉由簡單可視化有色標記來偵測熱量標記。可偵測標記可在雜交之前或之後添加至靶(樣品)核酸，諸如WO 97/10365中所述。此等可偵測標記在雜交之前直接連接或併入至靶(樣品)核酸。相比之下，「間接標記」在雜交之後連接至雜種雙鏈體。一般而言，間接標記連接至在雜交之前已連接至靶核酸的結合部分。例如，靶核酸可在雜交之前經生物素化。在雜交之後，抗生物素蛋白綴合之螢光團將結合攜帶生物素之雜種雙鏈體，從而提供易於偵測之標記。對於標記核酸且偵測經標記之經雜交核酸之方法的詳細綜述，參見Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, 第24卷: Hybridization with Nucleic Acid Probes, P. Tijssen編 Elsevier, N.Y. (1993)。 多肽之偵測
可藉由檢查蛋白質表現或蛋白質產物來確定MTAP之蛋白質水準。確定蛋白質水準涉及量測在選擇性識別且結合自個體獲得之樣品中生物標誌物之多肽的抗體之間發生之任何免疫特異性結合之量，及比較此量與對照樣品中至少一種生物標誌物之免疫特異性結合的量。
在此項技術中多種技術可用於蛋白質分析。該等技術包括但不限於放射性免疫檢定、ELISA (酶聯免疫吸附檢定)、「三明治」免疫檢定、免疫放射量檢定、 原位免疫檢定(使用 例如膠態金、酶或放射性同位素標記)、西方墨點分析、免疫沉澱檢定、免疫螢光檢定、流動式細胞測量術、免疫組織化學、HPLC、質譜、共軛焦顯微鏡、酶檢定、表面電漿子共振及PAGE-SDS。 相鄰生物標誌物
若干其他生物標誌物在染色體9上在MTAP附近或與其相鄰。CDKN2A常常(若非總是)連同MTAP一起缺失。此區域中之額外基因或偽基因包括：C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG。
在該等方法之一些實施例中，MTAP缺乏之細胞亦缺乏CDKN2A。在一些實施例中，MTAP缺乏之細胞亦缺乏以下中之一或多者：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG。
因此，在涉及評估細胞之MTAP缺乏或確定細胞是否MTAP缺乏之步驟的各種方法中，此步驟可包括確定細胞是否缺乏此等標誌物中之一或多者的步驟：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG。
因此，在一些實施例中，本揭露涵蓋：一種確定患有或已診斷為患有癌症之個體是否將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應的方法，其包括以下步驟： a) 評估自該個體獲得之測試樣品的MTAP缺乏，且評估來自非癌性或正常對照個體之參考樣品的MTAP缺乏，其中相對於參考樣品，測試樣品中之MTAP缺乏指示個體將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性PRMT5抑制劑， 例如式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之治療性治療有反應；其中藉由評估以下生物標誌物中之一或多者的缺乏來評估MTAP缺乏：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG，且其中該方法可進一步包括以下步驟： b) 確定個體之MTAP水準，其中步驟a)及b)可以任何次序進行； c) 向該個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)；及 d) 在步驟c)之後確定個體之PRMT5活性水準，其中PRMT5活性水準之降低與癌症增殖的抑制相關，且其中步驟c)及d)係在步驟a)及b)之後進行。
在一些實施例中，本揭露涵蓋：一種確定癌症是否將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)治療性治療有反應的方法，其包括以下步驟： a) 評估自患有或已診斷為患有該癌症之個體獲得之測試樣品的MTAP缺乏，且評估來自非癌性或正常對照個體之參考樣品的MTAP缺乏，其中相對於參考樣品，測試樣品中之MTAP缺乏指示癌症將對用PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之治療性治療有反應；其中藉由評估以下生物標誌物中之一或多者的缺乏來評估MTAP缺乏：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG，且其中該方法可進一步包括以下步驟： b) 確定個體之MTAP水準，其中步驟a)及b)可以任何次序進行； c) 向該個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性PRMT5抑制劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)；及 d) 在步驟c)之後確定個體之PRMT5活性水準，其中PRMT5活性水準之降低與癌症增殖的抑制相關，且其中步驟c)及d)係在步驟a)及b)之後進行。 檢定生物標誌物及 PRMT5 抑制劑治療
許多患者分層策略可用於找到可能對使用MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑( 例如，本揭露之PRMT5抑制劑， 例如，式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之PRMT5抑制敏感的患者，包括但不限於測試MTAP缺乏及/或MTA累積。
一旦已檢定了患者之MTAP缺乏及/或MTA累積且預測對使用PRMT5抑制劑之治療敏感，向患者投與任何PRMT5抑制劑( 例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑， 例如式(A)化合物或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)可在整個治療時程中以一個劑量連續或間歇地實現。確定最有效的投與手段及劑量之方法為熟習此項技術者熟知的且將根據用於療法之組成物、療法之目的、正治療之靶細胞及正治療之個體而變化。單次或多次投與可用治療醫師選擇之劑量水準及模式進行。可憑經驗調節投與該等劑之合適的劑量調配物及方法。 套組
在一些實施例中，提供與本文所述之使用方法相關的套組。
在一個實施例中，提供用於預測患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關癌症之個體對用PRMT5抑制劑之治療的敏感性之套組。套組包含：i)能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌症細胞之試劑；及ii)關於如何使用該套組之說明書。 選定的實施例
實施例1. 一種式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；  其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、 鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-OR a2、-N(R a2) 2、-C(=O)R a2、-C(=O)OR a2、-NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 (i) 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； (ii) 該化合物不為化合物a)至k)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺： ； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺： ； c) N1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-N2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)-N2-甲基草醯胺： ； d) N1-環戊基-N1-(3-氟苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)草醯胺： ； e) N1-(4-胺甲醯基苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； f) N1-苄基-N1-甲基-N2-(喹啉-3-基)草醯胺： ； g) N1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-N2-(5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； h) N1-(4-溴-2-(3-氯苯氧基)苄基)-N2-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； i) 4-((N-甲基-2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯： ； j) N1-甲基-N1-(2-甲基苄基)-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： ； k) N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-甲基-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： 。
實施例2. 一種式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 2-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； 該化合物不為： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中R a及R a’獨立地為H及Me。
實施例4. 如實施例1或2之化合物，其中R a為H。
實施例5. 如實施例1或2之化合物，其中R a為Me。
實施例6. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中R a’為H。
實施例7. 如實施例1至5中任一項之化合物，其中R a’為Me。
實施例8. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 式(I)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 (i) 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； (ii) 該化合物不為化合物a)至k)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺： ； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺： ； c) N1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-N2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)-N2-甲基草醯胺： ； d) N1-環戊基-N1-(3-氟苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)草醯胺： ； e) N1-(4-胺甲醯基苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； f) N1-苄基-N1-甲基-N2-(喹啉-3-基)草醯胺： ； g) N1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-N2-(5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； h) N1-(4-溴-2-(3-氯苯氧基)苄基)-N2-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； i) 4-((N-甲基-2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯： ； j) N1-甲基-N1-(2-甲基苄基)-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： ； k) N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-甲基-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： 。
實施例9. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 式(I)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 2-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； 該化合物不為： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺。
實施例10. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(I)： 式(I)。
實施例11. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例12. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例13. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
實施例14. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例15. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例16. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例17. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例18. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例19. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例20. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例21. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例22. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_1)： (A_1)。
實施例23. 如實施例8至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_1)： (I_1)。
實施例24. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_3)： (A_3)。
實施例25. 如實施例8至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_3)： (I_3)。
實施例26. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_4)： (A_4)。
實施例27. 如實施例8至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_4)： (I_4)。
實施例28. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_5)： (A_5)。
實施例29. 如實施例8至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_5)： (I_5)。
實施例30. 如實施例1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2。
實施例31. 如實施例1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1。
實施例32. 如實施例1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
實施例33. 如實施例1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
實施例34. 如實施例1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
實施例35. 如實施例1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為3。
實施例36. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-OR a2、-N(R a2) 2、-C(=O)R a2、-C(=O)OR a2、-NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 - n Bu、 - t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。
實施例37. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 - n Bu、 - t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。
實施例38. 如實施例1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中 各R 2獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 - n Bu、 - t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。
實施例39. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例40. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例41. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例42. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例43. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例44. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 。
實施例45. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
實施例46. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
實施例47. 如實施例37或38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
實施例48. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及
實施例49. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
實施例50. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例51. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
實施例52. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
實施例53. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例54. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例55. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例56. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例57. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例58. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例59. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例60. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例61. 如實施例37或38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例62. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_1a)： (A_1a)。
實施例63. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_1a)： (I_1a)。
實施例64. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_1c)： (A_1c)。
實施例65. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_1c)： (I_1c)。
實施例66. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_3a)： (A_3a)。
實施例67. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_3a)： (I_3a)。
實施例68. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_4a)： (A_4a)。
實施例69. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_4a)： (I_4a)。
實施例70. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_5a)： (A_5a)。
實施例71. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_5a)： (I_5a)。
實施例72. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_5b)： (A_5b)。
實施例73. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_5b)： (I_5b)。
實施例74. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_2)： (A_2)。
實施例75. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_2)： (I_2)。
實施例76. 如實施例1至59、62、63及68至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)及–OC(=O)N(R a2) 2。
實施例77. 如實施例1至59、62、63及68至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、-OR a2及-N(R a2) 2。
實施例78. 如實施例1至59、62、63及68至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–C 1–C 6烷基及–N(R a2) 2。
實施例79. 如實施例1至59、62、63、68至73及76至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a2獨立地選自由以下組成之群：H及C 1–C 6烷基。
實施例80. 如實施例1至59、62、63、68至73及76至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a2為H。
實施例81. 如實施例1至59、62、63及68至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–Me、–Et、– i Pr、– t Bu、–NH 2、–NHCH 3及–NH(CH 3) 2。
實施例82. 如實施例1至59、62、63及68至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2獨立地選自-NH 2及-Me。
實施例83. 如實施例1至59、62、63及68至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2為–NH 2。
實施例84. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群：
實施例85. 、 、 、 、 、 及 。如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
實施例86. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
實施例87. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 。
實施例88. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
實施例89. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 及 。
實施例90. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
實施例91. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
實施例92. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
實施例93. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例94. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例95. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例96. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例97. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例98. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例99. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例100. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 及 。
實施例101. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例102. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例103. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例104. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例105. 如實施例37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例106. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為
實施例107. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_1b)： (A_1b)。
實施例108. 如實施例37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_4b)： (A_4b)。
實施例109. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_1b)： (I_1b)。
實施例110. 如實施例37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_4b)： (I_4b)。
實施例111. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_5c)： (A_5c)。
實施例112. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_5c)： (I_5c)。
實施例113. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_5d)： (A_5d)。
實施例114. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_5d)： (I_5d)。
實施例115. 如實施例1至12、36至38及43至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
實施例116. 如實施例1至12、36至38、43至47及115中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5選自由以下組成之群：H、鹵基、-CN、-C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2及–OC(=O)N(R a5) 2。
實施例117. 如實施例116之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5選自由以下組成之群：H、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基及-N(R a5) 2。
實施例118. 如實施例116或117之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a5選自由以下組成之群：H及C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、-iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。
實施例119. 如實施例116之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、-iPr、-nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、–OH、–O–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–OCH 3)、–NH 2、–NH–(C 1–C 6烷基) ( 例如，-NHCH 3)及-N-(C 1-C 6烷基) 2(例如，-N(CH 3) 2)。
實施例120. 如實施例116之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5選自由以下組成之群：H及–Me。
實施例121. 如實施例116之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為–H。
實施例122. 如實施例1至12、36至38、43至47及115至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、–OR a6、–N(R a6)2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6)2及–OC(=O)N(R a6)2。
實施例123. 如實施例122之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基及–N(R a6)2。
實施例124. 如實施例122或123之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a6獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。
實施例125. 如實施例122之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、–OH、–O–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–OCH 3)、–NH 2、–NH–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–NHCH 3)及–N–(C 1–C 6烷基) 2(例如，–N(CH 3) 2)。
實施例126. 如實施例122之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
實施例127. 如實施例1至12、36至38、43至47及115中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： 。
實施例128. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_2a)： (A_2a)。
實施例129. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I_2a)： (I_2a)。
實施例130. 如實施例1至12、36至38、43至47及115至129中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2及–OC(=O)N(R a3) 2。
實施例131. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–OR a3及–N(R a3) 2。
實施例132. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–OR a3及–N(R a3) 2。
實施例133. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–OR a3及–N(R a3) 2。
實施例134. 如實施例130至133中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a3獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、–Pr、 –iPr、–nBu、 –tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CF 3)。
實施例135. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、–C 1–C 6烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2)、–OH、–O–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OEt)、–O–(C 1–C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2)、–NH 2、–NH–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–NHCH 3)及–N–(C 1–C 6烷基) 2(例如，–N(CH 3) 2)。
實施例136. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–Me、-CHF 2、–OCH 3及–NH 2。
實施例137. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–NH 2及–OCH 3。
實施例138. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為H。
實施例139. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為–OCH 3。
實施例140. 如實施例130之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為–NH 2。
實施例141. 如實施例1至12、36至38、43至47及115至140中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)、3-10員雜環基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2。
實施例142. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基，3-10員雜環基( 例如，氧呾基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4及–C(=O)N(R a4) 2。
實施例143. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：鹵基、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、3-10員雜環基( 例如，氧呾基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)、–OR a4、–C(=O)R a4及–C(=O)N(R a4) 2。
實施例144. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基、3-10員雜環基( 例如，氧呾基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)及–C(=O)N(R a4) 2。
實施例145. 如實施例141至144中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a4獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。
實施例146. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、3-10員雜環基( 例如，氧呾-3-基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)及–C(=O)NH 2。
實施例147. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：-Me、-Et、氧呾-3-基、環丙基及-C(＝O)NH 2。
實施例148. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、環丙基及–C(=O)NH 2。
實施例149. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為–C(=O)NH 2。
實施例150. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、氧呾-3-基及環丙基。
實施例151. 如實施例141之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et及環丙基。
實施例152. 如實施例1至12、36至38、43至47及115至127中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為-OCH 3且R 4為-C(=O)NH 2。
實施例153. 如實施例1至12、36至38、43至47及115至127中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為-NH 2且R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、氧呾-3-基及環丙基。
實施例154. 如實施例1至12、36至38、43至47及115至127中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為–NH 2且R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et及環丙基。
實施例155. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例156. 如實施例36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例157. 如實施例36至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
實施例158. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基( 例如苯基、萘基)、5-6員單環雜芳基及8-10員雙環雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代。
實施例159. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：C 6–C 10芳基及5-6員單環雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況在任何可用位置處經取代。
實施例160. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自視情況經取代。
實施例161. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自視情況經取代。
實施例162. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、吡唑基、色原烷基及苯基，各自視情況經取代。
實施例163. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基及苯基，各自視情況經取代。
實施例164. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基及苯基，各自視情況經取代。
實施例165. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、萘-1-基、萘-2-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、異喹啉-1-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、色原烷-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自視情況經取代。
實施例166. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、萘-1-基、萘-2-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H-吲唑-5-基、1 H-吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自視情況經取代。
實施例167. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡唑-5-基、吡唑-1-基、異喹啉-1-基、色原烷-5-基及苯基，各自視情況經取代。
實施例168. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基及苯基，各自視情況經取代。
實施例169. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基及苯基，各自視情況經取代。
實施例170. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 6-C 10芳基( 例如，萘基、苯基)，其中芳基視情況在任何可用位置處經取代。
實施例171. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為萘基或苯基，各自視情況在任何可用位置處經取代。
實施例172. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基，其視情況在任何可用位置處經取代。
實施例173. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5-6員單環雜芳基，其中雜芳基視情況在任何可用位置處經取代。
實施例174. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及嗒嗪基，各自視情況經取代。
實施例175. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基及嘧啶基，各自視情況經取代。
實施例176. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，各自視情況經取代。
實施例177. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，各自視情況經取代。
實施例178. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基，各自視情況經取代。
實施例179. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基及嘧啶-2-基，各自視情況經取代。
實施例180. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之吡啶-2-基。
實施例181. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之吡啶-3-基。
實施例182. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之吡啶-4-基。
實施例183. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經取代之嘧啶-2-基。
實施例184. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為8-10員雙環雜芳基，其中雙環雜芳基視情況在任何可用位置處經取代。
實施例185. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自視情況經取代。
實施例186. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：異喹啉基及色原烷基，各自視情況經取代。
實施例187. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自視情況經取代。
實施例188. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-1-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、色原烷-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自視情況經取代。
實施例189. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：異喹啉-1-基及色原烷-5-基，各自視情況經取代。
實施例190. 如實施例1至157中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自視情況經取代。
實施例191. 如實施例1至190中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各環B在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中： 各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-CN、鹵基、-SF 5、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR a7、-N(R a7) 2、-C(=O)R a7、–C(=O)OR a7、–NR a7C(=O)R a7、–NR a7C(=O)OR a7、–C(=O)N(R a7) 2、–OC(=O)R a7、–OC(=O)N(R a7) 2、-S(=O)R a7 、–S(=O) 2R a7、–SR a7、–S(=O)(=NR a7)R a7、–NR a7S(=O) 2R a7及–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經-Me、-OH、-C(=O)CH 3、-C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)； 各R a7獨立地為H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之–C 1–C 6雜烷基；C 3–C 9環烷基；或經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
實施例192. 如實施例1至190中任一項之化合物，其中各環B在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中： 各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-CN、鹵基、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6雜烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–C 3–C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6–C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR a7、–N(R a7) 2、–C(=O)R a7、–C(=O)OR a7、–NR a7C(=O)R a7、–NR a7C(=O)OR a7、–C(=O)N(R a7) 2、–OC(=O)R a7、–OC(=O)N(R a7) 2、-S(=O)R a7 、–S(=O) 2R a7、–SR a7、–S(=O)(=NR a7)R a7、–NR a7S(=O) 2R a7及–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me, –OH, –C(=O)CH 3, –C(=O)NHCH 3, –NH 2, –NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)； 各R a7獨立地為H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之–C 1–C 6雜烷基；C 3–C 9環烷基；或經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
實施例193. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：C 6–C 10芳基( 例如，苯基、萘基)、5-6員單環雜芳基及8-10員雙環雜芳基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例194. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：C 6–C 10芳基及5-6員單環雜芳基，其中芳基及雜芳基在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例195. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例196. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例197. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、吡唑基、色原烷基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例198. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例199. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例200. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、萘-1-基、萘-2-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、異喹啉-1-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、色原烷-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例201. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、萘-1-基、萘-2-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例202. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡唑-5-基、吡唑-1-基、異喹啉-1-基、色原烷-5-基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例203. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例204. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例205. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 6-C 10芳基( 例如，萘基、苯基)，其中該芳基在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例206. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為萘基或苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例207. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代的苯基。
實施例208. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5-6員單環雜芳基，其中該雜芳基在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例209. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及嗒嗪基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例210. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基及嘧啶基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例211. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例212. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，其在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例213. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-2-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例214. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基及嘧啶-2-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例215. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代的吡啶-2-基。
實施例216. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代的吡啶-3-基。
實施例217. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代的吡啶-4-基。
實施例218. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代的嘧啶-2-基。
實施例219. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為8-10員雙環雜芳基，其中雙環雜芳基在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例220. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例221. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：異喹啉基及色原烷基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例222. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例223. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-1-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、色原烷-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例224. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：異喹啉-1-基及色原烷-5-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例225. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1 H吲唑-5-基、1 H吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[ b]噻吩-3-基、苯并[ b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[ d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[ d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[ d]噁唑-4-基、苯并[ d]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3- b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基及噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例226. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B經R 7之0、1或2個實例取代。
實施例227. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B經R 7之0或1個實例取代。
實施例228. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B經R 7之1或2個實例取代。
實施例229. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例230. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例231. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例232. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例233. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例234. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例235. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 及 。
實施例236. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、及 。
實施例237. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
實施例238. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 及 。
實施例239. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例240. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例241. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例242. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例243. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例244. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例245. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例246. 如實施例191之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例247. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例248. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例249. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例250. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例251. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例252. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例253. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例254. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例255. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例256. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例257. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例258. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。
實施例259. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A-III)： (A-III)，其中該吡啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例260. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III)： (III)，其中該吡啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例261. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A-III_1)： (A-III_1)。
實施例262. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III_1)： (III_1)。
實施例263. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A-IV)： (A-IV)，其中該吡啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例264. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IV)： (IV)，其中該吡啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例265. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A-V)： (A-V)，其中該吡啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例266. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(V)： (V)，其中該吡啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例267. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A-VI)： (A-VI)，其中該嘧啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例268. 如實施例191或192之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VI)： (VI)，其中該嘧啶基經R 7之0、1、2或3個實例取代。
實施例269. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–SF 5、鹵基( 例如，–F、–Cl、–Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3、–CF 2CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基( 例如，氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基)、苯基、5-10員雜芳基( 例如，吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基)、環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基)、雜環基烷基( 例如，–CH 2-嗎啉基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-三唑基、–CH 2-咪唑基、–CH 2-吡唑基)、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)、–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)、–OC(=O)R a7( 例如，–OC(=O)CH 3)、–S(=O)R a7( 例如，–SO 2CH 3)、–NR a7S(=O) 2R a7( 例如，–NHSO 2CH 3)及–S(=O) 2N(R a7) 2( 例如，–SO 2NH 2、–SO 2NHCH 3)，其中各烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)；且 各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CF 2CF 3、–CH 2CF 3)、經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2C(=O)N(CH 3) 2、–CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2、–CH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2)、C 3–C 9環烷基及經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基( 例如，四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)。
實施例270. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、鹵基( 例如，–F、–Cl、–Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3)、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3、–CF 2CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基( 例如，氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基)、5-10員雜芳基( 例如，吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基)、環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基)、雜環基烷基( 例如，–CH 2-嗎啉基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-三唑基、–CH 2-咪唑基、–CH 2-吡唑基)、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)、–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)、–OC(=O)R a7( 例如，–OC(=O)CH 3)、–S(=O)R a7( 例如，–SO 2CH 3)、–NR a7S(=O) 2R a7( 例如，–NHSO 2CH 3)及–S(=O) 2N(R a7) 2( 例如，–SO 2NH 2、–SO 2NHCH 3)，其中各烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)；且 各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CF 2CF 3、–CH 2CF 3)、經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2C(=O)N(CH 3) 2、–CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2、–CH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2)、C 3–C 9環烷基及經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基( 例如，四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)。
實施例271. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–SF 5、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3)、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、苯基、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)及–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)，其中各烷基及環烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)；且 各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3)。
實施例272. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3)、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)及–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)，其中各烷基及環烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)；且 各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CH 2CF 3)。
實施例273. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–SF 5、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)及–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3，其中各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)。
實施例274. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)。
實施例275. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3)。
實施例276. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3)。
實施例277. 實施例1至276中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、-Me、-Et、-Pr、 -i Pr、 -sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–CHF 2及–CH 2CF 3。
實施例278. 如實施例1至276中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–Me。
實施例279. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、–F、–Cl、Br、–CN、–SF 5、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3、–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基、–CH 2-吡唑-1-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCF 3、–OCHF 2、–NH 2、–NHCH 3、–NHCH 2CF 3、–NH-氧呾-3-基、–NH-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–N(CH 3) 2、–NHC(=O)CH 3、–NHCH 2C(=O)N(CH 3) 2、–NHCH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3、–OC(=O)CH 3、–SO 2CH 3、–NHSO 2CH 3、–SO 2NH 2及–SO 2NHCH 3，其中各環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基及–CH 2-吡唑-1-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
實施例280. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、–F、–Cl、Br、–CN、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3、–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基、–CH 2-吡唑-1-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCF 3、–OCHF 2 、–NH 2、–NHCH 3、–NHCH 2CF 3、–NH-氧呾-3-基、–NH-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–N(CH 3) 2、–NHC(=O)CH 3、–NHCH 2C(=O)N(CH 3) 2、–NHCH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3、–OC(=O)CH 3、–SO 2CH 3、–NHSO 2CH 3、– SO 2NH 2及–SO 2NHCH 3，其中各環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基 –CH 2-咪唑-1-基及–CH 2-吡唑-1-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
實施例281. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、–F、–Cl、Br、–CN、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3、–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基、–CH 2-吡唑-1-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCF 3、–OCHF 2 、–NH 2、–NHCH 3、–NHCH 2CF 3、–NH-氧呾-3-基、–NH-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–N(CH 3) 2、–NHC(=O)CH 3、–NHCH 2C(=O)N(CH 3) 2、–NHCH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3、–OC(=O)CH 3、–SO 2CH 3、–NHSO 2CH 3、-SO 2NH 2及–SO 2NHCH 3，其中各環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基及–CH 2-吡唑-1-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
實施例282. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CHF 2、–CF 2CF 3、–CF 3、–CN、–SF 5、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–CONH 2，其中各環丙基、苯基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
實施例283. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CHF 2、–CF 3、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2，其中各環丙基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
實施例284. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CF 2CF 3、–CF 3、–CN、–SF 5、苯基、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3及–CONH 2。
實施例285. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、–CF 2CF 3及–CF 3。
實施例286. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl及–CF 3。
實施例287. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F及–CF 3。
實施例288. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地為-Cl。
實施例289. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地為–CH 3。
實施例290. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地為–CF 2CF 3。
實施例291. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地為–CF 3。
實施例292. 如實施例1至268中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地為–F。
實施例293. 如實施例1至190中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例294. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、-CN、-OH、-NH 2、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-O(C 1-C 6烷基)、-O(C 1-C 6鹵烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、–C(O)NH 2、–NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基。
實施例295. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 2–C 6烷基、–C 2–C 6雜烷基、–C 2–C 6鹵烷基、–C 3–C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基、–C 1-C 6鹵烷基、–O(C 1-C 6烷基)、–O(C 1-C 6鹵烷基)、–NH(C 1-C 6烷基)、–NH(C 1-C 6鹵烷基)、–N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基。
實施例296. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 2–C 6烷基、–C 2–C 6雜烷基、–C 2–C 6鹵烷基、–C 3–C 9碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基、–O(C 1-C 6烷基)、–O(C 1-C 6鹵烷基)、–NH(C 1-C 6烷基)、–NH(C 1-C 6鹵烷基)、–N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基。
實施例297. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)、–C 2–C 6鹵烷基( 例如，–CH 2CH 2CF 3)、–C 3–C 10碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)、3-10員雜環基( 例如，色原烷基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-吡啶基、-CH(CH 3)-吡啶基、-CH 2-嘧啶基、-CH(CH 3)-嘧啶基、-CH 2-吡唑基)、芳基烷基( 例如，苄基、-CH(CH 3)苯基、-CH 2-萘基、–CH 2-色原烷基、–CH 2CH 2-苯基)、雜環基烷基( 例如，CH 2-四氫哌喃基)及環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH(CH 3)環丙基、-CH 2CH 2-環丙基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，-F、–Cl)、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1-C 6鹵烷基( 例如，–CF 3)、–O(C 1-C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2)、–O(C 1-C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3)、C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)及C 1-C 6雜烷基( 例如，–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。
實施例298. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 2–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)、–C 3–C 9碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基)、芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基)及環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基、–CH 2CH 2-環丙基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl)、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1-C 6鹵烷基( 例如，–CF 3)、–O(C 1-C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2)、–O(C 1-C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3)、C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)及C 1-C 6雜烷基( 例如，–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。
實施例299. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 2–C 6烷基( 例如，–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)、–C 3–C 9碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基 –CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基)、芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基)及環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基、–CH 2CH 2-環丙基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl)、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–O(C 1-C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2)、–O(C 1-C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3)、C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)及C 1-C 6雜烷基( 例如，–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。
實施例300. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)及芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2-萘基、–CH 2色原烷基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1或2個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，-F、-Cl)及-C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、 –i Pr、 –sec-Bu、 –t Bu)。
實施例301. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)及芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2-萘基、–CH 2-色原烷基)，其中該烷基及芳基烷基未經進一步取代。
實施例302. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 -sec-Bu、- t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、-CH 2-吡啶基、-CH(CH 3)-吡啶基、-CH 2-嘧啶基、-CH(CH 3)-嘧啶基、-CH 2-吡唑基、苄基、-CH(CH 3)苯基、-CH 2CH 2-苯基、CH 2-萘基、-CH 2-色原烷基、-CH 2-四氫哌喃基、-CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、-CH(CH 3)環丙基及-CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、=O、-CN、-OH、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–CONH 2、–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2、–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2及–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
實施例303. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、=O、–CN、–OH、–NH 2、–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2、–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2及–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
實施例304. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH 2OCH 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2CH 2-苯基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、=O、–CN、–OH、–NH 2、–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2、–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2及–CH 2CH 2N(CH 3) 2。
實施例305. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環己基、–CH 2CH 2-環丙基、–CH 2-四氫哌喃基、–CH 2-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH 2-吡唑基、–苄基、CH 2-色原烷基、CH2-萘基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1或2個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–C(O)NH 2、–CF 3、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3 。
實施例306. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、–Pr、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、環戊基、2,3-二氫-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Me、–CF 3、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3 。
實施例307. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Et、–Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH 2OCH 3、環戊基、2,3-二氫-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、苄基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Me、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3。
實施例308. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2OCH 3、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例309. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、環丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例310. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、環丁基、 、 、 及 。
實施例311. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–Me及–OCHF 2。
實施例312. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
實施例313. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2及–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3 。
實施例314. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基，其中該苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
實施例315. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基，其中該苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
實施例316. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et及苄基，其中該苄基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
實施例317. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、–CH 2-苯基及–CH(CH 3)苯基，其中該苯基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
實施例318. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me及–Et。
實施例319. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為–Me。
實施例320. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為–Et。
實施例321. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、-F、-Cl及-CF 3之取代基取代的苄基。
實施例322. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1為在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、-F、-Cl及–CF 3之取代基取代的–CH 2-吡啶基。
實施例323. 如實施例1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1為在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自Me、-F、-Cl及–CF 3之取代基取代的CH 2-嘧啶基。
實施例324. 如實施例1至323中任一項之化合物，其中該化合物係選自由表1組成之群或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例325. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至324中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
實施例326. 如實施例325之醫藥組成物，其進一步包含第二治療劑。
實施例327. 一種治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病之方法，其藉由向該個體投與有效量( 例如，治療有效量)的如實施例1至324中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例325之醫藥學上可接受之組成物來進行。
實施例328. 如實施例327之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物與第二治療劑組合投與。
實施例329. 一種治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病之方法，其藉由向該個體投與有效量( 例如，治療有效量)的如實施例326之醫藥學上可接受之組成物來進行。
實施例330. 如實施例327至329中任一項之方法，其中該疾病為增殖性疾病。
實施例331. 如實施例330之方法，其中該疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
實施例332. 如實施例331之方法，其中該癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
實施例333. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包括以下步驟： a) 評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準，其中該MTA水準可直接( 例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接( 例如，藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC，或藉由RNA剪接)評定； b) 將該測試樣品與參考進行比較，其中與參考相比，該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該個體之癌症將對用PRMT5抑制劑之治療性治療有反應；及 c) 向步驟b)中鑑定出之該個體投與治療有效量之如實施例1至324中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例325或326之組成物。
實施例334. 如實施例1至324中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例325之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。
實施例335. 如實施例334之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物經組態與第二治療劑組合投與。
實施例336. 如實施例326之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。
實施例337. 如實施例334至336中任一項之用途，其中該疾病為增殖性疾病。
實施例338. 如實施例337之用途，其中該疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
實施例339. 如實施例338之用途，其中該癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
實施例340. 如實施例1至324中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例325之醫藥學上可接受之組成物，其用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。
實施例341. 如實施例340之所使用之化合物或組成物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物經組態與第二治療劑組合投與。
實施例342. 如實施例326之醫藥學上可接受之組成物，其用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。
實施例343. 如實施例340至342中任一項之所使用之化合物或組成物，其中該疾病為增殖性疾病。
實施例344. 如實施例343之所使用之化合物或組成物，其中該疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
實施例345. 如實施例344之所使用之化合物或組成物，其中該癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
實施例346. 如實施例1至324中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例325之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑。
實施例347. 如實施例346之用途，其中該藥物經組態與第二治療劑組合投與。
實施例348. 如實施例326之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑。
實施例349. 如實施例346至348中任一項之用途，其中該疾病為增殖性疾病。
實施例350. 如實施例349之用途，其中該疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
實施例351. 如實施例350之用途，其中該癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。 實例
為了使本文所述之本發明可得到更完整理解，闡述以下實例。提供了本申請案中所述之合成及生物學實例以說明本文所提供之化合物、醫藥組成物及方法且不應以任何方式解釋為限制其範圍。在以下合成實例中，以數字次序列出反應序列內實驗程序之描述。 縮寫 通用
ADDP 1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
anhy. 無水
aq. 水性
satd. 飽和
min(s) 分鐘
hr(s) 小時
mL 毫升
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
MS 質譜
NMR 核磁共振
TLC 薄層層析
HPLC 高效液相層析
Me 甲基
i-Pr 異丙基
t-Bu 三級丁基
tBuXPhos 2-二- 三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯
Ph 苯基
Et 乙基
Bz 苯甲醯基
RuPhos 2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯
光譜
Hz 赫茲
δ 化學位移
J 偶合常數
s 單峰
d 雙峰
t 三重峰
q 四重峰
m 多重峰
br 寬峰
qd 雙峰之四重峰
dquin 五重峰之雙峰
dd 雙峰之雙峰
dt 三重峰之雙峰
溶劑及試劑
DAST 二乙胺基硫三氟化物
CHCl 3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲醯胺
Et 2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氫呋喃
DMSO 二甲亞碸
t-BuOK 三級丁醇鉀
9-BBN 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
AcOH 乙酸
HCl 鹽酸
H 2SO 4 硫酸
NH 4Cl 氯化銨
KOH 氫氧化鉀
NaOH 氫氧化鈉
K 2CO 3 碳酸鉀
Na 2CO 3 碳酸鈉
TFA 三氟乙酸
Na 2SO 4 硫酸鈉
NaBH 4 硼氫化鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
LiHMDS 六甲基二矽基醯胺化鋰
NaBH 4 硼氫化鈉
Et 3N 三乙胺
Py 吡啶
PCC 氯鉻酸吡錠
DMAP 4-(二甲胺基)吡啶
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
BINAP 2,2’-雙(二苯基磷烷基)-1,1’-聯萘
dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
PEP 磷(烯醇)丙酮酸
LDH 乳酸去氫酶
DTT DL-二硫蘇糖醇
BSA 牛血清白蛋白
NADH β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原型
Pd( t-Bu 3P) 2 雙(三- 三級丁基膦)鈀(0)
AcCl 乙醯氯
i-PrMgCl 異丙基氯化鎂
TBSCl 三級丁基(氯)二甲基矽烷
( i-PrO) 4Ti 四異丙醇鈦
BHT 2,6-二 - 三級丁基-4-甲基苯氧化物
BzCl 苯甲醯氯
CsF 氟化銫
DCC 二環己基碳二亞胺
DMP 戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
EtMgBr 乙基溴化鎂
EtOAc 乙酸乙酯
TEA 三乙胺
AlaOH 丙胺酸
TBAF 四正丁基氟化銨
TBS 三級丁基二甲基矽基
TMS 三甲基矽基
TMSCF 3 (三氟甲基)三甲基矽烷
Ts 對甲苯磺醯基
Bu 丁基
Ti(O i Pr) 4 四異丙氧基鈦
LAH 氫化鋰鋁
LDA 二異丙基醯胺化鋰
LiOH.H 2O 氫氧化鋰水合物
MAD 雙(2,6-二-三級 丁基-4-甲基苯氧化物)甲基鋁
NBS N-溴琥珀醯亞胺
Na 2SO 4 硫酸鈉
Na 2S 2O 3 硫代硫酸鈉
PE 石油醚
MeCN 乙腈
Boc 三級丁氧羰基
MTBE 甲基 三級丁基醚
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
一般實驗注意事項：
在以下實例中，化學試劑購自商業來源(諸如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI及Shanghai Chemical Reagent Company)，且不經進一步純化即使用。
在一些實例中，使用HPLC (H 2O - MeOH；裝備有DAD及質量偵測器之Agilent 1260 Infinity系統，Waters Sunfire C18 OBD製備型管柱，100 Å，5 µm，19 mm X 100 mm及SunFire C18製備型保護筒，100 Å，10 µm，19 mm X 10 mm)進行中間物及最終化合物之純化。將材料溶解於0.7 mL DMSO中。流動：30 mL/min。經由分析型LCMS檢查所獲得級分之純度。當以溶液形式在層析之後直接獲得各級分之後，記錄其光譜。加熱至80℃之後，在N 2流動下蒸發溶劑。基於層析後LCMS分析，將級分聯合。將固體級分溶解於0.5 mL MeOH中且將其轉移至經預稱量之標記小瓶中。加熱至80℃之後，在N 2流動下再次蒸發所獲得之溶液。乾燥之後，使產物經歷使用乙腈-水混合物之凍乾且最終藉由LCMS及 1H NMR表徵。
使用Brucker AVANCE DRX 500、Bruker 400分光計或Varian UNITYplus 400記錄核磁共振(NMR)光譜。使用溶劑殘留峰(CHCl 3：7.27 ppm) (甲醇 -d 4 ：3.31 ppm) (DMSO- d 6：2.50 ppm)或四甲基矽烷(0.00 ppm)作為內標來將質子之化學位移報告為 δ標度之百萬分之一。在 δ標度上自CDCl 3之中央峰(77.00 ppm) (甲醇- d 4 ：49.15 ppm) (DMSO- d 6：39.51 ppm)以ppm為單位報告 13C NMR光譜之化學位移。如下表示資料：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙峰，t =三重峰，q =四重峰，qn =五重峰，sx =六重峰，sp =七重峰，m =多重峰，br =寬峰)、偶合常數( J，Hz)及積分。
在某些實例中，在具有DAD\ELSD及Agilent LC\MSD VL (G1956A)、SL (G1956B)質譜儀之Agilent 1100系列LC/MSD系統或具有DAD\ELSD及Agilent LC\MSD SL (G6130A)、SL (G6140A)質譜儀之Agilent 1200系列LC/MSD系統上記錄質譜。
使用陽性/陰性模式交換獲得所有LC/MS資料。 管柱Zorbax SB-C18 1.8 µm 4.6x15mm快速解析筒(PN 821975-932) 流動相A-乙腈，0.1%甲酸 В-水(0.1%甲酸) 流速3ml/min 梯度0 min-100% B 0.01 min-100% B 1.5 min-0% B 1.8 min-0% B 1.81 min-100% B 注射量1µl 離子化模式大氣壓化學離子化(APCI) 掃描範圍m/z 80-1000。
其他示範性分析型 LC/MS 儀器及條件如下所述：
儀器：Agilent LC1100-MS6100系列G1956B；管柱：Xbridge Shield RP-18，50 * 2.1 mm * 5 μm；流動相A：具有0.05% NH 3-H 2O (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；流速：1.0 mL/min；波長：UV 220nm，254nm；管柱溫度：30℃；MS離子化：ESI。 0-30CD：梯度：B在2分鐘內自0%至30%且在30%保持0.48分鐘； 0-60CD：梯度：B在2分鐘內自0%至60%且在60%保持0.48分鐘； 10-80CD：梯度：B在2分鐘內自10%至80%且在80%保持0.48分鐘； 30-90CD：梯度：B在2分鐘內自30%至90%且在90%保持0.48分鐘； 50-100CD：梯度：B在2分鐘內自50%至100%且在100%保持0.48分鐘。
儀器：Agilent LC1100-MS6100系列G1956B；管柱：Xtimate C18，30 * 2.1 mm * 3 μm；流動相A：具有0.0375% TFA (v%)之H 2O；流動相B：具有0.01875% TFA之MeCN (v%)：流速：0.8 mL/min；波長：UV 220nm，254nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI。 0-30AB：梯度：B在3分鐘內自0%至30%且在30%保持0.5分鐘； 0-60AB：梯度：B在3分鐘內自0%至60%且在30%保持0.5分鐘； 10-80AB：梯度：B在3分鐘內自10%至80%且在30%保持0.5分鐘； 30-90AB：梯度：B在3分鐘內自0%至30%且在30%保持0.5分鐘； 50-100AB：梯度：B在3分鐘內自50%至100%且在100%保持0.5分鐘。
儀器：Shimadzu LC20-MS2010；管柱：Agilent Pursit 5 C18 20 * 2.0 mm；流動相A：具有0.0375% TFA (v%)之H 2O；流動相B：具有0.01875% TFA (v%)之MeCN；梯度：B在0.7分鐘內自5至95%且在95%保持0.4分鐘；流速：1.5 mL/min；波長：UV 220nm，254nm，215nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI。
儀器：Shimadzu LC20-MS2020；管柱：Agilent Pursit 5 C18 20 * 2.0 mm；流動相A：具有0.0375% TFA (v%)之H 2O；流動相B：含0.01875% TFA (v%)之MeCN；梯度：B在0.7分鐘內自5至95%且在95%保持0.4分鐘；流速：1.5 mL/min；波長：UV 220nm，254nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI。 示範性 HPLC 儀器及條件
儀器：Shimadzu LC20；管柱：YMC-Pack ODS-A 150 * 4.6 mm；流動相A：具有0.06875% TFA (v%)之H 2O；流動相B：具有0.0625% TFA (v%)之MeCN；流速：1.5 mL/min；波長：UV 220nm，215nm，254nm；管柱溫度：40℃。 0-30：梯度：B在10分鐘內自0至30%且在30%保持5分鐘； 0~60：梯度：B在10分鐘內自0至60%且在60%保持5分鐘； 0-95：梯度：B在10分鐘內自0至95%且在95%保持5分鐘； 10-80：梯度：B在10分鐘內自10至80%且在80%保持5分鐘； 30-90：梯度：B在10分鐘內自30至90%且在90%保持5分鐘； 50-100：梯度：B在10分鐘內自50至100%且在100%保持5分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Xbridge Shield RP-18 50 * 2.1 mm，5 μm；流動相A：具有0.01% NH 3-H 2O之H 2O；流動相B：MeCN；流速：1.2 mL/min；波長：UV 220nm，215nm，254nm；管柱溫度：40℃。 0-30CD：梯度：B在6分鐘內自0至30%且在30%保持2分鐘； 0-60CD：梯度：B在6分鐘內自0至60%且在60%保持2分鐘； 10-80CD：梯度：B在6分鐘內自10至80%且在80%保持2分鐘； 30-90CD：梯度：B在6分鐘內自30至90%且在90%保持2分鐘； 50-100CD：梯度：B在6分鐘內自10至80%且在100%保持2分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Ultimate C18 50 * 3 mm，3 μm；流動相A：具有0.06875% TFA (v%)之H 2O；流動相B：具有0.0625% TFA (v%)之MeCN；流速：1.2 mL/min；波長：UV 220nm，215nm，254nm；管柱溫度：40℃。 0-30AB：梯度：B在2.5分鐘內自0至30%且在30%保持0.75分鐘； 0-60AB：梯度：B在2.5分鐘內自0至60%且在60%保持0.75分鐘； 5-95AB：梯度：B在2.5分鐘內自5至95%且在95%保持0.75分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Ultimate C18 50 * 3 mm，3 μm；流動相A：具有0.06875% TFA (v%)之H 2O；流動相B：具有0.0625% TFA (v%)之MeCN；流速：1.2 mL/min；波長：UV 220nm，215nm，254nm；管柱溫度：40℃。 10-80AB：梯度：B在4分鐘內自10至80%且在80%保持2分鐘。 示範性 TLC 、濃度及正相層析。
使用矽膠60 F254鋁盤進行分析型薄層層析(TLC)。在UV燈(254 nm)下且藉由碘或浸漬在乙醇磷鉬酸(PMA)或過錳酸鉀(KMnO 4)，然後使用熱風槍加熱來進行可視化。藉由在20~40℃下旋轉蒸發來濃縮有機溶液。通常藉由使用230-400目矽膠或Agela急速二氧化矽管柱之急速管柱層析來進行反應產物之純化。 示範性掌性 SFC 分析方法
管柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 μm；流動相：A：超臨界CO 2；流動相B：EtOH (0.05% DEA)；梯度：B在5 min內自5%至40%且保持40%達2.5 min，然後保持5% B達2.5 min；流速：2.5 mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500 psi。
管柱：Chiralpak AD-3 100 × 4.6 mm I.D.，3 μm；流動相：A：超臨界CO 2；流動相B：EtOH (0.1%乙醇胺)；梯度：B在4.5 min內自5%至40%且保持40%達2.5 min，然後保持5% B達1 min；流速：2.8 mL/min；管柱溫度：40℃。 示範性製備型 HPLC 分離方法
鹼性條件(NH 3-H 2O)：儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：具有0.05% NH 3-H 2O (v%)之 H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在9.5 min內自22%至52%，保持100% B達1 min；流速：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。
酸性條件(HCOOH)：儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Agela Durashell C18 150 * 25 mm 5 μm；流動相A：H 2O (0.0225% HCOOH)；流動相B：MeCN；梯度：B在9 min內自7%至37%，保持100% B達0 min；流速：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。
酸性條件(HCl)：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 μm；流動相A：含0.05% HCl (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在6.5 min內自0%至30%，保持100% B達2.5 min；流速：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)。
中性條件(NH 4HCO 3)：(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150 × 25 mm × 5 μm；流動相A：具有10 mmol NH 4HCO 3之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內自39%至69%，保持100% B達2.5 min；流速：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)。 示範性大規模分離
鹼性條件：儀器：Shimadzu LC-8A泵，Shimadzu SCL-10A VP系統控制器，Shimadzu SPD-20AV UV/VIS偵測器；管柱：Phenomenex Gemini C18 250 * 50 mm * 10 μm；流動相A：水(0.04%NH 3-H 2O+10 mM NH 4HCO 3)；流動相B：MeCN；梯度：B在26 min內自65%至95%，保持100% B達3 min；流速：110 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。
酸性條件(TFA)：儀器：Shimadzu LC-20AP泵，Shimadzu CBM-20A系統控制器Shimadzu SPD-20AV UV/VIS偵測器；管柱：Phenomenex luna C18 250 × 50 mm × 10 μm；流動相A：具有0.1% TFA (v%)之H 2O；流動相B：MeCN；梯度：B在15 min內自0%至25%，保持100% B達4 min；流速：120 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm。 示範性製備型掌性 SFC 方法：
可用於分離/純化本文所提供之鏡像異構物/非鏡像異構物之示範性掌性管柱包括但不限於CHIRALPAK®AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
在某些實例中，掌性分離在以下條件下進行：儀器：Thar 80；管柱：Daicel Chiralpak AD. 250 × 30 mm I.D. 10 μm；流動相：超臨界CO 2/MeOH (0.1% NH 3-H 2O，v%)=60/40；流速：70 mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220 nm。 材料及方法
可使用以下一般方法及程序由容易獲得之起始材料製備本文所提供之化合物。應瞭解，除非另外指定，否則在給予典型或較佳製程條件( 即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力 等)的情況下，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化來確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基可能是必要的，以防止某些官能基經歷不希望之反應。特定官能基之合適保護基的選擇以及針對保護及去保護之合適條件為此項技術中熟知的。例如，許多保護基以及其引入及移除描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley, New York, 1991及在其中提及之參考文獻中。
本文所提供之化合物可藉由已知標準程序分離及純化。此類程序包括(但不限於)再結晶、管柱層析、HPLC或超臨界流體層析(SFC)。以下方案呈現出關於製備本文中已列出之代表性吡唑的詳情。本文所提供之化合物可由熟習有機合成之技術者由已知或商業可獲得之起始材料及試劑製備。
製備型HPLC之示範性一般方法：管柱：Waters RBridge製備型10 μm C18，19*250 mm。流動相：乙腈、水(NH 4HCO 3) (30 L水、24 g NH 4HCO 3、30 mL NH 3.H 2O)。流速：25 mL/min。
分析型HPLC之示範性一般方法：流動相：A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：乙腈梯度：在1.6或2分鐘內5%-95% B；流速：1.8或2 mL/min；管柱：XBridge C18，4.6*50mm，3.5 μm，在45℃下。 中間物中間物1. (R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙胺 步驟 1 ： 1- 環丙基 -2- 甲氧基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 ) 乙胺
向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-乙胺(0.8 g，5.28 mmol，HCl)及5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(987.41 mg，5.64 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(726.00 mg，7.17 mmol，1 mL)及無水硫酸鈉(3.80 g，26.74 mmol，1.42 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物(E)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)乙胺(1.4 g，5.14 mmol，97.46%產率)。 步驟 2 ： 1- 環丙基 -2- 甲氧基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺
向(E)-N-[(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-乙基]-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲亞胺(1.4 g，5.14 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.6 g，15.86 mmol，558.66 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙胺(1.4 g，5.10 mmol，99.27%產率)。 中間物2. (1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺之合成
向(1R)-茚烷-1-胺(2.75 g，16.21 mmol，HCl)及2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(3.17 g，16.21 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(9.33 g，40.52 mmol，4.08 mL，60%純度)。將所得混合物在60℃下攪拌12小時且 在真空中蒸發。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(2*100 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且 在真空中蒸發。殘餘物藉由用0至100% DCM-甲醇梯度溶析之矽膠急速層析純化，以得到N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(3.2 g，10.95 mmol，67.54%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值293.1；實測值293.0；Rt = 0.698 min。 中間物3. (1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊胺 步驟 1 ： ((1R,2R)-2- 羥基環戊基 ) 胺甲酸苄酯
將(1R,2R)-2-胺基環戊醇(35.30 g，256.53 mmol，HCl)溶解於水(300 mL)中且逐份添加碳酸氫鈉，99% (53.87 g，641.32 mmol，24.95 mL)。將THF (250 mL)添加至先前混合物中且將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至0℃。在0℃下，逐滴添加氯甲酸苄酯之溶液(45.95 g，269.35 mmol，38.45 mL)且將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。分離有機層且用EtOAc (2*200ml)萃取水層。將合併之有機層 在真空中濃縮且將殘餘物再溶於MTBE (350ml)中。將所得溶液用水(2×200ml)，鹽水(150ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得((1R,2R)-2-羥基環戊基)胺甲酸苄酯(50.93 g，216.47 mmol，84.38%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值236.1；實測值236.0；Rt = 1.084 min。 步驟 2 ： ((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 ) 胺甲酸苄酯
將N-[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺甲酸苄酯(50.93 g，216.47 mmol)溶解於MeCN (500 mL)中且向其中添加碘化銅(I) (8.25 g，43.29 mmol，1.47 mL)。將所得混合物加熱至50℃且在50℃下，逐滴添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸(57.82 g，324.70 mmol，33.55 mL)於MeCN (50 mL)中之溶液。添加完成後，將反應混合物在50℃下加熱30 min。將反應混合物 在真空中濃縮且將殘餘物溶解於己烷及EtOAc之混合物(1:1，300ml)中。將所得混合物通過矽膠墊過濾且用己烷及EtOAc之混合物(1:1，1000 ml)沖洗SiO 2墊。將濾液 在真空中濃縮且殘餘物藉由管柱層析(己烷-EtOAc 5:1)純化，以獲得((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)胺甲酸苄酯(33.9 g，118.83 mmol，54.89%產率)。 步驟 3 ： (1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊胺
將N-[(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基]胺甲酸苄酯(33.90 g，118.83 mmol)溶解於MeOH (350 mL)中且向其中添加雷氏鎳(Raney Nickel) (20.92 g，356.48 mmol) (新鮮製備，MeOH中之漿料)。將所得懸浮液攪拌隔夜。過濾催化劑且 在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (350 mL)中且向其中添加10%碳載的487型乾燥鈀(6.32 g，5.94 mmol，10%純度)。將所得懸浮液抽真空且用氫氣回填三次，且在週末將所得混合物在1 atm (氣球)下氫化。過濾掉催化劑且 在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MTBE (150ml)中且將所得溶液用15% NaOH溶液(2×150 ml)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊胺(12 g，79.39 mmol，66.81%產率)。 步驟 4 ： (1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環戊胺
將(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊胺(500.00 mg，3.31 mmol)溶解於DCE (10 mL)中且向其中添加5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(579.24 mg，3.31 mmol)。將所得混合物攪拌30 min且向先前溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉，95% (1.40 g，6.62 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將NaHCO 3水溶液(20 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (25 mL)萃取且將合併之有機層用NaHCO 3水溶液(25mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮。將反應混合物溶解於MeOH (20 mL)中且向其中添加硼氫化鈉(375.44 mg，9.92 mmol，349.57 μL)。將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物 在真空中濃縮且向其中添加水(30mL)。將所得混合物用DCM (2×25mL)萃取且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊胺(1.06 g，粗品)，其不經純化即進一步使用。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值311.1；實測值311.0；Rt = 0.829 min。 中間物4. (rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(2.1 g，11.99 mmol)添加至4-甲基四氫萘-1-胺(1.93 g，11.99 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌2小時且添加硼氫化鈉(226.86 mg，6.00 mmol，211.23 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物 在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 ml)中且用水(2*15 ml)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(2.9 g，9.05 mmol，75.48%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值321.2；實測值321.2；Rt = 0.981 min。 中間物5. 3-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丁-2-胺)
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1 g，5.71 mmol)及3-甲基丁-2-胺(796.43 mg，9.14 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 h。向此溶液中添加硼氫化鈉(86.42 mg，2.28 mmol，80.47 μL)且將所得混合物攪拌2小時。 在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(10 ml)處理且用DCM (3*20 ml)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，以獲得3-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丁-2-胺(1.35 g，5.48 mmol，95.99%產率)。 實例1. (R)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物8)之合成
藉由下列程序合成(R)-N 1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺。在氬氣、0℃下，向(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(2.3 g，7.87 mmol)及TEA (1.59 g，15.74 mmol，2.19 mL)於THF (18.40 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.25 g，11.80 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。然後將氨(155.05 mg，9.10 mmol)在0℃下鼓泡通過10 min。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。過濾反應混合物且將濾液 在真空中蒸發，以得到N’-[(1R)-茚烷-1-基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(2 g，5.50 mmol，69.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值364.1；實測值364.0；Rt = 1.286 min。 步驟 1 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
將N’-[(1R)-茚烷-1-基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(380 mg，836.70 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300.00 mg，873.89 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (100 mg，525.07 μmol，17.79 μL)、碳酸銫(599.75 mg，1.84 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100 mg，703.04 μmol)於1,4-二噁烷(6.00 mL)中之混合物在氬氣、105℃下於密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：40-40-90% 0-1-6min H 2O/乙腈，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)，以得到呈淡棕色膠狀物之(R)-N 1-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(125 mg，199.77 μmol，23.88%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值626.3；實測值626.2；Rt = 1.286 min。 步驟 2 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(2.96 g，11.28 mmol，3.70 mL，13.9%純度)添加至N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(1R)-茚烷-1-基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(125 mg，199.77 μmol)於甲醇(3.25 mL)之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下在密封小瓶中攪拌15小時，且然後 在真空中濃縮至乾。使殘餘物經歷逆相HPLC (Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：20-20-45% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%FA；流速：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)，以得到呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(72 mg，132.97 μmol，66.56%產率，HCOOH)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值496.2；實測值496.2；Rt = 2.960 min。 實例2. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物18)之合成
3-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺之合成描述於中間物5中。 步驟 1 ： 2-[1,2- 二甲基丙基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，向3-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丁-2-胺(0.6 g，2.44 mmol)及三乙胺(2.47 g，24.36 mmol，3.40 mL)於THF (28.30 mL)中之溶液中逐份添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.86 g，9.75 mmol)。將所得混合物攪拌2小時。LCMS顯示SM完全轉化。將反應混合物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值401.1；實測值401.0；Rt = 1.543 min。 步驟 2 ： N’-(1,2- 二甲基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在0℃下，在10 min期間使氨鼓泡通過2-[1,2-二甲基丙基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.97 g，2.42 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。過濾掉所形成之沉澱，用THF (30 ml)洗滌且 在真空中蒸發溶劑，以得到N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.7 g，2.21 mmol，91.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值318.2；實測值318.0；Rt = 1.050 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-(1,2- 二甲基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
向N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.35 g，1.10 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(454.40 mg，1.32 mmol)、銅(14.02 mg，220.61 μmol)、碘化銅(I) (210.07 mg，1.10 mmol，37.38 μL)、碳酸銫(718.78 mg，2.21 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(235.34 mg，1.65 mmol)之混合物中添加二噁烷(6 mL)。將所得混合物抽真空，用氬氣再填充三次，在100℃下加熱36小時且冷卻。過濾無機沉澱，且使溶液經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 45-70% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min ACN)目標質量579.70，管柱：XBridge C18 100x19mm，5um)，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(140 mg，241.51 μmol，21.89%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值580.3；實測值580.4；Rt = 1.397 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-(1,2- 二甲基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(140 mg，241.51 μmol)於三氟乙酸(3 g，26.31 mmol，2.03 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。 在真空中蒸發溶劑且藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 30-80% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min ACN)目標質量449.44，管柱：XBridge C18 100x19mm，5um)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(22 mg，48.95 μmol，20.27%產率)。
1H NMR(DMSO- d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.74 – 1.21 (m, 9H), 1.85 – 1.96 (m, 1H), 3.92 – 4.12 (m, 1H), 4.50 – 4.64 (m, 1H), 4.79 – 4.84 (m, 1H), 6.59 – 6.67 (m, 2H), 7.51 – 7.76 (m, 2H), 8.11 – 8.20 (m, 2H), 8.72 – 8.90 (m, 1H), 10.25 – 10.46 (m, 1H), 12.64 – 12.75 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值450.2；實測值450.2；Rt = 2.611 min。 實例3. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(化合物27)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-(4- 吡啶基甲基 ) 甲胺
在25℃下，將吡啶-4-甲醛(1 g，9.34 mmol，883.39 μL)添加至苯基甲胺(1.00 g，9.34 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15小時，然後冷卻至0℃且一次性添加硼氫化鈉(353.21 mg，9.34 mmol，328.88 μL)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之粗1-苯基-N-(4-吡啶基甲基)甲胺(1.6 g，8.07 mmol，86.44%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值199.2；實測值199.2；Rt = 0.195 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’-(4- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.2 g，6.30 mmol)緩慢添加至1-苯基-N-(4-吡啶基甲基)甲胺(800 mg，4.04 mmol)及三乙胺(2 g，19.76 mmol，2.75 mL)於THF (50 mL)之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後使氣態氨(68.72 mg，4.04 mmol)在25℃下劇烈鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2*20 ml)洗滌且丟棄。將合併之濾液 在真空中濃縮，以得到呈紅色固體之粗N’-苄基-N’-(4-吡啶基甲基)草醯胺(0.9 g，3.34 mmol，82.83%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值270.1；實測值270.0；Rt = 0.747 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -2-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-(4- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將N’-苄基-N’-(4-吡啶基甲基)草醯胺(300 mg，1.11 mmol)、7-溴-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300 mg，873.89 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (100 mg，525.07 μmol，17.79 μL)、碳酸銫(725.93 mg，2.23 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100 mg，703.04 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在氬氣、105℃下於密封小瓶中攪拌60小時。將所得混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；流動相：40-90% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)，以得到呈淡棕色固體之N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(4-吡啶基甲基)草醯胺(62 mg，116.61 μmol，10.47%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值532.3；實測值532.2；Rt = 0.923 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.15 g，12.01 mmol，3 mL，13.9%純度)添加至N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(4-吡啶基甲基)草醯胺(62 mg，116.61 μmol)於甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌15小時，然後 在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：5-5-25% 0-1-5min H 2O/MeOH/0.1%FA，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈))，以得到呈淡黃色固體之化合物27 N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(4-吡啶基甲基)草醯胺(20.7 mg，46.26 μmol，39.67%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.45 – 4.58 (m, 2H), 4.67 – 4.87 (m, 2H), 7.15 – 7.37 (m, 9H), 7.61 – 7.79 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.25 – 8.42 (m, 1H), 8.49 – 8.57 (m, 2H), 9.83 – 10.88 (m, 1H), 12.75 – 13.72 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值402.2；實測值402.2；Rt = 1.305 min。 實例4. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(化合物38)之合成 步驟 1 ： 2-[ 苄基 -[(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(697.68 mg，5.11 mmol，570.93 μL)逐滴添加至N-[(4-氟苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1 g，4.65 mmol)及DIPEA (780.49 mg，6.04 mmol，1.05 mL)於乙腈(14.71 mL)中之冰浴冷的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在DCM中處理且用水洗滌。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[苄基-[(4-氟苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.1 g，3.49 mmol，75.09%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值316.1；實測值316.0；Rt = 1.422 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(4-氟苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.1 g，3.49 mmol)溶解於甲醇/NH 3溶液中且攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到N’-苄基-N’-[(4-氟苯基)甲基]草醯胺(0.8 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值287.1；實測值287.0；Rt = 1.147 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將N’-苄基-N’-[(4-氟苯基)甲基]草醯胺(0.3 g，1.05 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(359.72 mg，1.05 mmol)、銅(0.05 g，786.78 μmol)、碘化銅(I) (0.12 g，630.09 μmol，21.35 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(149.05 mg，1.05 mmol，165.24 μL)混合於二噁烷(6 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由HPLC (0.6-6.5 min50-75%ACN+FA，30 ml/min (上樣泵4 ml ACN)管柱：SunFire 100*19 mm，5 μM)純化殘餘物，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(4-氟苯基)甲基]草醯胺(0.05 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值549.3；實測值549.2；Rt = 1.367 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(4-氟苯基)甲基]草醯胺(0.05 g，91.13 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液(12%，3 ml)中且在RT下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且使殘餘物經歷逆相HPLC (2-10 min 0-70% acn+FA 30 ml/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-氟苯基)甲基]草醯胺(0.013 g，31.07 μmol，34.09%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.29 – 4.48 (m, 2H), 4.49 – 4.75 (m, 2H), 6.81 – 7.14 (m, 2H), 7.14 – 7.19 (m, 2H), 7.24 – 7.31 (m, 3H), 7.32 – 7.37 (m, 3H), 7.37 – 7.43 (m, 1H), 7.55 – 7.81 (m, 1H), 8.18 – 8.40 (m, 1H), 9.73 – 10.83 (m, 1H), 12.68 – 13.53 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值419.2；實測值419.2；Rt = 2.067 min。 實例5. N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物43)之合成
(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊-1-胺之合成描述於中間物3中。 步驟 1 ： 2-(((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(429.81 mg，2.26 mmol)逐滴添加至(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環戊胺(0.5 g，1.61 mmol)及TEA (260.91 mg，2.58 mmol，359.39 μL)於THF (9.64 mL)中之攪拌溶液中，在0℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，用水(20 mL)濕磨，過濾，用TBME (10 mL)洗滌，在50℃空氣中乾燥，以得到2-(((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.745 g，1.60 mmol，99.57%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值465.1；實測值465.4；Rt = 4.313 min。 步驟 2 ： N 1-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
