KR20240006509A

KR20240006509A - 항암제로서의 퓨린 유도체

Info

Publication number: KR20240006509A
Application number: KR1020237035424A
Authority: KR
Inventors: 스콧 스로너; 다니엘 왼쏜
Original assignee: 탱고 테라퓨틱스, 인크.; 메디비르 아베
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2022-03-17
Publication date: 2024-01-15
Also published as: US20240059689A1; IL305991A; AU2022238886A1; BR112023018799A2; WO2022197892A1; CN117425656A; EP4308566A1; JP2024511996A; CA3212292A1

Abstract

화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 화학식 I에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 및 입체이성질체뿐만 아니라 약제학적 조성물로서, 여기서 고리 B, 고리 A, R^A, R^b, R^c, R^c', R¹, R², R⁶, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 개시된 화합물은 다양한 병태의 예방 및 치료에 유용한 것으로 고려된다.
화학식 I

Description

항암제로서의 퓨린 유도체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 3월 17일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/162,460호의 이익과 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

유비퀴틴은 76개의 아미노산으로 구성된 작고 고도로 보존된 단백질로, 공동 3단계 효소 반응을 통해 자신을 포함한 표적 단백질에 전사 후 부착된다. 이러한 공유 결합 또는 이소펩타이드 결합은 주로 유비퀴틴의 C-말단 글리신과 표적 단백질의 라이신 잔기(들)의 ε-아미노 그룹 사이에서 발생한다(Pickart, C. M., Annu. Rev. Biochem., 2001: 503-33). 유비퀴틴화의 기능적 결과는 표적 단백질에 접합된 유비퀴틴 분자의 수와 연결 토폴로지에 의해 결정된다. 예를 들어, Lys48에 연결된 폴리유비퀴틴 사슬을 나타내는 단백질은 일반적으로 분해를 위해 프로테아좀을 표적으로 하는 반면, 다른 라이신을 통해 연결된 모노유비퀴틴화 또는 폴리유비퀴틴 사슬은 세포 주기 조절(Nakayama, K. I. 등, Nat. rev. Cancer, 6(5): 369-81 (2006)), DNA 복구 (Bergink, S., 등, Nature 458(7237): 461-7 (2009)), 전사(Conaway, R. C, 등, Science 296(5571): 1254-8 (2002)), 및 엔도시토시스(Mukhopadhyay, D., 등, Science 315(5809): 201-5 (2007))를 포함한 여러 비단백질분해 기능을 조절한다. 다른 번역 후 변형과 유사하게 유비퀴틴화는 데유비퀴티나제(DUB)로 알려진 효소 패밀리에 의해 대응되는 가역적 과정이다. 이러한 효소는 유비퀴틴 이소펩타이드 결합을 가수분해하는 시스테인 프로테아제 또는 메탈로프로테아제이다(Komander, D., 등, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10(8): 550-63 (2007)). 인간 게놈은 100개에 가까운 DUB를 암호화한다.

DUB 및 그 기질 단백질은 종종 암에서 조절이 완화된다. 특정 DUB 계열 구성원을 표적으로 하면 종양 성장, 생존, 분화 및 종양 미세환경 유지에 관여하는 발암성 기질의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 강화하여 항종양 활성을 초래할 수 있다. (Hussain, S. 등, "DUBs and cancer: The role of deubiquitinating enzymes as oncogenes, non-oncogenes and tumor suppressors." Cell Cycle 8, 1688-1697 (2009)). 결과적으로 DUB 계열의 여러 구성원은 암 및 신경변경을 포함한 인간 질환과 관련된 과정에 관여한다. 그 중, USP1(유비퀴틴 특이적 프로테아제 1)은 DNA 손상 반응에서의 역할로 인해 새로운 치료 표적으로 관심이 높아졌다.

USP1은 데유비퀴티나제(DUB)의 USP 서브패밀리의 시스테인 이소펩티다아제이다. (Nijman, S. M. B., 등 "The deubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemia pathway. Mol. Cell 17, 331-339 (2005)). 전장 인간 USP1은 Cys90, His593 및 Asp751로 구성된 촉매 삼중 요소를 포함하여 785개의 아미노산으로 구성된다. (Villamil, M. A., 등, "Serine phosphorylation is critical for the activation of ubiquitin-specific protease 1 and its interaction with WD40-repeat protein UAF1." Biochem. 51, 9112-9113 (2012)). USP1은 그 자체로는 상대적으로 비활성이며 전체 효소 활성은 또한 USP12 및 USP46과 결합하여 활성을 조절하는 UAF1(USP1 Associated Factor 1)과 이종이합체 복합체에 결합할 때만 달성된다. (Cohn, M. A., 등, "A UAF1-Containing Multisubunit Protein Complex Regulates the Fanconi Anemia pathway." Mol. Cell 28, 786-797 (2007)).

USP1은 암과 관련된 다양한 과정에 관여하는 다양한 세포 표적을 탈유비퀴틴화한다. 예를 들어, USP1은 트랜스병변 합성(TLS)의 핵심 단백질인 PCNA(증식 세포 핵 항원)와 판코니 빈혈(FA: Fanconi anemia) 경로의 핵심 단백질 복합체인 FANCI/FANCD2(판코니 빈혈 그룹 보완 그룹 D2)를 탈유비퀴틴화한다. (Nijman, S. M. B. 등 "The deubiquitinating enzyme USP1 regulates the Fanconi anemia pathway." Mol Cell 17, 331-339 (2005); Huang, T. T. 등, "Regulation of monoubiquitinated PCNA by DUB autocleavage." Nat. Cell Biol 8, 339-347 (2006)). 이러한 DNA 손상 반응(DDR) 경로는 시스플라틴, 미토마이신 C(MMC), 디에폭시부탄, 전리 방사선(ionizing radiation) 및 자외선 방사선과 같은 DNA 가교제에 의해 유발되는 손상을 포함하여 DNA 손상을 복구하는 데 필수적이다. 또한, USP1은 단백질 결합(ID) 단백질 안정성 억제제를 증가시켜 암세포 줄기 유지를 촉진한다. 따라서, USP1 억제는 ID 단백질 안정성의 감소를 통해 세포 주기 정지를 유도하고 암 줄기 세포 유지를 감소시킴으로써 암 세포 성장을 길항할 수 있다. (Williams, S. A. 등, "USP1 deubiquitinates ID proteins to preserve a mesenchymal stem cell program in osteosarcoma." Cell 146: 918-30 (2011); Lee, J. K. 등, "USP1 targeting impedes GBM growth by inhibiting stem cell maintenance and radioresistance." Neuro Oncol. 18: 37-47 (2016)).

화합물 GW7647 및 피모자이드(Pimozide)는 USP1의 불활성화제로서 설명되어 왔다. 그러나, 두 화합물 모두 관련 없는 표적에 대해 눈에 띄는 활성을 갖기 때문에 부분적으로는 효능과 표적외 약리학에 의해 제한된다. D'Andrea 등이 WO2011/137320에서 보고한 USP1의 또 다른 소분자 억제제인 C527은 세포를 가교제인 미토마이신 C와 토포이소머라제 1 억제제인 캄프토테신 둘 모두에 민감하게 만든다. 그러나, C527은 관련 USP뿐만 아니라 다른 DUB(즉, UCHL-1 및 UCHL-3)에 대해서도 낮은 마이크로몰 억제를 나타낸다. 또 다른 소분자 USP1-UAF1 억제제(ML323)가 최근에 공개되었다(Dexheimer 등, J. Med. Chem. 2014, 57, 8099-8110; Liang 등, Nature Chem. Bio. 2015, 10, 298-304; US 9802904 B2). 추가 USP1 억제제는 WO2017087837, WO2020132269, WO2020139988 및 WO2021163530에도 설명되어 있다.

전술한 내용은 USP1의 새로운 선택적 억제제에 대한 미충족된 요구가 존재하고, 또한 소분자 억제제로 USP1을 억제하면 암 및 기타 장애에 대한 치료가 될 가능성이 있음을 보여준다. 이러한 이유로, USP1의 강력한 소분자 억제제에 대한 상당한 필요성이 남아 있다.

요지

일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다:

[화학식 I]

상기 식에서,

고리 B는 5-6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;

고리 A는 C₆-C₁₀ 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;

R¹은 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴이고;

R²는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 및 아릴알킬의 각각의 수소는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있고;

R⁶은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알키닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 6-10원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a6, -N(R^a6)₂, -C(=O)R^a6, -C(=O)OR^a6, -NR^a6C(=O)R^a6, -NR^a6C(=O)OR^a6, -C(=O)N(R^a6)₂, 및 -OC(=O)N(R^a6)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a6은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^A는 -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -OR^A1, -N(R^A1)₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^A1은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b는 -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^b1, -N(R^b1)₂, -C(=O)R^b1, -C(=O)OR^b1, -NR^b1C(=O)R^b1, -NR^b1C(=O)OR^b1, -C(=O)N(R^b1)₂, -OC(=O)N(R^b1)₂, -S(=O)R^b1, -S(=O)₂R^b1, -SR^b1, -S(=O)(=NR^b1)R^b1, -NR^b1S(=O)₂R^b1 및 -S(=O)₂N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R^b의 각각의 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;

각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^c 및 R^c'는 H, -D, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me), -C₁-C₆ 헤테로알킬 및 -C₁-C₆ 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필) 또는 카보닐을 형성할 수 있고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이다.

일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물이 제공된다:

[화학식 II]

상기 식에서,

X¹은 CH 및 N으로부터 선택되고;

X²는 CH 및 N으로부터 선택되고;

R³은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a3, -N(R^a3)₂, -C(=O)R^a3, -C(=O)OR^a3, -NR^a3C(=O)R^a3, -NR^a3C(=O)OR^a3, -C(=O)N(R^a3)₂, -OC(=O)N(R^a3)₂, -S(=O)R^a3, -S(=O)₂R^a3, -SR^a3, -S(=O)(=NR^a3)R^a3, -NR^a3S(=O)₂R^a3 및 -S(=O)₂N(R^a3)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;

R⁴는 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a4, -N(R^a4)₂, -C(=O)R^a4, -C(=O)OR^a4, -NR^a4C(=O)R^a4, -NR^a4C(=O)OR^a4, -C(=O)N(R^a4)₂, -OC(=O)N(R^a4)₂, -S(=O)R^a4, -S(=O)₂R^a4, -SR^a4, -S(=O)(=NR^a4)R^a4, -NR^a4S(=O)₂R^a4 및 -S(=O)₂N(R^a4)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a3 및 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로부터 선택된 화합물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 제2 치료제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1을 억제하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애에 대한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.

일부 실시양태에서, 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1에 의해 발휘되는 DNA 복구 활성을 억제, 조절 또는 감소시키는 방법이 제공된다.

상세한 설명

본원 개시내용은 예시적인 방법, 파라미터 등을 설명한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 예시적인 실시양태에 대한 설명으로서 제공된다는 점을 인식해야 한다.

정의

본 개시내용에 사용된 바와 같이, 다음 단어나 문구는 명시적으로 달리 표시되거나 사용된 문맥에서 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 아래에 명시된 것과 같은 의미를 갖는 것으로 간주된다.

화학적 정의

특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 아래에 자세히 설명되어 있다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 화학 및 물리학 핸드북, 75판, 내부 표지에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 여기에 설명된 대로 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리와 특정 기능성 모이어티 및 반응성은 문헌(Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987)에 기재되어 있다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태이거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 당업자에게 알려진 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972))을 참조한다. 본 발명은 추가적으로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 그리고 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본원에 기재된 화합물을 추가로 포함한다.

본원에 사용된 조성물의 "거울상이성질체 과잉량"("e.e.") 또는 "거울상이성질체 과잉량%"("%e.e.")는 조성물에 존재하는 다른 거울상이성질체에 비해 하나의 거울상이성질체의 과잉량을 의미한다. 예를 들어, 조성물은 하나의 거울상이성질체, 예를 들어, S 거울상이성질체 90% 및 다른 거울상이성질체, 즉, R 거울상이성질체 10%를 함유할 수 있다.

따라서, 하나의 거울상이성질체 90%와 다른 거울상이성질체 10%를 함유하는 조성물은 거울상이성질체 과잉량을 80% 갖는다고 한다.

본원에 사용된 조성물의 "부분입체이성질체 과잉량"("d.e.") 또는 "부분입체이성질체 과잉량%"("%d.e.")는 조성물에 존재하는 하나 이상의 상이한 부분입체이성질체에 비해 하나의 부분입체이성질체 과잉량을 지칭한다. 예를 들어, 조성물은 하나의 부분입체이성질체를 90%, 그리고 하나 이상의 다른 부분입체이성질체를 10% 함유할 수 있다.

d.e. = (90-10)/100 = 80%.

따라서, 하나의 부분입체이성질체 90%, 하나 이상의 상이한 부분입체이성질체 10%를 함유하는 조성물은 부분입체이성질체 과잉량을 80% 갖는다고 한다.

대안적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소는 ²H(D 또는 중수소) 또는 ³H(T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는, 예를 들어, ¹³C 또는 ¹⁴C일 수 있고; 산소는, 예를 들어, ¹⁸O일 수 있고; 질소는, 예를 들어, ¹⁵N 등일 수 있다. 다른 실시양태에서, 특정 동위원소(예를 들어, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O, 또는 ¹⁵N)는 화합물의 특정 부위를 차지하는 원소의 총 동위원소 존재비(abundance)의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.

화학식에서, 는 이에 바로 부착된 모이어티의 입체화학이 지정되지 않은 단일 결합이다.

값의 범위가 나열될 때, 이는 범위 내의 각 값 및 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, 및 C_5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.

다음 용어들은 아래에 제시된 의미를 갖도록 의도되었으며, 본 발명의 설명 및 의도된 범위를 이해하는 데 유용하다. 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 설명할 때, 다음 용어는, 존재한다면, 달리 명시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는다. 본원에 기재될 때, 아래에 정의된 임의의 모이어티는 다양한 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 아래 명시된 범위 내에 그러한 치환된 모이어티를 포함하도록 의도된다는 것도 이해해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, "치환된"이라는 용어는 아래 명시된 대로 정의된다. "그룹" 및 "라디칼"이라는 용어는 본원에 사용될 때 상호 교환 가능한 것으로 간주될 수 있음을 더 이해해야 한다. 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 "동족체"란, 하나의 동족체 또는 하나 초과의 동족체를 의미한다.

"불포화 결합"이라는 용어는 이중 또는 삼중 결합을 지칭한다.

"불포화" 또는 "부분 불포화"라는 용어는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 모이어티를 지칭한다.

"포화"라는 용어는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 모이어티, 즉 단일 결합만을 함유하는 모이어티를 지칭한다.

그룹에 접미사 "-ene"을 붙이면 그룹이 2가 모이어티임을 나타내는데, 예를 들어, 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카보사이클릴렌은 카보사이클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.

"아지도"라는 용어는 라디칼 -N₃을 지칭한다.

"지방족"은 본원에 정의된 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 카보사이클릴 그룹을 지칭한다.

"사이클로알킬알킬"은 알킬 그룹이 사이클로알킬 그룹으로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 사이클로알킬알킬 그룹은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로옥틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸, 및 사이클로옥틸에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 그룹이 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴알킬 그룹은 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 알킬 및 아릴의 하위 세트이고, 선택적으로 치환된 아릴 그룹에 의해 선택적으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.

"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 그룹의 라디칼("C_1-20 알킬")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-6 알킬", 본원에서는 "저급 알킬"로도 지칭됨). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 1개의 탄소 원자를 갖는다("C₁ 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6 알킬"). C_1-6 알킬 그룹의 예로는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), 이소프로필(C₃), n-부틸(C₄), tert-부틸(C₄), sec-부틸(C₄) 이소-부틸(C₄), n-펜틸(C₅), 3-펜타닐(C₅), 아밀(C₅), 네오펜틸(C₅), 3-메틸-2-부타닐(C₅), 3차 아밀(C₅) 및 n-헥실(C₆)을 포함한다. 알킬 그룹의 추가적인 예는 n-헵틸(C₇), n-옥틸(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 그룹의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된, 즉 비치환되거나("비치환된 알킬") 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 그룹은 비치환된 C_1-10 알킬(예를 들어, -CH₃)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 그룹은 치환된 C_1-10 알킬이다. 일반적인 알킬 약어는 Me(-CH₃), Et(-CH₂CH₃), ⁱ Pr(-CH(CH₃)₂), ⁿ Pr(-CH₂CH₂CH₃), ⁿ Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃), 또는 ⁱ Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)를 포함한다.

"알킬렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하고 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬 그룹을 지칭한다. 비치환된 알킬렌 그룹은 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-), 부틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 펜틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), 헥실렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬(메틸) 그룹으로 치환된 예시적인 치환된 알킬렌 그룹은 치환된 메틸렌(-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), 치환된 에틸렌(-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂-), 치환된 프로필렌(-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-) 등 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 알킬렌 그룹에 대해 탄소 범위 또는 수가 제공되는 경우, 범위 또는 수는 선형 탄소 2가 사슬에 있는 탄소 범위 또는 수를 지칭하는 것으로 이해된다. 알킬렌 그룹은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합) 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다("C_2-20 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐은 어떠한 삼중 결합도 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 그룹은 2개의 탄소 원자를 갖는다("C₂ 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단(예컨대 1-부테닐에서)일 수 있다. C_2-4 알케닐 그룹의 예는 에테닐(C₂), 1-프로페닐(C₃), 2-프로페닐(C₃), 1-부테닐(C₄), 2-부테닐(C₄), 부타디에닐(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알케닐 그룹의 예는 상기 언급된 C_2-4 알케닐 그룹뿐만 아니라 펜테닐(C₅), 펜타디에닐(C₅), 헥세닐(C₆) 등을 포함한다. 알케닐의 추가적인 예는 헵테닐(C₇), 옥테닐(C₈), 옥타트리에닐(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 그룹의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된, 즉 비치환되거나("비치환된 알케닐") 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된다("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 그룹은 비치환된 C_2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 그룹은 치환된 C_2-10 알케닐이다.

"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합) 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다("C_2-20 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐은 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 그룹은 2개의 탄소 원자를 갖는다("C₂ 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대, 2-부티닐에서) 또는 말단(예컨대 1-부티닐에서)일 수 있다. C_2-4 알키닐 그룹의 예는, 제한 없이, 에티닐(C₂), 1-프로피닐(C₃), 2-프로피닐(C₃), 1-부티닐(C₄), 2-부티닐(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알케닐 그룹의 예는 상기 언급된 C_2-4 알키닐 그룹뿐만 아니라 펜티닐(C₅), 헥시닐(C₆) 등을 포함한다. 알키닐의 추가적인 예는 헵티닐(C₇), 옥티닐(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 그룹의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된, 즉 비치환되거나("비치환된 알키닐") 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개 치환기로 치환된다("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 그룹은 비치환된 C_2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 그룹은 치환된 C_2-10 알키닐이다.

본원에 사용된 "헤테로알킬"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같이, 모 사슬 내에 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하는 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자와 모 분자 사이에, 즉 부착 지점 사이에 삽입된다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-10 알킬")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-9 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-8 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-7 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 그룹("헤테로C_1-6 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-5 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-4 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-3 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-2 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C₁ 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_2-6 알킬")이다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 비치환된 헤테로C_1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 치환된 헤테로C_1-10 알킬이다. 예시적인 헤테로알킬 그룹은 다음을 포함한다: -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NH(CH₃), -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH(CH₃), -CH₂CH₂N(CH₃)₂.