在0℃下，使銨鼓泡通過2-側氧基-2-[[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.745 g，1.60 mmol) (來自先前步驟之RM) 0.25小時且在相同溫度下再攪拌1小時。過濾反應混合物，用THF (10 mL)洗滌固體，將合併之濾液濃縮，以得到純N 1-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(0.6 g，1.57 mmol，98.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值382.1；實測值382.0；Rt = 1.241 min。 步驟 3 ： N 1-(4- 胺基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(21.33 mg，335.70 μmol)、碘化銅(I) (63.93 mg，335.70 μmol，11.38 μL)、碳酸銫(820.32 mg，2.52 mmol)添加至N’-[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.32 g，839.24 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(316.92 mg，923.16 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(232.78 mg，1.64 mmol)於DMSO (999.76 μL)/1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在90℃下攪拌48小時。過濾反應混合物，用二噁烷(2×2 mL)洗滌固體，將濾液濃縮，以得到粗N 1-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(0.54 g，838.93 μmol，99.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值644.3；實測值644.4；Rt = 3.728 min。 步驟 4 ： N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00 mg，21.94 mmol，1 mL)添加至N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.54 g，838.93 μmol)於甲醇(1 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮且藉由HPLC (管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：20-45% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min)純化，以得到粗N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(1S,2S)-2-(二氟甲氧基)環戊基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(44 mg，85.70 μmol，10.22%產率)。將第一次純化後之級份1藉由HPLC (管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：10-50% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min)純化，以得到呈黃色固體之純N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(44 mg，85.70 μmol，10.22%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.69 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.58 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.89 (m, 1H), 10.42 (m, 1H), 12.68 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值514.2；實測值514.0；Rt = 1.961 min。 實例6. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物50)之合成 步驟 1 ： N’-(1- 嘧啶 -2- 基乙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 )
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(877.39 mg，4.61 mmol)緩慢添加至1-嘧啶-2-基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(1 g，3.54 mmol)及三乙胺(2.15 g，21.26 mmol，2.96 mL)於THF (60 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後使氣態氨(60.33 mg，3.54 mmol)在25℃下劇烈鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2*20 ml)洗滌且丟棄。將合併之濾液 在真空中濃縮，以得到呈紅色固體之粗N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(1.4 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值354.1；實測值354.0；Rt = 0.977 min。 步驟 2 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-(1- 嘧啶 -2- 基乙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(300 mg，849.14 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(336.00 mg，978.75 μmol)、銅(5.00 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (120.00 mg，630.09 μmol，21.35 μL)、碳酸銫(608.67 mg，1.87 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(132.00 mg，928.01 μmol)於1,4-二噁烷(6.00 mL)中之混合物在氬氣、105℃下於密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；流動相：40-90% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)，以得到呈淡棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(136 mg，220.89 μmol，26.01%產率)。
LCMS(ESI)：[M- t-Bu +1] +m/z：計算值616.3；實測值616.2；Rt = 1.258 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-(1- 嘧啶 -2- 基乙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 50) 之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.15 g，12.01 mmol，3 mL，13.9%純度)添加至N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(131 mg，212.77 μmol)於甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下在密封小瓶中攪拌15小時，且然後 在真空中濃縮至乾。使殘餘物經歷逆相HPLC (Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：5-5-30% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%FA；流速：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)，以得到呈淡黃色固體之化合物50 N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(90 mg，169.35 μmol，79.59%產率，HCOOH)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.52 – 1.66 (d, 3H), 4.56 – 5.32 (m, 2H), 5.67 – 6.06 (q, 1H), 6.67 – 7.03 (m, 2H), 7.34 – 7.40 (m, 1H), 7.50 – 7.70 (m, 2H), 8.05 – 8.19 (m, 2H), 8.66 – 8.82 (m, 3H), 9.80 (m, 1H), 10.40 – 10.52 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值486.2；實測值486.2；Rt = 1.945 min。 實例7. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-二苄基-草醯胺(化合物21)之合成 步驟 1 ： 2-( 二苄基胺基 )-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向N-苄基-1-苯基-甲胺(1.5 g，7.60 mmol，1.46 mL)及TEA (1.15 g，11.41 mmol，1.59 mL)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.74 g，9.12 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌6小時，然後 在真空中蒸發，以得到2-(二苄基胺基)-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.6 g，4.55 mmol，59.90%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值352.3；實測值352.2；Rt = 1.563 min。 步驟 2 ： N’,N’- 二苄基草醯胺
將2-(二苄基胺基)-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.6 g，4.55 mmol)溶解於THF (15 mL)中且吹送銨(1.64 g，91.09 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。將所得混合物 在真空中蒸發且將殘餘物用THF (20 ml*2)濕磨，過濾且將合併之有機物 在真空中蒸發，以得到N’,N’-二苄基草醯胺(1.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值270.1；實測值270.0；Rt = 0.747 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’,N’- 二苄基 - 草醯胺
將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(460.61 mg，1.34 mmol)、N’,N’-二苄基草醯胺(0.3 g，1.12 mmol)、Сu (3.55 mg，55.91 μmol)、CuI (42.59 mg，223.62 μmol，7.58 μL)、碳酸鉀(309.07 mg，2.24 mmol，134.96 μL)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(15.90 mg，111.81 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，且然後在100℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且 在真空中蒸發二噁烷。將粗產物0.4 g藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH C18 5um 130A；65-65-80% 0-1-6 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min)純化，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-二苄基-草醯胺(78.60 mg，148.11 μmol，13.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值531.3；實測值531.0；Rt = 1.416 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’,N’- 二苄基 - 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00 mg，21.94 mmol，1 mL)添加至N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-二苄基-草醯胺(0.048 g，90.45 μmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌48小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-BT 100*19mm；10-60% 0-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%FA，流動：30ml/min)純化，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-二苄基-草醯胺(0.033 g，67.01 μmol，74.08%產率，2HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 3.96 – 4.72 (m, 4H), 6.27 – 7.22 (m, 3H), 7.26 – 7.31 (m, 3H), 7.31 – 8.24 (m, 8H), 9.79 – 10.69 (m, 1H), 12.66 – 13.43 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值401.2；實測值401.2；Rt = 2.468 min。 實例8. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物9)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-(4- 吡啶基甲基 ) 甲胺
在25℃下，將吡啶-2-甲醛(1000.00 mg，9.34 mmol，889.68 μL)添加至苯基甲胺(1.00 g，9.34 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15小時，然後冷卻至0℃且一次性添加硼氫化鈉(353.21 mg，9.34 mmol)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之粗1-苯基-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.65 g，8.32 mmol，89.14%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值199.2；實測值199.2；Rt = 0.568 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.2 g，6.30 mmol)緩慢添加至1-苯基-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(800.00 mg，4.04 mmol)及三乙胺(2 g，19.76 mmol，2.75 mL)於THF (50 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後使氣態氨(68.72 mg，4.04 mmol)在25℃下劇烈鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2*20 ml)洗滌且丟棄。將合併之濾液 在真空中濃縮，以得到呈紅色膠狀物之粗N’-苄基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(1.1 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值270.1；實測值270.0；Rt = 0.924 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -2-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在氬氣、105℃下，將N’-苄基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(300.00 mg，1.11 mmol)、7-溴-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300 mg，873.89 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (100 mg，525.07 μmol，17.79 μL)、碳酸銫(725.93 mg，2.23 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100 mg，703.04 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌60小時。將所得混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；流動相：40-90% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)，以得到呈淡棕色固體狀之N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺的兩個級份(117 mg，220.06 μmol，19.75%產率)，將其合併且用於下一步驟(SEM-去保護)中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值532.3；實測值532.2；Rt = 0.937 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.68 g，14.01 mmol，3.5 mL，13.9%純度)添加至N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(117 mg，220.06 μmol)於甲醇(3.5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌15小時，然後 在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：5-5-25% 0-1-5min H 2O/MeOH/0.1%FA，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈))，以得到呈淡黃色固體之化合物9 N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(49 mg，109.51 μmol，49.76%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.29 – 4.61 (m, 2H), 4.82 – 4.93 (m, 2H), 6.34 – 6.99 (m, 2H), 7.27 – 7.41 (m, 7H), 7.56 – 7.68 (m, 1H), 7.72 – 7.81 (m, 1H), 8.11 – 8.21 (m, 2H), 8.29 – 8.59 (m, 1H), 9.63 – 10.65 (m, 1H), 12.73 – 13.61 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值402.2；實測值402.0；Rt = 1.754 min。 實例9. (R)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物39)之合成
(R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺之合成描述於中間物1中。 步驟 1 ： 2-((1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (R)-2,2,2- 三氟乙酯
向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.2 g，729.18 μmol)及三乙胺(145.20 mg，1.43 mmol，0.2 mL)於CHCl 3(5 mL)中之攪拌溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.2 g，1.05 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物2-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(0.3 g，700.40 μmol，96.05%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值429.1；實測值429.0；Rt = 1.456 min。 步驟 2 ： (R)-N 1-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
向2-側氧基-2-[[(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-乙基]-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.3 g，700.40 μmol)於MeOH (3 mL)中之攪拌溶液中添加NH 3/MeOH (3 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。分離所要產物(R)-N 1-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(0.24 g，695.02 μmol，99.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值346.1；實測值346.2；Rt = 1.148 min。 步驟 3 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
將N’-[(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-乙基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.15 g，434.38 μmol)、N-[7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(0.25 g，459.96 μmol)、碘化銅(I) (80 mg，420.06 μmol，14.23 μL)、Cu (20 mg，314.71 μmol)及碳酸銫(0.2 g，613.84 μmol)一起混合於DiOX (5 mL)中。在25℃下，將所得懸浮液用氬氣脫氣0.1小時。向其中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(158.00 mg，1.11 mmol，0.2 mL)且將所得混合物在100℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 40-90% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)目標質量607.71，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)純化所獲得之粗產物，以得到(R)-N 1-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(59 mg，97.09 μmol，22.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值608.3；實測值608.2；Rt = 1.230 min。 步驟 4 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
向N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-乙基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(60 mg，98.73 μmol)於MeOH (3 mL)中攪拌溶液中添加DiOX/HCl (3 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 5-55% 0-5min H 2O/ACN/0.1%FA，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量477.45，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(10 mg，19.10 μmol，19.35%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.09 – 0.23 (m, 1H), 0.31 – 0.39 (m, 1H), 0.39 – 0.61 (m, 2H), 0.92 – 1.01 (m, 1H), 2.86 – 3.08 (m, 1H), 3.09 – 3.16 (m, 3H), 3.45 – 3.50 (m, 1H), 3.53 – 3.63 (m, 1H), 3.73 – 3.84 (m, 1H), 4.25 – 5.22 (m, 2H), 6.60 – 7.03 (m, 2H), 7.51 – 7.82 (m, 2H), 8.12 – 8.24 (m, 2H), 8.72 – 8.94 (m, 1H), 10.22 – 10.53 (m, 1H), 12.56 – 12.86 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值478.2；實測值478.2；Rt = 2.562 min。 實例10. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(3-吡啶基甲基)草醯胺(化合物29)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-(3- 吡啶基甲基 ) 甲胺
在25℃下，將吡啶-3-甲醛(1000.00 mg，9.34 mmol，876.42 μL)添加至苯基甲胺(1.00 g，9.34 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15小時，然後冷卻至0℃且一次性添加硼氫化鈉(353.21 mg，9.34 mmol)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-苯基-N-(3-吡啶基甲基)甲胺(1.7 g，8.57 mmol，91.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值199.1；實測值199.2；Rt = 0.258 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’-(3- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.2 g，6.30 mmol)緩慢添加至1-苯基-N-(3-吡啶基甲基)甲胺(800.00 mg，4.04 mmol)及三乙胺(2 g，19.76 mmol，2.75 mL)於THF (50 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後使氣態氨(68.72 mg，4.04 mmol)在25℃下劇烈鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨；將濾餅用THF (2*20 ml)洗滌且丟棄。將合併之濾液 在真空中濃縮，以得到呈紅色膠狀物之粗N’-苄基-N’-(3-吡啶基甲基)草醯胺(1.1 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值270.1；實測值270.2；Rt = 0.719 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -2-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-(3- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在氬氣、105℃下，將N’-苄基-N’-(3-吡啶基甲基)草醯胺(300.00 mg，1.11 mmol)、7-溴-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300 mg，873.89 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (100 mg，525.07 μmol，17.79 μL)、碳酸銫(725.93 mg，2.23 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100 mg，703.04 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌60小時。將所得混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um；流動相：40-90% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)，以得到呈淡棕色固體之N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(3-吡啶基甲基)草醯胺(96 mg，180.56 μmol，16.21%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值532.3；實測值532.2；Rt = 0.831 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-(3- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.15 g，12.01 mmol，3 mL，13.9%純度)添加至N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(3-吡啶基甲基)草醯胺(96 mg，180.56 μmol)於甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌15小時，然後 在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：5-5-25% 0-1-5min H 2O/MeOH/0.1%FA，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈))，以得到呈淡黃色固體之化合物29 N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(3-吡啶基甲基)草醯胺(43.7 mg，97.67 μmol，54.09%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.13 – 4.50 (m, 2H), 4.50 – 4.79 (m, 2H), 6.27 – 7.02 (m, 2H), 7.12 – 7.30 (m, 2H), 7.30 – 7.42 (m, 4H), 7.50 – 7.81 (m, 2H), 7.96 – 8.22 (m, 2H), 8.32 – 8.56 (m, 2H), 9.81 – 10.94 (m, 1H), 12.66 – 13.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值402.2；實測值402.0；Rt = 1.403 min。 實例11. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(嘧啶-2-基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物25)之合成 步驟 1 ： N-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲胺之合成
將嘧啶-2-基甲胺(3.12 g，21.40 mmol，HCl)溶解於MeOH (50 mL)中且向其中添加無水乙酸鈉(2.69 g，32.84 mmol，1.76 mL)。將所得混合物攪拌30 min且添加5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(5 g，28.55 mmol)，隨後添加氰基硼氫化鈉(2.69 g，42.83 mmol)。在週末將所得混合物攪拌。將反應混合物 在真空中濃縮且將K 2CO 3水溶液(50ml)添加至殘餘物中。將所得混合物用DCM (2*50ml)萃取且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮。藉由管柱層析(梯度MTBE中0%至100%之MeOH)純化殘餘物，以獲得N-(嘧啶-2-基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(2.72 g，10.13 mmol，35.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值269.1；實測值269.0；Rt = 0.549 min。 步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[ 嘧啶 -2- 基甲基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
將N-(嘧啶-2-基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(500 mg，1.86 mmol)及三乙胺(216.91 mg，2.14 mmol，298.78 μL)溶解於DCM (5 mL)中且將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(390.62 mg，2.05 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液逐滴添加至先前溶液中且將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加NaHCO 3水溶液(15ml)且分離有機層。將水層用DCM (20ml)萃取且將合併之有機層用水(15ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得2-側氧基-2-[嘧啶-2-基甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙酸2,2,2-三氟乙酯(753 mg，1.78 mmol，95.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值423.1；實測值423.0；Rt = 1.313 min。 步驟 3 ： N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-側氧基-2-[嘧啶-2-基甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙酸2,2,2-三氟乙酯(753 mg，1.78 mmol)溶解於NH 3/MeOH (35 mL)中且將所得溶液攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮，以獲得N’-(嘧啶-2-基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(643 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值340.1；實測值340.1；Rt = 0.932 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N’-(嘧啶-2-基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(207 mg，610.13 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(209.45 mg，610.13 μmol)、碘化銅(I) (116.20 mg，610.13 μmol，20.68 μL)、碳酸銫(397.58 mg，1.22 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(130.18 mg，915.19 μmol)及銅(38.77 mg，610.13 μmol)一起混合於DMF (4 mL)中且將所得混合物用氬氣吹掃10 min。將所得混合物在100℃下加熱隔夜。將反應混合物過濾且經歷HPLC並純化(2-10 min 30-60 MeCN+甲酸30 ml/min)，以獲得N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(17.6 mg，29.25 μmol，4.79%產率)及N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(19.8 mg，32.91 μmol，5.39%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值602.3；實測值602.2；Rt = 1.081 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(17.6 mg，29.25 μmol)溶解於TFA (0.5 mL)中且將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮且藉由HPLC (2-10 min 30-60 MeCN+NH 330 ml/min)純化，以獲得N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(嘧啶-2-基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(4.8 mg，10.18 μmol，34.81%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.78 – 4.97 (m, 2H), 5.20 – 5.35 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.31 – 7.44 (m, 1H), 7.54 – 7.64 (m, 1H), 7.64 – 7.75 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.16 – 8.24 (m, 1H), 8.69 – 8.82 (m, 2H), 8.84 – 8.95 (m, 1H), 10.36 – 10.56 (m, 1H), 12.67 – 12.85 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值472.2；實測值472.2；Rt = 0.921 min。 實例12. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物51)之合成
(rac)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺之合成描述於中間物4中。 步驟 1. N-(6- 胺基 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(248.44 mg，775.51 μmol)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(151.36 mg，775.51 μmol)及三乙胺(235.42 mg，2.33 mmol，324.27 μL)於DMF (3 mL)中之溶液中逐份添加HATU (324.36 mg，853.06 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。使反應混合物經歷HPLC (SYSTEM 30-30-80% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量497，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(52 mg，104.52 μmol，13.48%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.16 – 1.23 (m, 3H), 1.35 – 1.78 (m, 3H), 1.74 – 2.02 (m, 5H), 2.81 – 2.89 (m, 1H), 3.92 – 3.95 (m, 1H), 4.66 – 5.79 (m, 3H), 7.11 – 7.3 (m, 4H), 7.51 – 7.62 (m, 2H), 7.87 – 8.20 (m, 2H), 8.78 – 8.85 (m, 1H), 10.32 – 10.70 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值498.3；實測值498.2；Rt = 3.257 min。 實例13. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物11)之合成 步驟 1 ： N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 乙胺
將乙胺(1.03 g，22.84 mmol，1.28 mL)添加至5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.2 g，1.14 mmol)於MeOH (9.36 mL)中之溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌1小時，然後向其中添加數份硼氫化鈉(86.42 mg，2.28 mmol，80.46 μL)。此後，繼續攪拌5小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10% K 2CO 3水溶液(20 ml)與DCM (10 ml)之間。將有機層分離，經固體K 2CO 3乾燥且在減壓下濃縮，留下N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.12 g，587.68 μmol，51.45%產率)。 步驟 2 ： 2-[ 乙基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.25 g，1.22 mmol)及TEA (161.06 mg，1.59 mmol，221.84 μL)於THF (9.78 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(256.57 mg，1.35 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時，然後 在真空中蒸發，以得到2-[乙基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.36 g，1.00 mmol，82.08%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值359.2；實測值359.0；Rt = 3.649 min。 步驟 3 ： N’- 乙基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[乙基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.36 g，1.00 mmol)溶解於THF (10 mL)中且吹送銨(17.11 mg，1.00 mmol)。將所得溶液在20℃下攪拌8小時。將所得混合物 在真空中蒸發且將殘餘物用THF (20 ml×2)濕磨，過濾且將合併之有機物 在真空中蒸發，得到N’-乙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.34 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值276.2；實測值276.2；Rt = 1.904 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 乙基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、105℃下，將N’-乙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(200 mg，726.67 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(249.46 mg，726.67 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (100 mg，525.07 μmol，17.79 μL)、碳酸銫(473.53 mg，1.45 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100 mg，703.04 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌40小時。將所得混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 5 um 130 A；流動相：35-35-85% 0-1-6min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)，以得到呈淡棕色膠狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-乙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(77 mg，143.23 μmol，19.71%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值538.3；實測值538.2；Rt = 1.261 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(2.10 g，8.01 mmol，2 mL，13.9%純度)添加至N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-乙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(77 mg，143.23 μmol)於甲醇(2 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌15小時，然後 在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：30-70% 0-5min H 2O/MeOH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇))，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(26 mg，58.58 μmol，40.90%產率，HCl)。
1H NMR (500 MHz, dmso) δ 1.06 – 1.21 (m, 3H), 3.44 – 3.71 (m, 2H), 4.70 – 5.11 (m, 2H), 7.59 – 7.68 (m, 1H), 7.83 – 8.09 (m, 1H), 8.15 – 8.27 (m, 1H), 8.30 – 9.58 (m, 4H), 10.76 – 11.09 (m, 1H), 12.66 – 14.31 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值408.2；實測值408.2；Rt = 1.954 min。 實例14. N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物3)之合成 步驟 1 ： (rac)-4- 甲基 -N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 四氫萘 -1- 胺
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(2.1 g，11.99 mmol)5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(2.1 g，11.99 mmol)添加至4-甲基四氫萘-1-胺(1.93 g，11.99 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌2小時且添加硼氫化鈉(226.86 mg，6.00 mmol，211.23 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物 在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 ml)中且用水(2*15 ml)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(2.9 g，9.05 mmol，75.48%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值321.2；實測值321.2；Rt = 0.981 min。 步驟 2 ： N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在25℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(446.01 mg，2.34 mmol)緩慢添加至(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(0.5 g，1.56 mmol)及三乙胺(315.87 mg，3.12 mmol，435.09 μL)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時，然後在25℃下使氣態氨鼓泡通過該反應混合物0.5小時。將所得氯化銨沉澱過濾且丟棄，將濾液 在真空中濃縮，以得到粗N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.6 g，1.53 mmol，98.22%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值392.2；實測值392.0；Rt = 1.334 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -2-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、90℃下，將N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.25 g，638.76 μmol)、7-溴-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(219.28 mg，638.76 μmol)、碘化銅(I) (121.65 mg，638.76 μmol，21.65 μL)、碳酸銫(416.24 mg，1.28 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(136.29 mg，958.13 μmol)及Cu (4.06 mg，63.88 μmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物攪拌14小時。使反應混合物經歷逆相HPLC (SYSTEM 60-100% 0-1-6min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)目標質量564，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)，以得到N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(34 mg，52.01 μmol，8.14%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值654.3；實測值654.0；Rt = 1.448 min。 步驟 4 ： N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(4- 甲基 -1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
向N-[4-胺基-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(34 mg，52.01 μmol)於MeOH (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(400.00 mg，10.97 mmol，0.5 mL)且將所得混合物在25℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC (SYSTEM 40-90% 0-6min H 2O/MeOH/0.1%NH4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)目標質量523.52，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(14 mg，26.74 μmol，51.42%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.20 (dd, 3H), 1.34 – 1.62 (m, 1H), 1.61 – 1.84 (m, 1H), 1.84 – 2.26 (m, 2H), 2.80 – 2.94 (m, 1H), 3.38 – 4.02 (m, 1H), 4.42 – 4.82 (m, 1H), 5.00 – 5.68 (m, 1H), 5.69 – 6.76 (m, 2H), 7.05 – 7.15 (m, 1H), 7.15 – 7.25 (m, 2H), 7.25 – 7.38 (m, 1H), 7.43 – 7.79 (m, 2H), 7.78 – 8.25 (m, 2H), 8.62 – 8.90 (m, 1H), 9.75 – 10.83 (m, 1H), 12.58 – 13.57 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值524.2；實測值524.2；Rt=3.056 min。 實例15. (R)-N1-(5-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物37)之合成
(R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺之合成描述於中間物1中。 步驟 1. (R)-N 1-(5- 胺甲醯基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N 2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在5-10℃下，向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(0.1 g，418.09 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(148.40 mg，1.15 mmol，0.2 mL)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，394.50 μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 20-20-45% 0-1-5min H 2O/ACN，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量495，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um)純化所獲得之粗產物，以得到(R)-N 1-(5-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N 2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(94 mg，189.73 μmol，52.04%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.11 – 0.54 (m, 4H), 0.95 – 0.96 (m, 1H), 3.09 – 3.14 (m, 3H), 3.43 – 3.59 (m, 3H), 3.79 – 3.94 (m, 3H), 4.77 – 5.11 (m, 2H), 7.58 – 7.77 (m, 3H), 8.15 – 8.22 (m, 1H), 8.38 – 8.53 (m, 2H), 8.80 – 8.90 (m, 1H), 10.83 – 10.91 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值496.2；實測值496.2；Rt = 2.081 min。 實例16. (R)-N1-(5-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物30)之合成
以上(R)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成描述於中間物2中。 步驟 1. (R)-N 1-(5- 胺甲醯基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N 2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在r.t.下，將HATU (214.64 mg，564.49 μmol)逐份添加至2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(135.02 mg，564.49 μmol)、(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(150 mg，513.17 μmol)及TEA (311.57 mg，3.08 mmol，429.16 μL)於DMF (6 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18小時且 在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC (管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；流動相：30-65% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇))純化殘餘物，以得到63 mg藉由LCMS純度為91%之粗產物，藉由逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um；流動相：35-85% 0-6min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)再純化粗產物，以得到呈粉色固體之(R)-N 1-(5-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(48 mg，93.48 μmol，18.22%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.96 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.89 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (dd, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.80 (m, 1H), 11.05 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值514.2；實測值514.0；Rt = 3.267 min。 實例17. (R)-N1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物1)之合成
以上(1R)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成描述於中間物2中。 步驟 1. (R)-N 1-(6- 胺基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-N 2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在r.t.下，將HATU (214.64 mg，564.49 μmol)逐份添加至2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(110.17 mg，564.49 μmol)、(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(150 mg，513.17 μmol)及TEA (311.57 mg，3.08 mmol，429.16 μL)於DMF (6 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18小時且 在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC ((管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；流動相：30-55% 0-5min H 2O/乙腈/0.1%NH 4OH；流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈))純化殘餘物，以得到65 mg藉由LCMS純度為85%的粗產物，藉由逆相HPLC (管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；流動相：50-75% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)再純化粗產物，以得到呈米色固體之(R)-N 1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(47 mg，100.12 μmol，19.51%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.99 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.79 (m, 1H), 10.51 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值470.2；實測值470.2；Rt = 3.003 min。 實例18. (R)-N1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物5)之合成
(R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺之合成描述於中間物1中。 步驟 1 ： (5-(2-((1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙醯胺基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 (R)- 三級丁酯
在5-10℃下，向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)、2-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基-乙酸(0.12 g，406.38 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(148.40 mg，1.15 mmol，0.2 mL)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，394.50 μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。分離所要產物(5-(2-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸(R)-三級丁酯(0.2 g，362.61 μmol，99.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值552.3；實測值552.2；Rt = 1.459 min。 步驟 2 ： ((R)-N 1-(6- 胺基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-N 2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在5-10℃下，向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)、2-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基-乙酸(0.12 g，406.38 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(148.40 mg，1.15 mmol，0.2 mL)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，394.50 μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。分離所要產物(R)-N 1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N 2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(0.2 g，362.61 μmol，99.46%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.12 – 0.54 (m, 4H), 0.94 – 0.96 (m, 1H), 1.96 – 2.02 (m, 3H), 3.09 – 3.13 (m, 3H), 3.39 – 3.80 (m, 2H), 4.74 – 4.86 (m, 2H), 5.00 – 5.07 (m, 1H), 5.56 – 5.61 (m, 2H), 7.28 – 8.01 (m, 3H), 8.12 – 8.20 (m, 1H), 8.82 – 8.88 (m, 1H), 10.28 – 10.38 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值552.3；實測值552.2；Rt = 1.459 min。 實例19. (R)-N1-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物34)之合成
(R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙胺之合成描述於中間物1中。 步驟 1 ： (R)-N1-(5- 胺甲醯基吡啶 -3- 基 )-N2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在5-10℃下，向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(0.1 g，407.13 μmol，HCl)及N,N-二異丙基乙胺(188.48 mg，1.46 mmol，254.02 μL)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，394.50 μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 20-20-50% 0-1-5min H 2O/ACN，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量465，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之(R)-N1-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(70 mg，150.40 μmol，41.25%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.11 – 0.55 (m, 4H), 0.94 – 0.98 (m, 1H), 3.09 – 3.14 (m, 3H), 3.43 – 3.83 (m, 3H), 4.78 – 5.12 (m, 2H), 7.56 – 7.78 (m, 2H), 8.09 – 8.23 (m, 2H), 8.40 – 8.50 (m, 1H), 8.72 – 8.90 (m, 3H), 11.02 – 11.11 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt = 2.611 min。 實例20. (R)-N1-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-N2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物36)之合成
以上(R)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成描述於中間物2中。 步驟 1. (R)-N 1-(6- 胺基 -5- 乙基吡啶 -3- 基 )-N 2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在r.t.下，將HATU (214.64 mg，564.49 μmol)逐份添加至2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(118.09 mg，564.49 μmol)、(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(150 mg，513.17 μmol)及TEA (311.57 mg，3.08 mmol，429.16 μL)於DMF (6 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18小時且 在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC (管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；流動相：40-65% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH；流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇))純化殘餘物，以得到85 mg藉由LCMS純度為92%的粗產物，藉由逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：40-90% 0-6min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)再純化粗產物，以得到呈淡棕色固體之(R)-N 1-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(68 mg，140.65 μmol，27.41%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.08 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.79 (m, 1H), 10.51 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值484.2；實測值484.2；Rt = 3.109 min。 實例21. N1-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-N2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物22)之合成
(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊-1-胺之合成描述於中間物3中。 步驟 1. N 1-(5- 胺甲醯基吡啶 -3- 基 )-N 2-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將DIPEA (368.33 mg，2.85 mmol，496.41 μL)添加至各別2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(0.2 g，814.27 μmol，HCl)及(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環戊胺(252.64 mg，814.27 μmol)於DMF (4.50 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，隨後添加HATU (340.57 mg，895.69 μmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測反應完成後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。將其溶解於EtOAc (20 ml)中且用水(5 ml)、鹽水(5 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。使所獲得之固體經歷HPLC (Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及MeOH+NH 3作為溶析混合物)，以得到呈白色固體之N 1-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-N 2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(29 mg，57.84 μmol，7.10%產率)。
1H NMR(DMSO- d 6 , 600 MHz): δ (ppm) 1.63 – 2.06 (m, 7H), 4.31 – 4.81 (m, 3H), 6.43 – 6.75 (m, 1H), 7.52 – 7.68 (m, 2H), 8.09 – 8.21 (m, 2H), 8.39 – 8.52 (m, 1H), 8.70 – 8.92 (m, 3H), 11.13 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值502.2；實測值502.2；Rt = 3.123 min。 實例22. (R)-N 1-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物23)之合成
(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺之合成描述於中間物2中。 步驟 1 ： (3- 環丙基 -5-(2-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 (R)- 三級丁酯
在r.t.下，將HATU (214.64 mg，564.49 μmol)逐份添加至2-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基-乙酸鋰(218.32 mg，667.13 μmol)、(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(150 mg，513.17 μmol)及TEA (311.57 mg，3.08 mmol，429.16 μL)於DMF (6 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18小時且 在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中，用水(5x10 mL)洗滌且 在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之(3-環丙基-5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸(R)-三級丁酯(0.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值596.3；實測值596.2；Rt = 1.484 min。 步驟 2 ： (R)-N 1-(6- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 )-N 2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在20℃下，向N-[3-環丙基-5-[[2-側氧基-2-[[(1R)-茚烷-1-基]-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(0.3 g，141.03 μmol)於DCM (1.96 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(734.59 mg，2.82 mmol，693.01 μL，14%純度)。將所得混合物攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um；35-60% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之(R)-N 1-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(11.6 mg，23.41 μmol，16.60%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.36 – 0.48 (m, 2H), 0.83 – 0.89 (m, 2H), 1.59 – 1.68 (m, 1H), 1.86 – 2.01 (m, 1H), 2.24 – 2.36 (m, 1H), 2.38 – 2.42 (m, 1H), 2.74 – 2.81 (m, 1H), 2.84 – 2.92 (m, 1H), 4.07 – 4.61 (m, 1H), 4.61 – 5.70 (m, 1H), 5.70 – 5.80 (m, 2H), 7.07 – 7.14 (m, 1H), 7.14 – 7.19 (m, 1H), 7.19 – 7.25 (m, 2H), 7.33 – 7.39 (m, 1H), 7.47 – 7.53 (m, 1H), 7.89 – 8.19 (m, 2H), 8.75 – 8.82 (m, 1H), 10.29 – 10.67 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值496.2；實測值496.2；Rt = 2.598 min。 實例23. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物10)之合成
(rac)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺之合成描述於中間物4中。 步驟 1. N-(6- 胺基 -5- 乙基 -3- 吡啶基 )-N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(248.44 mg，775.51 μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(162.24 mg，775.51 μmol)及三乙胺(235.42 mg，2.33 mmol，324.27 μL)於DMF (3 mL)中之溶液中逐份添加HATU (324.36 mg，853.06 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。使反應混合物經歷HPLC (SYSTEM 30-30-80% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量511，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(49 mg，95.79 μmol，12.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值512.3；實測值512.2；Rt = 3.360 min。 實例24. N1-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-N2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物4)之合成
(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊-1-胺之合成描述於中間物3中。 步驟 1 ： (3- 環丙基 -5-(2-(((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
將DIPEA (276.45 mg，2.14 mmol，372.57 μL)添加至各別2-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基-乙酸鹽(0.2 g，611.13 μmol，Li+)及(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環戊胺(189.61 mg，611.13 μmol)於DMF (9.63 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，隨後添加HATU (255.61 mg，672.25 μmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測反應完成後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。將其溶解於EtOAc (20 ml)中且用水(5 ml)、鹽水(5 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。使所獲得之固體經歷HPLC (Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及MeOH+NH 3作為溶析混合物)，以得到(3-環丙基-5-(2-(((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(73.9 mg，120.44 μmol，19.71%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值614.3；實測值614.2；Rt = 4.120 min。 步驟 2 ： N 1-(6- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 )-N 2-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[3-環丙基-5-[[2-側氧基-2-[[(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基]-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(73.9 mg，120.44 μmol)溶解於二噁烷(1 mL)及水(5 mL)混合物中。將反應混合物在95℃下攪拌16小時。在藉由LCMS監測反應完成後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC (Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及MeCN作為溶析混合物)，以得到呈米色固體之N 1-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-N 2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(19.8 mg，38.56 μmol，32.02%產率)。
1H NMR(DMSO- d 6 , 600 MHz): δ (ppm) 0.37 – 0.89 (m, 4H), 1.61 – 2.06 (m, 7H), 4.28 – 4.98 (m, 4H), 5.72 – 5.77 (m, 2H), 6.43 – 6.73 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.48 – 7.64 (m, 1H), 7.90 – 8.07 (m, 1H), 8.14 – 8.19 (m, 1H), 8.85 – 8.90 (m, 1H), 10.26 – 10.41 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值514.2；實測值514.2；Rt = 3.110 min。 實例25. (R)-N1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物26)之合成
(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺之合成描述於中間物2中。 步驟 1 ： N’-[(1R)- 茚烷 -1- 基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、0℃下，向(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(2.3 g，7.87 mmol)及TEA (1.59 g，15.74 mmol，2.19 mL)於THF (18.40 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.25 g，11.80 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。然後將氨(155.05 mg，9.10 mmol)在0℃下鼓泡通過10 min。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。將反應混合物過濾且 在真空中蒸發濾液，以得到N’-[(1R)-茚烷-1-基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(2 g，5.50 mmol，69.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值364.1；實測值364.0；Rt = 1.286 min。 步驟 2 ： N’-[(1R)- 茚烷 -1- 基 ]-N-(1- 四氫哌喃 -2- 基吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、105℃下，將N’-[(1R)-茚烷-1-基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(380 mg，836.70 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(250 mg，886.10 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (100 mg，525.07 μmol，17.79 μL)、碳酸銫(599.75 mg，1.84 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100 mg，703.04 μmol)於1,4-二噁烷(6.00 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：40-40-75% 0-1-6min H 2O/乙腈，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)，以得到呈淡棕色固體之N’-[ (1R)-茚烷-1-基]-N-(1-四氫哌喃-2-基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(62 mg，109.82 μmol，13.13%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值565.3；實測值565.2；Rt = 1.021 min。 步驟 3 ： (R)-N 1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-(1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.63 g，6.20 mmol，2.03 mL，13.9%純度)添加至N’-[(1R)茚烷-1-基]-N-(1-四氫哌喃-2-基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(62 mg，109.82 μmol)於甲醇(4.91 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下在密封小瓶中攪拌15小時，且然後 在真空中濃縮至乾。使殘餘物經歷逆相HPLC (Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；流動相：25-50% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%FA,；流速：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)，以得到呈淡黃色固體之(R)-N1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(29 mg，60.36 μmol，54.96%產率)。
1H NMR(DMSO- d 6 , 600 MHz): δ (ppm) 1.91 – 2.36 (m, 2H), 2.80 – 2.94 (m, 2H), 4.22 – 5.10 (m, 2H), 6.05 – 6.12 (m, 1H), 7.12 – 7.24 (m, 3H), 7.37 – 7.55 (m, 2H), 7.99 – 8.48 (m, 3H), 8.78 – 8.96 (m, 2H), 10.98 – 11.25 (m, 1H), 13.07 – 13.13 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值481.2；實測值481.2；Rt=3.076 min。 實例26. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(化合物14)之合成 步驟 1 ： N-( 嘧啶 -2- 基甲基 )-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲胺之合成
將嘧啶-2-基甲胺(8 g，54.95 mmol，HCl)、苯甲醛(5.83 g，54.95 mmol)、DIPEA (10.65 g，82.42 mmol，14.36 mL)混合於氯仿(107.44 mL)中，隨後逐份添加三乙醯氧基硼氫化四甲基銨(28.91 g，109.90 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌隔夜，用NaHCO 3溶液洗滌且在減壓下濃縮。使殘餘物經歷急速管柱層析，以得到1-苯基-N-(嘧啶-2-基甲基)甲胺(3.5 g，17.57 mmol，31.97%產率)。
層析：Interchim；120 g SiO 2，0~100%之MTBE-MeOH，流速 = 70 mL/min，cv=7.2。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值200.12；實測值200.2；Rt = 0.689 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 ( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(956.10 mg，5.02 mmol)逐滴添加至1-苯基-N-(嘧啶-2-基甲基)甲胺(1 g，5.02 mmol)及DIPEA (843.22 mg，6.52 mmol，1.14 mL)於DCM (25 mL)中之冰浴冷攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且在旋轉蒸發器上濃縮。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[苄基(嘧啶-2-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.5 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值354.1；實測值354.2；Rt = 1.149 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
將2-[苄基(嘧啶-2-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.5 g，4.25 mmol)溶解於甲醇/NH 3溶液中且攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(1 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值271.1；實測值271.0；Rt = 0.757 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺 ) 之合成
將N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(0.3 g，1.11 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(381.03 mg，1.11 mmol)、銅(5.30 mg，83.34 μmol)、碘化銅(I) (127.11 mg，667.42 μmol，22.62 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(157.88 mg，1.11 mmol，175.03 μL)混合於二噁烷(6 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，將混合物在減壓下濃縮，用DMSO處理且過濾。使濾液經歷HPLC，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(0.054 g，101.38 μmol，9.13%產率)。
HPLC：2-10 min 20-40%乙腈+fa flo。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值533.3；實測值533.0；Rt = 1.082 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(0.054 g，101.38 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液(13%，2 ml)中且在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由逆相HPLC純化殘餘物，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(0.016 g，39.76 μmol，39.22%產率)。
HPLC: 2-10 min 0-70% acn+FA 30 ml/min。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.53 – 4.75 (m, 2H), 4.87 – 5.12 (m, 2H), 6.61 – 6.78 (m, 2H), 7.25 – 7.29 (m, 1H), 7.31 – 7.35 (m, 3H), 7.35 – 7.44 (m, 2H), 7.57 – 7.72 (m, 1H), 8.13 – 8.23 (m, 1H), 8.71 – 8.82 (m, 2H), 10.34 – 10.64 (m, 1H), 12.79 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值403.2；實測值403.2；Rt = 1.473 min。 實例27. N1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物19)之合成
(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊-1-胺之合成描述於中間物3中。 步驟 1. N 1-(6- 胺基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-N 2-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將DIPEA (162.24 mg，1.26 mmol，218.65 μL)添加至各別2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(0.07 g，358.65 μmol)及(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環戊胺(111.28 mg，358.65 μmol)於DMF (9.78 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，隨後添加HATU (150.01 mg，394.52 μmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測反應完成後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。將其溶解於EtOAc (20 ml)中且用水(5 ml)、鹽水(5 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。使所獲得之固體經歷HPLC (Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及MeOH+NH 3作為溶析混合物)，以得到呈黃色固體之N 1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N 2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(11.9 mg，24.41 μmol，6.81%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.64 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 4.62 (m, 3H), 4.96 (m, 1H), 5.62 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 10.37 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值488.2；實測值488.2；Rt = 2.950 min。 實例28. N-(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物33)之合成
(rac)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺之合成描述於中間物4中。 步驟 1. N-(5- 胺甲醯基 -6- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(248.44 mg，775.51 μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(185.49 mg，775.51 μmol)及三乙胺(235.42 mg，2.33 mmol，324.27 μL)於DMF (3 mL)中之溶液中逐份添加HATU (324.36 mg，853.06 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。使反應混合物經歷HPLC (SYSTEM 30-30-80% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量541，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)，以得到呈白色固體之N-(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(16 mg，29.55 μmol，3.81%產率)。
1H NMR(DMSO- d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.17 – 1.23 (m, 3H), 1.39 – 2.18 (m, 4H), 2.80 – 2.89 (m, 1H), 3.92 – 3.99 (m, 3H), 4.46 – 5.12 (m, 3H), 5.30 – 5.79 (m, 2H), 7.12 – 7.34 (m, 3H), 7.54 – 7.62 (m, 1H), 7.67 – 7.72 (m, 1H), 8.04 – 8.58 (m, 3H), 8.76 – 8.86 (m, 1H), 10.89 – 11.20 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值542.2；實測值542.0；Rt = 3.902 min。 實例29. (R)-N1-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物31)之合成
(R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺之合成描述於中間物1中。 步驟 1. (R)-N 1-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)-2-側氧基-乙酸(74.80 mg，364.59 μmol)及TEA (184.46 mg，1.82 mmol，254.08 μL)於DMF (3 mL)中之混合物中一次性添加HATU (166.35 mg，437.51 μmol)。將所得混合物在24℃下攪拌3小時。完成後，蒸發DMF，使殘餘物經歷HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19mm 5µm；流動相：30-60%, 0-1-6min H 2O/MeCN/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min (上樣泵4ml/min MeCN))，以得到呈淡黃色固體之(R)-N 1-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(37.4 mg，81.05 μmol，22.23%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.12 -0.56 (m, 4H), 0.94 -0.99 (m, 1H), 3.09 – 3.14 (m, 3H), 3.43 – 383 (m, 2H), 4.77 – 5.12 (m, 2H), 7.05 – 7.12 (m, 1H), 7.45 – 7.49 (m, 1H), 7.59 – 7.60 (m, 1H), 7.76 – 7.98 (m, 3H), 8.15 – 8.24 (m, 1H), 8.40 – 8.47 (m, 1H), 8.79 – 8.90 (m, 1H), 10.86 – 10.97 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值462.2；實測值462.2；Rt = 1.990 min。 實例30. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物28)之合成 步驟 1 ： 1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺
將6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(1 g，5.71 mmol)添加至[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(1.00 g，5.71 mmol，813.87 μL)於甲醇(29.19 mL)中之攪拌溶液中且在50℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，與NaOH (15% 5 mL)混合，用DCM (2x15 mL)萃取，將合併之萃取物經Na 2SO 4乾燥且 在真空中蒸發，以得到粗產物，將其藉由急速層析進行純化，以得到純1-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]甲胺(0.65 g，1.94 mmol，34.05%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值335.1；實測值335.0；Rt = 0.783 min。 步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 -[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(388.98 mg，2.04 mmol)逐滴添加至1-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]甲胺(650.00 mg，1.94 mmol)及TEA (393.55 mg，3.89 mmol，542.08 μL)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值489.1；實測值489.2；Rt = 1.411 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺
在0℃下，使氨(661.96 mg，38.87 mmol)鼓泡通過反應混合物，在0℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌2小時。過濾反應混合物，用THF (2x5 mL)洗滌固體， 在真空中蒸發濾液，以得到N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]草醯胺(0.75 g，1.85 mmol，95.22%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值406.1；實測值406.0；Rt = 1.056 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下將銅(1.96 mg，30.84 μmol)、碘化銅(I) (58.74 mg，308.42 μmol，10.45 μL)、碳酸銫(602.93 mg，1.85 mmol)添加至N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]草醯胺(0.25 g，616.84 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(232.93 mg，678.52 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(171.09 mg，1.20 mmol)於DMSO (1 mL)/1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。過濾反應混合物，用二噁烷(2×3 mL)洗滌固體，濃縮濾液，以得到粗N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]草醯胺(0.4 g，599.09 μmol，97.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值668.2；實測值668.2；Rt = 3.961 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’-[[6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.64 g，44.93 mmol，2.05 mL)添加至N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]草醯胺(0.4 g，599.09 μmol)於甲醇(2 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌48小時。將反應混合物濃縮且藉由HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um；30-80% 0-6min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30ml/min)純化，以得到兩種粗級份。
第二HPLC純化(管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；35-85% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min)得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]草醯胺(35 mg，65.13 μmol，10.87%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.54 – 5.03 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 7.45 – 7.49 (m, 1H), 7.57 – 7.65 (m, 4H), 7.76 – 7.83 (m, 1H), 7.89 – 8.05 (m, 1H), 8.13 – 8.21 (m, 1H), 8.60 – 8.74 (m, 1H), 9.88 – 10.74 (m, 1H), 12.77 – 13.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值538.2；實測值538.0；Rt = 0.914 min。 實例31. N-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物12)之合成
(rac)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺之合成描述於中間物4中。 步驟 1. N- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 -N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(248.44 mg，775.51 μmol)、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)-2-側氧基-乙酸(159.11 mg，775.51 μmol)及三乙胺(235.42 mg，2.33 mmol，324.27 μL)於DMF (3 mL)中之溶液中逐份添加HATU (324.36 mg，853.06 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。使反應混合物經歷逆相HPLC (SYSTEM 30-30-80% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量507，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)，以得到呈白色固體之N-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(26 mg，51.23 μmol，6.61%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.17 – 1.24 (m, 3H), 1.36 – 2.20 (m, 4H), 2.82 – 2.91 (m, 1H), 4.48 – 4.80 (m, 1H), 5.03 – 5.80 (m, 2H), 7.03 – 7.24 (m, 3H), 7.31 – 7.62 (m, 3H), 7.80 – 8.22 (m, 3H), 8.40 – 8.49 (m, 1H), 8.76 – 8.87 (d, 1H), 10.91 – 11.27 (m, 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值542.2；實測值542.2；Rt = 3.902 min。 實例32. N-(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)-N’-(2-環丙基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物47)之合成 步驟 1 ： - 環丙基 -N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 丙 -1- 胺
向5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1.65 g，9.42 mmol)、2-環丙基丙-1-胺(1.92 g，14.13 mmol，HCl)於DCE (24.72 mL)中之溶液中添加TEA (1.43 g，14.13 mmol，1.97 mL)且將所得混合物冷卻至-10℃。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.00 g，9.42 mmol)且將所得混合物在rt下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，用鹽水洗滌，乾燥且蒸發至乾，以得到呈黃色油狀物之2-環丙基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丙-1-胺(2.2 g，8.52 mmol，90.40%產率)。處理後，吾人發現在殘餘物中有35%產物及65%亞胺中間物。將其進一步用於MeOH (25 mL)中之硼氫化鈉(356.49 mg，9.42 mmol，331.93 μL)還原。將反應混合物蒸發，分配於EtOAc/水混合物中。用EtOAc (10 ml)萃取水。將合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且蒸發，獲得呈淡黃色油狀物之2-環丙基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丙-1-胺(2.2 g，8.52 mmol，90.40%產率)。 步驟 2 ： N-(5- 胺甲醯基 -6- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-N’-(2- 環丙基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在rt下，將2-環丙基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丙-1-胺(0.1 g，387.17 μmol)、HATU (147.22 mg，387.17 μmol)及TEA (117.53 mg，1.16 mmol，161.89 μL)混合於中無水DMF (4.89 mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(92.61 mg，387.17 μmol)且將所得混合物在rt下攪拌隔夜。將所得混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次，將合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發. 使殘餘物經歷HPLC (25-50% 0.5-6.5min；30ml/min水-乙腈+NH 3(上樣泵4ml/min;乙腈)；管柱XBridge 19*100mm)。獲得呈白色固體之N-(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)-N’-(2-環丙基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(102.4 mg，213.58 μmol，55.16%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.12 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.52 (m, 1H), 0.91 (m, 3H), 1.18 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.91 (m, 1H), 10.89 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值480.2；實測值480.0；Rt = 3.078 min。 實例33. (R)-N1-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-N2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物40)之合成
以上(R)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成描述於中間物2中。 步驟 1. (R)-N 1-(5- 胺甲醯基吡啶 -3- 基 )-N 2-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在r.t.下，將HATU (214.64 mg，564.49 μmol)逐份添加至2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(163.86 mg，667.13 μmol，HCl)、(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(150 mg，513.17 μmol)及TEA (311.57 mg，3.08 mmol，429.16 μL)於DMF (6 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18小時且 在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC (管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；20-70% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之(R)-N 1-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-N 2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(10.1 mg，20.89 μmol，4.07%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.87 – 2.05 (m, 1H), 2.32 – 2.41 (m, 1H), 2.71 – 2.85 (m, 1H), 2.87 – 2.99 (m, 1H), 3.32 – 4.28 (m, 1H), 4.56 – 4.96 (m, 1H), 5.67 – 6.14 (m, 1H), 7.08 – 7.21 (m, 2H), 7.22 – 7.39 (m, 2H), 7.46 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.67 (m, 1H), 7.98 – 8.22 (m, 2H), 8.36 – 8.56 (m, 1H), 8.68 – 8.99 (m, 3H), 11.01 – 11.53 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值484.2；實測值484.0；Rt = 2.931 min。 實例34. N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物17)之合成
(rac)-4-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺之合成描述於中間物4中。 步驟 1 ： N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ]-N-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 草醯胺
向(rac)-4-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]四氫萘-1-胺(248.44 mg，775.51 μmol)、2-側氧基-2-[[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]乙酸(260.90 mg，775.51 μmol)及三乙胺(235.42 mg，2.33 mmol，324.27 μL)於DMF (3 mL)中之溶液中逐份添加HATU (324.36 mg，853.06 μmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。使反應混合物經歷逆相HPLC (SYSTEM 60-60-100% 0-1-6min H 2O/MeOH/0.1%FA，流動30 ml/min (上樣泵4 ml/min ACN)目標質量638，管柱：Chromatorex 18 SMB 100-ST 100*19 mm 5 um)，以得到呈棕色固體之N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]草醯胺(37 mg，57.93 μmol，7.47%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值639.3；實測值639.2；Rt = 1.587 min。 步驟 2 ： N’-(4- 甲基四氫萘 -1- 基 )-N-(1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]草醯胺(32 mg，50.10 μmol)於MeOH (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(400.00 mg，10.97 mmol，0.5 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌14小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC (SYSTEM 15-65% 0-5min H 2O/ACN/0.1% Fa，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min ACN)目標質量508.51，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um)純化殘餘物，以得到N’-(4-甲基四氫萘-1-基)-N-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(16 mg，29.36 μmol，58.61%產率，HCl)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.18 – 1.25 (m, 3H), 1.34 – 1.59 (m, 1H), 1.60 – 1.77 (m, 1H), 1.81 – 1.99 (m, 2H), 2.01 – 2.33 (m, 1H), 2.84 – 2.95 (m, 1H), 3.96 – 4.64 (m, 1H), 4.64 – 5.39 (m, 1H), 5.60 – 5.90 (m, 1H), 7.12 – 7.19 (m, 1H), 7.19 – 7.26 (m, 2H), 7.31 – 7.39 (m, 1H), 7.52 – 7.67 (m, 1H), 8.01 – 8.34 (m, 2H), 8.35 – 8.52 (m, 1H), 8.79 – 8.99 (m, 2H), 10.88 – 11.33 (m, 1H), 12.95 – 13.25 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值509.2；實測值509.2；Rt = 3.324 min。 實例35. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-N’-(2-環丙基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物13)之合成
2-環丙基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙-1-胺之合成描述於下文中。向5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1.65 g，9.42 mmol)、2-環丙基丙-1-胺(1.92 g，14.13 mmol，HCl)於DCE (24.72 mL)中之溶液中添加TEA (1.43 g，14.13 mmol，1.97 mL)且將所得混合物冷卻至-10℃。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.00 g，9.42 mmol)且將所得混合物在rt下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，用鹽水洗滌，乾燥且蒸發至乾，以得到呈黃色油狀物之2-環丙基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丙-1-胺(2.2 g，8.52 mmol，90.40%產率)。處理後，吾人發現在殘餘物中有35%產物及65%亞胺中間物。將其進一步用於MeOH (25 mL)中之硼氫化鈉(356.49 mg，9.42 mmol，331.93 μL)還原。將反應混合物蒸發，分配於EtOAc/水混合物中。用EtOAc (10 ml)萃取水。將合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且蒸發，獲得呈淡黃色油狀物之2-環丙基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丙-1-胺(2.2 g，8.52 mmol，90.40%產率)。 步驟 1 N-[3- 環丙基 -5-[[2-[2- 環丙基丙基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-2- 吡啶基 ] 胺甲酸三級丁酯
在rt下，將2-環丙基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丙-1-胺(0.1 g，387.17 μmol)、HATU (147.22 mg，387.17 μmol)及TEA (117.53 mg，1.16 mmol，161.89 μL)混合於中無水DMF (4.89 mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基-乙酸鋰(126.71 mg，387.17 μmol)且將所得混合物在rt下攪拌隔夜。將所得混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次，將合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。N-[3-環丙基-5-[[2-[2-環丙基丙基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(155 mg，粗品)不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值562.3；實測值562.2；Rt = 4.224 min。 步驟 2 ： N-(6- 胺基 -5- 環丙基 -3- 吡啶基 )-N’-(2- 環丙基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[3-環丙基-5-[[2-[2-環丙基丙基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(155 mg，165.60 μmol)溶解於水(2 mL)/二噁烷(2 mL)混合物中且在100℃下加熱隔夜。將所得混合物蒸發至乾且藉由HPLC (20-50% 0.5-5min；30ml/min 水-乙腈+NH 3(上樣泵4ml/min水)；管柱XBridge 19*100mm (L))純化，以得到呈米色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-N’-(2-環丙基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(57.7 mg，125.03 μmol，75.50%產率)。
1H NMR(DMSO- d 6 , 600 MHz): δ (ppm) 0.01 – 0.56 (m, 7H), 0.84 – 0.93 (m, 5H), 1.13 – 1.19 (m, 1H), 1.61 – 1.67 (m, 1H), 3.22 – 3.67 (m, 2H), 4.71 – 4.98 (m, 2H), 5.71 – 5.76 (m, 2H), 7.23 – 7.32 (m, 1H), 7.52 – 7.58 (m, 1H), 7.96 – 8.04 (m, 1H), 8.18 – 8.22 (m, 1H), 8.89 – 8.92 (m, 1H), 10.25 – 10.37 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值462.2；實測值462.2；Rt = 2.448 min。 實例36. (R)-N1-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物45)之合成
(R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺之合成描述於中間物1中。 步驟 1 ： (3- 環丙基 -5-(2-((1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 (R)- 三級丁酯
在5-10℃下，向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)及[2-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]氧基鋰(0.14 g，427.79 μmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，394.50 μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。分離所要產物(3-環丙基-5-(2-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸(R)-三級丁酯(0.21 g，363.58 μmol，99.72%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值578.3；實測值578.2；Rt = 1.451 min。 步驟 2 ： (R)-N 1-(6- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 )-N 2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[3-環丙基-5-[[2-側氧基-2-[[(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-乙基]-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(0.21 g，363.58 μmol)於二噁烷(3 mL)及水(3 mL)中之溶液在90℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 20-20-40% 0-1-5min H 2O/ACN/0.2%FA，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量477，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之(R)-N 1-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-N 2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(81 mg，169.64 μmol，46.66%產率)。 實例37. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-二級丁基-草醯胺(化合物48)之合成 步驟 1 ： 2-[ 苄基 ( 二級丁基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.19 g，16.75 mmol)逐滴添加至N-苄基丁-2-胺(2.23 g，11.17 mmol，HCl)於二氯甲烷及三乙胺(5.65 g，55.83 mmol，7.78 mL)中之冷卻至5℃的溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物在25℃下攪拌1小時。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於水(40 ml)與MTBE (50 ml)之間。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，留下2-[苄基(二級丁基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.3 g，10.40 mmol，93.14%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值318.1；實測值318.0；Rt = 1.351 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’- 二級丁基 - 草醯胺
將2-[苄基(二級丁基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.3 g，10.40 mmol)溶解於氨(17wt.%於MeOH中) (15.60 g，155.72 mmol，20 mL，17%純度)中。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。然後，將其在減壓下濃縮，留下N’-苄基-N’-二級丁基-草醯胺(2.78 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值235.2；實測值235.2；Rt = 1.146 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’- 二級丁基 - 草醯胺
將7-碘-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(310 mg，794.27 μmol)、N’-苄基-N’-二級丁基-草醯胺(200 mg，853.63 μmol)、銅(10.10 mg，158.85 μmol)、碘化銅(I) (45.38 mg，238.28 μmol，8.07 μL)、(S,S)-(+)-N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(33.89 mg，238.28 μmol，37.58 μL)及碳酸鉀(219.55 mg，1.59 mmol，95.87 μL)一起混合於二噁烷(3 mL)及二甲基亞碸(1 mL)中。用氬氣吹掃反應燒瓶且將所得混合物在110℃、惰性氛圍下攪拌16小時。然後，過濾混合物且使濾液經歷HPLC (60-85% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-二級丁基-草醯胺(57 mg，114.76 μmol，14.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值497.3；實測值497.4；Rt = 2.878 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’- 二級丁基 - 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-二級丁基-草醯胺(57 mg，114.76 μmol)溶解於三氟乙酸(1.48 g，12.98 mmol，1 mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌3小時。然後，在減壓下蒸發大部分TFA且使殘餘物經歷HPLC (20-70% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min；管柱：XBridge C18 100x19mm，5um)，得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-二級丁基-草醯胺(6 mg，16.37 μmol，14.27%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.60 – 0.79 (m, 3H), 0.99 – 1.17 (m, 3H), 1.39 – 1.56 (m, 1H), 1.56 – 1.71 (m, 1H), 3.68 – 4.47 (m, 2H), 4.59 – 4.78 (m, 1H), 6.42 – 6.81 (m, 2H), 6.92 – 7.25 (m, 2H), 7.26 – 7.31 (m, 1H), 7.32 – 7.43 (m, 2H), 7.48 – 7.75 (m, 1H), 8.06 – 8.23 (m, 1H), 9.49 – 10.54 (m, 1H), 12.55 – 13.36 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.2；實測值367.0；Rt=0.838 min。 實例38. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-[(1S)-1-嘧啶-2-基乙基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物49)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-[(1R)-1-嘧啶-2-基乙基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物6)之合成 步驟 1 ： N-(6- 胺基 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-N’-(1- 嘧啶 -2- 基乙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 16)
在25℃下，將HATU (232.37 mg，611.13 μmol)在0.5小時時段內以小份添加至1-嘧啶-2-基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(150 mg，531.42 μmol)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(124.46 mg，637.70 μmol)及三乙胺(322.64 mg，3.19 mmol，444.41 μL)於DMF (2.5 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且然後經歷逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um；流動相：20-70% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH；流速：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇))，以得到呈淡棕色固體之化合物16 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(49 mg，106.66 μmol，20.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值460.2；實測值460.2；Rt = 1.977 min。 步驟 2 ： N-(6- 胺基 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-N’-[(1R)-1- 嘧啶 -2- 基乙基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 6) 及 N-(6- 胺基 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-N’-[(1S)-1- 嘧啶 -2- 基乙基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 49) 之合成
使外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-(1-嘧啶-2-基乙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(30 mg，65.30 μmol)經歷製備型掌性HPLC (Chiralpak IB (250x20 mm,5 mkm)；流動相：CO 2:MeOH，85:15；流速：50.0 ml/min)，以得到： 呈黃色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-[(1R)-1-嘧啶-2-基乙基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(7.9 mg，17.20 μmol，26.33%產率) (RT = 6.57min， 化合物 6)； 1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.50 – 1.52 (m, 3H), 1.95 – 2.02 (m, 3H), 4.56 – 5.17 (m, 2H), 5.57 – 5.72 (m, 3H), 7.31 – 7.51 (m, 2H), 7.65 – 8.12 (m, 3H), 8.72 – 8.80 (m, 3H), 10.32 – 10.49 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值460.2；實測值460.0；Rt = 1.914 min。
及呈黃色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-[(1S)-1-嘧啶-2-基乙基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(7.5 mg，16.32 μmol，25.00%產率) (RT = 7.86 min， 化合物 49)。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.50 – 1.63 (m, 3H), 1.95 – 2.02 (m, 3H), 4.56 – 4.88 (m, 1H), 4.95 – 5.17 (m, 1H), 5.57 – 5.72 (m, 3H), 7.31 – 7.66 (m, 3H), 7.86 – 8.11 (m, 2H), 8.72 – 8.80 (m, 3H), 10.32 – 10.49 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+1] +m/z：計算值460.2；實測值460.0；Rt = 1.914 min。 實例39. (R)-N1-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物7)之合成
(R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺之合成描述於中間物1中。 步驟 1. (R)-N 1-(6- 胺基 -5- 乙基吡啶 -3- 基 )-N 2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在5-10℃下，向(1R)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(0.09 g，430.21 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(148.40 mg，1.15 mmol，0.2 mL)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，394.50 μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 20-20-40% 0-1-5min H 2O/ACN/0.2%FA，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量465，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之(R)-N 1-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-N 2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(59 mg，126.75 μmol，34.77%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.13 – 0.53 (m, 4H), 0.95 – 1.11 (m, 4H), 2.30 – 2.40 (m, 2H), 3.09 – 3.13 (m, 3H), 3.43 – 3.80 (m, 3H), 4.75 – 5.07 (m, 2H), 5.58 – 5.63 (m, 2H), 7.28 – 7.47 (m, 1H), 7.57 – 7.78 (m, 1H), 7.88 – 8.04 (m, 1H), 8.15 – 8.20 (m, 1H), 8.82 – 8.88 (m, 1H), 10.28 – 10.38 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt = 2.339 min。 實例40. N1-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物41)之合成
(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊-1-胺之合成描述於中間物3中。 步驟 1. rac N 1-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將DIPEA (154.33 mg，1.19 mmol，208.00 μL)添加至各別2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)-2-側氧基-乙酸(0.07 g，341.18 μmol)及(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環戊胺(105.86 mg，341.18 μmol)於DMF (9.79 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，隨後添加HATU (142.70 mg，375.30 μmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測反應完成後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。將其溶解於EtOAc (20 ml)中且用水(5 ml)、鹽水(5 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。使所獲得之固體經歷HPLC (Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及MeOH+NH 3作為溶析混合物)，以得到呈黃色固體之rac N 1-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(15.4 mg，30.96 μmol，9.07%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.65 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 10.96 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值498.2；實測值498.2；Rt = 2.922 min。 實例41. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-雙[(3,5-二氟苯基)甲基]草醯胺(化合物2)之合成 步驟 1 ： (E)-1-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(3,5- 二氟苯基 ) 甲基 ] 甲亞胺
將(3,5-二氟苯基)甲胺(4.5 g，31.44 mmol，3.72 mL)、3,5-二氟苯甲醛(4.47 g，31.44 mmol)及無水硫酸鈉(10 g，70.40 mmol，3.73 mL)混合於DCM (80 mL)中且在RT下攪拌隔夜。完成後，使反應混合物搖晃且在減壓下濃縮濾液，以得到(E)-1-(3,5-二氟苯基)-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲亞胺(7 g，粗品)，其不經純化即直接用於下一步驟中。 步驟 2 ： 1-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(3,5- 二氟苯基 ) 甲基 ] 甲胺
將(E)-1-(3,5-二氟苯基)-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲亞胺(7 g，26.20 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中，隨後逐份添加硼氫化鈉(1.09 g，28.82 mmol，1.02 mL)。將反應混合物在RT下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於DCM與水之間。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在旋轉蒸發器上濃縮，以得到1-(3,5-二氟苯基)-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲胺(7.9 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值270.1；實測值270.0；Rt = 0.765 min。 步驟 3 ： 2-[ 雙 [(3,5- 二氟苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.97 g，15.60 mmol)逐滴添加至1-(3,5-二氟苯基)-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲胺(4 g，14.86 mmol)及DIPEA (2.50 g，19.31 mmol，3.36 mL)於DCM (50 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且在旋轉蒸發器上濃縮。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[雙[(3,5-二氟苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(5 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值424.1；實測值423.9；Rt = 1.464 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’,N’- 雙 [(3,5- 二氟苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將N’,N’-雙[(3,5-二氟苯基)甲基]草醯胺(0.3 g，881.65 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(302.66 mg，881.65 μmol)、銅(0.005 g，78.68 μmol)、碘化銅(I) (167.91 mg，881.65 μmol，29.88 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(125.41 mg，881.65 μmol，139.03 μL)混合於二噁烷(10 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，將混合物在減壓下濃縮，用DMSO處理且過濾。使濾液經歷HPLC，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-雙[(3,5-二氟苯基)甲基]草醯胺(0.085 g，141.04 μmol，16.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值603.3；實測值603.0；Rt = 1.399 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’,N’- 雙 [(3,5- 二氟苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-雙[(3,5-二氟苯基)甲基]草醯胺(0.085 g，141.04 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液(12%，2 ml)中且在25℃下攪拌2小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物且使殘餘物經歷逆相HPLC，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-雙[(3,5-二氟苯基)甲基]草醯胺(0.012 g，25.40 μmol，18.01%產率)。
HPLC：2-10 min 40-70%甲醇流動30 ml。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.52 – 4.58 (m, 2H), 4.63 – 4.92 (m, 2H), 6.96 – 7.10 (m, 3H), 7.10 – 7.22 (m, 4H), 7.72 – 8.15 (m, 1H), 8.48 – 9.04 (m, 2H), 10.80 – 13.16 (m, 1H), 13.44 – 15.08 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值473.2；實測值473.0；Rt = 1.499 min。 實例42. (S)-N1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物24)之合成 步驟 1 ： (S,E)-1- 環丙基 -2- 甲氧基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 ) 乙胺
向(1S)-1-環丙基-2-甲氧基-乙胺(0.4 g，2.64 mmol，HCl)及5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.55 g，3.14 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(290.40 mg，2.87 mmol，400.00 μL)及無水硫酸鈉(2.00 g，14.08 mmol，746.27 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物(S,E)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)乙胺(0.7 g，2.57 mmol，97.46%產率)。 步驟 2 ： (S)-1- 環丙基 -2- 甲氧基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺
向(E)-N-[(1S)-1-環丙基-2-甲氧基-乙基]-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲亞胺(0.7 g，2.57 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.3 g，7.93 mmol，279.33 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物(S)-1-環丙基-2-甲氧基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙胺(0.7 g，2.55 mmol，99.27%產率)。 步驟 3 ： (5-(2-((1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙醯胺基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 (S)- 三級丁酯
在5-10℃下，向(1S)-1-環丙基-2-甲氧基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]乙胺(0.1 g，364.59 μmol)、2-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基-乙酸(0.12 g，406.38 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(148.40 mg，1.15 mmol，0.2 mL)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.15 g，394.50 μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。分離所要產物(5-(2-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸(S)-三級丁酯(0.2 g，362.61 μmol，99.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值552.3；實測值552.2；Rt = 1.460 min。 步驟 4 ： (S)-N 1-(6- 胺基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-N 2-(1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[[(1S)-1-環丙基-2-甲氧基-乙基]-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸三級丁酯(0.2 g，362.61 μmol)於二噁烷(3 mL)及水(3 mL)中之溶液在90℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 30-80% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)目標質量451.45，管柱：XBridge C18 100x19mm，5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之(S)-N 1-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N 2-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(86 mg，190.50 μmol，52.54%產率)。