"아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공되는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼("C_6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 그룹은 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₆ 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 그룹은 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₀ 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 그룹은 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₄ 아릴", 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹과 융합되고 라디칼 또는 부착 지점이 아릴 고리에 있고, 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 아릴 고리 시스템의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정하는 고리 시스템을 포함한다. 특히 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 그룹의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된, 즉 비치환되거나("비치환된 아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 그룹은 비치환된 C_6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 그룹은 치환된 C_6-14 아릴이다.

특정 실시양태에서, 아릴 그룹은 할로, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, 시아노, 하이드록시, C₁-C₈ 알콕시, 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.

대표적인 치환된 아릴의 예는 다음을 포함한다:

여기서 R⁵⁶ 및 R⁵⁷ 중 하나는 수소일 수 있고, R⁵⁶ 및 R⁵⁷ 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴, 알카노일, C₁-C₈ 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, COO알킬, COO아릴, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-알킬, SO알킬, SO₂알킬, S아릴, SO아릴, SO₂아릴로부터 선택되거나; R⁵⁶ 및 R⁵⁷은 연결되어 N, O 또는 S 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5 내지 8개의 원자의 사이클릭 고리(포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다. R⁶⁰ 및 R⁶¹은 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴, C₆-C₁₀ 아릴, 치환된 C₆-C₁₀ 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.

"융합된 아릴"은 두 번째 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리와 공통된 2개의 고리 탄소를 갖는 아릴을 지칭한다.

"헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 모노사이클릭 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 공유되는 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원의 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹과 융합되고 부착 지점이 헤테로아릴 고리에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 계속해서 지정하는 고리 시스템을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 그룹과 융합되고 부착 지점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 지정하는 고리 시스템을 포함한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카바졸릴 등)의 경우, 부착 지점은 고리, 즉 헤테로원자를 갖는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 중 하나에 있을 수 있다.

일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 그룹의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된, 즉 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-6개의 고리 헤테로원자를 갖는 바이사이클릭 8-12원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("8-12원 바이사이클릭 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공되는 고리 탄소 원자와 1-6개의 고리 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-6개의 고리 헤테로원자를 갖는 9-10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("9-10원 바이사이클릭 헤테로아릴"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 그룹은 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로 아릴 그룹은, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.

대표적인 헤테로아릴의 예는 다음을 포함한다:

여기서 각각의 Z는 카보닐, N, NR⁶⁵, O, 및 S로부터 선택되고; R⁶⁵는 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴, C₆-C₁₀ 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.

본원에 기재된 구조에서, 2개 이상의 고리에 걸쳐 있는 결합을 갖는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 부착된 치환기는 치환기가 각각의 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다.

"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 "알킬"의 하위 세트이고, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티에 있다.

"카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"이라는 용어는 비방향족 고리 시스템에서 3 내지 14개의 고리 탄소 원자("C_3-14 카보사이클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 카보사이클릴 그룹은 완전 포화 고리 시스템(예를 들어, 사이클로알킬) 및 부분 포화 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-10 카보사이클릴"). 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-8 카보사이클릴"). 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-7 카보사이클릴"). 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-6 카보사이클릴"). 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_4-6 카보사이클릴"). 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-6 카보사이클릴"). 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-10 카보사이클릴"). 예시적인 C_3-6 카보사이클릴 그룹은, 제한 없이, 사이클로프로필(C₃), 사이클로프로페닐(C₃), 사이클로부틸(C₄), 사이클로부테닐(C₄), 사이클로펜틸(C₅), 사이클로펜테닐(C₅), 사이클로헥실(C₆), 사이클로헥세닐(C₆), 사이클로헥사디에닐(C₆) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-8 카보사이클릴 그룹은, 제한 없이, 상기 언급된 C_3-6 카보사이클릴 그룹뿐만 아니라 사이클로헵틸(C₇), 사이클로헵테닐(C₇), 사이클로헵타디에닐(C₇), 사이클로헵타트리에닐(C₇), 사이클로옥틸(C₈), 사이클로옥테닐(C₈), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐(C₇), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐(C₈) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-10 카보사이클릴 그룹은, 제한 없이, 상기 언급된 C_3-8 카보사이클릴 그룹뿐만 아니라 사이클로노닐(C₉), 사이클로노네닐(C₉), 사이클로데실(C₁₀), 사이클로데세닐(C₁₀), 옥타하이드로-1H-인데닐(C₉), 데카하이드로나프탈레닐(C₁₀), 스피로[4.5]데카닐(C₁₀) 등을 포함한다.

전술한 예에서 예시된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 모노사이클릭("모노사이클릭 카보사이클릴") 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 카보사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템("트리사이클릭 카보사이클릴")을 포함함)이고, 포화될 수 있거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. "카보사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카보사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합되고 부착 지점이 카보사이클릴 고리에 있고, 이러한 경우, 탄소의 수는 카보사이클릭 고리 시스템 내의 탄소 수를 계속해서 지정하는 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 카보사이클릴 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 카보사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 카보사이클릴"). 특정 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 비치환된 C_3-14 카보사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴 그룹은 치환된 C_3-14 카보사이클릴이다.

본원에서 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 표시된 수의 고리 및 탄소 원자를 함유하는 3 내지 14개의 탄소를 갖는 포화 사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭 탄화수소 그룹(예를 들어, C₃-C₁₄ 모노사이클릭, C₄-C₁₄ 바이사이클릭, C₅-C₁₄ 트리사이클릭, 또는 C₆-C₁₄ 폴리사이클릭 사이클로알킬)을 포함한다. 일부 실시양태에서, "사이클로알킬"은 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-14 모노사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-10 모노사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-8 모노사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-6 모노사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_4-6 모노사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-6 모노사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-10 모노사이클릭 사이클로알킬"). 모노사이클릭 C_5-6 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로펜틸(C₅) 및 사이클로헥실(C₅)을 포함한다. C_3-6 사이클로알킬 그룹의 예는 상기 언급된 C_5-6 사이클로알킬 그룹뿐만 아니라 사이클로프로필(C₃) 및 사이클로부틸(C₄)을 포함한다. C_3-8 사이클로알킬 그룹의 예는 상기 언급된 C_3-6 사이클로알킬 그룹뿐만 아니라 사이클로헵틸(C₇) 및 사이클로옥틸(C₈)을 포함한다.

일부 실시양태에서, "사이클로알킬"은 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 사이클로알킬은 4-14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_4-14 바이사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 4 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_4-12 바이사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 4 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_4-10 바이사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-10 바이사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_6-10 바이사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 8 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_8-10 바이사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 7 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_7-9 바이사이클릭 사이클로알킬"). 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[1.1.0]부탄(C₄), 바이사이클로[1.1.1]펜탄(C₅), 스피로[2.2] 펜탄(C₅), 바이사이클로[2.1.0]펜탄(C₅), 바이사이클로[2.1.1]헥산(C₆), 바이사이클로[3.1.0]헥산(C₆), 스피로[2.3]헥산(C₆), 바이사이클로[2.2.1]헵탄(노르보르난)(C₇), 바이사이클로[3.2.0]헵탄(C₇), 바이사이클로[3.1.1]헵탄(C₇), 바이사이클로[3.1.1]헵탄(C₇), 바이사이클로[4.1.0]헵탄(C₇), 스피로[2.4]헵탄(C₇), 스피로[3.3]헵탄(C₇), 바이사이클로[2.2.2]옥탄(C₈), 바이사이클로[4.1.1]옥탄(C₈)옥타하이드로펜탈렌(C₈), 바이사이클로[3.2.1]옥탄(C₈), 바이사이클로[4.2.0]옥탄(C₈), 스피로[2.5]옥탄(C₈), 스피로[3.4]옥탄(C₈), 바이사이클로[3.3.1]노난(C₉), 옥타하이드로-1H-인덴(C₉), 바이사이클로[4.2.1]노난(C₉), 스피로[3.5]노난(C₉), 스피로[4.4]노난(C₉), 바이사이클로[3.3.2]데칸(C₁₀), 바이사이클로[4.3.1]데칸(C₁₀), 스피로[4.5]데칸(C₁₀), 바이사이클로[3.3.3]운데칸(C₁₁), 데카하이드로나프탈렌(C₁₀), 바이사이클로[4.3.2]운데칸(C₁₁), 스피로[5.5]운데칸(C₁₁) 및 바이사이클로[4.3.3]도데칸(C₁₂)을 포함한다.

일부 실시양태에서, "사이클로알킬"은 트리사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 트리사이클릭 사이클로알킬은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_6-14 트리사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 트리사이클릭 사이클로알킬 그룹은 8 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_8-12 트리사이클릭 사이클로알킬"). 일부 실시양태에서, 트리사이클릭 사이클로알킬 그룹은 10 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_10-12 트리사이클릭 사이클로알킬"). 트리사이클릭 사이클로알킬의 예는 아다만틴(C₁₂)을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 사이클로알킬"). 특정 실시양태에서, 사이클로알킬 그룹은 비치환된 C_3-14 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬 그룹은 치환된 C_3-14 사이클로알킬이다.

"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("3-10원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 그룹에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 헤테로사이클릴")일 수 있고, 포화일 수 있거나 부분 불포화일 수 있다. 헤테로사이클릴 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 그룹과 융합되고 부착 지점이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리에 있는 고리 시스템을 포함하거나, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합되고 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수가 헤테로사이클릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 계속해서 지정하는 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된, 즉 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로사이클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 비치환된 3-10원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 치환된 3-10원 헤테로사이클릴이다.

일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 비방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로사이클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로사이클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비방향족 고리 시스템이고, 여기서 각 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로사이클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 아지리디닐, 옥시라닐, 티오렌닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 디옥소라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐 및 옥사졸리딘-2-원을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로사이클릴 그룹(본원에서는 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)은, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릴 그룹은, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로이소크로메닐, 데카하이드로나프티리디닐, 데카하이드로-1,8-나프티리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디하이드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6나프티리디닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로사이클릴 그룹(본원에서는 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 지칭됨)은, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.

"질소-함유 헤테로사이클릴" 그룹은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 4 내지 7원 비방향족 사이클릭 그룹, 예를 들어, 그러나, 제한 없이, 모르폴린, 피페리딘(예를 들어, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진 및 N-알킬 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진을 의미한다. 구체적인 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.

화합물 또는 화합물 상에 존재하는 그룹을 설명하는 데 사용될 때 "헤테로"는 화합물 또는 그룹 내의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자로 대체되었음을 의미한다. 헤테로는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어, 헤테로사이클릴, 아릴, 예를 들어, 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 예를 들어, 사이클로헤테로알케닐 등과 같은 상기 기재된 임의의 하이드로카빌 그룹에 적용될 수 있다.

"아실"은 라디칼 -C(=O)R²⁰을 지칭하고, 여기서 R²⁰은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된은 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. "알카노일"은 아실 그룹이고, 여기서 R²⁰은 수소 이외의 그룹이다. 대표적인 아실 그룹은 포르밀(-CHO), 아세틸(-C(=O)CH₃), 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일(-C(=O)Ph), 벤질카보닐(-C(=O)CH₂Ph), --C(=O)-C₁-C₈ 알킬, -C(=O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ 아릴), -C(=O)-(CH₂)_t(5-10원 헤테로아릴), -C(=O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ 사이클로알킬), 및 -C(=O)-(CH₂)_t(4-10원 헤테로사이클릴)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, R²¹은 할로 또는 하이드록시로 치환된 C₁-C₈ 알킬; 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴, C₆-C₁₀ 아릴, 아릴알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 할로, 비치환된 C₁-C₄ 알콕시, 비치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 비치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C₁-C₄ 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다.

아미노알킬이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 -NH₂ 그룹으로 독립적으로 대체된, 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.

하이드록시알킬이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 -OH 그룹으로 독립적으로 치환된, 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.

"알킬아미노" 및 "디알킬아미노"라는 용어는 -NH(알킬) 및-N(알킬)₂ 라디칼을 각각 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 아미노는 -NH(C₁-C₄ 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 알킬 아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소-부틸아미노, sec-부틸아미노 또는 tert-부틸아미노이다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노는 -N(C₁-C₆알킬)₂이다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 메틸부틸아미노, 메틸이소부틸아미노 또는 메틸 tert 부틸아미노이다.

"아릴옥시"라는 용어는 -O- 아릴 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴옥시 그룹은 페녹시이다.

"할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로 그룹 또는 이들의 조합으로 치환된 알콕시 구조를 지칭한다. 예를 들어, "플루오로알콕시"라는 용어는 할로가 불소인 할로알콕시 그룹을 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시 그룹은 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시이다.

"알콕시"는 R²⁹가 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 -OR²⁹ 그룹을 지칭한다. 특정 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정 알콕시 그룹은 저급 알콕시, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 추가의 특정 알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.

특정 실시양태에서, R²⁹는 아미노, 치환된 아미노, C₆-C₁₀ 아릴, 아릴옥시, 카보닐, 시아노, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴, 할로겐, 5-10원 헤테로아릴, 하이드록실, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기, 특히 1개의 치환기를 갖는 그룹이다. 예시적인 '치환된 알콕시' 그룹은 -O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ 아릴), -O-(CH₂)_t(5-10원 헤테로아릴), -O-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ 사이클로알킬), 및 -O-(CH₂)_t(4-10원 헤테로사이클릴)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서, t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹은 그 자체로 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 할로, 비치환된 C₁-C₄ 알콕시, 비치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 비치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C₁-C₄ 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환될 수 있다. 특정한 예시적인 '치환된 알콕시' 그룹은 -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-사이클로프로필, -OCH₂CH₂OH, 및 -OCH₂CH₂NMe₂이다.

"아미노"는 라디칼 -NH₂를 지칭한다.

"옥소 그룹"은 -C(=O)-를 지칭한다.

"치환된 아미노"는 화학식 -N(R³⁸)₂의 아미노 그룹을 지칭하며, 여기서 R³⁸은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이고, 여기서 R³⁸ 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, 각각의 R³⁸은 수소, C₁-C₈ 알킬, C₃-C₈ 알케닐, C₃-C₈ 알키닐, C₆-C₁₀ 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬; 또는 할로 또는 하이드록시로 치환된 C₁-C₈ 알킬; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C₃-C₈ 알케닐; 할로 또는 하이드록시로 치환된 C₃-C₈ 알키닐, 또는 -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_t(5-10원 헤테로아릴), -(CH₂)_t(C₃-C₁₀ 사이클로알킬), 또는 -(CH₂)_t(4-10원 헤테로사이클릴)(여기서 t는 0 내지 8의 정수임)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 할로, 비치환된 C₁-C₄ 알콕시, 비치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 비치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C₁-C₄ 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환되거나; 두 R³⁸ 그룹 모두는 결합되어 알킬렌 그룹을 형성한다.

예시적인 "치환된 아미노" 그룹은 -NR³⁹-C₁-C₈ 알킬, -NR³⁹-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ 아릴), -NR³⁹-(CH₂)_t(5-10원 헤테로아릴), -NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ 사이클로알킬), 및 -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10원 헤테로사이클릴)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 t는 0 내지 4, 예를 들어, 1 또는 2의 정수이고, 각각의 R³⁹는 독립적으로 H 또는 C₁-C₈ 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 그룹은 그 자체가 할로, 치환된 또는 비치환된 아미노, 또는 하이드록시로 치환될 수 있고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 그룹은 그 자체가 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 할로, 비치환된 C₁-C₄ 알콕시, 비치환된 C₁-C₄ 할로알킬, 비치환된 C₁-C₄ 하이드록시알킬, 또는 비치환된 C₁-C₄ 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다. 의심의 여지를 피하기 위해 '치환된 아미노'라는 용어는 아래에 정의된 바와 같이 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 디알킬아미노, 및 치환된 디알킬아미노 그룹을 포함한다. 치환된 아미노는 일치환된 아미노와 이치환된 아미노 그룹 둘 모두를 포함한다.

특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(본원에서는 "아미노 보호기"로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에 참조로 포함된 문헌(Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999)에 상세히 기재된 것을 포함한다. 질소 보호기는 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -C_1-10 알킬(예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), -C_2-10 알케닐, -C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 본원에 정의된 바와 같고;

R^aa의 각 경우는 -C_1-10 알킬, -C_1-10 퍼할로알킬, -C_2-10 알케닐, -C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^aa 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적로 치환되고;

R^bb의 각 경우는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, -C_1-10알킬, -C_1-10퍼할로알킬, -C_2-10 알케닐, -C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^bb 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 치환되고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

R^cc의 각 경우는 수소, -C_1-10 알킬, -C_1-10 퍼할로알킬, -C_2-10 알케닐, -C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^cc 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R^dd의 각 경우는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, -C_1-6 알킬, -C_1-6 퍼할로알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 그룹으로 독립적으로 치환되거나, 2개의 같은 자리(geminal) R^dd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이고;

R^ee의 각 경우는 -C_1-6 알킬, -C_1-6퍼할로알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6 알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R^ff의 각 경우는 수소, -C_1-6 알킬, -C_1-6 퍼할로알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^ff 그룹은 연결되어 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R^gg의 각 경우는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=S)NH(C_1-6 알킬), -C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)(OC_1-6 알킬)₂, -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, -C_1-6 알킬, -C_1-6 퍼할로알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 2개의 같은 자리 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

예를 들어, 질소 보호기, 예컨대 아미드 그룹(예를 들어, -C(=O)R^aa)은 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로아미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

질소 보호기, 예컨대 카바메이트 그룹(예를 들어, -C(=O)OR^aa)은 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

질소 보호기, 예컨대 설폰아미드 그룹(예를 들어, -S(=O)₂R^aa)은 p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 페나실설폰아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아석신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기(본원에서는 "하이드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에 참조로 포함된 문헌(Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999)에 상세히 기재된 것을 포함한다.

예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트(Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, t-부틸 카보네이트(BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-부타노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트(Ts)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기("티올 보호기"로도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에 참조로 포함된 문헌(Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999)에 상세히 기재된 것들을 포함한다.

"이탈기"라는 용어는 합성 유기 화학 분야에서 통상적인 의미로 주어지며, 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 그룹을 지칭한다. 적합한 이탈기의 예는 할로겐(예컨대 F, Cl, Br 또는 I(요오드)), 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬-카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아리옥스카보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실 아미노, 픽실 및 할로포메이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 이탈기는 할로겐, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 디아조늄, 알킬 디아젠, 아릴 디아젠, 알킬 트리아젠, 아릴 트리아젠, 니트로, 알킬 니트레이트, 아릴 니트레이트, 알킬 포스페이트, 아릴 포스페이트, 알킬 카보닐 옥시, 아릴 카보닐 옥시, 알콕스카보닐 옥시, 아릴카보닐 옥시 암모니아, 알킬 아민, 아릴 아민, 히드록실 그룹, 알킬옥시 그룹, 또는 아릴옥시이다. 일부 경우에, 이탈기는 설폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔설포네이트(토실레이트, -OTs), 메탄설포네이트(메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠설포닐록시(브로실레이트, -OBs), -OS(=O)₂(CF₂)₃CF₃(노나플레이트, -ONf) 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트, -OTf)이다. 일부 경우에, 이탈기는 브로실레이트, 예컨대 p-브로모벤젠설포닐록시이다. 일부 경우에, 이탈기는 노실레이트, 예컨대 2-니트로벤젠설포닐옥시이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 설포네이트-함유 그룹이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 토실레이트 그룹이다. 이탈기는 또한 포스핀옥사이드(예를 들어, 미츠노부 반응 동안 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예컨대 에폭사이드 또는 사이클릭 설페이트일 수 있다. 이탈기의 다른 비제한적인 예는 물, 암모니아, 알코올, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할로겐화물, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염 및 구리 모이어티가 있다.

"카복시"는 라디칼 -C(=O)OH를 지칭한다.

"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로 그룹은 플루오로 또는 클로로이다.

"할로알킬"은 알킬 그룹이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸(-CF₃), 디플루오로메틸(-CHF₂), 플루오로메틸(-CH₂F), 클로로메틸(-CH₂Cl), 디클로로메틸(-CHCl₂), 트리브로모메틸(-CH₂Br) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"하이드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.

"니트로"는 라디칼 -NO₂를 지칭한다.

"티오케토"는 =S 그룹을 지칭한다.

알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 그룹은 본원에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카보사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 그룹). 일반적으로, "치환된"이라는 용어는 "선택적으로"라는 용어가 앞에 붙든 붙지 않든 간에, 그룹(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어, 치환 시 안정적인 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 반응에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 초래하는 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 그룹은 그룹의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 치환되는 경우 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. "치환된"이라는 용어는 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기, 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본원에 기재된 임의의 치환기와의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본원에 기재된 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa,-S(=O)(=NR^bb)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 치환되거나; 탄소 원자에 있는 2개의 같은 자리 수소는 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb, 또는 =NOR^cc 그룹으로 대체되고;

R^aa의 각 경우는 C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^aa 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R^bb의 각 경우는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^bb 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 선택되고;

R^cc의 각 경우는 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^cc 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R^dd의 각 경우는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 그룹으로 독립적으로 치환되거나, 2개의 같은 자리 R^dd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;

R^ee의 각 경우는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R^ff의 각 경우는 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^ff 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg 그룹으로 독립적으로 치환되고;

R^gg의 각각의 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)₂(C_1-6 알킬), -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 2개의 같은 자리 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4차 아미노 그룹과 결합된 음으로 하전된 그룹이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온(예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, SO₄ ^-2설포네이트 이온(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오롤메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등), 및 카복실레이트 이온(예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.

질소 원자는 원자가가 허용하는 한, 치환된 또는 비치환될 수 있으며, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않거나, 질소 원자에 부착된 2개의 R^cc 그룹은 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 독립적으로 치환되며, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 상기 정의된 바와 같다.

이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에 더 자세히 기재되어 있다. 본 발명은 상기 예시적인 치환기 목록에 의해 어떤 방식으로든 제한되도록 의도되지 않는다.

기타 정의

본원에 사용된 "약"이라는 용어는 인용된 수치 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본원에서 값 또는 파라미터에 대한 "약"이라는 언급은 해당 값 또는 파라미터 자체에 관한 경우를 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "X에 대하여"를 언급하는 설명에는 "X"에 대한 설명이 포함된다.

본원에 사용된 "USP1" 및 "유비퀴틴 특이적-처리 프로테아제 1"은 임의의 천현 폴리펩타이드 또는 USP1-암호화 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. "USP1"이라는 용어는 "전장"의 미처리된 USP1 폴리펩타이드뿐만 아니라 세포 내 처리(예를 들어, 신호 펩타이드 제거)로 인해 발생하는 모든 형태의 USP1을 포함한다. 용어는 또한 USP1의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 및 대립형질 변이체에 의해 암호화된 변이체를 포함한다. 본원에 기재된 USP1 폴리펩타이드는 인간 조직 유형 또는 다른 공급원과 같은 다양한 공급원으로부터 단리되거나 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 USP1 서열은 알려져 있으며, 예를 들어, UniProt No.094782(이소형 포함)로 공개적으로 이용 가능한 서열을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "인간 USP1 단백질"이라는 용어는 2019년 6월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/857,986의 서열 번호: 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 USP1 단백질을 지칭한다.

USP1은 UAF1과 복합체의 일부로 작용하는 탈유비퀴틴화 효소이다. USP1의 "데유비퀴티나제 활성"에는 USP1-UAF1 복합체의 일부로서 탈유비퀴틴화하는 능력이 포함된다.

단백질 또는 단백질의 도메인에 "특이적으로 결합한다"는 용어는 당업계에 잘 알려진 용어이며, 이러한 특이적 결합을 결정하는 방법도 당업계에 잘 알려져 있다. 분자가 대체 단백질 또는 도메인보다 특정 단백질 또는 단백질의 도메인과 더 빈번하게, 더 빠르게, 더 오래 및/또는 더 큰 친화력으로 반응하거나 결합하는 경우 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 제1 단백질 또는 도메인에 특이적 또는 우선적으로 결합하는 분자는 제2 단백질 또는 도메인에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 (포함할 수는 있지만) 반드시 배타적 결합을 필요로 하는 것은 아니다. 일반적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미한다. 예를 들어, USP1, UAF1 및/또는 USP1-UAF1 복합체에 특이적으로 결합하는 USP1 억제제는 다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에는 결합하지 않을 수 있거나, USP1에 대한 결합에 비해 감소된 친화력으로 다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에 결합할 수 있다.

"감소" 또는 "감소하다" 또는 "억제" 또는 "억제하다"라는 용어는 표현형 특성의 감소 또는 중단 또는 해당 특성의 발생률, 정도 또는 가능성의 감소 또는 중단을 지칭한다. "감소하다" 또는 "억제하다"는 것은 기준과 비교하여 활동, 기능 및/또는 양을 감소시키거나 줄이거나 정지시키는 것이다. 일부 실시양태에서, "감소하다" 또는 "억제하다"는 20% 이상의 전반적인 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소하다" 또는 "억제하다"는 50% 이상의 전반적인 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소하다" 또는 "억제하다"는 75%, 85%, 90%, 95% 이상의 전반적인 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 언급된 양은 동일한 기간에 걸쳐 대조군에 비해 일정 기간에 걸쳐 억제되거나 감소된다.

일부 실시양태에서, USP1 단백질을 억제하는 것은 USP1 단백질의 하나 이상의 활성 또는 기능을 억제하는 것이다. 하나 이상의 USP1 단백질의 활성 또는 기능은 시험관내 또는 생체내 에서 억제될 수 있다는 것을 인식해야 한다. USP1의 활성 및 기능의 비제한적인 예로는 데유비퀴티나제 활성 및 UAF1과의 복합체 형성이 포함되며, 본원에 설명되어 있다. 하나 이상의 USP1 단백질의 활성의 예시적인 억제 수준은 적어도 10% 억제, 적어도 20% 억제, 적어도 30% 억제, 적어도 40% 억제, 적어도 50% 억제, 적어도 60% 억제, 적어도 70% 억제, 적어도 80% 억제, 적어도 90% 억제 및 최대 100% 억제를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "기능 상실" 돌연변이라는 용어는 유전자의 부재, 유전자의 발현 감소 또는 활성이 감소하거나 활성이 없는 유전자 산물(예를 들어, 단백질)의 생산을 초래하는 돌연변이를 지칭한다. 기능 상실 돌연변이에는, 예를 들어, 미스센스 돌연변이, 뉴클레오티드 삽입, 뉴클레오티드 결실 및 유전자 결실이 포함된다. 기능 상실 돌연변이에는 우성 음성 돌연변이도 포함된다. 따라서, BRCA1을 암호화하는 유전자에 기능 돌연변이가 상실된 암세포에는 BRCA1을 암호화하는 유전자에 미스센스 돌연변이가 있는 암세포뿐만 아니라 BRCA1을 암호화하는 유전자가 결여된 암세포도 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, "염"이라는 용어는 임의의 및 모든 염을 지칭하며 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"이란 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 유익성/위험성 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등은 문헌(J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19)에 약제학적으로 허용되는 염에 대해 자세히 설명한다. 본원에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함된다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

투여가 고려되는 "대상체"에는 인간(즉, 모든 연령대의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 시노몰로구스 원숭이, 붉은털원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비인간 동물이다. "인간", "환자" 및 "대상체"라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

질환, 장애 및 병태가 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는 조치를 의미하며, 이는 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 조치("치료적 치료")을 고려하며, 또한 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 조치("예방적 치료")도 고려된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 조치가 발생하여 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 결과를 초래하는 치료적 치료 방법에 사용되는 것으로 고려된다. 대안적인 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 조치가 발생하여 질환, 장애 또는 병태, 또는 질환, 장애 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 질환, 장애 또는 병태의 재발을 방지하는 결과를 초래하는 예방적 치료 방법에 사용되는 것으로 고려된다.

일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료 대상 질환, 투여 방식, 대상체의 연령, 건강 및 상태와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다(즉, "치료학적 유효량" 및 "예방학적 유효량"을 포함함).

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "치료학적 유효량"의 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나, 질환, 장애 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연하거나 최소화하기에 충분한 양이다. 치료학적 유효량의 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이점을 제공하는 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 치료제의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"이라는 용어는 전반적인 치료를 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "예방학적 유효량"의 화합물은 질환, 장애 또는 병태, 또는 질환, 장애 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 재발을 예방하기에 충분한 양을 의미한다. 예방학적 유효량의 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 예방에 있어 예방적 이점을 제공하는 단독 또는 다른 약제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. "예방학적 유효량"이라는 용어는 전반적인 예방을 개선하거나 또 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

"컨테이너(container)"라는 용어는 의약품을 보관, 운송, 분배 및/또는 취급하는 데 적합한 모든 용기(receptacle) 및 마개를 의미한다.

"삽입물" 또는 "패키지 삽입물"이라는 용어는 의사, 약사 및 환자가 제품 사용과 관련하여 정보에 입각한 결정을 내리는 데 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 제품 투여 방법에 대한 설명을 제공하는 의약품에 동봉된 정보를 의미한다. 일반적으로 패키지 삽입물은 의약품의 "라벨"로 간주된다.

화합물

본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, USP1과 관련된 질환 및 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 데 유용한 유비퀴틴 특이적 처리 프로테아제 1(USP1) 억제제인 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)이 제공된다.

본원에는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 전체에서 "화학식 I의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"에 대한 언급은, 예를 들어, 화합물 I, II의 화합물뿐만 아니라 표 1의 화합물을 포함하여 화학식 I의 모든 실시양태를 지칭한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다. 본원에 기재된 번호가 매겨진 임의의 실시양태를 포함하는 일부 실시양태에서, 화합물은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다. 본원에 기재된 번호가 매겨진 임의의 실시양태를 포함하는 일부 실시양태에서, 화합물은 유리 염기로서 제공된다. 본원에 기재된 번호가 매겨진 임의의 실시양태를 포함하는 일부 실시양태에서, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다;

화학식 I

상기 식에서,

고리 B는 5-6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R²는 H, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 및 아릴알킬의 각각의 수소는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I

상기 식에서,

고리 B는 5-6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁶은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆ 알키닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 6-10원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a6, -N(R^a6)₂, -C(=O)R^a6, -C(=O)OR^a6, -NR^a6C(=O)R^a6, -NR^a6C(=O)OR^a6, -C(=O)N(R^a6)₂, 및 -OC(=O)N(R^a6)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;

각각의 R^A는 -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -OR^A1, -N(R^A1)₂로부터 독립적으로 선태되고;

각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이다.

본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II 및 예시적인 화합물 및 중간체에서, 모이어티 는 로 대안적으로 및 상호 교환적으로 표시될 수 있다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 B는 5-6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 0, 1 또는 2개의 R^b로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1 또는 2개의 R^b로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 1개의 R^b로 치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 2개의 R^b로 치환된다.

특정 실시양태에서, 고리 B는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 특정 실시양태에서, 고리 B는 피라졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-5-일, 피라졸-4-일)이다. 다른 실시양태에서, 고리 B는 이속사졸릴(예를 들어, 이속사졸-4-일)이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 이소티아졸릴(예를 들어, 이소티아졸-4-일)이다.

특정 실시양태에서, 고리 B는 1-3개의 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환된, 1-3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, 고리 B는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 피리다지닐로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨).

특정 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 일부 실시양태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 페닐이다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 일부 실시양태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 피리디닐이다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딘-1-일, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이며, 이는 선택적으로 치환될 수 있다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 다른 실시양태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 피리미디닐이다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 또는 피리미딘-6-일이며, 이는 선택적으로 치환될 수 있다(예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨). 특정 실시양태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 피리미딘-5-일이다((예를 들어, 0, 1, 2 또는 3개의 R^b로 치환됨).

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 R^b는 -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^b1, -N(R^b1)₂, -C(=O)R^b1, -C(=O)OR^b1, -NR^b1C(=O)R^b1, -NR^b1C(=O)OR^b1, -C(=O)N(R^b1)₂, -OC(=O)N(R^b1)₂, -S(=O)R^b1, -S(=O)₂R^b1, -SR^b1, -S(=O)(=NR^b1)R^b1, -NR^b1S(=O)₂R^b1 및 -S(=O)₂N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서, R^b의 각각의 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.

특정 실시양태에서, 각각의 R^b는 -CN, 할로, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^b1 및 -N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음) -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시양태에서, 각각의 R^b는 할로(예를 들어, -Cl, -F), -CN, -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH, -CH(OH)CF₃), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -OR^b1 및 -N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환되고, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -CD₃, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃₎및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b는 -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0, 1, 또는 2개의 -F, -Me, -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 -F 또는 -Me로 치환된 1,3-디옥솔을 형성한다.

특정 실시양태에서, 각각의 R^b는 -CN, 할로, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^b1 및 -N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시양태에서, 각각의 R^b는 할로(예를 들어, -Cl, -F), -CN, -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -OR^b1 및 -N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환되고, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b는 -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0 또는 1개의 -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 -F 또는 -Me로 치환된 1,3-디옥솔을 형성한다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b는 -CN, -C(=CH₂)CH₃, -F, - ⁱ Pr, -CF₃, 사이클로프로필(0 또는 1개의 -CN으로 치환됨), -OCF₃, -OCHF₂, 및 -OMe로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R^b는 -D이다.

특정 실시양태에서, R^b는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -Cl이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -F이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -Br이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -I이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -CN이다.

특정 실시양태에서, R^b는 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -Me이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -Et이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -Pr이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -iPr이다.

특정 실시양태에서, R^b는 -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 비닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 프로페닐(예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 프로프-1-엔-2-일(-C(=CH₂)CH₃)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R^b는 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂-CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R^b는 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, R^b는 디플루오로메틸(-CHF₂)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH(OH)CF₃)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 하이드록시메틸(-CH₂OH)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R^b는 선택적으로 치환된 사이클로프로필(예를 들어, 0, 1 또는 2개의 -F, -Me 또는 -CN으로 치환된 사이클로프로필, 또는 0, 1 또는 2개의 -F, -Me 또는 -CN으로 치환된 사이클로프로필)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R^b는 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R^b는 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, R^b는 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐)이고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R^b는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 아제티디닐(예를 들어,0 또는 1개의 할로 또는 메틸로 치환된 아제티디닐)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이다. 일부 실시양태에서, R^b는 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸)로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^b는 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 0 또는 1개의 할로(예를 들어, -Cl, -F)로 치환된 페닐)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R^b는 벤질이다.

일부 실시양태에서, R^b는 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -OR^b1(예를 들어, 하이드록시(-OH), 메톡시, -OCD₃, 디플루오로메톡시(-OCHF₂), 트리플루오로메톡시(-OCF₃), -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂CF₃, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -OCH₂CH(CH₃)₃, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, R^b는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R^b는 에톡시이다. 일부 실시양태에서, R^b는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R^b는 이소프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R^b는 디플루오로메톡시(-OCHF₂)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 트리플루오로메톡시(-OCF₃)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -OCH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -OCH₂CF₃이다. 일부 실시양태에서, R^b는 사이클로프로필옥시이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -N(R^b1)₂(예를 들어, -NH₂, -NHR^b1, -N(CH₃)R^b1)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -NH₂이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -NHR^b1(예를 들어, -NHMe, -NHEt, -NHPr, -NH ⁱ Pr, -NH사이클로프로필, -NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -N(CH₃)R^b1(예를 들어, -NMe₂, -N(CH₃)Et, -N(CH₃)Pr, -N(CH₃) ⁱ Pr, -N(CH₃)사이클로프로필, -N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -C(=O)R^b1 또는 -C(=O)OR^b1이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -C(=O)R^b1 이고, 여기서 R^b1은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R^b는 -C(=O)알킬이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -C(O)CH₃, -C(O)사이클로프로필, -C(O)사이클로부틸, -C(O) ^t Bu, -C(O) ⁱ Pr, -C(O)Pr, -C(O) ⁱ Bu, 또는 -C(=O)OMe이다. 일부 실시양태에서, R^b는 아세틸(-C(=O)Me)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -C(=O)OR^b1이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R^b는 COOMe이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -NR^b1C(=O)R^b1이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -NHC(=O)R^b1(예를 들어, -NH, -NHC(=O)Me, -NH, -NHC(=O)Et, -NH, -NHC(=O)Pr, -NH, -NHC(=O)ⁱPr, -NH, -NHC(=O)Bu, -NH, -NHC(=O)^tBu, -NH, -NHC(=O)사이클로프로필, -NH, -NHC(=O)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -N(CH₃)C(=O)R^b1(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)Me, -N(CH₃)C(=O)Et, -N(CH₃)C(=O)Pr, -N(CH₃)C(=O)ⁱPr, -N(CH₃)C(=O)Bu, -N(CH₃)C(=O)^tBu, -N(CH₃)C(=O)사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -NR^b1C(=O)OR^b1이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -NHC(=O)OR^b1(예를 들어, -NH, -NHC(=O)OMe, -NH, -NHC(=O)OEt, -NH, -NHC(=O)OPr, -NH, -NHC(=O)OⁱPr, -NH, -NHC(=O)OBu, -NH, -NHC(=O)O^tBu, -NH, -NHC(=O)O사이클로프로필, -NH, -NHC(=O)O사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -N(CH₃)C(=O)OR^b1(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)OMe, -N(CH₃)C(=O)OEt, -N(CH₃)C(=O)OPr, -N(CH₃)C(=O)OⁱPr, -N(CH₃)C(=O)OBu, -N(CH₃)C(=O)O^tBu, -N(CH₃)C(=O)O사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)O사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -C(=O)N(R^b1)₂(예를 들어, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^b1, -C(=O)N(CH₃)R^b1)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -C(=O)NH₂이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -C(=O)NHR^b1(예를 들어, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NHPr, -C(=O)NH ⁱ Pr, -C(=O)NHBu, -C(=O)NH ^t Bu, -C(=O)NH사이클로프로필, -C(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -C(=O)N(CH₃)R^b1(예를 들어, -C(=O)NMe₂, -C(=O)N(CH₃)Et, -C(=O)N(CH₃)Pr, -C(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -C(=O)N(CH₃)Bu, -C(=O)N(CH₃) ^t Bu, -C(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -C(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -OC(=O)N(R^b1)₂이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -OC(=O)NHR^b1(예를 들어, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NHPr, -OC(=O)NH ⁱ Pr, -OC(=O)NHBu, -OC(=O)NH ^t Bu, -OC(=O)NH사이클로프로필, -OC(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -OC(=O)N(CH₃)R^b1(예를 들어, -OC(=O)NMe₂, -OC(=O)N(CH₃)Et, -OC(=O)N(CH₃)Pr, -OC(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -OC(=O)N(CH₃)Bu, -OC(=O)N(CH₃) ^t Bu, -OC(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -OC(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)R^b1이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S(=O)알킬(예를 들어, -S(=O)Me, -S(=O)Et, -S(=O)Pr, -S(=O) ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S(=O)사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)사이클로프로필, -S(=O)사이클로부틸, -S(=O)사이클로펜틸, -S(=O)사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)₂R^b1이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S(=O)₂알킬(예를 들어, -S(=O)₂Me, -S(=O)₂Et, -S(=O)₂Pr, -S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)₂사이클로프로필, -S(=O)₂사이클로부틸, -S(=O)₂사이클로펜틸, -S(=O)₂사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 S(=O)₂아릴(예를 들어, S(=O)₂페닐)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -SR^b1이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S알킬(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -S ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S사이클로알킬(예를 들어, -S사이클로프로필, -S사이클로부틸, -S사이클로펜틸, -S사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S아릴(예를 들어, S페닐)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)(=NR^b1)R^b1이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -S(=O)(=NH)R^b1(예를 들어, -S(=O)(=NH)Me, -S(=O)(=NH)Et, -S(=O)(=NH)Pr, -S(=O)(=NH)ⁱPr, -S(=O)(=NH)Bu, -S(=O)(=NH)^tBu, -S(=O)(=NH)사이클로프로필, -S(=O)(=NH)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)(=NCH₃)R^b1(예를 들어, -S(=O)(=NCH₃)Me, -S(=O)(=NCH₃)Et, -S(=O)(=NCH₃)Pr, -S(=O)(=NCH₃)ⁱPr, -S(=O)(=NCH₃)Bu, -S(=O)(=NCH₃)^tBu, -S(=O)(=NCH₃)사이클로프로필, -S(=O)(=NCH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -NR^b1S(=O)₂R^b1이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -NHS(=O)₂알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂Me, -NHS(=O)₂Et, -NHS(=O)₂Pr, -NHS(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -NHS(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂사이클로프로필, -NHS(=O)₂사이클로부틸, -NHS(=O)₂사이클로펜틸, -NHS(=O)₂사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -N(CH₃)S(=O)₂알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂Me, -N(CH₃)S(=O)₂Et, -N(CH₃)S(=O)₂Pr, -N(CH₃)S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R^b는 -N(CH₃)S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로프로필, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로부틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로펜틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)₂N(R^b1)₂(예를 들어, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^b1, -S(=O)₂N(CH₃)R^b1)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)₂NH₂이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)₂NHR^b1(예를 들어, -S(=O)₂NHMe, -S(=O)₂NHEt, -S(=O)₂NHPr, -S(=O)₂NH ⁱ Pr, -S(=O)₂NH사이클로프로필, -S(=O)₂NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R^b는 -S(=O)₂N(CH₃)R^b1(예를 들어, -S(=O)₂NMe₂, -S(=O)₂N(CH₃)Et, -S(=O)₂N(CH₃)Pr, -S(=O)₂N(CH₃) ⁱ Pr, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로프로필, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 카보사이클릴로 선택적으로 치환된 4-7원 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 4-7원을 형성한다. 일부 경우에, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂로 치환된다. 일부 경우에, 2개의 R^b 그룹으로 형성된 고리는 선택적으로 치환된 1,3 디옥솔(예를 들어, 0, 1 또는 2개의 -F 또는 -Me로 치환된 디옥솔)이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ^n- Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂OMe), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CHF₂, -CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH₂CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R^b1은 H, -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ^n- Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂OMe), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CHF₂, -CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH₂CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R^b1은 H, -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 H이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ^n- Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -Me이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -Et이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -Pr이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 - ⁱ Pr이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 H이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -CD₃, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -Me이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -CD₃이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -Et이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -Pr이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 - ⁱ Pr이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 디플루오로메틸(-CHF₂)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 -CH₂F이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 -CH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 -CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐)이다.