1H NMR(DMSO- d6, 600 MHz): δ (ppm) 0.14 – 0.51 (m, 4H), 0.94 – 0.96 (m, 1H), 1.95 – 2.01 (m, 3H), 3.09 – 3.13 (m, 3H), 3.43 – 3.81 (m, 3H), 4.74 – 4.85 (m, 1H), 5.00 – 5.07 (m, 1H), 5.56 – 5.61 (m, 2H), 7.28 – 8.01 (m, 3H), 8.15 – 8.20 (m, 1H), 8.82 – 8.88 (m, 1H), 10.28 – 10.38 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值452.2；實測值452.0；Rt = 2.289 min。 實例43. (R)-N1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物15)之合成
以上(R)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成描述於中間物2中。 步驟 1. (R)-N 1-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-N 2-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在r.t.下，將HATU (214.64 mg，564.49 μmol)逐份添加至2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基胺基)-2-側氧基-乙酸(115.82 mg，564.49 μmol)、(1R)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]茚烷-1-胺(150 mg，513.17 μmol)及TEA (311.57 mg，3.08 mmol，429.16 μL)於DMF (6 mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18小時且 在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um；流動相：25-50% 0-5min H 2O/乙腈/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈))純化殘餘物，以得到呈米色固體之(R)-N 1-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(52 mg，108.46 μmol，21.13%產率)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 2.00 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.89 (dt, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 11.09 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值480.2；實測值480.0；Rt = 2.444 min。 實例44. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物46)之合成
3-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺之合成描述於中間物5中。 步驟 1. N-(6- 胺基 -5- 甲基 -3- 吡啶基 )-N’-(1,2- 二甲基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向3-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丁-2-胺(190 mg，771.51 μmol)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(180.69 mg，925.81 μmol)及三乙胺(390.34 mg，3.86 mmol，537.66 μL)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (396.02 mg，1.04 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌4小時。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 30-80% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min甲醇)目標質量423.44，管柱：XBridge C18 100x19mm，5um)純化反應混合物，以得到呈淡黃色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(132 mg，311.74 μmol，40.41%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.81 – 0.91 (m, 6H), 1.03 – 1.21 (m, 3H), 1.82 – 1.91 (m, 1H), 1.93 – 2.06 (m, 3H), 3.65 – 4.13 (m, 1H), 4.45 – 5.08 (m, 2H), 5.51 – 5.69 (m, 2H), 7.17 – 7.51 (m, 1H), 7.52 – 7.69 (m, 1H), 7.79 – 8.04 (m, 1H), 8.11 – 8.23 (m, 1H), 8.81 – 8.92 (m, 1H), 10.10 – 10.49 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值424.2；實測值424.2；Rt = 2.325 min。 實例45. N-(5-胺甲醯基-3-吡啶基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物20)之合成
3-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺之合成描述於中間物5中。 步驟 1 ： N-(5- 胺甲醯基 -3- 吡啶基 )-N’-(1,2- 二甲基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向3-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丁-2-胺(190 mg，771.51 μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(227.40 mg，925.81 μmol，HCl)及三乙胺(390.34 mg，3.86 mmol，537.66 μL)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (396.02 mg，1.04 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌4小時。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 15-15-65% 0-1-6min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量437.43，管柱：XBridge C18 100x19mm，5um)純化反應混合物，以得到N-(5-胺甲醯基-3-吡啶基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(35 mg，80.02 μmol，10.37%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.81 – 0.95 (m, 6H), 1.00 – 1.24 (m, 3H), 1.81 – 1.97 (m, 1H), 3.66 – 4.15 (m, 1H), 4.48 – 5.16 (m, 2H), 7.51 – 7.73 (m, 2H), 8.05 – 8.23 (m, 2H), 8.33 – 8.54 (m, 1H), 8.66 – 8.94 (m, 3H), 10.20 – 11.85 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值438.2；實測值438.2；Rt = 2.996 min。 實例46. N1-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-N2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物35)之合成
藉由中間物3合成(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊胺。 步驟 1 ： N 1-(6- 胺基 -5- 乙基吡啶 -3- 基 )-N 2-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將DIPEA (151.36 mg，1.17 mmol，203.99 μL)添加至各別2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(0.07 g，334.61 μmol)及(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環戊胺(103.82 mg，334.61 μmol)於DMF (9.80 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，隨後添加HATU (139.95 mg，368.07 μmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測反應完成後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。將其溶解於EtOAc (20 ml)中且用水(5 ml)、鹽水(5 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。使所獲得之固體經歷HPLC (Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及MeCN+FA作為溶析混合物)，以得到N 1-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-N 2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(16.3 mg，29.77 μmol，8.90%產率，HCOOH)。
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 1.08 (m, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.67 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 10.38 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值502.2；實測值502.2；Rt = 2.946 min。 實例47. N1-(5-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物32)之合成
(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)環戊-1-胺之合成描述於中間物3中。 步驟 1. N 1-(5- 胺甲醯基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N 2-((1R,2R)-2-( 二氟甲氧基 ) 環戊基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將DIPEA (151.30 mg，1.17 mmol，203.91 μL)添加至各別2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(0.08 g，334.47 μmol)及(1R,2R)-2-(二氟甲氧基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環戊胺(103.77 mg，334.47 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，隨後添加HATU (139.89 mg，367.92 μmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測反應完成後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。將其溶解於EtOAc (20 ml)中且用水(5 ml)、鹽水(5 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。使所獲得之固體經歷HPLC (Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及MeCN+FA作為溶析混合物)，以得到呈黃色固體之N 1-(5-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N 2-((1R,2R)-2-(二氟甲氧基)環戊基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(11.2 mg，19.40 μmol，5.80%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.60 – 2.06 (m, 6H), 3.88 – 3.96 (m, 3H), 4.28 – 5.07 (m, 4H), 6.41 – 6.83 (m, 1H), 7.50 – 7.77 (m, 3H), 8.12 – 8.24 (m, 1H), 8.37 – 8.42 (m, 1H), 8.51 – 8.57 (m, 1H), 8.81 – 8.95 (m, 1H), 10.84 – 11.03 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值532.2；實測值532.0；Rt = 2.955 min。 實例48. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物42)之合成
3-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-2-胺之合成描述於中間物5中。 步驟 1. N-(6- 胺基 -5- 乙基 -3- 吡啶基 )-N’-(1,2- 二甲基丙基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向3-甲基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]丁-2-胺(190 mg，771.51 μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基-乙酸(193.68 mg，925.81 μmol)及三乙胺(390.34 mg，3.86 mmol，537.66 μL)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (396.02 mg，1.04 mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌4小時。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 40-80% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min (上樣泵4ml/min乙腈)目標質量437.47，管柱：XBridge BEH C18 100x19mm，5um)純化反應混合物，以得到呈淡黃色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(162 mg，370.32 μmol，48.00%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.81 – 0.91 (m, 6H), 1.02 – 1.19 (m, 6H), 1.77 – 1.94 (m, 1H), 2.30 – 2.43 (m, 2H), 3.66 – 4.13 (m, 1H), 4.46 – 5.13 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.26 – 7.54 (m, 1H), 7.54 – 7.68 (m, 1H), 7.85 – 8.10 (m, 1H), 8.12 – 8.22 (m, 1H), 8.80 – 8.93 (m, 1H), 10.19 – 10.58 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值438.3；實測值438.2；Rt = 3.044 min。 實例49. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物66)之合成 步驟 1 ： N-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1-(4- 氟苯基 ) 甲胺
將(4-氟苯基)甲胺(1 g，7.99 mmol，913.24 μL)及3-氯吡啶-2-甲醛(1.13 g，7.99 mmol)於甲醇(70 mL)中之溶液在25℃下攪拌12 h。向此溶液中添加硼氫化鈉(302.31 mg，7.99 mmol，281.48 μL)且將所得混合物攪拌2小時。 在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1-(4-氟苯基)甲胺(2 g，7.98 mmol，99.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值251.08；實測值251.2；Rt = 0.825 min。 步驟 2 ： 2-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 -[(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，向N-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1-(4-氟苯基)甲胺(1 g，3.99 mmol)及三乙胺(2.02 g，19.94 mmol，2.78 mL)於THF (40 mL)中之溶液中逐份添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.90 g，9.97 mmol)。將所得混合物攪拌2小時。LCMS顯示SM完全轉化。將反應混合物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值405.07；實測值405.0；Rt = 1.349 min。 步驟 3 ： N’-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
在0℃下，在10 min期間使氨鼓泡通過2-[(3-氯-2-吡啶基)甲基-[(4-氟苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.5 g，3.71 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。過濾掉所形成之沉澱，用THF (30 mL)洗滌且將溶劑 在真空中蒸發，以得到粗產物(1.2 g)，將其藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 25-25-75% 0-1-6min H 2O/MeOH，流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeOH)目標質量321，管柱：Chromatorex 18 SNB100-5T 100×19mm 5µm)純化，以得到呈淡黃色固體之N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]草醯胺(0.9 g，2.80 mmol，75.48%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值322.09；實測值322.2；Rt = 2.969 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.19 mg，18.65 μmol)、碘化銅(I) (35.52 mg，186.49 μmol，6.32 μL)、碳酸銫(243.05 mg，745.96 μmol)添加至N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]草醯胺(0.12 g，372.98 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(116.37 mg，391.63 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(26.53 mg，186.49 μmol)於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。過濾反應混合物，用二噁烷(2×3 mL)洗滌固體，濃縮濾液，以得到呈棕色固體之粗N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.2 g，371.08 μmol，99.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值538.18；實測值538.2；Rt = 1.244 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺 之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.35 g，37.11 mmol，1.69 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.2 g，371.08 μmol)於甲醇(6.25 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌18小時。將揮發物 在真空中蒸發，將殘餘物用IPA (5 mL)濕磨，過濾，用IPA (5 mL)洗滌且經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm；0-40% 0-5min H 2O/ACN/0.1%FA，流速：30mL/min)，以得到呈黃色膠狀物之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(26 mg，51.91 μmol，13.99%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.49 – 4.71 (m, 2H), 4.89 – 5.17 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.10 – 7.18 (m, 2H), 7.29 – 7.47 (m, 3H), 7.57 – 7.73 (m, 1H), 7.80 – 7.92 (m, 1H), 8.17 – 8.27 (m, 1H), 8.45 – 8.55 (m, 1H), 10.23 – 10.63 (m, 1H), 12.89 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值454.13；實測值454.2；Rt = 2.797 min。 實例50. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物77)之合成 步驟 1 ： 1-(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
將吡啶-2-甲醛(2 g，18.67 mmol，1.78 mL)及(2-氯-4-氟-苯基)甲胺(2.98 g，18.67 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(777.02 mg，20.54 mmol，723.48 μL)且將所得混合物攪拌12小時。 在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(40 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(3.4 g，13.56 mmol，72.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值251.08；實測值251.0；Rt = 1.755 min。 步驟 2 ： 2-[(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 -(2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(2 g，7.98 mmol)及TEA (1.21 g，11.97 mmol，1.67 mL)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.82 g，9.57 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌15小時，然後 在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.9 g，7.17 mmol，89.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值405.07；實測值405.0；Rt = 3.997 min。 步驟 3 ： N’-[(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.9 g，7.17 mmol)溶解於THF (40 mL)中且吹送銨(2.44 g，143.30 mmol)。將所得溶液在20℃下攪拌12小時。將所得混合物 在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機物 在真空中蒸發，留下1.7 g粗產物，將其藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% MTBE)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈黃色油狀物之N’-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.6 g，1.86 mmol，26.03%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值322.08；實測值322.0；Rt = 0.926 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(277.08 mg，932.45 μmol)、N’-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.3 g，932.45 μmol)、Сu (2.96 mg，46.62 μmol)、CuI (177.58 mg，932.45 μmol，31.60 μL)、碳酸銫(455.72 mg，1.40 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(159.16 mg，1.12 mmol)混合於二噁烷(6 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，且然後在110℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且 在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：YMC Triart C18 5µm 130A；35-35-50% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.4 g粗產物，以得到呈黃色膠狀物之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.0653 g，121.38 μmol，13.02%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值538.2；實測值538.2；Rt = 1.469 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺 之合成
將於99% 1,4-二噁烷中之4M氯化氫(2.40 g，65.82 mmol，3 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(67.56 mg，125.58 μmol)於MeOH (7.99 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌8小時，然後蒸發。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；35-35-60% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(33.30 mg，73.37 μmol，58.43%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.42 – 5.02 (m, 4H), 6.64 (s, 2H), 6.76 – 7.62 (m, 6H), 7.62 – 7.81 (m, 2H), 8.12 – 8.21 (m, 1H), 8.48 – 8.53 (m, 1H), 10.16 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值454.13；實測值454.2；Rt = 2.524 min。 實例51. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物65)之合成 步驟 1 ： 3- 氯 -5- 氟 - 吡啶 -2- 胺
將5-氟吡啶-2-胺(10 g，89.20 mmol)及1-氯吡咯啶-2,5-二酮(13.10 g，98.12 mmol，7.94 mL)於乙腈(200 mL)中之混合物在80℃下用回流冷凝器攪拌24小時。將反應混合物冷卻且 在真空中濃縮。將殘餘物用水(150 mL)稀釋，且將殘餘物過濾，用水(5×20 mL)洗滌且風乾，以得到呈棕色固體之3-氯-5-氟-吡啶-2-胺(8 g，54.59 mmol，61.20%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值147.01；實測值147.0；Rt = 0.801 min。 步驟 2 ： 3- 氯 -5- 氟 -2- 碘 - 吡啶
伴隨攪拌將3-氯-5-氟-吡啶-2-胺(8 g，54.59 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液在0.5小時時段內逐滴添加至碘化銅(I) (12.48 g，65.51 mmol，2.22 mL)、碘(20.78 g，81.88 mmol)及亞硝酸三級丁酯(22.52 g，218.36 mmol，25.97 mL)於乙腈(150 mL)中之預加熱至60℃的混合物中。將所得混合物在80℃下用回流冷凝器攪拌24小時，然後冷卻且 在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE (500 mL)及10% NaHSO 3水溶液(400 mL)稀釋。將所得混合物劇烈攪拌0.5小時，且然後過濾。將濾餅用MTBE (3×50 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液轉移至分液漏斗中，將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之粗產物，將其藉由使用氯仿/MTBE梯度(0-100% MTBE)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈黃色固體之3-氯-5-氟-2-碘-吡啶(2.6 g，10.10 mmol，18.50%產率)。 步驟 3 ： 3- 氯 -5- 氟 - 吡啶 -2- 甲腈
將3-氯-5-氟-2-碘-吡啶(2.6 g，10.10 mmol)及氰化鋅(0.74 g，6.30 mmol，399.57 μL)於DMF (35 mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。重複此操作兩次，然後在氬氣下添加四(三苯膦)鈀(0) (0.9 g，776.14 μmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌18小時，然後冷卻且 在真空中濃縮。用水(40 mL)及MTBE (60 mL)稀釋殘餘物。將所得混合物劇烈攪拌15 min，然後過濾。將濾餅用MTBE (3×20 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液轉移至分液漏斗，將有機層分離，用水(2×25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，留下粗產物(1.5 g)，將其藉由使用氯仿/乙腈梯度(0-100%乙腈)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈米色固體之3-氯-5-氟-吡啶-2-甲腈(600 mg，3.83 mmol，37.95%產率)。 步驟 4 ： N-[(3- 氯 -5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯
將3-氯-5-氟-吡啶-2-甲腈(600 mg，3.83 mmol)、二碳酸二-三級丁酯(1.25 g，5.75 mmol，1.32 mL)及雷氏鎳©800 (於H 2O中之漿料)活性催化劑(0.4 g，4.67 mmol)於甲醇(40 mL)中之混合物在10 atm氫氣壓力下於50℃高壓釜中氫化12小時。小心地過濾掉催化劑，將濾液 在真空中濃縮，以得到呈黃色膠狀物之N-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]胺甲酸三級丁酯(1.3 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-Boc+H]+ m/z：計算值204.08；實測值205.0；Rt = 1.105 min。 步驟 5 ： (3- 氯 -5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲胺
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(42.00 g，160.12 mmol，40 mL，13.9%純度)一次性添加至N-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]胺甲酸三級丁酯(1.3 g，4.99 mmol)於甲醇(38.98 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌2小時，然後 在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲胺(700 mg，3.00 mmol，60.12%產率，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值161.03；實測值161.0；Rt = 0.310 min。 步驟 6 ： N-[(3- 氯 -5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
在25℃下，將(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲胺(700 mg，3.00 mmol，2HCl)添加至珠狀氫氧化鈉(251.80 mg，6.30 mmol，118.22 μL)於甲醇(24.89 mL)中之攪拌溶液中。5min後，在25℃下，添加苯甲醛(477.21 mg，4.50 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌6小時，然後使用碎冰/NaCl浴冷卻至-10℃，且一次性添加硼氫化鈉(170.13 mg，4.50 mmol，158.40 μL)。使反應混合物升溫至r.t.且攪拌0.5小時。將反應混合物 在真空中濃縮，將殘餘物用水(20 mL)稀釋且用MTBE (2×20 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之N-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值251.08；實測值251.0；Rt = 0.852 min。 步驟 7 ： N’- 苄基 -N’-[(3- 氯 -5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.14 g，5.98 mmol)緩慢添加至N-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1 g，3.99 mmol)及三乙胺(2.02 g，19.94 mmol，2.78 mL)於THF (60 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。然後使氣態氨(1.70 g，99.72 mmol)在25℃下劇烈鼓泡通過0.5小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2×20 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液 在真空中濃縮，以得到粗產物(1.1 g)，將其藉由逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm；流動相：45-45-70% 0-1-5min H 2O/MeOH；流速：30mL/min (上樣泵4mL/min MeOH)純化，以得到呈黃色膠狀物之N’-苄基-N’-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(426 mg，1.32 mmol，33.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值322.09；實測值322.2；Rt = 2.627 min。 步驟 8 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(3- 氯 -5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、105℃下，將N’-苄基-N’-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(200 mg，621.63 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(277.08 mg，932.45 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (150 mg，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(324.06 mg，994.61 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(150 mg，1.05 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌18小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2×5 mL)及二氯甲烷(3×5 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液 在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.1 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值538.18；實測值538.2；Rt = 2.870 min。 步驟 9 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(3- 氯 -5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5.25 g，20.02 mmol，5 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.1 g，2.04 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌2小時，然後 在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm；流動相：20-45% 0-5min H 2O/ACN/0.1% FA；流動：30mL/min (上樣泵4mL/min水))，以得到呈淡棕色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(67 mg，134.03 μmol，6.56%產率，HCOOH)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.61 – 4.68 (m, 2H), 4.91 – 5.09 (m, 2H), 6.74 – 6.90 (m, 2H), 7.24 – 7.28 (m, 1H), 7.31 – 7.39 (m, 4H), 7.55 – 7.74 (m, 1H), 7.99 – 8.10 (m, 1H), 8.15 – 8.21 (m, 1H), 8.48 – 8.64 (m, 1H), 10.38 – 10.58 (m, 1H), 12.51 – 13.36 (m, 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.13；實測值454.2；Rt = 2.253 min。 實例52. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物67)之合成 步驟 1 ： 1-(2- 氯苯基 )-N-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 甲胺
在20℃下，將5-氟吡啶-2-甲醛(0.85 g，6.79 mmol)、無水硫酸鈉(965.10 mg，6.79 mmol，360.11 μL)及(2-氯苯基)甲胺(962.09 mg，6.79 mmol，822.30 μL)混合於DCM中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(282.74 mg，7.47 mmol，263.26 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈淡黃色液體之1-(2-氯苯基)-N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]甲胺(1.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值251.08；實測值251.0；Rt = 0.708 min。 步驟 2 ： 2-[(2- 氯苯基 ) 甲基 -[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-(2-氯苯基)-N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]甲胺(1.5 g，4.79 mmol)及TEA (968.72 mg，9.57 mmol，1.33 mL)溶解於乙腈(20.06 mL)中，用冰水浴冷卻，且然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(849.59 mg，6.22 mmol，695.25 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM 在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈棕色液體之2-[(2-氯苯基)甲基-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.9 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值351.09；實測值351.0；Rt = 1.236 min。 步驟 3 ： N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[(2-氯苯基)甲基-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.9 g，4.06 mmol)溶解於用NH 3(4.06 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.4 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值322.08；實測值322.0；Rt = 1.105 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(3.04 mg，47.87 μmol)、碘化銅(I) (27.35 mg，143.60 μmol，4.87 μL)、碳酸銫(311.91 mg，957.32 μmol)添加至N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(220 mg，478.66 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(197.18 mg，574.39 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(34.04 mg，239.33 μmol)於1,4-二噁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾且 在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.45 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值584.2；實測值584.1；Rt = 1.556 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺 之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.45 g，346.68 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL eOH中且經曆HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-2-6 min 30-55% MeOH+FA流動30 mL/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(72 mg，144.03 μmol，41.55%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.47 – 4.76 (m, 2H), 4.76 – 5.15 (m, 2H), 7.23 – 7.36 (m, 3H), 7.37 – 7.53 (m, 3H), 7.56 – 7.81 (m, 3H), 8.30 – 8.45 (m, 1H), 8.46 – 8.52 (m, 1H), 10.72 (s, 1H), 13.37 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值454.13；實測值454.2；Rt = 2.725 min。 實例53. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物75)之合成 步驟 1 ： (R)-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丁 -1- 胺
將(R)-2-甲基丁-1-胺(199.11 mg，2.28 mmol)添加至5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.4 g，2.28 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌1小時，然後向其中添加數份硼氫化鈉(129.62 mg，3.43 mmol，120.69 μL)。此後，繼續攪拌15小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10% K 2CO 3水溶液(20 mL)與DCM (20 mL)之間。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(R)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-1-胺(470 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值247.14；實測值247.2；Rt = 0.947 min。 步驟 2 ： 2-((2- 甲基丁基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (R)-2,2,2- 三氟乙酯
將(R)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-1-胺(470 mg，1.91 mmol)及三乙胺(289.68 mg，2.86 mmol，399.00 μL)溶解於DCM (10 mL)中且將所得混合物冷卻至-5℃。在-5℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(381.75 mg，2.00 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液，且將所得混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。添加水(20 mL)且分離有機層。將水層用DCM (20 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之(R)-2-((2-甲基丁基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(725 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值401.13；實測值401.2；Rt = 1.412 min。 步驟 3 ： (R)-N 1-(2- 甲基丁基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基丁基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(725 mg，1.81 mmol)於甲醇/NH 3(20 mL)中之溶液在25℃下攪拌18小時。將溶劑蒸發，以獲得呈黃色膠狀物之(R)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(602 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值318.15；實測值318.2；Rt = 1.288 min。 步驟 4 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((R)-2- 甲基丁基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
向8 ml小瓶中裝入(R)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(150 mg，472.73 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(140.47 mg，472.73 μmol)、銅(1.50 mg，23.64 μmol)、碘化銅(I) (45.02 mg，236.36 μmol，8.01 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(50.43 mg，354.55 μmol)、碳酸銫(308.05 mg，945.46 μmol)及二噁烷(8.01 mL)且將所得混合物用氬氣濺射5 min。密封小瓶且在100℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻，用MeOH (5 mL)稀釋，過濾且蒸發，以獲得呈棕色膠狀物之N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(420 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值534.25；實測值534.2；Rt = 1.220 min。 步驟 5 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基丁基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
將N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(420 mg，788.65 μmol)溶解於甲醇(2 mL)及二噁烷/HCl (2 mL)中。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮。藉由HPLC (40-70% 2-10 min H 2O/ACN/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)；目標質量450；管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(9.2 mg，20.52 μmol，2.60%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.71 – 0.90 (m, 7H), 0.98 – 1.14 (m, 1H), 1.31 – 1.44 (m, 1H), 1.70 – 1.86 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.45 – 3.60 (m, 1H), 4.70 – 4.84 (m, 1H), 5.00 – 5.12 (m, 1H), 6.50 – 7.13 (m, 2H), 7.47 – 7.81 (m, 2H), 8.08 – 8.30 (m, 2H), 8.76 – 9.03 (m, 1H), 9.46 – 10.69 (m, 1H), 12.71 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值450.21；實測值450.0；Rt = 1.135 min。 實例54. (S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物64)之合成 步驟 1 ： (S)-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丁 -1- 胺
將(S)-2-甲基丁-1-胺(199.11 mg，2.28 mmol)添加至5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.4 g，2.28 mmol)於甲醇(7.84 mL)中之溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌1小時，然後向其中添加數份硼氫化鈉(172.83 mg，4.57 mmol，160.92 μL)。此後，繼續攪拌15小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10% K 2CO 3水溶液(20 mL)與DCM (20 mL)之間。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(S)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-1-胺(510 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值247.14；實測值247.2；Rt = 0.930 min。 步驟 2 ： 2-((2- 甲基丁基 )((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (S)-2,2,2- 三氟乙酯
將(S)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丁-1-胺(510 mg，2.07 mmol)及三乙胺(314.33 mg，3.11 mmol，432.96 μL)溶解於DCM (10 mL)中且將所得混合物冷卻至-5℃。在-5℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(414.24 mg，2.17 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液，且將所得混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。添加水(20 mL)且分離有機層。將水層用DCM (20 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之2-((2-甲基丁基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(735 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值401.13；實測值401.2；Rt = 1.407 min。 步驟 3 ： (S)-N 1-(2- 甲基丁基 )-N 1-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基丁基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(735 mg，1.84 mmol)於甲醇/NH 3(20 mL)中之溶液在25℃下攪拌18小時。將溶劑蒸發，以獲得呈黃色膠狀物之(S)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(565 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值318.15；實測值318.2；Rt = 1.288 min。 步驟 4 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((S)-2- 甲基丁基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
向8 ml小瓶中裝入(S)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(0.15 g，472.73 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(140.47 mg，472.73 μmol)、銅(1.50 mg，23.64 μmol)、碘化銅(I) (45.02 mg，236.36 μmol，8.01 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(50.43 mg，354.55 μmol)、碳酸銫(308.05 mg，945.46 μmol)及二噁烷(8.01 mL)且用氬氣吹掃所得混合物5 min。密封小瓶且在100℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻，用MeOH (5 mL)稀釋，過濾且蒸發，以獲得呈棕色膠狀物之N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((S)-2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(450 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值534.25；實測值534.2；Rt = 1.220 min。 步驟 5 ： (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基丁基 )-N 2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺
將N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((S)-2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(450 mg，844.98 μmol)溶解於甲醇(2 mL)及二噁烷/HCl (2 mL)中。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮。藉由HPLC (40-70% 2-10 min H 2O/ACN/0.1NH 4OH，流動30 mL/min((上樣泵4 mL ACN)；目標質量450；管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，且然後藉由HPLC (20-55% 2-10 min H 2O/MeOH/0.1FA，流動30 mL/min((上樣泵4 mL MeOH)；目標質量450；管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)再純化，以獲得呈淡黃色固體之(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)草醯胺(12.1 mg，24.47 μmol，2.90%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.71 – 0.92 (m, 6H), 0.96 – 1.16 (m, 1H), 1.30 – 1.45 (m, 1H), 1.72 – 1.87 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.47 – 3.61 (m, 1H), 4.71 – 4.88 (m, 1H), 5.02 – 5.12 (m, 1H), 6.55 – 7.00 (m, 2H), 7.42 – 7.74 (m, 2H), 8.15 – 8.30 (m, 2H), 8.69 – 8.97 (m, 1H), 10.25 – 10.51 (m, 1H), 12.72 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值450.21；實測值450.0；Rt = 0.651 min。 實例55. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(2-甲基丁基)草醯胺(化合物62)之合成 步驟 1 ： (R,Z)-2- 甲基 -N-(2- 甲基亞苄基 ) 丁 -1- 胺
將2-甲基苯甲醛(413.53 mg，3.44 mmol，398.01 μL)及(R)-2-甲基丁-1-胺(0.3 g，3.44 mmol)溶解於DCM (25 mL)中，然後添加無水硫酸鈉(4.89 g，34.42 mmol，1.82 mL)且將反應混合物在25℃下攪拌隔夜。將反應混合物過濾，用DCM洗滌固體且將濾液真空濃縮，以得到呈黃色油狀物之(R,Z)-2-甲基-N-(2-甲基亞苄基)丁-1-胺(655 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： (R)-2- 甲基 -N-(2- 甲基苄基 ) 丁 -1- 胺
將(R,Z)-2-甲基-N-(2-甲基亞苄基)丁-1-胺(655 mg，3.46 mmol)溶解於甲醇(13 mL)中且逐份添加硼氫化鈉(130.91 mg，3.46 mmol，121.89 μL)。添加完成後，將反應混合物攪拌12小時。將水(5 mL)添加至反應混合物中且 在真空中濃縮所得混合物。將水(20 mL)添加至殘餘物中且將所得混合物用DCM (2×25 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈無色油狀物之(R)-2-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-1-胺(280 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值192.18；實測值192.2；Rt = 0.889 min。 步驟 3 ： 2-((2- 甲基苄基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (R)-2,2,2- 三氟乙酯
將(R)-2-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-1-胺(280 mg，1.46 mmol)及三乙胺(177.72 mg，1.76 mmol，244.79 μL)溶解於DCM (9.83 mL)中且將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至25℃。在25℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(292.76 mg，1.54 mmol，199.16 μL)於DCM (1.97 mL)中之溶液。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (25 mL)萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之2-((2-甲基苄基)(2-甲基丁基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(420 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值346.17；實測值346.2；Rt = 1.654 min。 步驟 4 ： (R)-N 1-(2- 甲基苄基 )-N 1-(2- 甲基丁基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基苄基)(2-甲基丁基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(420 mg，1.22 mmol)溶解於甲醇/NH 3(7N) (25 mL)中且將所得溶液攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮，以獲得呈黃色膠狀物之(R)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(2-甲基丁基)草醯胺(327 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值263.18；實測值263.2；Rt = 1.150 min。 步驟 5 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-((R)-2- 甲基丁基 ) 草醯胺
向8 ml小瓶中裝入(R)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(2-甲基丁基)草醯胺(150 mg，571.76 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(186.89 mg，628.94 μmol)、銅(1.82 mg，28.59 μmol)、碘化銅(I) (54.45 mg，285.88 μmol，9.69 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(61.00 mg，428.82 μmol)、碳酸銫(372.58 mg，1.14 mmol)及二噁烷(3 mL)且將所得混合物用氬氣濺射5 min。密封小瓶且在110℃下加熱38小時。將反應混合物冷卻，用MeOH (5 mL)稀釋且過濾。 在真空中濃縮濾液。藉由HPLC (0-2-10 min 43-50-70% H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH，目標質量465)純化殘餘物，以獲得呈黃色膠狀物之N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-((R)-2-甲基丁基)草醯胺(29.2 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值479.32；實測值479.2；Rt = 1.278 min。 步驟 6 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-(2- 甲基丁基 ) 草醯胺之合成
將N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-((R)-2-甲基丁基)草醯胺(29.2 mg，61.01 μmol)溶解於甲醇(1 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(1 mL)。將所得溶液攪拌1小時且將反應混合物 在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min 0-85% H 2O/ACN/0.1FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL ACN)；目標質量395；管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19 mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色膠狀物之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(2-甲基丁基)草醯胺(8.5 mg，21.55 μmol，35.32%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.71 – 0.92 (m, 6H), 0.96 – 1.16 (m, 1H), 1.30 – 1.45 (m, 1H), 1.72 – 1.87 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.47 – 3.61 (m, 1H), 4.71 – 4.88 (m, 1H), 5.02 – 5.12 (m, 1H), 6.55 – 7.00 (m, 2H), 7.42 – 7.74 (m, 2H), 8.15 – 8.30 (m, 2H), 8.69 – 8.97 (m, 1H), 10.25 – 10.51 (m, 1H), 12.72 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值395.25；實測值395.4；Rt = 1.595 min。 實例56. (S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(2-甲基丁基)草醯胺(化合物60)之合成 步驟 1 ： (S)-2- 甲基 -N-(2- 甲基苄基 ) 丁 -1- 胺
將(S)-2-甲基丁-1-胺(114.62 mg，1.32 mmol)添加至2-甲基苯甲醛(0.158 g，1.32 mmol，152.07 μL)於MeOH (5 mL)中之溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌1小時，然後向其中添加數份硼氫化鈉(99.50 mg，2.63 mmol，92.64 μL)。此後，繼續攪拌16小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10%K 2CO 3水溶液(20 mL)與DCM (20 mL)之間。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，留下呈淡黃色油狀物之(S)-2-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-1-胺(0.2 g，1.05 mmol，79.50%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值192.18；實測值192.2；Rt = 0.770 min。 步驟 2 ： 2-((2- 甲基苄基 )(2- 甲基丁基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (S)-2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(219.07 mg，1.15 mmol)逐滴添加至(S)-2-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-1-胺(0.2 g，1.05 mmol)及三乙胺(126.94 mg，1.25 mmol，174.85 μL)於DCM (5 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌16小時。然後，將其用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之2-((2-甲基苄基)(2-甲基丁基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(324 mg，938.16 μmol，89.74%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值346.17；實測值346.0；Rt = 1.366 min。 步驟 3 ： (S)-N 1-(2- 甲基苄基 )-N 1-(2- 甲基丁基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基苄基)(2-甲基丁基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(324 mg，938.16 μmol)於甲醇/NH 3(5N) (10 mL)中之溶液在20℃下攪拌14小時。蒸發溶劑，以獲得呈黃色固體之(S)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(2-甲基丁基)草醯胺(0.25 g，粗品)。 步驟 4 ： (S)-N 1-(4- 胺基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-(2- 甲基丁基 ) 草醯胺
在氬氣下，將(S)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(2-甲基丁基)草醯胺(0.11 g，419.29 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(158.33 mg，461.22 μmol)、碘化銅(I) (15.97 mg，83.86 μmol，2.84 μL)、碳酸銫(273.23 mg，838.59 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(71.57 mg，503.15 μmol)混合於二噁烷(5 mL)中，且然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜36小時。將反應混合物過濾且將濾液 在真空中濃縮且藉由HPLC (SYSTEM 0-2-10 min 43-50-80% MeOH/H 2O+FA 30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH)，目標MI 525，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19, 5μM)純化殘餘物，以得到呈棕色膠狀物之(S)-N 1-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(2-甲基丁基)草醯胺(33.5 mg，63.84 μmol，15.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值525.36；實測值525.2；Rt = 1.503 min。 步驟 5 ： (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-(2- 甲基丁基 ) 草醯胺之合成
在20℃下，向(S)-N 1-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(2-甲基丁基)草醯胺(33.5 mg，63.84 μmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00 mg，21.94 mmol，1 mL)。將所得混合物攪拌14小時。將所得混合物蒸發至乾，且然後經歷逆相HPLC (SYSTEM 0-2-10 min3-10-55% H 2O/ACN/0.1FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL ACN)，目標質量394，管柱：Chromatorex C18 100×19mm，5 μM)，以得到呈黃色膠狀物之(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(2-甲基丁基)草醯胺(18.3 mg，41.54 μmol，65.07%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.71 – 0.81 (m, 3H), 0.81 – 0.86 (m, 3H), 0.96 – 1.12 (m, 1H), 1.21 – 1.45 (m, 1H), 1.66 – 1.81 (m, 1H), 2.23 – 2.31 (m, 3H), 3.09 – 3.15 (m, 1H), 4.51 – 4.70 (m, 1H), 4.70 – 4.89 (m, 1H), 6.59 – 6.69 (m, 2H), 7.13 – 7.16 (m, 1H), 7.17 – 7.23 (m, 3H), 7.49 – 7.81 (m, 1H), 8.12 – 8.22 (m, 2H), 10.33 – 10.51 (m, 1H), 12.75 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值395.25；實測值395.4；Rt = 1.132 min。 實例57. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物54)及N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物74)之合成 步驟 1 ： 2-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在20℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(378.95 mg，1.99 mmol)逐滴添加至1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙胺(0.4 g，1.81 mmol)及TEA (219.59 mg，2.17 mmol，302.46 μL)於THF (19.82 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值376.2；實測值376.2；Rt = 1.301 min。 步驟 2 ： N’-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在20℃下，使氨(599.09 mg，35.18 mmol)鼓泡通過來自先前步驟之反應混合物，在20℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，用THF (2x5 mL)洗滌固體， 在真空中濃縮濾液，以得到純N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(0.35 g，1.20 mmol，68.09%產率)。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在Ar氛圍下，將銅(1.26 mg，19.77 μmol)、碘化銅(I) (37.65 mg，197.70 μmol，6.70 μL)、碳酸銫(193.24 mg，593.09 μmol)添加至N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(115.55 mg，395.40 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(117.49 mg，395.40 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(28.12 mg，197.70 μmol)於1,4-二噁烷(7.00 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將RM冷卻至r.t.，過濾，用二噁烷(2x3 mL)洗滌固體，將濾液用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值509.2；實測值509.2；Rt = 1.046 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 54) 及 N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 74) 之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(700.53 mg，19.21 mmol，875.66 μL)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(195.39 mg，384.27 μmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌1小時。 在真空中蒸發揮發物，將殘餘物用IPA (5 mL)濕磨，過濾，用IPA (5 mL)洗滌且經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5 um；10-10-30% 0-1.3-5.3 min H 2O/ACN/0.1%FA，流速：30 mL/min)，以得到16 mg外消旋產物。藉由製備型掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250x30 mm，10 mkm)；流動相：己烷:IPA:MeOH:DEA，70:15:15:0.2；注射量：900 mkL)分離鏡像異構物，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(6.7 mg，15.79 μmol，4.11%產率；RT(F1) = 10.10 min)及N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(8.5 mg，20.03 μmol，5.21%產率；RT(F2) = 13.39 min)。 化合物 54 ： 製備型 ：RT (管柱：CHIRALPAK IC (250x30 mm，10 mkm)；流動相：己烷:IPA:MeOH:DEA，70:15:15:0.2；流速：40 mL/min) = 14.844 min。 分析型 ：RT (管柱：Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)-1；流動相：己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25；流速：0.6 mL/min) = 10.104 min。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值425.2；實測值425.2；Rt = 2.641 min。 化合物 74 ： 製備型 ：RT (管柱：CHIRALPAK IC (250x30 mm，10 mkm)；流動相：己烷:IPA:MeOH:DEA，70:15:15:0.2；流速：40 mL/min) = 22.571 min。 分析型 ：RT (管柱：Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)-1；流動相：己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25；流速：0.6 mL/min) = 13.391 min。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值425.2；實測值425.2；Rt = 2.641 min。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 實例58. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物76)之合成 步驟 1 ： 1-( 鄰甲苯基 )-N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺之合成
向鄰甲苯基甲胺(0.8 mL，6.85 mmol)、5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1 g，5.71 mmol)於DCE (10 mL)中之混合物中添加AcOH (0.3mL，5.23 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時。向所得混合物中添加NaBH 3CN (538 mg，8.56 mmol)，且然後在20℃下攪拌2小時。將所得混合物用H 2O (50 mL)及DCM (50 mL × 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(ISCO®；12g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，具有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流速 = 20 mL/min，254 nm)純化殘餘物。藉由製備型TLC (二氧化矽，石油醚/EtOAc = 1:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之1-(鄰甲苯基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(600 mg，粗品)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值281.1，實測值281.2。 步驟 2 ： 2-[ 鄰甲苯基甲基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在0℃下，向1-(鄰甲苯基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(500 mg，1.78 mmol)、TEA (0.3 mL，2.67 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(679 mg，3.56 mmol)，且然後將所得混合物在20℃下攪拌12小時。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由急速層析(ISCO®；12g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，具有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流速 = 20 mL/min，254 nm)純化殘餘物，以得到呈黃色液體之2-[鄰甲苯基甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(350 mg，45.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.91 (s, 1 H), 8.16 - 8.20 (m, 1 H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.04 - 7.21 (m, 4 H), 4.90 - 5.04 (m, 2 H), 4.63 - 4.73 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值435.1, 實測值435.2。 步驟 3 ： N’-( 鄰甲苯基甲基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在0℃下，向2-[鄰甲苯基甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(350 mg，0.805 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NH 3H 2O (282 mg，8.05 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。將殘餘物用NH 4Cl (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(310 mg，粗品)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 8.86 - 8.90 (m, 1 H), 8.14 - 8.30 (m, 2 H), 7.79 (br d, J= 10.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.22 (m, 4 H), 4.74 (d, J= 4.4 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值352.1，實測值351.9。 步驟 4 ： N- 三級丁氧基羰基 -N-[7-[[2-[ 鄰甲苯基甲基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(200 mg，0.569 mmol)、N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(284 mg，0.570 mmol)、rac-(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(120 mg，0.843 mmol)及Cs 2CO 3(370 mg，1.14 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物中添加Cu (36 mg，0.566 mmol)及CuI (108 mg，567 mmol)，將所得混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並用EtOAc (50 mL)洗滌。將殘餘物(合併之有機層)用NH 3.H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[鄰甲苯基甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(490 mg，粗品)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值768.3，實測值768.2。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 鄰甲苯基甲基 )-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 76) 之合成
向N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[鄰甲苯基甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，260 mmol)中之溶液中添加2M HCl/二噁烷(0.1 mL，0.2 mmol)及二噁烷(4 mL)。將混合物在40℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3/ H 2O將反應混合物調節至pH ~ 8。將所得混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：AD；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 × 40 mm × 3 μm；流動相A：水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)。B：ACN；梯度：B在9.5 min內自35%至65%，保持100% B達4 min；流速：30ml/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(15 mg，11.9%產率，99.7%純度)。
化合物 76 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.86 (br s, 1 H), 10.55 - 10.62 (m, 1 H), 8.88 - 8.96 (m, 1 H), 8.15 - 8.24 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 4 H), 6.78 (br s, 2 H), 5.00 (br d, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.66 - 4.70 (m, 2 H), 2.20 - 2.25 (m, 3 H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值484.2，實測值484.1；HPLC：在220 nm下為97.14%，在254 nm下為99.70%。 實例59. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(化合物71)之合成 步驟 1 ： (Z)-1-(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-N- 異丁基 - 甲亞胺
將4-氟-2-甲基-苯甲醛(500 mg，3.62 mmol，437.06 μL)溶解於DCM (8 mL)中且向其中添加2-甲基丙-1-胺(264.72 mg，3.62 mmol，359.68 μL)，隨後添加無水硫酸鈉(2.06 g，14.48 mmol，767.36 μL)。將所得混合物劇烈攪拌隔夜。將反應混合物過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色液體之(Z)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-異丁基-甲亞胺(692 mg，3.58 mmol，98.93%產率)。 步驟 2 ： N-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基 - 丙 -1- 胺
將(Z)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-異丁基-甲亞胺(692 mg，3.58 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且逐份添加硼氫化鈉(406.40 mg，10.74 mmol，378.40 μL)。添加完成後，將反應混合物攪拌1小時。將水(5 mL)添加至反應混合物中且 在真空中濃縮所得混合物。將水(20 mL)添加至殘餘物中且將所得混合物用DCM (2×25 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈無色油狀物之N-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-2-甲基-丙-1-胺(687 mg，3.52 mmol，98.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值196.15；實測值196.2；Rt = 0.712 min。 步驟 3 ： 2-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 - 異丁基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-2-甲基-丙-1-胺(687 mg，3.52 mmol)及三乙胺(391.60 mg，3.87 mmol，539.39 μL)溶解於DCM (10 mL)中且將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。在-5℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(703.73 mg，3.69 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (25 mL)萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈無色膠狀物之2-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基-異丁基-胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.02 g，2.91 mmol，82.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值350.14；實測值350.2；Rt = 1.591 min。 步驟 4 ： N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-N’- 異丁基 - 草醯胺
將2-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基-異丁基-胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.02 g，2.92 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得溶液攪拌隔夜。將反應混合物過濾且將濾液 在真空中濃縮，以獲得呈黃色膠狀物之N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(785 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值289.15；實測值289.0；Rt = 1.171 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-N’- 異丁基 - 草醯胺
向8 ml小瓶中裝入N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(171 mg，642.11 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(209.88 mg，706.32 μmol)、銅(2.04 mg，32.11 μmol)、碘化銅(I) (61.14 mg，321.05 μmol，10.88 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(68.50 mg，481.58 μmol)、碳酸銫(418.42 mg，1.28 mmol)及二噁烷(3.5 mL)。將所得混合物用氬氣濺射5 min。密封小瓶且在110℃下加熱65小時。將反應混合物冷卻，用MeOH (5 mL)稀釋且過濾。用MeOH (5 mL)沖洗濾餅且 在真空中濃縮濾液。使殘餘物經歷HPLC且純化(0-2-10 min，43-55-85 % H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH/0.1%NH 4OH)，管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)，以獲得呈黃色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(46.4 mg，96.16 μmol，14.98%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值483.29；實測值483.2；Rt = 1.174 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-N’- 異丁基 - 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(46.4 mg，96.16 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(1 mL)。將所得溶液攪拌1小時且將反應混合物 在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，0-75% H 2O/MeCN/0.1%FA，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeCN)，目標質量380，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(15.2 mg，34.20 μmol，35.57%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.74 – 0.92 (m, 6H), 1.93 – 2.01 (m, 1H), 2.19 – 2.33 (m, 3H), 3.07 – 3.10 (m, 1H), 3.26 – 3.27 (m, 1H), 4.23 – 4.83 (m, 2H), 6.59 – 6.91 (m, 2H), 6.94 – 7.11 (m, 2H), 7.17 – 7.29 (m, 1H), 7.48 – 7.74 (m, 1H), 8.14 – 8.20 (m, 1H), 9.53 – 10.53 (m, 1H), 12.41 – 13.52 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值399.22；實測值399.2；Rt = 0.995 min。 實例60. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丙基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(化合物73)之合成 步驟 1 ： N-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 丙 -2- 胺
將2-(三氟甲基)苯甲醛(2 g，11.49 mmol，1.51 mL)及丙-2-胺(678.96 mg，11.49 mmol，982.57 μL)溶解於MeOH (28.77 mL)中且向其中添加乙酸鈉(1.88 g，22.97 mmol，1.23 mL)。將所得混合物攪拌1小時且向其中添加氰基硼氫化鈉(866.19 mg，13.78 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮且將K 2CO 3水溶液(15 mL)添加至殘餘物中。將所得混合物用DCM (2×10 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]丙-2-胺(2 g，9.21 mmol，80.15%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值218.12；實測值218.0；Rt = 0.831 min。 步驟 2 ： 2-[ 異丙基 -[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]丙-2-胺(2 g，9.21 mmol)溶解於DCM (46.79 mL)中且添加TEA (2.33 g，23.02 mmol，3.21 mL)。冷卻反應混合物且逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.75 g，9.21 mmol)。然後將其在rt下攪拌隔夜。然後添加水(10 mL)，用鹽水攪拌有機層且經無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[異丙基-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.2 g，8.62 mmol，93.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值372.11；實測值372.0；Rt = 1.397 min。 步驟 3 ： N’- 異丙基 -N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[異丙基-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.2 g，8.62 mmol)溶解於NH 3/MeOH (50 mL)中且在rt下攪拌隔夜。然後，將其在真空中蒸發且經歷CC (CHCl 3-MeCN用作溶析混合物)，以得到呈棕色固體之N’-異丙基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(1.7 g，5.90 mmol，68.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值289.12；實測值289.0；Rt = 1.226 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丙基 -N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、105℃下，將N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(569.39 mg，1.14 mmol)、N’-異丙基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.3 g，1.04 mmol)、碳酸銫(508.62 mg，1.56 mmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(118.43 mg，832.57 μmol)及CuI (118.92 mg，624.43 μmol，21.16 μL)與幾毫克Cu (3.31 mg，52.04 μmol)於二噁烷(4.98 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且通過矽膠過濾，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丙基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.5 g，991.07 μmol，95.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值549.22；實測值549.2；Rt = 1.307 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丙基 -N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丙基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.5 g，991.07 μmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加二噁烷/HCl (1.05 mmol，5 mL)。將混合物在rt下攪拌隔夜。將溶液蒸發且經歷逆相HPLC (管柱：SunFire C18 100×19mm，5µm；流動相：20-45% 2-7.5 min水-MeCN+HCl，流速：30mL/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丙基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(16 mg，3.8 µmol，3.84%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.69 – 1.17 (m, 6H), 4.16 – 4.96 (m, 3H), 5.59 – 7.33 (m, 3H), 7.38 – 7.59 (m, 2H), 7.63 – 7.77 (m, 2H), 8.07 – 8.23 (m, 1H), 9.32 – 14.15 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值421.18；實測值421.2；Rt = 2.607 min。 實例61. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物68)之合成 步驟 1 ： N-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將(5-氟-2-吡啶基)甲胺(4 g，31.71 mmol)、苯甲醛(3.37 g，31.71 mmol)及三乙醯氧基硼氫化四甲基銨(16.69 g，63.43 mmol)混合於DCM (50 mL)中且在RT下攪拌隔夜。完成後，用NaHCO 3溶液洗滌反應混合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(5.3 g，粗品)，其不經純化即直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值217.14；實測值217.0；Rt = 0.470 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(3.94 g，28.83 mmol，3.22 mL)逐滴添加至N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(5.67 g，26.21 mmol)及DIPEA (4.40 g，34.08 mmol，5.94 mL)於DCM (120 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(Interchim；120 g SiO 2, 0~100%之CYCLOHEX-EtOAc，流速 = 70 mL/min，cv=9.7)純化殘餘物，以得到2-[苄基-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.2 g，6.95 mmol，26.53%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值317.13；實測值317.0；Rt = 1.339 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.2 g，6.95 mmol)溶解於飽和NH 3/甲醇溶液中且攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到N’-苄基-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.95 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值288.12；實測值288.2；Rt = 1.083 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將N’-苄基-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.3 g，1.04 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(358.48 mg，1.04 mmol)、銅(39.65 mg，623.88 μmol)、碘化銅(I) (198.88 mg，1.04 mmol，35.39 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(148.53 mg，1.04 mmol，164.67 μL)混合於二噁烷(10 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層用氨水洗滌，分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物經歷HPLC (2-10 min 40-100% MeOH+FA 30 mL/min)，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.13 g，236.51 μmol，22.65%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值550.28；實測值550.0；Rt = 1.420 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺 之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.13 g，236.51 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液(2 mL)中且在20℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由逆相層析(0-2-10 min 0-0-75% H 2O/ACN/0.1% FA，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.033 g，71.51 μmol，30.24%產率，HCCO-)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.48 – 4.61 (m, 2H), 4.80 – 4.97 (m, 2H), 6.66 – 6.98 (m, 2H), 7.24 – 7.30 (m, 2H), 7.30 – 7.35 (m, 2H), 7.36 – 7.38 (m, 1H), 7.38 – 7.51 (m, 1H), 7.62 – 7.67 (m, 1H), 7.67 – 7.76 (m, 1H), 8.16 – 8.30 (m, 1H), 8.46 – 8.55 (m, 1H), 9.66 – 10.69 (m, 1H), 12.48 – 13.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值420.17；實測值420.2；Rt = 2.327 min。 實例62. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物55)之合成 步驟 1 ： (E)-1- 苯基 -N-[[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲亞胺
將[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(3.5 g，19.87 mmol)、苯甲醛(2.11 g，19.87 mmol)及無水硫酸鈉(5.64 g，39.74 mmol，2.11 mL)混合物於DCM (59.75 mL)中且在RT下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到(E)-1-苯基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲亞胺(4.67 g，粗品)，其在不經純化及分析性資料收集的情況下直接用於下一步驟中。 步驟 2 ： 1- 苯基 -N-[[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺
將硼氫化鈉(1.00 g，26.51 mmol，933.82 μL)逐份添加至(E)-1-苯基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲亞胺(4.67 g，17.67 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物在DCM中處理，用NaHCO 3溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到1-苯基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(4.2 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值267.11；實測值267.2；Rt = 0.785 min。 步驟 3 ： 2-[ 苄基 -[[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(2.37 g，17.35 mmol，1.94 mL)逐滴添加至1-苯基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(4.2 g，15.77 mmol)及DIPEA (2.65 g，20.51 mmol，3.57 mL)於DCM (60 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[苄基-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(4.7 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.13；實測值367.0；Rt = 1.510 min。 步驟 4 ： N’- 苄基 -N’-[[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(4.1 g，11.19 mmol)溶解於飽和NH 3/甲醇溶液中且攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到N’-苄基-N’-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(3.55 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值338.11；實測值338.2；Rt = 1.259 min。 步驟 5 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將N’-苄基-N’-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(500.00 mg，1.48 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(508.89 mg，1.48 mmol)、銅(0.05 g，786.78 μmol)、碘化銅(I) (282.32 mg，1.48 mmol，50.23 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(210.85 mg，1.48 mmol，233.76 μL)混合於二噁烷(15 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物經歷HPLC (2-10 min 45-75% MeOH+FA 30 mL/min)，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.14 g，233.46 μmol，15.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值600.28；實測值600.3；Rt = 1.393 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.14 g，233.46 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液(w(HCl)=13%)中且在20℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且使殘餘物經歷HPLC (2-10 min 0-85% ACN+FA, 30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)管柱：Cromatorex C18 100×19，5 μM)，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.06 g，127.82 μmol，54.75%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.18 – 5.10 (m, 4H), 6.05 – 7.02 (m, 2H), 7.05 – 7.41 (m, 5H), 7.55 – 7.71 (m, 2H), 7.72 – 7.86 (m, 1H), 7.97 – 8.11 (m, 1H), 8.14 – 8.24 (m, 1H), 9.77 – 10.70 (m, 1H), 12.59 – 13.47 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值470.17；實測值470.2；Rt = 2.791 min。 實例63. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物61)之合成 步驟 1 ： N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 環丁胺之合成
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.7 g，4.00 mmol)及環丁胺(284.31 mg，4.00 mmol，341.31 μL)於MeOH (19.42 mL)中之溶液在20℃下攪拌12 h。向此溶液中添加硼氫化鈉(302.45 mg，8.00 mmol，281.61 μL)且將所得混合物攪拌5小時。 在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(40 mL)處理且用DCM (3*20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，以獲得N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環丁胺(0.7 g，3.04 mmol，76.06%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值231.2；實測值231.2；Rt = 0.331 min。 步驟 2 ： 2-[ 環丁基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(231.69 mg，1.22 mmol)逐滴添加至N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環丁胺(200 mg，868.70 μmol)及三乙胺(175.81 mg，1.74 mmol，242.16 μL)於二氯甲烷(10 mL)中之冰冷卻溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌1小時。然後，添加10% NaHCO 3水溶液(10 mL)且繼續攪拌10分鐘。然後，將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，留下2-[環丁基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.33 g，858.76 μmol，98.86%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值385.2；實測值385.2；Rt = 1.066 min。 步驟 3 ： N’- 環丁基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[環丁基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.33 g，858.76 μmol)溶解於氨(7N於甲醇中，15,3%w/w) (7.79 g，457.42 mmol，10 mL)中。將所得反應混合物在20℃下攪拌18小時。然後，在減壓下移除揮發物，留下N’-環丁基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.26 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值302.0；實測值302.0；Rt = 0.736 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丁基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N’-環丁基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(260 mg，863.03 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(307.74 mg，1.04 mmol)、銅(5.48 mg，86.30 μmol)、碘化銅(I) (82.18 mg，431.52 μmol，14.62 μL)、(S,S)-(+)-N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(61.38 mg，431.52 μmol，68.05 μL)及碳酸鉀(178.92 mg，1.29 mmol，78.13 μL)一起混合於二噁烷(4 mL)中。用氬氣吹掃反應燒瓶且將所得混合物在100℃、惰性氛圍下攪拌20小時。然後，將其用DCM (15 mL)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮，留下N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.55 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值518.0；實測值518.0；Rt = 1.187 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丁基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 61) 之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.01 g，2.77 mmol，1 mL，10%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.55 g，425.12 μmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌4小時。然後，在減壓下移除揮發物且使殘餘物經歷HPLC (5-5-30% 0-1.3-5.3 min H 2O/ACN/0.1%FA，流動30 mL/min，管柱：Chromatorex 18 SMB 100-ST 100*19 mm 5 um)，得到105 mg N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(2 mg，4.17 μmol，9.81e-1%產率，HCOOH)。裝運2 mg此物質且其餘進行再純化(0-5-30% 0-1.3-7.3 min H 2O/ACN，流動：30 ml/min，管柱：Chromatorex 18 SNB100-5T 100*19mm 5um)，得到N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(19.7 mg，45.46 μmol，10.69%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.53 – 2.09 (m, 5H), 2.11 – 2.21 (m, 1H), 4.48 – 5.16 (m, 3H), 6.57 – 7.28 (m, 2H), 7.42 – 7.57 (m, 1H), 7.58 – 7.82 (m, 1H), 8.13 – 8.41 (m, 2H), 8.72 – 8.98 (m, 1H), 9.69 – 10.61 (m, 1H), 11.62 – 14.28 (m, 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值434.0；實測值434.0；Rt = 2.237 min。 實例64. rac-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(化合物85)、(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(化合物53)及(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(化合物78)之合成 步驟 1 ： 2-[ 甲基 -[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(502.3 mg，2.47 mmol)及三乙胺(275.15 mg，2.72 mmol，378.99 μL)溶解於DCM (12 mL)中且將所得溶液在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(494.46 mg，2.60 mmol)且將所得混合物攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (15 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之2-[甲基-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(811 mg，2.27 mmol，91.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值358.09；實測值358.2；Rt = 1.344 min。 步驟 2 ： N’- 甲基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
將2-[甲基-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(811 mg，2.27 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (15 mL)。將所得溶液攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮，以獲得N’-甲基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(628 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M -H] -m/z：計算值273.08；實測值273.0；Rt = 1.224 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
所有組分均在兩個8 ml的小瓶之間分配。將N’-甲基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(300 mg，1.09 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(357.57 mg，1.20 mmol)、銅(3.48 mg，54.70 μmol)、碘化銅(I) (104.17 mg，546.97 μmol，18.54 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(116.70 mg，820.45 μmol)及碳酸銫(712.85 mg，2.19 mmol)混合於二噁烷(8 mL)中。將所得混合物用氬氣濺射5 min。將小瓶密封且在週末在100℃下加熱。將反應混合物冷卻且過濾。用MeOH (10 mL)洗滌濾餅且 在真空中濃縮濾液，以獲得呈綠色固體之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(1 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值491.2；實測值491.2；Rt = 1.167 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(1 g，2.04 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(5 mL)。將所得混合物攪拌3小時，然後 在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，8-15-55 H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，目標質量407，管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(43.3 mg，106.56 μmol，5.23%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.29 – 1.67 (m, 3H), 2.57 – 2.92 (m, 3H), 5.36 – 5.87 (m, 1H), 6.61 – 6.91 (m, 2H), 7.49 – 7.59 (m, 1H), 7.61 – 7.65 (m, 1H), 7.65 – 7.71 (m, 1H), 7.72 – 7.78 (m, 2H), 8.13 – 8.21 (m, 1H), 9.65 – 10.73 (m, 1H), 12.47 – 13.25 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值407.16；實測值407.2；Rt = 1.010 min。 步驟 5 ： (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 甲基 -N 2-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺 ( 化合物 53) 及 (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 甲基 -N 2-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺 ( 化合物 78) 之合成
將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(36.9 mg，90.81 μmol)掌性分離(管柱：Chiralcel OJ-H (250×20 mm，5 mkm)；流動相：己烷(0.1%DEA)-IPA-MeOH，80-10-10。流速：12 mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205 nm；RetTime = 59.37 min)，以獲得呈淡黃色固體之(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(14.59 mg，35.90 μmol，79.08%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.27 – 1.67 (m, 3H), 2.59 – 2.92 (m, 3H), 5.32 – 5.85 (m, 1H), 6.51 – 6.80 (m, 2H), 7.45 – 7.83 (m, 5H), 8.06 – 8.24 (m, 1H), 9.63 – 10.62 (m, 1H), 12.54 – 13.37 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值407.16；實測值407.0；Rt = 2.265 min。
將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(36.9 mg，90.81 μmol)掌性分離(管柱：Chiralcel OJ-H (250×20 mm，5 mkm)；流動相：己烷(0.1%DEA)-IPA-MeOH，80-10-10。流速：12 mL/min；管柱溫度：24攝氏度；波長：205 nm；RetTime = 39.73 min)，以獲得呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(15.95 mg，39.25 μmol，86.45%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.25 – 1.71 (m, 3H), 2.74 (d, 3H), 5.36 – 5.84 (m, 1H), 6.60 – 6.85 (m, 2H), 6.89 – 7.68 (m, 3H), 7.69 – 7.78 (m, 2H), 8.12 – 8.22 (m, 1H), 9.65 – 10.67 (m, 1H), 12.62 – 13.36 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值407.16；實測值407.0；Rt = 2.269 min。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 實例65. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(間甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物52)之合成 步驟 1 ： 1-( 間甲苯基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
在20℃下，將2-吡啶基甲胺(1 g，9.25 mmol，953.29 μL)、無水硫酸鈉(19.70 g，138.71 mmol，7.35 mL)及3-甲基苯甲醛(1.11 g，9.25 mmol，1.09 mL)混合於DCM (16.57 mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(16.57 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(384.80 mg，10.17 mmol，358.29 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(間甲苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.4 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.730 min。 步驟 2 ： 2-[ 間甲苯基甲基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-(間甲苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.4 g，3.96 mmol)及TEA (800.79 mg，7.91 mmol，1.10 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，且然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(756.34 mg，5.54 mmol，618.94 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM 在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-[間甲苯基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.2 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.0；Rt = 1.183 min。 步驟 3 ： N’-( 間甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[間甲苯基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.2 g，4.58 mmol)溶解於用NH 3(4.58 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-(間甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(1.2 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.2；Rt = 0.875 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-( 間甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.68 mg，26.47 μmol)、碘化銅(I) (50.41 mg，264.71 μmol，8.97 μL)、碳酸銫(345.00 mg，1.06 mmol)添加至N’-(間甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(300 mg，529.43 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(181.75 mg，529.43 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(146.85 mg，1.03 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物用水處理，然後將過濾器上之油性殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(間甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(380 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.4；Rt = 1.273 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 間甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺 之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(間甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(380 mg，243.72 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 45-60%水-甲醇+NH 3)，然後藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 20-50% MeOH+FA，流動30 mL/min)再純化，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(間甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(11.1 mg，24.05 μmol，9.87%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.21 – 2.31 (m, 3H), 4.50 – 4.58 (m, 2H), 4.79 – 4.91 (m, 2H), 6.62 – 6.91 (m, 2H), 7.05 – 7.11 (m, 2H), 7.11 – 7.26 (m, 2H), 7.26 – 7.42 (m, 2H), 7.54 – 7.70 (m, 1H), 7.71 – 7.82 (m, 1H), 8.14 – 8.31 (m, 1H), 8.45 – 8.56 (m, 1H), 9.72 – 10.63 (m, 1H), 12.67 – 13.41 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.0；Rt = 2.446 min。 實例66. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物58)之合成 步驟 1 ： N- 乙基 -1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙胺
在Ar、環境溫度下，將1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(187 mg，993.91 μmol)、異丙氧化鈦(423.72 mg，1.49 mmol，443.69 μL)、乙胺(121.57 mg，1.49 mmol，151.40 μL，HCl)及TEA (150.86 mg，1.49 mmol，207.80 μL)於乙醇(5.06 mL)中之混合物攪拌15小時。然後添加硼氫化鈉(26.32 mg，695.74 μmol，24.51 μL)且將所得混合物在環境溫度下再攪拌8小時。然後藉由倒入氨水(10 mL)中來淬滅反應，過濾掉所得無機沉澱且用二氯甲烷(10 mL)洗滌。分離有機層，且用二氯甲烷萃取剩餘的水層一次。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(187 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值218.12；實測值218.2；Rt = 0.700 min。 步驟 2 ： 2-[ 乙基 -[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(180.39 mg，946.92 μmol，122.72 μL)逐滴添加至N-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(187 mg，860.84 μmol)及三乙胺(130.66 mg，1.29 mmol，179.98 μL)於DCM (3.89 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至25℃且攪拌16小時。然後，將其用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之2-[乙基-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(256 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值372.11；實測值372.2；Rt = 1.341 min。 步驟 3 ： N’- 乙基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
將2-[乙基-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(256 mg，689.52 μmol)於甲醇/NH 3(5 mL)中之混合物在rt下攪拌15小時。將溶劑蒸發，以獲得呈黃色膠狀物之N’-乙基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(142 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值287.1；實測值287.2；Rt = 1.153 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.57 mg，24.63 μmol)、碘化銅(I) (46.91 mg，246.30 μmol，8.35 μL)、碳酸銫(240.75 mg，738.90 μmol)添加至N’-乙基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(142 mg，492.60 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(146.38 mg，492.60 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(35.03 mg，246.30 μmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中且在90℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用MeOH (10 mL)洗滌且將濾液 在真空中濃縮，以獲得呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(215 mg，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值505.22；實測值505.2；Rt = 1.053 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 之合成
將N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(215 mg，426.16 μmol)溶解於甲醇(2 mL)及二噁烷/HCl (2 mL)中且將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min 23-30-45 H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)目標質量425；管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(17.7 mg，42.10 μmol，9.88%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.87 – 1.08 (m, 3H), 1.34 – 1.72 (m, 3H), 2.95 – 3.27 (m, 1H), 3.34 – 3.59 (m, 1H), 5.00 – 5.65 (m, 1H), 6.60 – 6.98 (m, 2H), 7.34 – 7.80 (m, 5H), 8.12 – 8.33 (m, 1H), 9.44 – 10.68 (m, 1H), 12.59 – 13.34 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值421.18；實測值421.2；Rt = 0.853 min。 實例67. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(化合物72)之合成 步驟 1 ： N-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 乙胺
向乙胺(1.02 g，12.49 mmol，1.27 mL，HCl)及乙酸鈉(1.33 g，16.24 mmol，871.87 μL)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.2 g，6.25 mmol)。30 min後，添加氰基硼氫化鈉(785.05 mg，12.49 mmol，1.08 mL)且將所得混合物在20℃下攪拌18小時。 在真空中蒸發溶劑且將殘餘物用K 2CO 3(25 mL，飽和水溶液)處理且用DCM (2×25 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙胺(1.35 g，6.10 mmol，97.71%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值222.09；實測值222.0；Rt = 0.554 min。 步驟 2 ： N’- 乙基 -N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、0℃下，向N-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙胺(1.37 g，6.19 mmol)及TEA (1.25 g，12.39 mmol，1.73 mL)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.77 g，9.29 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。然後將氨(292.20 mg，17.16 mmol)在0℃下鼓泡通過10 min。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。將反應混合物過濾且將濾液 在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(1.5 g，5.13 mmol，82.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值293.09；實測值293.0；Rt = 1.236 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
將N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(200 mg，684.39 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(305.05 mg，1.03 mmol)、Сu (4.61 mg，72.55 μmol)、CuI (39.10 mg，205.32 μmol，6.96 μL)、碳酸銫(334.48 mg，1.03 mmol，146.06 μL)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(29.20 mg，205.32 μmol)混合於二噁烷(10 mL)中，用Ar吹掃2分鐘，然後在100℃下在密封管中加熱18小時。將最終混合物過濾且將濾液 在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.5 g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值509.19；實測值509.2；Rt = 0.956 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 之合成
在21℃下，向於甲醇(15 mL)中之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.5 g，983.35 μmol)中添加於二噁烷中之3.0M氯化氫溶液(5.38 g，14.75 mmol，5.12 mL，10%純度)。將所得混合物攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 OBD 100×30mm 5µm；30-80% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(40 mg，94.26 μmol，9.59%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.04 – 1.25 (m, 3H), 3.33 – 3.42 (m, 1H), 3.57 (q, 1H), 4.35 – 5.05 (m, 2H), 6.56 – 7.23 (m, 2H), 7.47 – 7.79 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 9.66 – 10.58 (m, 1H), 12.63 – 13.42 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值425.15；實測值425.2；Rt = 2.273 min。 實例68. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(化合物56)及(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(化合物63)之合成 步驟 1 ： 1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醇
在0℃下，將氯(甲基)鎂(1.94 g，25.91 mmol)逐滴添加至2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.25 g，17.27 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中，使其緩慢達至20℃且攪拌2小時。添加水(5 mL)，將RM攪拌10 min且過濾。將濾液在真空中濃縮，以得到呈白色固體之1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙醇(3.3 g，16.16 mmol，93.56%產率)。 步驟 2 ： 1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮
向1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙醇(3.3 g，16.16 mmol)於DCM (75 mL)中之溶液中一次性添加戴斯-馬丁高碘烷(8.23 g，19.39 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2小時。濃縮RM，將殘餘物用MTBE (200 mL)濕磨，過濾，將濾液用NaHCO 3(20 mL，10%溶液)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.5 g，7.42 mmol，45.91%產率)。 步驟 3 ： N- 甲基 -1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙胺
在Ar、環境溫度下，將1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.5 g，2.47 mmol)、異丙氧化鈦(843.47 mg，2.97 mmol，883.21 μL)、甲胺(2.50 g，8.06 mmol，2.79 mL)於DCM (14.72 mL)中之混合物攪拌8小時。添加硼氫化鈉(93.56 mg，2.47 mmol，87.11 μL)且將所得混合物在環境溫度下再攪拌1小時。將氫氧化鈉(5 mL，20%)添加至RM中且攪拌10 min，過濾，將DCM層分離，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以得到呈淡黃色油狀物之粗N-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.4 g，1.84 mmol，74.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值218.12；實測值218.0；Rt = 0.956 min。 步驟 4 ： 2-( 甲基 (1-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在25℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(385.87 mg，2.03 mmol，262.50 μL)逐滴添加至N-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.4 g，1.84 mmol)及TEA (242.22 mg，2.39 mmol，333.64 μL)於THF (15.08 mL)中之攪拌溶液中，在25℃下攪拌1小時。將反應混合物直接用於下一步驟中。 步驟 5 ： N’- 甲基 -N’-[1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