일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 5-10원 헤테로아릴(예를 들어, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 1-3개의 N 헤테로원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 5원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 피리디닐(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일)이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일)이다.

일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 6-10원 모노 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^b1은 독립적으로 페닐이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 벤질이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다:

화학식 II

상기 식에서,

X¹은 CH 및 N으로부터 선택되고;

X²는 CH 및 N으로부터 선택되고;

R³은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a3, -N(R^a3)₂, -C(=O)R^a3, -C(=O)OR^a3, -NR^a3C(=O)R^a3, -NR^a3C(=O)OR^a3, -C(=O)N(R^a3)₂, -OC(=O)N(R^a3)₂, -S(=O)R^a3, -S(=O)₂R^a3, -SR^a3, -S(=O)(=NR^a3)R^a3, -NR^a3S(=O)₂R^a3 및 -S(=O)₂N(R^a3)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;

화학식 II

상기 식에서,

X¹은 CH 및 N으로부터 선택되고;

X²는 CH 및 N으로부터 선택되고;

각각의 R^a3 및 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시양태에서, X¹은 CH이다. 다른 실시양태에서, X¹은 N이다.

특정 실시양태에서, X²는 CH이다. 다른 실시양태에서, X²는 N이다. 일부 실시양태에서, X¹은 N이고, X²는 CH이다. 일부 실시양태에서, X¹은 CH이고, X²는 CH이다. 일부 실시양태에서, X¹은 N이고, X²는 N이다. 일부 실시양태에서, X¹은 CH이고, X²는 N이다.

일부 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는

로부터 선택된다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R³은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a3, -N(R^a3)₂, -C(=O)R^a3, -C(=O)OR^a3, -NR^a3C(=O)R^a3, -NR^a3C(=O)OR^a3, -C(=O)N(R^a3)₂, -OC(=O)N(R^a3)₂, -S(=O)R^a3, -S(=O)₂R^a3, -SR^a3, -S(=O)(=NR^a3)R^a3, -NR^a3S(=O)₂R^a3 및 -S(=O)₂N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^a3 및 -N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -OR^a3 및 -N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환되고, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0 또는 1개의 -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -O ⁱ Pr, -OMe, -OEt, -OCD₃, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a3, -N(R^a3)₂, -C(=O)R^a3, -C(=O)OR^a3, -NR^a3C(=O)R^a3, -NR^a3C(=O)OR^a3, -C(=O)N(R^a3)₂, -OC(=O)N(R^a3)₂, -S(=O)R^a3, -S(=O)₂R^a3, -SR^a3, -S(=O)(=NR^a3)R^a3, -NR^a3S(=O)₂R^a3 및 -S(=O)₂N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^a3 및 -N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -OR^a3 및 -N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환되고, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0 또는 1개의 -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R³은 H이다. 일부 실시양태에서, R³은 -D이다.

특정 실시양태에서, R³은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -Cl이다. 일부 실시양태에서, R³은 -F이다. 일부 실시양태에서, R³은 -Br이다. 일부 실시양태에서, R³은 -I이다.

일부 실시양태에서, R³은 -CN이다.

특정 실시양태에서, R³은 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu, -C(CH₃)CH₂CH₃)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -Me.이다 일부 실시양태에서, R³은 -Et이다. 일부 실시양태에서, R³은 -Pr이다. 일부 실시양태에서, R³은 -iPr이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(CH₃)CH₂CH₃이다.

특정 실시양태에서, R³은 -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐)이다. 일부 실시양태에서, R³은 비닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 프로페닐(예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R³은 프로프-1-엔-2-일(-C(=CH₂)CH₃)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, R³은 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃이다. 일부 실시양태에서, R³은 -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, R³은 -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃)이다. 일부 실시양태에서, R³은 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, R³은 디플루오로메틸(-CHF₂)이다. 다른 실시양태에서, R³은 -CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, R³은 -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH), -CH(OH)CF₃)이다. 일부 실시양태에서, R³은 하이드록시메틸(-CH₂OH)이다.

일부 실시양태에서, R³은 선택적으로 치환된 -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R³은 선택적으로 치환된 사이클로프로필(예를 들어, 0 또는 1개의 -CN으로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서, R³은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R³은 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R³은 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, R³은 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐)이다. 일부 실시양태에서, R³은옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 아제티디닐이다. 특정 실시양태에서, 아제티디닐은 선택적으로 치환된다(예를 들어, 0 또는 1개의 -F 또는 -Me로 치환됨). 일부 실시양태에서, R³은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이다. 일부 실시양태에서, R³은 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐이다.

일부 실시양태에서, R³은 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, R³은 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 벤질이다.

일부 실시양태에서, R³은 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 선택적으로 치환된 -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸)이다. 일부 실시양태에서, R³은 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 0 또는 1개의 할로(예를 들어, -Cl, -F)로 치환된 페닐)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -2-Cl-페닐이다.

일부 실시양태에서, R³은 -OR^a3(예를 들어, 하이드록시(-OH), 메톡시, -OCD₃, 디플루오로메톡시(-OCHF₂), 플루오로메톡시(-OCH₂F), 트리플루오로메톡시(-OCF₃), -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂CF₃, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, -OCH₂CH(CH₃)₃)이다. 일부 실시양태에서, R³은 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, R³은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R³은 에톡시이다. 일부 실시양태에서, R³은 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R³은 이소프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R³은 디플루오로메톡시(-OCHF₂)이다. 일부 실시양태에서, R³은 트리플루오로메톡시(-OCF₃)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -OCH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, R³은 -OCH₂CF₃이다. 일부 실시양태에서, R³은 사이클로프로필옥시이다. 일부 실시양태에서, R³은 -OCH₂CH(CH₃)₃이다.

일부 실시양태에서, R³은 -N(R^a3)₂(예를 들어, -NH₂, -NHR^a3, -N(CH₃)R^a3)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -NH₂이다. 일부 실시양태에서, R³은 -NHR^a3(예를 들어, -NHMe, -NHEt, -NHPr, -NH ⁱ Pr, -NH사이클로프로필, -NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -N(CH₃)R^a3(예를 들어, -NMe₂, -N(CH₃)Et, -N(CH₃)Pr, -N(CH₃) ⁱ Pr, -N(CH₃)사이클로프로필, -N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -C(=O)R^a3 또는 -C(=O)OR^a3이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(=O)R^a3이고, 여기서 R^a3은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(=O)알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(O)CH₃, -C(O)사이클로프로필, -C(O)사이클로부틸, -C(O) ^t Bu, -C(O) ⁱ Pr, -C(O)Pr, -C(O) ⁱ Bu, 또는 -C(=O)OMe이다. 일부 실시양태에서, R³은 아세틸(-C(=O)Me)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(=O)OR^a3이다. 일부 실시양태에서, R³은 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R³은 COOMe이다.

일부 실시양태에서, R³은 -NR^a3C(=O)R^a3이다. 특정 실시양태에서, R³은 -NHC(=O)R^a3(예를 들어, -NH, -NHC(=O)Me, -NH, -NHC(=O)Et, -NH, -NHC(=O)Pr, -NH, -NHC(=O)ⁱPr, -NH, -NHC(=O)Bu, -NH, -NHC(=O)^tBu, -NH, -NHC(=O)사이클로프로필, -NH, -NHC(=O)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -N(CH₃)C(=O)R^a3(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)Me, -N(CH₃)C(=O)Et, -N(CH₃)C(=O)Pr, -N(CH₃)C(=O)ⁱPr, -N(CH₃)C(=O)Bu, -N(CH₃)C(=O)^tBu, -N(CH₃)C(=O)사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -NR^a3C(=O)OR^a3이다. 특정 실시양태에서, R³은 -NHC(=O)OR^a3(예를 들어, -NH, -NHC(=O)OMe, -NH, -NHC(=O)OEt, -NH, -NHC(=O)OPr, -NHC(=O)OⁱPr, -NHC(=O)OBu, -NHC(=O)O^tBu, -NHC(=O)O사이클로프로필, -NHC(=O)O사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -N(CH₃)C(=O)OR^a3(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)OMe, -N(CH₃)C(=O)OEt, -N(CH₃)C(=O)OPr, -N(CH₃)C(=O)OⁱPr, -N(CH₃)C(=O)OBu, -N(CH₃)C(=O)O^tBu, -N(CH₃)C(=O)O사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)O사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -C(=O)N(R^a3)₂(예를 들어, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^a3, -C(=O)N(CH₃)R^a3)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -C(=O)NH₂이다. 특정 실시양태에서, R³은 -C(=O)NHR^a3(예를 들어, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NHPr, -C(=O)NH ⁱ Pr, -C(=O)NHBu, -C(=O)NH ^t Bu, -C(=O)NH사이클로프로필, -C(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -C(=O)N(CH₃)R^a3(예를 들어, -C(=O)NMe₂, -C(=O)N(CH₃)Et, -C(=O)N(CH₃)Pr, -C(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -C(=O)N(CH₃)Bu, -C(=O)N(CH₃) ^t Bu, -C(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -C(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -OC(=O)N(R^a3)₂이다. 특정 실시양태에서, R³은 -OC(=O)NHR^a3(예를 들어, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NHPr, -OC(=O)NH ⁱ Pr, -OC(=O)NHBu, -OC(=O)NH ^t Bu, -OC(=O)NH사이클로프로필, -OC(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -OC(=O)N(CH₃)R^a3(예를 들어, -OC(=O)NMe₂, -OC(=O)N(CH₃)Et, -OC(=O)N(CH₃)Pr, -OC(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -OC(=O)N(CH₃)Bu, -OC(=O)N(CH₃) ^t Bu, -OC(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -OC(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)R^a3이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S(=O)알킬(예를 들어, -S(=O)Me, -S(=O)Et, -S(=O)Pr, -S(=O) ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S(=O)사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)사이클로프로필, -S(=O)사이클로부틸, -S(=O)사이클로펜틸, -S(=O)사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)₂R^a3이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S(=O)₂알킬(예를 들어, -S(=O)₂Me, -S(=O)₂Et, -S(=O)₂Pr, -S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)₂사이클로프로필, -S(=O)₂사이클로부틸, -S(=O)₂사이클로펜틸, -S(=O)₂사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R³은 S(=O)₂아릴(예를 들어, S(=O)₂페닐)이다.

일부 실시양태에서, R³은i-SR^a3이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S알킬(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -S ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S사이클로알킬(예를 들어, -S사이클로프로필, -S사이클로부틸, -S사이클로펜틸, -S사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S아릴(예를 들어, S페닐)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)(=NR^a3)R^a3이다. 특정 실시양태에서, R³은 -S(=O)(=NH)R^a3(예를 들어, -S(=O)(=NH)Me, -S(=O)(=NH)Et, -S(=O)(=NH)Pr, -S(=O)(=NH)ⁱPr, -S(=O)(=NH)Bu, -S(=O)(=NH)^tBu, -S(=O)(=NH)사이클로프로필, -S(=O)(=NH)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)(=NCH₃)R^a3(예를 들어, -S(=O)(=NCH₃)Me, -S(=O)(=NCH₃)Et, -S(=O)(=NCH₃)Pr, -S(=O)(=NCH₃)ⁱPr, -S(=O)(=NCH₃)Bu, -S(=O)(=NCH₃)^tBu, -S(=O)(=NCH₃)사이클로프로필, -S(=O)(=NCH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -NR^a3S(=O)₂R^a3이다. 특정 실시양태에서, R³은 -NHS(=O)₂알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂Me, -NHS(=O)₂Et, -NHS(=O)₂Pr, -NHS(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -NHS(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂사이클로프로필, -NHS(=O)₂사이클로부틸, -NHS(=O)₂사이클로펜틸, -NHS(=O)₂사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -N(CH₃)S(=O)₂알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂Me, -N(CH₃)S(=O)₂Et, -N(CH₃)S(=O)₂Pr, -N(CH₃)S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R³은 -N(CH₃)S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로프로필, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로부틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로펜틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)₂N(R^a3)₂(예를 들어, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^a3, -S(=O)₂N(CH₃)R^a3)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)₂NH₂이다. 일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)₂NHR^a3(예를 들어, -S(=O)₂NHMe, -S(=O)₂NHEt, -S(=O)₂NHPr, -S(=O)₂NH ⁱ Pr, -S(=O)₂NH사이클로프로필, -S(=O)₂NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R³은 -S(=O)₂N(CH₃)R^a3(예를 들어, -S(=O)₂NMe₂, -S(=O)₂N(CH₃)Et, -S(=O)₂N(CH₃)Pr, -S(=O)₂N(CH₃) ⁱ Pr, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로프로필, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로부틸)이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -CD₃, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 H이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -CD₃, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ^n- Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -Me이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -Et이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -Pr이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 - ⁱ Pr이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 디플루오로메틸(-CHF₂)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -CH₂F이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 -CH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 -CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐)이다.

일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 5-10원 헤테로아릴(예를 들어, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, O, N 및 S으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 1-3개의 N 헤테로원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 5원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 피리디닐(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일)이다.