在20℃下，使氨(541.13 mg，31.77 mmol)鼓泡通過來自先前步驟之反應混合物，在20℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾，用THF (2×5 mL)洗滌固體，將濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之N’-甲基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0.5 g，1.73 mmol，94.70%產率)。 步驟 6 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 甲基 -N 2-(1-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.32 mg，20.81 μmol)、碘化銅(I) (39.64 mg，208.14 μmol，7.05 μL)、碳酸銫(203.45 mg，624.43 μmol)添加至N’-甲基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(120 mg，416.28 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(123.70 mg，416.28 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(29.61 mg，208.14 μmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用DCM (3 ml)洗滌且將濾液直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值505.21；實測值505.2；Rt = 1.063 min。 步驟 7 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 甲基 -N 2-(1-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺及 (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 甲基 -N 2-(1-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺之合成
將氯化氫(338.08 mg，7.88 mmol，277.11 μL，85%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0.21 g，416.25 μmol)於甲醇(2.04 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌1小時。將揮發物在真空中蒸發且使殘餘物經歷HPLC (管柱：XBridge C18 100×19mm，5µm；30-80% 0-5min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30ml/min，流速：30ml/min)，然後使純外消旋產物經歷掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK AD-H (250×20 mm，5 µm)-V；流動相：己烷(0.1% DEA):MeOH:IPA，60:20:20；注射量：900µl；流速：12 ml/min)，以得到呈淡棕色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(13 mg，30.92 μmol，7.43%產率，Rt = 9.588 min)及(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-甲基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(11 mg，26.17 μmol，6.29%產率，RT = 14.012 min)。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 化合物 63 ：LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值420.18；實測值421.2；Rt = 2.570 min。 化合物 56 ：LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值420.18；實測值421.2；Rt = 2.599 min。 實例69. (S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(全氟乙基)苯基)乙基)草醯胺(化合物69)及(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(全氟乙基)苯基)乙基)草醯胺(化合物59)之合成 步驟 1 ： 1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙醇
將氯(甲基)鎂(392.56 mg，5.25 mmol)添加至2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(1.25 g，5.25 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中，將內部溫度保持低於25℃。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後用飽和NH 4Cl溶液(15 mL)淬滅且用EtOAc (2×15 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色固體之產物1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙醇(1.05 g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應中。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值253.06；實測值253.0；Rt = 1.313 min。 步驟 2 ： 1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙酮
向1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙醇(1.05 g，4.13 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中一次性添加戴斯-馬丁高碘烷(2.10 g，4.96 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2小時。將反應混合物倒入含有Na 2S 2O 3及Na 2CO 3(在50 mL H 2O中6g:3g)之溶液中，攪拌30 min，將DCM乾燥且蒸發。獲得呈淡黃色油狀物之1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙酮(0.87 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值253.07；實測值253.0；Rt = 1.445 min。 步驟 3 ： N- 乙基 -1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙胺
在Ar、環境溫度下，將1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙酮(0.76 g，3.01 mmol)、異丙氧化鈦(1.28 g，4.52 mmol，1.35 mL)、乙胺(368.63 mg，4.52 mmol，459.06 μL，HCl)及TEA (457.44 mg，4.52 mmol，630.08 μL)於乙醇(79.90 mL)中之混合物攪拌12小時。然後添加硼氫化鈉(114.01 mg，3.01 mmol，106.15 μL)且將所得混合物在環境溫度下再攪拌1小時。然後藉由倒入氨水(10 mL)中來淬滅反應，過濾掉所得無機沉澱且用二氯甲烷(10 mL)洗滌。分離有機層，且用二氯甲烷萃取剩餘的水層一次。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發濾液。將所得粗產物倒入水(20 mL)中且添加NaHSO 4至pH=3。將所得混合物用DCM (2×20 mL)洗滌。分離水且用K 2CO 3鹼化至pH=10。用DCM (2×20 mL)萃取溶液。將有機相分離，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。蒸發濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之N-乙基-1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(140 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值282.13；實測值282.2；Rt = 0.800 min。 步驟 4 ： 2-[ 乙基 -[1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在室溫下，向N-乙基-1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(140 mg，497.75 μmol)於二氯甲烷(2.92 mL)中之攪拌溶液中分別添加三乙胺(75.55 mg，746.63 μmol，104.07 μL)。將所得反應混合物冷卻至0℃。然後逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(113.79 mg，597.30 μmol，77.41 μL)。將反應在0℃下再攪拌30分鐘，然後升溫至室溫且攪拌12小時。完成後，用水(2×20 mL)洗滌反應混合物。然後將有機相經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈棕色膠狀物之2-[乙基-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(164 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值436.12；實測值436.0；Rt = 1.608 min。 步驟 5 ： N’- 乙基 -N’-[1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
將2-[乙基-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(164 mg，376.74 μmol)於甲醇/NH 3(7N, 2 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。將溶劑蒸發，以獲得呈棕色膠狀物之N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(132 g，粗品)。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.19 mg，18.73 μmol)、碘化酮(I) (35.68 mg，187.34 μmol，6.35 μL)、碳酸銫(183.12 mg，562.02 μmol)添加至N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(132 mg，374.68 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(111.34 mg，374.68 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(26.65 mg，187.34 μmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中且在90℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用MeOH (10 mL)洗滌且將濾液在真空中濃縮，以獲得呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(247 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值569.23；實測值569.2；Rt = 1.384 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
將N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(247 mg，434.45 μmol)溶解於二噁烷/HCl (2 mL)及甲醇(2 mL)中。將所得溶液在rt下攪拌12小時。蒸發溶劑。藉由HPLC (0-2-8 min 7-15-65% H 2O/ACN/0.1%FA，流動30 ml/min (上樣泵4 ml/min ACN)，目標質量484；管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19 mm，5 µM)純化所得產物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(14.5 mg，粗品，HCOOH)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值485.2；實測值485.0；Rt = 1.171 min。 步驟 8 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 乙基 -N 2-(1-(2- 甲基 -4-( 全氟乙基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺及 (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 乙基 -N 2-(1-(2- 甲基 -4-( 全氟乙基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(14.5 mg，29.93 μmol)掌性分離(管柱：CHIRALPAK IC (250×20 mm，5 µm)-II；流動相：己烷(0.1%DEA):IPA:MeOH，60:20:20；流速：12 mL/min)，以獲得呈淡黃色固體之(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(全氟乙基)苯基)乙基)草醯胺(4.51 mg，9.31 μmol，31.10%產率，Rt=9.046 min)及(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(全氟乙基)苯基)乙基)草醯胺(4.8 mg，9.91 μmol，33.10%產率，Rt=11.357 min)。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 化合物 69 ： 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.49 – 0.74 (m, 3H), 1.44 – 1.72 (m, 3H), 2.32 – 2.43 (m, 3H), 2.88 – 3.26 (m, 2H), 5.35 – 5.87 (m, 1H), 6.57 – 6.85 (m, 2H), 7.36 – 7.60 (m, 2H), 7.59 – 7.69 (m, 1H), 7.70 – 7.81 (m, 1H), 8.11 – 8.21 (m, 1H), 9.54 – 10.59 (m, 1H), 12.62 – 13.28 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值484.2；實測值485.2；Rt = 2.752 min。 化合物 59 ： 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.49 – 0.75 (m, 3H), 1.47 – 1.73 (m, 3H), 2.32 – 2.43 (m, 3H), 2.83 – 3.17 (m, 2H), 5.35 – 5.87 (m, 1H), 6.56 – 6.85 (m, 2H), 7.39 – 7.69 (m, 3H), 7.70 – 7.83 (m, 1H), 8.02 – 8.23 (m, 1H), 9.48 – 10.62 (m, 1H), 12.52 – 13.36 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值484.2；實測值485.2；Rt = 2.757 min。 實例70. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(化合物70)及(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(化合物57)之合成 步驟 1 ： 1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醇
將氯(甲基)鎂(447.21 mg，5.98 mmol，1.99 mL)添加至2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醛(750 mg，3.99 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中，將內部溫度保持低於25℃。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後用飽和NH 4Cl溶液(25 mL)淬滅且用EtOAc (2×25 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈淡黃色油狀物之產物1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙醇(0.72 g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值202.07；實測值203.0；Rt = 1.196 min。 步驟 2 ： 1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮
向1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙醇(0.75 g，3.67 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中一次性添加戴斯-馬丁高碘烷(1.87 g，4.41 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2小時。將反應混合物倒入含有Na 2S 2O 3及Na 2CO 3(在10 mL H 2O中2 g / 1g)之溶液中，攪拌30 min，將DCM乾燥且蒸發。獲得呈淡黃色油狀物之1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(560 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值202.07；實測值202.8；Rt = 1.364 min。 步驟 3 ： N- 乙基 -1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙胺
在Ar、環境溫度下，將1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.43 g，2.13 mmol)、異丙氧化鈦(906.73 mg，3.19 mmol，949.45 μL)、乙胺(260.15 mg，3.19 mmol，323.98 μL，HCl)及TEA (322.83 mg，3.19 mmol，444.67 μL)於乙醇(30 mL)中之混合物攪拌13小時。添加硼氫化鈉(80.46 mg，2.13 mmol，74.92 μL)且將所得混合物在環境溫度下再攪拌1小時。然後藉由倒入氨水(10 mL)中來淬滅反應，過濾掉所得無機沉澱且用二氯甲烷(10 mL)洗滌。分離有機層，且用二氯甲烷萃取剩餘的水層一次。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將所得粗產物倒入水(20 mL)中且添加NaHSO 4至pH=3。用DCM (2×20 mL)洗滌所得混合物。分離水且用K 2CO 3鹼化至pH=10。用DCM (2×20 mL)萃取溶液。將有機相分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得呈淡黃色油狀物之N-乙基-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙胺(132 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值231.13；實測值232.2；Rt = 0.693 min。 步驟 4 ： 2-[ 乙基 -[1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在室溫下，向N-乙基-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙胺(132 mg，570.79 μmol)於二氯甲烷(2.91 mL)中之攪拌溶液中分別添加三乙胺(86.64 mg，856.19 μmol，119.34 μL)。將所得反應混合物冷卻至0℃。然後逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(130.49 mg，684.95 μmol，88.77 μL)。將反應在0℃下再攪拌30分鐘，然後升溫至室溫且攪拌12小時。完成後，用水(2×20 mL)洗滌反應混合物。然後將有機相經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈棕色膠狀物之2-[乙基-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(195 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值385.12；實測值386.0；Rt = 1.596 min。 步驟 5 ： N’- 乙基 -N’-[1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
將2-[乙基-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(195 mg，506.10 μmol)於甲醇/NH 3(7N，2 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。蒸發溶劑，以獲得呈棕色膠狀物之N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(135 mg，粗品)。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.42 mg，22.33 μmol)、碘化銅(I) (42.53 mg，223.29 μmol，7.57 μL)、碳酸銫(218.26 mg，669.88 μmol)添加至N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(135 mg，446.59 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(132.70 mg，446.59 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(31.76 mg，223.29 μmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中且在90℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用MeOH (10 mL)洗滌且將濾液在真空中濃縮，以獲得呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(259 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值518.24；實測值519.2；Rt = 1.264 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
將N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(259 mg，499.49 μmol)溶解於二噁烷/HCl (2 mL)及甲醇(2 mL)中。將所得溶液在rt下攪拌12小時。蒸發溶劑。藉由HPLC (0-2-8 min 37-45-65 H 2O/R1/0.1%NH 4OH，流動30 ml/min ((上樣泵4 ml MeOH)目標質量434；管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 µM)純化所得產物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(17 mg，39.13 μmol，7.83%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt = 2.681 min。 步驟 8 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 乙基 -N 2-(1-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺及 (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 乙基 -N 2-(1-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(17 mg，39.13 μmol)掌性分離(管柱：CHIRALPAK IC (250×20 mm，5 µm)-II；流動相：己烷(0.1%DEA):IPA:MeOH，80:10:10；流速：15 ml/min)，以獲得呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(4.43 mg，10.20 μmol，Rt = 18.894 min)及(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-乙基-N 2-(1-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺(5.22 mg，12.02 μmol，Rt = 27.582 min)。 化合物 70 ： 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.51 – 0.76 (m, 3H), 1.46 – 1.75 (m, 3H), 2.26 – 2.43 (m, 3H), 2.96 – 3.27 (m, 2H), 5.20 – 5.85 (m, 1H), 6.57 – 6.84 (m, 2H), 7.37 – 7.80 (m, 4H), 8.01 – 8.26 (m, 1H), 9.46 – 10.58 (m, 1H), 12.62 – 13.31 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值434.19；實測值435.2；Rt = 2.542 min。 化合物 57 ： 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.53 – 0.75 (m, 3H), 1.48 – 1.71 (m, 3H), 2.33 – 2.40 (m, 3H), 2.99 – 3.25 (m, 2H), 5.27 – 5.91 (m, 1H), 6.51 – 6.96 (m, 2H), 7.44 – 7.82 (m, 4H), 8.03 – 8.25 (m, 1H), 9.49 – 10.59 (m, 1H), 12.57 – 13.31 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值434.19；實測值435.2；Rt = 2.537 min。 實例71. N 1 -(4-胺基- 1H-吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基)- N 2 -((5-氰基吡啶-2-基)甲基)- N 2 -(嘧啶-2-基甲基)草醯胺及 N 1 -(4-胺基- 1H-吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基)- N 2 -((5-胺甲醯基吡啶-2-基)甲基)- N 2 -(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(化合物113，化合物136)之合成 步驟 1 ： 6-((( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 菸鹼甲腈之合成
將嘧啶-2-基甲胺(5.51 g，37.84 mmol，HCl)溶解於MeOH (50 mL)中且向其中添加無水乙酸鈉(3.41 g，41.63 mmol，2.23 mL)。將所得混合物攪拌30 min且將6-甲醯基吡啶-3-甲腈(5 g，37.84 mmol)添加至先前混合物中，隨後添加氰基硼氫化鈉(3.57 g，56.77 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將NaHCO 3水溶液添加至殘餘物中。將所得混合物用DCM萃取(兩次)。將合併之有機層用NaHCO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈紅色固體之6-[(嘧啶-2-基甲胺基)甲基]吡啶-3-甲腈(7.5 g，33.30 mmol，87.98%產率)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值225.2；實測值226.2；Rt = 0.343 min。 步驟 2 ： 2-(((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.26 g，6.64 mmol)逐滴添加至6-[(嘧啶-2-基甲胺基)甲基]吡啶-3-甲腈(1.3 g，5.77 mmol)及TEA (671.61 mg，6.64 mmol，925.08 μL)於DCM (55 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌12小時。將反應混合物用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈紅色油狀物之2-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基-(嘧啶-2-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.71 g，4.51 mmol，78.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值379.2；實測值380.2；Rt = 1.064 min。 步驟 3 ： N 1 -((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N 1 -( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
將2-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基-(嘧啶-2-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.7 g，4.48 mmol)溶解於MeOH/NH 3(30 mL)中，在20℃下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至乾。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈紅色固體之 N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(1.3 g，4.39 mmol，97.90%產率)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值296.2；實測值297.2；Rt = 0.719 min。 步驟 4 ： N 1 -(4- 胺基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1H- 吡唑并 [ 4,3-c] 吡啶 -7- 基 )- N 2 -((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N 2 -( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[ 4,3-c]吡啶-4-胺(380 mg，1.11 mmol)、 N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(327.96 mg，1.11 mmol)、Сu (7.46 mg，117.33 μmol)、CuI (63.24 mg，332.08 μmol，11.25 μL)、碳酸銫(540.99 mg，1.66 mmol，236.24 μL)及( 1R, 2R )- N 1,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(47.23 mg，332.08 μmol)混合於二噁烷(5 mL)中，用Ar吹掃5分鐘，然後在100℃下在密封管中加熱18小時。將最終混合物過濾且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH C18 5um 130A；25-25-40% 0-1-6min H 2O/meCN/0.1%NH 4OH，流動：30 ml/min)純化殘餘物，以得到呈淡棕色固體之 N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基]- N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(62 mg，110.98 μmol，10.03%產率) (順式/反式之混合物)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值558.2；實測值559.2；Rt = 1.178 min。 步驟 5 ： N 1 -(4- 胺基 - 1H- 吡唑并 [ 4,3-c] 吡啶 -7- 基 )- N 2 -((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N 2 -( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺及 N 1 -(4- 胺基 - 1H- 吡唑并 [ 4,3-c] 吡啶 -7- 基 )- N 2 -((5- 胺甲醯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N 2 -( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺 ( 化合物 113 及化合物 136) 之合成
在21℃下，向 N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基]- N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(62 mg，110.98 μmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(606.94 mg，1.66 mmol，758.68 μL，10%純度)。將所得混合物攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾。藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；0-0-25% 0-2-5min H 2O/MeCN/0.1%FA，流動：30ml/min)純化殘餘物，以得到化合物113 N-(4-胺基- 1H-吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基)- N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(11.5 mg，22.10 μmol，19.91%產率，2HCOOH)及化合物136 N-(4-胺基- 1H-吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基)- N’-[(5-胺甲醯基-2-吡啶基)甲基]- N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(17.8 mg，33.06 μmol，2HCOOH)作為副產物。 化合物 113 ： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 4.80 – 4.93 (m, 2H), 5.19 – 5.29 (m, 2H), 6.59 – 6.70 (m, 2H), 7.33 – 7.43 (m, 1H), 7.57 – 7.62 (m, 1H), 7.62 – 7.72 (m, 1H), 8.14 – 8.15 (m, 1H), 8.24 – 8.35 (m, 1H), 8.71 – 8.81 (m, 2H), 8.92 – 8.99 (m, 1H), 10.40 – 10.54 (m, 1H), 12.65 – 12.97 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值428.2；實測值429.2；Rt = 1.878 min。 化合物 136 ： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 4.79 – 4.87 (m, 2H), 5.17 – 5.24 (m, 2H), 7.33 – 7.44 (m, 2H), 7.49 – 7.58 (m, 2H), 7.67 – 7.73 (m, 1H), 8.08 – 8.15 (m, 2H), 8.16 – 8.21 (m, 1H), 8.26 – 8.34 (m, 1H), 8.73 – 8.77 (m, 1H), 8.77 – 8.81 (m, 1H), 8.92 – 8.95 (m, 1H), 10.53 – 10.65 (m, 1H), 13.17 (s, 1H)。 LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值446.2；實測值447.2；Rt = 1.445 min。 實例72. N 1 -(4-胺基- 1H-吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基)- N 2 -((5-氰基吡啶-2-基)甲基)- N 2 -(1-(嘧啶-2-基)乙基)草醯胺(化合物135)之合成 步驟 1 ： 6-(((1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 菸鹼甲腈之合成
將1-嘧啶-2-基乙胺(7.42 g，37.84 mmol，2HCl)溶解於MeOH (50 mL)中且向其中添加無水乙酸鈉(6.52 g，79.47 mmol，4.27 mL)。將所得混合物攪拌30 min且將6-甲醯基吡啶-3-甲腈(5 g，37.84 mmol)添加至先前混合物中，隨後添加氰基硼氫化鈉(3.57 g，56.77 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將NaHCO 3水溶液添加至殘餘物中。將所得混合物用DCM萃取(兩次)。將合併之有機層用NaHCO 3水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈紅色油狀物之6-[(1-嘧啶-2-基乙胺基)甲基]吡啶-3-甲腈(8 g，33.43 mmol，88.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值239.2；實測值240.2；Rt = 0.435 min。 步驟 2 ： 2-(((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(796.17 mg，4.18 mmol)逐滴添加至6-[(1-嘧啶-2-基乙胺基)甲基]吡啶-3-甲腈(1 g，4.18 mmol)及TEA (486.34 mg，4.81 mmol，669.89 μL)於DCM (40 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌12小時。將反應混合物用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈紅色油狀物之2-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基-(1-嘧啶-2-基乙基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.37 g，3.48 mmol，83.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值393.2；實測值394.2；Rt = 1.194 min。 步驟 3 ： N 1 -((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N 1 -(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 ) 草醯胺之合成
將2-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基-(1-嘧啶-2-基乙基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.37 g，3.48 mmol)溶解於NH 3/MeOH (30 mL)中，在20℃下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至乾。藉由FCC (MTBE中之甲醇，2%至8%)純化粗產物。獲得呈淡黃色固體之 N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(1-嘧啶-2-基乙基)草醯胺(0.4 g，1.29 mmol，37.01%產率)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值310.2；實測值311.2；Rt = 0.669 min。 步驟 4 ： N 1 -(4- 胺基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1H- 吡唑并 [ 4,3-c] 吡啶 -7- 基 )- N 2 -((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N 2 -(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 ) 草醯胺之合成
在氬氣下，將 N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(1-嘧啶-2-基乙基)草醯胺(0.4 g，1.29 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[ 4,3-c]吡啶-4-胺(442.52 mg，1.29 mmol)、碘化酮(I) (245.50 mg，1.29 mmol，43.68 μL)、碳酸銫(839.98 mg，2.58 mmol)及( 1R, 2R )- N 1,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(275.03 mg，1.93 mmol)混合於DMF (10 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜12小時。使反應混合物經歷HPLC (2-10min 30-60% MeCN+FA 30ml/min；上樣泵4ml/min MeCN+FA管柱SunFire 19*100mm)。獲得呈棕色固體之 N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基]- N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(1-嘧啶-2-基乙基)草醯胺(0.005 g，8.73 μmol，6.77e-1%產率)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值572.2；實測值573.2；Rt = 1.248 min。 步驟 5 ： N 1 -(4- 胺基 - 1H- 吡唑并 [ 4,3-c] 吡啶 -7- 基 )- N 2 -((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N 2 -(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 ) 草醯胺 ( 化合物 135) 之合成
將 N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基]- N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(1-嘧啶-2-基乙基)草醯胺(0.005 g，8.73 μmol)溶解於TFA (29.86 mg，261.92 μmol，20.18 μL)中且在20℃下攪拌3小時。使反應混合物經歷HPLC (2-10min 30-60% MeOH+NH 330/min；上樣泵4ml/min MeOH管柱SunFire 19*100mm)。獲得呈淡黃色固體之 N-(4-胺基- 1H-吡唑并[ 4,3-c]吡啶-7-基)- N’-[(5-氰基-2-吡啶基)甲基]- N’-(1-嘧啶-2-基乙基)草醯胺(0.0017 g，3.84 μmol，44.01%產率)。 化合物 135 ： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 1.24 – 1.67 (m, 3H), 4.50 – 4.93 (m, 1H), 5.00 – 5.41 (m, 1H), 5.63 – 5.98 (m, 1H), 6.60 – 7.02 (m, 2H), 7.32 – 7.43 (m, 1H), 7.45 – 7.74 (m, 2H), 8.11 – 8.15 (m, 1H), 8.17 – 8.26 (m, 1H), 8.67 – 8.80 (m, 2H), 8.83 – 8.97 (m, 1H), 9.77 – 10.64 (m, 1H), 12.62 – 12.92 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值442.2；實測值443.2；Rt = 1.629 min。 實例73. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(對甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物190)之合成 步驟 1 ： 1-( 對甲苯基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
將2-吡啶基甲胺(1 g，9.25 mmol，953.29 μL)及4-甲基苯甲醛(1.11 g，9.25 mmol)在20℃下混合於DCM (20 mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(384.80 mg，10.17 mmol，358.29 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-(對甲苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.587 min。 步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[ 對甲苯基甲基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ] 乙酸乙酯
將1-(對甲苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.5 g，5.30 mmol)及TEA (1.07 g，10.60 mmol，1.48 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.09 g，7.95 mmol，888.14 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈紅色油狀物之2-側氧基-2-[對甲苯基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]乙酸乙酯(1.9 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.0；Rt = 1.182 min。 步驟 3 ： N’-( 對甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-側氧基-2-[對甲苯基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]乙酸乙酯(1.9 g，5.47 mmol)溶解於用NH 3(5.47 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-(對甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(1.65 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.2；Rt = 0.910 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-( 對甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(2.02 mg，31.77 μmol)、碘化銅(I) (60.50 mg，317.66 μmol，10.76 μL)、碳酸銫(414.00 mg，1.27 mmol)添加至N’-(對甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(200 mg，635.31 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(218.10 mg，635.31 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(176.22 mg，1.24 mmol)於1,4-二噁烷(4.99 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。在氬氣下，另外添加105 mg起始溴化物且在攪拌下又加熱22小時。過濾反應混合物，用二噁烷(2×3 mL)洗滌固體，濃縮濾液。將殘餘物用DCM (30 mL)處理，用水洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(對甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(450 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.2；Rt = 1.072 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 對甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(對甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(450 mg，338.09 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 ml MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 0-15% ACN+FA)，以得到呈淡棕色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(對甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(50.5 mg，121.56 μmol，35.95%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.15 – 2.33 (m, 3H), 4.02 – 4.89 (m, 4H), 5.78 – 6.98 (m, 2H), 7.13 – 7.41 (m, 5H), 7.54 – 7.70 (m, 1H), 7.73 – 7.84 (m, 1H), 8.00 – 8.35 (m, 2H), 8.46 – 8.56 (m, 1H), 9.67 – 10.68 (m, 1H), 12.49 – 13.64 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.2；Rt = 1.029 min。 實例74. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]草醯胺(化合物125)之合成 步驟 1 ： N-[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將苯基甲胺(5 g，46.66 mmol)添加至2-甲基吡唑-3-甲醛(5.14 g，46.66 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌10小時。添加硼氫化鈉(1.77 g，46.66 mmol，1.64 mL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM以得到呈棕色油狀物之N-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-1-苯基-甲胺(4.1 g，20.37 mmol，43.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值202.14；實測值202.0；Rt = 0.384 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-1-苯基-甲胺(2 g，9.94 mmol)及TEA (1.01 g，9.94 mmol，1.39 mL)溶解於DCM (50 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於20 mL DCM中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(1.36 g，9.94 mmol，1.11 mL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.1 g，6.97 mmol，70.13%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值302.15；實測值302.2；Rt = 1.078 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.1 g，6.97 mmol)溶解於NH 3/甲醇(30 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜，然後在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]草醯胺(1.8 g，6.61 mmol，94.85%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值273.14；實測值273.2；Rt = 0.814 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 草醯胺
在氬氣下，將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(252.14 mg，734.48 μmol)、N’-苄基-N’-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]草醯胺(0.2 g，734.48 μmol)、碘化銅(I) (41.96 mg，220.34 μmol，7.47 μL)、碳酸銫(478.62 mg，1.47 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(47.01 mg，330.52 μmol)混合於二噁烷中，然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將殘餘物溶解於15 mL DCM中，用氨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]草醯胺(0.35 g，654.59 μmol，89.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值535.26；實測值535.2；Rt = 0.916 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]草醯胺(0.35 g，654.59 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (13.09 mmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 30-60%甲醇+NH 330 mL)純化粗產物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]草醯胺(0.039 g，96.43 μmol，14.73%產率)。
1H NMR (600 MHz, cd3od) δ 3.65 – 3.84 (m, 3H), 4.67 – 4.81 (m, 2H), 4.85 – 4.99 (m, 2H), 6.21 – 6.30 (m, 1H), 7.23 – 7.40 (m, 6H), 7.60 – 7.74 (m, 1H), 8.23 – 8.29 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值405.19；實測值405.2；Rt = 1.801 min。 實例75. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(2-甲基丁基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物152)之合成 步驟 1 ： (E)-N-(2- 甲基丁基 )-1-(2- 吡啶基 ) 甲亞胺
向吡啶-2-甲醛(1 g，9.34 mmol，889.68 μL)及2-甲基丁-1-胺(1.5 g，12.13 mmol，1.97 mL，HCl)於CHCl 3(20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.45 g，14.35 mmol，2 mL)及無水硫酸鈉(7 g，49.28 mmol，2.61 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物過濾，用水(20 mL)淬滅濾液。將水相用CHCl 3(20 mL)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之(E)-N-(2-甲基丁基)-1-(2-吡啶基)甲亞胺(1.6 g，9.08 mmol，97.23%產率)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -N-(2- 吡啶基甲基 ) 丁 -1- 胺
向(E)-N-(2-甲基丁基)-1-(2-吡啶基)甲亞胺(1.6 g，9.08 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.5 g，13.22 mmol，465.55 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)丁-1-胺(1.5 g，8.41 mmol，92.69%產率)。 步驟 3 ： 2-[2- 甲基丁基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
向2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)丁-1-胺(0.5 g，2.80 mmol)及三乙胺(435.60 mg，4.30 mmol，0.6 mL)於CHCl 3(10 mL)中之攪拌溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.7 g，3.67 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相在無水鈉支撐物上乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-[2-甲基丁基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.85 g，2.56 mmol，91.20%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值333.14；實測值333.2；Rt = 1.432 min。 步驟 4 ： N’-(2- 甲基丁基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
向2-[2-甲基丁基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.85 g，2.56 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加NH 3/MeOH (5 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之N’-(2-甲基丁基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.6 g，2.41 mmol，94.09%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值250.16；實測值250.2；Rt = 0.838 min。 步驟 5 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-(2- 甲基丁基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將N’-(2-甲基丁基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.15g，601.67 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(0.2 g，582.59 μmol)、Cu (30 mg，472.07 μmol)、碳酸銫(0.4 g，1.23 mmol)及碘化銅(I) (110 mg，577.58 μmol，19.57 μL)一起混合於DMF (5 mL)中。將所得懸浮液在25℃下用氬氣脫氣0.1小時。向其中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(180.00 mg，1.27 mmol，0.2 mL)且將所得混合物在100℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。藉由使用乙酸乙酯/MeOH (10:1，v:v)作為溶析劑(Rt=0.5)之矽膠管柱層析來純化粗產物，以得到呈棕色油狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(2-甲基丁基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.1 g，195.43 μmol，32.48%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值512.28；實測值512.2；Rt = 1.259 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-(2- 甲基丁基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
向N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(2-甲基丁基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.1 g，195.43 μmol)於MeOH (4 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷/HCl (2 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 5-5-30% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1%FA，流動：30mL/min (上樣泵4mL/min乙腈)目標質量381.44，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之產物N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(2-甲基丁基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(36 mg，84.22 μmol，43.09%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.71 – 0.85 (m, 6H), 0.91 – 1.14 (m, 1H), 1.22 – 1.41 (m, 1H), 1.62 – 1.82 (m, 1H), 3.14 – 3.26 (m, 1H), 3.41 – 3.54 (m, 1H), 4.42 – 5.04 (m, 2H), 6.58 – 6.93 (m, 2H), 7.27 – 7.52 (m, 2H), 7.58 – 7.81 (m, 2H), 8.03 – 8.63 (m, 3H), 9.54 – 10.54 (m, 1H), 12.53 – 13.44 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值382.22；實測值382.2；Rt = 2.198 min。 實例76. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(化合物115)之合成 步驟 1 ： (R,E)-2- 甲基 -N-( 吡啶 -2- 基亞甲基 ) 丁 -1- 胺
將吡啶-2-甲醛(368.65 mg，3.44 mmol，327.98 μL)及(R)-2-甲基丁-1-胺(0.3 g，3.44 mmol)溶解於DCM (3.57 mL)中，然後添加無水硫酸鈉(4.89 g，34.42 mmol，1.82 mL)且將反應混合物在25℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物，用DCM洗滌固體且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之(R,E)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亞甲基)丁-1-胺(600 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： (R)-2- 甲基 -N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 丁 -1- 胺
將(R,E)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亞甲基)丁-1-胺(0.6 g，3.40 mmol)溶解於甲醇(12 mL)中且逐份添加硼氫化鈉(128.79 mg，3.40 mmol，119.91 μL)。添加完成後，將反應混合物攪拌12小時。將水(5 mL)添加至反應混合物中且在真空中濃縮所得混合物。將水(20 mL)添加至殘餘物中且將所得混合物用DCM (2×25 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之(R)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丁-1-胺(460 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值179.16；實測值179.2；Rt = 0.607 min。 步驟 3 ： 2-((2- 甲基丁基 )( 吡啶 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (R)-2,2,2- 三氟乙酯
將(R)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丁-1-胺(460 mg，2.58 mmol)及三乙胺(313.32 mg，3.10 mmol，431.57 μL)溶解於DCM (9.71 mL)中且將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至25℃。在25℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(516.14 mg，2.71 mmol，351.12 μL)於DCM (1.94 mL)中之溶液。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (25 mL)萃取且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之2-((2-甲基丁基)(吡啶-2-基甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(762 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值333.14；實測值333.2；Rt = 1.117 min。 步驟 4 ： (R)-N 1-(2- 甲基丁基 )-N 1-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基丁基)(吡啶-2-基甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(762 mg，2.29 mmol)於NH 3/MeOH (25 mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。將溶劑蒸發，以獲得呈棕色膠狀物之(R)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(578 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值250.16；實測值250.2；Rt = 0.757 min。 步驟 5 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((R)-2- 甲基丁基 )-N 2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺
向8 ml小瓶中裝入(R)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(150 mg，601.67 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(196.66 mg，661.83 μmol)、銅(1.91 mg，30.08 μmol)、碘化銅(I) (57.29 mg，300.83 μmol，10.19 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(64.19 mg，451.25 μmol)、碳酸銫(392.07 mg，1.20 mmol)及二噁烷(3 mL)且將所得混合物用氬氣濺射5 min。將小瓶密封且在110℃下加熱38小時。將反應混合物冷卻，用MeOH (5 mL)稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液。藉由HPLC (0-2-10 min 23-40-70% H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH，目標質量465；管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈黃色膠狀物之N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(28.4 mg，61.00 μmol，10.14%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值466.29；實測值466.2；Rt = 1.158 min。 步驟 6 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基丁基 )-N 2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
將N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(28.4 mg，61.00 μmol)溶解於甲醇(1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (1 mL)。將所得溶液攪拌1小時且將反應混合物在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min 0-85% H 2O/ACN/0.1FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL ACN)，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19 mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色膠狀物之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(11.4 mg，25.67 μmol，43.72%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.72 – 0.82 (m, 3H), 0.83 – 0.86 (m, 3H), 1.00 – 1.12 (m, 1H), 1.31 – 1.41 (m, 1H), 1.69 – 1.81 (m, 1H), 3.12 – 3.21 (m, 1H), 3.42 – 3.54 (m, 1H), 4.61 – 4.78 (m, 1H), 4.83 – 4.98 (m, 1H), 6.60 – 6.79 (m, 2H), 7.26 – 7.31 (m, 1H), 7.34 – 7.44 (m, 1H), 7.61 – 7.75 (m, 1H), 7.74 – 7.84 (m, 1H), 8.13 – 8.20 (m, 1H), 8.48 – 8.57 (m, 1H), 10.32 – 10.47 (m, 1H), 12.59 – 12.83 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值382.22；實測值382.0；Rt = 0.902 min。 實例77. (S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(化合物128)之合成 步驟 1 ： (S)-2- 甲基 -N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 丁 -1- 胺
將(S)-2-甲基丁-1-胺(467.92 mg，5.37 mmol)添加至吡啶-2-甲醛(575 mg，5.37 mmol，511.57 μL)於MeOH (10 mL)中之溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌1小時，然後向其中添加數份硼氫化鈉(406.17 mg，10.74 mmol，378.18 μL)。此後，繼續攪拌16小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10% K 2CO 3水溶液(20 mL)與DCM (20 mL)之間。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(S)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丁-1-胺(0.9 g，5.05 mmol，94.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值179.16；實測值179.2；Rt = 0.619 min。 步驟 2 ： 2-((2- 甲基丁基 )( 吡啶 -2- 基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (S)-2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.29 g，6.79 mmol)逐滴添加至(S)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丁-1-胺(1.1 g，6.17 mmol)及三乙胺(749.25 mg，7.40 mmol，1.03 mL)於DCM (20 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌16小時。然後，將其用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之2-((2-甲基丁基)(吡啶-2-基甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(1.96 g，5.90 mmol，95.59%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值333.14；實測值333.2；Rt = 1.409 min。 步驟 3 ： (S)-N 1-(2- 甲基丁基 )-N 1-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基丁基)(吡啶-2-基甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(1.96 g，5.90 mmol)於甲醇/NH 3(5N) (30 mL)中之溶液在20℃下攪拌16小時。將溶劑蒸發，以獲得呈棕色油狀物之(S)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(0.9 g，3.61 mmol，61.21%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值250.16；實測值250.0；Rt = 0.752 min。 步驟 4 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((S)-2- 甲基丁基 )-N 2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺
在氬氣下，將(S)-N 1-(2-甲基丁基)-N 1-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(0.13 g，521.44 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(185.94 mg，625.73 μmol)、碘化銅(I) (19.86 mg，104.29 μmol，3.53 μL)、碳酸銫(339.79 mg，1.04 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(89.00 mg，625.73 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜36小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液且藉由HPLC (0-2-10 min 2-30-55% H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)目標質量465，管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((S)-2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(50.4 mg，108.26 μmol，20.76%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值466.29；實測值467.0；Rt = 1.063 min。 步驟 5 ： (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基丁基 )-N 2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
在20℃下，向N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((S)-2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(50.4 mg，108.26 μmol)於MeOH (3.00 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00 mg，21.94 mmol，1.00 mL)。將所得混合物攪拌14小時。將所得混合物蒸發至乾，然後經歷逆相HPLC (SYSTEM 0-2-10 min 0-80% H 2O/ACN/0.1FA流動30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH)，目標質量381，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19 mm，5 μM)，以得到呈米色膠狀物之(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基丁基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(22.6 mg，52.87 μmol，48.84%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.70 – 0.88 (m, 6H), 0.95 – 1.16 (m, 1H), 1.27 – 1.41 (m, 1H), 1.70 – 1.86 (m, 1H), 3.19 – 3.23 (m, 1H), 3.45 – 3.51 (m, 1H), 4.41 – 4.81 (m, 1H), 4.87 – 4.96 (m, 1H), 6.59 – 6.91 (m, 2H), 7.25 – 7.33 (m, 1H), 7.33 – 7.45 (m, 1H), 7.59 – 7.73 (m, 1H), 7.75 – 7.81 (m, 1H), 8.15 – 8.20 (m, 1H), 8.47 – 8.77 (m, 1H), 9.59 – 10.47 (m, 1H), 12.61 – 13.42 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值382.22；實測值382.0；Rt = 0.736 min。 實例78. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-苯基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物174)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-(2- 吡啶基甲基 ) 乙胺
將1-苯基乙酮(1 g，8.32 mmol，970.87 μL)及2-吡啶基甲胺(900.06 mg，8.32 mmol，858.02 μL)溶解於MeOH (20 mL)中且向其中添加氰基硼氫化鈉(784.53 mg，12.48 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將K 2CO 3水溶液(50 mL)添加至殘餘物中。將所得混合物用氯仿(2×50 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之1-苯基-N-(2-吡啶基甲基)乙胺(1.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.837 min。 步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[1- 苯基乙基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ] 乙酸乙酯
將1-苯基-N-(2-吡啶基甲基)乙胺(1.3 g，3.74 mmol)及TEA (755.98 mg，7.47 mmol，1.04 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(765.02 mg，5.60 mmol，626.04 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈紅色油狀物之2-側氧基-2-[1-苯基乙基(2-吡啶基甲基)胺基]乙酸乙酯(1.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.2；Rt = 1.142 min。 步驟 3 ： N’-(1- 苯基乙基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-側氧基-2-[1-苯基乙基(2-吡啶基甲基)胺基]乙酸乙酯(1.5 g，3.36 mmol)溶解於用NH 3(3.36 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-(1-苯基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(1 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.2；Rt = 0.919 min 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-(1- 苯基乙基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.70 mg，26.82 μmol)、碘化銅(I) (51.09 mg，268.24 μmol，9.09 μL)、碳酸銫(349.60 mg，1.07 mmol)添加至N’-(1-苯基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(200 mg，536.49 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(184.17 mg，536.49 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(148.80 mg，1.05 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。在氬氣下，另外添加90 mg起始溴化物，且在攪拌下再加熱22小時。過濾反應混合物，用二噁烷(2×3 mL)洗滌固體，濃縮濾液。將殘餘物用DCM (30 mL)處理，用水洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(1-苯基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(450 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.4；Rt = 1.242 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-(1- 苯基乙基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(1-苯基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(450 mg，725.66 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 0-15% ACN+FA)，以得到呈淡棕色膠狀物之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-苯基乙基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(20.9 mg，50.31 μmol，6.93%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.66 – 1.67 (m, 3H), 3.58 – 5.10 (m, 2H), 5.17 – 5.90 (m, 1H), 6.56 – 7.04 (m, 2H), 7.05 – 7.27 (m, 3H), 7.29 – 7.35 (m, 3H), 7.37 – 7.77 (m, 3H), 8.13 – 8.21 (m, 1H), 8.24 – 8.45 (m, 1H), 9.64 – 10.78 (m, 1H), 12.53 – 13.51 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.2；Rt = 0.884 min。 實例79. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[1-(2-吡啶基)乙基]草醯胺(化合物139)之合成 步驟 1 ： N- 苄基 -1-(2- 吡啶基 ) 乙胺
將1-(2-吡啶基)乙酮(1 g，8.26 mmol)及苯基甲胺(884.56 mg，8.26 mmol)溶解於MeOH (20 mL)中且向其中添加氰基硼氫化鈉(778.13 mg，12.38 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將K 2CO 3水溶液(50 mL)添加至殘餘物中。將所得混合物用氯仿(2×50 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之N-苄基-1-(2-吡啶基)乙胺(1.7 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.829 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-苄基-1-(2-吡啶基)乙胺(1.7 g，5.61 mmol)及TEA (1.13 g，11.21 mmol，1.56 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(994.95 mg，7.29 mmol，814.20 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[1-(2-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.2；Rt = 1.349 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[1-(2-吡啶基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.3 g，2.91 mmol)溶解於用NH 3(2.91 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之N’-苄基-N’-[1-(2-吡啶基)乙基]草醯胺(1.2 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.2；Rt = 0.937 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.57 mg，24.71 μmol)、碘化銅(I) (47.05 mg，247.07 μmol，8.37 μL)、碳酸銫(322.00 mg，988.27 μmol)添加至N’-苄基-N’-[1-(2-吡啶基)乙基]草醯胺(200 mg，494.13 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(169.63 mg，494.13 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(137.06 mg，963.56 μmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。過濾反應混合物，用二噁烷(2×3 mL)洗滌固體，濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (40 mL)中，用水洗滌兩次，將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[1-(2-吡啶基)乙基]草醯胺(300 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.0；Rt = 1.253 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[1-(2-吡啶基)乙基]草醯胺(300 mg，192.41 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 30-55% ACN流動30 mL/min)，然後藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 0-15% ACN+FA)再純化，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[1-(2-吡啶基)乙基]草醯胺(22.8 mg，54.88 μmol，28.52%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.02 – 1.61 (m, 3H), 3.89 – 4.95 (m, 2H), 5.25 – 6.35 (m, 1H), 6.73 – 7.53 (m, 9H), 7.53 – 7.83 (m, 2H), 8.15 – 8.41 (m, 1H), 8.46 – 8.60 (m, 1H), 9.76 – 10.78 (m, 1H), 11.81 – 14.00 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.4；Rt = 2.263 min。 實例80. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(吡唑-1-基甲基)草醯胺(化合物181)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-( 吡唑 -1- 基甲基 ) 甲胺
將苯基甲胺(1.09 g，10.19 mmol)添加至吡唑-1-基甲醇(1 g，10.19 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中且在8℃下攪拌12小時。在真空中蒸發反應混合物，以得到呈黃色油狀物之1-苯基-N-(吡唑-1-基甲基)甲胺(1.1 g，5.87 mmol，57.63%產率)。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 ( 吡唑 -1- 基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-苯基-N-(吡唑-1-基甲基)甲胺(1.1 g，5.87 mmol)及TEA (594.47 mg，5.87 mmol，818.83 μL)溶解於DCM (15 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於DCM (20 mL)中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(802.11 mg，5.87 mmol，656.39 μL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基(吡唑-1-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(0.801 g，2.79 mmol，47.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值288.14；實測值288.2；Rt = 1.320 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-( 吡唑 -1- 基甲基 ) 草醯胺
將2-[苄基(吡唑-1-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(0.801 g，2.79 mmol)溶解於NH 3/甲醇(30 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜。然後，過濾反應混合物且在真空中濃縮澄清溶液，以得到呈黃色膠狀物之N’-苄基-N’-(吡唑-1-基甲基)草醯胺(0.6 g，2.32 mmol，83.33%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值259.12；實測值259.0；Rt = 0.836 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-( 吡唑 -1- 基甲基 ) 草醯胺
在氬氣下，將N’-苄基-N’-(吡唑-1-基甲基)草醯胺(0.2 g，774.37 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(265.84 mg，774.37 μmol)、碘化銅(I) (44.24 mg，232.31 μmol，7.87 μL)、碳酸銫(504.61 mg，1.55 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(49.57 mg，348.47 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將粗產物溶解於DMSO (2 mL)中且經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 30-100% ACN+NH 3)，以得到呈淡黃色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(吡唑-1-基甲基)草醯胺(0.021 g，40.33 μmol，5.21%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值521.28；實測值521.2；Rt = 1.267 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-( 吡唑 -1- 基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(吡唑-1-基甲基)草醯胺(0.021 g，40.33 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷(diox)/HCl (806.67 μmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (2-10 min 20-60% 甲醇 +FA 30 mL/min ((上樣泵4 mL甲醇)，管柱：SunFire 100×19，5 μM)純化粗產物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(吡唑-1-基甲基)草醯胺(0.0081 g，18.56 μmol，46.02%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.56 – 4.89 (m, 2H), 5.52 – 6.04 (m, 2H), 6.29 – 6.38 (m, 1H), 6.86 – 7.11 (m, 2H), 7.24 – 7.36 (m, 5H), 7.52 – 7.73 (m, 2H), 7.78 – 7.99 (m, 1H), 8.19 – 8.31 (m, 1H), 10.57 – 10.83 (m, 1H), 12.99 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值391.17；實測值391.2；Rt = 0.991 min。 實例81. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-異丁基-草醯胺(化合物101)之合成 步驟 1 ： 2-[ 苄基 ( 異丁基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在rt下，向N-苄基-2-甲基-丙-1-胺(0.5 g，3.06 mmol)及TEA (371.89 mg，3.68 mmol，512.24 μL)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(641.79 mg，3.37 mmol)。在rt下攪拌1小時後，將所得混合物用水洗滌，乾燥且蒸發至乾，以得到呈無色膠狀物之2-[苄基(異丁基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.95 g，2.99 mmol，97.76%產率)且不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’- 異丁基 - 草醯胺
在rt下，使氨(50.99 mg，2.99 mmol)鼓泡通過2-[苄基(異丁基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.95 g，2.99 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液。攪拌18小時後，將反應混合物蒸發至乾，以得到呈淡黃色固體之N’-苄基-N’-異丁基-草醯胺(0.65 g，2.77 mmol，92.66%產率)。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’- 異丁基 - 草醯胺
在氬氣下，將N’-苄基-N’-異丁基-草醯胺(150 mg，448.16 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(153.85 mg，448.16 μmol)、碘化銅(I) (42.68 mg，224.08 μmol，7.59 μL)、碳酸銫(292.04 mg，896.31 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(63.75 mg，448.16 μmol)混合於二噁烷(5.00 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌72小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液並藉由HPLC (40-70% 0.5-6.5min；30mL/min水-乙腈+NH 3(上樣泵4mL/min；乙腈)；管柱XBridge C18 19×100mm (L))純化殘餘物，以得到呈棕色膠狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-異丁基-草醯胺(61 mg，122.82 μmol，27.40%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值497.32；實測值497.2；Rt = 3.801 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’- 異丁基 - 草醯胺之合成
在21℃下，向N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-異丁基-草醯胺(61 mg，122.82 μmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.60 g，43.88 mmol，2 mL)。將所得混合物攪拌72小時。將所得混合物蒸發至乾且經歷HPLC (10-35% 0.5-6.5min；30mL/min水-乙腈+NH 3(上樣泵4mL/min乙腈)；管柱XBridge 19×100mm (L))。獲得呈米色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-異丁基-草醯胺(12.8 mg，34.93 μmol，28.44%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.26 – 0.89 (m, 6H), 1.83 – 2.04 (m, 1H), 2.63 – 3.28 (m, 2H), 4.29 – 4.84 (m, 2H), 6.32 – 6.82 (m, 2H), 6.88 – 7.42 (m, 5H), 7.48 – 7.76 (m, 1H), 8.07 – 8.23 (m, 1H), 9.48 – 10.55 (m, 1H), 12.66 – 13.35 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.21；實測值367.2；Rt = 1.207 min。 實例82. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物179)之合成 步驟 1 ： N-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將(5-甲基-2-吡啶基)甲胺(1.00 g，8.19 mmol)、無水硫酸鈉(1.16 g，8.19 mmol，433.84 μL)及 苯甲醛(868.66 mg，8.19 mmol)在20℃下混合於DCM (20 mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(340.62 mg，9.00 mmol，317.15 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之N-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.6 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.717 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.6 g，4.90 mmol)及TEA (991.45 mg，9.80 mmol，1.37 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(869.54 mg，6.37 mmol，711.57 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-[苄基-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.68 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.0；Rt = 1.129 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.68 g，3.76 mmol)溶解於用NH 3(3.76 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之N’-苄基-N’-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.27 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.2；Rt = 0.806 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.57 mg，24.71 μmol)、碘化銅(I) (47.05 mg，247.07 μmol，8.37 μL)、碳酸銫(322.00 mg，988.27 μmol)添加至N’-苄基-N’-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(200 mg，494.13 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(169.63 mg，494.13 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(137.06 mg，963.56 μmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物用水處理，然後將過濾器上之油狀殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(300 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.5；Rt = 0.960 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(300 mg，280.37 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 45-60%水-甲醇+NH 3)，然後藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 20-50% MeOH+FA流動30 mL/min)再純化，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(8.5 mg，18.42 μmol，6.57%產率，HCOOH)。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.24 – 2.29 (m, 3H), 4.35 – 4.57 (m, 2H), 4.57 – 4.87 (m, 2H), 6.53 – 7.01 (m, 2H), 7.21 – 7.37 (m, 6H), 7.53 – 7.69 (m, 2H), 8.15 – 8.23 (m, 1H), 8.25 – 8.38 (m, 1H), 9.76 – 10.61 (m, 1H), 12.67 – 13.38 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt = 1.938 min。 實例83. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物160)之合成 步驟 1 ： 2-[ 異丁基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
向2-甲基-N-(2-吡啶基甲基)丙-1-胺(0.5 g，3.04 mmol)及三乙胺(435.60 mg，4.30 mmol，0.6 mL)於CHCl 3(10 mL)中之攪拌溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.7 g，3.67 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。反應為成功的。分離呈黃色油狀物之所要產物2-[異丁基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.9 g，2.83 mmol，92.88%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值319.13；實測值319.2；Rt = 1.067 min。 步驟 2 ： N’- 異丁基 -N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
向2-[異丁基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.9 g，2.83 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加NH 3/MeOH (5 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌6小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。反應為成功的。分離呈黃色固體之所要產物N’-異丁基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.6 g，2.55 mmol，90.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值236.14；實測值236.2；Rt = 0.846 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 異丁基 -N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將N’-異丁基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.15 g，637.53 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(0.22 g，640.85 μmol)、Cu (40 mg，629.43 μmol)、碘化銅(I) (120 mg，630.09 μmol，21.35 μL)及碳酸銫(0.4 g，1.23 mmol)一起混合於二噁烷(5 mL)中。將所得懸浮液在25℃下用氬氣脫氣0.1小時。向其中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(180.00 mg，1.27 mmol，0.2 mL)且將所得混合物在100℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於CHCl 3中，經無水硫酸鈉乾燥，過濾通過二氧化矽層且在真空中蒸發。反應為成功的。分離呈黃色油狀物之所要產物N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-異丁基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.15 g，301.41 μmol，47.28%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值498.27；實測值498.2；Rt = 1.122 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丁基 -N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
向N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-異丁基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.15 g，301.41 μmol)於MeOH (4 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷/HCl (2 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC層析( 裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-0-30% 0-1-6min H 2O/ACN/0.1%FA，流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min ACN)目標質量367，管柱：XBridge BEH C18 5µm 130A)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之產物N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(8 mg，19.35 μmol，6.42%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.81 – 0.92 (m, 6H), 1.94 – 2.07 (m, 1H), 3.16 – 3.46 (m, 2H), 4.65 – 4.96 (m, 2H), 6.58 – 6.72 (m, 2H), 7.27 – 7.32 (m, 1H), 7.34 – 7.46 (m, 1H), 7.59 – 7.74 (m, 1H), 7.74 – 7.82 (m, 1H), 8.15 – 8.23 (m, 1H), 8.44 – 8.61 (m, 1H), 10.28 – 10.52 (m, 1H), 12.62 – 12.86 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值368.2；實測值368.2；Rt = 1.337 min。 實例84. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物114)之合成 步驟 1 ： N-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
在20℃下，將(3-甲基-2-吡啶基)甲胺(2 g，16.37 mmol)及苯甲醛(1.74 g，16.37 mmol)混合於中甲醇(20 mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(681.25 mg，18.01 mmol，634.31 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用DCM (40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(3.4 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.0；Rt = 0.539 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(3.4 g，4.80 mmol)及TEA (1.46 g，14.41 mmol，2.01 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(984.02 mg，7.21 mmol，805.25 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-[苄基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(3.45 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.2；Rt = 0.986 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(3.45 g，2.76 mmol)溶解於用NH 3(2.76 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，以得到粗物質(2.35 g)。使部分此醯胺(0.9 g)經歷HPLC (2-10 min 10-30% ACN+FA 30 mL/min)，以得到呈棕色固體之N’-苄基-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(180 mg，635.31 μmol，23.01%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.16；實測值284.2；Rt = 0.722 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.41 mg，22.24 μmol)、碘化銅(I) (42.35 mg，222.36 μmol，7.54 μL)、碳酸銫(289.80 mg，889.44 μmol)添加至N’-苄基-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(180 mg，444.72 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(152.67 mg，444.72 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(123.35 mg，867.20 μmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物用水處理，然後將過濾器上之油性殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(165 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.2；Rt = 1.254 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(169.04 mg，151.78 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 45-60%水-甲醇+NH 3)，然後藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 20-50% MeOH+FA流動30 mL/min)再純化，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(16.8 mg，36.41 μmol，23.99%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.01 – 2.26 (m, 3H), 4.48 – 4.69 (m, 2H), 4.88 – 5.02 (m, 2H), 6.55 – 6.72 (m, 2H), 7.14 – 7.24 (m, 1H), 7.24 – 7.38 (m, 5H), 7.46 – 7.58 (m, 1H), 7.59 – 7.69 (m, 1H), 8.13 – 8.19 (m, 1H), 8.34 – 8.43 (m, 1H), 10.31 – 10.57 (m, 1H), 12.59 – 12.85 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.0；Rt = 2.298 min。 實例85. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物105)之合成 步驟 1 ： 1-( 鄰甲苯基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
在20℃下，將2-吡啶基甲胺(1 g，9.25 mmol，953.29 μL)、無水硫酸鈉(19.70 g，138.71 mmol，7.35 mL)及2-甲基苯甲醛(1.11 g，9.25 mmol，1.07 mL)混合於DCM (20 mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(384.80 mg，10.17 mmol，358.29 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(鄰甲苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.714 min。 步驟 2 ： 2-[ 鄰甲苯基甲基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-(鄰甲苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.5 g，4.95 mmol)及TEA (1.00 g，9.89 mmol，1.38 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(945.43 mg，6.92 mmol，773.67 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-[鄰甲苯基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.6 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.0；Rt = 1.180 min。 步驟 3 ： N’-( 鄰甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[鄰甲苯基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.6 g，3.33 mmol)溶解於用NH 3(3.33 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(1.2 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.2；Rt = 0.872 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-( 鄰甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.46 mg，22.94 μmol)、碘化銅(I) (43.69 mg，229.42 μmol，7.77 μL)、碳酸銫(299.00 mg，917.68 μmol)添加至N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(200 mg，458.84 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(157.52 mg，458.84 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(127.27 mg，894.73 μmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物用水處理，然後將過濾器上之油性殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(270 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.4；Rt = 1.271 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 鄰甲苯基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(270 mg，272.12 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 45-60%水-甲醇+NH 3)，然後藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-10 min 20-50% MeOH+FA流動30 mL/min)再純化，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(鄰甲苯基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(24 mg，52.01 μmol，19.11%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.81 – 2.22 (m, 3H), 4.48 – 4.63 (m, 2H), 4.81 – 4.93 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 7.10 – 7.30 (m, 5H), 7.33 – 7.40 (m, 1H), 7.58 – 7.66 (m, 1H), 7.73 – 7.84 (m, 1H), 8.15 – 8.30 (m, 1H), 8.45 – 8.56 (m, 1H), 9.73 – 10.61 (m, 1H), 12.72 – 13.42 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.4；Rt = 2.384 min。 實例86. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-雙(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物89)之合成 步驟 1 ： 1-(2- 吡啶基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
在20℃下，將2-吡啶基甲胺(1 g，9.25 mmol，953.29 μL)、無水硫酸鈉(19.70 g，138.71 mmol，7.35 mL)及吡啶-2-甲醛(990.47 mg，9.25 mmol，881.20 μL)混合於中DCM (15 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(15 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(384.80 mg，10.17 mmol，358.29 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用DCM (2×40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-(2-吡啶基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值200.12；實測值200.2；Rt = 0.389 min。 步驟 2 ： 2-[ 雙 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-(2-吡啶基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.3 g，4.57 mmol)及TEA (924.29 mg，9.13 mmol，1.27 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(872.99 mg，6.39 mmol，714.39 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-[雙(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.38 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值300.14；實測值300.0；Rt = 0.823 min。 步驟 3 ： N’,N’- 雙 (2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[雙(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.38 g，3.46 mmol)溶解於用NH 3(3.46 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’,N’-雙(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.63 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值271.12；實測值271.2；Rt = 0.503 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’,N’- 雙 (2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.65 mg，25.90 μmol)、碘化銅(I) (49.32 mg，258.98 μmol，8.78 μL)、碳酸銫(337.53 mg，1.04 mmol)添加至N’,N’-雙(2-吡啶基甲基)草醯胺(200 mg，517.97 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(177.82 mg，517.97 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(143.67 mg，1.01 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物用水處理，然後將過濾器上之油性殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-雙(2-吡啶基甲基)草醯胺(150 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值533.25；實測值533.4；Rt = 1.069 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’,N’- 雙 (2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-雙(2-吡啶基甲基)草醯胺(150 mg，92.93 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且使其經歷HPLC。HPLC資料：裝置(流動相，管柱)：2-10 min 45-60%水-甲醇+NH 3，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-雙(2-吡啶基甲基)草醯胺(10.3 mg，25.60 μmol，27.54%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 4.25 – 5.12 (m, 4H), 6.57 – 6.94 (m, 2H), 7.24 – 7.31 (m, 2H), 7.31 – 7.36 (m, 1H), 7.38 – 7.44 (m, 1H), 7.57 – 7.66 (m, 1H), 7.73 – 7.82 (m, 2H), 8.11 – 8.18 (m, 1H), 8.47 – 8.55 (m, 2H), 9.79 – 10.58 (m, 1H), 12.70 – 13.36 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值403.14；實測值404.2；Rt = 1.621 min。 實例87. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物191)之合成 步驟 1 ： N-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
在20℃下，將(6-甲基-2-吡啶基)甲胺(1.00 g，8.19 mmol)、無水硫酸鈉(17.44 g，122.78 mmol，6.51 mL)及苯甲醛(868.66 mg，8.19 mmol)混合於DCM (20 mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌15小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(340.62 mg，9.00 mmol，317.15 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.26 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.714 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.26 g，1.19 mmol)及TEA (240.24 mg，2.37 mmol，330.90 μL)溶解於乙腈(21.78 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(324.15 mg，2.37 mmol，265.26 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈紅色油狀物之2-[苄基-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.77 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.0；Rt = 1.049 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.77 g，1.70 mmol)溶解於用NH 3(1.70 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。用FCC (梯度氯仿-乙腈)純化殘餘物，以得到呈棕色油狀物之N’-苄基-N’-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(260 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.2；Rt = 0.836 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(2.04 mg，32.12 μmol)、碘化銅(I) (61.17 mg，321.19 μmol，10.88 μL)、碳酸銫(418.60 mg，1.28 mmol)添加至N’-苄基-N’-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(260 mg，642.37 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(220.52 mg，642.37 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(178.17 mg，1.25 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物用水處理，然後將過濾器上之油性殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(160 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值546.27；實測值546.0；Rt = 1.128 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(93.91 mg，92.93 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 ml MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：0.5-6.5 min 10-60%水-MeOH+FA 30 mL)，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(18.9 mg，40.96 μmol，44.07%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.40 – 2.44 (m, 3H), 4.33 – 4.88 (m, 4H), 6.62 – 6.97 (m, 2H), 7.08 – 7.19 (m, 2H), 7.26 – 7.41 (m, 5H), 7.56 – 7.69 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 9.74 – 10.72 (m, 1H), 12.57 – 13.45 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.2；Rt = 1.715 min。 實例88. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(環己基甲基)草醯胺(化合物175)之合成 步驟 1 ： N-( 環己基甲基 )-1- 苯基 - 甲胺
將環己基甲胺(982.87 mg，8.68 mmol，1.13 mL)添加至苯甲醛(921.41 mg，8.68 mmol) 於甲醇(25 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌10小時。添加硼氫化鈉(328.46 mg，8.68 mmol，305.83 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到呈黃色油狀物之N-(環己基甲基)-1-苯基-甲胺(1.6 g，7.87 mmol，90.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值204.18；實測值204.2；Rt = 0.809 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 ( 環己基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-(環己基甲基)-1-苯基-甲胺(1.6 g，7.87 mmol)及TEA (796.29 mg，7.87 mmol，1.10 mL)溶解於DCM (50.53 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於20 mL DCM中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(1.07 g，7.87 mmol，879.23 μL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基(環己基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.91 g，6.30 mmol，80.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值204.18；實測值204.2；Rt = 0.957 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-( 環己基甲基 ) 草醯胺
將2-[苄基(環己基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.89 g，6.22 mmol)溶解於NH 3/甲醇(30 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜，然後在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-(環己基甲基)草醯胺(1.5 g，5.47 mmol，87.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值275.18；實測值275.2；Rt = 1.262 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-( 環己基甲基 ) 草醯胺
在氬氣下，將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(0.2 g，582.59 μmol)、N’-苄基-N’-(環己基甲基)草醯胺(201.51 mg，734.48 μmol)、碘化銅(I) (41.96 mg，220.34 μmol，7.47 μL)、碳酸銫(478.62 mg，1.47 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(47.01 mg，330.52 μmol)混合於二噁烷中，然後在95℃下在小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將殘餘物溶解於15 mL DCM中，用氨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到粗N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(環己基甲基)草醯胺(0.35 g，652.09 μmol，88.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值537.3；實測值537.4；Rt = 1.175 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-( 環己基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(環己基甲基)草醯胺(351.35 mg，654.59 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (13.09 mmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (2-10 min 30-50% MeOH+NH 3, 30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH+NH 3)管柱：XBridge BEH C18 100×20 5 μM)純化粗產物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(環己基甲基)草醯胺(0.054 g，132.85 μmol，20.29%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.37 – 0.90 (m, 2H), 0.97 – 1.20 (m, 3H), 1.40 – 1.72 (m, 6H), 2.92 – 3.28 (m, 2H), 4.19 – 4.77 (m, 2H), 6.36 – 7.11 (m, 2H), 7.23 – 7.32 (m, 2H), 7.32 – 7.39 (m, 3H), 7.47 – 7.74 (m, 1H), 8.11 – 8.25 (m, 1H), 9.50 – 10.53 (m, 1H), 12.65 – 13.34 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值407.25；實測值407.4；Rt = 3.133 min。 實例89. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(四氫哌喃-2-基甲基)草醯胺(化合物148)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-( 四氫哌喃 -2- 基甲基 ) 甲胺
將四氫哌喃-2-基甲胺(1 g，8.68 mmol)添加至苯甲醛(921.41 mg，8.68 mmol)於甲醇(25 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌10小時。添加硼氫化鈉(328.46 mg，8.68 mmol，305.83 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到呈黃色油狀物之1-苯基-N-(四氫哌喃-2-基甲基)甲胺(1.6 g，7.79 mmol，89.76%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值206.16；實測值206.2；Rt = 0.697 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 ( 四氫哌喃 -2- 基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-苯基-N-(四氫哌喃-2-基甲基)甲胺(2.04 g，9.94 mmol)及TEA (1.01 g，9.94 mmol，1.39 mL)溶解於DCM (50 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於20 mL DCM中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(1.36 g，9.94 mmol，1.11 mL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基(四氫哌喃-2-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.9 g，6.22 mmol，62.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值537.26；實測值537.0；Rt = 1.121 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-( 四氫哌喃 -2- 基甲基 ) 草醯胺
將2-[苄基(四氫哌喃-2-基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.9 g，6.22 mmol)溶解於NH 3/甲醇(30 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜，然後在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-(四氫哌喃-2-基甲基)草醯胺(1.1 g，3.98 mmol，63.98%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值277.16；實測值277.2；Rt = 1.090 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-( 四氫哌喃 -2- 基甲基 ) 草醯胺
在氬氣下，將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(252.14 mg，734.48 μmol)、N’-苄基-N’-(四氫哌喃-2-基甲基)草醯胺(202.96 mg，734.48 μmol)、碘化銅(I) (41.96 mg，220.34 μmol，7.47 μL)、碳酸銫(478.62 mg，1.47 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(47.01 mg，330.52 μmol)混合於二噁烷中，然後在95℃下在小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將殘餘物溶解於15 mL DCM中，用氨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(四氫哌喃-2-基甲基)草醯胺(0.37 g，686.82 μmol，93.51%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值539.28；實測值539.2；Rt = 1.069 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-( 四氫哌喃 -2- 基甲基 ) 草醯胺 ( 化合物 148) 之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-(四氫哌喃-2-基甲基)草醯胺(352.64 mg，654.59 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (13.09 mmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (2-10 min 30-50% MeOH+NH 3，30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH+NH 3)管柱：XBridge BEH C18 100×20，5 μM)純化粗產物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(四氫哌喃-2-基甲基)草醯胺(74.5 mg，182 µmol，27.9%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.33 – 1.35 (m, 2H), 1.34 – 1.70 (m, 4H), 1.70 – 2.08 (m, 1H), 2.81 – 3.17 (m, 1H), 3.48 – 3.61 (m, 2H), 3.72 – 3.94 (m, 1H), 4.23 – 5.02 (m, 2H), 6.41 – 6.91 (m, 2H), 7.08 – 7.41 (m, 5H), 7.49 – 7.72 (m, 1H), 8.08 – 8.26 (m, 1H), 9.49 – 10.54 (m, 1H), 12.46 – 13.51 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值408.22；實測值409.4；Rt = 2.711 min。 實例90. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-雙[1-(4-氟苯基)乙基]草醯胺(化合物112)之合成 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-N-[1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ] 乙胺
向1-(4-氟苯基)乙酮(1 g，7.24 mmol，876.42 μL)及1-(4-氟苯基)乙胺(1.01 g，7.24 mmol，978.12 μL)於MeOH (50 mL)中之混合物中添加DIPEA (1.87 g，14.48 mmol，2.52 mL)及異丙氧化鈦(IV)，95% (4.11 g，14.48 mmol，4.31 mL)且在25℃下攪拌14小時。添加氰基硼氫化鈉(909.84 mg，14.48 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌隔夜。將水(10 mL)添加至反應混合物中且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到粗產物(475 mg)，將其藉由CC (己烷-EtOAc+TEA作為溶析混合物)純化，以得到呈淡黃色固體之1-(4-氟苯基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]乙胺(0.2 g，765.38 μmol，10.57%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值262.14；實測值262.2；Rt = 0.654 min。 步驟 2 ： 2-[ 雙 [1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將1-(4-氟苯基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]乙胺(0.2 g，765.38 μmol)溶解於DCM (19.68 mL)中且添加TEA (232.35 mg，2.30 mmol，320.04 μL)。冷卻反應混合物且逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(174.97 mg，918.45 μmol)。然後將其在rt下攪拌隔夜。然後添加水(10 mL)，將有機層用鹽水攪拌且經無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發，以得到呈黃色膠狀物之2-[雙[1-(4-氟苯基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.3 g，722.28 μmol，94.37%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值437.12；實測值438.0；Rt = 1.650 min。 步驟 3 ： N’,N’- 雙 [1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ] 草醯胺
將2-[雙[1-(4-氟苯基)乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.3 g，722.28 μmol)溶解於MeOH/NH 3(10 mL)中且在rt下攪拌隔夜。然後，將其在真空中蒸發，以得到呈淡黃色固體之N’,N’-雙[1-(4-氟苯基)乙基]草醯胺(0.2 g，601.79 μmol，83.32%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值355.14；實測值355.0；Rt = 1.014 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’,N’- 雙 [1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ] 草醯胺
在氬氣、110℃下，將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(113.62 mg，330.98 μmol)、N’,N’-雙[1-(4-氟苯基)乙基]草醯胺(0.1 g，300.89 μmol)、碳酸銫(147.06 mg，451.34 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(34.24 mg，240.71 μmol)及具有幾毫克Cu (956.03 μg，15.04 μmol)之CuI (34.38 mg，180.54 μmol，6.12 μL)於二噁烷(3.99 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物 冷卻且過濾通過矽膠，以得到呈棕色膠狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-雙[1-(4-氟苯基)乙基]草醯胺(0.17 g，285.85 μmol，95.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值595.27；實測值595.2；Rt = 1.404 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’,N’- 雙 [1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 112) 之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’,N’-雙[1-(4-氟苯基)乙基]草醯胺(0.17 g，285.85 μmol)溶解於MeOH (5 mL)中且添加二噁烷/HCl (285.85 μmol，1 mL)。將混合物在rt下攪拌12小時。將溶液蒸發且經歷逆相HPLC (管柱：SunFire C18 100×19mm，5µm；流動相：15-40% 0.5-6.5 min水-MeCN+FA，流速：30mL/min)，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’,N’-雙[1-(4-氟苯基)乙基]草醯胺(15.7 mg，30.75 μmol，10.76%產率，HCOOH)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值465.21；實測值465.2；Rt = 1.494 min。 實例91. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物108)之合成 步驟 1 ： (E)-N- 苄基 -1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲亞胺
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(3.5 g，19.99 mmol)、苯基甲胺(2.14 g，19.99 mmol)及無水硫酸鈉(5.00 g，35.22 mmol，1.87 mL)混合於DCM (50 mL)中且在RT下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到(E)-N-苄基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲亞胺(4.5 g，粗品)，其在不經純化及分析性資料收集的情況下直接用於下一步驟中。 步驟 2 ： 1- 苯基 -N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺
將硼氫化鈉(966.41 mg，25.54 mmol，899.83 μL)逐份添加至(E)-N-苄基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲亞胺(4.5 g，17.03 mmol)於甲醇(60 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物在DCM中處理，用NaHCO 3溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到1-苯基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(3.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值267.11；實測值267.2；Rt = 0.744 min。 步驟 3 ： 2-[ 苄基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(1.97 g，14.46 mmol，1.62 mL)逐滴添加至1-苯基-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(3.5 g，13.14 mmol)及DIPEA (2.21 g，17.09 mmol，2.98 mL)於DCM (40 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[苄基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.8 g，7.64 mmol，58.15%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.13；實測值367.0；Rt = 1.498 min。 步驟 4 ： N’- 苄基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.8 g，7.64 mmol)溶解於飽和NH 3/甲醇溶液中且攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到N’-苄基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(2.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值338.11；實測值338.2；Rt = 1.236 min。 步驟 5 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將N’-苄基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.5 g，1.48 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(508.89 mg，1.48 mmol)、銅(0.05 g，786.78 μmol)、碘化銅(I) (282.32 mg，1.48 mmol，50.23 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(210.85 mg，1.48 mmol，233.76 μL)混合於二噁烷(10 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物經歷HPLC (2-10 min 30 -85% MeOH+FA 30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，管柱：Chromatorex C18 100×19 5 μM)，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.055 g，91.72 μmol，6.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值600.28；實測值600.3；Rt = 1.281 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.055 g，91.72 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液中且在20℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且使殘餘物經歷HPLC (2-10 min 0-85% ACN+FA, 30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)，管柱：Cromatorex C18 100×19，5 μM)，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.02 g，42.61 μmol，46.45%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.17 – 5.08 (m, 4H), 6.06 – 7.02 (m, 2H), 7.24 – 7.42 (m, 5H), 7.50 – 7.69 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.68 – 10.78 (m, 1H), 12.66 – 13.52 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值470.17；實測值470.2；Rt = 2.757 min。 實例92. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物158)之合成 步驟 1 ： 2-[ 苄基 -[(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(3.94 g，28.83 mmol，3.22 mL)逐滴添加至N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(6.1 g，26.21 mmol)及DIPEA (4.40 g，34.08 mmol，5.94 mL)於DCM (60 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(Interchim；120 g SiO 2，0~100%之HEX-MTBE，流速= 70 mL/min，cv=7.2)純化殘餘物，以得到2-[苄基-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(4 g，12.02 mmol，45.85%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值333.1；實測值333.2；Rt = 1.461 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’-[(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2 g，6.01 mmol)溶解於飽和NH 3/甲醇溶液中且攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到N’-苄基-N’-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.8 g，5.93 mmol，98.60%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值304.09；實測值304.2；Rt = 1.147 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將N’-苄基-N’-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.4 g，1.32 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(452.09 mg，1.32 mmol)、銅(0.05 g，786.78 μmol)、碘化銅(I) (250.80 mg，1.32 mmol，44.63 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(187.32 mg，1.32 mmol，207.67 μL)混合於二噁烷(12 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物經歷HPLC (2-10 min 30 -85% MeOH+FA 30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH)管柱：Chromatorex C18 100×19 5 μM)，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.026 g，45.93 μmol，3.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值566.25；實測值566.2；Rt = 1.259 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(5- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.026 g，45.93 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液(2 mL)中且在20℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由逆相層析(2-10 min 0-90% ACN+FA，30 mL/min((上樣泵4 mL ACN+FA)管柱：Cromatorex C18 100×19，5 μM)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.009 g，20.65 μmol，44.96%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.11 – 4.92 (m, 4H), 6.32 – 7.00 (m, 2H), 7.26 – 7.45 (m, 6H), 7.54 – 7.67 (m, 1H), 7.69 – 7.93 (m, 1H), 8.14 – 8.19 (m, 1H), 8.51 – 8.58 (m, 1H), 9.79 – 10.71 (m, 1H), 12.67 – 13.32 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值436.14；實測值436.2；Rt = 2.583 min。 實例93. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物156)之合成 步驟 1 ： N-[(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
在20℃下，將4-甲基吡啶-2-甲醛(1 g，8.26 mmol)、無水硫酸鈉(17.59 g，123.83 mmol，6.56 mL)及苯基甲胺(884.56 mg，8.26 mmol)混合於DCM (20 mL)中且攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(343.52 mg，9.08 mmol，319.85 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色液體之N-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.45 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值213.14；實測值213.2；Rt = 0.781 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.45 g，6.15 mmol)及TEA (1.24 g，12.29 mmol，1.71 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.01 g，7.38 mmol，824.20 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-[苄基-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.8 g，5.76 mmol，93.74%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值313.16；實測值313.2；Rt = 1.083 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.8 g，5.76 mmol)溶解於用NH 3(5.76 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之N’-苄基-N’-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.37 g，4.84 mmol，83.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值284.14；實測值284.0；Rt = 0.864 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(4.49 mg，70.59 μmol)、碘化銅(I) (40.33 mg，211.77 μmol，7.18 μL)、碳酸銫(460.00 mg，1.41 mmol)添加至N’-苄基-N’-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(200 mg，705.90 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(290.80 mg，847.09 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(50.20 mg，352.95 μmol)於1,4-二噁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾且在真空中蒸發，以得到呈棕色膠狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.55 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值564.27；實測值564.0；Rt = 1.216 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(550 mg，433.38 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：0.6-6.6 min 30-80% H 2O-ACN+FA)，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(60 mg，130.02 μmol，30.00%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 2.10 – 2.32 (m, 3H), 4.11 – 4.89 (m, 4H), 6.04 – 7.04 (m, 2H), 7.07 – 7.22 (m, 2H), 7.26 – 7.66 (m, 5H), 7.66 – 8.14 (m, 1H), 8.14 – 8.20 (m, 1H), 8.30 – 8.39 (m, 1H), 9.71 – 10.68 (m, 1H), 12.47 – 13.47 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值415.2；實測值415.2；Rt = 1.986 min。 實例94. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(化合物186)之合成 步驟 1 ： N-[(4- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將乙酸鉀(246.78 mg，2.51 mmol，157.18 μL)添加至苯甲醛(127.07 mg，1.20 mmol)於MeOH (10 mL)中之懸浮液中且攪拌30 min。添加(4-氯-2-甲基-苯基)甲胺(0.23 g，1.20 mmol，200.00 μL，HCl)且將反應混合物攪拌30 min。將氰基硼氫化鈉(112.87 mg，1.80 mmol)添加至反應混合物中且在20℃下攪拌3小時，蒸發溶劑，將NaOH (3 mL，20 %)添加至殘餘物中 且用DCM (2×10 mL)萃取，將合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈無色液體之N-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(0.21 g，854.54 μmol，71.37%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值246.11；實測值246.2；Rt = 0.847 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(4- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(195.35 mg，1.03 mmol)逐滴添加至N-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(0.21 g，854.54 μmol)及TEA (129.71 mg，1.28 mmol，178.66 μL)於THF (11.85 mL)中之攪拌溶液中，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值400.09；實測值400.2；Rt = 1.331 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(4- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
在0℃下，使氨(289.67 mg，17.01 mmol)鼓泡通過反應混合物且在20℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，用THF (2×5 mL)洗滌固體，在真空中濃縮濾液，以得到呈黃色膠狀物之N’-苄基-N’-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.26 g，820.76 μmol，96.51%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值339.10；實測值339.0；Rt = 1.073 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(4- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(2.61 mg，41.04 μmol)、碘化銅(I) (78.16 mg，410.38 μmol，13.91 μL)、碳酸銫(534.84 mg，1.64 mmol)添加至N’-苄基-N’-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.26 g，820.76 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(280.47 mg，943.87 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(58.37 mg，410.38 μmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。過濾反應混合物，用二噁烷(2×3 mL)洗滌固體，濃縮濾液，以得到呈棕色固體之粗N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.43 g，806.72 μmol，98.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值533.21；實測值533.2；Rt = 1.203 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(4- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(2.94 g，80.67 mmol，3.68 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.43 g，806.72 μmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌1小時。將揮發物在真空中蒸發，將殘餘物用IPA (5 mL)濕磨，過濾，用IPA (5 mL)洗滌且經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm；10-25% 0-5min H 2O/ACN/0.1%FA，流速：30mL/min)，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-氯-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(21 mg，43.27 μmol，5.36%產率，HCl)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.77 – 2.16 (m, 3H), 4.36 – 4.52 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.20 – 7.00 (m, 2H), 7.00 – 7.14 (m, 1H), 7.21 – 7.29 (m, 4H), 7.31 – 7.36 (m, 3H), 7.57 – 7.65 (m, 1H), 8.04 – 8.28 (m, 2H), 9.69 – 10.72 (m, 1H), 12.66 – 13.45 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值449.17；實測值449.2；Rt = 3.225 min。 實例95. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(化合物149)之合成 步驟 1 ： N-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將4-氟-2-甲基-苯甲醛(1 g，7.24 mmol，874.13 μL)及苯基甲胺(775.69 mg，7.24 mmol)溶解於MeOH (19.22 mL)中且向其中添加乙酸鈉(1.19 g，14.48 mmol，777.29 μL)。將所得混合物攪拌1小時且向其中添加氰基硼氫化鈉(545.90 mg，8.69 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將K 2CO 3水溶液(15 mL)添加至殘餘物中。將所得混合物用DCM (2×10 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之N-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.2 g，5.23 mmol，72.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值230.14；實測值230.2；Rt = 0.812 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.2 g，5.23 mmol)溶解於DCM (28.18 mL)中且添加TEA (1.32 g，13.08 mmol，1.82 mL)。冷卻反應混合物且逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.20 g，6.28 mmol)。然後將其在rt下攪拌隔夜。然後，添加水(10 mL)，將有機層用鹽水攪拌且經無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-[苄基-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.5 g，3.91 mmol，74.77%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值384.12；實測值384.2；Rt = 1.528 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.5 g，3.91 mmol)溶解於NH 3/MeOH (20 mL)中且在rt下攪拌隔夜。然後，將其在真空中蒸發且經歷CC (CHCl 3-MeCN用作溶析混合物)，以得到呈米色固體之N’-苄基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.7 g，2.33 mmol，59.57%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值323.13；實測值323.0；Rt = 1.305 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、110℃下，將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(228.61 mg，665.94 μmol)、N’-苄基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.2 g，665.94 μmol)、碳酸銫(325.46 mg，998.91 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(75.78 mg，532.75 μmol)及具有幾毫克Cu (2.12 mg，33.30 μmol)之CuI (76.10 mg，399.56 μmol，13.54 μL)於二噁烷(3.99 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且過濾通過矽膠，以得到呈棕色膠狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.37 g，657.53 μmol，98.74%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值563.26；實測值563.2；Rt = 1.491 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(0.37 g，657.53 μmol)溶解於MeOH (5 mL)中且添加二噁烷/HCl (657.53 μmol，3 mL)。將混合物在rt下攪拌12小時。將溶液蒸發且經歷逆相HPLC (管柱：SunFire C18 100×19mm，5µm；流動相：20-45% 2-7.5 min水-MeCN+HCl，流速：30mL/min)，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(37.9 mg，80.83 μmol，12.29%產率，HCl)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 2.00 – 2.22 (m, 3H), 4.28 – 4.51 (m, 2H), 4.51 – 4.74 (m, 2H), 6.93 – 7.09 (m, 2H), 7.16 – 7.35 (m, 6H), 7.86 – 8.04 (m, 1H), 8.55 – 9.06 (m, 2H), 10.95 – 11.14 (m, 1H), 11.98 – 13.05 (m, 1H), 13.91 – 15.04 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值433.2；實測值433.2；Rt = 2.692 min。 實例96. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(化合物151)之合成 步驟 1 ： 2-[ 乙基 ( 鄰甲苯基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-(鄰甲苯基甲基)乙胺(500 mg，3.35 mmol)溶解於DCM (7 mL)中且向其中添加三乙胺(372.94 mg，3.69 mmol，513.69 μL)。將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃且在-5℃下逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(670.20 mg，3.52 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(25 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (25 mL)萃取且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈紅色油狀物之2-[乙基(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(961 mg，3.17 mmol，94.58%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值304.12；實測值304.0；Rt = 1.306 min。 步驟 2 ： N’- 乙基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
將2-[乙基(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(961 mg，3.17 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，以獲得呈黃色膠狀物之N’-乙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(753 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值221.13；實測值221.1；Rt = 1.074 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
向8 mL小瓶中裝入N’-乙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(155 mg，703.69 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(230.01 mg，774.06 μmol)、銅(2.24 mg，35.18 μmol)、碘化銅(I) (67.01 mg，351.85 μmol，11.92 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(75.07 mg，527.77 μmol)、碳酸銫(458.55 mg，1.41 mmol)及二噁烷(3 mL)。將所得混合物用氬氣濺射5 min。密封小瓶且在110℃下加熱46小時。將反應混合物冷卻且過濾。用二噁烷(10 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液。使殘餘物經歷HPLC且純化(0-2-10 min，43-50-85% H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)，以獲得N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(25 mg，57.27 μmol，8.14%產率)。將濾餅溶解於DMSO (4 mL)中，過濾，使濾液經歷HPLC且純化(0-2-10 min，43-50-85% H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(16.2 mg，37.11 μmol，5.27%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值437.26；實測值437.2；Rt = 1.153 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(25 mg，57.27 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(1 mL)。將所得混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物與單獨批次殘餘物合併，且藉由HPLC (0-2-10 min，0-0-90 % H 2O/MeOH/0.1%甲酸，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(15.8 mg，39.66 μmol，69.24%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.90 – 1.17 (m, 3H), 2.01 – 2.31 (m, 3H), 3.27 – 3.29 (m, 1H), 3.43 – 3.45 (m, 1H), 4.26 – 4.83 (m, 2H), 6.58 – 6.88 (m, 2H), 7.15 – 7.24 (m, 3H), 7.47 – 7.75 (m, 1H), 8.08 – 8.83 (m, 2H), 9.42 – 10.61 (m, 1H), 12.35 – 13.63 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值353.19；實測值353.0；Rt = 0.933 min。 實例97. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(化合物166)之合成 步驟 1 ： N- 乙基 -4- 氟 -2- 甲基 - 苯甲醯胺
將4-氟-2-甲基-苯甲酸(1 g，6.49 mmol)溶解於THF (7 mL)中且向其中添加三乙胺(722.14 mg，7.14 mmol，994.68 μL)。將所得混合物冷卻至-5℃且將97%氯甲酸乙酯(739.27 mg，6.81 mmol，650.77 μL)逐滴添加至先前溶液中。添加完成後，將所得混合物攪拌15 min且添加70%乙胺水溶液(2.92 g，45.41 mmol，3.64 mL，70%純度)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用水(25 mL)稀釋。用DCM (2×35 mL)萃取所得混合物且將合併之有機層用水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈白色固體之N-乙基-4-氟-2-甲基-苯甲醯胺(0.65 g，3.59 mmol，55.29%產率)，其不經純化即進一步使用。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值182.1；實測值182.2；Rt = 0.827 min。 步驟 2 ： N-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 乙胺
將四氫化鋰鋁(680.72 mg，17.94 mmol)懸浮於THF (20 mL)中，且將所得懸浮液加熱至回流。將N-乙基-4-氟-2-甲基-苯甲醯胺(0.65 g，3.59 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至先前懸浮液中，保持溫和回流。添加完成後，將所得混合物回流4小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，且小心地逐滴添加水(0.68 mL)，隨後添加15% KOH溶液(0.68 mL)及水(1.36 mL)。將所得混合物攪拌20 min且過濾。用THF (20 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液，以獲得呈無色液體之N-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]乙胺(400 mg，2.39 mmol，66.68%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值168.12；實測值168.2；Rt = 0.409 min。 步驟 3 ： 2-[ 乙基 -[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]乙胺(400 mg，2.39 mmol)及三乙胺(266.25 mg，2.63 mmol，366.74 μL)溶解於DCM (7 mL)中且將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。在-5℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(478.48 mg，2.51 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (25 mL)萃取且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈紅色油狀物之2-[乙基-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(700 mg，2.18 mmol，91.09%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值322.11；實測值322.0；Rt = 1.486 min。 步驟 4 ： 2-[ 乙基 -[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸
將2-[乙基-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(700 mg，2.18 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以獲得呈黃色膠狀物之2-[乙基-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸(468 mg，1.96 mmol，89.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值261.11；實測值261.0；Rt = 1.016 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
向8 ml小瓶中裝入N’-乙基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(162 mg，679.94 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(222.25 mg，747.93 μmol)、銅(2.16 mg，34.00 μmol)、碘化銅(I) (64.75 mg，339.97 μmol，11.52 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(72.54 mg，509.95 μmol)、碳酸銫(443.07 mg，1.36 mmol)及二噁烷(3 mL)且將所得混合物用氬氣濺射5 min。密封小瓶且在110℃下加熱65小時。將反應混合物冷卻，用MeOH (5 mL)稀釋且過濾。用MeOH (5 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液。使殘餘物經歷HPLC且純化(0-2-10 min，43-55-85 % H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH/0.1%NH 4OH)，管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)，以獲得呈黃色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(19.3 mg，42.46 μmol，6.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值455.25；實測值455.2；Rt = 1.079 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(19.7 mg，43.34 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(1 mL)。將所得溶液攪拌1小時且將反應混合物在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，0-75% H 2O/MeCN/0.1%甲酸，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeCN)，目標質量370，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色膠狀物之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]草醯胺(5.3 mg，12.73 μmol，29.36%產率，HCOOH)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值371.18；實測值371.0；Rt = 0.960 min。 實例98. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物119)之合成 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-N-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 甲胺
將(4-氟苯基)甲胺(0.95 g，7.59 mmol，867.58 μL)、無水硫酸鈉(1.08 g，7.59 mmol，402.34 μL)及3-甲基吡啶-2-甲醛(919.58 mg，7.59 mmol，851.47 μL) 在20℃下混合於DCM中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(315.90 mg，8.35 mmol，294.13 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色液體之1-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]甲胺(1.48 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值231.13；實測值231.0；Rt = 0.723 min。 步驟 2 ： 2-[(4- 氟苯基 ) 甲基 -[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]甲胺(1.48 g，3.86 mmol)及TEA (780.41 mg，7.71 mmol，1.07 mL)溶解於乙腈(21.09 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(684.45 mg，5.01 mmol，560.10 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色液體之2-[(4-氟苯基)甲基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.93 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值331.15；實測值331.2；Rt = 1.105 min。 步驟 3 ： N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[(4-氟苯基)甲基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.93 g，2.34 mmol)溶解於用NH 3(2.34 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.05 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值302.13；實測值302.0；Rt = 0.891 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(1.86 mg，29.21 μmol)、碘化銅(I) (16.69 mg，87.62 μmol，2.97 μL)、碳酸銫(190.31 mg，584.11 μmol)添加至N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(220 mg，292.05 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(120.31 mg，350.46 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(20.77 mg，146.03 μmol)於1,4-二噁烷(5.01 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.45 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值564.26；實測值564.2；Rt = 1.510 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.45 g，119.75 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 ml MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-2-6 min 25-55% MeOH+FA流動30 mL/min)，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(13.1 mg，27.32 μmol，22.82%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 2.12 – 2.26 (m, 3H), 4.43 – 4.70 (m, 2H), 4.81 – 5.01 (m, 2H), 7.10 – 7.17 (m, 3H), 7.17 – 7.34 (m, 2H), 7.33 – 7.37 (m, 1H), 7.38 – 7.44 (m, 1H), 7.47 – 7.57 (m, 1H), 7.60 – 7.81 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.33 – 8.44 (m, 1H), 10.38 – 10.71 (m, 1H), 13.10 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值434.19；實測值434.2；Rt = 2.411 min。 實例99. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(化合物185)之合成 步驟 1 ： (Z)-N- 異丁基 -1-( 鄰甲苯基 ) 甲亞胺
將2-甲基苯甲醛(500 mg，4.16 mmol，481.23 μL)溶解於DCM (8 mL)中且向其中添加2-甲基丙-1-胺(304.36 mg，4.16 mmol，413.53 μL)，隨後添加無水硫酸鈉(2.36 g，16.65 mmol，882.24 μL)。將所得混合物劇烈攪拌隔夜。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以獲得呈無色液體之(Z)-N-異丁基-1-(鄰甲苯基)甲亞胺(723 mg，4.13 mmol，99.12%產率)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -N-( 鄰甲苯基甲基 ) 丙 -1- 胺
將(Z)-N-異丁基-1-(鄰甲苯基)甲亞胺(723 mg，4.13 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且逐份添加硼氫化鈉(468.19 mg，12.38 mmol，435.93 μL)。添加完成後，將反應混合物攪拌1小時。將水(5 mL)添加至反應混合物中且在真空中濃縮所得混合物。將水(20 mL)添加至殘餘物中且將所得混合物用DCM (2×25 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈無色油狀物之2-甲基-N-(鄰甲苯基甲基)丙-1-胺(578 mg，3.26 mmol，79.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值178.16；實測值178.2；Rt = 0.700 min。 步驟 3 ： 2-[ 異丁基 ( 鄰甲苯基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將2-甲基-N-(鄰甲苯基甲基)丙-1-胺(578 mg，3.26 mmol)及三乙胺(362.90 mg，3.59 mmol，499.86 μL)溶解於DCM (10 mL)中且將所得溶液在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。在-5℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(652.16 mg，3.42 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (25 mL)萃取且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈黃色膠狀物之2-[異丁基(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(997 mg，3.01 mmol，92.30%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值332.15；實測值332.2；Rt = 1.584 min。 步驟 4 ： N’- 異丁基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
將2-[異丁基(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙基酯(997 mg，3.01 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以獲得呈黃色膠狀物之N’-異丁基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.79 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值249.16；實測值249.0；Rt = 1.151 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丁基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
向8 ml小瓶中裝入N’-異丁基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(154 mg，620.17 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(202.71 mg，682.18 μmol)、銅(1.97 mg，31.01 μmol)、碘化銅(I) (59.06 mg，310.08 μmol，10.51 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(66.16 mg，465.13 μmol)、碳酸銫(404.13 mg，1.24 mmol)及二噁烷(3 mL)且將所得混合物用氬氣濺射5 min。將小瓶密封且在110℃下加熱65小時。將反應混合物冷卻，用MeOH (5 mL)稀釋且過濾。用MeOH (5 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液。使殘餘物經歷HPLC且純化(0-2-10 min，43-55-85 % H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH/0.1%NH 4OH)，管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)，以獲得呈黃色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(39.7 mg，85.46 μmol，13.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值465.3；實測值465.2；Rt = 1.163 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丁基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(39.7 mg，85.46 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(1 mL)。將所得溶液攪拌1小時且將反應混合物在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，0-75% H 2O/MeCN/0.1%FA，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeCN)，目標質量380，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色膠狀物之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(10.5 mg，24.62 μmol，28.81%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.79 – 0.89 (m, 6H), 1.93 – 2.02 (m, 1H), 2.20 – 2.31 (m, 3H), 3.07 – 3.11 (m, 1H), 3.27 – 3.28 (m, 1H), 4.57 – 4.83 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.12 – 7.16 (m, 1H), 7.17 – 7.23 (m, 3H), 7.51 – 7.74 (m, 1H), 8.14 – 8.21 (m, 1H), 10.36 – 10.53 (m, 1H), 12.37 – 13.45 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值381.23；實測值381.2；Rt = 1.114 min。 實例100. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物154)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-[[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺
在20℃下，將苯基甲胺(0.7 g，6.53 mmol)、無水硫酸鈉(927.91 mg，6.53 mmol，346.23 μL)及3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1.14 g，6.53 mmol)混合於DCM中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(271.85 mg，7.19 mmol，253.12 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之1-苯基-N-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值267.11；實測值267.2；Rt = 0.923 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-苯基-N-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1.30 g，4.90 mmol)及TEA (991.45 mg，9.80 mmol，1.37 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(869.54 mg，6.37 mmol，711.57 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，溶解於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈深紅色液體之2-[苄基-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.7 g，4.64 mmol，94.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.13；實測值367.2；Rt = 1.279 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.7 g，4.64 mmol)溶解於用NH 3(4.64 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，溶解於DCM中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-苄基-N’-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(1.25 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值338.11；實測值338.0；Rt = 1.172 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 苄基 -N’-[[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(4.15 mg，65.22 μmol，碘化銅(I) (37.27 mg，195.67 μmol，6.63 μL)、碳酸銫(425.03 mg，1.30 mmol)添加至7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(268.69 mg，782.70 μmol)、N’-苄基-N’-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(220 mg，652.25 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.39 mg，326.12 μmol)於1,4-二噁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾且在真空中蒸發，以得到呈深棕色固體之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值598.22；實測值598.1；Rt = 1.599 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-苄基-N’-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.5 g，283.49 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 ml MeOH中且使其經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：2-2-6 min 30-60% MeOH+FA，流動30 mL/min)，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(63.6 mg，123.39 μmol，43.53%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.51 – 4.76 (m, 2H), 4.96 – 5.25 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.27 – 7.41 (m, 5H), 7.46 – 7.58 (m, 1H), 7.59 – 7.75 (m, 1H), 8.07 – 8.12 (m, 1H), 8.18 – 8.26 (m, 1H), 8.77 – 8.88 (m, 1H), 10.36 – 10.67 (m, 1H), 12.92 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值470.17；實測值470.2；Rt = 2.948 min。 實例101. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物120)之合成 步驟 1 ： N-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將苯基甲胺(1 g，9.33 mmol)添加至3-氯吡啶-2-甲醛(1.32 g，9.33 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌10小時。然後，添加硼氫化鈉(353.05 mg，9.33 mmol，328.72 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到呈黃色油狀物之N-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.6 g，6.88 mmol，73.67%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值233.09；實測值233.0；Rt = 0.862 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.6 g，6.88 mmol)及TEA (695.74 mg，6.88 mmol，958.32 μL)溶解於DCM (30 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於20 mL DCM中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(938.74 mg，6.88 mmol，768.20 μL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.1 g，6.31 mmol，91.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值333.1；實測值333.2；Rt = 1.264 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.1 g，6.31 mmol)溶解於NH 3/甲醇(30 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜，然後在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(1.63 g，5.37 mmol，85.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值304.09；實測值304.2；Rt = 1.161 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在氬氣下，將7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(293.49 mg，987.68 μmol)、N’-苄基-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.2 g，658.45 μmol)、碘化銅(I) (37.62 mg，197.54 μmol，6.69 μL)、碳酸銫(429.07 mg，1.32 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(42.15 mg，296.30 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在95℃下在小瓶中攪拌隔夜12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將殘餘物溶解於15 mL DCM中，用氨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到粗產物，將其藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-10 min 33-40-90 % H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化，以得到呈黃色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.028 g，53.85 μmol，8.18%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值520.21；實測值520.2；Rt = 0.860 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(340.38 mg，654.59 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (13.09 mmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-10 min 0-55% H 2O/ACN/0.1%FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL水)，目標質量435，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化粗產物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]草醯胺(13.6 mg，0.031 mmol，4.77%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.58 – 4.74 (m, 2H), 4.94 – 5.16 (m, 2H), 6.57 – 6.68 (m, 2H), 7.24 – 7.29 (m, 1H), 7.29 – 7.36 (m, 4H), 7.36 – 7.38 (m, 1H), 7.53 – 7.69 (m, 1H), 7.80 – 7.93 (m, 1H), 8.14 – 8.19 (m, 1H), 8.47 – 8.56 (m, 1H), 10.37 – 10.56 (m, 1H), 12.65 – 12.82 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值436.14；實測值436.2；Rt = 2.789 min。 實例102. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物142)之合成 步驟 1 ： 1-(2- 氯苯基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
將吡啶-2-甲醛(2 g，18.67 mmol，1.78 mL)及(2-氯苯基)甲胺(2.64 g，18.67 mmol，2.26 mL)於MeOH (39.93 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(777.07 mg，20.54 mmol，723.53 μL)且將所得混合物攪拌12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之1-(2-氯苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(3.3 g，14.18 mmol，75.95%產率)。 步驟 2 ： 2-[(2- 氯苯基 ) 甲基 -(2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向1-(2-氯苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(2 g，8.59 mmol)及TEA (1.30 g，12.89 mmol，1.80 mL)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.96 g，10.31 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時，然後在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[(2-氯苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3 g，7.76 mmol，90.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值387.07；實測值387.0；Rt = 3.913 min。 步驟 3 ： N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[(2-氯苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3 g，7.76 mmol)溶解於THF (20 mL)中且吹送銨(2.64 g，155.14 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌14小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機物在真空中蒸發，留下1.8 g粗產物，將其藉由使用MTBE/CH 3OH梯度(10-100% MTBE)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈黃色油狀物之N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.6 g，1.98 mmol，25.47%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值304.09；實測值304.2；Rt = 0.895 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(195.66 mg，658.45 μmol)、N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.2 g，658.45 μmol)、Cu (2.09 mg，32.92 μmol)、CuI (125.40 mg，658.45 μmol，22.31 μL)、碳酸銫(321.80 mg，987.68 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(112.39 mg，790.14 μmol)混合於二噁烷(6 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在110℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5µm 130A；40-40-70% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.4 g粗產物，以得到呈黃色膠狀物之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(94.40 mg，181.54 μmol，27.57%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值520.21；實測值520.2；Rt = 2.957 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將於1,4-二噁烷，99%中之4M氯化氫(2.40 g，65.82 mmol，3 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(65.30 mg，125.58 μmol)於MeOH (7.99 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌8小時，然後蒸發。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；35-35-60% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.0316 g，72.50 μmol，57.73%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.19 – 5.08 (m, 4H), 6.52 – 6.75 (m, 2H), 6.92 – 7.35 (m, 4H), 7.35 – 7.61 (m, 3H), 7.61 – 7.67 (m, 1H), 7.73 – 7.82 (m, 1H), 8.11 – 8.21 (m, 1H), 8.46 – 8.52 (m, 1H), 9.64 – 13.54 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值436.14；實測值436.2；Rt = 2.393 min。 實例103. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物116)之合成 步驟 1 ： N-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將苯基甲胺(462.11 mg，4.31 mmol)添加至5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲醛(0.6 g，4.31 mmol)於甲醇(20 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌10小時。然後，添加硼氫化鈉(163.15 mg，4.31 mmol，151.91 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到呈黃色油狀物之N-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(0.6 g，2.61 mmol，60.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值231.13；實測值231.2；Rt = 0.894 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺(0.6 g，2.61 mmol)及TEA (263.65 mg，2.61 mmol，363.16 μL)溶解於DCM (31.07 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於20 mL DCM中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(355.74 mg，2.61 mmol，291.11 μL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.1 g，3.33 mmol，127.80%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值331.15；實測值331.2；Rt = 1.266 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.1 g，3.33 mmol)溶解於NH 3/甲醇(30 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜，然後在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.75 g，2.49 mmol，74.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值302.13；實測值302.0；Rt = 1.137 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在氬氣下，將7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(293.49 mg，987.68 μmol)、N’-苄基-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(198.40 mg，658.45 μmol)、碘化銅(I) (37.62 mg，197.54 μmol，6.69 μL)、碳酸銫(429.07 mg，1.32 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(42.15 mg，296.30 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在95℃下在小瓶中攪拌隔夜12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將殘餘物溶解於15 mL DCM，用銨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且蒸發。使殘餘物經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-10 min 33-40-90 % H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)，以得到呈淡黃色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(0.0108 g，20.87 μmol，3.17%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值518.26；實測值518.2；Rt = 0.867 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(338.79 mg，654.59 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (13.09 mmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-10 min 0-55% H 2O/ACN/0.1%FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL水)，目標質量433，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化粗產物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 2.13 – 2.29 (m, 3H), 4.49 – 4.67 (m, 2H), 4.86 – 4.97 (m, 2H), 6.58 – 6.68 (m, 2H), 7.25 – 7.35 (m, 5H), 7.44 – 7.57 (m, 1H), 7.57 – 7.69 (m, 1H), 8.09 – 8.18 (m, 1H), 8.32 – 8.39 (m, 1H), 8.54 – 8.84 (m, 1H), 10.34 – 10.54 (m, 1H), 12.64 – 12.78 (m, 1H)。(鹽?)
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值434.19；實測值434.2；Rt = 2.776 min。 實例104. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,3-二甲基苯基)甲基]草醯胺(化合物130)之合成 步驟 1 ： N-[(2,3- 二甲基苯基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將苯甲醛(1 g，9.42 mmol)添加至(2,3-二甲基苯基)甲胺(1.27 g，9.42 mmol)於甲醇(50 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌10小時。然後，添加硼氫化鈉(356.48 mg，9.42 mmol，331.92 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到呈黃色油狀物之N-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.8 g，7.99 mmol，84.77%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值226.16；實測值226.2；Rt = 0.802 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(2,3- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.8 g，7.99 mmol)及TEA (808.34 mg，7.99 mmol，1.11 mL)溶解於DCM (50 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於20 mL DCM中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(1.09 g，7.99 mmol，892.54 μL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[(2,3-二甲基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.3 g，7.07 mmol，88.48%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值326.18；實測值326.2；Rt = 1.298 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(2,3- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(2,3-二甲基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.3 g，7.07 mmol)溶解於NH 3/甲醇(50 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜，然後在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[(2,3-二甲基苯基)甲基]草醯胺(1.81 g，6.11 mmol，86.41%產率)。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(2,3- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
在氬氣下，將7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(0.3 g，1.01 mmol)、N’-苄基-N’-[(2,3-二甲基苯基)甲基]草醯胺(199.47 mg，673.06 μmol)、碘化銅(I) (38.46 mg，201.92 μmol，6.84 μL)、碳酸銫(438.59 mg，1.35 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(43.08 mg，302.88 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在95℃下在小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將殘餘物溶解於15 mL DCM中，用銨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且蒸發，以得到粗產物。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-10 min 48-55-90% H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4mL MeOH/0.1%NH 4OH)，目標質量512，管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)純化粗產物，以得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,3-二甲基苯基)甲基]草醯胺(0.058 g，113.15 μmol，16.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值513.3；實測值513.4；Rt = 1.189 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(2,3- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,3-二甲基苯基)甲基]草醯胺(0.058 g，113.15 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (2.26 mmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-10 min 0-0-55% H 2O/ACN/0.1%FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL ACN)，目標質量428，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)純化粗產物，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,3-二甲基苯基)甲基]草醯胺(0.0147 g，34.31 μmol，30.32%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.59 – 2.26 (m, 6H), 4.05 – 4.81 (m, 5H), 5.62 – 6.75 (m, 2H), 6.89 – 7.38 (m, 8H), 7.53 – 7.68 (m, 1H), 8.15 – 8.84 (m, 1H), 9.73 – 10.73 (m, 1H), 12.47 – 13.56 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值429.23；實測值429.0；Rt = 2.789 min。 實例105. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(化合物122)之合成 步驟 1 ： (E)-N- 苄基 -1-(1- 萘基 ) 甲亞胺
將萘-1-甲醛(3 g，19.21 mmol，2.61 mL)、苯基甲胺(2.06 g，19.21 mmol)及無水硫酸鈉(10 g，70.40 mmol，3.73 mL)混合於DCM (100 mL)中且在RT下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到(E)-N-苄基-1-(1-萘基)甲亞胺(4.6 g，粗品)，其在不經純化及分析性資料收集的情況下直接用於下一步驟中。 步驟 2 ： N-(1- 萘基甲基 )-1- 苯基 - 甲胺
將(E)-N-苄基-1-(1-萘基)甲亞胺(4.6 g，18.75 mmol)溶解於甲醇(100. mL)中且伴隨攪拌向混合物中逐份添加硼氫化鈉(922.23 mg，24.38 mmol，858.69 μL)。將所得溶液在RT下攪拌隔夜且在真空中濃縮。將殘餘物在DCM中處理，用NaHCO 3溶液洗滌且在減壓下濃縮，以得到N-(1-萘基甲基)-1-苯基-甲胺(3.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值248.15；實測值248.2；Rt = 0.883 min。 步驟 3 ： 2-[ 苄基 (1- 萘基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-(1-萘基甲基)-1-苯基-甲胺(1.5 g，6.06 mmol)溶解於DCM (40 mL)中且用冰浴冷卻溶液。將DIPEA (1.18 g，9.10 mmol，1.58 mL)逐滴添加至溶液中且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。完成後，將所獲得之DCM溶液用水洗滌若干次，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到2-[苄基(1-萘基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值348.16；實測值348.2；Rt = 1.346 min。 步驟 4 ： N’- 苄基 -N’-(1- 萘基甲基 ) 草醯胺
將2-[苄基(1-萘基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2 g，5.76 mmol)添加至飽和甲醇/氨溶液中且將混合物在RT下攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在真空中濃縮，以得到N’-苄基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(1.68 g，粗品)。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-(1- 萘基甲基 ) 草醯胺
將N’-苄基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.3 g，942.30 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(308.01 mg，1.04 mmol)、銅(31.78 mg，500.13 μmol)、碘化銅(I) (179.46 mg，942.30 μmol，31.93 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(134.03 mg，942.30 μmol，148.60 μL)混合於二噁烷(15 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌16小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.37 g，692.10 μmol，73.45%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值535.25；實測值535.2；Rt = 1.321 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-(1- 萘基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.37 g，692.10 μmol)添加至HCl (4.0 M於1,4-二噁烷中) (25.23 mg，692.10 μmol，2 mL)及甲醇(0.5 mL)之混合物中且在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在真空中濃縮且使殘餘物經歷HPLC (0-2-10 min 38-45-65% MeOH/H 2O+NH 4OH流動30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH)，目標MI 451，管柱：Chromatorex SMB100-5T 100×19，5 μM)，然後藉由HPLC (0-2-10 min 33-40-65% MeOH/H 2O+FA 30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH)，目標MI 451，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19，5μM)再純化，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.043 g，86.60 μmol，12.51%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.32 – 4.74 (m, 2H), 4.74 – 5.31 (m, 2H), 5.91 – 6.74 (m, 2H), 6.99 – 7.26 (m, 1H), 7.26 – 7.34 (m, 4H), 7.38 – 7.53 (m, 2H), 7.53 – 7.56 (m, 1H), 7.56 – 7.67 (m, 1H), 7.67 – 7.88 (m, 1H), 7.88 – 8.06 (m, 2H), 8.13 – 8.85 (m, 2H), 9.79 – 10.74 (m, 1H), 12.54 – 13.69 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值451.21；實測值451.4；Rt = 1.691 min。 實例106. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(2-苯基苯基)甲基]草醯胺(化合物164)之合成 步驟 1 ： 2-[ 甲基 -[(2- 苯基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(1.52 g，11.15 mmol，1.25 mL)逐滴添加至N-甲基-1-(2-苯基苯基)甲胺(2 g，10.14 mmol)及DIPEA (1.70 g，13.18 mmol，2.30 mL)於DCM (50 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[甲基-[(2-苯基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(3.1 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值298.15；實測值298.2；Rt = 1.315 min。 步驟 2 ： N’- 甲基 -N’-[(2- 苯基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[甲基-[(2-苯基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(3.1 g，10.43 mmol)溶解於用氨飽和之甲醇中。將反應混合物攪拌隔夜且在減壓下濃縮，以得到N’-甲基-N’-[(2-苯基苯基)甲基]草醯胺(2.7 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值267.11；實測值267.2；Rt = 1.218 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(2- 苯基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將N’-甲基-N’-[(2-苯基苯基)甲基]草醯胺(0.3 g，1.12 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(332.25 mg，1.12 mmol)、銅(42.45 mg，668.01 μmol)、碘化銅(I) (212.94 mg，1.12 mmol，37.89 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(159.04 mg，1.12 mmol，176.32 μL)混合於二噁烷(12.07 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌48小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。用氨水洗滌有機層，分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(2-苯基苯基)甲基]草醯胺(0.41 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值485.23；實測值485.2；Rt = 1.241 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(2- 苯基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(2-苯基苯基)甲基]草醯胺(0.41 g，846.15 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液中且在20℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且使殘餘物經歷HPLC (0-2-10 min 0-0-55% H 2O/ACN/0.1FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL ACN))，然後藉由HPLC (0-2-10 min 2-30-55% H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min(上樣泵4 mL MeOH))再純化，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(2-苯基苯基)甲基]草醯胺(0.03 g，67.20 μmol，7.94%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 2.66 – 2.97 (m, 3H), 4.49 – 4.80 (m, 2H), 6.63 – 6.93 (m, 2H), 7.21 – 7.28 (m, 1H), 7.29 – 7.32 (m, 1H), 7.33 – 7.39 (m, 3H), 7.39 – 7.43 (m, 2H), 7.46 – 7.70 (m, 2H), 8.11 – 8.20 (m, 2H), 9.62 – 10.46 (m, 1H), 12.50 – 13.49 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值401.19；實測值401.4；Rt = 1.449 min。 實例107. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(化合物88)之合成 步驟 1 ： N-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1-(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲胺
將(5-氟-2-吡啶基)甲胺(0.45 g，3.57 mmol)及5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲醛(496.36 mg，3.57 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(134.98 mg，3.57 mmol，125.68 μL)且將所得混合物攪拌12小時。將此化合物與單獨批次合併，然後處理。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(5-氟-2-吡啶基)甲胺(0.8 g，3.21 mmol，89.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值250.12；實測值250.2；Rt = 0.760 min。 步驟 2 ： 2-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 -[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，向N-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(5-氟-2-吡啶基)甲胺(0.5 g，2.01 mmol)及三乙胺(1.01 g，10.03 mmol，1.40 mL)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(955.36 mg，5.01 mmol)。將所得混合物攪拌3小時。LCMS顯示SM完全轉化。將反應混合物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值404.11；實測值404.2；Rt = 1.232 min。 步驟 3 ： N’-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在0℃下，在10 min期間，使氨鼓泡通過2-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.8 g，1.98 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。過濾掉所形成之沉澱，用THF (30 mL)洗滌且將溶劑在真空中蒸發，以得到粗產物(0.8 g)，將其藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 25-25-75% 0-1-6min H 2O/MeOH，流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeOH)目標質量320，管柱：Chromatorex 18 SNB100-5T 100×19mm 5µm)純化，以得到呈淡黃色固體之N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(293 mg，914.79 μmol，46.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值321.13；實測值321.0；Rt = 2.235 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺
在氬氣、110℃下，將N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(190 mg，593.21 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300 mg，1.01 mmol)、銅(1.92 mg，30.25 μmol)、碘化銅(I) (100 mg，525.07 μmol，17.79 μL)、碳酸銫(309.25 mg，949.13 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(100 mg，703.04 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻，用DMSO (1 mL)稀釋且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge C18 OBD 100×19mm 5µm；流動相：35-50% 0-1-6min H 2O/乙腈；流速：30mL/min (上樣泵4mL/min乙腈)，以得到呈淡棕色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(86 mg，160.29 μmol，27.02%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值537.24；實測值538.2；Rt = 2.890 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(5- 氟 -3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.58 g，6.00 mmol，1.5 mL，13.9%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(86 mg，160.29 μmol)於甲醇(1.5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：XBridge OBD C18 100×30mm；流動相：8-50% 0-1-5min H 2O/ACN/FA；流動：30mL/min (上樣泵4mL/min乙腈))，以得到藉由LCMS純度為91%之43 mg粗產物，將其藉由逆相HPLC (管柱：XBridge C18 OBD 100×19mm 5µm；流動相：20-60% 0-1-5min H 2O/MeOH/NH 4OH；流動：30mL/min(上樣泵4mL/min乙腈))再純化，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]草醯胺(25 mg，55.26 μmol，34.47%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 2.16 – 2.33 (m, 3H), 4.61 – 4.74 (m, 2H), 4.99 – 5.11 (m, 2H), 6.50 – 6.71 (m, 2H), 7.40 – 7.58 (m, 2H), 7.59 – 7.65 (m, 1H), 7.65 – 7.74 (m, 1H), 8.10 – 8.16 (m, 1H), 8.28 – 8.36 (m, 1H), 8.42 – 8.51 (m, 1H), 10.30 – 10.46 (m, 1H), 12.70 – 12.86 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值453.17；實測值453.0；Rt = 2.034 min。 實例108. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,4-二甲基苯基)甲基]草醯胺(化合物98)之合成 步驟 1 ： (E)-N- 苄基 -1-(2,4- 二甲基苯基 ) 甲亞胺
將2,4-二甲基苯甲醛(5 g，37.26 mmol)、苯基甲胺(3.99 g，37.26 mmol)及無水硫酸鈉(9.33 g，65.66 mmol，3.48 mL)混合於DCM (100.00 mL)中且在RT下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到(E)-N-苄基-1-(2,4-二甲基苯基)甲亞胺(8 g，粗品)，其在不經純化及分析性資料收集的情況下直接用於下一步驟中。 步驟 2 ： N-[(2,4- 二甲基苯基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將(E)-N-苄基-1-(2,4-二甲基苯基)甲亞胺(8 g，35.82 mmol)溶解於甲醇(100 mL)中，隨後逐份添加硼氫化鈉(1.76 g，46.57 mmol，1.64 mL)。將反應混合物在RT下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用NaHCO 3溶液洗滌3次且濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-[(2,4-二甲基苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(6.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值226.16；實測值226.2；Rt = 0.879 min。 步驟 3 ： 2-[ 苄基 -[(2,4- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(2.23 g，16.31 mmol，1.82 mL)逐滴添加至N-[(2,4-二甲基苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(3.5 g，15.53 mmol)及DIPEA (2.61 g，20.19 mmol，3.52 mL)於DCM (50 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌隔夜。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[(2,4-二甲基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(4.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值326.18；實測值326.2；Rt = 1.347 min。 步驟 4 ： N’- 苄基 -N’-[(2,4- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(2,4-二甲基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(4.5 g，13.83 mmol)溶解於飽和氨溶液中且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[(2,4-二甲基苯基)甲基]草醯胺(4.34 g，粗品)。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(2,4- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將N’-苄基-N’-[(2,4-二甲基苯基)甲基]草醯胺(0.4 g，1.35 mmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(441.17 mg，1.48 mmol)、銅(45.52 mg，716.36 μmol)、碘化銅(I) (257.05 mg，1.35 mmol，45.74 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(191.98 mg，1.35 mmol，212.84 μL)混合於二噁烷(20 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌16小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,4-二甲基苯基)甲基]草醯胺(0.34 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值513.26；實測值513.4；Rt = 1.010 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(2,4- 二甲基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 98) 之合成
將N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,4-二甲基苯基)甲基]草醯胺(0.34 g，663.28 μmol)溶解於HCl (4.0 M於1,4-二噁烷中) (24.18 mg，663.28 μmol，2 mL)及 甲醇(0.5 mL)之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將所獲得之溶液在真空中濃縮且使殘餘物經歷HPLC (0-2-10 min 43-50-70% MeOH/H 2O+NH 4OH流動30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH)，目標質量429，管柱：Chromatorex SMB100-5T 100×19，5 μM)，然後藉由HPLC (0-2-10 min 38-45-65% MeOH/H 2O+FA 30 mL/min (上樣泵4 mL MeOH)，目標質量429，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19，5μM)再純化，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2,4-二甲基苯基)甲基]草醯胺(0.013 g，27.40 μmol，4.13%產率，HCOOH)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值429.23；實測值429.4；Rt = 1.679 min。 實例109. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(化合物173)之合成 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-N-( 鄰甲苯基甲基 ) 甲胺
將4-氟苯甲醛(1 g，8.06 mmol，864.30 μL)及鄰甲苯基甲胺(976.37 mg，8.06 mmol，997.31 μL)溶解於MeOH (29.14 mL)中且向其中添加乙酸鈉(1.32 g，16.11 mmol，865.14 μL)。將所得混合物攪拌1小時且向其中添加氰基硼氫化鈉(607.60 mg，9.67 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將K 2CO 3水溶液(15 mL)添加至殘餘物中。用DCM (2×10 mL)萃取所得混合物且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之1-(4-氟苯基)-N-(鄰甲苯基甲基)甲胺(1.5 g，6.54 mmol，81.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值230.14；實測值230.2；Rt = 0.806 min。 步驟 2 ： 2-[(4- 氟苯基 ) 甲基 -( 鄰甲苯基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將1-(4-氟苯基)-N-(鄰甲苯基甲基)甲胺(1.50 g，6.54 mmol)溶解於DCM (27.72 mL)中且添加TEA (1.65 g，16.35 mmol，2.28 mL)。冷卻反應混合物且逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.50 g，7.85 mmol)。然後將其在rt下攪拌隔夜。然後，添加水(10 mL)，將有機層用鹽水攪拌且經無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-[(4-氟苯基)甲基-(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.8 g，4.70 mmol，71.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值384.12；實測值384.2；Rt = 1.526 min。 步驟 3 ： N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
將2-[(4-氟苯基)甲基-(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.8 g，4.70 mmol)溶解於NH 3/MeOH (20 mL)中且在rt下攪拌隔夜。然後，將其在真空中蒸發且經歷CC (CHCl 3-MeCN用作溶析混合物)，以得到呈米色固體之N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.7 g，2.33 mmol，49.64%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值323.13；實測值323.0；Rt = 1.298 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
在氬氣、105℃下，將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(571.53 mg，1.66 mmol)、N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.5 g，1.66 mmol)、N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.5 g，1.66 mmol)、碳酸銫(813.66 mg，2.50 mmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(189.45 mg，1.33 mmol)及具有幾毫克Cu (5.29 mg，83.24 μmol)之CuI (190.24 mg，998.91 μmol，33.85 μL)於二噁烷(4.97 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且通過矽膠過濾，以得到呈棕色膠狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.9 g，1.60 mmol，96.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值563.26；實測值563.4；Rt = 1.447 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.9 g，1.60 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加二噁烷/HCl (1.60 mmol，5 mL)。將混合物在rt下攪拌12小時。將溶液蒸發且經歷逆相HPLC (管柱：SunFire C18 100×19mm，5µm；流動相：30-40-65% 0-2-8 min水-MeOH+FA，流速：30mL/min)，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(153.5 mg，354.95 μmol，22.19%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.99 – 2.19 (m, 3H), 4.38 – 4.53 (m, 2H), 4.57 – 4.80 (m, 2H), 7.11 – 7.23 (m, 6H), 7.25 – 7.39 (m, 2H), 7.78 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 8.73 (m, 3H), 10.77 – 11.03 (m, 1H), 12.60 – 13.78 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值434.0；實測值434.2；Rt = 2.665 min。 實例110. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-異丙基苯基)甲基]-N’-甲基-草醯胺(化合物183)之合成 步驟 1 ： 2-[(2- 異丙基苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(1.44 g，10.51 mmol，1.17 mL)逐滴添加至1-(2-異丙基苯基)-N-甲基-甲胺(2 g，10.01 mmol，HCl)及DIPEA (3.24 g，25.04 mmol，4.36 mL)於DCM (60 mL)中之冰浴冷卻攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌隔夜。完成後，用水洗滌反應混合物。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[(2-異丙基苯基)甲基-甲基-胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值264.16；實測值264.2；Rt = 1.065 min。 步驟 2 ： N’-[(2- 異丙基苯基 ) 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺
將2-[(2-異丙基苯基)甲基-甲基-胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(2.3 g，8.73 mmol)溶解於飽和甲醇/氨溶液中且將反應混合物在RT下攪拌隔夜。完成後，將混合物在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體之N’-[(2-異丙基苯基)甲基]-N’-甲基-草醯胺(2 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值233.13；實測值233.0；Rt = 0.983 min。 步驟 3 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’-[(2- 異丙基苯基 ) 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺
將N’-[(2-異丙基苯基)甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.5 g，2.13 mmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(732.62 mg，2.13 mmol)、銅(71.98 mg，1.13 mmol)、碘化銅(I) (406.43 mg，2.13 mmol，72.32 μL)、(1S,2S)-N,N’-雙-甲基-1,2-環己烷-二胺(303.55 mg，2.13 mmol，336.53 μL)混合於二噁烷(20 mL)中。將反應混合物在Ar氛圍、100℃下攪拌16小時。完成後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物經歷HPLC (0-2-10 min 33-40-65% H 2O/ACN/0.1%FA流動30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)，管柱：Chromatorex SMB100-5T C18 100×19mm，5 μM)，以得到N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(2-異丙基苯基)甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.13 g，261.74 μmol，12.26%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值497.32；實測值497.2；Rt = 1.516 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 異丙基苯基 ) 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-[(2-異丙基苯基)甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.13 g，261.74 μmol)溶解於HCl/二噁烷溶液(2 mL)及甲醇(0.5 mL)之混合物中且在25℃下攪拌4小時。完成後，將反應混合物濃縮且藉由逆相HPLC (0-2-10 min 0-5-50% MeOH/H 2O+FA，流動30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeOH)，目標MI 367，管柱：Chromatorex C18 5µm 100×19mm)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-異丙基苯基)甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.06 g，145.48 μmol，55.58%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.06 – 1.19 (m, 6H), 2.79 – 3.04 (m, 3H), 3.14 – 3.18 (m, 1H), 4.65 – 4.94 (m, 2H), 6.64 – 6.73 (m, 2H), 7.16 – 7.22 (m, 2H), 7.23 – 7.37 (m, 2H), 7.60 – 7.73 (m, 1H), 8.15 – 8.21 (m, 1H), 9.68 – 10.50 (m, 1H), 12.80 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.21；實測值367.4；Rt = 1.352 min。 實例111. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-萘基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物132)之合成 步驟 1 ： 1-(1- 萘基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
將1-萘基甲胺(1 g，5.16 mmol，930.23 μL，HCl)、TEA (574.73 mg，5.68 mmol，791.64 μL)、無水硫酸鈉(733.40 mg，5.16 mmol，273.66 μL)及吡啶-2-甲醛(553.05 mg，5.16 mmol，492.03 μL)在20℃下混合於DCM (20 mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(214.86 mg，5.68 mmol，200.06 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色液體之1-(1-萘基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.06 g，4.27 mmol，82.67%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值249.14；實測值249.2；Rt = 0.794 min。 步驟 2 ： 2-[1- 萘基甲基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-(1-萘基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.06 g，4.27 mmol)及TEA (863.89 mg，8.54 mmol，1.19 mL)溶解於乙腈(20.91 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(757.66 mg，5.55 mmol，620.02 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色液體之2-[1-萘基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值349.16；實測值349.2；Rt = 1.400 min。 步驟 3 ： N’-(1- 萘基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[1-萘基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.3 g，3.73 mmol)溶解於用NH 3(3.73 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-(1-萘基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.73 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值320.14；實測值320.1；Rt = 1.074 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-(1- 萘基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(3.98 mg，62.63 μmol)、碘化銅(I) (35.78 mg，187.88 μmol，6.37 μL)、碳酸銫(408.10 mg，1.25 mmol)添加至N’-(1-萘基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(200 mg，626.26 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(223.31 mg，751.51 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(44.54 mg，313.13 μmol)於1,4-二噁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-萘基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.45 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值536.24；實測值536.2；Rt = 1.030 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-(1- 萘基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-萘基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.45 g，197.44 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(4 mL)中。添加MeOH (4 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於3 mL MeOH中且經歷HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-8 min 5-15-45% H 2O+HCl/ACN流動30 mL/min (上樣泵4 mL/min ACN)，以得到呈淡棕色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1-萘基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(24.6 mg，50.42 μmol，25.53%產率，HCl)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.58 – 4.89 (m, 2H), 4.89 – 5.50 (m, 2H), 6.55 – 7.08 (m, 2H), 7.25 – 7.30 (m, 1H), 7.33 – 7.40 (m, 2H), 7.45 – 7.52 (m, 2H), 7.54 – 7.56 (m, 1H), 7.59 – 7.67 (m, 1H), 7.71 – 7.78 (m, 1H), 7.83 – 7.89 (m, 1H), 7.92 – 7.99 (m, 1H), 8.03 – 8.09 (m, 1H), 8.12 – 8.18 (m, 1H), 8.48 – 8.53 (m, 1H), 9.70 – 10.78 (m, 1H), 12.63 – 13.01 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt = 2.282 min。 實例112. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(化合物176)之合成 步驟 1 ： N-(1- 萘基甲基 ) 乙胺
將萘-1-甲醛(1 g，6.40 mmol，869.57 μL)及乙胺(522.12 mg，6.40 mmol，650.21 μL，HCl)溶解於MeOH (29.14 mL)中且向其中添加乙酸鈉(1.05 g，12.81 mmol，687.50 μL)。將所得混合物攪拌1小時且向其中添加氰基硼氫化鈉(482.84 mg，7.68 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將K 2CO 3水溶液(15 mL)添加至殘餘物中。用DCM (2×10 mL)萃取所得混合物且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之N-(1-萘基甲基)乙胺(1.1 g，5.94 mmol，92.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值186.13；實測值186.2；Rt = 0.863 min。 步驟 2 ： 2-[ 乙基 (1- 萘基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-(1-萘基甲基)乙胺(1.1 g，5.94 mmol)溶解於DCM (20 mL)中且添加TEA (1.50 g，14.84 mmol，2.07 mL)。冷卻反應混合物且逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.13 g，5.94 mmol)。然後將其在rt下攪拌隔夜。然後，添加水(10 mL)，將有機層用鹽水攪拌且經無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[乙基(1-萘基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.8 g，5.30 mmol，89.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值240.12；實測值240.2；Rt = 1.287 min。 步驟 3 ： N’- 乙基 -N’-(1- 萘基甲基 ) 草醯胺
將2-[乙基(1-萘基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.8 g，5.30 mmol)溶解於NH 3/MeOH (20 mL)中且在rt下攪拌隔夜。然後，將其在真空中蒸發且經歷CC (CHCl 3-MeCN用作溶析混合物)，以得到呈黃色油狀物之N’-乙基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.5 g，1.95 mmol，36.77%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值279.12；實測值279.0；Rt = 1.053 min。 步驟 4 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 乙基 -N’-(1- 萘基甲基 ) 草醯胺
在氬氣、110℃下，將7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(294.67 mg，858.37 μmol)、N’-乙基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.2 g，780.34 μmol)、碳酸銫(381.37 mg，1.17 mmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(88.80 mg，624.27 μmol)及具有幾毫克Cu (2.48 mg，39.02 μmol)之CuI (89.17 mg，468.20 μmol，15.87 μL)於二噁烷(3.98 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物 冷卻且通過矽膠過濾，以得到呈棕色膠狀物之N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-乙基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.4 g，771.19 μmol，98.83%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值519.26；實測值519.2；Rt = 1.576 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-(1- 萘基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-乙基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(0.4 g，771.19 μmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加二噁烷/HCl (771.19 μmol，1 mL)。將混合物在rt下攪拌12小時。將溶液蒸發且經歷逆相HPLC (管柱：SunFire C18 100×19mm，5µm；流動相：20-45% 2-7.5 min水-MeCN+HCl，流速：30mL/min)，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(1-萘基甲基)草醯胺(12.9 mg，30.36 μmol，3.94%產率，HCl)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.77 – 1.19 (m, 3H), 3.37 – 3.59 (m, 2H), 5.04 – 5.76 (m, 2H), 7.24 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.60 (m, 1H), 7.74 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 8.01 (m, 1H), 8.01 – 8.17 (m, 1H), 8.23 – 10.07 (m, 4H), 10.83 – 11.20 (m, 1H), 12.95 (br s, 1H), 13.87 – 15.00 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值389.19；實測值389.0；Rt = 2.372 min。 實例113. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氯苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(化合物109)之合成 步驟 1 ： 1-(4- 氯苯基 )-N-( 鄰甲苯基甲基 ) 甲胺
將4-氯苯甲醛(2.32 g，16.50 mmol)及鄰甲苯基甲胺(2 g，16.50 mmol，2.04 mL)於甲醇(30 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(624.36 mg，16.50 mmol，581.35 μL)且將所得混合物攪拌12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之1-(4-氯苯基)-N-(鄰甲苯基甲基)甲胺(4 g，16.28 mmol，98.62%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值246.11；實測值246.2；Rt = 1.034 min。 步驟 2 ： N’-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
在氬氣、0℃下，向1-(4-氯苯基)-N-(鄰甲苯基甲基)甲胺(2.95 g，12.00 mmol)及TEA (2.43 g，24.01 mmol，3.35 mL)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.43 g，18.01 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。然後將氨(292.20 mg，17.16 mmol)在0℃下鼓泡通過10 min。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。將反應混合物過濾且在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色固體之N’-[(4-氯苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(2 g，6.31 mmol，52.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值315.09；實測值315.0；Rt = 1.074 min。 步驟 3 ： N- 三級丁氧基羰基 -N-[7-[[2-[(4- 氯苯基 ) 甲基 -( 鄰甲苯基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ] 胺甲酸三級丁酯
將N’-[(4-氯苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.3 g，947.03 μmol)、N-(7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(518.14 mg，1.04 mmol)、Сu (6.38 mg，100.38 μmol)、CuI (54.11 mg，284.11 μmol，9.63 μL)、碳酸銫(462.84 mg，1.42 mmol，202.11 μL)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(40.41 mg，284.11 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，用Ar吹掃5分鐘，然後在100℃下在封閉反應小瓶中加熱24小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷，以得到呈棕色固體之N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[(4-氯苯基)甲基-(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(1 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值733.31；實測值733.2；Rt = 1.671 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺之合成
在21℃下，向N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[(4-氯苯基)甲基-(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(648.00 mg，883.73 μmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.83 g，13.26 mmol，4.60 mL，10%純度)。將所得混合物攪拌32小時。將所得混合物蒸發至乾。藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB 100-ST 100×19 mm 5 µm；15-15-45% 0-1.3-5.3 min H 2O/ACN/0.1%FA，流動：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(4-氯苯基)甲基]-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(53 mg，107.09 μmol，12.12%產率，HCOOH)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.80 – 2.21 (m, 3H), 4.00 – 4.88 (m, 4H), 6.72 – 7.24 (m, 6H), 7.26 – 8.15 (m, 5H), 8.18 – 8.35 (m, 1H), 9.59 – 10.86 (m, 1H), 12.82 – 13.55 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值449.17；實測值449.2；Rt = 3.038 min。 實例114. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物91)之合成 步驟 1 ： 1-(2,3- 二氯苯基 )-N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
將(2,3-二氯苯基)甲胺(1 g，5.68 mmol，757.00 μL)、無水硫酸鈉(806.85 mg，5.68 mmol，301.06 μL)及吡啶-2-甲醛(608.43 mg，5.68 mmol，541.31 μL)在20℃下混合於DCM (19.91 mL)中。將所得混合物在2℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(19.91 mL)中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(236.38 mg，6.25 mmol，220.09 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用DCM (40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色液體之1-(2,3-二氯苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.47 g，5.50 mmol，96.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值267.05；實測值267.0；Rt = 0.781 min。 步驟 2 ： 2-[(2,3- 二氯苯基 ) 甲基 -(2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將1-(2,3-二氯苯基)-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(1.47 g，5.50 mmol)及TEA (1.11 g，11.00 mmol，1.53 mL)溶解於乙腈(20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(976.65 mg，7.15 mmol，799.22 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色液體之2-[(2,3-二氯苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.8 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.06；實測值367.0；Rt = 1.258 min。 步驟 3 ： N’-[(2,3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[(2,3-二氯苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.8 g，3.92 mmol)溶解於用NH 3(3.92 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，溶解於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之N’-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(1.2 g，3.55 mmol，90.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值338.05；實測值338.0；Rt = 1.139 min。 步驟 4 ： N- 三級丁氧基羰基 -N-[7-[[2-[(2,3- 二氯苯基 ) 甲基 -(2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ] 胺甲酸三級丁酯
在Ar氛圍下，將銅(16.91 mg，266.12 μmol)、碘化銅(I) (168.94 mg，887.08 μmol，30.06 μL)、碳酸銫(867.09 mg，2.66 mmol)添加至N’-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(300 mg，887.08 μmol)、N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(441.22 mg，887.08 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(126.18 mg，887.08 μmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾且在真空中蒸發。將粗產物與來自單獨批次之材料合併且溶解於DCM (40 mL)中，用10%氨水溶液洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈棕色油狀物之N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[(2,3-二氯苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(1.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值754.25；實測值754.0；Rt = 1.678 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2,3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[(2,3-二氯苯基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(1.3 g，602.92 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(6 mL)中。添加MeOH (6 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於4 mL MeOH中，過濾不溶性雜質且使其經歷HPLC (流動相，管柱)：SYSTEM 0.5-6.5 min 10-65% H 2O+FA/ACN流動30 mL/min (上樣泵4 mL/min ACN)，管柱 CROMATOREX Phenil C18 100×19 mm)，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(36.2 mg，70.11 μmol，11.63%產率，HCOOH)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 4.17 – 5.19 (m, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.26 – 7.42 (m, 4H), 7.52 – 7.67 (m, 2H), 7.72 – 7.84 (m, 1H), 8.15 – 8.25 (m, 1H), 8.41 – 8.56 (m, 1H), 9.76 – 10.72 (m, 1H), 12.86 (s, 1H)。 實例115. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(3,3,3-三氟丙基)草醯胺(化合物102)之合成 步驟 1 ： 2-[ 苄基 (3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-苄基-3,3,3-三氟-丙-1-胺(1 g，4.92 mmol)溶解於DCM (48.29 mL)中且添加TEA (1.24 g，12.30 mmol，1.71 mL)。冷卻反應混合物且逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(937.51 mg，4.92 mmol)。然後將其在rt下攪拌隔夜。然後，添加水(10 mL)，用鹽水攪拌有機層且經無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基(3,3,3-三氟丙基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.7 g，4.76 mmol，96.70%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值358.09；實測值358.0；Rt = 1.491 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’-(3,3,3- 三氟丙基 ) 草醯胺
將2-[苄基(3,3,3-三氟丙基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.7 g，4.76 mmol)溶解於NH 3/MeOH (30 mL)中且在rt下攪拌隔夜。然後，將其在真空中蒸發且經歷CC (CHCl 3-MeCN用作溶析混合物)，以得到呈淡黃色油狀物之N’-苄基-N’-(3,3,3-三氟丙基)草醯胺(1 g，3.65 mmol，76.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值275.1；實測值275.0；Rt = 1.159 min。 步驟 3 ： N-[7-[[2-[ 苄基 (3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ] 胺甲酸三級丁酯
在氬氣、105℃下，將N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(598.52 mg，1.20 mmol)、N’-苄基-N’-(3,3,3-三氟丙基)草醯胺(0.3 g，1.09 mmol)、碳酸銫(534.64 mg，1.64 mmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(124.48 mg，875.15 μmol)及具有幾毫克Cu (3.48 mg，54.70 μmol)之CuI (125.00 mg，656.36 μmol，22.24 μL)於二噁烷(4.98 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且通過矽膠過濾，以得到呈棕色固體之N-[7-[[2-[苄基(3,3,3-三氟丙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(0.6 g，1.02 mmol，92.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值491.2；實測值491.2；Rt = 1.202 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-(3,3,3- 三氟丙基 ) 草醯胺之合成
將N-[7-[[2-[苄基(3,3,3-三氟丙基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(0.6 g，1.02 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加二噁烷/HCl (1.02 mmol，5 mL)。將混合物在rt下攪拌隔夜。將溶液蒸發且經歷逆相HPLC (管柱：SunFire C18 100×19mm，5µm；流動相：20-45% 2-7.5 min水-MeCN+HCl，流速：30mL/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-(3,3,3-三氟丙基)草醯胺(65.4 mg，0.16 mmol，15.8%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值407.16；實測值407.2；Rt = 1.193 min。 實例116. N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(3-(二甲胺基)-2-甲基苄基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(化合物124)之合成 步驟 1 ： 3-( 二甲胺基 )-2- 甲基 - 苯甲腈
在25℃下，將用7-8%甲醇穩定之37% w/w甲醛水溶液(12.90 g，158.90 mmol，11.91 mL，37%純度)及乙酸(12.72 g，211.86 mmol，12.13 mL)添加至3-胺基-2-甲基-苯甲腈(7 g，52.97 mmol)於甲醇(206.87 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，然後在25℃下一次性添加氰基硼氫化鈉(8.32 g，132.41 mmol) (發泡!)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡棕色膠狀物之粗3-(二甲胺基)-2-甲基-苯甲腈(6.5 g，40.57 mmol，76.60%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值161.11；實測值161.0；Rt = 1.193 min。 步驟 2 ： 3-( 胺基甲基 )-N,N,2- 三甲基 - 苯胺