일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 6-10원 모노 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a3은 독립적으로 페닐이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 벤질이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a3은 독립적으로 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R⁴는 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a4, -N(R^a4)₂, -C(=O)R^a4, -C(=O)OR^a4, -NR^a4C(=O)R^a4, -NR^a4C(=O)OR^a4, -C(=O)N(R^a4)₂, -OC(=O)N(R^a4)₂, -S(=O)R^a4, -S(=O)₂R^a4, -SR^a4, -S(=O)(=NR^a4)R^a4, -NR^a4S(=O)₂R^a4 및 -S(=O)₂N(R^a4)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁴는 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^a4 및 -N(R^a4)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 여기서 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁴는 H, -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -OR^a4 및 -N(R^a4)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl) 또는 -Me로 치환되고, 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁴는 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0, 1 또는 2개의 -CN, -F, 또는 -Me로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁴는 H, -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -OR^a4 및 -N(R^a4)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환되고, 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁴는 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0 또는 1개의 -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시양태에서, R⁴는 H 및 -OMe로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 H이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -D이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -Cl이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -F이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -Br이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -I이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -CN이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu, -C(CH₃)CH₂CH₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -Me이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -Et이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -Pr이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -iPr이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -C(CH₃)CH₂CH₃이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 비닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 프로페닐(예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 프로프-1-엔-2-일(-C(=CH₂)CH₃)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, R⁴는 디플루오로메틸(-CHF₂)이다. 다른 실시양태에서, R⁴는 -CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 하이드록시메틸(-CH₂OH)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 선택적으로 치환된 -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 선택적으로 치환된 사이클로프로필(예를 들어, 0, 1 또는 2개의 -CN, -F, 또는 -Me로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 아제티디닐이다. 특정 실시양태에서, 아제티디닐은 선택적으로 치환된다(예를 들어, 0 또는 1개의 -F 또는 -Me로 치환됨). 일부 실시양태에서, R⁴는피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 벤질이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 선택적으로 치환된 -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 0 또는 1개의 할로(예를 들어, -Cl, -F)로 치환된 페닐)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -2-Cl-페닐이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -OR^a4(예를 들어, 하이드록시(-OH), 메톡시, 디플루오로메톡시(-OCHF₂), 트리플루오로메톡시(-OCF₃), -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂CF₃, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, -OCH₂CH(CH₃)₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 에톡시이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 이소프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 디플루오로메톡시(-OCHF₂)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 트리플루오로메톡시(-OCF₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -OCH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -OCH₂CF₃이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 사이클로프로필옥시이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -OCH₂CH(CH₃)₃이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -N(R^a4)₂(예를 들어, -NH₂, -NHR^a4, -N(CH₃)R^a4)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -NH₂이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -NHR^a4(예를 들어, -NHMe, -NHEt, -NHPr, -NH ⁱ Pr, -NH사이클로프로필, -NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -N(CH₃)R^a4(예를 들어, -NMe₂, -N(CH₃)Et, -N(CH₃)Pr, -N(CH₃) ⁱ Pr, -N(CH₃)사이클로프로필, -N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)R^a4 또는 -C(=O)OR^a4이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)R^a4이고, 여기서 R^a4는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -C(O)CH₃, -C(O)사이클로프로필, -C(O)사이클로부틸, -C(O) ^t Bu, -C(O) ⁱ Pr, -C(O)Pr, -C(O) ⁱ Bu, 또는 -C(=O)OMe이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 아세틸(-C(=O)Me)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)OR^a4이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 COOMe이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -NR^a4C(=O)R^a4이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -NHC(=O)R^a4(예를 들어, -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Pr, -NHC(=O)ⁱPr, -NHC(=O)Bu, -NHC(=O)^tBu, -NHC(=O)사이클로프로필, -NHC(=O)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -N(CH₃)C(=O)R^a4(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)Me, -N(CH₃)C(=O)Et, -N(CH₃)C(=O)Pr, -N(CH₃)C(=O)ⁱPr, -N(CH₃)C(=O)Bu, -N(CH₃)C(=O)^tBu, -N(CH₃)C(=O)사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -NR^a4C(=O)OR^a4이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -NHC(=O)OR^a4(예를 들어, -NHC(=O)OMe, -NHC(=O)OEt, -NHC(=O)OPr, -NHC(=O)OⁱPr, -NHC(=O)OBu, -NHC(=O)O^tBu, -NHC(=O)O사이클로프로필, -NHC(=O)O사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -N(CH₃)C(=O)OR^a4(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)OMe, -N(CH₃)C(=O)OEt, -N(CH₃)C(=O)OPr, -N(CH₃)C(=O)OⁱPr, -N(CH₃)C(=O)OBu, -N(CH₃)C(=O)O^tBu, -N(CH₃)C(=O)O사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)O사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)N(R^a4)₂(예를 들어, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^a4, -C(=O)N(CH₃)R^a4)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)NH₂이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)NHR^a4(예를 들어, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NHPr, -C(=O)NH ⁱ Pr, -C(=O)NHBu, -C(=O)NH ^t Bu, -C(=O)NH사이클로프로필, -C(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -C(=O)N(CH₃)R^a4(예를 들어, -C(=O)NMe₂, -C(=O)N(CH₃)Et, -C(=O)N(CH₃)Pr, -C(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -C(=O)N(CH₃)Bu, -C(=O)N(CH₃) ^t Bu, -C(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -C(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -OC(=O)N(R^a4)₂이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -OC(=O)NHR^a4(예를 들어, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NHPr, -OC(=O)NH ⁱ Pr, -OC(=O)NHBu, -OC(=O)NH ^t Bu, -OC(=O)NH사이클로프로필, -OC(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -OC(=O)N(CH₃)R^a4(예를 들어, -OC(=O)NMe₂, -OC(=O)N(CH₃)Et, -OC(=O)N(CH₃)Pr, -OC(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -OC(=O)N(CH₃)Bu, -OC(=O)N(CH₃) ^t Bu, -OC(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -OC(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)R^a4이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)알킬(예를 들어, -S(=O)Me, -S(=O)Et, -S(=O)Pr, -S(=O) ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)사이클로프로필, -S(=O)사이클로부틸, -S(=O)사이클로펜틸, -S(=O)사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)₂R^a4이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)₂알킬(예를 들어, -S(=O)₂Me, -S(=O)₂Et, -S(=O)₂Pr, -S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)₂사이클로프로필, -S(=O)₂사이클로부틸, -S(=O)₂사이클로펜틸, -S(=O)₂사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 S(=O)₂아릴(예를 들어, S(=O)₂페닐)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -SR^a4이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S알킬(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -S ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S사이클로알킬(예를 들어, -S사이클로프로필, -S사이클로부틸, -S사이클로펜틸, -S사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S아릴(예를 들어, S페닐)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)(=NR^a4)R^a4이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)(=NH)R^a4(예를 들어, -S(=O)(=NH)Me, -S(=O)(=NH)Et, -S(=O)(=NH)Pr, -S(=O)(=NH)ⁱPr, -S(=O)(=NH)Bu, -S(=O)(=NH)^tBu, -S(=O)(=NH)사이클로프로필, -S(=O)(=NH)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)(=NCH₃)R^a4 (예를 들어, -S(=O)(=NCH₃)Me, -S(=O)(=NCH₃)Et, -S(=O)(=NCH₃)Pr, -S(=O)(=NCH₃)ⁱPr, -S(=O)(=NCH₃)Bu, -S(=O)(=NCH₃)^tBu, -S(=O)(=NCH₃)사이클로프로필, -S(=O)(=NCH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -NR^a4S(=O)₂R^a4이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -NHS(=O)₂알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂Me, -NHS(=O)₂Et, -NHS(=O)₂Pr, -NHS(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -NHS(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂사이클로프로필, -NHS(=O)₂사이클로부틸, -NHS(=O)₂사이클로펜틸, -NHS(=O)₂사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -N(CH₃)S(=O)₂알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂Me, -N(CH₃)S(=O)₂Et, -N(CH₃)S(=O)₂Pr, -N(CH₃)S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 -N(CH₃)S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로프로필, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로부틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로펜틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)₂N(R^a4)₂(예를 들어, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^a4, -S(=O)₂N(CH₃)R^a4)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)₂NH₂이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)₂NHR^a4(예를 들어, -S(=O)₂NHMe, -S(=O)₂NHEt, -S(=O)₂NHPr, -S(=O)₂NH ⁱ Pr, -S(=O)₂NH사이클로프로필, -S(=O)₂NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 -S(=O)₂N(CH₃)R^a4(예를 들어, -S(=O)₂NMe₂, -S(=O)₂N(CH₃)Et, -S(=O)₂N(CH₃)Pr, -S(=O)₂N(CH₃) ⁱ Pr, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로프로필, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로부틸)이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 H이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ^n- Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 -Me이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 -Et이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 -Pr이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 - ⁱ Pr이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 디플루오로메틸(-CHF₂)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 -CH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 -CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐)이다.

일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 5-10원 헤테로아릴(예를 들어, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 1-3 개의 N 헤테로원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 5원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 피리디닐(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일)이다.

일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 6-10원 모노 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a4는 독립적으로 페닐이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 벤질이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

특정 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는

또는 이다.

일부 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는 및 로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는 이고,

여기서 R³은 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, R³은 사이클로프로필, -OCH₂CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, - ⁱ Pr 및 -OMe로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는 이고, 여기서 R³은 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, R³은 -Cl_,- ⁱ Pr, -C(=CH₂)CH₃, -OCHF₂, -OCF₃, -2-Cl-페닐, -CF₃ 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^c 및 R^c'는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 -C₃-C₉ 사이클로알킬 또는 카보닐을 형성할 수 있다.

일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 H 및 -Me로부터 선택되거나, 함께 취하여 카보닐 그룹 또는 사이클로프로필 그룹을 형성한다.

일부 실시양태에서, R^c는 H이고, R^c'는 -Me이다.

특정 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 H이다.

특정 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu)이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -Me이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -Et이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -Pr이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -iPr이다.

일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 하이드록시메틸(-CH₂OH)이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 각각 독립적으로 디플루오로메틸(-CHF₂)이다.

일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카보닐 기(C(=O))를 형성한다.

일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)을 형성한다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로부틸을 형성한다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로펜틸을 형성한다. 일부 실시양태에서, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로헥실을 형성한다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 고리 A는 C₆-C₁₀ 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일), 사이클로헥실, 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-4-일, 피페리딘-2-일) 및 피페라지닐로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 1-3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피리딘-2-일이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴(예를 들어, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 티오펜-2-일이다.

일부 실시양태에서, 고리 A는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로헥실이다.

다른 실시양태에서, 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일)이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-4-일)이다.

일부 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는

로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는 이다.

일부 실시양태에서, 로 표시되는 모이어티는 로부터 선택된다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^A는 -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -OR^A1, -N(R^A1)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R^A1은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 R^A는 -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -OH 및 -O-C₁-C₆알킬(예를 들어, -OMe, -OEt, -OPr, -O ⁱ Pr, -O ⁿ Bu, -O ^t Bu)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^A는 -F, -Cl, -Me, -OH 및 -OMe로부터 독립적으로 선택된다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R¹은 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된 5-10원 헤테로아릴 또는 3-10원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 0, 1 또는 2개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 2개의 R⁵로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 O, N 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-1-일)이다.

특정 실시양태에서, R¹은 및 로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 O, N 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 0, 1 또는 2개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 비치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 3개의 R⁵로 치환된다.

특정 실시양태에서, R¹은 O, N 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴로부터 선택되고, 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 피롤릴(예를 들어, 피롤-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 피라졸-1-일이다. 일부 실시양태에서, R¹은 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 이미다졸-2-일이다. 일부 실시양태에서, R¹은 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 푸라닐(예를 들어, 푸란-2-일, 푸란-3-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 옥사졸릴(예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 티아디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 옥사디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 0, 1 또는 2개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 1 또는 2개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 비치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, R¹은 3개의 R⁵로 치환된다.

특정 실시양태에서, R¹은 선택적으로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일) 및 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이미다졸릴 및 피라졸릴은 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된다. 일부 실시양태에서, 이미다졸릴 및 피라졸릴은 1 또는 2개의 R⁵로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 0, 1 또는 2개의 R⁵로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 비치환된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R⁵로 치환된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 R⁵로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 3개의 R⁵로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일)이다.

일부 실시양태에서, R¹은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 0, 1 또는 2개의 R⁵로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 비치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1개의 R⁵로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R¹은 2개의 R⁵로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)이다. 일부 실시양태에서, R¹은 3개의 R⁵로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R⁵는 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a5, -N(R^a5)₂, -C(=O)R^a5, -C(=O)OR^a5, -NR^a5C(=O)R^a5, -NR^a5C(=O)OR^a5, -C(=O)N(R^a5)₂, -OC(=O)N(R^a5)₂, -S(=O)R^a5, -S(=O)₂R^a5, -SR^a5, -S(=O)(=NR^a5)R^a5, -NR^a5S(=O)₂R^a5 및 -S(=O)₂N(R^a5)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.

특정 실시양태에서, R⁵는 할로(예를 들어, -F, -Cl, -Br), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF_3,-CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂), -OC₁-C₆ 알킬(예를 들어, -OMe, -OEt, -OPr, -O ⁱ Pr, -O ⁿ Bu, -O ^t Bu), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸) 및 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐)로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1 또는 2개의 -Me, -OMe, -OH, -CN, 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환된다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -CN, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, - ⁱ Pr, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -OMe, -OEt, -CH₂CH₂OMe, -CH₂CH₂OH, 사이클로프로필, 옥세타닐 및 아제티디닐(예를 들어, N-메틸-아제티딘-3-일)로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, R⁵는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -Cl이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -F이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -Br이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -I이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -CN이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -Me이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -Et이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -Pr이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -iPr이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂OMe이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, R⁵는 디플루오로메틸(-CHF₂)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -CH₂CH₂F이다. 다른 실시양태에서, R⁵는 -CH₂CHF₂이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 하이드록시에틸(-CH₂CH₂OH)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 아제티디닐(예를 들어, N-메틸 아제티딘-3-일)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 벤질이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -OR^a5(예를 들어, 하이드록시(-OH), 메톡시, 디플루오로메톡시(-OCHF₂), 트리플루오로메톡시(-OCF₃), -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂CF₃, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 에톡시이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 이소프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 디플루오로메톡시(-OCHF₂)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 트리플루오로메톡시(-OCF₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -OCH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -OCH₂CF₃이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 사이클로프로필옥시이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -N(R^a5)₂(예를 들어, -NH₂, -NHR^a5, -N(CH₃)R^a5)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -NH₂이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -NHR^a5(예를 들어, -NHMe, -NHEt, -NHPr, -NH ⁱ Pr, -NH사이클로프로필, -NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -N(CH₃)R^a5(예를 들어, -NMe₂, -N(CH₃)Et, -N(CH₃)Pr, -N(CH₃) ⁱ Pr, -N(CH₃)사이클로프로필, -N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)R^a5또는 -C(=O)OR^a5이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)R^a5이고, 여기서 R^a5는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -C(O)CH₃, -C(O)사이클로프로필, -C(O)사이클로부틸, -C(O) ^t Bu, -C(O) ⁱ Pr, -C(O)Pr, -C(O) ⁱ Bu, 또는 -C(=O)OMe이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 아세틸(-C(=O)Me)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)OR^a5이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -COOH이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 COOMe이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -NR^a5C(=O)R^a5이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -NHC(=O)R^a5(예를 들어, -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Pr, -NHC(=O)ⁱPr, -NHC(=O)Bu, -NHC(=O)^tBu, -NHC(=O)사이클로프로필, -NHC(=O)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -N(CH₃)C(=O)R^a5(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)Me, -N(CH₃)C(=O)Et, -N(CH₃)C(=O)Pr, -N(CH₃)C(=O)ⁱPr, -N(CH₃)C(=O)Bu, -N(CH₃)C(=O)^tBu, -N(CH₃)C(=O)사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -NR^a5C(=O)OR^a5이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -NHC(=O)OR^a5(예를 들어, -NHC(=O)OMe, -NHC(=O)OEt, -NHC(=O)OPr, -NHC(=O)OⁱPr, -NHC(=O)OBu, -NHC(=O)O^tBu, -NHC(=O)O사이클로프로필, -NHC(=O)O사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -N(CH₃)C(=O)OR^a5(예를 들어, -N(CH₃)C(=O)OMe, -N(CH₃)C(=O)OEt, -N(CH₃)C(=O)OPr, -N(CH₃)C(=O)OⁱPr, -N(CH₃)C(=O)OBu, -N(CH₃)C(=O)O^tBu, -N(CH₃)C(=O)O사이클로프로필, -N(CH₃)C(=O)O사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)N(R^a5)₂(예를 들어, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^a5, -C(=O)N(CH₃)R^a5)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)NH₂이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)NHR^a5(예를 들어, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NHPr, -C(=O)NH ⁱ Pr, -C(=O)NHBu, -C(=O)NH ^t Bu, -C(=O)NH사이클로프로필, -C(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -C(=O)N(CH₃)R^a5(예를 들어, -C(=O)NMe₂, -C(=O)N(CH₃)Et, -C(=O)N(CH₃)Pr, -C(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -C(=O)N(CH₃)Bu, -C(=O)N(CH₃) ^t Bu, -C(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -C(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -OC(=O)N(R^a5)₂이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -OC(=O)NHR^a5(예를 들어, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NHPr, -OC(=O)NH ⁱ Pr, -OC(=O)NHBu, -OC(=O)NH ^t Bu, -OC(=O)NH사이클로프로필, -OC(=O)NH사이클로부틸)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -OC(=O)N(CH₃)R^a5(예를 들어, -OC(=O)NMe₂, -OC(=O)N(CH₃)Et, -OC(=O)N(CH₃)Pr, -OC(=O)N(CH₃) ⁱ Pr, -OC(=O)N(CH₃)Bu, -OC(=O)N(CH₃) ^t Bu, -OC(=O)N(CH₃)사이클로프로필, -OC(=O)N(CH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)R^a5이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)알킬(예를 들어, -S(=O)Me, -S(=O)Et, -S(=O)Pr, -S(=O) ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)사이클로프로필, -S(=O)사이클로부틸, -S(=O)사이클로펜틸, -S(=O)사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)₂R^a5이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)₂알킬(예를 들어, -S(=O)₂Me, -S(=O)₂Et, -S(=O)₂Pr, -S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -S(=O)₂사이클로프로필, -S(=O)₂사이클로부틸, -S(=O)₂사이클로펜틸, -S(=O)₂사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 S(=O)₂아릴(예를 들어, S(=O)₂페닐)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -SR^a5이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S알킬(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -S ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S사이클로알킬(예를 들어, -S사이클로프로필, -S사이클로부틸, -S사이클로펜틸, -S사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S아릴(예를 들어, S페닐)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)(=NR^a5)R^a5이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)(=NH)R^a5(예를 들어, -S(=O)(=NH)Me, -S(=O)(=NH)Et, -S(=O)(=NH)Pr, -S(=O)(=NH)ⁱPr, -S(=O)(=NH)Bu, -S(=O)(=NH)^tBu, -S(=O)(=NH)사이클로프로필, -S(=O)(=NH)사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)(=NCH₃)R^a5(예를 들어, -S(=O)(=NCH₃)Me, -S(=O)(=NCH₃)Et, -S(=O)(=NCH₃)Pr, -S(=O)(=NCH₃)ⁱPr, -S(=O)(=NCH₃)Bu, -S(=O)(=NCH₃)^tBu, -S(=O)(=NCH₃)사이클로프로필, -S(=O)(=NCH₃)사이클로부틸)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -NR^a5S(=O)₂R^a5이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -NHS(=O)₂알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂Me, -NHS(=O)₂Et, -NHS(=O)₂Pr, -NHS(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -NHS(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -NHS(=O)₂사이클로프로필, -NHS(=O)₂사이클로부틸, -NHS(=O)₂사이클로펜틸, -NHS(=O)₂사이클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -N(CH₃)S(=O)₂알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂Me, -N(CH₃)S(=O)₂Et, -N(CH₃)S(=O)₂Pr, -N(CH₃)S(=O)₂ ⁱ Pr)이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 -N(CH₃)S(=O)₂사이클로알킬(예를 들어, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로프로필, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로부틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로펜틸, -N(CH₃)S(=O)₂사이클로헥실)이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)₂N(R^a5)₂(예를 들어, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^a5, -S(=O)₂N(CH₃)R^a5)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)₂NH₂이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)₂NHR^a5(예를 들어, -S(=O)₂NHMe, -S(=O)₂NHEt, -S(=O)₂NHPr, -S(=O)₂NH ⁱ Pr, -S(=O)₂NH사이클로프로필, -S(=O)₂NH사이클로부틸)이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -S(=O)₂N(CH₃)R^a5(예를 들어, -S(=O)₂NMe₂, -S(=O)₂N(CH₃)Et, -S(=O)₂N(CH₃)Pr, -S(=O)₂N(CH₃) ⁱ Pr, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로프로필, -S(=O)₂N(CH₃)사이클로부틸)이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^a5는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 H, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu) 및 -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CHF₂, -CF₃, -CH(CH₃)CF₃, -CH₂CF₃)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 H이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ^n- Bu, - ^t Bu, -sec-Bu, -이소-Bu)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 -Me이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 -Et이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 -Pr이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 - ⁱ Pr이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 하이드록시메틸(-CH₂OH)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 디플루오로메틸(-CHF₂)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 -CH(CH₃)CF₃이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 -CH₂CF₃이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐)이다.

일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 5-10원 헤테로아릴(예를 들어, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 1-3개의 N 헤테로원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 5원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 티오페닐(예를 들어, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 피리디닐(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일)이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일)이다.

일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 6-10원 모노 또는 바이사이클릭 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^a5는 독립적으로 페닐이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 사이클로알킬알킬(예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 헤테로사이클릴알킬(예를 들어, 옥세타닐메틸, 아지리디닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피롤리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 아제파닐메틸)이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 벤질이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a5는 독립적으로 헤테로아릴알킬(예를 들어, 피리디닐메틸, 티아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸)이다.

일부 실시양태에서, R¹은

로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은

로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은

로부터 선택된다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R²는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 및 아릴알킬의 각각의 수소는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂CH₂OMe), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬의 각각의 수소는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있다.

특정 실시양태에서, R²는 -Me, -Et, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, 사이클로부틸 및 -CH₂CH₂OMe로부터 선택된다.

알킬의 수소 원자 중 하나 이상이 중수소 원자로 대체된 -C₁-C₆알킬(예를 들어, -CD₃, -CD₂CD₃). 일부 실시양태에서, R²는 -CD₃이다.

일부 실시양태에서, R²는 H 또는 -Me이다.

특정 실시양태에서, R²는 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu)이다. 일부 실시양태에서, R²는 -Me이다. 일부 실시양태에서, R²는 -Et이다. 일부 실시양태에서, R²는 -Pr이다. 일부 실시양태에서, R²는 -iPr이다.