將LiAlH 4(355.34 mg，9.36 mmol)懸浮於THF (25 mL)中且將3-(二甲胺基)-2-甲基-苯甲腈(1 g，6.24 mmol)於THF (25 mL)中之溶液逐滴添加至先前懸浮液中。添加完成後，將反應混合物在25℃下攪拌12小時。將水(10 mL)小心地逐滴添加至預冷卻反應混合物中。將所得混合物攪拌30 min且過濾。將濾餅用THF (3×40 mL)沖洗且將濾液在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之粗3-(胺基甲基)-N,N,2-三甲基-苯胺(0.9 g，5.48 mmol，87.79%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值165.14；實測值165.2；Rt = 0.188 min。 步驟 3 ： N,N,2- 三甲基 -3-[(2- 吡啶基甲胺基 ) 甲基 ] 苯胺
將吡啶-2-甲醛(586.91 mg，5.48 mmol，522.17 μL)添加至3-(胺基甲基)-N,N,2-三甲基-苯胺(0.9 g，5.48 mmol)於甲醇(9.99 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌10小時。然後，添加硼氫化鈉(207.29 mg，5.48 mmol，193.01 μL)，將反應混合物再攪拌2小時。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發DCM，以得到呈黃色油狀物之N,N,2-三甲基-3-[(2-吡啶基甲胺基)甲基]苯胺。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值256.18；實測值256.2；Rt = 0.653 min。 步驟 4 ： 2-[[3-( 二甲胺基 )-2- 甲基 - 苯基 ] 甲基 -(2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N,N,2-三甲基-3-[(2-吡啶基甲胺基)甲基]苯胺(800.00 mg，3.13 mmol)及TEA (317.01 mg，3.13 mmol，436.66 μL)溶解於DCM (20 mL)中，用冰水浴冷卻，然後在10 min內逐滴添加於20 mL DCM中之2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(427.74 mg，3.13 mmol，350.03 μL)。將溶液攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[[3-(二甲胺基)-2-甲基-苯基]甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(0.98 g，2.76 mmol，88.01%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值356.2；實測值356.2；Rt = 0.744 min。 步驟 5 ： N’-[[3-( 二甲胺基 )-2- 甲基 - 苯基 ] 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[[3-(二甲胺基)-2-甲基-苯基]甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(0.98 g，2.76 mmol)溶解於NH 3/甲醇(50 mL)溶液(10重量%)中且攪拌隔夜，然後在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-[[3-(二甲胺基)-2-甲基-苯基]甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.78 g，2.39 mmol，86.67%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值327.18；實測值327.0；Rt = 0.635 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[3-( 二甲胺基 )-2- 甲基 - 苯基 ] 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在氬氣下，將7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300.00 mg，1.01 mmol)、N’-[[3-(二甲胺基)-2-甲基-苯基]甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.25 g，765.95 μmol)、碘化銅(I) (38.46 mg，201.92 μmol，6.84 μL)、碳酸銫(438.59 mg，1.35 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(43.08 mg，302.88 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在95℃下在小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾，然後蒸發。將殘餘物溶解於15 mL DCM中，用氨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以得到粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[3-(二甲胺基)-2-甲基-苯基]甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.33 g，608.15 μmol，90.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值543.29；實測值543.2；Rt = 0.859 min。 步驟 7 ： N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(3-( 二甲胺基 )-2- 甲基苄基 )-N 2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[3-(二甲胺基)-2-甲基-苯基]甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(0.35 g，645.01 μmol)溶解於MeOH (1 mL)中且向其中添加二噁烷/HCl (12.90 mmol，1 mL)。然後將其在rt下攪拌2小時。蒸發反應混合物。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0-2-10 min 30-75% H 2O/MeOH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)目標質量328，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)純化粗產物，以得到呈橘色固體之N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(3-(二甲胺基)-2-甲基苄基)-N 2-(吡啶-2-基甲基)草醯胺(0.04 g，87.3 μmol，13.5%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 2.07 – 2.15 (m, 3H), 2.54 – 2.58 (m, 6H), 4.50 – 4.62 (m, 2H), 4.78 – 4.93 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.85 – 6.95 (m, 1H), 6.97 – 7.03 (m, 1H), 7.09 – 7.17 (m, 1H), 7.22 – 7.30 (m, 1H), 7.33 – 7.44 (m, 1H), 7.55 – 7.66 (m, 1H), 7.73 – 7.80 (m, 1H), 8.13 – 8.19 (m, 1H), 8.47 – 8.52 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.20 – 13.62 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值459.25；實測值459.2；Rt = 0.563 min。 實例117. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(化合物133)之合成 步驟 1 ： N-( 鄰甲苯基甲基 ) 丙 -2- 胺
向2-甲基苯甲醛(0.3 g，2.50 mmol，288.74 μL)及丙-2-胺(172.75 mg，2.92 mmol，0.25 mL)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加硫酸鈉(3.5 g，24.64 mmol，1.31 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物過濾，用水(20 mL)淬滅濾液。將水相用CHCl 3(20 mL)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。向殘餘物於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.45 g，11.90 mmol，418.99 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之N-(鄰甲苯基甲基)丙-2-胺(0.4 g，2.45 mmol，98.13%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值164.15；實測值164.2；Rt = 0.781 min。 步驟 2 ： N’- 異丙基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
在25℃下，向N-(鄰甲苯基甲基)丙-2-胺(0.4 g，2.45 mmol)及三乙胺(326.70 mg，3.23 mmol，0.45 mL)於CHCl 3(10 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.5 g，2.62 mmol)。將所得反應混合物升溫至室溫且在25℃下攪拌16小時。16小時後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用CHCl 3(2×20 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。向殘餘物於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加MeOH/NH 3(5 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之N’-異丙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.55 g，2.35 mmol，95.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值235.15；實測值235.0；Rt = 1.042 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丙基 -N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺之合成
將N’-異丙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.1 g，426.82 μmol)、N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(212.29 mg，426.82 μmol)、銅(20 mg，314.73 μmol)、CuI (80 mg，420.06 μmol，14.23 μL)及碳酸銫(0.3 g，920.76 μmol) 一起混合於二噁烷(5 mL)中。將所得懸浮液在25℃下用氬氣脫氣0.1小時。向其中添加rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(90.00 mg，632.72 μmol，0.1 mL)且將所得混合物在100℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於CHCl 3中，經無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠墊過濾且將濾液在真空中蒸發。向殘餘物於MeOH (2 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷/HCl (2 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC層析(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 20-20-70% 0-1.3-5.3 min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeOH)目標質量366，268，管柱：XBridge BEH C18 5µm 130A)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之產物N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丙基-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(11 mg，30.02 μmol，7.03%產率)。
1H NMR (600 MHz, CD 3OD) δ 0.89 – 1.34 (m, 6H), 2.17 – 2.45 (m, 3H), 4.48 – 4.60 (m, 1H), 4.60 – 4.80 (m, 2H), 6.98 – 7.40 (m, 4H), 7.78 – 8.48 (m, 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值367.21；實測值367.2；Rt = 2.388 min。 實例118. N’-[(3-胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(化合物145)之合成 步驟 1 ： N-[(3- 硝基苯基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將苯甲醛(1 g，9.42 mmol)及(3-硝基苯基)甲胺(1.43 g，9.42 mmol)於MeOH (20.00 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(392.13 mg，10.37 mmol，365.11 μL)且將所得混合物攪拌12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-[(3-硝基苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.5 g，6.19 mmol，65.70%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值243.12；實測值243.2；Rt = 1.537 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(3- 硝基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向N-[(3-硝基苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.5 g，6.19 mmol)及TEA (939.76 mg，9.29 mmol，1.29 mL)於THF (25.51 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.42 g，7.43 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時，然後在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[(3-硝基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.1 g，5.30 mmol，85.58%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值397.1；實測值397.2；Rt = 3.760 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(3- 硝基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(3-硝基苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.1 g，5.30 mmol)溶解於THF (20 mL)中且吹送銨(2.80 g，164.33 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌14小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機層在真空中蒸發，以留下1.5 g粗產物，將其藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% CH 3CN)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[(3-硝基苯基)甲基]草醯胺(0.7 g，2.23 mmol，42.16%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值312.1；實測值312.0；Rt = 1.215 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(3- 硝基苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(341.44 mg，1.15 mmol)、N’-苄基-N’-[(3-硝基苯基)甲基]草醯胺(0.3 g，957.53 μmol)、Сu (3.04 mg，47.88 μmol)、CuI (0.15 g，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(467.97 mg，1.44 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(163.44 mg，1.15 mmol)混合於二噁烷(6.00 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在110℃下在密封管加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷，以得到呈黑色膠狀物之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-硝基苯基)甲基]草醯胺(0.6 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值530.22；實測值530.0；Rt = 3.316 min。 步驟 5 ： N’-[(3- 胺基苯基 ) 甲基 ]-N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 - 草醯胺
在氬氣、0℃下，向N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(3-硝基苯基)甲基]草醯胺(0.6 g，1.13 mmol)及氯化銨(969.73 mg，18.13 mmol，633.81 μL)於MeOH (9.47 mL)中之溶液中添加鋅(370.45 mg，5.67 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時，過濾固體且將濾液在真空下蒸發並倒入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N’-[(3-胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.4 g，800.70 μmol，70.67%產率)。 步驟 6 ： N’-[(3- 胺基苯基 ) 甲基 ]-N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 - 草醯胺之合成
將於1,4-二噁烷中之4M氯化氫，99% (4.02 g，110.37 mmol，5.03 mL)添加至N’-[(3-胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.29 g，580.51 μmol)於MeOH (13.99 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；0-0-25% 0-2-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%FA，流動：30mL/min)純化，以得到呈淡黃色固體之N’-[(3-胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(109.60 mg，215.96 μmol，37.20%產率，2HCOOH)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 4.40 – 4.53 (m, 2H), 4.56 – 4.74 (m, 2H), 7.15 – 7.39 (m, 10H), 7.85 – 8.17 (m, 1H), 8.30 – 10.57 (m, 4H), 10.93 – 11.35 (m, 1H), 11.97 – 14.91 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.2；實測值416.2；Rt = 1.961 min。 實例119. N’-[(3-乙醯胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(化合物161)之合成 步驟 1 ： N’-[(3- 乙醯胺基苯基 ) 甲基 ]-N-(4- 乙醯胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 - 草醯胺
在氬氣、0℃下，向N’-[(3-胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.4 g，800.70 μmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(122.61 mg，1.20 mmol，113.32 μL)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時，然後在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之N’-[(3-乙醯胺基苯基)甲基]-N-(4-乙醯胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.4 g，685.36 μmol，85.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值584.26；實測值584.2；Rt = 2.951 min。 步驟 2 ： N’-[(3- 乙醯胺基苯基 ) 甲基 ]-N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 - 草醯胺
將N’-[(3-乙醯胺基苯基)甲基]-N-(4-乙醯胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.4 g，685.36 μmol)及99%無水碳酸鉀(189.44 mg，1.37 mmol，82.73 μL)於MeOH (30 mL)中之溶液在70℃下攪拌12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌(10 mL)，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈淡黃色固體之N’-[(3-乙醯胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.25 g，461.60 μmol，67.35%產率)。 步驟 3 ： N’-[(3- 乙醯胺基苯基 ) 甲基 ]-N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 - 草醯胺之合成
將三氟乙酸(15 g，131.55 mmol，10.14 mL)添加至N’-[(3-乙醯胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.25 g，461.60 μmol)於DCM (4.91 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；20-70% 0-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化，以得到呈淡黃色固體之N’-[(3-乙醯胺基苯基)甲基]-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-草醯胺(0.0096 g，20.98 μmol，4.55%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.93 – 2.10 (m, 3H), 4.35 – 4.47 (m, 2H), 4.57 – 4.77 (m, 2H), 6.13 – 6.68 (m, 2H), 6.86 – 7.13 (m, 2H), 7.14 – 7.42 (m, 7H), 7.42 – 7.53 (m, 1H), 7.54 – 7.62 (m, 1H), 7.63 – 7.74 (m, 1H), 8.07 – 8.21 (m, 1H), 9.98 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值458.1；實測值458.2；Rt = 2.013 min。 實例120. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[3-(甲胺基)苯基]甲基]草醯胺(化合物93)之合成 步驟 1 ： N-(3- 甲醯基苯基 )-N- 甲基 - 胺甲酸三級丁酯
在80℃下，將二碳酸二-三級丁酯(968.83 mg，4.44 mmol，1.02 mL)一次性添加至3-(甲胺基)苯甲醛(0.5 g，3.70 mmol)及DMAP (45.19 mg，369.92 μmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌漿料中。將所得混合物在80℃下攪拌17小時以形成澄清溶液。將反應混合物轉移至分液漏斗中，用水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-(3-甲醯基苯基)-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.6 g，2.55 mmol，68.94%產率)。 步驟 2 ： N-[3-[( 苄基胺基 ) 甲基 ] 苯基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級丁酯
將N-(3-甲醯基苯基)-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.6 g，2.55 mmol)及苯基甲胺(273.26 mg，2.55 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(106.12 mg，2.81 mmol，98.81 μL)且將所得混合物攪拌12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-[3-[(苄基胺基)甲基]苯基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.8 g，2.45 mmol，96.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值327.21；實測值327.4；Rt = 2.508 min。 步驟 3 ： 2-[ 苄基 -[[3-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向N-[3-[(苄基胺基)甲基]苯基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.8 g，2.45 mmol)及TEA (371.99 mg，3.68 mmol，512.38 μL)於THF (26.29 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(560.25 mg，2.94 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時，然後在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[[3-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1 g，2.08 mmol，84.92%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值458.2；實測值458.4；Rt = 3.002 min。 步驟 4 ： N-[3-[[ 苄基 ( 草醯胺醯基 ) 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級丁酯
將2-[苄基-[[3-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1 g，2.08 mmol) 溶解於THF (20 mL)中 且吹送銨(750.92 mg，44.09 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌14小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機物 在真空中蒸發，以留下0.7 g粗產物，將其藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% CH 3CN)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈黃色油狀物之N-[3-[[苄基(草醯胺醯基)胺基]甲基]苯基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.25 g，628.98 μmol，30.22%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值396.19；實測值396.2；Rt = 1.347 min。 步驟 5 ： N-[3-[[[2-[(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ]- 苄基 - 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級丁酯
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(242.97 mg，817.68 μmol)、N-[3-[[苄基(草醯胺醯基)胺基]甲基]苯基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.25 g，628.98 μmol)、Сu (0.01 g，157.37 μmol)、CuI (0.15 g，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(307.40 mg，943.48 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.15 g，1.05 mmol)混合於二噁烷(6 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5µm 130A；45-45-55% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.5g粗產物，以得到呈棕色固體之N-[3-[[[2-[(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-苄基-胺基]甲基]苯基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(0.1045 g，170.28 μmol，27.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值614.35；實測值614.2；Rt = 3.606 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[[3-( 甲胺基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 93) 之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.60 g，43.88 mmol，2 mL)添加至N-[3-[[[2-[(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]-苄基-胺基]甲基]苯基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(104.67 mg，170.55 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌24小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；10-10-40% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[3-(甲胺基)苯基]甲基]草醯胺(0.0121 g，28.17 μmol，16.52%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值430.22；實測值430.2；Rt = 2.372 min。 實例121. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-色原烷-4-基-草醯胺(化合物97)之合成 步驟 1 ： N- 苄基色原烷 -4- 胺之合成
向苯甲醛(0.3 g，2.83 mmol)及色原烷-4-胺(0.53 g，2.85 mmol，HCl)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加 三乙胺(435.60 mg，4.30 mmol，0.6 mL)及硫酸鈉(4 g，28.16 mmol，1.49 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後，將反應混合物過濾，用水(20 mL)淬滅濾液。將水相用CHCl 3(20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。向所得中間物於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.5 g，13.22 mmol，465.55 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2*20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物N-苄基色原烷-4-胺(0.45 g，1.88 mmol，66.52%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值240.2；實測值240.2；Rt = 0.922 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’- 色原烷 -4- 基 - 草醯胺之合成
在25℃下，向N-苄基色原烷-4-胺(0.45 g，1.88 mmol)及三乙胺(254.10 mg，2.51 mmol，0.35 mL)於CHCl 3(10 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.4 g，2.10 mmol)。將所得反應混合物升溫至室溫且在25℃下攪拌16 h。16小時後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用CHCl 3(2*20 mL)萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。向所得中間物於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加MeOH/NH 3(5 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。分離所要產物N’-苄基-N’-色原烷-4-基-草醯胺(0.55 g，1.77 mmol，94.25%產率)。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’- 色原烷 -4- 基 - 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-苄基-N’-色原烷-4-基-草醯胺(330 mg，1.06 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(442.36 mg，1.49 mmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (140 mg，735.10 μmol，24.91 μL)、碳酸銫(519.68 mg，1.59 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(140 mg，984.25 μmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌 48小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2*5 mL)及二氯甲烷(3*5 ml)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈淡棕色膠狀物之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-色原烷-4-基-草醯胺(1.2 g，粗品),，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值525.2；實測值525.2；Rt = 2.861 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’- 色原烷 -4- 基 - 草醯胺 ( 化合物 97) 之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5.25 g，20.02 mmol，5 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-色原烷-4-基-草醯胺(1.2 g，2.28 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5 um；流動相：15 – 45% 0 – 5 min H 2O/乙腈/0.1% FA；流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min水))，以得到呈淡黃色固體之化合物97 N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-色原烷-4-基-草醯胺(61 mg，124.87 μmol，5.48%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 1.61 – 2.04 (m, 1H), 2.04 – 2.26 (m, 1H), 3.78 – 3.90 (m, 1H), 4.02 – 4.41 (m, 2H), 4.55 – 5.09 (m, 1H), 5.19 – 5.81 (m, 1H), 6.26 – 6.81 (m, 3H), 6.85 – 6.96 (m, 1H), 7.01 – 7.10 (m, 2H), 7.11 – 7.17 (m, 1H), 7.17 – 7.26 (m, 2H), 7.27 – 7.37 (m, 2H), 7.48 – 7.74 (m, 1H), 8.14 – 8.23 (m, 1H), 9.68 – 10.92 (m, 1H), 12.27 – 14.08 (m, 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值443.2；實測值443.2；Rt = 2.260 min。 實例122. rac-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-四氫萘-1-基-草醯胺(化合物141)之合成 步驟 1 ： N- 苄基四氫萘 -1- 胺之合成
向苯甲醛(0.3 g，2.83 mmol)及四氫萘-1-胺(0.42 g，2.85 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加硫酸鈉(4 g，28.16 mmol，1.49 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後，將反應混合物過濾，用水(20 mL)淬滅濾液。將水相用CHCl 3(20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。向所得中間物於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.5 g，13.22 mmol，465.55 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後，將反應混合物蒸發，用水(20 mL)淬滅。將水相用CHCl 3(2*20 mL)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物N-苄基四氫萘-1-胺(0.45 g，1.90 mmol，67.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值238.2；實測值238.2；Rt = 1.011 min。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’- 四氫萘 -1- 基 - 草醯胺之合成
在25℃下，向N-苄基四氫萘-1-胺(0.45 g，1.90 mmol)及三乙胺(254.10 mg，2.51 mmol，0.35 mL)於CHCl 3(10 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.4 g，2.10 mmol)。將所得反應混合物升溫至室溫且在25℃下攪拌16 h。16小時後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用CHCl 3(2*20 mL)萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發。向所得中間物於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加MeOH/NH 3(5 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。分離所要產物N’-苄基-N’-四氫萘-1-基-草醯胺(0.55 g，1.78 mmol，94.07%產率)。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’- 四氫萘 -1- 基 - 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-苄基-N’-四氫萘-1-基-草醯胺(300 mg，972.85 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(433.62 mg，1.46 mmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (140 mg，735.10 μmol，24.91 μL)、碳酸銫(507.16 mg，1.56 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(140 mg，984.25 μmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2*5 mL)及二氯甲烷(3*5 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-四氫萘-1-基-草醯胺(1.1 g，粗品),，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值525.2；實測值525.2；Rt = 3.461 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’- 四氫萘 -1- 基 - 草醯胺 ( 化合物 141) 之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5.25 g，20.02 mmol，5 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-四氫萘-1-基-草醯胺(1.1 g，2.10 mmol) 於 甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5 um；流動相：10-35% 0-5 min H 2O/乙腈/0.1% FA；流動：30 mL/min (上樣泵4ml/min乙腈))，以得到呈淡黃色固體之 化合物 141N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-四氫萘-1-基-草醯胺(20 mg，41.11 μmol，1.96%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.52 – 1.74 (m, 2H), 1.76 – 2.19 (m, 2H), 2.59 – 2.76 (m, 2H), 3.53 – 3.82 (m, 1H), 4.26 – 4.76 (m, 1H), 4.94 – 5.60 (m, 1H), 6.30 – 6.80 (m, 2H), 7.03 – 7.08 (m, 1H), 7.10 – 7.16 (m, 2H), 7.17 – 7.22 (m, 2H), 7.22 – 7.25 (m, 1H), 7.26 – 7.29 (m, 1H), 7.30 – 7.35 (m, 1H), 7.44 – 7.73 (m, 1H), 8.06 – 8.23 (m, 2H), 9.57 – 10.81 (m, 1H), 12.15 – 13.69 (m, 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值441.2；實測值441.2；Rt = 2.529 min。 實例123. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(1-異喹啉基甲基)草醯胺(化合物146)之合成 步驟 1 ： N-(1- 異喹啉基甲基 ) 乙胺
將異喹啉-1-甲醛(1 g，6.36 mmol)、無水硫酸鈉(903.74 mg，6.36 mmol，337.22 μL)及乙胺(570.72 mg，7.00 mmol，710.73 μL，HCl)在20℃下混合於DCM中。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，冷卻至5℃且添加硼氫化鈉(264.77 mg，7.00 mmol，246.52 μL)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用DCM (40 mL)萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈紅色液體之N-(1-異喹啉基甲基)乙胺(1.1 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值187.12；實測值187.0；Rt = 0.599 min。 步驟 2 ： 2-[ 乙基 (1- 異喹啉基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸乙酯
將N-(1-異喹啉基甲基)乙胺(1.1 g，4.13 mmol)及TEA (836.67 mg，8.27 mmol，1.15 mL)溶解於乙腈(20.96 mL)中，用冰水浴冷卻，然後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(733.79 mg，5.37 mmol，600.48 μL)。將溶液在20℃下攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，再溶於DCM (40 mL)中且用水洗滌兩次。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈深紅色液體之2-[乙基(1-異喹啉基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.25 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值287.14；實測值287.1；Rt = 1.216 min。 步驟 3 ： N’- 乙基 -N’-(1- 異喹啉基甲基 ) 草醯胺
將2-[乙基(1-異喹啉基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.25 g，3.06 mmol)溶解於用NH 3(3.06 mmol)飽和之MeOH (20 mL)中且攪拌隔夜。將RM濃縮，再溶於DCM中，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈紅色油狀物之N’-乙基-N’-(1-異喹啉基甲基)草醯胺(1.2 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值258.13；實測值258.2；Rt = 0.538 min。 步驟 4 ： N- 三級丁氧基羰基 -N-[7-[[2-[ 乙基 (1- 異喹啉基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ] 胺甲酸三級丁酯
在Ar氛圍下，將銅(15.56 mg，244.86 μmol)、碘化銅(I) (300.00 mg，1.58 mmol，53.38 μL)、碳酸銫(585.06 mg，1.80 mmol)添加至N’-乙基-N’-(1-異喹啉基甲基)草醯胺(300 mg，816.21 μmol)、N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(487.16 mg，979.45 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(127.71 mg，897.83 μmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中且在100℃下在封閉小瓶中攪拌12小時。將反應混合物過濾，將濾液與來自單獨批次之粗產物合併且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[乙基(1-異喹啉基甲基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(1 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值674.37；實測值674.2；Rt = 1.306 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-(1- 異喹啉基甲基 ) 草醯胺之合成
將N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[乙基(1-異喹啉基甲基)胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(1.16 g，602.92 μmol)溶解於用HCl (10重量%)飽和之二噁烷(6 mL)中。添加MeOH (6 mL)以獲得更好的溶解度。將RM在20℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於4 mL MeOH中，過濾不溶性雜質且經歷HPLC。HPLC資料：裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 0.5-6.5 min 10-65% H 2O+FA/ACN流動30 mL/min (上樣泵4 mL/min ACN)，目標質量434，管柱CROMATOREX Phenil C18 100×19 mm，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-(1-異喹啉基甲基)草醯胺(2.3 mg，5.28 μmol，0.876%產率，HCOOH)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 2.65 (d, 3H), 4.32 – 4. 56 (d, 2H), 4.62 – 5.68 (d, 2H), 5.62 (m, 1H), 6.24 – 6.37 (m, 3H), 6.41 – 6.50 (m, 2H), 7.02 – 7.05 (m, 1H), 7.07 – 7.09 (m, 2H), 7.28 – 7.31 (m, 3H), 7.65 – 7.68 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.58 (m, 1H), 12.76 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值390.18；實測值390.2；Rt = 1.046 min。 實例124. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2-氯苯基)甲基]草醯胺(化合物87)之合成 步驟 1 ： N-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺
將苯甲醛(1.2 g，11.31 mmol)及(2-氯苯基)甲胺(1.60 g，11.31 mmol，1.37 mL)於MeOH (41.11 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(470.55 mg，12.44 mmol，438.13 μL)且將所得混合物攪拌12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-[(2-氯苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.8 g，7.77 mmol，68.70%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值232.09；實測值232.2；Rt = 2.156 min。 步驟 2 ： 2-[ 苄基 -[(2- 氯苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向N-[(2-氯苯基)甲基]-1-苯基-甲胺(1.8 g，7.77 mmol)及TEA (1.18 g，11.65 mmol，1.62 mL)於THF (39.91 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.78 g，9.32 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時，然後在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[(2-氯苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.2 g，5.70 mmol，73.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值386.08；實測值386.2；Rt = 4.218 min。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將2-[苄基-[(2-氯苯基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.1 g，5.44 mmol)溶解於THF (20 mL)中且吹送銨(1.96 g，115.33 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌14小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機層在真空中蒸發，以留下1.7 g粗產物，將其藉由使用CHCl 3/MTBE梯度(10-100% MTBE)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[(2-氯苯基)甲基]草醯胺(1 g，3.30 mmol，60.68%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值303.09；實測值303.0；Rt = 1.184 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ] 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(412.23 mg，1.39 mmol)、N’-苄基-N’-[(2-氯苯基)甲基]草醯胺(0.3 g，990.90 μmol)、Сu (3.15 mg，49.55 μmol)、CuI (0.15 g，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(484.28 mg，1.49 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.15 g，1.05 mmol)混合於二噁烷(6.00 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5µm 130A；50-100% 0-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.55g粗產物，以得到呈黑色膠狀物之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2-氯苯基)甲基]草醯胺(0.0846 g，163.01 μmol，16.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值519.22；實測值519.0；Rt = 3.267 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ] 草醯胺之合成
將於1,4-二噁烷中之4M氯化氫，99% (1.60 g，43.88 mmol，2 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2-氯苯基)甲基]草醯胺(0.0846 g，163.01 μmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，然後蒸發。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；5-55% 0-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%FA，流動：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[(2-氯苯基)甲基]草醯胺(38.20 mg，87.84 μmol，53.89%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 4.55 (s, 2H), 4.67 – 4.94 (m, 2H), 7.20 – 7.48 (m, 10H), 7.83 – 8.03 (m, 1H), 8.31 – 9.30 (m, 3H), 10.90 – 11.21 (m, 1H), 12.00 – 13.03 (m, 1H), 14.00 – 14.98 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值435.15；實測值435.2；Rt = 2.828 min。 實例125. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(環丙基甲基)-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(化合物155)之合成 步驟 1 ： N-( 環丙基甲基 )-1-( 鄰甲苯基 ) 甲胺
將環丙基甲胺(1.33 g，18.73 mmol，1.62 mL)及2-甲基苯甲醛(1.5 g，12.48 mmol，1.44 mL)於MeOH (40 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(519.52 mg，13.73 mmol，483.73 μL)且將所得混合物攪拌12小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-(環丙基甲基)-1-(鄰甲苯基)甲胺(1.8 g，10.27 mmol，82.26%產率)。 步驟 2 ： 2-[ 環丙基甲基 ( 鄰甲苯基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向N-(環丙基甲基)-1-(鄰甲苯基)甲胺(1.8 g，10.27 mmol)及TEA (1.56 g，15.40 mmol，2.15 mL)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.35 g，12.32 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌8小時，然後在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-[環丙基甲基(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.2 g，6.68 mmol，65.05%產率)。 步驟 3 ： N’-( 環丙基甲基 )-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
將2-[環丙基甲基(鄰甲苯基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.2 g，6.68 mmol)溶解於THF (40 mL)中且吹送銨(113.77 mg，6.68 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機層在真空中蒸發，以留下1.6 g粗產物，將其藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% CH 3CN)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈淡黃色油狀物之N’-(環丙基甲基)-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(1.1 g，4.47 mmol，66.85%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值247.15；實測值247.0；Rt = 1.057 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 環丙基甲基 )-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(242.97 mg，817.68 μmol)、N’-(環丙基甲基)-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(154.92 mg，628.98 μmol)、Сu (0.01 g，157.37 μmol)、CuI (0.15 g，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(307.40 mg，943.48 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.15 g，1.05 mmol)混合於二噁烷(6 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5um 130A；30-30-60% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.45g粗產物，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(環丙基甲基)-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.0616 g，133.18 μmol，21.17%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值463.28；實測值463.2；Rt = 3.188 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 環丙基甲基 )-N’-( 鄰甲苯基甲基 ) 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.00 g，109.71 mmol，5 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(環丙基甲基)-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(0.0616 g，133.18 μmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌24小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；10-10-40% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(環丙基甲基)-N’-(鄰甲苯基甲基)草醯胺(27.90 mg，73.73 μmol，55.36%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.07 – 0.24 (m, 2H), 0.32 – 0.49 (m, 2H), 0.74 – 1.18 (m, 1H), 1.99 – 2.30 (m, 3H), 2.94 – 3.37 (m, 2H), 4.28 – 4.96 (m, 2H), 6.50 – 6.92 (m, 2H), 6.94 – 7.25 (m, 4H), 7.45 – 7.87 (m, 1H), 8.06 – 8.25 (m, 1H), 9.54 – 10.56 (m, 1H), 12.42 – 13.51 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值379.19；實測值379.2；Rt = 2.675 min。 實例126. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物180)之合成 步驟 1 ： N-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1-(2- 吡啶基 ) 甲胺
將吡啶-2-甲醛(0.6 g，5.60 mmol，533.81 μL)及(3-甲基-2-吡啶基)甲胺(684.35 mg，5.60 mmol)溶解於甲醇(15 mL)中且將所得混合物攪拌30 min。將氰基硼氫化鈉(528.02 mg，8.40 mmol)逐份添加至先前溶液中且將所得混合物攪拌隔夜。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10% K 2CO 3水溶液(10 mL)與DCM (20 mL)之間。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈紅色油狀物之N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺(1.1 g，5.16 mmol，92.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值214.14；實測值214.2；Rt = 0.724 min。 步驟 2 ： 2-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 -(2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸甲酯
將N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1-(2-吡啶基)甲胺(250 mg，1.17 mmol)及TEA (130.47 mg，1.29 mmol，179.72 μL)溶解於DCM (12 mL)中且冷卻至0℃，隨後逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸甲酯(143.60 mg，1.17 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌14小時。將混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，以得到呈棕色油狀物之2-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸甲酯(310 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值300.14；實測值300.2；Rt = 0.591 min。 步驟 3 ： N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基-(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸甲酯(310 mg，1.04 mmol)於甲醇/NH 3(5N) (5 mL)中之溶液在20℃下攪拌16小時。蒸發溶劑且藉由HPLC (2-10 min 30-50% MeOH+NH 3, 30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH+NH 3)，管柱：XBridge BEH C18 100×20 5 μM)純化殘餘物，以得到呈棕色膠狀物之N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(78 mg，274.35 μmol，26.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值285.16；實測值285.2；Rt = 0.350 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
在氬氣下，將N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(77 mg，270.83 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(96.57 mg，324.99 μmol)、碘化銅(I) (10.32 mg，54.17 μmol，1.84 μL)、碳酸銫(176.48 mg，541.66 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.23 mg，324.99 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜36小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以得到呈棕色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(210 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值501.24；實測值501.2；Rt = 0.616 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
在20℃下，向N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(210 mg，419.54 μmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00 mg，21.94 mmol，1 mL)。將所得混合物攪拌16小時。將所得混合物蒸發至乾，然後經歷逆相HPLC (SYSTEM 15-40% 0-2-10 min H 2O/ACN/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4mL ACN)目標質量416，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)，以得到呈橘色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(14.2 mg，34.10 μmol，8.13%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 4.60 – 4.79 (m, 2H), 4.83 – 5.00 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.28 – 7.44 (m, 11H), 8.13 (s, 1H), 8.22 – 8.27 (m, 1H), 8.81 – 8.87 (m, 1H), 12.35 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值417.19；實測值417.2；Rt = 0.327 min。 實例127. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(化合物177)之合成 步驟 1 ： (R)-3- 甲基 -N-(2- 甲基苄基 ) 丁 -2- 胺
將(R)-3-甲基丁-2-胺(514.46 mg，4.16 mmol，689.63 μL，HCl)溶解於MeOH (5.5 mL)中且添加無水乙酸鈉(375.51 mg，4.58 mmol，245.75 μL)。將所得混合物攪拌15 min且添加2-甲基苯甲醛(0.5 g，4.16 mmol，484.12 μL)。將所得混合物攪拌1.5小時且添加氰基硼氫化鈉(313.81 mg，4.99 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且添加NaHCO 3水溶液(25 mL)。用MTBE (2×30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之(R)-3-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-2-胺(739 mg，3.86 mmol，92.82%產率)。 步驟 2 ： 2-((2- 甲基苄基 )(3- 甲基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (R)-2,2,2- 三氟乙酯
將(R)-3-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-2-胺(739 mg，3.86 mmol)及三乙胺(429.97 mg，4.25 mmol，592.24 μL)溶解於DCM (18 mL)中且將所得溶液在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(772.68 mg，4.06 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液逐滴添加至先前溶液中。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(25 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (20 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈紅色油狀物之2-((2-甲基苄基)(3-甲基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(1.33 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值346.17；實測值346.0；Rt = 1.528 min。 步驟 3 ： (R)-N 1-(2- 甲基苄基 )-N 1-(3- 甲基丁 -2- 基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基苄基)(3-甲基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(1.33 g，4.01 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以獲得呈黃色固體之(R)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(1.05 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值263.18；實測值263.2；Rt = 1.085 min。 步驟 4 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-((R)-3- 甲基丁 -2- 基 ) 草醯胺
將(R)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(150 mg，571.76 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(186.89 mg，628.94 μmol)、銅(1.82 mg，28.59 μmol)、碘化銅(I) (54.45 mg，285.88 μmol，9.69 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(61.00 mg，428.82 μmol)及碳酸銫(372.58 mg，1.14 mmol)混合於二噁烷(4 mL)中。將所得混合物用氬氣濺射5 min。密封小瓶且在100℃下加熱45小時。將反應混合物冷卻且過濾。用MeOH (10 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液，以獲得呈綠色泡沫狀之N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-((R)-3-甲基丁-2-基)草醯胺(680 mg，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值479.28；實測值479.2；Rt = 0.955 min。 步驟 5 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-(3- 甲基丁 -2- 基 ) 草醯胺之合成
將N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-((R)-3-甲基丁-2-基)草醯胺(680 mg，1.42 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(5 mL)。將所得混合物攪拌3小時，然後在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，30-55 % H 2O/MeCN/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)，目標質量395，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(71.3 mg，180.75 μmol，12.72%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.43 – 0.91 (m, 6H), 0.92 – 1.25 (m, 3H), 1.69 – 2.09 (m, 1H), 2.12 – 2.35 (m, 3H), 3.57 – 3.94 (m, 1H), 4.01 – 4.91 (m, 2H), 6.53 – 6.84 (m, 2H), 6.90 – 7.08 (m, 1H), 7.08 – 7.23 (m, 3H), 7.33 – 7.77 (m, 1H), 7.78 – 8.24 (m, 1H), 9.42 – 10.61 (m, 1H), 11.99 – 13.64 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值395.25；實測值395.2；Rt = 0.837 min。 實例128. (S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(化合物117)之合成 步驟 1 ： (S)-3- 甲基 -N-(2- 甲基苄基 ) 丁 -2- 胺
將(S)-3-甲基丁-2-胺(514.46 mg，4.16 mmol，HCl)溶解於MeOH (5.5 mL)中且添加無水乙酸鈉(375.51 mg，4.58 mmol，245.75 μL)。將所得混合物攪拌15 min且添加2-甲基苯甲醛(500 mg，4.16 mmol，484.12 μL)。將所得混合物攪拌1.5小時且向其中添加氰基硼氫化鈉(313.81 mg，4.99 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且添加NaHCO 3水溶液(25 mL)。用MTBE (2×30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之(S)-3-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-2-胺(734 mg，3.84 mmol，92.19%產率)。 步驟 2 ： 2-((2- 甲基苄基 )(3- 甲基丁 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (S)-2,2,2- 三氟乙酯
將(S)-3-甲基-N-(2-甲基苄基)丁-2-胺(880 mg，4.60 mmol)及三乙胺(512.00 mg，5.06 mmol，705.24 μL)溶解於DCM (18 mL)中且將所得溶液在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(920.10 mg，4.83 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液逐滴添加至先前溶液中。添加完成後，將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(25 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (20 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈紅色油狀物之2-((2-甲基苄基)(3-甲基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(1.59 g，4.60 mmol，100.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值346.17；實測值346.2；Rt = 1.528 min。 步驟 3 ： (S)-N 1-(2- 甲基苄基 )-N 1-(3- 甲基丁 -2- 基 ) 草醯胺
將2-((2-甲基苄基)(3-甲基丁-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸(S)-2,2,2-三氟乙酯(1.59 g，4.60 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得溶液攪拌隔夜。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以獲得呈黃色固體之(S)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(1.20 g，4.56 mmol，99.02%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值263.18；實測值263.2；Rt = 1.084 min。 步驟 4 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-((S)-3- 甲基丁 -2- 基 ) 草醯胺
將(S)-N 1-(2-甲基苄基)-N 1-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(150 mg，571.76 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(186.89 mg，628.94 μmol)、銅(1.82 mg，28.59 μmol)、碘化銅(I) (54.45 mg，285.88 μmol，9.69 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(61.00 mg，428.82 μmol)及碳酸銫(372.58 mg，1.14 mmol)混合於二噁烷(4 mL)中。將所得混合物用氬氣濺射5 min。密封小瓶且在100℃下加熱45小時。將反應混合物冷卻且過濾。用MeOH (10 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液，以獲得呈綠色泡沫狀之N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-((S)-3-甲基丁-2-基)草醯胺(708 mg，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值479.28；實測值479.2；Rt = 0.954 min。 步驟 5 ： (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(2- 甲基苄基 )-N 2-(3- 甲基丁 -2- 基 ) 草醯胺之合成
將N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-((S)-3-甲基丁-2-基)草醯胺(708 mg，1.48 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(5 mL)。將所得混合物攪拌3小時，然後在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，30-55 % H 2O/MeCN/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeCN)，目標質量395，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(2-甲基苄基)-N 2-(3-甲基丁-2-基)草醯胺(59.5 mg，150.84 μmol，10.20%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.45 – 0.90 (m, 6H), 0.99 – 1.16 (m, 3H), 1.86 – 2.10 (m, 1H), 2.21 – 2.34 (m, 3H), 3.78 – 3.92 (m, 1H), 4.13 – 4.59 (m, 1H), 4.59 – 4.90 (m, 1H), 6.51 – 6.72 (m, 2H), 6.75 – 7.00 (m, 1H), 7.09 – 7.19 (m, 3H), 7.37 – 7.81 (m, 1H), 8.09 – 8.20 (m, 1H), 9.21 – 10.84 (m, 1H), 12.49 – 13.64 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值395.25；實測值395.2；Rt = 1.115 min。 實例129. N-(4-胺基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(化合物195)之合成 步驟 1 ： N-[[2,6- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲胺(2.2 g，10.42 mmol)於DCM (25.11 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(2.27 g，10.42 mmol，2.39 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時且 在真空中蒸發，以得到N-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(3.2 g，10.28 mmol，98.67%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu] +m/z：計算值256.2；實測值256.0；Rt = 1.466 min。 步驟 2 ： N-[[2,6- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
向N-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(3.2 g，10.28 mmol)於DMF (35 mL)中之0℃攪拌溶液中，添加於礦物油中之氫化鈉(在油分散液中)60%分散液(616.81 mg，15.42 mmol，60%純度)。30 min後，添加碘甲烷(2.92 g，20.56 mmol，1.28 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時且倒入水(100 mL)中，且用MTBE (3*15 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥且 在真空中蒸發，以獲得N-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(2 g，6.15 mmol，59.80%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu] +m/z：計算值270.2；實測值270.0；Rt = 1.465 min。 步驟 3 ： 1-[2,6- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N- 甲基 - 甲胺之合成
將N-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-甲基-胺甲酸三級丁酯(2 g，6.15 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10 g，274.27 mmol)在25℃下攪拌6小時。蒸發溶劑，以得到粗產物，將其用MTBE-己烷濕磨。將所形成之沉澱過濾且乾燥，以得到1-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺(1.5 g，5.73 mmol，93.25%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值226.0；實測值226.0；Rt = 0.773 min。 步驟 4 ： 2-[[2,6- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在0℃下，向1-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺(1.5 g，5.73 mmol，HCl)及三乙胺(2.90 g，28.67 mmol，4.00 mL)於THF (50 mL)中之溶液中逐份添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.18 g，11.47 mmol)。將所得混合物攪拌3小時。LCMS顯示SM完全轉化。將反應混合物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值.380.2；實測值380.0；Rt = 1.310 min。 步驟 5 ： N’-[[2,6- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在0℃下，在10 min期間使氨鼓泡通過2-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基-甲基-胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2 g，5.27 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。過濾掉所形成之沉澱，用THF (30 mL)洗滌且將溶劑 在真空中蒸發以得到粗產物(1.5 g)，其藉由梯度層析(CHCl 3-ACN)純化，以得到N’-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(1.3 g，4.39 mmol，83.22%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值297.2；實測值297.0；Rt = 1.130 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2,6- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
向N’-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.2 g，675.24 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(250.81 mg，844.04 μmol)、銅(8.58 mg，135.05 μmol)、碘化銅(I) (77.16 mg，405.14 μmol，13.73 μL)、碳酸銫(264.01 mg，810.28 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(57.63 mg，405.14 μmol)之混合物中添加二噁烷(5 mL)。將所得混合物抽真空，用氬氣再填充三次，在95℃下加熱18小時且冷卻。過濾掉無機沉澱且用DCM (50 mL)洗滌，以得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.4 g，粗品)。
此物質不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值513.2；實測值513.2；Rt = 1.072 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2,6- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺 ( 化合物 195) 之合成
向N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.4 g，780.59 μmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10 g，274.27 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時且在真空中蒸發。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 5-5-25% 0-1.3-6.3 min H 2O/MeCN/0.1%FA，流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeCN)；管柱：Chromatorex 18 SMB100-ST 100x19 mm 5 um)純化殘餘物，以獲得N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(159 mg，335.20 μmol，42.94%產率，HCO 2H)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.86 – 3.19 (m, 3H), 4.24 – 5.22 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.23 – 7.80 (m, 3H), 8.14 – 8.22 (m, 1H), 9.23 – 10.61 (m, 1H), 12.11 – 13.33 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值429.2；實測值429.2；Rt = 2.157 min。 實例130. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(化合物194)之合成 步驟 1 ： 2- 溴 -5-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯胺之合成
將NBS (3.88 g，21.80 mmol)逐份添加至3-(五氟-氫硫基)苯胺(4.55 g，20.76 mmol)於二噁烷(45 mL)中之溶液中且將反應混合物在rt下攪拌12小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與MTBE之間。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，留下2-溴-5-(五氟-氫硫基)苯胺(6.2 g，粗品)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 3.72 (br s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.49 (d, 1H)。 步驟 2 ： 2- 胺基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯甲腈之合成
將2-溴-5-(五氟-氫硫基)苯胺(4 g，13.42 mmol)及氰化銅(I) (6.01 g，67.10 mmol，2.06 mL)於DMF (40 mL)中之混合物在150℃下加熱16小時。然後，將RM倒入水中且用MTBE萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(3x10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到2-胺基-4-(五氟-氫硫基)苯甲腈(2.9 g，11.88 mmol，88.50%產率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 4.70 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.46 (d, 1H)。 步驟 3 ： 2- 碘 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯甲腈之合成
向2-胺基-4-(五氟-氫硫基)苯甲腈(2.22 g，9.09 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加碘(2.31 g，9.09 mmol)，攪拌5 min，然後逐滴添加亞硝酸三級丁酯，技術等級90% (1.88 g，18.18 mmol，2.16 mL)，在室溫下攪拌16小時。反應完成後，將反應溶液倒入飽和硫代硫酸鈉溶液中，用EA萃取，用飽和鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.58 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.26 (s, 1H)。 步驟 4 ： 2- 甲基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯甲腈之合成
將2-碘-4-(五氟-氫硫基)苯甲腈(2.61 g，7.35 mmol)及甲基硼酸(1.76 g，29.40 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中且向其中添加Pd(dppf)Cl 2*DCM (537.86 mg，735.07 μmol)於水(5 mL)中之溶液。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將碳酸銫(7.19 g，22.05 mmol)添加至先前混合物中且將所得混合物在85℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將水(100 mL)添加至殘餘物中。用EtOAc (2*45 mL)萃取所得混合物且將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮且經歷FCC，以獲得2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯甲腈(0.96 g，3.95 mmol，53.70%產率)。
Interchim 80 g SiO 2，0~100%之CHC l3-CH 3CN，流速 = 70mL/min，cv = 1.1
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.62 (s, 3H), 7.68 (m, 3H)。 步驟 5 ： 2- 甲基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯甲醛之合成
在-78℃下，向2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯甲腈(410 mg，1.69 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (287.72 mg，2.02 mmol)且將反應混合物在20℃下攪拌 8小時。將反應混合物倒入10% H 2SO 4(10 mL)中且攪拌1 h。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯甲醛(0.4 g，1.62 mmol，96.37%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.62 (s, 3H), 7.77 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 10.34 (s, 1H)。l 步驟 6 ： N-[[2- 甲基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 乙胺之合成
在20℃下，將2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯甲醛(242 mg，982.95 μmol)添加至乙胺(316.53 mg，4.91 mmol，394.19 μL)於甲醇(10 mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌18小時，然後冷卻至0℃且 一次性添加硼氫化鈉(74.37 mg，1.97 mmol，69.25 μL)。將反應混合物升溫至rt且攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到 N-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]乙胺(215 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值276.2；實測值276.2；Rt = 1.023 min。 步驟 7 ： 2-[ 乙基 -[[2- 甲基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(207.06 mg，1.09 mmol)逐滴添加至N-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]乙胺(272 mg，988.08 μmol)及三乙胺(119.98 mg，1.19 mmol，165.26 μL)於DCM (10 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌16小時。然後，將其用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-[乙基-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.38 g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值430.0；實測值430.0；Rt = 1.520 min。 步驟 8 ： N’- 乙基 -N’-[[2- 甲基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[乙基-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.38 g，885.11 μmol)於甲醇/NH 3(5N) (5 mL)中之溶液在20℃下攪拌16小時。將溶劑蒸發至乾，然後經歷逆相HPLC (0-2-10 min 23-30-70 H 2O/MeOH；流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)；管柱：XBridge BEH C18 100*19 mm，5 μM)，以獲得N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(84 mg，242.55 μmol，27.40%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值347.0；實測值347.0；Rt = 1.279 min。 步驟 9 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 甲基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在氬氣下，將N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(84 mg，242.55 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(79.28 mg，266.81 μmol)、碘化銅(I) (9.24 mg，48.51 μmol，1.64 μL)、碳酸銫(158.06 mg，485.11 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(41.40 mg，291.06 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜36小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液，以得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(0.3 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值563.2；實測值563.2；Rt = 1.112 min。 步驟 10 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 甲基 -4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 194) 之合成
在20℃下，向N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(0.3 g，202.65 μmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(7.39 mg，202.65 μmol，1 mL)。將所得混合物攪拌16小時。將所得混合物蒸發至乾，然後經歷逆相HPLC (0-2-9 min 8-15-75 H 2O/ACN/0.1FA流動30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)；管柱：XBridge BEH C18 100*19 mm，5 μM)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(21 mg，40.04 μmol，19.76%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.93 – 1.21 (m, 3H), 2.17 – 2.43 (m, 3H), 3.23 – 3.56 (m, 2H), 4.28 – 4.92 (m, 2H), 6.49 – 7.07 (m, 2H), 7.20 – 7.83 (m, 4H), 8.14 – 8.29 (m, 1H), 9.53 – 10.50 (m, 1H), 12.70 – 13.41 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值479.2；實測值479.0；Rt = 1.033 min。 實例131. N-(4-胺基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物188)及N-(4-胺基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物168)之合成 步驟 1–6 描述了 化合物 134 、化合物 103 步驟 7 ： N-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 甲醯胺之合成
將1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(0.65 g，2.53 mmol)及甲酸乙酯(1.87 g，25.27 mmol，2.03 mL)於甲苯(18.98 mL)中之混合物在回流下在110℃下攪拌24小時，然後冷卻且在真空中濃縮，以得到呈淡棕色膠狀物之粗N-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]甲醯胺(0.75 g，2.63 mmol，104.05%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值286.2；實測值286.1；Rt = 1.347 min。 步驟 8 ： 1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ]-N- 甲基 - 乙胺之合成
在氬氣下，將硼烷二甲硫錯合物(998.96 mg，13.15 mmol，1.25 mL)逐滴添加至N-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]甲醯胺(750 mg，2.63 mmol)於THF (25 mL)中之冷卻至0℃的溶液中。將所得混合物升溫至50℃且攪拌24小時。將反應混合物再次冷卻至0℃且歷時0.5小時逐滴添加甲醇(20 mL)。然後，緩慢添加2N鹽酸水溶液(10 mL)，且將所得混合物逐漸升溫至 50℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮，將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 10-11且用MTBE (2*30 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之粗1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]-N-甲基-乙胺(600 mg，2.21 mmol，84.12%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值272.2；實測值272.1；Rt = 0.976 min。 步驟 9 ： N’-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(547.91 mg，2.88 mmol)緩慢添加至1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]-N-甲基-乙胺(600 mg，2.21 mmol)及三乙胺(1.10 g，10.84 mmol，1.51 mL)於THF (50 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後，使氣態氨 (37.68 mg，2.21 mmol，43.81 μL)在25℃下劇烈鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2*20 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之粗N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(760 mg，粗品)，其直接用於下一步驟中。 步驟 10 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(400 mg，1.17 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(434.13 mg，1.46 mmol)、銅(5.20 mg，81.90 μmol)、碘化銅(I) (162.03 mg，850.76 μmol，28.83 μL)、碳酸銫(571.22 mg，1.75 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(162.03 mg，1.14 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2*5 mL)及二氯甲烷(3*5 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(1.2 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值559.2；實測值559.2；Rt = 3.511 min。 步驟 11 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(7.40 g，28.20 mmol，7.05 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(1.27 g，2.27 mmol)於甲醇(2.95 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在 25℃下攪拌2小時，然後在真空中濃縮至乾，以得到粗產物，將其藉由逆相HPLC (管柱：Agilent 5 PrepC18 100x30 mm 5 um；流動相：20-20-50% 0-1-5 min H 2O/MeCN/0.2%FA；流動：30 mL/min；(上樣泵4 mL/min乙腈))純化，以得到呈淡棕色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(170 mg，358.38 μmol，15.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值475.2；實測值475.0；Rt = 2.973 min。 步驟 12 ： N-(4- 胺基 - 1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 188) 及 N-(4- 胺基 - 1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 168) 之合成
使外消旋N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(170.00 mg，358.38 μmol)經歷製備型掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250x30 mm，10 mkm)，流動相：己烷(0.1% DEA):IPA:MeOH，70:15:15；流速：30 mL/min)，以得到呈淡黃色固體之 化合物 188-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(69 mg，145.46 μmol，40.59%產率) (RetTime = 14.636 min)；及呈淡黃色固體之 化合物 168-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(66 mg，139.14 μmol，38.82%產率) (RetTime = 20.346 min)。 化合物 188 ：產率：69.0 mg (40.59%) RT (Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，70:15:15；流速：0.6 mL/min) = 14.926 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.51 – 1.73 (m, 3H), 2.65 – 2.99 (m, 3H), 5.34 – 5.97 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.30 – 7.85 (m, 4H), 8.06 – 8.23 (m, 1H), 9.56 – 10.51 (m, 1H), 12.47 – 13.33 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值475.2；實測值475.4；Rt = 1.838 min。 化合物 168 ：產率：66.0 mg (38.82%) RT (Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，70:15:15；流速：0.6 mL/min) = 20.134 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.51 – 1.70 (m, 3H), 2.67 – 2.98 (m, 3H), 5.34 – 5.95 (m, 1H), 6.53 – 7.18 (m, 2H), 7.33 – 7.85 (m, 4H), 8.06 – 8.29 (m, 1H), 9.55 – 10.60 (m, 1H), 12.57 – 13.42 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值475.2；實測值475.4；Rt = 1.839 min。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 實例132. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(化合物95)之合成 步驟 1 ： 1- 苯基 -N-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 甲胺之合成
向[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(990 mg，5.65 mmol)、苯甲醛(500 mg，4.71 mmol)於DCE (10 mL)中之混合物中添加乙酸(283 mg，4.71 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時。向所得混合物中添加氰基硼氘化鈉(sodium; cyanoboranuide) (444 mg，7.07 mmol)，然後在20℃下攪拌2小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)來淬滅反應，然後用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (CP；管柱：Boston Prime C 18150 × 30 mm × 5 µm；流動相A：具有10 mm NH 3H 20+NH 4HCO 3之H 2O(v%)；流動相B：ACN；梯度：B在10 min內自60%至80%，保持100% B達2 min；流速：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之1-苯基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]甲胺(520 mg，41.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 7.86 (br d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.18 - 7.50 (m, 6 H), 3.85 (br s, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 2.74 (br s, 1 H), 2.57 - 2.59 (m, 1 H); LCMS (ESI) [M+H]+ m/z：計算值266.1，實測值266.2。 步驟 2 ： N’- 苄基 -N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在0℃下，向1-苯基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]甲胺(470 mg，1.77 mmol)、TEA (273 mg，2.70 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(675 mg，3.54 mmol)，然後將所得混合物在20℃下攪拌2小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到殘餘物，以得到呈黃色油狀物之2-[苄基-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(800 mg，粗品)。LCMS (ESI) [M+H]+ m/z：計算值420.1，實測值420.2。 步驟 3 ： N’- 苄基 -N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在0℃下，向2-[苄基-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(800 mg，1.91 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加NH 3-H 2O (670 mg，19.1 mmol)，將混合物在0℃下攪拌15 min，然後將所得混合物在20℃下攪拌3小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用DCM (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之N’-苄基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(700 mg，粗品)。LCMS (ESI) [M+H]+ m/z：計算值337.1，實測值337.2。 步驟 4 ： N-[7-[[2-[ 苄基 -[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ]-N- 三級丁氧基羰基 - 胺甲酸三級丁酯之合成
在20℃下，向N’-苄基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(650 mg，1.93 mmol)、N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(780 mg，1.57 mmol)、rac-(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(337 mg，2.37 mmol)、Cs 2CO 3(1.02 g，3.14 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物中添加Cu (103 mg，1.62 mmol)及CuI (296 mg，1.55 mmol)，將所得混合物在100℃下攪拌12小時。藉由在20℃下添加水(30 mL)來淬滅反應混合物，用EtOAc (30mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；20g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，具有0~30% EtOAc之石油醚/EtOAc，流速：35 mL/min，254 nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之N-[7-[[2-[苄基-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(400 mg，粗品)。
1H NMR (400 MHz, dmso- d 6) δppm 11.27 (s, 1 H), 11.06 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 4 H), 7.48 - 7.58 (m, 3 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 6 H), 7.19 (br d, J= 7.0 Hz, 1 H), 5.82 (dd, J= 9.8, 2.51 Hz, 1 H), 5.74 - 5.79 (m, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.55 - 4.60 (m, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 1.98 (s, 4 H), 1.35 - 1.38 (m, 18 H); LCMS (ESI) [M+H]+ m/z：計算值753.3，實測值753.3。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 苄基 -N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 95) 之合成
向N-[7-[[2-[苄基-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(350 mg，0.465 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物中添加於二噁烷中之2M HCl (2 mL，4.0 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH ~ 8。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C 1875 × 40 mm × 3 µm；流動相A：具有10 mm NH 3H 2O+NH 4HCO 3之H 2O(v%)；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自38%至68%，保持100% B達3 min，流速：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm，254 nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-苄基-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(49 mg，22.5%產率)。
化合物 95： 1H NMR (400 MHz, dmso- d 6) δppm 12.32 - 13.22 (m, 1 H), 10.44 (br s, 1 H), 8.14 - 8.29 (m, 1 H), 7.44 - 7.86 (m, 4 H), 7.03 - 7.42 (m, 5 H), 6.44 (br d, J= 11.8 Hz, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.78 - 5.16 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H); LCMS (ESI) [M+H]+ m/z：計算值469.1，實測值469.1；HPLC：在220 nm下為99.49%，在254 nm下為100.00%。 實例133. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物111)之合成 步驟 1 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.7 g，4.00 mmol)及(2-氟苯基)甲胺(500.26 mg，4.00 mmol，455.20 μL)於MeOH (20.45 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(166.35 mg，4.40 mmol，154.89 μL)且將所得混合物攪拌5小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(40 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈棕色油狀物之1-(2-氟苯基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1 g，3.52 mmol，88.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值285.1；實測值286.2；Rt = 2.383 min。 步驟 2 ： 2-[(2- 氟苯基 ) 甲基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向1-(2-氟苯基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1 g，3.52 mmol)及TEA (533.98 mg，5.28 mmol，735.51 μL)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(804.24 mg，4.22 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌8小時，然後在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-[(2-氟苯基)甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.25 g，2.85 mmol，81.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值439.09；實測值439.0；Rt = 3.898 min。 步驟 3 ： N’-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[(2-氟苯基)甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.25 g，2.85 mmol)溶解於THF (40 mL)中且吹送銨(1.03 g，57.04 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機層在真空中蒸發，以留下1 g粗產物，將其藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% CH 3CN)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈淡黃色油狀物之N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.5 g，1.41 mmol，49.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值356.1；實測值356.2；Rt = 1.034 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(326.18 mg，1.10 mmol)、N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.3 g，844.39 μmol), Сu (13.42 mg，211.26 μmol)、CuI (0.15 g，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(412.68 mg，1.27 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.15 g，1.05 mmol)混合於二噁烷(6.00 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5µm 130A；50-50-90% 0-1.3-5.3 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.6 g粗產物，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(294.10 mg，514.59 μmol，60.94%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值572.23；實測值572.2；Rt = 3.260 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(2.40 g，65.83 mmol，3 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(363.39 mg，635.83 μmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌24小時，然後蒸發。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；45-45-85% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：3 0mL/min)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.0631 g，129.46 μmol，20.36%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.24 – 5.14 (m, 4H), 6.60 – 6.99 (m, 2H), 6.99 – 7.22 (m, 2H), 7.27 – 7.36 (m, 1H), 7.37 – 7.49 (m, 1H), 7.50 – 7.69 (m, 2H), 8.11 – 8.23 (m, 2H), 8.61 – 8.92 (m, 1H), 9.75 – 10.64 (m, 1H), 12.62 – 13.41 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值488.16；實測值488.2；Rt = 2.439 min。 實例134. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(色原烷-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(化合物92)之合成 步驟 1 ：色原烷 -5- 基甲醇
在氬氣下，將色原烷-5-甲酸甲酯(900 mg，4.68 mmol)逐滴添加至LAH (266.57 mg，7.02 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之冰冷卻溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得反應混合物在20℃下攪拌2小時。然後，藉由逐滴添加溶解於四氫呋喃(5 mL)中之水(1.4 mL)來淬滅反應。此後，將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，留下呈淡黃色油狀物之色原烷-5-基甲醇(780 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M -OH] +m/z：計算值147.07；實測值147.2；Rt = 0.939 min。 步驟 2 ： 5-( 疊氮基甲基 ) 色原烷
將二苯基磷醯基疊氮化物(1.57 g，5.70 mmol，1.23 mL)添加至色原烷-5-基甲醇(780 mg，4.75 mmol)及DBU (1.01 g，6.65 mmol，994.53 μL)於甲苯(25 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在20℃下攪拌16小時。然後，將其用MTBE (25 mL)稀釋且依次用水(25 mL)及10% NH 4Cl水溶液(25 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至大致10 mL體積。將所得5-(疊氮基甲基)色原烷之溶液(0.898 g，4.75 mmol，99.91%產率)按原樣用於下一步驟中。 步驟 3 ：色原烷 -5- 基甲胺
將三苯膦(1.87 g，7.13 mmol)添加至5-(疊氮基甲基)色原烷(0.9 g，4.76 mmol)於四氫呋喃(19.68 mL)及水(19.68 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在50℃下攪拌16小時。然後，將其用36% w/w鹽酸水溶液(400.00 mg，10.97 mmol，0.5 mL)酸化且在減壓下移除揮發物。將殘餘物分配於水(50 mL)與DCM (20 mL)之間，分離有機層且丟棄。將水層用K 2CO 3鹼化至pH≈10-11且用DCM (2×20 mL)萃取。將合併之DCM溶液經K 2CO 3乾燥且在減壓下蒸發，留下呈淡棕色油狀物之色原烷-5-基甲胺(600 mg，3.68 mmol，77.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值164.11；實測值164.0；Rt = 0.386 min。 步驟 4 ： 1- 色原烷 -5- 基 -N-(2- 吡啶基甲基 ) 甲胺
將吡啶-2-甲醛(433.12 mg，4.04 mmol，385.34 μL)添加至色原烷-5-基甲胺(600 mg，3.68 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。然後，添加硼氫化鈉(139.08 mg，3.68 mmol，129.49 μL)且繼續攪拌1小時。此後，在減壓下移除揮發物且使殘餘物分配於10% K 2CO 3水溶液(15 mL)與DCM (25 mL)之間。將有機層分離，經K 2CO 3乾燥且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀物之1-色原烷-5-基-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(960 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值255.15；實測值255.2；Rt = 0.862 min。 步驟 5 ： 2-[ 色原烷 -5- 基甲基 (2- 吡啶基甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(934.82 mg，4.91 mmol)逐滴添加至1-色原烷-5-基-N-(2-吡啶基甲基)甲胺(960 mg，3.77 mmol)及三乙胺(763.92 mg，7.55 mmol，1.05 mL)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌2小時。然後，添加10% NaHCO 3水溶液(20 mL)且繼續攪拌5 min。此後，將有機層分離，經K 2CO 3乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之2-[色原烷-5-基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.54 g，3.77 mmol，100.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值409.14；實測值409.0；Rt = 1.344 min。 步驟 6 ： N’-( 色原烷 -5- 基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將2-[色原烷-5-基甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.54 g，3.77 mmol)溶解於氨(7N於甲醇中，15,3%w/w) (7.79 g，69.98 mmol，10 mL，15.3%純度)中。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。然後，在減壓下移除揮發物，留下呈黃色固體之N’-(色原烷-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(1.24 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值326.15；實測值326.0；Rt = 0.940 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 色原烷 -5- 基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺
將N’-(色原烷-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(228 mg，700.76 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(249.88 mg，840.91 μmol)、銅(4.45 mg，70.08 μmol)、碘化銅(I) (66.73 mg，350.38 μmol，11.87 μL)、(S,S)-(+)-N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(49.84 mg，350.38 μmol)及碳酸鉀(193.70 mg，1.40 mmol，84.58 μL)一起混合於二噁烷(5 mL)中。用氬氣吹掃反應燒瓶且將所得混合物在惰性氛圍、100℃下攪拌20小時。然後，將其用DCM (15 mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液，留下呈棕色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(色原烷-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(560 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值542.25；實測值542.2；Rt = 0.904 min。 步驟 8 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-( 色原烷 -5- 基甲基 )-N’-(2- 吡啶基甲基 ) 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.01 g，2.77 mmol，1 mL，10%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(色原烷-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(560 mg，516.99 μmol) 於甲醇(3 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。然後，在減壓下移除揮發物且使殘餘物經歷HPLC (10-35% 0-5min H 2O/ACN/0.1% FA，流動：30mL/min，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm)，得到N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(色原烷-5-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)草醯胺(200 mg，377.07 μmol，72.94%產率，2 HCl)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.64 – 1.98 (m, 2H), 2.52 – 2.59 (m, 2H), 3.90 – 4.07 (m, 2H), 4.16 – 4.90 (m, 4H), 6.49 – 6.75 (m, 3H), 6.79 – 7.38 (m, 3H), 7.41 – 7.67 (m, 1H), 7.70 – 7.82 (m, 1H), 8.06 – 8.23 (m, 2H), 8.26 – 8.55 (m, 1H), 9.67 – 10.64 (m, 1H), 12.16 – 13.71 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值458.21；實測值459.2；Rt = 2.268 min。 實例135. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物182)之合成 步驟 1 ： 1-(2- 氯苯基 )-N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.7 g，4.00 mmol)及(2-氯苯基)甲胺(566.04 mg，4.00 mmol，483.80 μL)於MeOH (20 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(166.35 mg，4.40 mmol，154.89 μL)且將所得混合物攪拌5小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(40 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈棕色油狀物之1-(2-氯苯基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1 g，3.33 mmol，83.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值301.07；實測值301.2；Rt = 2.476 min。 步驟 2 ： 2-[(2- 氯苯基 ) 甲基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向1-(2-氯苯基)-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1 g，3.33 mmol)及TEA (504.76 mg，4.99 mmol，695.26 μL)於THF (30.04 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(760.23 mg，3.99 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌8小時，然後在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-[(2-氯苯基)甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.3 g，2.86 mmol，85.96%產率)。 步驟 3 ： N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[(2-氯苯基)甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.3 g，2.86 mmol) 溶解於THF (20 mL)中且吹送銨(1.03 g，57.17 mmol)。將所得溶液在20℃下攪拌5小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機層在真空中蒸發，以留下1 g粗產物，將其藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% CH 3CN)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈棕色油狀物之N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.5 g，1.35 mmol，47.05%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值372.07；實測值372.0；Rt = 1.143 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(311.75 mg，1.05 mmol)、N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.3 g，807.01 μmol)、Сu (1.54 mg，24.21 μmol)、CuI (0.15 g，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(394.41 mg，1.21 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.15 g，1.05 mmol)混合於二噁烷(6.00 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5µm 130A；65-65-90% 0-2-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.6 g粗產物，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.1817 g，309.02 μmol，38.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值588.2；實測值588.2；Rt = 2.556 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(9.28 g，254.56 mmol，11.60 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.1817 g，309.02 μmol)於MeOH (13.39 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌24小時，然後蒸發。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；65-65-90% 0-2-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氯苯基)甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.0589 g，116.90 μmol，37.83%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.59 – 4.79 (m, 2H), 4.85 – 5.21 (m, 2H), 6.51 – 7.08 (m, 2H), 7.26 – 7.68 (m, 6H), 8.08 – 8.33 (m, 2H), 8.79 – 8.96 (m, 1H), 9.76 – 10.69 (m, 1H), 12.56 – 13.51 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值504.13；實測值504.0；Rt = 2.668 min。 實例136. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物163)之合成 步驟 1 ： 1-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 甲胺
將5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.7 g，4.00 mmol)及[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(700.17 mg，4.00 mmol，560.59 μL)於MeOH (19.89 mL)中之溶液在20℃下攪拌12小時。向此溶液中添加硼氫化鈉(166.35 mg，4.40 mmol，154.89 μL)且將所得混合物攪拌5小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(40 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈棕色油狀物之1-[2-(三氟甲基)苯基]-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1 g，2.99 mmol，74.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值334.08；實測值334.2；Rt = 3.079 min。 步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向1-[2-(三氟甲基)苯基]-N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]甲胺(1 g，2.99 mmol)及TEA (454.09 mg，4.49 mmol，625.47 μL)於THF (30.11 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(683.92 mg，3.59 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌8小時，然後在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-側氧基-2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙酸2,2,2-三氟乙酯(1,4 g，2.87 mmol，95.83%產率)。 步驟 3 ： N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-側氧基-2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.4 g，2.87 mmol)溶解於THF (40 mL)中且吹送銨(1.10 g，60.74 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機物在真空中蒸發，以留下1.1 g 粗產物，將其藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% CH 3CN)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈淡黃色油狀物之N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.6 g，1.48 mmol，51.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值406.1；實測值406.2；Rt = 1.372 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(285.94 mg，962.26 μmol)、N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.3 g，740.20 μmol)、Сu (2.35 mg，37.01 μmol)、CuI (0.15 g，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(361.76 mg，1.11 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.15 g，1.05 mmol)混合於二噁烷(6.00 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5µm 130A；50-50-90% 0-1.3-5.3 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.6 g粗產物，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.1467 g，236.03 μmol，31.89%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值622.22；實測值622.0；Rt = 3.516 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.00 g，109.71 mmol，5 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.1467 g，236.03 μmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌24小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；55-55-75% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化，以得到呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(0.0733 g，136.39 μmol，57.79%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.60 – 4.88 (m, 2H), 5.07 – 5.25 (m, 2H), 6.59 – 7.08 (m, 2H), 7.46 – 7.59 (m, 2H), 7.61 – 7.64 (m, 1H), 7.69 – 7.76 (m, 2H), 8.06 – 8.25 (m, 3H), 8.83 – 8.95 (m, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值538.16；實測值538.2；Rt = 2.688 min。 實例137. rel-(S)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(3-甲基丁-2-基)-N2-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物171)及rel-(R)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(3-甲基丁-2-基)-N2-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)草醯胺(化合物106)之合成 步驟 1 ： 3- 甲基 -N-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丁 -2- 胺之合成
向(3-甲基-2-吡啶基)甲胺(500 mg，4.09 mmol)於DCE (20 mL)中之溶液中添加乙酸(125 mg，2.08 mmol)且在N 2氛圍、20℃下將混合物攪拌12小時。添加NaBH 3CN (388 mg，6.17 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。將反應混合物用20 mL水稀釋且用EtOAc (50 mL * 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之3-甲基-N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]丁-2-胺(900 mg，粗品)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值193.2，實測值193.1 步驟 2 ： 2-((3- 甲基丁 -2- 基 )((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
向3-甲基-N-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]丁-2-胺(900 mg，4.68 mmol)及2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.46 g，7.67 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (4.75 g，47.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用DCM (100 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL * 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之2-[1,2-二甲基丙基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.56 g，粗品)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值347.2，實測值347.1。 步驟 3 ： N1-(3- 甲基丁 -2- 基 )-N1-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
在0℃下，向2-[1,2-二甲基丙基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.56 g，7.39 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加28%氫氧化銨溶液(3 g，85.6 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4小時。藉由添加水(10 mL)來淬滅所得混合物且用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到棕色油狀物。藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：2_Phenomenex Gemini C18 75 * 40 mm * 3 μm；流動相A：具有0.05% NH 3-H 2O之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在7.8 min內自20%至50%，保持100% B達3 min；流速：25 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(230 mg，11.8%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值264.2，實測值264.1。 步驟 4 ： N- 三級丁氧基羰基 -N-[7-[[2-[1,2- 二甲基丙基 -[(3- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙醯基 ] 胺基 ]-2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 ] 胺甲酸三級丁酯之合成
向N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(230 mg，0.873 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加N-(7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-三級丁氧基羰基-胺甲酸三級丁酯(436 mg，0.877 mmol)、Cu (61 mg，0.960 mmol)、CuI (170 mg，0.893 mmol)及碳酸銫(574 mg，1.76 mmol)。將混合物在100℃下攪拌5小時。將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用NH 3-H 2O (40 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(ISCO®；20 g AgelaFlash®二氧化矽急速管柱，具有0~50% EtOAc之石油醚/EtOAc，流速 = 45 mL/min)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[1,2-二甲基丙基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(810 mg，粗品)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值680.4，實測值680.3。 步驟 5 ： N1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N2-(3- 甲基丁 -2- 基 )-N2-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺之合成
向N-三級丁氧基羰基-N-[7-[[2-[1,2-二甲基丙基-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺甲酸三級丁酯(810 mg，1.19 mmol)於HCl-二噁烷(2M, 10 mL)之溶液中。將混合物在20℃下攪拌5小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮. 藉由製備型HPLC (儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Welch Xtimate C18 100 × 40 mm × 3 μm；流動相A：具有0.05% FA (v%)之H 2O；流動相B：ACN；梯度：B在8 min內自5%至35%，保持100% B達2 min；流速：30 mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220 nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(70 mg，177.01 μmol，14.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值396.2，實測值396.0。 步驟 6 ： rel-(S)-N1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N2-(3- 甲基丁 -2- 基 )-N2-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺 ( 化合物 171) 及 rel-(R)-N1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N2-(3- 甲基丁 -2- 基 )-N2-((3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 草醯胺 ( 化合物 106) 之合成
將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-(1,2-二甲基丙基)-N’-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]草醯胺(50 mg，0.126 mmol)藉由掌性SFC (儀器：SFC-80Q；管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm,10 μm)；流動相：超臨界CO 2/EtOH (0.1% NH 3H 2O)= 35/35；流速：80 mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100 bar；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220 nm)分離，以得到呈白色固體之 化合物 171及呈白色固體之 化合物 106。
化合物 171：(S)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(3-甲基丁-2-基)-N2-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)草醯胺(10.6 mg，21.2%產率，峰1，保留時間 = 1.920 min，白色固體) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.89 (br s, 1H), 8.34 (br d, J= 4.27 Hz, 1H), 8.11 - 8.23 (m, 1H), 7.62 - 7.93 (m, 1H), 7.41 - 7.58 (m, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 1H), 6.19 - 6.62 (m, 2H), 4.29 - 5.29 (m, 2H), 3.99 - 4.27 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.22 - 2.02 (m, 3H), 1.03 (br d, J= 6.78 Hz, 2H), 0.71 - 1.20 (m, 8H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值396.2，實測值396.2；HPLC：在220 nm下為97.4%，在254 nm下為99.4%。
化合物 106：(S)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(3-甲基丁-2-基)-N2-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)草醯胺(13.3 mg，26.6%產率，峰2，保留時間 = 2.067 min，白色固體) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 9.89 (br s, 1H), 8.34 (br d, J= 4.27 Hz, 1H), 8.11 - 8.23 (m, 1H), 7.63 - 7.94 (m, 1H), 7.42 - 7.58 (m, 1H), 7.03 - 7.21 (m, 1H), 6.22 - 6.52 (m, 2H), 4.37 - 5.37 (m, 2H), 3.95 - 4.27 (m, 1H), 2.39 (br s, 1H), 1.89 - 2.07 (m, 1H), 1.17 - 1.56 (m, 3H), 0.78 - 1.14 (m, 9H); LCMS (ESI) [M+H] +m/z：計算值396.2，實測值396.2；HPLC：在220 nm下為97.9%，在254 nm下為98.8%。 實例138. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(化合物86)之合成 步驟 1 ： 3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯
將2-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(5 g，25.57 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.09 g，2.56 mmol)及三乙胺(3.36 g，33.24 mmol，4.63 mL)於甲醇(100 mL)中之混合物在10 atm一氧化碳壓力下在90℃高壓釜中攪拌24小時。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。將殘餘物用水(60 mL)稀釋，用MTBE (2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(5.1 g，23.27 mmol，91.02%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值220.06；實測值220.0；Rt = 1.045 min。 步驟 2 ： [3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲醇
伴隨攪拌歷時0.5小時將硼氫化鈉(1.76 g，46.54 mmol，1.64 mL)以小份添加至3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(5.1 g，23.27 mmol)於甲醇(75 mL)中之冷卻至0℃的溶液中。將所得混合物升溫至25℃ (未移除冷卻冰浴)且攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用MTBE (2×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色膠狀物之[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇(3.6 g，18.83 mmol，80.93%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值192.07；實測值192.0；Rt = 0.790 min。 步驟 3 ： 3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醛
將1,1-雙(乙醯氧基)-3-側氧基-3H-1-λ-5,2-苯并碘氧雜戊環-1-基乙酸酯(6.10 g，14.39 mmol)一次性添加至[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇(2.5 g，13.08 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之冷卻至0℃的溶液中。歷時1小時時段將所得混合物升溫至25℃。用10%碳酸鈉水溶液小心地中和反應混合物。過濾所得漿料，將濾餅用二氯甲烷(2×25 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液轉移至分液漏斗，將二氯甲烷層分離，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘物用己烷(100 mL)濕磨，攪拌10 min，然後過濾。再用己烷(2×20 mL)洗滌濾餅，然後丟棄。將合併之己烷濾液在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(2.2 g，11.63 mmol，88.94%產率)。 步驟 4 ： 1-[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-N-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 甲胺
在25℃下，將嘧啶-2-基甲胺(634.69 mg，5.82 mmol)添加至3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1 g，5.29 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.36 g，15.86 mmol) (立即！)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物小心地用10%氫氧化鈉水溶液鹼化，然後轉移至分液漏斗。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡棕色膠狀物之1-[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N-(嘧啶-2-基甲基)甲胺(1.6 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值283.12；實測值283.0；Rt = 0.878 min。 步驟 5 ： N’-[[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ]-N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺
將2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(503.06 mg，3.68 mmol，411.67 μL)緩慢添加至1-[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N-(嘧啶-2-基甲基)甲胺(800 mg，2.83 mmol)及三乙胺(1.15 g，11.34 mmol，1.58 mL)於THF (20 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。然後，將反應混合物用甲醇(40 mL)稀釋且在25℃下使氣態氨 (4.83 g，283.42 mmol)劇烈地鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物在25℃下攪拌15小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(30 mL)稀釋且用MTBE/乙酸乙酯混合物(1/1，2×25 mL)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色膠狀物之N’-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(760 mg，2.15 mmol，75.90%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值354.12；實測值354.0；Rt = 1.007 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ]-N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺
在氬氣、105℃下，將N’-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(300 mg，849.14 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(378.48 mg，1.27 mmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (150 mg，787.61 μmol，26.69 μL)、碳酸銫(442.67 mg，1.36 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(150 mg，1.05 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌18小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2×5 mL)及二氯甲烷(3×5 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(900 mg，粗品)，其直接用於下一步驟中。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值570.22；實測值570.2；Rt = 2.150 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[3- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ]-N’-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5.25 g，20.02 mmol，5 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(0.9 g，1.58 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌12小時，然後在真空中濃縮至乾且使殘餘物經曆逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SNB100-5T 100×9mm 5µm；流動相：0-0-30% 0-1.3-5.3 min H 2O/ACN/0.1%FA；流動：30mL/min (上樣泵4mL/min乙腈))，以得到呈淡棕色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-N’-(嘧啶-2-基甲基)草醯胺(48 mg，90.32 μmol，5.72%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 2.29 – 2.44 (m, 3H), 4.88 – 4.93 (m, 2H), 5.23 – 5.33 (m, 2H), 7.09 – 7.36 (m, 2H), 7.37 – 7.44 (m, 1H), 7.56 – 7.70 (m, 1H), 7.92 – 8.04 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.71 – 8.72 (m, 1H), 8.73 – 8.75 (m, 1H), 8.76 – 8.81 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.84 – 13.42 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值486.17；實測值486.2；Rt = 2.343 min。 實例139. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(化合物94)之合成 步驟 1 ： 2-[(2- 氟苯基 ) 甲基 - 異丁基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將N-[(2-氟苯基)甲基]-2-甲基-丙-1-胺(508.1 mg，2.80 mmol)及三乙胺(312.04 mg，3.08 mmol，429.80 μL)溶解於DCM (12 mL)中且將所得溶液在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(560.75 mg，2.94 mmol)且將所得混合物攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (15 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之2-[(2-氟苯基)甲基-異丁基-胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(857 mg，2.56 mmol，91.18%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值336.12；實測值336.2；Rt = 1.380 min。 步驟 2 ： N’-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’- 異丁基 - 草醯胺
將2-[(2-氟苯基)甲基-異丁基-胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(786 mg，2.34 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (15 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色膠狀物之N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(540 mg，2.14 mmol，91.31%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值253.14；實測值253.0；Rt = 1.027 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’- 異丁基 - 草醯胺
所有組分均在兩個8 ml的小瓶之間分配。將N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(300 mg，1.19 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(388.69 mg，1.31 mmol)、銅(3.78 mg，59.46 μmol)、碘化銅(I) (113.24 mg，594.57 μmol，20.15 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(126.86 mg，891.85 μmol)及碳酸銫(774.89 mg，2.38 mmol)混合於二噁烷(8 mL)中。將反應混合物用氬氣濺射5 min。將小瓶密封且在100℃下加熱40小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用MeOH (10 mL)沖洗且在真空中濃縮濾液，以獲得呈綠色固體之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(1.02 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值469.24；實測值469.2；Rt = 1.259 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-N’- 異丁基 - 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(1.02 g，2.18 mmol)溶解於MeOH (6 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(6 mL)。將所得混合物攪拌3小時，然後在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，38-45-70 H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeCN)，目標質量385，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[(2-氟苯基)甲基]-N’-異丁基-草醯胺(125.1 mg，325.44 μmol，14.95%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.76 – 0.89 (m, 6H), 1.87 – 2.10 (m, 1H), 3.07 – 3.12 (m, 1H), 3.36 – 3.41 (m, 1H), 4.34 – 4.96 (m, 2H), 6.62 – 6.88 (m, 2H), 7.15 – 7.25 (m, 2H), 7.31 – 7.50 (m, 2H), 7.61 – 7.71 (m, 1H), 8.10 – 8.21 (m, 1H), 9.87 – 10.90 (m, 1H), 12.55 – 13.48 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值385.2；實測值385.2；Rt = 0.790 min。 實例140. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(化合物172)、(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-異丁基-N 2-(1-苯基乙基)草醯胺(化合物129)及(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-異丁基-N 2-(1-苯基乙基)草醯胺(化合物165)之合成 步驟 1 ： 2-[ 異丁基 (1- 苯基乙基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將2-甲基-N-(1-苯基乙基)丙-1-胺(507.7 mg，2.38 mmol，HCl)混合於DCM (10 mL)中且添加三乙胺(600.88 mg，5.94 mmol，827.66 μL)。將所得混合物攪拌30 min且將混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(475.12 mg，2.49 mmol)且將所得混合物攪拌隔夜。將水(15 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (15 mL)萃取且將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得呈黃色油狀物之2-[異丁基(1-苯基乙基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(717 mg，2.16 mmol，91.11%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值332.15；實測值332.2；Rt = 1.408 min。 步驟 2 ： N’- 異丁基 -N’-(1- 苯基乙基 ) 草醯胺
將2-[異丁基(1-苯基乙基)胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(717 mg，2.16 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且向其中添加NH 3/MeOH (15 mL)。將所得溶液攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得呈淡黃色膠狀物之N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(570 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值247.14；實測值247.1；Rt = 1.275 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丁基 -N’-(1- 苯基乙基 ) 草醯胺
所有組分均在兩個8 ml的小瓶之間分配。將N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(300 mg，1.21 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(394.89 mg，1.33 mmol)、銅(3.84 mg，60.41 μmol)、碘化銅(I) (115.04 mg，604.06 μmol，20.47 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(128.88 mg，906.09 μmol)及碳酸銫(787.26 mg，2.42 mmol)混合於二噁烷(8 mL)中。將所得混合物用氬氣濺射5 min。將小瓶密封且在週末在100℃下加熱。將反應混合物冷卻且過濾。用MeOH (10 mL)洗滌濾餅且在真空中濃縮濾液，以獲得呈綠色固體之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(1.4 g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值465.26；實測值465.2；Rt = 1.212 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丁基 -N’-(1- 苯基乙基 ) 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(1.4 g，3.01 mmol)溶解於MeOH (6 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(6 mL)。將所得混合物攪拌3小時，然後在真空中濃縮。藉由HPLC (0-2-10 min，33-40-55 H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，目標質量380，管柱：XBridge BEH C18 100×19mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(129.3 mg，339.87 μmol，11.28%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.30 – 0.76 (m, 6H), 1.60 – 1.65 (m, 3H), 1.65 – 2.01 (m, 1H), 2.73 – 3.19 (m, 2H), 4.99 – 5.53 (m, 1H), 6.63 – 6.82 (m, 2H), 7.21 – 7.30 (m, 1H), 7.30 – 7.38 (m, 2H), 7.38 – 7.50 (m, 2H), 7.50 – 7.77 (m, 1H), 8.12 – 8.22 (m, 1H), 10.47 (s, 1H), 12.73 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值381.23；實測值381.2；Rt = 1.036 min。 步驟 5 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 異丁基 -N 2-(1- 苯基乙基 ) 草醯胺 ( 化合物 129) 之合成
將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(57.5 mg，151.14 μmol)掌性分離(管柱：CHIRALCEL OJ-H (250×20 mm，5 mkm)-I，流動相：己烷:IPA:MeOH，60:20:20。流速：12 mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205 nm。RetTime=12.52 min，以獲得呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-異丁基-N 2-(1-苯基乙基)草醯胺(23.52 mg，61.82 μmol，81.81%產率)。 製備型： 管柱：CHIRALCEL OJ-H (250×20 mm，5 mkm)-I，流動相：己烷:IPA:MeOH，60:20:20。流速：12 mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205 nm。RetTime = 12.52 min； 分析型： 管柱：Chiralcel OJ-H (250×4.6 mm，5 mkm)-1，流動相：己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：0.6 mL/min。RetTime = 10.476 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.28 – 0.75 (m, 6H), 1.28 – 1.72 (m, 4H), 2.72 – 3.21 (m, 2H), 4.98 – 5.53 (m, 1H), 6.59 – 6.83 (m, 2H), 7.19 – 7.49 (m, 5H), 7.51 – 7.76 (m, 1H), 8.10 – 8.21 (m, 1H), 9.36 – 10.70 (m, 1H), 12.59 – 13.39 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值381.23；實測值381.2；Rt = 2.317 min 步驟 5a ： (S)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2- 異丁基 -N 2-(1- 苯基乙基 ) 草醯胺 ( 化合物 165) 之合成
將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-(1-苯基乙基)草醯胺(57.5 mg，151.14 μmol)掌性分離(管柱：CHIRALCEL OJ-H (250×20 mm，5 mkm)-I，流動相：己烷:IPA:MeOH，60:20:20。流速：12 mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205 nm。RetTime=19.38 min，以獲得呈淡黃色固體之(S)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-異丁基-N 2-(1-苯基乙基)草醯胺(23.4 mg，61.51 μmol，81.39%產率)。 製備型： 管柱：CHIRALCEL OJ-H (250×20 mm，5 mkm)-I，流動相：己烷:IPA:MeOH，60:20:20。流速：12 mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205 nm。RetTime = 19.38 min； 分析型： 管柱：Chiralcel OJ-H (250×4.6 mm，5 mkm)-1，流動相：己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：0.6 mL/min。RetTime = 17.543 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.26 – 1.05 (m, 6H), 1.55 – 1.68 (m, 3H), 2.71 – 3.20 (m, 2H), 4.98 – 5.53 (m, 1H), 6.60 – 6.82 (m, 2H), 6.85 – 7.50 (m, 5H), 7.52 – 7.78 (m, 1H), 8.12 – 8.22 (m, 1H), 9.36 – 10.55 (m, 1H), 12.59 – 13.36 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值381.23；實測值381.4；Rt = 1.761 min。 實例141. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(化合物100)之合成 步驟 1 ： N-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯
向[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲胺(2 g，7.42 mmol，HCl)及三乙胺(1.50 g，14.83 mmol，2.07 mL)於DCM (50 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.54 g，7.05 mmol，1.62 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，用水(2×20 mL)及NaHSO4溶液(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈淡黃色固體之N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(2.4 g，7.20 mmol，97.08%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t-Bu] -m/z：計算值278.0；實測值278.0；Rt = 1.544 min。 步驟 2 ： N- 甲基 -N-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯
向N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(1.2 g，3.60 mmol)於DMF (15 mL)中之0℃攪拌溶液中添加於礦物油中之氫化鈉(於油分散液中) 60%分散液(287.99 mg，7.20 mmol，60%純度)。30 min後，添加碘甲烷(1.02 g，7.20 mmol，448.25 μL)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時且倒入水(80 mL)中且用MTBE (3×15 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈淡黃色油狀物之N-甲基-N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(1.1 g，3.17 mmol，87.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t-Bu] -m/z：計算值292.0；實測值292.0；Rt = 1.593 min。 步驟 3 ： N- 甲基 -1-[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲胺
將N-甲基-N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(1.1 g，3.17 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5 g，137.13 mmol，6.25 mL)在25℃下攪拌4小時。蒸發溶劑，以得到呈淡黃色固體之N-甲基-1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲胺(890 mg，3.14 mmol，99.06%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值248.06；實測值248.0；Rt = 0.938 min。 步驟 4 ： 2-[ 甲基 -[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，向N-甲基-1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲胺(890 mg，3.14 mmol，HCl)及三乙胺(1.59 g，15.69 mmol，2.19 mL)於THF (50 mL)中之溶液中逐份添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.49 g，7.84 mmol)。將所得混合物攪拌3小時。LCMS顯示SM完全轉化。將反應混合物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值402.04；實測值402.0；Rt = 1.440 min。 步驟 5 ： N’- 甲基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
在0℃下，在10 min期間使氨鼓泡通過2-[甲基-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.25 g，3.12 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。過濾掉所形成之沉澱，用THF (30 mL)洗滌且將溶劑在真空中蒸發，以得到粗產物(0.9 g)，將其藉由梯度層析(CHCl 3-ACN)純化，以得到呈白色固體之N’-甲基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(0.25 g，785.51 μmol，25.22%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值319.06；實測值319.0；Rt = 1.036 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
向N’-甲基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(250 mg，785.51 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(350.12 mg，1.18 mmol)、銅(9.98 mg，157.10 μmol)、碘化銅(I) (149.60 mg，785.51 μmol，26.62 μL)、碳酸銫(511.87 mg，1.57 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(167.60 mg，1.18 mmol)之混合物中添加二噁烷(5 mL)。將所得混合物抽真空，用氬氣再填充三次，在100℃下加熱18小時且冷卻。過濾掉無機沉澱且用DCM (30 mL)洗滌，以得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(0.4 g，粗品)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值535.16；實測值535.1；Rt = 1.256 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(0.4 g，748.36 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4 g，109.71 mmol，5.00 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌5小時且在真空中蒸發。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 20-20-65% 0-1-5min H 2O/ACN/0.2%FA，流動：50ml/min (上樣泵4mL/min乙腈)目標質量450；436，管柱：Agilent 5 PrepC18 100×30mm，5µm)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(85 mg，171.23 μmol，22.88%產率，HCO 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值451.11；實測值451.0；Rt = 2.714 min。 實例142. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(化合物159)之合成 步驟 1 ： N-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 環丙胺之合成
將環丙胺(586.89 mg，10.28 mmol，712.25 μL)添加至5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.9 g，5.14 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌1小時，然後向其中添加數份硼氫化鈉(388.90 mg，10.28 mmol，362.10 μL)。之後，在rt下繼續攪拌16小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10% K 2CO 3水溶液與DCM之間。將有機層分離，經固體Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，留下N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環丙胺(0.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+3H] +m/z：計算值219.2；實測值219.2；Rt = 0.438 min。 步驟 2 ： 2-[ 環丙基 -[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸酯之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(276.24 mg，1.45 mmol)逐滴添加至N-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]環丙胺(285 mg，1.32 mmol)及三乙胺(160.07 mg，1.58 mmol，220.48 μL)於DCM (10 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴，將所得混合物升溫至24℃且攪拌16小時。然後，將其用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-[環丙基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(405 mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值371.0；實測值371.0；Rt = 1.454 min。 步驟 3 ： N’- 環丙基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[環丙基-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(405 mg，1.09 mmol)於甲醇/NH 3(5N) (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。將溶劑蒸發，以獲得N’-環丙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(330 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值288.0；實測值288.0；Rt = 1.028 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丙基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在氬氣下，將N’-環丙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(152 mg，529.18 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(165.11 mg，555.64 μmol)、碘化銅(I) (20.16 mg，105.84 μmol，3.59 μL)、碳酸銫(344.83 mg，1.06 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(90.32 mg，635.02 μmol)混合於二噁烷(5 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌隔夜36小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，以得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(380 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值504.2；實測值504.2；Rt = 1.088 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丙基 -N’-[[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 159) 之合成
在25℃下，向N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(380 mg，754.75 μmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00 mg，21.94 mmol，1 mL)。將所得混合物攪拌15小時。將所得混合物蒸發至乾，然後經歷逆相HPLC (0-2-9 min 23-30-55% H 2O/MeOH/0.1NH 4OH；流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MEOH)；管柱：XBridge BEH C18 100*19 mm，5 μM)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丙基-N’-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]草醯胺(17.9 mg，42.68 μmol，5.66%產率)。
1H NMR (500 MHz, cd3od) δ 0.82 – 0.89 (m, 2H), 0.89 – 0.99 (m, 2H), 3.09 – 3.18 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.18 – 8.25 (m, 1H), 8.86 (s, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值420.2；實測值420.2；Rt = 0.751 min。 實例143. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(化合物150)之合成 步驟 1 ： N-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯
向[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲胺(2 g，7.42 mmol，HCl)及三乙胺(1.50 g，14.83 mmol，2.07 mL)於DCM (50 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.54 g，7.05 mmol，1.62 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，用水(2×20 mL)及NaHSO4溶液(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈淡黃色固體之N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(2.4 g，7.20 mmol，97.08%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t-Bu] -m/z：計算值278.0；實測值278.0；Rt = 1.544 min。 步驟 2 ： N- 乙基 -N-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺甲酸三級丁酯
向N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(1.2 g，3.60 mmol)於DMF (15 mL)中之0℃攪拌溶液中添加於礦物油中之氫化鈉(於油分散液中) 60%分散液(288.01 mg，7.20 mmol，60%純度)。30 min後，添加碘乙烷(1.12 g，7.20 mmol，578.87 μL)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時且倒入水(80 mL)中且用MTBE (3×15 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈淡黃色油狀物之N-乙基-N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(1.2 g，3.32 mmol，92.24%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t-Bu] -m/z：計算值306.0；實測值306.0；Rt = 1.648 min。 步驟 3 ： N-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 乙胺
將N-乙基-N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺甲酸三級丁酯(1.2 g，3.32 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8 g，219.41 mmol，10.00 mL)在25℃下攪拌3小時。蒸發溶劑，以得到呈淡黃色固體之N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]乙胺(980 mg，3.29 mmol，99.13%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值262.07；實測值262.0；Rt = 0.969 min。 步驟 4 ： 2-[ 乙基 -[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，向N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]乙胺(980 mg，3.29 mmol，HCl)及三乙胺(1.67 g，16.46 mmol，2.29 mL)於THF (50 mL)中之溶液中逐份添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.57 g，8.23 mmol)。將所得混合物攪拌4小時。LCMS顯示SM完全轉化。將反應混合物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值416.06；實測值416.0；Rt = 1.478 min。 步驟 5 ： N’- 乙基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
在0℃下，在10 min期間使氨鼓泡通過2-[乙基-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.35 g，3.25 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。過濾掉所形成之沉澱，用THF (30 mL)洗滌且將溶劑在真空中蒸發，以得到粗產物(0.9 g)，將其藉由梯度層析(CHCl 3-ACN)純化，以得到呈淡黃色固體之N’-乙基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(430 mg，1.29 mmol，39.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值333.07；實測值333.0；Rt = 1.254 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
向N’-乙基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(230 mg，692.17 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(308.52 mg，1.04 mmol)、銅(8.80 mg，138.43 μmol)、碘化銅(I) (131.82 mg，692.17 μmol，23.46 μL)、碳酸銫(451.04 mg，1.38 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(147.68 mg，1.04 mmol)之混合物中添加二噁烷(6 mL)。將所得混合物抽真空，用氬氣再填充三次，在100℃下加熱18小時且冷卻。過濾掉無機沉澱且用DCM (30 mL)洗滌，以得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(0.35 g，粗品)。
此物質不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值549.17；實測值549.0；Rt = 1.298 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
向N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(0.35 g，638.07 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4 g，109.71 mmol，5.00 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌5小時且在真空中蒸發。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 10-10-40% 0-1-5min H 2O/ACN/0.2%FA，流動：50mL/min (上樣泵4mL/min乙腈)目標質量464，管柱：Agilent 5 PrepC18 100×30mm 5µm)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(109 mg，213.54 μmol，33.47%產率，HCO 2H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值465.13；實測值465.2；Rt = 2.057 min。 實例144. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物123)、N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物121)及N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物131)之合成 步驟 1 ： 1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙醇之合成
將甲基溴化鎂(798.05 mg，6.69 mmol，2.1 mL)添加至4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(1 g，4.46 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中，將內部溫度保持低於25℃。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之產物1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙醇(1 g，4.16 mmol，93.32%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟反應中。 步驟 2 ： 1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙酮之合成
向1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙醇(1 g，4.16 mmol) 於DCM (25 mL) 中之溶液中一次性添加戴斯-馬丁高碘烷(1.94 g，4.58 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物倒入含有Na 2S 2O 3及Na 2CO 3(2:1重量比)之溶液中，攪拌30min，將DCM乾燥且蒸發。獲得呈白色固體之1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙酮(0.9 g，3.78 mmol，90.76%產率)。 步驟 3 ： N- 甲基 -1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙胺之合成
向1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙酮(0.9 g，3.78 mmol) 於MeOH (50 mL) 中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(356.23 mg，5.67 mmol) 及N-甲胺(2.55 g，37.79 mmol，2.84 mL，HCl)。將混合物在20℃下攪拌12 h。藉由添加水(100 mL)來淬滅反應且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之N-甲基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(0.65 g，2.57 mmol，67.93%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值254.1；實測值254.2；RT = 2.25 min。 步驟 4 ： 2-[ 甲基 -[1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在rt下，向N-甲基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(0.65 g，2.57 mmol)及TEA (259.76 mg，2.57 mmol，357.79 μL)於DCM (25 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(489.03 mg，2.57 mmol)。在rt下攪拌1小時後，將所得混合物用水洗滌，乾燥且蒸發至乾，以得到呈黃色膠狀物之2-[甲基-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.9 g，2.21 mmol，86.09%產率)且不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值408.1；實測值408.0；RT = 3.995 min。 步驟 5 ： N’- 甲基 -N’-[1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在rt下使氨(37.64 mg，2.21 mmol) 鼓泡通過2-[甲基-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.9 g，2.21 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液(鼓泡時觀測到放熱)。攪拌18小時後，將反應混合物蒸發至乾，以得到殘餘物，將其藉由CC (Interchim；40g SiO2，具有0~30%乙腈之氯仿/乙腈，流速 =40 mL/min，Rv = 11-13CV)純化，以得到呈淺黃色膠狀物之N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(0.5 g，1.54 mmol，69.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值347.1；實測值347.0；RT = 1.324 min。 步驟 6 ： N-[4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ]-N’- 甲基 -N’-[1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在氬氣下，將N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(0.2 g，616.82 μmol)、7-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(211.75 mg，616.82 μmol)、碘化銅(I) (58.74 mg，308.41 μmol，10.45 μL)、碳酸銫(401.94 mg，1.23 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(87.74 mg，616.82 μmol)混合於二噁烷(5.00 mL)中，然後在100℃下在小瓶中攪拌48h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值587.2；實測值587.2；RT = 3.705 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 123) 之合成
在21℃下，向N-[4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]-N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(0.5 g，136.37 μmol，16%純度) 於MeOH (3.07 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(731.43 mg，20.06 mmol，914.29 μL)。將所得混合物攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾且經歷HPLC (25-50% 2-7min；30ml/min水-乙腈+NH 3(上樣泵4ml/min乙腈)；目標質量457；管柱XBRIDGE19*100mm (L))。獲得呈棕色固體之 N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(44.9 mg，98.39 μmol，72.14%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值457.2；實測值457.2；RT = 2.508 min。 步驟 8 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 121) 及 N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 131) 之合成
藉由掌性HPLC分離鏡像異構物： 注射量：900mkl 管柱：CHIRALCEL OJ-H (250x20 mm，5 mkm) 流動相：己烷(0.1%DEA):IPA:MeOH，80:10:10 流速：16 ml/min R1 化合物 121之RT = 16.7 min LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值457.2；實測值457.2；RT = 2.15 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 12.74 (d, J = 31.0 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 7.95 – 7.23 (m, 3H), 7.08 – 6.46 (m, 2H), 5.91 – 5.22 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.62 (dd, J = 41.3, 7.0 Hz, 2H), 1.48 – 0.75 (m, 3H)。 R2 化合物 131之RT= 27.8 min (受到污染) R2 fr另外經純化 注射量：900mkl 管柱：CHIRALCEL OJ-H (250x20 mm，5 mkm) 流動相：己烷(0.1%DEA):IPA:MeOH，80:10:10 流速：16 ml/min 化合物 131之RT = 28.52 min。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值457.2；實測值457.2；RT = 2.14 min。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (d, J = 35.3 Hz, 1H), 12.73 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.26 (m, 3H), 7.03 – 6.29 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 121.3, 7.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.62 (dd, J = 41.3, 7.0 Hz, 1H), 1.47 – 0.68 (m, 2H)。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學 實例145. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]草醯胺(化合物138)之合成 步驟 1 ： 1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙 -1- 醇
在氬氣、-60℃下，將乙基氯化鎂(2.7M於THF中) (2.23 g，6.28 mmol，2.32 mL，25%純度)逐滴添加至5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1 g，5.71 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之攪拌溶液中。添加完成之後，將所得反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。然後，移除冷卻浴，且將混合物逐漸升溫至-20℃。在此時，用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅反應。將MTBE (30 mL)添加至混合物中且將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙-1-醇(1.06 g，5.17 mmol，90.47%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值206.08；實測值206.0；Rt = 0.727 min。 步驟 2 ： 1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙 -1- 酮
將戴斯-馬丁高碘烷(2.85 g，6.72 mmol)逐份添加至1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙-1-醇(1.06 g，5.17 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之攪拌溶液中。將所得反應混合物在25℃下攪拌3小時。然後，將其用水(40 mL)稀釋且逐份添加碳酸氫鈉(2.17 g，25.83 mmol，1.01 mL)。添加完成之後，將所得兩相混合物在環境溫度下攪拌16小時。然後，過濾掉沉澱且將濾液轉移至分液漏斗中。分離有機層且用DCM (30 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙-1-酮(760 mg，3.74 mmol，72.41%產率)。 步驟 3 ： N- 甲基 -1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙 -1- 胺
向1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙-1-酮(760 mg，3.74 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之攪拌溶液中一次性添加於THF中之10%w/w甲胺(3.49 g，11.22 mmol，4.10 mL，10%純度)，隨後添加異丙氧化鈦(IV) (1.38 g，4.86 mmol，1.45 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌20小時。然後，向其中添加硼氫化鈉(141.52 mg，3.74 mmol，131.77 μL)，隨後添加甲醇(4 mL)且繼續攪拌30 min。此後，添加飽和K 2CO 3水溶液(5 ml)。過濾掉所得厚白色沉澱且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙-1-胺(0.8 g，3.67 mmol，98.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值219.11；實測值219.2；Rt = 0.507 min。 步驟 4 ： 2-[ 甲基 -[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(977.76 mg，5.13 mmol)逐滴添加至N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙-1-胺(0.8 g，3.67 mmol)及三乙胺(741.94 mg，7.33 mmol，1.02 mL)於二氯甲烷(25 mL)中之冰冷卻溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後，添加10% NaHCO 3水溶液(15 mL)且繼續攪拌10分鐘。然後，將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之2-[甲基-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.38 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值373.1；實測值373.0；Rt = 1.241 min。 步驟 5 ： N’- 甲基 -N’-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ] 草醯胺
將2-[甲基-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.38 g，3.71 mmol)溶解於氨(7N於甲醇中，15,3%w/w) (11.68 g，686.13 mmol，15 mL)中。將所得反應混合物在25℃下攪拌18小時。然後，在減壓下移除揮發物，且藉由梯度管柱層析(SiO 2，CHCl 3/ACN)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]草醯胺(560 mg，1.94 mmol，52.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值290.11；實測值290.2；Rt = 1.050 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ] 草醯胺
將N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]草醯胺(190 mg，656.86 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(253.74 mg，853.92 μmol)、銅(4.17 mg，65.69 μmol)、碘化銅(I) (62.55 mg，328.43 μmol，11.13 μL)、(S,S)-(+)-N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(46.72 mg，328.43 μmol，51.79 μL)及碳酸銫(321.03 mg，985.30 μmol)一起混合於二噁烷(4 mL)中。用氬氣吹掃反應燒瓶且將所得混合物在100℃、惰性氛圍下攪拌18小時。然後，將其用DCM (15 mL)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]草醯胺(450 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值506.21；實測值506.2；Rt = 0.896 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 丙基 ] 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.60 g，4.39 mmol，2 mL，10%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]草醯胺(450 mg，498.52 μmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在25℃下攪拌4小時。然後，將其在減壓下濃縮且藉由HPLC (5-55% 0-5min H 2O/ACN/0.1% FA，流動：30ml/min，管柱：Chromatorex 18 SMB 100-5T 100×19mm 5µm)純化殘餘物，得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙基]草醯胺(105 mg，224.65 μmol，45.06%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.44 – 0.98 (m, 3H), 1.92 – 2.09 (m, 1H), 2.12 – 2.28 (m, 1H), 2.62 – 3.04 (m, 3H), 5.18 – 5.63 (m, 1H), 6.64 – 7.00 (m, 2H), 7.57 – 7.79 (m, 2H), 8.13 – 8.31 (m, 2H), 8.70 – 9.01 (m, 1H), 9.62 – 10.64 (m, 1H), 12.42 – 13.46 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值422.17；實測值422.0；Rt = 2.241 min。 實例146. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丙基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(化合物107)之合成 步驟 1 ： 2-[ 環丙基 -[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.15 g，787.38 μmol)逐滴添加至N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環丙胺(154.05 mg，715.80 μmol)及TEA (86.92 mg，858.96 μmol，119.72 μL)於THF (15.23 mL)中之攪拌溶液中，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。 步驟 2 ： N’- 環丙基 -N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在20℃下，使氨(230.60 mg，13.54 mmol)鼓泡通過來自先前步驟之反應混合物，在20℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，用THF (2x5 mL)洗滌固體，在真空中濃縮濾液，以得到純N’-環丙基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.18 g，628.82 μmol，92.88%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值287.0；實測值287.0；Rt = 0.958 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丙基 -N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在Ar氛圍下，將銅(2.00 mg，31.44 μmol)、碘化銅(I) (59.88 mg，314.41 μmol，10.65 μL)、碳酸銫(307.32 mg，943.23 μmol)添加至N’-環丙基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.18 g，628.82 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(186.86 mg，628.82 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(44.72 mg，314.41 μmol)於1,4-二噁烷(7.00 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將RM冷卻至r.t.，過濾，用二噁烷(2x3 mL)洗滌固體，將濾液用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值503.4；實測值503.4；Rt = 1.173 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丙基 -N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.09 g，29.85 mmol，1.36 mL)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丙基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.3 g，597.03 μmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌1小時。將揮發物在真空中蒸發，將殘餘物用IPA (5 mL)濕磨，過濾，用IPA (5 mL)洗滌且經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5 um；10-10-30% 0-1.3-5.3 min H 2O/ACN/0.1%FA，流速：30 mL/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丙基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(28 mg，60.29 μmol，10.10%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.62 – 0.87 (m, 4H), 2.81 – 2.88 (m, 1H), 4.66 – 4.85 (m, 2H), 6.59 – 7.01 (m, 2H), 7.43 – 7.72 (m, 3H), 7.73 – 7.79 (m, 2H), 8.17 – 8.24 (m, 1H), 9.69 – 10.54 (m, 1H), 12.52 – 13.31 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值419.0；實測值419.0；Rt = 2.384 min。 實例147. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(1-(2-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(化合物162)之合成 步驟 1 ： (1-(2- 氟苯基 ) 乙基 ) 胺甲酸 (R)- 三級丁酯
向(R)-1-(2-氟苯基)乙胺(0.7 g，3.99 mmol，HCl)及三乙胺(604.96 mg，5.98 mmol，833.28 μL)於DCM (20 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(826.37 mg，3.79 mmol，868.95 μL)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時，用水(3×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之(1-(2-氟苯基)乙基)胺甲酸(R)-三級丁酯(0.92 g，3.84 mmol，96.47%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t-Bu] -m/z：計算值184.1；實測值184.1；Rt = 1.492 min。 步驟 2 ： (1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺甲酸 (R)- 三級丁酯
向(1-(2-氟苯基)乙基)胺甲酸(R)-三級丁酯(920 mg，3.84 mmol)於DMF (15 mL)中之0℃攪拌溶液中添加於礦物油中之氫化鈉(於油分散液中)60%分散液(307.58 mg，7.69 mmol，60%純度)。30 min後，添加碘甲烷(1.09 g，7.69 mmol，478.71 μL)。將所得混合物在25℃下攪拌6小時且倒入水(80 mL)中且用MTBE (3×15 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈淡黃色油狀物之(1-(2-氟苯基)乙基)(甲基)胺甲酸(R)-三級丁酯(0.9 g，3.55 mmol，92.41%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t-Bu] -m/z：計算值198.2；實測值198.2；Rt = 1.579 min。 步驟 3 ： (R)-1-(2- 氟苯基 )-N- 甲基乙胺
將(1-(2-氟苯基)乙基)(甲基)胺甲酸(R)-三級丁酯(900 mg，3.55 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00 g，219.41 mmol，10 mL)在25℃下攪拌3小時。蒸發溶劑，得到呈淡黃色固體之(R)-1-(2-氟苯基)-N-甲基乙胺(0.65 g，3.43 mmol，96.46%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值154.11；實測值154.0；Rt = 0.501 min。 步驟 4 ： 2-((1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (R)-2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，向(R)-1-(2-氟苯基)-N-甲基乙胺(0.5 g，2.64 mmol，HCl)及三乙胺(1.07 g，10.55 mmol，1.47 mL)於THF (30.44 mL)中之溶液中逐份添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.26 g，6.59 mmol)。將所得混合物攪拌3小時。LCMS顯示SM完全轉化。將反應混合物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值308.09；實測值308.0；Rt = 1.281 min。 步驟 5 ： (R)-N 1-(1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )-N 1- 甲基草醯胺
在0℃下，在10 min期間使氨鼓泡通過2-((1-(2-氟苯基)乙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(0.8 g，2.60 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。過濾掉所形成之沉澱，用THF (30 mL)洗滌且將溶劑在真空中蒸發，以得到粗產物(1 g)，將其藉由梯度層析(CHCl 3-ACN)純化，以得到呈淡黃色固體之(R)-N 1-(1-(2-氟苯基)乙基)-N 1-甲基草醯胺(0.3 g，1.34 mmol，51.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] -m/z：計算值223.09；實測值223.8；Rt = 1.142 min。 步驟 6 ： N 1-(4- 胺基 -2-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((R)-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )-N 2- 甲基草醯胺
向(R)-N 1-(1-(2-氟苯基)乙基)-N 1-甲基草醯胺(0.2 g，891.94 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(331.30 mg，1.11 mmol)、銅(11.34 mg，178.39 μmol)、碘化銅(I) (169.87 mg，891.94 μmol，30.23 μL)、碳酸銫(581.22 mg，1.78 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(190.30 mg，1.34 mmol)之混合物中添加二噁烷(4 mL)。將所得混合物抽真空，用氬氣再填充三次，在100℃下加熱18小時且冷卻。過濾掉無機沉澱且用DCM (30 mL)洗滌，以得到N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(0.4 g，粗品)。
此物質不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值441.21；實測值441.2；Rt = 1.066 min。 步驟 7 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(1-(2- 氟苯基 ) 乙基 )-N 2- 甲基草醯胺之合成
向N 1-(4-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(0.4 g，908.12 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3 g，82.28 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時且在真空中蒸發。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 5-30% 0-5min H 2O/ACN/0.1% FA，流動：30mL/min (上樣泵4mL/min H 2O)目標質量356.36，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(1-(2-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(235 mg，659.46 μmol，72.62%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.08 – 1.67 (m, 3H), 2.58 – 2.91 (m, 3H), 5.42 – 5.93 (m, 1H), 6.61 – 6.84 (m, 2H), 7.14 – 7.29 (m, 2H), 7.33 – 7.43 (m, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.64 – 7.82 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.46 – 10.59 (m, 1H), 12.17 – 13.54 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值357.16；實測值357.2；Rt = 1.739 min。 實例148. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(化合物118)之合成 步驟 1 ： N-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 環丁胺之合成
將4-(三氟甲基)苯甲醛(0.8 g，4.59 mmol，627.45 μL)及環丁胺(392.12 mg，5.51 mmol，470.73 μL)於MeOH (9.40 mL)中之溶液在20℃下攪拌12 h。向此溶液中，添加硼氫化鈉(347.62 mg，9.19 mmol，323.67 μL)且將所得混合物攪拌5小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用水(30 mL)處理且用DCM (2*20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，以獲得N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環丁胺(0.32 g，1.40 mmol，30.38%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 1.67 (m, 7H), 2.22 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.54 (d, 2H)。 步驟 2 ： 2-[ 環丁基 -[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在氬氣、0℃下，向N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環丁胺(0.38 g，1.66 mmol)及TEA (251.61 mg，2.49 mmol，346.56 μL)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(378.95 mg，1.99 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌8小時，然後在真空中蒸發，將殘餘物用水(30 mL)處理且用DCM (3*20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，以獲得2-[環丁基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.6 g，1.57 mmol，94.44%產率)。 步驟 3 ： N’- 環丁基 -N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[環丁基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.6 g，1.57 mmol)溶解於THF (20 mL)中且吹送銨(598.28 mg，35.13 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (20 mL*2)濕磨，過濾且將合併之有機物在真空中蒸發，以留下0.4 g粗產物，將0.4 g該粗產物藉由使用CHCl 3/CH 3CN梯度(10-100% CH3CN)之矽膠管柱層析進行純化，以得到N’-環丁基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.2 g，666.05 μmol，42.55%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值301.0；實測值301.0；Rt = 1.141 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丁基 -N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(148.44 mg，499.54 μmol)、N’-環丁基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.1 g，333.03 μmol)、CuI (97.08 mg，509.73 μmol，17.27 μL)、碳酸銫(162.76 mg，499.54 μmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(97.08 mg，682.49 μmol)及Cu (1.06 mg，16.65 μmol)混合於二噁烷(6.01 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5 um 130 A；40-90% 0-1-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30 mL/min)純化0.3 g粗產物，以得到N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(0.052 g，100.67 μmol，30.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值517.2；實測值517.2；Rt = 2.978 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丁基 -N’-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 118) 之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(7.45 mg，204.33 μmol，5 mL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(105.54 mg，204.33 μmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100*19 mm；55-55-100% 0-1-6 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30 mL/min)純化，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(9.70 mg，22.43 μmol，10.98%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.52 – 1.63 (m, 2H), 1.83 – 2.05 (m, 2H), 2.09 – 2.27 (m, 2H), 4.41 – 5.13 (m, 3H), 6.43 – 6.70 (m, 2H), 7.00 – 7.43 (m, 1H), 7.47 – 7.56 (m, 2H), 7.64 – 7.74 (m, 2H), 8.09 – 8.24 (m, 1H), 9.67 – 10.60 (m, 1H), 12.32 – 13.67 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值433.0；實測值433.0；Rt = 2.473 min。 實例149. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(化合物110)之合成 步驟 1 ： 2- 甲基 -N-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 丙 -1- 胺
向[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲胺(0.3 g，1.11 mmol，HCl)及2-甲基丙醛(96.26 mg，1.34 mmol，121.24 μL)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(163.77 mg，1.67 mmol，104.31 μL)及氰基硼氫化鈉(104.86 mg，1.67 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加水(10 mL)來淬滅反應，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色油狀物之2-甲基-N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]丙-1-胺(301 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值290.1；實測值290.2；Rt = 0.879 min。 步驟 2 ： 2-[ 異丁基 -[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在室溫下，向2-甲基-N-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]丙-1-胺(340 mg，1.18 mmol)於二氯甲烷(3.5 mL)中之攪拌溶液中分別添加三乙胺(178.38 mg，1.76 mmol，245.70 μL)。將所得反應混合物冷卻至0℃。然後逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(223.89 mg，1.18 mmol)。將反應在0℃下再攪拌30分鐘，然後升溫至室溫且攪拌15小時。完成後，用水(2×10 mL)洗滌反應混合物。然後將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得2-[異丁基-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(355 mg，粗品)，分離為棕色膠狀物。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值444.09；實測值444.2；Rt = 1.537 min。 步驟 3 ： N’- 異丁基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
將2-[異丁基-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(355 mg，800.72 μmol)於甲醇/NH 3(7N) (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌15小時。將溶劑蒸發，以獲得呈黃色膠狀物之N’-異丁基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(256 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值361.1；實測值361.1；Rt = 1.436 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丁基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(2.26 mg，35.52 μmol)、碘化銅(I) (67.65 mg，355.22 μmol，12.04 μL)、碳酸銫(347.21 mg，1.07 mmol)添加至N’-異丁基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(256 mg，710.44 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(211.11 mg，710.44 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(50.53 mg，355.22 μmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中且在90℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用MeOH (10 mL)洗滌且在真空中濃縮濾液，以獲得呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(580 mg，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值577.2；實測值577.4；Rt = 1.148 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 異丁基 -N’-[[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 甲基 ]草醯胺之合成
將N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(580 mg，1.01 mmol)溶解於二噁烷/HCl (2 mL)及甲醇(2 mL)中。將所得溶液在rt下攪拌15小時。蒸發溶劑。藉由HPLC (裝置(流動相，管柱)：SYSTEM；0-2-10 min0-55% H 2O/ACN/0.1FA，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL ACN)；目標質量492；管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19 mm，5 μM)純化所得粗產物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-異丁基-N’-[[4-(五氟-氫硫基)苯基]甲基]草醯胺(37.6 mg，69.82 μmol，6.94%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 0.32 – 0.88 (m, 6H), 1.81 – 2.06 (m, 1H), 3.10 – 3.13 (m, 1H), 3.38 – 3.39 (m, 1H), 4.45 – 4.93 (m, 2H), 6.51 – 6.85 (m, 2H), 7.55 – 7.70 (m, 2H), 7.81 – 7.92 (m, 2H), 8.10 – 8.20 (m, 2H), 8.53 – 10.62 (m, 1H), 12.45 – 13.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值493.17；實測值493.0；Rt = 3.115 min。 實例150. (R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(化合物144)之合成 步驟 1 ： 2-((1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 (R)-2,2,2- 三氟乙酯
在氬氣、0℃下，向(R)-1-(4-氟苯基)-N-甲基乙胺(0.5 g，3.26 mmol)及TEA (495.39 mg，4.90 mmol，682.36 μL)於THF (30.05 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(746.12 mg，3.92 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌8小時，然後在真空中蒸發，將殘餘物用水(40 mL)處理且用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得呈淡黃色油狀物之2-((1-(4-氟苯基)乙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(0.65 g，2.12 mmol，64.82%產率)。 步驟 2 ： (R)-N 1-(1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-N 1- 甲基草醯胺
將2-((1-(4-氟苯基)乙基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙酸(R)-2,2,2-三氟乙酯(0.65 g，2.12 mmol)溶解於THF (20 mL)中且吹送銨(763.31 mg，44.82 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用THF (2×20 mL)濕磨，過濾且將合併之有機物在真空中蒸發，以留下0.6 g粗產物，藉由使用CHCl 3/MTBE梯度(10-100% MTBE)之矽膠管柱層析來純化0.6 g該粗產物，以得到呈淡黃色固體之(R)-N 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-N 1-甲基草醯胺(0.2 g，891.94 μmol，42.16%產率)。 步驟 3 ： N 1-(4- 胺基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-((R)-1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-N 2- 甲基草醯胺
將7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(198.78 mg，668.95 μmol)、(R)-N 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-N 1-甲基草醯胺(0.1 g，445.97 μmol)、CuI (0.130 g，682.59 μmol，23.13 μL)、碳酸銫(217.96 mg，668.95 μmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.13 g，913.95 μmol)及Cu (1.42 mg，22.30 μmol)混合於二噁烷(6 mL)中，用Ar吹掃15分鐘，然後在105℃下在密封管中加熱48小時。過濾最終混合物且在真空中蒸發二噁烷。藉由RP-HPLC (管柱：XBridge C18 5µm 130A；40-40-60% 0-1.5-5 min H 2O/CH 3OH/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化0.3 g粗產物，以得到呈棕色固體之N 1-(4-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(0.09 g，204.33 μmol，45.82%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值441.23；實測值441.2；Rt = 2.743 min。 步驟 4 ： (R)-N 1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N 2-(1-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-N 2- 甲基草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(7.45 mg，204.33 μmol，5 mL)添加至N 1-(4-胺基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(0.09 g，204.33 μmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，然後蒸發，藉由RP-HPLC (管柱：XBridge BEH18 SMB100-BT 100×19mm；10-45% 0-1-5 min H 2O/CH 3CN/0.1%NH 4OH，流動：30mL/min)純化，以得到呈淡黃色固體之(R)-N 1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N 2-(1-(4-氟苯基)乙基)-N 2-甲基草醯胺(31.10 mg，87.27 μmol，42.71%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.23 – 1.62 (m, 3H), 2.52 – 2.86 (m, 3H), 4.94 – 5.82 (m, 1H), 6.61 – 6.92 (m, 2H), 6.96 – 7.24 (m, 2H), 7.37 – 7.44 (m, 1H), 7.44 – 7.51 (m, 1H), 7.64 – 7.76 (m, 1H), 8.11 – 8.25 (m, 1H), 9.46 – 10.88 (m, 1H), 12.47 – 13.32 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值357.16；實測值357.2；Rt = 1.111 min。 實例151. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]草醯胺(化合物140)之合成 步驟 1 ： N- 乙基 -1-[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 乙胺
在Ar、環境溫度下，將1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙酮(150 mg，609.27 μmol)、異丙氧化鈦(259.74 mg，913.90 μmol，271.98 μL)、乙胺(74.52 mg，913.90 μmol，92.81 μL，HCl)及TEA (92.48 mg，913.90 μmol，127.38 μL)於乙醇(9 mL)中之混合物攪拌15小時。然後添加硼氫化鈉(23.05 mg，609.27 μmol，21.46 μL)且在環境溫度下將所得混合物再攪拌1小時。然後藉由倒入氨水(10 mL)中來淬滅反應，過濾掉所得無機沉澱且用二氯甲烷(10 mL)洗滌。分離有機層，且用二氯甲烷萃取剩餘的水層一次。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得呈黃色油狀物之N-乙基-1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙胺(67 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值276.09；實測值276.0；Rt = 1.058 min。 步驟 2 ： 2-[ 乙基 -[1-[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在室溫下，向N-乙基-1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙胺(0.101 g，366.90 μmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中分別添加三乙胺(55.69 mg，550.35 μmol，76.71 μL)。將所得反應混合物冷卻至0℃。然後逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(69.90 mg，366.90 μmol)。將反應在0℃下再攪拌30分鐘，然後升溫至室溫且攪拌15小時。完成後，用水(2×20 mL)洗滌反應混合物。然後將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈棕色膠狀物之2-[乙基-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(132 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值430.07；實測值430.2；Rt = 1.481 min。 步驟 3 ： N’- 乙基 -N’-[1-[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
將2-[乙基-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(132 mg，307.46 μmol)於甲醇/NH 3(7N) (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌15小時。蒸發溶劑，以獲得呈黃色膠狀物之N’-乙基-N’-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]草醯胺(105 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+Na] +m/z：計算值369.09；實測值369.0；Rt = 1.350 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(963.39 μg，15.16 μmol)、碘化銅(I) (28.87 mg，151.60 μmol，5.14 μL)、碳酸銫(148.18 mg，454.79 μmol)添加至N’-乙基-N’-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]草醯胺(105 mg，303.19 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(90.09 mg，303.19 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(21.56 mg，151.60 μmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液且在90℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用MeOH (10 mL)洗滌且在真空中濃縮濾液，以獲得呈棕色固體之N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]草醯胺(239 mg，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值563.19；實測值563.2；Rt = 1.080 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[4-( 五氟 - 氫硫基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
將N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]草醯胺(239 mg，424.85 μmol)溶解於甲醇(2 mL)及二噁烷/HCl (2 mL)中。將所得溶液在rt下攪拌15小時。蒸發溶劑。藉由HPLC (0-2-9 min 18-25-80% H 2O/MEOH/0.1% fa，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MEOH/0.1%NH 4OH)目標質量478，管柱：Chromatorex C18 SMB100-5T 100×19mm，5 μM)純化所得粗產物，以獲得呈淡黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[4-(五氟-氫硫基)苯基]乙基]草醯胺(22.3 mg，42.52 μmol，10.01%產率，HCOOH)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 0.89 – 1.11 (m, 3H), 1.30 – 1.72 (m, 3H), 2.98 – 3.04 (m, 1H), 3.57 – 3.63 (m, 1H), 4.97 – 5.64 (m, 1H), 6.62 – 6.83 (m, 2H), 7.39 – 7.63 (m, 1H), 7.63 – 7.72 (m, 2H), 7.75 – 7.96 (m, 2H), 8.17 – 8.23 (m, 1H), 9.48 – 10.61 (m, 1H), 11.69 – 13.57 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值479.15；實測值479.0；Rt = 2.666 min。 實例152. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(化合物96)之合成 步驟 1 ： 2-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在20℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(404.61 mg，2.12 mmol)逐滴添加至1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺(0.4 g，1.93 mmol)及TEA (234.45 mg，2.32 mmol，322.94 μL)於THF (19.80 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值362.0；實測值362.0；Rt = 1.262 min。 步驟 2 ： N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在20℃下，使氨(622.35 mg，36.54 mmol)鼓泡通過來自先前步驟之反應混合物，在20℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，用THF (2x5 mL)洗滌固體，將濾液在真空中濃縮，以得到純N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.3 g，1.08 mmol，59.02%產率)。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在Ar氛圍下，將銅(1.26 mg，19.77 μmol)、碘化銅(I) (37.65 mg，197.70 μmol，6.70 μL)、碳酸銫(193.24 mg，593.09 μmol)添加至N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(110.00 mg，395.40 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(117.49 mg，395.40 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(28.12 mg，197.70 μmol)於1,4-二噁烷(7.00 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將RM冷卻至r.t.，過濾，用二噁烷(2x3 mL)洗滌固體，將濾液用於下一步驟中。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺 ( 化合物 96) 之合成
將氯化氫(164.27 mg，3.83 mmol，134.65 μL，85%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.1 g，202.25 μmol)於甲醇(1.62 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌1小時。在真空中蒸發揮發物且使殘餘物經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5 um；5-55% 0-5 min H 2O/ACN/0.1% FA，流速：30 mL/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(59 mg，129.29 μmol，63.92%產率，HCOOH)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt = 1.693 min。 實例153. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(化合物147)及N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(化合物127)之合成 步驟 1 ： N- 甲基 -1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙胺
將丙-2-醇鈦(4+) (1.80 g，6.34 mmol，1.89 mL)一次性添加至1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮(1 g，5.29 mmol)、甲胺(4.93 g，15.86 mmol，5.48 mL)於DCM (30 mL)中之溶液中且將所得混合物在25℃下攪拌12小時。12小時後，將甲醇(3 mL)添加至RM中，攪拌10 min且添加硼氫化鈉(140.01 mg，3.70 mmol，130.36 μL)且攪拌30 min。將反應混合物用K 2CO 3(5 mL，飽和水溶液)淬滅且用DCM (2x100 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙胺(0.9 g，4.41 mmol，83.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值205.1；實測值205.0；Rt = 0.553 min。 步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙胺基 ] 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(821.01 mg，4.31 mmol)逐滴添加至N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙胺(0.8 g，3.92 mmol)及TEA (594.68 mg，5.88 mmol，819.11 μL)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值359.09；實測值359.0；Rt = 1.314 min。 步驟 3 ： N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺， N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺
在20℃下，使氨(148.43 mg，8.72 mmol)鼓泡通過反應混合物，在20℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌8小時。過濾反應混合物，用THF (2×5 mL)洗滌固體，在真空中濃縮濾液，以得到粗N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(450 mg，1.635 mmol，57.10%產率)。使外消旋產物經歷掌性HPLC (管柱：XBridge BEH C18 5µm 130A；10-10-45% 0-1-5min H 2O/ACN，流速：30mL/min)，以得到呈黃色膠狀物之N’-甲基-N’-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(0.17 g，617.67 μmol，16.35%產率)、N’-甲基-N’-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(0.17 g，617.67 μmol，16.35%產率)。 F1 RT(P1，S異構物) = 11.746 min。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值276.11；實測值276.0；Rt = 2.160 min。 F2 RT(P2，R異構物) = 19.317 min。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值276.11；實測值276.0；Rt = 2.160 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(2.07 mg，32.54 μmol)、碘化銅(I) (61.98 mg，325.42 μmol，11.03 μL)、碳酸銫(318.09 mg，976.26 μmol)添加至N’-甲基-N’-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(179.13 mg，650.84 μmol，F1步驟3)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(203.07 mg，683.38 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.29 mg，325.42 μmol)於1,4-二噁烷(7.01 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。過濾RM，用DCM (3 mL)洗滌固體，將合併之濾液用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值492.2；實測值492.0；Rt = 1.147 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 127) 之合成
將甲酸(165.26 mg，3.05 mmol，135.46 μL，85%純度)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(100.00 mg，203.47 μmol，F1步驟3)於甲醇(1 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌1小時。在真空中蒸發揮發物，使殘餘物經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um；15-30% 0-5min H2O/ACN/0.1%NH4OH，流速：30ml/min)，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(12 mg，26.47 μmol，13.01%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.60 – 1.68 (m, 3H), 2.73 – 3.03 (m, 3H), 5.69 – 5.83 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.57 – 7.73 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.98 (d, 1H), 10.20 – 10.54 (m, 1H), 12.62 – 12.90 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值408.15；實測值408.2；Rt = 1.903 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(2.07 mg，32.54 μmol)、碘化銅(I) (61.98 mg，325.42 μmol，11.03 μL)、碳酸銫(318.09 mg，976.26 μmol)添加至N’-甲基-N’-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(179.13 mg，650.84 μmol，F2步驟3)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(203.07 mg，683.38 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.29 mg，325.42 μmol)於1,4-二噁烷(7.01 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。過濾RM，用二噁烷(3 mL)洗滌固體，將合併之濾液用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值492.2；實測值492.0；Rt = 1.147 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 147) 之合成
將甲酸(165.26 mg，3.05 mmol，135.46 μL，85%純度)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(100.00 mg，203.47 μmol，F2步驟3)於甲醇(1 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌1小時。在真空中蒸發揮發物，使殘餘物經歷HPLC (管柱：XBridge C18 OBD 100x30mm 5um；0-5-20% 0-1.3-5.3 min H2O/ACN/0.1%NH4OH，流速：30ml/min)，以得到呈黃色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(12 mg，29.46 μmol，14.48%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.60 – 1.68 (m, 3H), 2.73 – 3.03 (m, 3H), 5.69 – 5.83 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.57 – 7.73 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.98 (d, 1H), 10.20 – 10.54 (m, 1H), 12.62 – 12.90 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值408.15；實測值408.2；Rt = 1.903 min。 實例154. N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(化合物99)之合成 步驟 1 ： N-[[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 乙胺之合成
將乙胺(188.32 mg，2.31 mmol，234.52 μL，HCl)溶解於MeOH (3.90 mL)中且添加無水乙酸鈉(378.89 mg，4.62 mmol，247.96 μL)。將所得混合物攪拌15 min且添加2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(500 mg，2.10 mmol)。將所得混合物攪拌1小時且添加氰基硼氫化鈉(197.90 mg，3.15 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，且添加K 2CO 3水溶液(10 mL)。用DCM (2*20 mL)萃取所得混合物且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MTBE (15 mL)中且添加HCl/Et 2O (5 mL)。過濾所得懸浮液。將濾餅用MTBE沖洗且風乾，以獲得N-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]乙胺(458 mg，1.51 mmol，71.83%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值268.0；實測值268.0；Rt = 0.874 min。 步驟 2 ： 2-[ 乙基 -[[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
將N-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]乙胺(458 mg，1.51 mmol，HCl)懸浮於DCM (10 mL)中且添加三乙胺(335.72 mg，3.32 mmol，462.43 μL)。將所得混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃且逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(301.66 mg，1.58 mmol)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水(10 mL)且分離有機層。將水層用DCM (10 mL)萃取且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得2-[乙基-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(510 mg，1.21 mmol，80.27%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值422.1；實測值422.1；Rt = 1.647 min。 步驟 3 ： N’- 乙基 -N’-[[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[乙基-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(510 mg，1.21 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(465 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值339.0；實測值339.0；Rt = 1.223 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 99) 之合成
將N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(200 mg，591.24 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(193.26 mg，650.36 μmol)、銅(1.88 mg，29.56 μmol)、碘化銅(I) (56.30 mg，295.62 μmol，10.02 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(63.07 mg，443.43 μmol)及碳酸銫(385.28 mg，1.18 mmol)混合於二噁烷(4 mL)中且將所得混合物用氬氣吹掃5 min。在週末將反應混合物在100℃下加熱。將反應混合物冷卻且過濾。用MeOH (7 ml)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中且添加HCl/二噁烷(5 mL)。將所得混合物攪拌3小時且過濾。在真空中濃縮濾液，且藉由HPLC (0-2-10 min，38-45-60 H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，管柱：XBridge BEH C18 100*19 mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(40.6 mg，73.22 μmol，12.38%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.01 – 1.19 (m, 3H), 2.12 – 2.40 (m, 3H), 3.34 – 3.57 (m, 2H), 4.31 – 4.88 (m, 2H), 6.58 – 7.31 (m, 2H), 7.31 – 7.54 (m, 3H), 7.54 – 7.76 (m, 1H), 8.07 – 8.23 (m, 1H), 9.52 – 10.76 (m, 1H), 12.58 – 13.51 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值471.2；實測值471.2；Rt = 1.214 min。 實例155. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(化合物184)之合成 步驟 1 ： N- 甲基 -1-[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲胺之合成
將2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(416 mg，1.75 mmol)溶解於MeOH (4 mL)中且向其中添加甲胺(352.62 mg，2.27 mmol，449.20 μL)。將所得混合物攪拌2小時且逐份添加硼氫化鈉(198.24 mg，5.24 mmol，184.58 μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且添加水(10 mL)。用DCM (2*20 mL)萃取所得混合物且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得N-甲基-1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲胺(385 mg，1.52 mmol，87.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值254.0；實測值254.0；Rt = 0.867 min。 步驟 2 ： 2-[ 甲基 -[[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
將N-甲基-1-[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲胺(455 mg，1.80 mmol)及三乙胺(200.01 mg，1.98 mmol，275.50 μL)溶解於DCM (10 mL)中且將所得溶液在冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(359.44 mg，1.89 mmol)且將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水(10 mL)且分離有機層。將水層用DCM (10 mL)萃取且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得2-[甲基-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(610 mg，1.50 mmol，83.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值408.0；實測值408.0；Rt = 1.605 min。 步驟 3 ： N’- 甲基 -N’-[[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[甲基-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(610 mg，1.50 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加NH 3/MeOH (20 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(484 mg，1.49 mmol，99.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值325.1；實測值325.1；Rt = 1.062 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[[2- 甲基 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 184) 之合成
將N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(200 mg，616.82 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(201.62 mg，678.50 μmol)、銅(1.96 mg，30.84 μmol)、碘化銅(I) (58.74 mg，308.41 μmol，10.45 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(65.80 mg，462.61 μmol)及碳酸銫(401.94 mg，1.23 mmol)混合於二噁烷(4 mL)中。將所得混合物用氬氣吹掃5 min且在週末將所得混合物在100℃下加熱。將反應混合物冷卻且過濾。用MeOH (7 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中且添加HCl/二噁烷(5 mL)。將所得混合物攪拌3小時且過濾。將濾液在真空中濃縮且藉由HPLC (0-2-10 min，33-40-65 H 2O/MeOH/0.1NH 4OH，流動30 mL/min ((上樣泵4 mL MeOH)，管柱：XBridge BEH C18 100*19 mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(118.1 mg，258.78 μmol，41.95%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.15 – 2.40 (m, 3H), 2.85 – 3.14 (m, 3H), 4.64 – 4.94 (m, 2H), 6.60 – 6.95 (m, 2H), 7.35 – 7.42 (m, 1H), 7.47 – 7.57 (m, 2H), 7.58 – 7.72 (m, 1H), 8.12 – 8.20 (m, 1H), 9.71 – 10.51 (m, 1H), 12.66 – 13.38 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值457.0；實測值457.0；Rt = 0.938 min。 實例156. N-(4-胺基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(化合物157)之合成 步驟 1–3 描述了 化合物 189 步驟 4 ： 1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ]-N- 甲基 - 甲胺之合成
在25℃下，將2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(0.7 g，2.89 mmol)添加至甲胺(6.73 g，43.37 mmol，7.49 mL)於甲醇(15 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15小時，然後冷卻至0℃且一次性添加硼氫化鈉(218.74 mg，5.78 mmol，203.67 μL)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]-N-甲基-甲胺(0.3 g，1.17 mmol，40.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值258.2；實測值258.2；Rt = 0.776 min。 步驟 5 ： N’-[[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(346.92 mg，1.82 mmol)緩慢添加至1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]-N-甲基-甲胺(0.3 g，1.17 mmol)及三乙胺(578.19 mg，5.71 mmol，796.41 μL)於THF (51.97 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後，使氣態氨(19.87 mg，1.17 mmol，23.10 μL)在25℃下劇烈地鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2*20 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈紅色膠狀物之粗N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.36 g，1.10 mmol，94.03%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值329.2；實測值329.0；Rt = 1.007 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(360 mg，1.10 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300 mg，1.01 mmol)、銅(5.85 mg，92.03 μmol)、碘化銅(I) (120 mg，630.09 μmol，21.35 μL)、碳酸銫(500.33 mg，1.54 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(120 mg，843.64 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌18小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2*5 mL)及二氯甲烷(3*5 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.9 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值545.0；實測值545.0；Rt = 2.832 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 157) 之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5.25 g，20.02 mmol，5 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(0.9 g，1.61 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌2小時，然後在真空中濃縮至乾且使殘餘物經歷逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SNB100-5T 100*19 mm 5 um；流動相：10-10-45% 0-1-6 min H 2O/MeCN/0.1%FA；流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min乙腈))，以得到呈淡黃色固體之 N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(122 mg，234.44 μmol，14.55%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.86 – 3.22 (m, 3H), 4.36 – 5.06 (m, 2H), 6.02 – 7.35 (m, 2H), 7.45 – 7.77 (m, 4H), 8.15 – 8.39 (m, 1H), 9.73 – 10.63 (m, 1H), 12.66 – 13.53 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值461.2；實測值461.2；Rt = 2.419 min。 實例157. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(化合物137)之合成 步驟 1 ： 2-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 - 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在20℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(404.61 mg，2.12 mmol)逐滴添加至1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-甲胺(0.4 g，1.93 mmol)及TEA (234.45 mg，2.32 mmol，322.94 μL)於THF (19.80 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值362.0；實測值362.0；Rt = 1.262 min。 步驟 2 ： N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在20℃下，使氨(622.35 mg，36.54 mmol)鼓泡通過來自先前步驟之反應混合物，在20℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，用THF (2x5 mL)洗滌固體，將濾液在真空中濃縮，以得到純N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.3 g，1.08 mmol，59.02%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值279.2；實測值279.2；Rt = 1.055 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在Ar氛圍下，將銅(1.29 mg，20.36 μmol)、碘化銅(I) (38.78 mg，203.63 μmol，6.90 μL)、碳酸銫(199.04 mg，610.88 μmol)添加至N’-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.12 g，407.25 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(121.02 mg，407.25 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(28.96 mg，203.63 μmol)於1,4-二噁烷(7.00 mL)中之攪拌溶液中 且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將RM冷卻至r.t.，過濾，用二噁烷(2x3 mL)洗滌固體，將濾液用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值511.0；實測值511.0；Rt = 1.040 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺 ( 化合物 137) 之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(147.48 mg，4.04 mmol)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(0.2 g，404.50 μmol)於甲醇(1.49 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌1小時。在真空中蒸發揮發物且使殘餘物經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5 um；5-5-45% 0-1-5min H 2O/ACN/0.1% FA，流動：30 mL/min，流速：30 mL/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N’-甲基-草醯胺(56 mg，122.71 μmol，30.34%產率，HCOOH)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 2.86 – 3.24 (m, 3H), 4.38 – 5.02 (m, 2H), 6.62 – 7.06 (m, 2H), 7.30 – 7.58 (m, 1H), 7.58 – 7.72 (m, 1H), 7.72 – 7.80 (m, 1H), 7.85 – 7.96 (m, 1H), 8.11 – 8.24 (m, 2H), 9.68 – 10.60 (m, 1H), 12.65 – 13.44 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值427.0；實測值427.0；Rt = 2.287 min。 實例158. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(化合物189)之合成 步驟 1 ： 2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯甲酸甲酯及 2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯甲酸之合成