특정 실시양태에서, R²는 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu)이고, 여기서 알킬의 수소 원자 중 하나 이상은 중수소 원자로 대체된다(예를 들어, -CD₃, -CD₂CD₃). 일부 실시양태에서, R²는 -CD₃이다.

일부 실시양태에서, R²는 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, R²는 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다. 일부 실시양태에서, R²는 -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, R²는 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, R²는 디플루오로메틸(-CHF₂)이다.

일부 실시양태에서, R²는 -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH)이다. 일부 실시양태에서, R²는 하이드록시메틸(-CH₂OH)이다.

일부 실시양태에서, R²는 아릴알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 벤질이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R⁶은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알키닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 6-10원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a6, -N(R^a6)₂, -C(=O)R^a6, -C(=O)OR^a6, -NR^a6C(=O)R^a6, -NR^a6C(=O)OR^a6, -C(=O)N(R^a6)₂, 및 -OC(=O)N(R^a6)₂이고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환된다.

특정 실시양태에서, R⁶은 H, -D, -CN, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 알키닐(예를 들어, -CCH, -CC-CH₃, -CC-사이클로프로필), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 0-1개의 C₁-C₆ 알킬로 치환된 페닐), -C(=O)N(R^a6)₂(예를 들어, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NH₂), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 6-10원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐), -N(R^a6)₂(예를 들어, -NH₂, -NMe₂, -NHMe), -OH, 및 -O(C₁-C₆알킬) (예를 들어, -OMe)로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁶은 H, -D, -CN, -F, -Cl, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu, -CF₃, -CHF₂, 페닐(예를 들어, 2- ⁱ Pr-페닐), -피리디닐(예를 들어, 2-피리디닐), -CC-CH₃, -CC-사이클로프로필, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NH₂, -NH₂, -NMe₂, -NHMe, -OH 및 -OMe로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁶은 H, -Cl, -Me 및 -CF₃으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁶은 H이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 D이다.

특정 실시양태에서, R⁶은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -Cl이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -F이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -Br이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -I이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 -CN이다.

특정 실시양태에서, R⁶은 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu)이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -Me이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -Et이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -Pr이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -iPr이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 -C₁-C₆ 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 메톡시메틸(-CH₂OCH₃)이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 하이드록시메틸(-CH₂OH)이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 아미노메틸(예를 들어, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 -C₁-C₆ 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 트리플루오로메틸(-CF₃)이다. 다른 실시양태에서, R⁶은 디플루오로메틸(-CHF₂)이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 사이클로펜틸이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 사이클로헥실이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 하이드록시(-OH)이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 -O(C₁-C₆ 알킬) (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시)이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 에톡시이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 이소프로폭시이다.

본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R^a6은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R^a6은 H, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다.

다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 USP1 단백질의 수준을 감소시키고/시키거나 USP1 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 USP1 억제제이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 USP1 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 USP1-UAF1 복합체에서 USP1 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 USP1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 (단독으로 또는 USP1-UAF1 복합체로) USP1 단백질 또는 USP1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 (단독으로 또는 USP1-UAF1 복합체로) UAF1에 특이적으로 결합하고 USP1-UAF1 복합체의 형성 또는 활성을 억제하거나 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 USP1-UAF1 복합체의 형성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 USP1-UAF1 복합체의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 USP1의 데유비퀴티나제 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 모노유비퀴틴화된 PCNA를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 모노유비퀴틴화된 FANCD2를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 모노유비퀴틴화된 FANCI를 증가시킨다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 유비퀴티나아제, 다른 USP 단백질, 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)에 결합하지 않거나, USP1에 대한 친화도(즉, 다른 데유비퀴티나제에 대한 USP1 억제제의 KD)에 비해 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배 또는 적어도 100배 감소된 친화도로 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)와 결합하거나, 다른 USP 단백질 또는 다른 UAF1 복합체(예를 들어, USP46-UAF1)는 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배이다.

본 개시내용의 특정 화합물은 생물학 실시예 1에 기재된 바와 같이 유비퀴틴 로다민 검정에서 USP1-UAF1 활성에 대해 평가하였다.

표 1은 예시적인 화합물에 대한 USP1-UAF1에 대한 IC₅₀ 값(μM)을 나타낸다(열(column) 4). 열 4에서 "a"는 30 nM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내고, "b"는 30 nM 이상 100 nM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내고, "c"는 100 nM 이상 10 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내고, "d"는 10 μM 이상의 IC₅₀ 값을 나타낸다.

표 1은 또한 BRCA1 돌연변이체(열 5 - MDA-MB-436) 및 BRCA1 WT(열 6 - HCC1954) 세포주의 비동질유전자 쌍에 대한 생존성 검정에서의 IC₅₀ 값을 나타낸다. 이들 값은 화합물 처리가 세포 생존에 미치는 영향을 나타낸다. 열 5와 6에서 "aa" 및 "aaa" 값은 돌연변이 및 야생형 세포주에서 각각 IC₅₀이 100 nM 미만임을 나타내고; "bb" 및 "bbb" 값은 돌연변이 및 야생형 세포주에서 각각 IC₅₀이 100 nM 이상 250 nM 미만임을 나타내고; "cc" 및 "ccc" 값은 각각 돌연변이 및 야생형 세포주에서 IC₅₀이 250 nM 이상 10 μM 미만임을 나타내고; "dd" 및 "ddd" 값은 돌연변이 및 야생형 세포주에서 각각 IC₅₀이 10 μM 이상임을 나타낸다.

표 1은 또한 BRCA1 돌연변이 세포주(MDA-MB-436, 열 7)에서 모노비퀴틴화된 PCNA를 측정하는 AlphaLISA 검정에서 예시적인 화합물에 대한 IC₅₀ 값을 나타낸다. 열 7에서 "A" 값은 100 nM 미만의 IC₅₀를 나타내고, "B" 값은 100 nM 이상 250 nM 미만의 IC₅₀을 나타내고, "C" 값은 250 nM 이상 10 μM 미만의 IC₅₀을 나타내고, "D" 값은 10 μM 이상의 IC₅₀을 나타낸다.

달리 명시되지 않는 한, 모든 키랄 원자의 절대 입체화학은 도시된 바와 같다. (or) 또는 (rel)로 표시된 화합물은 절대 입체화학이 임의로 할당된 단일 거울상이성질체이다(예를 들어, 실시예 섹션에 설명된 키랄 SFC 용리를 기반으로 함). (and) 또는 (rac)로 표시된 화합물은 상대 입체화학이 표시된 거울상이성질체의 혼합물이다. (abs)로 표시된 화합물은 절대 입체화학이 표시된 단일 거울상이성질체이다.

[표 1] 예시적인 화합물 및 생물학적 데이터

대안적인 실시양태

대안적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소는 ²H(D 또는 중수소) 또는 ³H(T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는, 예를 들어, ¹³C 또는 ¹⁴C일 수 있고; 산소는, 예를 들어, ¹⁸O일 수 있고; 질소는, 예를 들어, ¹⁵N 등일 수 있다. 다른 실시예에서, 특정 동위원소(예를 들어, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O, 또는 ¹⁵N)는 화합물의 특정 부위를 차지하는 원소의 총 동위원소 존재비의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.

약제학적 조성물

일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

"약제학적으로 허용되는 담체 또는 애쥬번트"라는 용어는 본원에 제공된 화합물과 함께 환자에게 투여할 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 무독성인 담체 또는 애쥬번트를 지칭한다.

본원에 제공된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대 α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2 및 3개의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체는 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.

의약품으로 사용될 때, 본원에 제공된 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 약제학적 조성물과 관련하여, 담체는 비경구 담체, 경구 또는 국소 담체이다.

일부 실시양태에서, 의약품 또는 약제(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 USP1과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제)로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) (또는 이의 약제학적 조성물)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 증식성 질환이다. 추가 실시양태에서, 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 췌장암 또는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))이다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 USP1과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) (또는 이의 약제학적 조성물)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 증식성 질환이다. 추가 실시양태에서, 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 췌장암 또는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))이다.

일부 실시양태에서, 약제(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 USP1과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제)의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) (또는 이의 약제학적 조성물)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 증식성 질환이다. 추가 실시양태에서, 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 췌장암 또는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))이다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 치료학적으로 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 실제 투여된 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사가 결정할 것이다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형화 화합물 또는 그 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충액으로 제형의 pH를 조정할 수 있다. 본원에 사용되는 비경구라는 용어에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.

경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 일반적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. "단위 투여 형태"라는 용어는 인간 대상체 및 기타 포유동물에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위에는 적절한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질이 함유된다. 전형적인 단위 투여 형태에는 액체 조성물의 경우 사전 충전, 사전 측정된 앰플 또는 주사기이거나, 고체 조성물의 경우 알약, 정제, 캡슐 등이 포함된다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 미량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고 나머지는 원하는 투여 형태를 형성하는 데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 담체 및 가공 보조제이다.

경구 투여에 적합한 액체 형태에는 완충제, 현탁제 및 분배제, 착색제, 향료 등이 포함된 적절한 수성 또는 비수성 비히클이 포함될 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어, 다음 성분 중 임의의 것 또는 이와 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대 미결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 활탁제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.

주사용 조성물은 전형적으로 주사용 멸균 식염수 또는 인산염 완충 식염수 또는 당업계에 알려진 다른 주사용 담체를 기반으로 한다. 이전과 마찬가지로, 이러한 조성물에서 활성 화합물은 전형적으로 소량의 성분이고 종종 약 0.05 내지 10 중량%이고 나머지는 주사용 담체 등이다. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당업자에게 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 모든 순한(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 올레산 및 그 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로 허용되는 오일과 마찬가지로 주사제 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액에는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제가 함유될 수도 있다. Tween 또는 Span과 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생체이용률 강화제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.

경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 제형화되며, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량%이다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 결합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들어, 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당업계에 잘 알려져 있으며 일반적으로 활성 성분 또는 제형의 안정성에 대한 피부 침투를 향상시키기 위한 추가 성분을 포함한다. 이러한 알려진 모든 경피 제형 및 성분은 본원에 제공된 범위 내에 포함된다.

본원에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 타입 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 활성 성분을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 함께 본원에 제공된 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 제공된 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적절한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 알려진 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.

경구 투여 가능, 주사 가능 또는 국소 투여 가능, 직장 투여 가능 및 비강 투여 가능 조성물에 대해 상기 기재된 성분은 단지 대표적일 뿐이다. 다른 물질 및 가공 기술 등은 본원에 참조로 포함된 문헌(Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 기재되어 있다.

본원에 개시된 화합물은 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방성 물질에 대한 설명은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences)에서 찾을 수 있다.

본원에 제공된 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물과 추가 제제 둘 모두는 단일요법 용법에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 추가 약제는 다중 투여 용법의 일부로서, 본원에 제공된 화합물로부터 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 조성물로 본원에 제공된 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.

또한 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물)의 약제학적으로 허용되는 산 부가염도 제공된다.

약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약제학적으로 허용되는 음이온, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔설포네이트 등을 형성하는 산이다.

본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 주사, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 피하로; 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소, 안과용 제제 또는 흡입에 의해 체중 kg당 약 0.5 내지 약 100 mg 범위의 투여량으로, 대안적으로 용량당 1 mg 내지 1000 mg의 투여량으로 4 내지 120시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 하루에 약 1회 내지 약 6회 또는 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.

상기 나열된 용량보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 용법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 경과, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 치료 의사의 판단을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우, 본원에 제공된 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량을 투여할 수 있다. 그 후, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서, 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 모든 재발 시 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.

치료 및 사용 방법

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 USP1 단백질의 활성을 억제하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, USP1 단백질을 억제하는 방법은 USP1 단백질과 본원에 개시된 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 접촉은 시험관내 또는 생체내에서 발생할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 "USP1 단백질 매개" 장애(예를 들어, USP1 단백질 매개 암), "USP1 관련" 장애(예를 들어, USP1 관련 암) 또는 "USP1과 관련된" 장애(예를 들어, USP1과 관련된 암)를 치료하는 데 사용될 수 있다. "USP1 단백질 매개", "USP1 관련" 장애 또는 "USP1과 관련된" 장애는 세포 증식 및 생존을 위해 USP1을 필요로 하는 모든 암을 포함하여, USP1 단백질이 역할을 하는 것으로 알려진 모든 병리학적인 상태이다. 일부 실시양태에서, "USP1 단백질 매개", "USP1 관련" 장애 또는 "USP1과 관련된" 장애는 암과 같은 증식성 질환이다. 방법은 USP1 단백질 매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, USP1의 조절과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1(USP1)의 조절과 관련된 질환 또는 장애에 대한 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 제2 치료제와 조합하여 투여된다.

일부 실시양태에서, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 방법은 암 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 암 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 방법은 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.

일부 실시양태에서, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, USP1에 의해 발휘되는 DNA 복구 활성을 억제, 조절 또는 감소시키는 방법이 제공된다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 약제로서 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, USP1 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다.

일부 실시양태에서, USP1 억제와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.

일부 실시양태에서, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.

일부 실시양태에서, USP1에 의해 조절되는 DNA 복구 활성을 억제 또는 감소시키는 방법에 사용하기 위한 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 암 치료에 사용되는 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, USP1 억제와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.

일부 실시양태에서, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.

일부 실시양태에서, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.

일부 실시양태에서, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.

일부 실시양태에서, USP1에 의해 조절되는 DNA 복구 활성을 억제 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 (a) 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 (a) 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 (b) 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 부형제; 및 하나 이상의 추가 항암제(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 USP1의 조절과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) 및 다른 항암제(들)는 일반적으로 주입 또는 경구에 의해 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 투여 용법은 질환의 단계, 환자의 체력, 개별 약물의 안전성 프로파일, 개별 약물의 내약성 및 조합물을 투여하는 주치의 및 의료 종사자(들)에게 잘 알려진 기타 기준에 따라 달라질 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및 기타 항암제(들)는 치료에 사용되는 특정 주기에 따라 서로 몇 분, 몇 시간, 며칠 또는 심지어 몇 주 간격으로 투여될 수 있다. 또한, 주기에는 치료 주기 동안 한 약물을 다른 약물보다 더 자주 투여하고 약물 투여마다 다른 용량으로 투여하는 것이 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) 및 본원에 개시된 제2 치료제를 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트에는 (a) 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체), (b) 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 적어도 하나의 다른 치료제가 포함되며, 이러한 키트는 투여 지침을 포함하는 패키지 삽입물 또는 기타 라벨링을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성 종양, 항문암, 소뇌 성상세포종, 간외 담관암, 방광암 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 유암종 종양, 위장관 유암종 종양, 암종, 부신피질, 섬세포 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 힘줄집(tendon sheath)의 투명세포육종, 결장암, 결장직장암, 피부 t-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)/종양 계열, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하는 안구암, 담낭암, 위장관 유암종 종양, 난소생식세포종양, 임신 융모성 종양, 모발세포백혈병, 두경부암, 호지킨병, 하인두암, 카포시 육종, 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평경부암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수 증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구강 및 입술암, 구인두암, 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신세포(콩팥)암, 이행세포암(예를 들어, 신우 및 요관), 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 세자리 증후군(sezary syndrome), 피부암, 소장암, 위(stomach)(위(gastric))암, 천막상 원시 신경외배엽 및 송과체 종양, 피부 t-세포 림프종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 임신 융모성 종양, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양(Wilms' tumor)으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다.

임의의 실시양태에서, 암은 임의의 기관의 임의의 암일 수 있으며, 예를 들어, 암은 신경교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 소세포 폐암종, 비소세포 암종, 위 암종, 결장 암종, 위장관 간질 암종, 췌장 암종, 담관 암종, CNS 암종, 난소 암정, 자궁내막 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 역형성 대세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종 및 흑색종 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물로 치료될 암은 골육종 및 연골육종을 포함하는 골암; 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종 및 수막종을 포함하는 뇌암; 횡문근 및 육종을 포함하는 연조직암; 콩팥암; 방광암; 흑색종을 포함하는 피부암, 비소세포성 폐암을 포함하는 폐암; 결장암; 자궁암; 신경계암; 두경부암; 췌장암; 및 자궁경부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 암은 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 인유두종 바이러스 관련 자궁 경부암, 구인두암, 음경암, 항문암, 갑상선암 또는 질암 또는 엡스타인-바 바이러스 관련 비인두암, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 췌장암 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다.

본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 암은 탈분화된 ID-유발 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 USP1 억제에 민감한 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 DNA 손상 경로 결핍으로 인해 USP1 억제에 민감한 암이다.

본원에 기재된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 암은 혈액암, 림프암 및 DNA 손상 복구 경로 결핍 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 암을 치료하는 데 사용되며, 여기서 암은 상동성 재조합 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 상동성 재조합 경로에 결함이 없는 암을 치료하는 데 사용된다.

일부 실시양태에서, 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상 복구 경로 결핍 암은 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 방광암, 골육종, 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 및 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC))으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백금-저항성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백금-불응성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.

일부 실시양태에서, 암은 HRR(상동성 재조합 복구) 유전자 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 또는 RAD54L 돌연변이 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HRR(상동성 재조합 복구) 유전자 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 ATM 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BARD1 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRIP1 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 CDK12 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 CHEK1 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 CHEK2 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 FANCL 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 PALB2 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 PPP2R2A 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAD51B 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAD51C 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAD51D 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAD54L 돌연변이 암이다.

일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA1 돌연변이는 생식계열 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRCA1 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRCA1 돌연변이는 BRCA1 결핍을 초래한다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 생식계열 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRCA2 돌연변이는 BRCA2 결핍을 초래한다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA2 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 결핍 암 및 BRCA2 결핍 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암 또는 a BRCA2 돌연변이 암이 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 결핍 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이체, 또는 BRCA1 또는 BRCA2 결핍 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 골육종, 전립선암, 췌장암, 난소암, 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 BRCA1 돌연변이체, BRCA2 돌연변이체, BRCA1 결핍 또는 BRCA 2 결핍 암은 난소암, 유방암, 전립선암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백금-저항성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백금-불응성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 상동성 재조합 결핍이다. 상동성 재조합 결핍은 BRCA1/2 돌연변이 또는 BRCA1/2 돌연변이가 없는 게놈 불안정성(양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어)으로 측정할 수 있다.

일부 실시양태에서, 암은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제("PARP") 억제제 불응성 또는 내성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1, BRCA2, 또는 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1, BRCA2, 또는 BRCA1 및 BRCA2-결핍 암이다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제 불응성 또는 내성 암은 본원에 기재된 암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PARP 억제제 불응성 또는 내성 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 췌장암 및 전립선암)으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 암은 운동실조 모세혈관확장증 돌연변이(ATM) 단백질 키나제를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 있거나 ATM 단백질 발현이 상실된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물로 치료될 암은 ATM을 암호화하는 유전자에서 기능 상실 돌연변이가 있는 암 세포를 포함하는 암(예를 들어, 본원에 기재된 암으로부터 선택된 암)이다. 일부 실시양태에서, ATM 돌연변이는 생식계열 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, ATM 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 암은 ATM 돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 ATM-결핍 암이다. 일부 실시양태에서, ATM-결핍 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 결장직장암, 위암, 자궁내막암, 요로상피암, 자궁경부암, 흑색종, 식도암, 두경부암, 외투세포림프종, 육종, 전립선암, 췌장암 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, 암은 상승된 수준의 트랜스병변 합성 수준을 갖는 암 세포를 포함한다. 여기에는 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K가 있거나 없는 상승된 PCNA 모노유비퀴틴화를 나타내는 암이 포함된다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 수준이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K mRNA 수준이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K(예컨대, RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 및/또는 RAD18 및/또는 UBE2K mRNA)는 투여 전에 (예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) 검출되었다. 상승된 트랜스병변 합성은 또한 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K 수준 없이 PCNA 모노유비퀴틴화에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암은 USP1 억제제로 치료를 시작하기 전에 RAD18 및/또는 UBE2K 수준의 단백질 또는 mRNA, 또는 PCNA 모노유비퀴틴화에 대해 테스트되었다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 난소암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)) 또는 전립선암이다.

일부 실시양태에서, 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암이고, 여기서 암은 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K 수준이 있거나 없는 상승된 PCNA 모노유비퀴틴화에 의해 예시되는 바와 같이, 증가된 트랜스병변 합성을 갖는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 난소암 또는 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암인 전립선암이다.

일부 실시양태에서, 암은 골육종 및 연골육종을 포함하는 골암; 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종 및 수막종을 포함하는 뇌암; 횡문근 및 육종을 포함하는 연조직 암; 콩팥암; 방광암; 흑색종을 포함하는 피부암, 비소세포성 폐암을 포함하는 폐암; 결장암; 자궁암; 신경계암; 두경부암; 췌장암; 및 자궁경부암으로부터 선택된다.

조합 요법

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 치료제(약제학적 조합물) 또는 양식과의 조합 요법, 예를 들어, 비약물 요법에서 치료학적으로 유효량으로 투여된다. 예를 들어, 다른 항증식, 항암, 면역조절 또는 항염증 물질과 함께 시너지 효과가 발생할 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 공동 투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제2 치료제와 조합하여 USP1과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제2 치료제 및 제3 치료제와 조합하여 USP1과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제2 치료제, 제3 치료제, 및 제4 치료제와 조합하여 USP1과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

"조합"이라는 용어는 하나의 투여 단위 형태로 고정된 조합 또는 조합 투여를 지칭하며, 여기서 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) 및 조합 파트너(예를 들어, 아래에 설명된 또 다른 약물로, "치료제" 또는 "보조제(co-agent)"로도 지칭됨)는 동시에 또는 시간 간격 내에 독립적으로 투여될 수 있으며, 특히 이러한 시간 간격이 조합 파트너가 협력적, 예를 들어, 시너지 효과를 나타내도록 허용하는 경우 더욱 그렇다. 단일 성분은 키트에 패키징되거나 별도로 패키징될 수 있다. 성분(예를 들어, 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 모두는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성하거나 희석할 수 있다. 본원에 사용된 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 선택된 조합 파트너를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하며, 제제가 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되지 않는 치료 요법을 포함하도록 의도된다. 본원에 사용된 "약제학적 조합"이라는 용어는 하나 초과의 치료제를 혼합 또는 조합하여 생성된 제품을 의미하며 치료제의 고정 및 비고정 조합을 둘 모두 포함한다. "고정 조합"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) 및 조합 파트너가 둘 모두 단일 개체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. "비고정 조합"이라는 용어는 치료제, 예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체) 및 조합 파트너가 둘 모두 별도의 실체로서 특정 시간 제한 없이 동시에(simultaneously), 동시에(concurrently) 또는 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에 치료학적으로 유효량 수준의 두 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 이상의 치료제를 투여하는 것에도 적용된다.

"조합 요법"이라는 용어는 본 개시내용에 기재된 치료 상태 또는 장애를 치료하기 위해 2개 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여는 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐에서와 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이러한 치료제의 공동 투여를 포함한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각 활성 성분에 대해 다중 또는 별도의 컨테이너(예를 들어, 정제, 캡슐, 분말 및 액체)에 공동 투여하는 것을 포함한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성하거나 희석할 수 있다. 또한, 이러한 투여에는 각 유형의 치료제를 대략 동시에 또는 다른 시간에 순차적 방식으로 사용하는 것도 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 항암제, 항알레르기제, 항메스꺼움제(또는 항구토제), 진통제, 세포보호제 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 조합된다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타마이드(Casodex®), 블레오마이신 설페이트(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사제(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴(Paraplatin®), 카무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 사이클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노사이드(Cytosar-U®), 시타라빈 리포솜 주사제(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(악티노마이신 D, 코스메간), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사제(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포사이드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파마이드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-머캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파클리탁셀(Taxol®), nab-파클리탁셀(Abraxane®), 피닉스(phoenix)(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 임플란트가 포함된 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포사이드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®) 및 비노렐빈(Navelbine®)으로부터 선택된 일반 화학요법제를 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 EGFR-억제제(예를 들어, 세툭시맙, 파니투미맙, 에를로티닙, 게피티닙 및 EGFRi NOS)를 투여 또는 공동투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 MAPK-경로 억제제(예를 들어, BRAFi, panRAFi, MEKi, ERKi)를 투여 또는 공동투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 PI3K-mTOR 경로 억제제(예를 들어, 알파-특이적 PI3Ki, 팬-클래스 I PI3Ki 및 mTOR/PI3Ki, 특히 에베로리무스 및 이의 유도체)를 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 항암제로 치료를 받고 있는 포유동물에서 암의 화학요법적 치료를 향상시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 포유동물에게 유효량의 본원에 개시된 화합물을 공동 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 DNA 손상제(예를 들어, 액티노마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부설판, 캄프토테신, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 사이톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 머클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포사이드, 트리에틸렌에티오포스포르아미드 및 에토포사이드)를 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시예에서, DNA 손상제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 방사선 또는 생물학적 치료제(예를 들어, 항체)이다.

일부 실시양태에서, 항암제는 가역적 DNA 결합제(예를 들어, 토포테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸(CPT11-캄프토사르), 루비테칸, 엑사테칸, 날리딕스산, TAS-103, 에토포사이드, 아크리딘(예를 들어, 암사크린, 아미노크린), 악티노마이신(예를 들어, 악티노마이신 D), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신), 벤조페나인스, XR 1 1576/MLN 576, 벤조피리도인돌, 미톡산트론, AQ4, 에토포사이드, 테니포사이드, 에피포도필로톡신, 및 이중삽입제(bisintercalating agent), 예컨대 트리오스틴 A 및 에키노마이신), DNA 알킬화제(예를 들어, 황 머스타드, 질소 머스타드(예를 들어, 메클로레타민), 클로람부실, 멜팔란, 에틸렌이민(예를 들어, 트리에틸렌멜라민, 카르보쿠온, 디아지쿠온), 메틸 메탄설포네이트, 부설판, CC-1065, 듀오카마이신(예를 들어, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 SA), 대사적으로 활성화된 알킬화제, 예컨대 니트로수레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, (2-클로로에틸)니트로소우레아), 트리아진 항종양 약물, 예컨대 트리아제노이미다졸(예를 들어, 다카르바진), 미토마이신 C 및 레이나마이신), DNA 가닥 차단제(예를 들어, 독소루비신 및 다우노루비신(가역적 DNA 결합제이기도 함), 기타 안트라사이클린, 블레오마이신, 티라파자민, 에네디인 항종양 항생제, 예컨대 네오카지노스타틴, 에스페라마이신, 칼리케아미신, 다이네미신 A, 헤다르시딘, C-1027, N1999A2, 에스페라미신 및 지노스타틴) 및 DNA 복제 방해제(5-플루오로데옥시우리딘)로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, DNA 손상제는 방사선(예를 들어, 세포에 적용될 때 세포에서 DNA 가교를 유도하는 방사선(예를 들어, 이온화 방사선 및 자외선(UV) 방사선))이다. 이온화 방사선은 원자 또는 분자에서 전자를 분리하여 이온화를 일으키기에 충분한 에너지가 있는 아원자 입자 또는 전자기파로 이루어진다. 이온화는 충돌하는 개별 입자 또는 파동의 에너지에 따라 달라진다. 일반적으로, 몇 전자 볼트를 초과하는 에너지를 가진 입자 또는 광자는 이온화될 수 있다. 이온화 입자의 비제한적인 예로는 알파 입자, 베타 입자, 중성자가 있다. 원자 또는 분자를 이온화하는 광자의 능력은 주파수에 따라 달라진다. 고주파 자외선, x선 및 감마선과 같은 단파장 방사선은 이온화된다. 이온화 방사선은 방사성 물질, x선 튜브 및 입자 가속기에서 발생한다.

특정 실시양태에서, 항암제는 DNA 복구의 USP1 독립적인 메커니즘을 표적으로 한다. 적합한 DNA 복구 억제제의 비제한적인 예로는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제, DNA 의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 억제제, 운동실조 모세혈관확장증 및 Rad3 관련 단백질(ATR) 억제제, 운동실조 모세혈관확장증 돌연변이(ATM) 억제제, 체크포인트 키나제 1(CHK1) 억제제, 체크포인트 키나제 2(CHK2) 억제제 및 Wee1 억제제가 있다. BRCA1/2 상태는 임상에서 PARP 억제제의 효능을 예측하는 것으로 보고되었다(Audeh 등 Lancet (2010) 376 (9737), 245-51). 일반적으로 BRCA1/2 돌연변이 암은 USP1 억제제에 대한 민감도가 증가하였다. 따라서, 일부 실시양태에서, 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 PARP 억제제(예를 들어, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립 및 벨리파립)을 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

특정 실시양태에서, 항암제 또는 DNA 손상제는 생물학적 치료제일 수 있다. 적합한 생물학적 치료제의 비제한적인 예로는 r인터페론-a₂a, r인터페론-oi2b, r인터루킨-2, rG-CSF, rGM-CSF 및 에리스로포이에틴(rErythropoietin)이 포함된다.

특정 실시양태에서, 항암제는 단일클론 항체와 같은 항체일 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 치료용 단일클론 항체의 비제한적인 예로는 유방암용 항-ErbB2/HER2인 트라스투주맙, 결장직장암용 항-ErbBl/EGFR인 세툭시맙, 결장직장암, 유방암 및 폐암용 항-VEGF인 베바시주맙이 포함된다(G. Adams 등, Nature Biotechnology 23: 1 147-57 (2005)). VEGFR, PDGFR 및 FGFR의 TK 활성을 억제하는 수텐트(Sutent)와 같은 다중 표적 억제제도 본 발명의 방법에 사용하기에 적합하다.

특정 실시양태에서, 항암제는 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조밉일 수 있다.

본원에 개시된 화합물의 투여는 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식과 같은 전신 또는 국소 투여를 포함하는 치료제의 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다.

일부 환자는 투여 동안 또는 투여 후에 본원에 개시된 화합물 및/또는 다른 항암제(들)에 대해 알레르기 반응을 경험할 수 있으며; 따라서 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 항알레르기제가 종종 투여된다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 항알레르기제(예를 들어, 덱사메타손(예를 들어, Decadron®), 베클로메타손(예를 들어, Beclovent®), 하이드로코르티손(코르티손, 하이드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 하이드로코르티손 나트륨 포스페이트로도 알려져 있고, 상표명 Ala-Cort®, 하이드로코르티손 포스페이트, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® 및 Lanacort®로 판매됨), 프레드니솔론(상표명 Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® 및 Prelone®으로 판매됨), 프레드니손(상표명 Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® 및 Orasone®으로 판매됨), 메틸프레드니솔론(6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트로도 알려져 있고, 상표명 Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® 및 Solu-Medrol®로 판매됨); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민(예를 들어, Benadryl®), 하이드록시진 및 시프로헵타딘; 기관지 확장제, 예컨대 베타-아드레날린 수용체 작용제, 알부테롤(예를 들어, Proventil®), 및 터부탈린(Brethine®))를 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 환자는 본원에 개시된 화합물 및/또는 다른 항암제(들)를 투여하는 동안 및 투여 후에 메스꺼움을 경험할 수 있으며; 따라서, 항구토제는 메스꺼움(상복부) 및 구토를 예방하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 항구토제(예를 들어, 아프레피탄트(Emend®), 온단세트론(Zofran®), 그라니세트론 HCl(Kytril®), 로라제팜(Ativan®. 덱사메타손(Decadron®), 프로클로르페라진(Compazine®), 카소피탄트(Rezonic® 및 Zunrisa®) 및 이들의 조합)를 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

치료 기간 동안 경험되는 통증을 완화하기 위한 약물은 종종 환자를 보다 편안하게 하기 위해 처방된다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 진통제(예를 들어, 일반 의약품 진통제(예를 들어, Tylenol®), 아편유사 진통제(예를 들어, 하이드로코돈/파라세타몰 또는 하이드로코돈/아세트아미노펜(예를 들어, Vicodin®)), 모르핀(예를 들어, Astramorph® 또는 Avinza®), 옥시코돈(예를 들어, OxyContin® 또는 Percocet®), 옥시모르폰 하이드로클로라이드(Opana®) 및 펜타닐(예를 들어, Duragesic®))를 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

치료 독성으로부터 정상 세포를 보호하고 기관 독성을 제한하기 위한 노력으로, 세포 보호제(예컨대, 신경보호제, 자유 라디칼 제거제, 심장 보호제, 안트라사이클린 관외유출 중화제, 영양소 등)가 보조 요법으로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 임의의 순서로 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 세포보호제(예를 들어, Amifostine(Ethyol®), 글루타민, 다임스나(Tavocept®), 메스나(Mesnex®), 덱스라족산(Zinecard® 또는 Totect®), 크살리프로덴(Xaprila®) 및 류코보린(칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 알려짐))를 투여 또는 공동 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 연관된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서인 "The Merck Index"의 실제 판 또는 데이터베이스, 예를 들어, 국제 특허(예를 들어 IMS World Publications)에서 가져올 수 있다.

본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 상기 언급된 화합물은 상기 인용된 문헌을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 설명된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 인간 또는 동물 대상체에게 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물(예를 들어, USP1 억제제, 예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 제2 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 갖거나 이로 진단받은 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)을 제2 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, USP1과 관련된 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다.

특히, 조성물은 조합 치료제로서 함께 제형화되거나 별도로 투여될 것이다.

조합 요법에서, 본원에 개시된 화합물 및 다른 항암제(들)는 특정 시간 제한 없이 동시에(simultaneously), 동시에(concurrently) 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에 치료학적으로 유효한 수준의 두 화합물을 제공한다.

본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)은 또한 알려진 치료 과정, 예를 들어, 호르몬 투여 또는 특히 방사선 투여와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 특히 방사선요법에 대해 불량한 민감성을 나타내는 종양의 치료를 위해 방사선감작제로서 사용될 수 있다.

특정 예에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 항암제, 항알레르기제, 항메스꺼움제(또는 항구토제), 진통제, 세포보호제 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 조합된다.

환자 선택 및 모니터링

대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응할지 여부 결정

일부 실시양태에서, 암(예를 들어, USP1과 관련된 암)을 갖거나 이로 진단받은 대상체(즉, 암 환자(예를 들어, USP1-관련 암 환자))가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할지 여부를 결정하는 방법이 제공되며,

a) 테스트 암 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 테스트 샘플에서) RAD18 및/또는 UBE2K(예를 들어, RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 및/또는 RAD18 및/또는 UBE2K mRNA)의 수준을 검출하는 단계;

b) 테스트 암 샘플을 참조 세포(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)와 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 암 샘플에서 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내는 것인 단계를 포함한다.

a) 테스트 암 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 테스트 샘플에서) 트랜스병변 합성 수준을 검출하는 단계(예를 들어, PCNA 모노유비퀴틴화 수준을 검출하는 단계);

b) 테스트 암 샘플을 참조 세포(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 암 샘플에서 상승된 트랜스병변 합성(예를 들어, 증가된 PCNA 모노유비퀴틴화 수준)은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내는 것인 단계를 포함한다.

a) 테스트 암 샘플(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 테스트 샘플에서) ATM(즉, 기능 상실 돌연변이)을 암호화하는 돌연변이를 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 암 샘플에서 ATM을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 테스트 샘플 또는 혈액 테스트 샘플에서) BRCA1을 암호화하는 유전자의 생식계열 또는 체세포 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA1을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

일부 실시양태에서, 암을 갖거나 이로 진단받은 대상체(즉, 암 환자)가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할지 여부를 결정하는 방법이 제공되며,

a) 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 테스트 샘플 또는 혈액 테스트 샘플에서) BRCA2를 암호화하는 유전자의 생식계열 또는 체세포 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA2를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플 또는 혈액 샘플에서) (예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어에 의해 측정될 때) 상동성 재조합 결핍을 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 상동성 재조합 결핍(예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어)이 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

일부 실시양태에서, 암은 본원에 개시된 암으로부터 선택된 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))이다.

암이 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응하는지 여부를 결정

일부 실시양태에서, 암(예를 들어, USP1과 관련된 암)이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료에 반응할지 여부를 결정하는 방법이 제공되며,

a) 암 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) RAD18 및/또는 UBE2K(예를 들어, RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 및/또는 RAD18 및/또는 UBE2K mRNA)의 수준을 검출하는 단계;

b) 암 테스트 샘플을 참조물(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 상기 테스트 샘플에서 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것임을 나타내는 것인 단계를 포함한다.

a) 테스트 암 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) 트랜스병변 합성 수준을 검출하는 단계(예를 들어, PCNA 모노유비퀴틴화 수준을 검출하는 단계);

b) 테스트 암 샘플을 참조물(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조군 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 상기 테스트 암 샘플에서 상승된 트랜스병변 합성(예를 들어, 증가된 PCNA 모노유비퀴틴화 수준)은 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내는 것인 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 암(예를 들어, USP1과 관련된 암)이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할지 여부를 결정하는 방법이 제공되며,

a) 테스트 암 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) ATM을 암호화하는 유전자의 돌연변이(즉, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 암 샘플에서 ATM을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 암 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 암 대상체로부터 얻은 암 샘플 또는 혈액 샘플에서) BRCA1을 암호화하는 유전자에서 생식계열 또는 체세포 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA1을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 암 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 암 대상체로부터 얻은 암 샘플 또는 혈액 샘플에서) BRCA2를 암호화하는 유전자의 생식계열 또는 체세포 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA2를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 암 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 암 대상체로부터 얻은 암 샘플 또는 혈액 샘플에서) (예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어에 의해 측정될 때) 상동성 재조합 결핍을 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 상동성 재조합 결핍이 존재한다는 것은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타냄을 포함한다.

USP1 억제에 대한 암 세포의 민감도 결정

일부 실시양태에서, USP1 억제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 사용한 억제)에 대한 암 세포의 민감성을 결정하는 방법이 제공되며,

a) 암 세포 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) RAD18 및/또는 UBE2K(예를 들어, RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 및/또는 RAD18 및/또는 UBE2K mRNA)의 수준을 결정하는 단계;

b) 테스트 샘플을 참조물(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 샘플에서 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 상기 암 세포가 USP1 억제에 민감하다는 것은 나타내는 것인 단계를 포함한다.

a) 암 세포 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) 트랜스병변 합성 수준을 검출하는 단계(예를 들어, PCNA 모노유비퀴틴화 수준을 검출하는 단계);

b) 테스트 샘플을 참조물(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 샘플에서 상승된 트랜스병변 합성(예를 들어, 증가된 PCNA 모노유비퀴틴화 수준)은 상기 암 세포가 USP1 억제에 민감하다는 것은 나타내는 것인 단계를 포함한다.

a) 암 세포 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) ATM을 암호화하는 유전자의 돌연변이(즉, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 암 세포 테스트 샘플에서 ATM을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 상기 암세포가 USP1 억제에 민감하다는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 암 세포 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) BRCA1을 암호화하는 유전자의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 암 세포 테스트 샘플에서 BRCA1을 암호화는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 상기 암세포가 USP1 억제에 민감하다는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 암 세포 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) BRCA2를 암호화하는 유전자의 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 암 세포 테스트 샘플에서 BRCA2를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 상기 암 세포가 USP1 억제에 민감하다는 것을 나타냄을 포함한다.

a) 암 세포 테스트 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) (예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어에 의해 측정될 때) 상동성 재조합의 결핍을 검출하는 단계;

b) 상기 암 세포 테스트 샘플에서 결핍이 존재한다는 것은 상기 암 세포가 USP1 억제에 민감하다는 것을 나타냄을 포함한다.