在25℃下，將4-溴-2-氟-苯甲酸(10 g，45.66 mmol)及銅(29.02 g，456.60 mmol)一次性添加至1,1,1,2,2-五氟-2-碘-乙烷(78.60 g，319.62 mmol)於DMSO (200 mL)中之溶液中。將所得混合物在(在2-3小時期間逐漸升溫) 110℃之高壓釜中攪拌72小時，然後冷卻且倒入水(800 mL)及MTBE\EtOAc混合物(1\1，600 mL)中(注意：氣態產物大量逸出!)。將所得漿料攪拌15 min且過濾。將濾餅用EtOAc (5*100 mL)洗滌且丟棄。將濾液轉移至分液漏斗中，分離有機層，用水(3*100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到粗產物，將其藉由使用氯仿\乙腈梯度(0-100%乙腈)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈黃色油狀物之2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酸甲酯(1.5 g，5.51 mmol，12.07%產率)及呈綠色粉末之目標酸的Cu鹽(5.5 g)。將其溶解於二氯甲烷(100 mL)及6N鹽酸水溶液(50 mL)之混合物中，將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酸(4.8 g，18.60 mmol，40.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值259.0；實測值259.0；Rt = 1.295 min。 步驟 2 ： [2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲醇之合成
在氬氣下，將硼烷二甲硫錯合物(3.11 g，40.91 mmol，3.88 mL)逐滴添加至2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酸(4.8 g，18.60 mmol)於THF (99.43 mL)中之冷卻至0℃的溶液中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌18小時。將反應混合物再次冷卻至0℃且歷時0.5小時逐滴添加甲醇(50 mL)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物用水(40 mL)稀釋且用MTBE (2*80 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之粗[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲醇(4.5 g，18.43 mmol，99.12%產率)，其直接用於下一步驟中。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 4.85 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)。 步驟 3 ： 2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯甲醛之合成
將1,1-雙(乙醯氧基)-3-側氧基-3H-1λ-5,2-苯并碘氧雜戊環-1-基乙酸酯(9.38 g，22.12 mmol)一次性添加至[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲醇(4.5 g，18.43 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之冷卻至0℃的溶液中。歷時1小時時段將所得混合物升溫至25℃。用5%碳酸氫鈉水溶液小心地中和反應混合物。過濾所得漿料，用二氯甲烷(2*20 mL)洗滌濾餅且丟棄。將合併之濾液轉移至分液漏斗中，將二氯甲烷層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物用己烷(100 mL)濕磨，攪拌10 min，然後過濾。將濾餅再用己烷(2*20 mL)洗滌，然後丟棄。將合併之己烷濾液在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(3.5 g，14.46 mmol，78.43%產率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.54 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 10.44 (m, 1H)。 步驟 4 ： N-[[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 乙胺之合成
在25℃下，將2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(0.7 g，2.89 mmol)添加至乙胺(931.02 mg，14.46 mmol，1.16 mL)於甲醇(19.07 mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15小時，然後冷卻至0℃且一次性添加硼氫化鈉(218.74 mg，5.78 mmol，203.67 μL)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(25 mL)稀釋且用二氯甲烷(40 mL)萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]乙胺(0.7 g，2.58 mmol，89.28%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值272.2；實測值272.2；Rt = 0.798 min。 步驟 5 ： N’- 乙基 -N’-[[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(548.29 mg，2.88 mmol) 緩慢添加至N-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]乙胺(500 mg，1.84 mmol)及三乙胺(913.82 mg，9.03 mmol，1.26 mL)於THF (51.49 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後，在25℃下使氣態氨(31.40 mg，1.84 mmol)劇烈鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2*20 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈紅色膠狀物之粗N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(600 mg，1.75 mmol，95.09%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值343.2；實測值343.0；Rt = 1.327 min。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(300 mg，876.59 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(300 mg，1.01 mmol)、銅(4.67 mg，73.55 μmol)、碘化銅(I) (121.52 mg，638.07 μmol，21.62 μL)、碳酸銫(428.41 mg，1.31 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(121.52 mg，854.34 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌18小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2*5 mL)及二氯甲烷(3*5 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(0.9 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值559.0；實測值559.0；Rt = 2.963 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 189) 之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5.25 g，20.02 mmol，5 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(0.9 g，1.61 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌2小時，然後在真空中濃縮至乾，以得到800 mg 粗產物，將100 mg該粗產物藉由逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 5 um 130 A；流動相：35-40-90% 0-1.3-5.3 min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH；流動：30 mL/min；(上樣泵4 mL/min MeOH))純化，以得到呈灰色固體之 化合物 189-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(8.7 mg，18.34 μmol，1.14%產率)。然後藉由逆相HPLC (管柱：Chromatorex 18 SNB100-5T 100*19 mm 5 um；流動相：10-15-45% 0-1.3-5.3 min H 2O/MeCN/0.1%FA；流動：30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeCN))純化剩餘700 mg粗產物，以得到呈淡棕色固體之第二批 化合物 189-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]甲基]草醯胺(69 mg，132.59 μmol，8.23%產率，HCOOH)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值475.0；實測值475.0；Rt = 2.586 min。 實例159. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物153)及N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物126)之合成 步驟 1 ： N-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 乙醯胺之合成
在20℃下，將乙醯氯(458.48 mg，5.84 mmol，354.31 μL)逐滴添加至1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺(1.1 g，5.31 mmol)及TEA (698.48 mg，6.90 mmol，962.09 μL)於DCM (18.68 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(2x10 mL)洗滌，將DCM經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以得到N-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]乙醯胺(1.1 g，4.41 mmol，83.13%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值250.0；實測值250.0；Rt = 1.142 min。 步驟 2 ： N- 乙基 -1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙胺之合成
在20℃下，將硼烷二甲硫錯合物(1.01 g，13.24 mmol，1.26 mL)添加至N-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]乙醯胺(1.1 g，4.41 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中且在50℃下攪拌8小時。逐滴添加甲醇(3 mL)且在真空中蒸發揮發物，以得到粗N-乙基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.8 g，3.40 mmol，77.05%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值236.2；實測值236.2；Rt = 0.718 min。 步驟 3 ： 2-[ 乙基 -[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在20℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(213.81 mg，1.12 mmol)逐滴添加至N-乙基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.24 g，1.02 mmol)及TEA (123.90 mg，1.22 mmol，170.65 μL)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中，在20℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值390.0；實測值390.0；Rt = 1.318 min。 步驟 4 ： N’- 乙基 -N’-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在20℃下，使氨(341.25 mg，20.04 mmol)鼓泡通過來自先前步驟之反應混合物，在20℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，用THF (2x5 mL)洗滌固體，在真空中濃縮濾液，以得到純N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0.2 g，653.05 μmol，65.18%產率)。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在Ar氛圍下，將銅(1.56 mg，24.49 μmol)、碘化銅(I) (46.64 mg，244.89 μmol，8.30 μL)、碳酸銫(239.37 mg，734.68 μmol)添加至N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0,15 g，489.79 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(145.54 mg，489.79 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(34.83 mg，244.89 μmol)於1,4-二噁烷(7.00 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。將RM冷卻至r.t.，過濾，用二噁烷(2x3 mL)洗滌固體，將濾液用於下一步驟中。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
將氯化氫(388.61 mg，9.06 mmol，318.54 μL，85%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0.25 g，478.47 μmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中且在20℃下攪拌1小時。在真空中蒸發揮發物且使殘餘物經歷HPLC (管柱：XBridge C18 100x19 mm，5 um；30-80% 0-5 min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30 ml/min)，以得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(18 mg，41.06 μmol，8.58%產率)。使純外消旋產物經歷掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值439.2；實測值439.2；Rt = 2.320 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[(1S)-1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 153) 及 N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[(1R)-1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 126) 之合成
將外消旋N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(18 mg，41.06 μmol)藉由掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250x30 mm，10 mkm)-II；注射量：500mkl；流動相：己烷:IPA:MeOH，50:25:25；流速：28 ml/min)分離為鏡像異構物，以得到 化合物 153-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(8.2 mg，18.71 μmol，45.56%產率) F1 (RT= 8.818 min)及 化合物 126-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(8.7 mg，19.85 μmol，48.33%產率) F2 (RT= 12.014 min)。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 化合物 153 ：產率：8.2 mg (45.56%) RT (Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)-1；己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25；流速：0.6 mL/min) = 8.818 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.80 – 1.00 (m, 3H), 1.57 – 1.72 (m, 3H), 3.08 – 3.25 (m, 1H), 3.41 – 3.53 (m, 1H), 5.60 – 5.96 (m, 1H), 6.59 – 6.83 (m, 2H), 7.58 – 7.84 (m, 4H), 8.10 – 8.22 (m, 1H), 9.48 – 10.61 (m, 1H), 12.49 – 13.41 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值439.2；實測值439.0；Rt = 2.373 min。 化合物 126 ：產率：8.7 mg (48.33%) RT (Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)-1；己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25；流速：0.6 mL/min) = 12.014 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.81 – 1.03 (m, 3H), 1.24 – 1.70 (m, 3H), 3.09 – 3.24 (m, 1H), 3.42 – 3.52 (m, 1H), 5.55 – 6.01 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.39 – 7.75 (m, 3H), 7.77 – 7.84 (m, 1H), 8.09 – 8.20 (m, 1H), 9.51 – 10.50 (m, 1H), 12.55 – 13.26 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值439.2；實測值439.0；Rt = 2.376 min。 實例160. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(化合物104)之合成 步驟 1 ： N-[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 乙胺之合成
將乙胺(238.38 mg，2.92 mmol，296.86 μL，HCl)溶解於MeOH (5 mL)中且添加無水乙酸鈉(457.81 mg，5.58 mmol，299.61 μL)。將所得混合物攪拌15 min且添加2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醛(500 mg，2.66 mmol)。將所得混合物攪拌1.5小時且添加氰基硼氫化鈉(250.50 mg，3.99 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，且將K 2CO 3水溶液(10 mL)添加至殘餘物中。將所得混合物用DCM (2*15 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中且添加HCl/Et 2O (5 mL)。將所得混合物在真空中濃縮且將殘餘物用MTBE濕磨，過濾且風乾，以獲得N-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙胺(387 mg，1.53 mmol，57.40%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值218.2；實測值218.2；Rt = 0.629 min。 步驟 2 ： 2-[ 乙基 -[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
將N-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]乙胺(387 mg，1.53 mmol，HCl)懸浮於DCM (10 mL)中且添加三乙胺(355.03 mg，3.51 mmol，489.70 μL)。將所得混合物攪拌10 min，然後在冰浴中冷卻至0℃。逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(305.14 mg，1.60 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液且將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(20 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (15 mL)萃取且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得2-[乙基-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(502 mg，1.35 mmol，88.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值372.0；實測值372.0；Rt = 1.484 min。 步驟 3 ： N’- 乙基 -N’-[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[乙基-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(502 mg，1.35 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加NH 3/MeOH (15 mL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，以獲得N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(407 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值289.2；實測值289.2；Rt = 1.241 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 104) 之合成
向8 mL小瓶中裝入N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(150 mg，520.35 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(170.09 mg，572.39 μmol)、銅(1.65 mg，26.02 μmol)、碘化銅(I) (49.55 mg，260.18 μmol，8.82 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(55.51 mg，390.27 μmol)、碳酸銫(339.08 mg，1.04 mmol)及二噁烷(4 mL)。用氬氣吹掃所得混合物5 min，並且蓋上小瓶且在100℃下加熱40小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用MeOH (5 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液。將殘餘物再溶於MeOH (5 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(5 mL)。將所得混合物攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮且藉由HPLC (0-2-9 min，13-20-40% MeCN/水+NH 4OH，30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeCN)，目標MI 421，管柱：XBridge BEH C18 100*19 mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(87.6 mg，208.38 μmol，40.05%產率)。
1H NMR (500 MHz, dmso) δ 0.93 – 1.17 (m, 3H), 2.22 – 2.41 (m, 3H), 3.46 – 3.50 (m, 2H), 4.24 – 4.94 (m, 2H), 6.47 – 7.04 (m, 2H), 7.08 – 7.78 (m, 4H), 8.08 – 8.58 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值421.0；實測值421.0；Rt = 1.094 min。 實例161. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(化合物170)之合成 步驟 1 ： N- 甲基 -1-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲胺之合成
將2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醛(500 mg，2.66 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且添加甲胺(536.47 mg，3.45 mmol，683.40 μL)。將所得混合物攪拌1.5小時且添加硼氫化鈉(301.62 mg，7.97 mmol，280.84 μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，且將水(10 mL)添加至殘餘物中。將所得混合物用DCM (2*15 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得N-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲胺(480 mg，2.36 mmol，88.89%產率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.41 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.44 (m, 3H)。 步驟 2 ： 2-[ 甲基 -[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
將N-甲基-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲胺(480 mg，2.36 mmol)及三乙胺(262.93 mg，2.60 mmol，362.66 μL)溶解於DCM (10 mL)中且將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃。逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(472.50 mg，2.48 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液且將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(20 mL)添加至反應混合物中且分離有機層。將水層用DCM (15 mL)萃取且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得2-[甲基-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(750 mg，2.10 mmol，88.88%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值358.0；實測值358.0；Rt = 1.434 min。 步驟 3 ： N’- 甲基 -N’-[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺之合成
將2-[甲基-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(750 mg，2.10 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中且添加NH 3/MeOH (15 mL)。將所得溶液攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，以獲得N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(590 mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值275.0；實測值275.0；Rt = 1.178 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 草醯胺 ( 化合物 170) 之合成
向8 mL小瓶中裝入N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(150 mg，546.97 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(178.79 mg，601.67 μmol)、銅(1.74 mg，27.35 μmol)、碘化銅(I) (52.09 mg，273.48 μmol，9.27 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(58.35 mg，410.23 μmol)、碳酸銫(356.43 mg，1.09 mmol)及二噁烷(4 mL)。用氬氣吹掃所得混合物5 min，並且蓋上小瓶且在100℃下加熱40小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用MeOH (5 mL)沖洗濾餅且在真空中濃縮濾液。將殘餘物再溶於MeOH (5 mL)中且向其中添加HCl/二噁烷(5 mL)。將所得混合物攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮且藉由HPLC (0-2-9 min，8-15-30% MeCN/H 2O+NH 4OH，流動30 mL/min (上樣泵4 mL/min MeCN)，管柱：XBridge BEH C18 100*19 mm，5 μM)純化殘餘物，以獲得N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]草醯胺(65.4 mg，160.94 μmol，29.42%產率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.11 – 2.39 (m, 3H), 2.80 – 3.13 (m, 3H), 4.29 – 4.93 (m, 2H), 6.59 – 7.03 (m, 2H), 7.16 – 7.39 (m, 1H), 7.41 – 7.70 (m, 3H), 8.05 – 8.22 (m, 1H), 9.70 – 13.65 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值407.0；實測值407.0；Rt = 1.050 min。 實例162. (S)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N2-甲基草醯胺(化合物167)及(R)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N2-甲基草醯胺(化合物187)之合成 步驟 1 ： 2- 氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺之合成
將草醯氯(1.70 g，13.36 mmol，1.17 mL)添加至2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(2 g，8.91 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中，隨後添加二甲基甲醯胺(32.55 mg，445.31 μmol，34.48 μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌2.5小時。在氣體逸出停止且溶液變得清澈之後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物再溶於二氯甲烷(10 mL)中。將此溶液逐滴添加至N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.13 g，11.58 mmol)及三乙胺(2.70 g，26.72 mmol，3.72 mL)於二氯甲烷(40 mL)中之懸浮液中。將所得反應混合物在25℃下攪拌4小時。然後，添加K 2CO 3溶液(30 mL，20%水溶液)且繼續攪拌10分鐘。然後，將有機層分離，經固體K 2CO 3乾燥且在減壓下濃縮，留下2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.28 g，8.52 mmol，95.65%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值268.2；實測值268.0；Rt = 1.176 min。 步驟 2 ： 1-[2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮之合成
將於THF中之3M甲基氯化鎂(4.34 g，12.78 mmol，4.30 mL，22%純度)逐滴添加至2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.28 g，8.52 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在20℃下攪拌5小時。然後，將其用NH 4Cl (30 mL，飽和水溶液)淬滅且繼續攪拌10分鐘。將有機層分離，經固體K 2CO 3乾燥且在減壓下濃縮，留下1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.8 g，8.09 mmol，94.92%產率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.65 (s, 3H), 7.58 – 7.60 (m, 2H), 7.68 (s, 1H)。 步驟 3 ： 1-[2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N- 甲基 - 乙胺之合成
向甲胺鹽酸鹽(5.46 g，80.87 mmol)及乙酸鉀(7.94 g，80.87 mmol，5.05 mL)於甲醇(34.16 mL)中之攪拌懸浮液中添加1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.8 g，8.09 mmol)，隨後添加氰基硼氫化鈉(762.26 mg，12.13 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌20小時。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於MTBE (40 mL)與K 2CO 3(20%水溶液) (50 mL)之間。將有機層分離，經固體K 2CO 3乾燥且過濾。然後，將濾液用於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5.90 g，16.17 mmol，5.84 mL，10%純度)酸化且將所得溶液靜置2小時以進行結晶。將所得結晶沉澱過濾且乾燥，得到1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙胺(1.07 g，3.90 mmol，48.27%產率，HCl)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 1.59 (d, 3H), 4.71 (q, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.75 (br s, 1H), 10.17 (br s, 1H)。 步驟 4 ： 2-[1-[2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(816.27 mg，4.28 mmol)逐滴添加至1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙胺(870 mg，3.17 mmol，HCl)及三乙胺(642.33 mg，6.35 mmol，884.75 μL)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將所得混合物升溫至20℃且攪拌2小時。然後，添加NaHCO 3(20 mL，10%水溶液)且繼續攪拌5 min。此後，將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到2-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基-甲基-胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.26 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值392.2；實測值392.0；Rt = 1.284 min。 步驟 5 ： N’-[1-[2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
將2-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基-甲基-胺基]-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.26 g，3.22 mmol)溶解於氨(7N於甲醇中，15,3%w/w ) (19.48 g，174.96 mmol，25 mL，15.3%純度)中。將所得反應混合物在25℃下攪拌18小時。然後，將其在減壓下蒸發至乾，留下N’-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(1.04 g，粗品)。 步驟 6 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[1-[2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
將N’-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(1.04 g，3.37 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(1.15 g，3.87 mmol)、銅(21.41 mg，336.91 μmol)、碘化銅(I) (320.83 mg，1.68 mmol，57.09 μL)、(S,S)-(+)-N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(239.62 mg，1.68 mmol)及碳酸銫(1.65 g，5.05 mmol)一起混合於二噁烷(25 mL)中。用氬氣吹掃反應燒瓶且將所得混合物在100℃、惰性氛圍下攪拌20小時。然後，將其用DCM (30 mL)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(2.5 g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值525.2；實測值525.2；Rt = 1.064 min。 步驟 7 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[1-[2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10.10 g，27.70 mmol，10 mL，10%純度)添加至N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(2.5 g，4.76 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在25℃下攪拌18小時。然後，在減壓下移除揮發物且使殘餘物經歷HPLC (5-30% 0-5 min H 2O/MeCN/0.1% FA，流動：30 mL/min，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5 um)，得到N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(0.86 g，1.95 mmol，40.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值441.2；實測值441.0；Rt = 1.083 min。 步驟 8 ： (S)-N1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N2-(1-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-N2- 甲基草醯胺 ( 化合物 167) 及 (R)-N1-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N2-(1-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-N2- 甲基草醯胺 ( 化合物 187) 之合成
藉由掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250x30 mm，10 mkm)；流動相：己烷(0.1%DEA):IPA:MeOH，60:20:20，流速：30 mL/min；管柱溫度：24℃，RetTime (異構物A) = 12.7 min；RetTime (異構物B) = 21.98 min)將N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(0.86 g，1.95 mmol)分為鏡像異構物，得到： 化合物 167-(S)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N2-甲基草醯胺(255 mg，578.49 μmol，59.30%產率) (ret.time= 11.0 min (分析型)，12.70 min (製備型))及 化合物 187-(R)-N1-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N2-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-N2-甲基草醯胺(303 mg，687.38 μmol，70.47%產率) (ret.time= 15.7 min(分析型)，21.98 min (製備型))。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 化合物 167 ：產率：255.0 mg (59.30%) RT (Chiralpak AD-H (250*4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDTA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：0.6 mL/min) = 10.474 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.13 – 1.75 (m, 3H), 2.56 – 2.94 (m, 3H), 5.31 – 5.87 (m, 1H), 6.54 – 6.86 (m, 2H), 7.18 – 7.93 (m, 4H), 8.09 – 8.22 (m, 1H), 9.60 – 10.56 (m, 1H), 12.57 – 13.28 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值441.2；實測值441.2；Rt = 2.328 min。 化合物 187 ：產率：303.0 mg (70.47%) RT (Chiralpak AD-H (250*4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDTA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：0.6 mL/min) = 14.493 min。 [α] 21D = +91.10度(c = 0.2g/100mL，MeOH)。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.16 – 1.72 (m, 3H), 2.58 – 2.92 (m, 3H), 5.29 – 5.89 (m, 1H), 6.50 – 6.97 (m, 2H), 7.18 – 7.93 (m, 4H), 8.10 – 8.29 (m, 1H), 9.60 – 10.54 (m, 1H), 12.46 – 13.36 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值441.2；實測值441.2；Rt = 2.313 min。 實例163. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物192)之合成 步驟 1 ： N-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 環丁胺之合成
將1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.5 g，2.66 mmol)、環丁胺(378.01 mg，5.32 mmol，453.79 μL)於DCE (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min，然後一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.69 g，7.97 mmol，1.57 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用NaOH (15 mL，5%水溶液)處理且用DCM (2*15 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，以獲得N-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]環丁胺(0.5 g，2.06 mmol，77.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值244.0；實測值244.0；Rt = 0.962 min。 步驟 2 ： N’- 環丁基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在氬氣、0℃下，向N-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]環丁胺(0.5 g，2.06 mmol)及TEA (415.96 mg，4.11 mmol，572.95 μL)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(587.33 mg，3.08 mmol)。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。然後在0℃下使氨(292.20 mg，17.16 mmol，339.77 μL)鼓泡通過10 min。然後將反應混合物在r.t.下攪拌12小時。將反應混合物過濾且將濾液在真空中蒸發，以得到N’-環丁基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0.4 g，1.27 mmol，61.92%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] +m/z：計算值313.0；實測值313.0；Rt = 1.095 min。 步驟 3 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丁基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
將N’-環丁基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(246.80 mg，785.24 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(350 mg，1.18 mmol)、Сu (5.29 mg，83.24 μmol)、CuI (44.86 mg，235.57 μmol，7.98 μL)、碳酸銫(383.77 mg，1.18 mmol，167.58 μL)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(33.51 mg，235.57 μmol)混合於二噁烷(8.28 mL)中，用Ar吹掃2分鐘，然後在100℃下在密封管中加熱18小時。將最終混合物過濾且將濾液在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0.5 g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值531.2；實測值531.2；Rt = 1.184 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 環丁基 -N’-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 192) 之合成
在21℃下，向N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(0.5 g，376.97 μmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之3.0M氯化氫溶液(2.75 g，7.54 mmol，2.62 mL，10%純度)。將所得混合物攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾。藉由RP-HPLC (管柱：Chromatorex 18 SNB100-5T 100x19 5um；5-10-40% 0-1.3-6.3 min H 2O/MeCN/0.1%FA，流動：30 mL/min)純化殘餘物，以得到 化合物 192N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-環丁基-N’-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(108 mg，241.92 μmol，64.17%產率)。
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.44 – 1.60 (m, 2H), 1.62 – 2.13 (m, 4H), 2.15 – 2.34 (m, 1H), 2.76 – 2.86 (m, 1H), 3.61 – 3.65 (m, 1H), 4.38 – 4.82 (m, 1H), 4.86 – 5.40 (m, 1H), 6.60 – 7.00 (m, 2H), 7.17 – 7.77 (m, 4H), 8.09 – 8.23 (m, 2H), 9.46 – 10.63 (m, 1H), 12.35 – 13.55 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值447.2；實測值447.2；Rt = 2.922 min。 實例164. N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物169)及N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物193)之合成 步驟 1 ： [2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇之合成
在Ar氛圍下，向2,4-雙(三氟甲基)苯甲酸(10 g，38.74 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中添加硼烷二甲硫錯合物(12.42 g，163.43 mmol，15.5 mL)。在回流下攪拌18小時後，將所得混合物用MeOH淬滅，回流1小時，蒸發至乾，且用MeOH再蒸發，以得到呈淡黃色膠狀物之[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲醇(9.95 g，粗品)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.03 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.83 – 7.94 (m, 3H)。 步驟 2 ： 2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯甲醛之合成
向[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲醇(9.95 g，36.68 mmol) 於DCM (250 mL)中之溶液中一次性添加戴斯-馬丁高碘烷(18.67 g，44.02 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物倒入含有Na 2S 2O 3及Na 2CO 3(2:1重量比)之溶液中，攪拌30 min，且將DCM乾燥且蒸發。獲得呈黃色油狀物之2,4-雙(三氟甲基)苯甲醛(8.5 g，35.11 mmol，95.71%產率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.99 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.44 (s, 1H)。 步驟 3 ： 1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醇之合成
將溴(甲基)鎂(6.28 g，52.66 mmol，2.1 mL)添加至2,4-雙(三氟甲基)苯甲醛(8.5 g，35.11 mmol，5.74 mL)於THF (250 mL)中之溶液中，將內部溫度保持低於25℃。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用EtOAc (2 × 125 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之產物1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙醇(8.5 g，32.93 mmol，93.79%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟反應中。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 1.48 (d, 1H), 2.14 (br s, 1H), 5.35 (q, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.99 (d, 1H)。 步驟 4 ： 1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮之合成
向1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙醇(8.5 g，32.93 mmol)於DCM (125 mL)中之溶液中一次性添加戴斯-馬丁高碘烷(16.76 g，39.51 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物倒入含有Na 2S 2O 3及Na 2CO 3(2:1重量比)之溶液中，攪拌30min，且將DCM乾燥且蒸發。獲得呈淡黃色油狀物之1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙酮(8 g，31.23 mmol，94.86%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.57 (s, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)。 步驟 5 ： 1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N- 甲基 - 乙胺之合成
向1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙酮(1 g，3.90 mmol)於MeOH (49.83 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(368.00 mg，5.86 mmol)、乙酸鉀(3.83 g，39.04 mmol，2.44 mL)及N-甲胺(2.64 g，39.04 mmol，2.93 mL，HCl)。將混合物回流96 h。藉由添加水(100 mL)來淬滅反應且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙胺(0,2 g，737.46 μmol，18.89%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值272.2；實測值272.2；Rt = 1.996 min。 步驟 6 ： 2-[1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙酸甲酯之合成
在rt下，向1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-N-甲基-乙胺(0,2 g，737.46 μmol)及TEA (111.94 mg，1.11 mmol，154.18 μL)於DCM (14.95 mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基-乙酸甲酯(90.34 mg，737.46 μmol)。在rt下攪拌1小時後，將所得混合物用水洗滌，乾燥且蒸發至乾，以得到呈灰白色固體之2-[1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基-甲基-胺基]-2-側氧基-乙酸甲酯(0.2 g，559.84 μmol，75.91%產率)且不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值358.2；實測值358.2；Rt = 3.422 min。 步驟 7 ： N’-[1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在rt下使氨(9.53 mg，559.84 μmol，11.09 μL)鼓泡通過2-[1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基-甲基-胺基]-2-側氧基-乙酸甲酯(0.2 g，559.84 μmol)於MeOH (15 mL)中之溶液。攪拌18小時後，將反應混合物蒸發至乾，藉由HPLC (13-20-45-100% 0-2-7-7.1 min；30 mL/min水-乙腈(上樣泵4 mL/min乙腈)；管柱SunFireC18 19*100 mm (L))純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N’-[1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(47 mg，137.33 μmol，24.53%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H] +m/z：計算值341.2；實測值341.2；Rt = 2.936 min。 步驟 8 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’-[1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
將N’-[1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(0.047 g，109.87 μmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(32.65 mg，109.87 μmol)、銅(349.10 μg，5.49 μmol)、碘化銅(I) (10.46 mg，54.93 μmol，1.86 μL)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(11.72 mg，82.40 μmol)及碳酸銫(71.59 mg，219.73 μmol)混合於二噁烷(4 mL)中。將所得混合物用氬氣吹掃30秒。將小瓶密封且在100℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用MeOH (10 mL)洗滌且將濾液在真空中濃縮且再溶於MeOH (5 mL)/於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.01 mg，109.87 μmol，4 mL)混合物中。1小時後，將反應混合物過濾，用MeOH沖洗，且蒸發。藉由HPLC (第1次運行：33-40-80% 0-2-7-7.1 min；30 mL/min水-MeOH+NH 3(上樣泵4 mL/min MeOH+NH 3)；管柱Xbridge C18 5 uM 19*100 mm；第2次運行：53-60-90-100% 0-2-7-7.1 min；30 mL/min水-MeOH (上樣泵4 mL/min MeOH)；管柱Kinetex PFP 5 uM 21.2*100 mm (R))純化殘餘物，以得到呈米色固體之N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-[1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(6.4 mg，13.49 μmol，12.28%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值475.2；實測值475.2；Rt = 1.599 min。 步驟 9 ： N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 169) 及 N-(4- 胺基 -2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 193) 之合成
藉由掌性層析(管柱：CHIRALPAK AD (250x30 mm，10 mkm)-II；流動相：己烷(0.1% DEA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：30 ml/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(2.31 mg，4.87 μmol，36.09%產率)及N-(4-胺基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(3.29 mg，6.94 μmol，51.41%產率)。 化合物 169 ：產率：2.31 mg (36.09%) 分析型：RT (Chiralpak AD-H (250x4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：0.6 mL/min) = 7.1372 min； 製備型：RT (CHIRALPAK AD (250x30 mm，10 mkm)；己烷(0.1% DEA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：30 mL/min) = 7.1562 min； LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值475.0；實測值475.0；Rt = 3.977 min。 化合物 167 ：產率：3.29 mg (51.41%) 分析型：RT (Chiralpak AD-H (250x4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：0.6 mL/min) = 24.532 min。 製備型：RT (CHIRALPAK AD (250x30 mm，10 mkm)；己烷(0.1% DEA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：30 mL/min) = 14.237 min。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值475.0；實測值475.0；Rt = 4.068 min。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 實例165. N-(4-胺基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物103)及N-(4-胺基- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物134)之合成 步驟 1–3 描述了 化合物 189 步驟 4 ： 1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙醇之合成
在氬氣、0℃下，將甲基氯化鎂(12.64 g，37.17 mmol，12.27 mL，22%純度)緩慢添加至2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醛(6 g，24.78 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌18小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。在真空中移除THF，用MTBE (2*70 mL)萃取殘留水相。將合併之有機萃取物依次用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色油狀物之1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙醇(6.4 g，24.79 mmol，100.04%產率)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 1.52 (s, 3H), 5.24 (q, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)。 步驟 5 ： 1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙酮之合成
將1,1-雙(乙醯氧基)-3-側氧基-3H-1λ-5,2-苯并碘氧雜戊環-1-基乙酸酯(5.91 g, 13.94 mmol)一次性添加至1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙醇(3 g，11.62 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之冷卻至0℃的溶液中。歷時1小時時段將所得混合物升溫至25℃。用5%碳酸氫鈉水溶液小心地中和反應混合物。過濾所得漿料，用二氯甲烷(2*20 mL)洗滌濾餅且丟棄。將合併之濾液轉移至分液漏斗中，將二氯甲烷層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物用己烷(100 mL)濕磨，攪拌10 min，然後過濾。將濾餅再用己烷(2*20 mL)洗滌，然後丟棄。將合併之己烷濾液在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙酮(2.7 g，10.54 mmol，90.71%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 2.67 (s, 3H), 7.38 – 7.47 (m, 2H), 7.98 (t, 1H)。 步驟 6 ： 1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙胺之合成
在25℃下，將氰基硼氫化鈉(932.28 mg，14.84 mmol)一次性添加至1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙酮(1.9 g，7.42 mmol)及乙酸銨(5.72 g，74.18 mmol，4.89 mL)於甲醇(40 mL)中之攪拌混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌96小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物用2N鹽酸水溶液(20 mL)稀釋。將所得混合物通過棉墊過濾以移除油性雜質。用10%氫氧化鈉水溶液將濾液鹼化至pH 10-11，然後用二氯甲烷(2*30 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡棕色油狀物之1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(700 mg，2.72 mmol，36.69%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值258.2；實測值258.2；Rt = 0.925 min。 步驟 7 ： N-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 乙醯胺之合成
在0℃下，將乙醯氯(299.13 mg，3.81 mmol，231.16 μL)一次性添加至1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(700 mg，2.72 mmol)及三乙胺(826.27 mg，8.17 mmol，1.14 mL)於二氯甲烷(25 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後轉移至分液漏斗中且依次用水(20 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡棕色膠狀物之粗N-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]乙醯胺(750 mg，2.51 mmol，92.09%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值300.2；實測值300.0；Rt = 1.150 min。 步驟 8 ： N- 乙基 -1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙胺之合成
在氬氣下，將硼烷二甲硫錯合物(952.13 mg，12.53 mmol，1.19 mL)逐滴添加至N-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]乙醯胺(750 mg，2.51 mmol)於THF (25 mL)中之冷卻至0℃的溶液中。將所得混合物升溫至50℃且攪拌24小時。將反應混合物再次冷卻至0℃且歷時0.5小時逐滴添加甲醇(20 mL)。然後，緩慢添加2N鹽酸水溶液(10 mL)，且將所得混合物逐漸升溫至50℃且攪拌2小時。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮，將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 10-11且用MTBE (2*80 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之粗N-乙基-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(700 mg，2.45 mmol，97.91%產率)，將其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值286.2；實測值286.2；Rt = 0.743 min。 步驟 9 ： N’- 乙基 -N’-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(729.86 mg，3.83 mmol)緩慢添加至 N-乙基-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙胺(700 mg，2.45 mmol)及三乙胺(1.22 g，12.02 mmol，1.68 mL)於THF (51.06 mL)中之冷卻至-10℃的混合物中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。然後，使氣態氨 (41.79 mg，2.45 mmol，48.60 μL)在25℃下劇烈鼓泡通過該混合物1小時。將所得混合物過濾以移除氯化銨，將濾餅用THF (2*20 mL)洗滌且丟棄。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈紅色膠狀物之粗N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(800 mg，2.25 mmol，91.50%產率)，其直接用於下一步驟中。 步驟 10 ： N-(4- 胺基 -2- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(400 mg，1.12 mmol)、7-溴-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(417.04 mg，1.40 mmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (155.65 mg，817.27 μmol，27.70 μL)、碳酸銫(548.73 mg，1.68 mmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(155.65 mg，1.09 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌48小時。將所得混合物冷卻且過濾。依次用THF (2*5 mL)及二氯甲烷(3*5 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(1.3 g，粗品)，將其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值573.2；實測值573.2；Rt = 3.172 min。 步驟 11 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(7.40 g，28.20 mmol，7.05 mL，13.9%純度)添加至來自先前步驟之粗N-(4-胺基-2-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(1.3 g，2.27 mmol)於甲醇(2.95 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌2小時，然後在真空中濃縮至乾，以得到粗產物，將其藉由逆相HPLC (管柱：Agilent 5 PrepC18 100x30 mm 5 um；流動相：20-20-65% 0-1-5 min H 2O/MeCN/0.2%FA；流動：30 mL/min；(上樣泵4 mL/min乙腈))純化，以得到呈灰色固體之N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(150 mg，307.13 μmol，13.53%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值489.2；實測值489.0；Rt = 0.974 min。 步驟 12 ： N-(4- 胺基 - 1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[(1R)-1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 103) 及 N-(4- 胺基 - 1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 乙基 -N’-[(1S)-1-[2- 氟 -4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 134) 之合成
使外消旋N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(150 mg，307.13 μmol)經歷製備型掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250x20 mm，5 mkm)-II；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；流速：14 ml/min)，以得到呈淡黃色固體之 化合物 103-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[-(1R)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(83 mg，169.95 μmol，55.33%產率) (RetTime = 11.514 min)；及呈淡黃色固體之 化合物 134-N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-乙基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(91 mg，186.33 μmol，60.67%產率) (RetTime = 16.982 min)。
獨立地確認兩種化合物之絕對立體化學。 化合物 103 ：產率：83.0 mg (55.33%) RT (Chiralpak IC (250*4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDTA):IPA:MeOH，70:15:15，流速：0.6 mL/min) = 11.656 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.85 – 1.12 (m, 3H), 1.60 – 1.68 (m, 3H), 2.80 – 2.85 (m, 1H), 3.47 – 3.51 (m, 1H), 5.60 – 5.96 (m, 1H), 6.60 – 6.72 (m, 2H), 7.54 – 7.60 (m, 1H), 7.60 – 7.68 (m, 1H), 7.68 – 7.75 (m, 1H), 7.77 – 7.88 (m, 1H), 8.18 – 8.29 (m, 1H), 10.21 – 10.60 (m, 1H), 12.55 – 13.18 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值489.2；實測值489.0；Rt = 3.213 min。 化合物 134 ：產率：91.0 mg (60.67%) RT (Chiralpak IC (250*4.6 mm，5 mkm)；己烷(0.1% EDTA):IPA:MeOH，70:15:15，流速：0.6 mL/min) = 17.266 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 0.84 – 1.14 (m, 3H), 1.62 – 1.73 (m, 3H), 2.86 – 2.98 (m, 1H), 3.46 – 3.53 (m, 1H), 5.62 – 5.95 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.56 – 7.61 (m, 1H), 7.62 – 7.66 (m, 1H), 7.66 – 7.76 (m, 1H), 7.79 – 7.89 (m, 1H), 8.16 – 8.24 (m, 1H), 10.21 – 10.58 (m, 1H), 12.53 – 13.33 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值489.2；實測值489.0；Rt = 3.182 min。 實例166. N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物79)之合成 步驟 1 ： N-(5- 溴 -2- 氯 -4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 乙醯胺之合成
在0℃下，將乙醯氯(7.44 g，94.82 mmol，5.75 mL)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液逐滴添加至5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-胺(20 g，90.30 mmol)及吡啶(7.50 g，94.82 mmol，7.64 mL)於二氯甲烷(300 mL)中之攪拌漿料中。將所得混合物升溫至25℃且攪拌12小時。用水(200 mL)及二氯甲烷(500 mL，添加水後產物開始自溶液中沉澱)稀釋所得混合物(澄清溶液)。將有機層分離，用水再洗滌一次(100 mL)，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之N-(5-溴-2-氯-4-甲基-3-吡啶基)乙醯胺(23 g，87.28 mmol，96.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值262.2；實測值262.8；Rt = 0.940 min。 步驟 2 ： 4- 溴 -7- 氯 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶之合成
將乙酸鉀(17.13 g，174.56 mmol，10.91 mL)及乙酸酐(26.73 g，261.84 mmol，24.71 mL)添加至N-(5-溴-2-氯-4-甲基-3-吡啶基)乙醯胺(23 g，87.28 mmol)於無水苯(776.90 mL)中之漿料中。將反應混合物升溫至70℃，且添加亞硝酸異戊酯(20.45 g，174.56 mmol，23.37 mL)。將所得混合物在90℃ (油浴溫度)下攪拌16小時。
然後趁熱過濾掉不溶性材料，且在真空中濃縮濾液，以得到粗N-醯化產物 (34 g)，將其溶解於甲醇(388.45 mL)中且使無水氨(29.73 g，1.75 mol, 34.57 mL)劇烈鼓泡通過1小時。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。用水稀釋殘餘物且過濾沉澱，用水(4*25 mL)洗滌且溶解於乙酸乙酯(700 mL)中。過濾掉少量不溶性材料，將濾液經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(16 g，68.83 mmol，78.86%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值232.0；實測值232.0；Rt = 0.880 min。 步驟 3 ： 4- 溴 -7- 氯 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶及 4- 溴 -7- 氯 -2- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶之合成
將於礦物油中之氫化鈉(於油分散液中) 60%分散液(3.30 g，82.59 mmol，60%純度)逐份添加至4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(16 g，68.83 mmol)於無水THF (295.68 mL)中之溶液中。30 min後，將反應混合物冷卻至0℃且一次性添加碘甲烷(12.70 g，89.48 mmol，5.57 mL)，並且將反應混合物升溫至25℃且攪拌16小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅且在真空中濃縮。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(2*200 mL)萃取。將合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到粗異構產物之混合物，將其藉由使用氯仿/MTBE梯度(0-100% MTBE)之矽膠管柱層析分離，以得到呈淡黃色固體之4-溴-7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶(4.5 g，18.26 mmol，26.52%產率) (第1溶析異構物)；及呈淡黃色固體之4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶(8.9 g，36.11 mmol，52.46%產率) (第2溶析異構物)。 第 1 溶析異構物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 4.46 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)。 第 2 溶析異構物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 4.35 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。 步驟 4 ： 4- 溴 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 胺之合成
將4-溴-7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶(3 g，12.17 mmol)、氨水(63.00 g，449.41 mmol，70 mL，25%純度)及1,4-二噁烷(40 mL)之混合物在140℃ (內部溫度)的高壓釜中攪拌72小時。等分試樣之HNMR僅顯示痕量產物。將反應混合物在140-155℃下再攪拌72小時。將反應混合物濃縮至乾且藉由使用氯仿/乙腈梯度(0-100%乙腈)之矽膠管柱層析進行純化，以得到呈粉紅色固體之4-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(1.6 g，7.05 mmol，57.90%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值227.0；實測值227.0；Rt = 0.755 min。 步驟 5 ： N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 79) 之合成
在105℃、氬氣下，將N’-甲基-N’-[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(140.77 mg，513.30 μmol)、4-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(100 mg，440.41 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (70.00 mg，367.55 μmol，12.46 μL)、碳酸銫(200.89 mg，616.57 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(70.00 mg，492.13 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌24小時。將反應混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19 mm，5 um；流動相：40-40-65% 0-1-5 min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH；流速：30 mL/min (上樣泵4mL/min甲醇))，以得到呈淡黃色固體之 化合物 79-N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(55 mg，130.83 μmol，29.71%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 1.56 – 1.70 (m, 3H), 2.57 – 2.81 (m, 3H), 4.22 – 4.32 (m, 3H), 5.15 – 5.83 (m, 1H), 6.09 – 6.59 (m, 2H), 7.53 – 7.60 (m, 1H), 7.63 – 7.67 (m, 1H), 7.72 – 7.78 (m, 2H), 7.79 – 7.96 (m, 2H), 10.50 – 10.92 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值421.2；實測值421.4；Rt = 2.718 min。 實例167. N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物80)之合成 4- 溴 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 胺 ( 步驟 1–4) 之合成描述了化合物 79 。 步驟 5 ： N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 80) 之合成
在105℃、氬氣下，將N’-甲基-N’-[(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(140.77 mg，513.30 μmol)、4-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(100 mg，440.41 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (70.00 mg，367.55 μmol，12.46 μL)、碳酸銫(200.89 mg，616.57 μmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(70.00 mg，492.13 μmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌24小時。將反應混合物冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19 mm，5 um；流動相：40-40-65% 0-1-5 min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH；流速：30 mL/min (上樣泵4 mL/min甲醇))，以得到粗產物(64 mg，藉由LCMS純度為70%)，將其藉由逆相HPLC (管柱：XSelectCSH PFP 100x19 mm，5 um；流動相：10-10-65% 0-1-5 min H 2O/ACN，流速：30 mL/min (上樣泵4 mL/min乙腈))再純化，以得到呈淡黃色固體之 化合物 80-N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(23 mg，54.71 μmol，12.42%產率)。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm) 1.55 – 1.69 (m, 3H), 2.58 – 2.81 (m, 3H), 4.22 – 4.28 (m, 3H), 5.15 – 5.82 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 7.53 – 7.60 (m, 1H), 7.62 – 7.68 (m, 1H), 7.73 – 7.78 (m, 2H), 7.79 – 7.97 (m, 2H), 10.52 – 10.84 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值421.2；實測值421.2；Rt = 2.742 min。 實例168. N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物83)及N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(化合物81)之合成 4- 溴 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 胺 ( 步驟 1–4) 之合成描述了化合物 79 N’- 甲基 -N’-[1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成描述描述了 化合物 123 、化合物 121 、化合物 131 步驟 5 ： N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(240 mg，740.18 μmol)、4-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(150 mg，660.62 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (105.00 mg，551.33 μmol，18.68 μL)、碳酸銫(301.34 mg，924.86 μmol)及rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(105.00 mg，738.19 μmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌24小時。將所得混合物 冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19 mm，5 um；流動相：40-40-65% 0-1-5 min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30 mL/min (上樣泵4 mL/min甲醇))，以得到粗產物(200 mg，藉由LCMS純度為54%)，將其藉由逆相HPLC (管柱：XSelectCSH PFP 100x19 mm，5 um；流動相：20-20-65% 0-1-5 min H 2O/ACN，流速：30 mL/min (上樣泵4 mL/min乙腈))再純化，以得到呈黃色固體之N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(43 mg，91.41 μmol，13.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值471.0；實測值471.0；Rt = 3.042 min。 步驟 6 ： N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 83) 及 N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[4-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 81) 之合成
使外消旋N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(43 mg，91.41 μmol)經歷製備型掌性HPLC (管柱：Chiralpak AD-H-VI (250 * 21 mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12 mL/min)，以得到呈米色固體之 化合物 83-N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(20 mg，42.52 μmol，46.51%產率) (RetTime = 21.744 min)；及呈米色固體之 化合物 81-N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯基]乙基]草醯胺(21 mg，44.64 μmol，48.84%產率) (RetTime = 49.563 min)。 化合物 83 ：分析型RT (Chiralpak AD-H (250x4.6 mm，5 mkm)-8；己烷:IPA:MeOH，50:25:25；流速：0.6 mL/min) = 22.345 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.56 – 1.70 (m, 3H), 2.59 – 2.86 (m, 3H), 4.23 – 4.29 (m, 3H), 5.14 – 5.89 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.79 – 7.95 (m, 2H), 10.63 – 10.80 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值471.2；實測值471.2；Rt = 2.665 min。 化合物 81 ：分析型RT (Chiralpak AD-H (250x4.6 mm，5 mkm)-8；己烷:IPA:MeOH，50:25:25；流速：0.6 mL/min) = 48.902 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.55 – 1.73 (m, 3H), 2.58 – 2.86 (m, 3H), 4.18 – 4.28 (m, 3H), 5.14 – 5.82 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 – 7.75 (m, 2H), 7.80 – 7.94 (m, 2H), 10.56 – 10.82 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值471.2；實測值471.2；Rt = 2.673 min。 實例169. N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物84)及N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(化合物82)之合成 4- 溴 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 胺 ( 步驟 1–4) 之合成描述了化合物 79 N’-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成描述描述了 化合物 54 及化合物 74 步驟 5 ： N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’-[1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-N’- 甲基 - 草醯胺之合成
在氬氣、105℃下，將N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(300 mg，1.03 mmol)、4-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺(200 mg，880.82 μmol)、銅(5 mg，78.68 μmol)、碘化銅(I) (140 mg，735.10 μmol，24.91 μL)、碳酸銫(401.78 mg，1.23 mmol)及rel-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(140 mg，984.25 μmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之混合物在密封小瓶中攪拌18小時。將所得混合物 冷卻且經歷逆相HPLC (管柱：XBridge BEH C18 100x19 mm，5 um；流動相：40-40-65% 0-1-5 min H 2O/MeOH/0.1%NH 4OH，流速：30 mL/min (上樣泵4 mL/min甲醇))，以得到粗產物(200 mg，藉由LCMS純度為88%)，將其藉由逆相HPLC (管柱：XSelectCSH PFP 100x19 mm，5 um；流動相：10-10-65% 0-1-5 min H 2O/ACN，流速：30 mL/min (上樣泵4 mL/min乙腈))再純化，以得到呈米色固體之N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(144 mg，328.48 μmol，37.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值439.2；實測值439.2；Rt = 2.742 min。 步驟 6 ： N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1R)-1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 84) 及 N-(7- 胺基 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -4- 基 )-N’- 甲基 -N’-[(1S)-1-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 草醯胺 ( 化合物 82) 之合成
使外消旋N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-[1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N’-甲基-草醯胺(144 mg，328.48 μmol)經歷製備型掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250x21 mm，5 mkm)-II；流動相：己烷(0.1%DEA):IPA:MeOH，50:25:25，流速：12 mL/min)，以得到呈米色固體之 化合物 84-N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(52 mg，118.62 μmol，36.11%產率)(RetTime = 14.598 min)；及呈米色固體之 化合物 82-N-(7-胺基-1-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-N’-甲基-N’-[(1S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]草醯胺(55 mg，125.46 μmol，38.19%產率)(RetTime = 20.480 min)。 化合物 84 ：分析型RT (Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)-2；己烷(0.1%EDA):IPA:MeOH，50:25:2；流速：0.6 mL/min) = 14.491 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.49 – 1.71 (m, 3H), 2.67 – 2.94 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 5.53 – 5.92 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 7.61 – 7.65 (m, 1H), 7.67 – 7.77 (m, 2H), 7.77 – 7.84 (m, 1H), 7.88 – 7.92 (m, 1H), 10.50 – 10.79 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值439.2；實測值439.2；Rt = 2.366 min。 化合物 82 ：分析型RT (Chiralpak IC (250x4.6 mm，5 mkm)-2；己烷(0.1%EDA):IPA:MeOH，50:25:2；流速：0.6 mL/min) = 19.339 min。 1H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.52 – 1.71 (m, 3H), 2.66 – 2.92 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 5.49 – 5.89 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 7.60 – 7.65 (m, 1H), 7.68 – 7.77 (m, 2H), 7.77 – 7.84 (m, 1H), 7.87 – 7.93 (m, 1H), 10.53 – 10.69 (m, 1H)。 LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值439.2；實測值439.2；Rt = 2.275 min。
獨立地測定絕對立體化學 實例170. N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(化合物178)之合成 步驟 1 ： N- 甲基 -1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙胺
將丙-2-醇鈦(4+) (180.33 mg，634.47 μmol，188.82 μL)一次性添加至1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮(100.00 mg，528.72 μmol)、甲胺(428.40 mg，1.38 mmol，476.53 μL)於DCM (5 mL)中之溶液中且將所得混合物在25℃下攪拌12小時。12小時後，將甲醇(1 mL)添加至RM，攪拌10 min，並且添加硼氫化鈉(14.00 mg，370.11 μmol，13.04 μL)且攪拌30 min。將反應混合物用K 2CO 3(5 mL，飽和水溶液)淬滅且用DCM (2×10 mL)萃取。將合併之有機層用水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙胺(90 mg，440.76 μmol，83.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值205.1；實測值205.0；Rt = 0.553 min。 步驟 2 ： 2- 側氧基 -2-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙胺基 ] 乙酸 2,2,2- 三氟乙酯
在0℃下，將2-氯-2-側氧基-乙酸2,2,2-三氟乙酯(100.76 mg，528.91 μmol)逐滴添加至N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙胺(90 mg，440.76 μmol)及TEA (156.10 mg，1.54 mmol，215.02 μL)於THF (9.94 mL)中之攪拌溶液中，在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值359.09；實測值359.0；Rt = 1.314 min。 步驟 3 ： N’-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺
在20℃下，使氨(148.43 mg，8.72 mmol)鼓泡通過反應混合物，在20℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌8小時。過濾反應混合物，用THF (2×5 mL)洗滌固體，在真空中濃縮濾液，以得到粗N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(65 mg，248.85 μmol，57.10%產率)。使粗產物經歷HPLC (管柱：XBridge BEH C18 5µm 130A；10-10-45% 0-1-5min H 2O/ACN，流速：30mL/min)，以得到呈黃色膠狀物之純N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(65 mg，248.85 μmol，57.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值276.11；實測值276.0；Rt = 2.160 min。 步驟 4 ： N-(4- 胺基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺
在Ar氛圍下，將銅(790.73 μg，12.44 μmol)、碘化銅(I) (23.70 mg，124.43 μmol，4.22 μL)、碳酸銫(121.62 mg，373.28 μmol)添加至N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(0.065 g，248.85 μmol)、7-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(77.64 mg，261.29 μmol)、rac-(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(17.70 mg，124.43 μmol)於1,4-二噁烷(7.01 mL)中之攪拌溶液中且在110℃下在封閉小瓶中攪拌48小時。過濾RM，用DCM (3 mL)洗滌固體，將合併之濾液用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值492.2；實測值492.0；Rt = 1.147 min。 步驟 5 ： N-(4- 胺基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 )-N’- 甲基 -N’-[1-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ] 草醯胺 之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(44.51 mg，1.22 mmol，55.64 μL)添加至N-(4-胺基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(0.12 g，244.17 μmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中且在20℃下攪拌1小時。將揮發物在真空中蒸發，使殘餘物經歷HPLC (管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19mm 5µm；15-30% 0-5min H 2O/ACN/0.1%NH 4OH，流速：30mL/min)，以得到呈米色固體之外消旋N-(4-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N’-甲基-N’-[1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]草醯胺(8 mg，19.64 μmol，8.04%產率)。
未在分析型掌性HPLC上分離鏡像異構物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 1.59 – 1.68 (m, 3H), 2.72 – 3.03 (m, 3H), 5.68 – 5.81 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.56 – 7.74 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.22 – 8.29 (m, 1H), 8.92 – 9.02 (m, 1H), 10.33 – 10.58 (m, 1H), 12.58 – 12.84 (m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H] +m/z：計算值408.15；實測值408.2；Rt = 1.903 min。 實例171. 細胞檢定-SDMA細胞內西方方案
自Horizon Discovery (HZGHC004894c005)獲得HAP1 MTAP-同基因型細胞株對且將其保持在於經加濕之10% CO 2組織培養孵育器中之DMEM (ThermoFisher 11965) + 10% FBS (Gemini 100-500)中。SAM協同PRMT5抑制劑GSK3326595來源於SelleckChem且作為10 mM DMSO儲備液保持。將所有測試化合物作為10 mM DMSO儲備液保持。
在第0天，將 MTAP完整或 MTAP缺失細胞接種於384孔盤中，且在經加濕之5% CO 2組織培養孵育器中孵育16-24小時。在第1天，使用Tecan D300e數位分配器將測試化合物以限定濃度分配至各孔中(n=4)，且將DMSO之體積正規化為最高類別體積。各盤包括給與限定濃度GSK33226595作為盤對照之孔。將化合物與細胞一起在經加濕之5% CO 2組織培養孵育器中孵育24小時。
在第2天，將經化合物處理之細胞用最終濃度4%甲醛固定。然後將細胞用1X PBS + 0.1% Triton X-100洗滌/透化，然後用5%山羊血清/1X TBS阻斷。然後將經固定之細胞與初級SDMA抗體混合液(Cell Signaling 13222)一起在4℃下孵育隔夜。
在第3天，將細胞用1X PBS + 0.1% Triton X-100洗滌，然後在室溫下與亦含有DRAQ5 (LiCor 926-32211及VWR 10761-508)之NIR螢光二級抗體混合液一起孵育1小時。將細胞用1X PBS + 0.1% Triton X-100洗滌，然後再次用ddH 20洗滌。然後使用NIR螢光成像器(LiCor Odyssey)對盤進行成像。
對於資料分析，將SDMA訊號正規化為DRAQ5訊號。藉由自用1 µM GSK3326595處理之孔之訊號確定檢定背景，且將其自每個孔減去。將資料獨立地呈 MTAP完整及 MTAP缺失細胞株之DMSO對照孔之%作圖，且擬合至4參數邏輯(4-PL)希爾(Hill)方程，其中最大效應限制於0。使用GraphPad Prism或Dotmatics Studies 5.4中之預設IC50擬合程序作為定製資料分析方案之部分來進行擬合。
在此實驗中獲得之資料呈現於表1第4-6行中。 實例172. 活力檢定方案
自Horizon Discovery (HZGHC004894c005)獲得HAP1 MTAP-同基因型細胞株對且將其保持在於經加濕之5%或10% CO 2組織培養孵育器中之DMEM (ThermoFisher 11965) + 10% FBS (Gemini 100-500)中。將所有測試化合物作為10 mM DMSO儲備液保持。
在第0天，將 MTAP完整及 MTAP缺失細胞接種於96孔盤中，且在經加濕之5%或10% CO 2組織培養孵育器中孵育16-24小時。在第1天，使用Tecan D300e數位分配器將測試化合物以限定濃度分配到各孔中(n=3)，且將DMSO之體積正規化為最高類別體積(0.2%)。將經化合物處理之盤在經加濕之5%或10% CO 2組織培養孵育器中孵育7天。
在第7天，自組織培養孵育器移出各盤且使其平衡至室溫。然後將½體積CellTiter-Glo發光細胞活力檢定(Luminescent Cell Viability Assay)試劑(Promega G7572)添加至各孔中，或自各孔移出培養基且添加CellTiter-Glo 2.0細胞活力檢定試劑(Promega G9241)於1X PBS中之1:3稀釋液。在添加後十分鐘，藉由Envision盤讀取器偵測發光訊號。將資料獨立地呈 MTAP完整及 MTAP缺失細胞株之DMSO對照孔之%進行作圖，且擬合至4參數邏輯(4-PL)希爾方程，其中最大效應限制於0。使用GraphPad Prism或Dotmatics Studies 5.4中之預設IC50擬合程序作為定製資料分析方案之部分來進行擬合。
在此實驗中獲得之資料呈現於表1第8行中。 實例173. 組合活力檢定方案
在MTAP缺失SW1573親本細胞株中，藉由重構MTAP基因表現或藉由引入空白對照載體來生成SW1573 MTAP同基因型細胞株對。將細胞株保持在經加濕之5% CO 2組織培養孵育器中之DMEM + 10% FBS中。所有測試化合物可作為10 mM DMSO儲備液保持。
在第0天，將 MTAP完整及 MTAP缺失細胞接種於384孔盤中，且在經加濕之5% CO 2組織培養孵育器中孵育16-24小時。在第1天，將測試化合物以限定濃度分配至各孔中(n=2)，且將DMSO之體積正規化為最高類別體積。將經化合物處理之盤在經加濕之5% CO 2組織培養孵育器中孵育7天。
在第7天，可自組織培養孵育器移出各盤且使其平衡至室溫。藉由添加CellTiter-Glo試劑來評定相對活力，且使用4參數擬合非線性迴歸模型(GraphPad Prism)，將資料呈各細胞株中各化合物之DMSO對照之%進行作圖。根據HSA模型，藉由Combenefit軟體包(版本2.021)確定協同作用。 PRMT5 抑制劑及 MAT2A 抑制劑表示 MTAP 缺失腫瘤中之潛在臨床組合
Marjon等人(Cell Reports 2016)及Kalev等人(Cancer Cell 2021)將MAT2A識別為MTAP缺失腫瘤中之治療靶標。可評定MAT2A抑制劑與選擇性靶向MTAP無效細胞中之PRMT5之抑制劑的組合以確定這是否將呈現合理的治療策略。在MTAP無效SW1573癌細胞株中之7日活力檢定中MAT2A抑制劑( 例如AG-270)與示範性MTAP 無效選擇性PRMT5抑制劑之組合可證明細胞活力缺乏增強。 PRMT5 抑制劑及 MAPK 或 KRASG12C 抑制劑表示 MTAP 缺失、 KRAS 突變腫瘤中之潛在臨床組合
MTAP缺失可與KRAS基因中之突變( 例如KRASG12C)共同出現。存在靶向KRAS或MAPK路徑之其他成員(例如MAPK3、MAPK1、MEK1及MEK2)之療法。可評定此等抑制劑與選擇性靶向MTAP無效細胞中之PRMT5之抑制劑的組合以確定這是否將呈現治療策略。
在MTAP無效SW1573癌細胞株中之7日活力檢定中KRASG12C抑制劑( 例如AMG-510)與示範性MTAP 無效選擇性PRMT5抑制劑之組合可證明細胞活力缺乏增強。
在MTAP無效SW1573癌細胞株中之7日活力檢定中MAPK1/MAPK3抑制劑( 例如烏里替尼(ulixertinib)及SCH772984)與示範性MTAP 無效選擇性PRMT5抑制劑之組合可證明細胞活力缺乏增強。
在MTAP無效SW1573癌細胞株中之7日活力檢定中MEK抑制劑( 例如曲美替尼(trametinib))與示範性MTAP 無效選擇性PRMT5抑制劑之組合可證明細胞活力缺乏增強。

Claims (88)

  1. 一種式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；  其中： 式(A)； 環A選自由以下組成之群： 、 、 及 ； 環B選自由以下組成之群：C 6-C 10芳基及5-10員雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 環A 1及A 2中之每一者獨立地為5-6員碳環基、5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基； 各環A 3獨立地為5-6員雜環基或5-6員雜芳基，其中該雜環基及雜芳基含有至少一個氮原子； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：-C 1-C 6烷基、-C 2-C 6雜烷基、-C 2-C 6鹵烷基、-C 3-C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自視情況在任何可用位置處經取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a2、–N(R a2) 2、–C(=O)R a2、–C(=O)OR a2、–NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a及R a’獨立地選自H及C 1-C 6烷基； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、– i Pr、– n Bu、– t Bu、– sec-Bu、– iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且 m為0、1、2或3；其中 (i) 當R 4為–CH 3時，則R 3不為H，且； (ii) 該化合物不為化合物a)至k)中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： a) N1-苄基-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)草醯胺： ； b) N1-(8-氟喹啉-3-基)-N2-苯乙基-N2-(吡啶-4-基甲基)草醯胺： ； c) N1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-N2-(3-氟-4-(吡啶-3-基)苄基)-N2-甲基草醯胺： ； d) N1-環戊基-N1-(3-氟苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)草醯胺： ； e) N1-(4-胺甲醯基苄基)-N2-(8-氟喹啉-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； f) N1-苄基-N1-甲基-N2-(喹啉-3-基)草醯胺： ； g) N1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-N2-(5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； h) N1-(4-溴-2-(3-氯苯氧基)苄基)-N2-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N1-甲基草醯胺： ； i) 4-((N-甲基-2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)乙醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯： ； j) N1-甲基-N1-(2-甲基苄基)-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： ； k) N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-甲基-N2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)草醯胺： 。
  2. 如請求項1之化合物，其中R a及R a’獨立地為H及Me。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I)： 式(I)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 及 。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_1)： (A_1)。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_4)： (A_4)。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其中 各R 2獨立地選自由以下組成之群：-D、鹵基、=O、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-OR a2、-N(R a2) 2、-C(=O)R a2、-C(=O)OR a2、-NR a2C(=O)R a2、–NR a2C(=O)OR a2、–C(=O)N(R a2) 2、–C(=O)N(OR a2)(R a2)、–OC(=O)N(R a2) 2、–S(=O)R a2、–S(=O) 2R a2、–SR a2、–S(=O)(=NR a2)R a2、–NR a2S(=O) 2R a2及–S(=O) 2N(R a2) 2； 各R 3獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a3、–N(R a3) 2、–C(=O)R a3、–C(=O)OR a3、–NR a3C(=O)R a3、–NR a3C(=O)OR a3、–C(=O)N(R a3) 2、–OC(=O)N(R a3) 2、-S(=O)R a3、–S(=O) 2R a3、–SR a3、–S(=O)(=NR a3)R a3、–NR a3S(=O) 2R a3及–S(=O) 2N(R a3) 2； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a4、–N(R a4) 2、–C(=O)R a4、–C(=O)OR a4、–NR a4C(=O)R a4、–NR a4C(=O)OR a4、–C(=O)N(R a4) 2、–OC(=O)N(R a4) 2、-S(=O)R a4、–S(=O) 2R a4、–SR a4、–S(=O)(=NR a4)R a4、–NR a4S(=O) 2R a4及–S(=O) 2N(R a4) 2； 各R 5獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a5、–N(R a5) 2、–C(=O)R a5、–C(=O)OR a5、–NR a5C(=O)R a5、–NR a5C(=O)OR a5、–C(=O)N(R a5) 2、–OC(=O)N(R a5) 2、-S(=O)R a5、–S(=O) 2R a5、–SR a5、–S(=O)(=NR a5)R a5、–NR a5S(=O) 2R a5及–S(=O) 2N(R a5) 2； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：H、D、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、–OR a6、–N(R a6) 2、–C(=O)R a6、–C(=O)OR a6、–NR a6C(=O)R a6、–NR a6C(=O)OR a6、–C(=O)N(R a6) 2、–OC(=O)N(R a6) 2、–S(=O)R a6、–S(=O) 2R a6、–SR a6、–S(=O)(=NR a6)R a6、–NR a6S(=O) 2R a6及–S(=O) 2N(R a6) 2； 各R a2、R a3、R a4、R a5及R a6獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、C 3-C 9環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任何可用位置處經取代( 例如，經R 9之0、1、2或3個實例取代，其中各R 9獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6羥烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、–OR b、–N(R b) 2、–C(=O)R b、–C(=O)OR b、–NR bC(=O)R b、–NR bC(=O)OR b、–C(=O)N(R b) 2、–OC(=O)N(R b) 2、-S(=O)R b、–S(=O) 2R b、–SR b、–S(=O)(=NR b)R b、–NR bS(=O) 2R b及–S(=O) 2N(R b) 2，其中各R b獨立地選自由以下組成之群：H、-C 1-C 6烷基( 例如，-Me、-Et、-Pr、 - i Pr、 - n Bu、 - t Bu、 -sec-Bu、 -iso-Bu)及C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–C 1–C 6烷基及–N(R a2) 2。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a2為H。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2獨立地選自–NH 2及–Me。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2為–NH 2。
  14. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
  15. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 及 。
  16. 如請求項1至4及8至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。
  17. 如請求項1至4、8至13及16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基及–N(R a5) 2。
  18. 如請求項1至4、8至13、16及17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R a5選自由以下組成之群：H及C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。
  19. 如請求項1至4、8至13及16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5選自由以下組成之群：H及–Me。
  20. 如請求項1至4、8至13及16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為–H。
  21. 如請求項1至4、8至13及16至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6選自由以下組成之群：H、鹵基、–CN、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基及–N(R a6)2。
  22. 如請求項1至4、8至13及16至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a6獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。
  23. 如請求項1至4、8至13及16至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
  24. 如請求項1至4、8至13及16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： 。
  25. 如請求項1至4、8至13、16至20及24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(A_2a)： (A_2a)。
  26. 如請求項1至4、8至13及16至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基、–C 1–C 6鹵烷基、–OR a3及–N(R a3) 2。
  27. 如請求項1至4、8至13及16至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–OR a3及–N(R a3) 2。
  28. 如請求項1至4、8至13及16至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a3獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– iPr、–nBu、– tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CF 3)。
  29. 如請求項1至4、8至13及16至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、–C 1–C 6烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2)、–OH、–O–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OEt)、–O–(C 1–C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2)、–NH 2、–NH–(C 1–C 6烷基) ( 例如，–NHCH 3)及–N–(C 1–C 6烷基) 2(例如，–N(CH 3) 2)。
  30. 如請求項1至4、8至13及16至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–Me、-CHF 2、–OCH 3及–NH 2。
  31. 如請求項1至4、8至13及16至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3選自由以下組成之群：H、–NH 2及–OCH 3。
  32. 如請求項1至4、8至13及16至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基、3-10員雜環基( 例如，氧呾基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)及–C(=O)N(R a4) 2。
  33. 如請求項1至4、8至13及16至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a4獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)。
  34. 如請求項1至4、8至13及16至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、–iPr、–nBu、–tBu、–sec-Bu、–iso-Bu)、3-10員雜環基( 例如，氧呾-3-基)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基)及–C(=O)NH 2。
  35. 如請求項1至4、8至13及16至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、氧呾-3-基、環丙基及–C(=O)NH 2。
  36. 如請求項1至4、8至13及16至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et、環丙基及–C(=O)NH 2。
  37. 如請求項1至4、8至13及16至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為–C(=O)NH 2。
  38. 如請求項1至4、8至13及16至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et及環丙基。
  39. 如請求項1至4、8至13及16至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為–OCH 3且R 4為–C(=O)NH 2。
  40. 如請求項1至4、8至13及16至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為–NH 2且R 4選自由以下組成之群：–Me、–Et及環丙基。
  41. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：C 6–C 10芳基( 例如，苯基、萘基)、5-6員單環雜芳基及8-10員雙環雜芳基，各自視情況在任何可用位置處經取代。
  43. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)，各自視情況經取代。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基及苯基，各自視情況經取代。
  45. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各環B為在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代，其中:  各R 7獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-CN、鹵基、-SF 5、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6雜烷基、-C 1-C 6鹵烷基、-C 3-C 9環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-OR a7、-N(R a7) 2、-C(=O)R a7、–C(=O)OR a7、–NR a7C(=O)R a7、–NR a7C(=O)OR a7、–C(=O)N(R a7) 2、–OC(=O)R a7、–OC(=O)N(R a7) 2、-S(=O)R a7 、–S(=O) 2R a7、–SR a7、–S(=O)(=NR a7)R a7、–NR a7S(=O) 2R a7及–S(=O) 2N(R a7) 2，其中R 7之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經-Me、-OH、-C(=O)CH 3、-C(=O)NHCH 3、–NH 2、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)； 各R a7獨立地為H；–C 1–C 6烷基；–C 1–C 6鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之–C 1–C 6雜烷基；C 3–C 9環烷基；或經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
  46. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：C 6–C 10芳基及5-6員單環雜芳基，其中該芳基及雜芳基在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
  47. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[ d]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、色原烷基及1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
  48. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
  49. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基及苯基，各自在任何可用位置處經R 7之0、1、2或3個實例取代。
  50. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  51. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  52. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–SF 5、鹵基( 例如，–F、–Cl、–Br)、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3、–CF 2CF 3)、–C 3–C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基( 例如，氧呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基)、苯基、5-10員雜芳基( 例如，吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基)、環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基)、雜環基烷基( 例如，–CH 2-嗎啉基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-三唑基、–CH 2-咪唑基、–CH 2-吡唑基)、–OR a7( 例如，–OH、–OCH 3、–O-四氫呋喃基、–O-四氫哌喃-4-基、–OCF 3、–OCHF 2)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)、–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)、–OC(=O)R a7( 例如，–OC(=O)CH 3)、–S(=O)R a7( 例如，–SO 2CH 3)、–NR a7S(=O) 2R a7( 例如，–NHSO 2CH 3)及–S(=O) 2N(R a7) 2( 例如，–SO 2NH 2、–SO 2NHCH 3)，其中各烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代( 例如，經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代)；且 各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CF 3、–CHF 2、–CF 2CF 3、–CH 2CF 3)、經=O之0或1個實例取代的–C 1–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2N(CH 3) 2、–CH 2C(=O)N(CH 3) 2、–CH(CH 3)CH 2N(CH 3) 2、–CH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2)、C 3–C 9環烷基及經=O、–Me或其組合之0或1個實例取代的3-10員雜環基(例如，四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)。
  53. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)、–SF 5、–CN、–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec–Bu、– t Bu)、–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 3)、–N(R a7) 2( 例如，–NH 2、–NHR a7、–NHCH 3、–N(CH 3) 2)、–NR a7C(=O)R a7( 例如，–NHC(=O)CH 3)及–C(=O)N(R a7) 2( 例如，–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3)，其中各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)。
  54. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl、Br)及–C 1–C 6鹵烷基( 例如，–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3)。
  55. 如請求項45至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a7獨立地選自由以下組成之群：H、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CF 3、–CHF 2及–CH 2CF 3。
  56. 如請求項45至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a7獨立地選自由以下組成之群：H及–Me。
  57. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、–F、–Cl、Br、–CN、–SF 5、–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CHF 2、–CH 2CF 3、–CF 2CF 3、–CF 3、–CH 2OH、–CH(OH)(CH 3) 、–C(OH)(CH 3) 2、–CH 2NH 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基、–CH 2-吡唑-1-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–O-四氫呋喃-3-基、–O-四氫哌喃-4-基、–O-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–OCF 3、–OCHF 2 、–NH 2、–NHCH 3、–NHCH 2CF 3、–NH-氧呾-3-基、–NH-(N-CH 3-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、–N(CH 3) 2、–NHC(=O)CH 3、–NHCH 2C(=O)N(CH 3) 2、–NHCH(CH 3)C(=O)N(CH 3) 2、–C(=O)NH 2、–C(=O)NHCH 3、–OC(=O)CH 3、–SO 2CH 3、–NHSO 2CH 3、-SO 2NH 2及–SO 2NHCH 3，其中各環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、–CH 2-環丙基、–CH 2-嗎啉-4-基、–CH 2-1,2,4-三唑-1-基、–CH 2-咪唑-1-基及–CH 2-吡唑-1-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
  58. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–D、=O、–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CHF 2、–CF 2CF 3、–CF 3、–CN、–SF 5、環丙基、哌啶-4-基、哌嗪-4-基、苯基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、–OH、–OCH 3、–OCF 3、–OCHF 2、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–CONH 2，其中各環丙基、苯基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基可獨立地經–Me、–OH、–C(=O)CH 3、–NHC(=O)CH 3或其組合之0、1、2或3個實例取代。
  59. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、– i Pr、–CF 2CF 3、–CF 3、–CN、–SF 5、苯基、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3及–CONH 2。
  60. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、–CF 2CF 3及–CF 3。
  61. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl及–CF 3。
  62. 如請求項45至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地選自由以下組成之群：–F及–CF 3。
  63. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基、–C 2–C 6雜烷基、–C 2–C 6鹵烷基、–C 3–C 10碳環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基、–C 1-C 6鹵烷基、–O(C 1-C 6烷基)、–O(C 1-C 6鹵烷基)、–NH(C 1-C 6烷基)、–NH(C 1-C 6鹵烷基)、–N(C 1-C 6烷基) 2、–N(C 1-C 6鹵烷基) 2、–C(O)NH 2、–NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 9環烷基及C 1-C 6雜烷基。
  65. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)、–C 2–C 6鹵烷基( 例如，–CH 2CH 2CF 3)、–C 3–C 10碳環基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基)、3-10員雜環基( 例如，色原烷基)、雜芳基烷基( 例如，–CH 2-吡啶基、–CH(CH 3)-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH(CH 3)-嘧啶基、–CH 2-吡唑基)、芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2-萘基、–CH 2-色原烷基、–CH 2CH 2-苯基)、雜環基烷基( 例如，CH 2-四氫哌喃基)及環烷基烷基( 例如，–CH 2-環丙基、–CH 2-環丁基、–CH 2-環戊基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基、–CH 2CH 2-環丙基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1、2或3個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl)、=O、–CN、–OH、–NH 2、–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)、–C 1-C 6鹵烷基( 例如，–CF 3)、–O(C 1-C 6烷基) ( 例如，–OCH 3、–OCH 2CH 3、–OCH(CH 3) 2)、–O(C 1-C 6鹵烷基) ( 例如，–OCF 3、–OCHF 2、–OCH 2CF 3)、C 3-C 9環烷基( 例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)及C 1-C 6雜烷基( 例如，–CH 2OCH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2NHCH 3、–CH 2CH 2NHCH 3、–CH 2N(CH 3) 2、–CH 2CH 2N(CH 3) 2)。
  66. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–C 1–C 6烷基( 例如，–Me、–Et、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、–C 2–C 6雜烷基( 例如，–CH 2CH 2OCH 3)及芳基烷基( 例如，苄基、–CH(CH 3)苯基、–CH 2-萘基、–CH 2-色原烷基)，各自在任何可用位置處經R 8之0、1或2個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：鹵基( 例如，–F、–Cl)及–C 1-C 6烷基( 例如，–Me、–Et–、–Pr、– i Pr、– sec-Bu、– t Bu)。
  67. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環己基、–CH 2CH 2-環丙基、–CH 2-四氫哌喃基、–CH 2-吡啶基、–CH 2-嘧啶基、–CH 2-吡唑基、–苄基、-CH 2-色原烷基、CH2-萘基及–CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0、1或2個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–F、–Cl、–Me、–NH 2、–NHCH 3、–N(CH 3) 2、–NHC(O)CH 3、–C(O)NH 2、–CF 3、–OCHF 2、–環丙基及–CH 2OCH 3 。
  68. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、 、 、 、 , , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  69. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2OCH 3、–CH 2CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、色原烷基、–CH 2-環丙基、–CH 2-環己基、–CH(CH 3)環丙基及–CH 2CH 2-環丙基，各自在任何可用位置處經R 8之0或1個實例取代，其中各R 8獨立地選自由以下組成之群：–Me及–OCHF 2。
  70. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、– i Pr、–CH(CH 3)CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3) 2、–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH 2CH 2CF 3、–CH 2CH 2OCH 3 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  71. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me、–Et、苄基、–CH 2-吡啶基及-CH 2-嘧啶基，其中該苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
  72. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基，其中該苄基、–CH 2-吡啶基及CH 2-嘧啶基在任何可用位置處經0、1或2個獨立地選自–Me、–F、–Cl及–CF 3之取代基取代。
  73. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：–Me及–Et。
  74. 如請求項1至73中任一項之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  75. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
  76. 如請求項75之醫藥組成物，其進一步包含第二治療劑。
  77. 如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項75之醫藥學上可接受之組成物，其用於治療有需要之個體的MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。
  78. 如請求項77之用途，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組成物經組態與第二治療劑組合投與。
  79. 如請求項76之醫藥學上可接受之組成物，其用於治療有需要之個體的MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。
  80. 如請求項77至79中任一項之所使用之化合物或組成物，其中該疾病為增殖性疾病。
  81. 如請求項80之所使用之化合物或組成物，其中該疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
  82. 如請求項81之所使用之化合物或組成物，其中該癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
  83. 如請求項1至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項75之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑。
  84. 如請求項83之用途，其中該藥劑經組態與第二治療劑組合投與。
  85. 如請求項76之醫藥學上可接受之組成物的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑。
  86. 如請求項83至85中任一項之用途，其中該疾病為增殖性疾病。
  87. 如請求項86之用途，其中該疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
  88. 如請求項87之用途，其中該癌症為神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌( 例如，食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌( 例如，膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌( 例如，胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC； 例如，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管肉瘤、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜癌及大腸癌或肉瘤。
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