암을 갖거나 이로 진단받은 대상체를 치료하기 위한 치료 방법

일부 실시양태에서, 암(예를 들어, USP1과 관련된 암)을 갖거나 이로 진단받은 대상체(즉, 암 환자(예를 들어, USP1-관련 암 환자))를 치료하는 치료 방법이 제공되며,

b) 테스트 암 샘플을 참조 세포(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 암 샘플에서 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것은 나타내는 것인 단계; 및

c) 치료학적 유효량의 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 단계 b)에서 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

b) 테스트 암 샘플을 참조 세포(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 암 샘플에서 상승된 트랜스병변 합성(예를 들어, 증가된 PCNA 모노유비퀴틴화 수준)는 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것은 나타내는 것인 단계; 및

a) 테스트 암 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 테스트 샘플에서) ATM을 암호화하는 유전자의 돌연변이(즉, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 암 샘플에서 ATM을 암호화하는 유전자의 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA1을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA2를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

b) 상기 테스트 샘플에서 상동성 재조합 결핍이 존재한다는 것은 대상체가 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

암 치료를 위한 치료 방법 치료 방법

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암(예를 들어, USP1과 관련된 암)을 치료하는 치료 방법이 제공되며,

b) 암 테스트 샘플을 참조물(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 샘플에서 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내는 것인 단계; 및

c) 치료학적 유효량의 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 단계 b)에서 암이 확인된 대상체에게 투여되는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암(예를 들어, USP1과 관련된 암)을 치료하는 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은

b) 테스트 암 샘플을 참조물(예를 들어, 비암성 또는 정상 대조 대상체로부터 채취한 참조 샘플)과 비교하는 단계로서, 여기서 상기 테스트 암 샘플에서 상승된 트랜스병변 합성(예를 들어, 증가된 PCNA 모노유비퀴틴화 수준)은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내는 것인 단계; 및

c) 치료학적 유효량의 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 단계 b)에서 암이 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

a) 테스트 암 샘플에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 암 샘플에서) 에서 ATM을 암호화하는 유전자의 돌연변이(즉, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 암 샘플에서 ATM을 암호화하는 유전자의 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

a) 암 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 암 대상체로부터 얻은 암 샘플 또는 혈액 샘플에서) BRCA1을 암호화하는 유전자의 생식계열 또는 체세포 돌연변이(예를 들어, 기능 상실 돌연변이)를 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA1을 암호화하는 유전자에 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

b) 상기 테스트 샘플에서 BRCA2를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 존재한다는 것은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

a) 암 대상체 테스트 샘플에서(예를 들어, 암 대상체로부터 얻은 암 샘플 또는 혈액 샘플에서) (예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어에 의해 측정될 때) 동성 재조합 결핍을 검출하는 단계;

b) 상기 테스트 샘플에서 상동성 재조합 결핍이 존재한다는 것은 대상체의 암이 USP1 억제제(예를 들어, 화학식 I, II의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체)를 사용한 치료적 치료에 반응할 것이라는 것을 나타내고;

일부 실시양태에서, 암은 본원에 개시된 암으로부터 선택됨 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))이다.

샘플 제조

본 개시내용은 트랜스병변 합성 수준(예컨대, PCNA 모노유비퀴틴화 수준, RAD18 수준(예컨대, RAD18 단백질 및/또는 RAD18 mRNA), UBE2K(예를 들어, UBE2K 단백질 및/또는 UBE2K mRNA))의 검출을 위한 검정을 추가로 제공한다. 본 개시내용은 ATM 돌연변이(예를 들어, ATM 기능 상실 돌연변이), ATM 단백질 발현의 상실(예컨대, 면역조직화학에 의해 측정됨), BRCA1 돌연변이(예를 들어, BRCA1 기능 상실 돌연변이), BRCA2 돌연변이(예를 들어, BRCA2 기능 상실 돌연변이), BRCA1/2 결핍 및 상동성 재조합 결핍(예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어에 의해 측정됨)을 검출하기 위한 검정을 추가로 제공한다. 상기 파라미터 중 임의의 것의 검출은 환자 샘플에서, 예를 들어, 혈액(예를 들어, 혈청 또는 혈장) 골수, 뇌척수액, 복막/흉막액, 림프액, 복수, 장액, 가래, 눈물액, 대변 및 소변에서, 또는 종양 조직과 같은 조직에서 수행될 수 있다. 종양 조직은 신선한 조직 또는 보존된 조직(예를 들어, 포르말린 고정 조직, 파라핀-포매 조직)일 수 있다.

체액 샘플은 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 대상체로부터 얻을 수 있다. 체액 샘플로부터 세포 DNA를 추출하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 전형적으로, 세포는 세제로 용해된. 세포 용해 후, 다양한 프로테아제를 사용하여 DNA에서 단백질을 제거한다. 이어서, 페놀로 DNA를 추출하고 알코올에 침전시킨 다음, 수용액에 용해시킨다. 체액 샘플로부터 무세포 DNA를 추출하는 방법도 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 체액 샘플에서 세포 DNA를 세포로부터 분리되어 알코올에 침전시키고, 수용액에 용해시킨다.

유전자 발현의 측정

일부 실시양태에서, 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K 유전자 발현 수준이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K는 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K mRNA 수준이다. 유전자 발현의 측정은 당업계게 알려진 임의의 방법 또는 시약을 사용하여 수행될 수 있다.

유전자 발현의 검출은, 예를 들어, 유전자로부터 전사된 mRNA의 양 또는 유전자로부터 전사된 mRNA의 역전사로부터 생성된 cDNA의 양 또는 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드 또는 단백질의 양을 검출하는 것을 포함하여 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 샘플 단위로 수행하거나 높은 처리량 분석을 위해 수정될 수 있다. 예를 들어, Affymetrix^TM U133 마이크로어레이 칩을 사용한다.

일부 실시양태에서, 유전자 발현은 해당 바이오마커에 적절한 프로브에 특이적으로 혼성화되는 프로브에 대한 혼성화에 의해 검출되고 정량화된다. 또한, 프로브는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 고처리량 스크리닝 검정에 사용하기 위해 고체 지지체에 부착될 수 있다.

일부 실시양태에서, 유전자의 발현 수준은 핵산 샘플을 프로브-변형 칩에 노출시켜 결정된다. 추출된 핵산은, 예를 들어, 바람직하게는 증폭 단계 동안 형광 태그로 표지된다.

표지된 샘플의 혼성화는 적절한 엄격도 수준에서 수행된다. 프로브-핵산 혼성화 정도는 검출 장치를 사용하여 정량적으로 측정한다.

대안적으로, 알려진 기술을 사용하여 유전자 카피 수, 전사 또는 번역 중 임의의 하나를 결정할 수 있다. 예를 들어, PCR과 같은 증폭 방법이 유용할 수 있다. PCR에 대한 일반적인 절차는 문헌(MacPherson 등, PCR: A Practical Approach, (IRL Press at Oxford University Press (1991))에 교시되어 있다. 그러나, 각 적용 반응에 사용되는 PCR 조건은 경험적으로 결정된다. 다수의 파라미터가 반응의 성공에 영향을 미친다. 그 중에는 어닐링 온도 및 시간, 연장 시간, Mg 2+ 및/또는 ATP 농도, pH, 프라이머, 주형 및 데옥시리보뉴클레오티드의 상대적 농도가 있다. 증폭 후, 생성된 DNA 단편을 아가로스 겔 전기영동으로 검출한 다음, 에티듐 브로마이드 염색 및 자외선 조명으로 시각화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 혼성화된 핵산은 샘플 핵산에 부착된 하나 이상의 표지를 검출함으로써 검출된다. 표지는 당업자에게 잘 알려진 다양한 수단 중 어느 하나에 의해 통합될 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 표지는 샘플 핵산의 제조에서 증폭 단계 동안 동시에 통합된다. 따라서, 예를 들어, 표지된 프라이머 또는 표지된 뉴클레오티드를 사용한 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)은 표지된 증폭 산물을 제공할 것이다. 별도의 실시예에서, 상기 기재된 바와 같이, 표지된 뉴클레오타이드(예를 들어, 플루오레세인 표지된 UTP 및/또는 CTP)를 사용하는 전사 증폭은 전사된 핵산에 표지를 통합한다.

대안적으로, 표지는 원래의 핵산 샘플(예를 들어, mRNA, 폴리A, mRNA, cDNA 등)에 직접 추가되거나 증폭이 완료된 후 증폭 산물에 추가될 수 있다. 핵산에 표지를 부착하는 수단은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 핵산의 키나제화 및 샘플 핵산을 표지(예를 들어, 형광단)에 연결하는 핵산 링커의 후속 부착(결찰)에 의한 닉(nick) 번역 또는 말단-표지(예를 들어, 표지된 RNA 사용)를 포함한다.

한 예에서, 조직 절편 또는 세포가 함유된 슬라이드에서 RNA 분자를 검출할 수 있는 동일 반응계내 혼성화 프로토콜을 통해(예를 들어, RNAscope®를 통해) 측정할 수 있다.

본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 검출 가능한 표지에는 분광학, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 전기적, 광학적 또는 화학적 수단으로 검출 가능한 모든 성분이 포함된다. 유용한 표지에는 표지된 스트렙타비딘 접합체로 염색하기 위한 비오틴, 자기 비드(예를 들어, Dynabeads^TM), 형광 염료(예를 들어, 플루오레세인, 텍사스 레드, 로다민, 녹색 형광 단백질 등), 방사성 표지(예를 들어, ³H, ¹²⁵I, ³⁵S, ¹⁴C 또는 ³²P), 효소(예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 및 ELISA에 일반적으로 사용되는 기타 효소), 열량측정 표지, 예컨대 콜로이드 금 또는 유색 유리 또는 플라스틱(예를 들어, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 비드가 포함된다.

표지 검출은 당업자에게 잘 알려져 있다. 따라서, 예를 들어, 방사성 표지는 사진 필름 또는 섬광 계수기를 사용하여 검출할 수 있고, 형광 마커는 광검출기를 사용하여 검출하여 방출된 광을 검출할 수 있다. 효소 표지는 일반적으로 효소에 기질을 제공하고 효소가 기질에 작용하여 생성되는 반응 생성물을 검출함으로써 검출되고, 열량측정 표지는 단순히 착색된 표지를 시각화함으로써 검출된다. 검출 가능한 표지는 WO 97/10365에 기재된 바와 같이 혼성화 전 또는 후에 표적(샘플) 핵산(들)에 첨가될 수 있다. 이러한 검출 가능한 표지는 혼성화 전에 표적(샘플) 핵산에 직접 부착되거나 통합된다. 대조적으로, "간접 표지"는 혼성화 후 혼성 이중체에 결합된다. 일반적으로, 간접 표지는 혼성화 전에 표적 핵산에 부착된 결합 모이어티에 부착된다. 예를 들어, 표적 핵산은 혼성화 전에 비오티닐화될 수 있다. 혼성화 후, 아비딘이 접합된 형광단은 비오틴 함유 하이브리드 이중체에 결합하여 쉽게 검출할 수 있는 표지를 제공한다. 핵산을 표지하고 표지된 혼성화된 핵산을 검출하는 방법에 대한 자세한 검토는 문헌(Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 24: Hybridization with Nucleic Acid Probes, P. Tijssen, ed. Elsevier, N.Y. (1993))을 참조한다.

일부 실시양태에서, RAD18 및/또는 UBE2K mRNA 수준 상승의 검출은 정량적 역전사효소(RT)-폴리머라제 연쇄 반응(PCR), RNA-Seq 또는 마이크로어레이에 의해 이루어진다.

폴리펩타이드의 검출

RAD18 및/또는 UBE2K의 단백질 수준은 단백질 발현 또는 단백질 생성물을 조사하여 결정될 수 있다. 단백질 수준을 결정하는 것은 대상체로부터 얻은 샘플에서 바이오마커의 폴리펩타이드를 선택적으로 인식하고 이에 결합하는 항체 사이에서 발생하는 면역특이적 결합의 양을 측정하고 이를 대조군 샘플에서 적어도 하나의 바이오마커의 면역특이적 결합 양과 비교하는 것을 포함한다.

당업계에서는 단백질 분석을 위해 다양한 기술이 이용 가능하다. 여기에는 방사성면역 검정, ELISA(효소 결합 면역흡착 검정), "샌드위치" 면역검정, 면역방사성측정 검정, 동일 반응계내 면역검정(예를 들어, 콜로이드 금, 효소 또는 방사성동위원소 표지 사용), 웨스턴 블롯 분석, 면역침전 검정, 면역형광 검정, 유세포 분석, 면역조직화학, HPLC, 질량분석, 공초점 현미경, 효소 검정, 표면 플라즈몬 공명 및 PAGE-SDS가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 수준의 검출은 웨스턴 블롯에 의해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 수준의 검출은 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 이루어진다. 일부 실시양태에서, 상승된 RAD18 및/또는 UBE2K 단백질 수준의 검출은 면역조직화학에 의해 이루어진다.

기타 검출 방법

관심 표적의 돌연변이(예를 들어, BRCA1 돌연변이, BRCA2 돌연변이, ATM 돌연변이)는 당업자에게 알려진 방법에 의해 검출될 수 있다.

생식계열 돌연변이 검출을 위해, DNA 서열분석은 혈액(예를 들어, 혈청 또는 혈장) 골수, 뇌척수액, 복막/흉막액, 림프액, 복수, 장액, 가래, 눈물액, 대변 및 소변과 같은 체액으로부터 추출한 DNA를 사용하여 수행할 수 있다. 대안적으로, 서열분석은 종양 조직과 같은 조직으로부터 추출한 DNA에 대해 수행될 수 있다. 종양 조직은 신선한 조직 또는 보존된 조직(예를 들어, 포르말린 고정 조직, 예를 들어, 파라핀-포매 조직)일 수 있다. 서열분석은 무세포 DNA를 사용하여 수행할 수도 있다. 관심 유전자의 암호화 영역 및 인접 영역(예를 들어, 인트론, 프로모터)은 차세대 서열분석(NGS) 또는 Sanger 서열분석을 사용하여 서열분석한다(유전/가족 고위험도 평가: 유방암, 난소암, 췌장암, 버전 2.2021, 종양학 분야의 NCCN 임상 진료 지침, BRCA 테스트를 위한 ESMO 가이드라인 DOI: 10.1093/annonc/mdw327, BRCA1 및 BRCA2의 임상 테스트: 전 세계 기술 관행에 대한 스냅샷). 기능 돌연변이 상실 또는 유전자 재배열은 qPCR, PCR, 면역조직화학, Sanger 서열분석, 비교 게놈 혼성화 또는 PacBio 시스템과 같은 2차 방법을 사용하여 검출하거나 검증할 수 있다.

상동성 재조합 결핍은 당업자에게 알려진 방법에 의해 확인될 수 있다. 상동성 재조합 결핍의 한 지표는 게놈 불안정성(예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어로 표시됨)이며, 이는 당업계에 알려진 방법으로 정량화할 수 있다(예를 들어, 문헌(Pikor L, 등, Cancer Metastasis Rev. 2013;32(3-4):341-352) 참조). HRD 스코어는 게놈 불안정성(예를 들어, 이형접합성 상실, 텔로미어 대립유전자 불균형 및 대규모 상태 전이)을 기반으로 종양 조직(신선 또는 FFPE)에서 추출된 DNA의 차세대 서열분석을 사용하여 측정된다. 이러한 측정에는 FDA에서 승인한 상용 검정을 사용할 수 있다(Myriad 및 Foundation Medicine).

키트

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법과 관련된 키트가 제공된다.

일부 실시양태에서, USP1 억제제를 사용한 치료에 대해 USP1과 관련된 질환 또는 장애를 갖거나 이로 진단받은 대상체의 민감도를 예측하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 i) USP1과 관련된 질환 또는 장애와 관련된 인간 암 세포를 검출할 수 있는 시약(예를 들어, RAD18 및/또는 UBE2K를 특이적으로 검출할 수 있는 시약) 및 ii) 상기 키트를 사용하는 방법에 대한 지침을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (a) USP1 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) RAD18 및/또는 UBE2K를 특이적으로 검출할 수 있는 적어도 하나의 제제를 포함하는 진단 키트를 포함하는 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, RAD18 및/또는 UBE2K를 특이적으로 검출할 수 있는 제제는 RAD18 및/또는 UBE2K mRNA에 특이적으로 혼성화할 수 있다. 일부 실시양태에서, RAD18 및/또는 UBE2K를 특이적으로 검출할 수 있는 제제는 RAD18 및/또는 UBE2K 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 사용을 용이하게 하는 방식으로 패키징된 본원에 개시된 화합물 (또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 밀봉된 병 또는 용기와 같은 컨테이너에 패키징된 본원에 개시된 화합물 (또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하며, 라벨은 컨테이너에 부착되거나 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 용도를 설명하는 키트에 포함된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여 태로 패키징된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 암을 가진 환자에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다.

선택된 실시양태

실시양태 1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체;

화학식 I

상기 식에서,

고리 B는 5-6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R^b는 D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^b1, -N(R^b1)₂, -C(=O)R^b1, -C(=O)OR^b1, -NR^b1C(=O)R^b1, -NR^b1C(=O)OR^b1, -C(=O)N(R^b1)₂, -OC(=O)N(R^b1)₂, -S(=O)R^b1, -S(=O)₂R^b1, -SR^b1, -S(=O)(=NR^b1)R^b1, -NR^b1S(=O)₂R^b1 및 -S(=O)₂N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R^b의 각각의 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이다.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, m이 0, 1, 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, m이 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, m이 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, m이 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^b가 -CN, 할로, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^b1 및 -N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b가 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 여기서 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 7. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^b가 할로(예를 들어, -Cl, -F), -CN, -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -OR^b1 및 -N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b가 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl) 또는 -Me로 치환되고, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 8. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^b가 -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂OH, -CH(OH)CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0, 1, 또는 2개의 -F, -Me, -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b가 이들이 부착된 원자와 함께 0, 1 또는 2개의 -F 또는 -Me로 치환된 1,3-디옥솔을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 9. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^b가 -CN, -C(=CH₂)CH₃, -F, - ⁱ Pr, -CF₃, 사이클로프로필(0, 1 또는 2개의 -F, -Me, -CN으로 치환됨), -OCF₃, -OCHF₂, 및 -OMe로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 고리 B가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 12. 실시양태 10에 있어서, 고리 B가 피라졸, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 13. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 1-3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 고리 B가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 피리다지닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 15. 실시양태 13에 있어서, 고리 B가 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 16. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 17. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 18. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서,상기 화합물이 화학식 II인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:

화학식 II

상기 식에서,

X¹은 CH 및 N으로부터 선택되고;

X²는 CH 및 N으로부터 선택되고;

실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, X¹이 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 20. 실시양태 18에 있어서, X¹이 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 21. 실시양태 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, X²가 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 22. 실시양태 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, X²가 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 23. 실시양태 18 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R^b가 할로(예를 들어, -F), -CN, 및 -Me로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 24. 실시양태 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 25. 실시양태 18 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R³이 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^a3 및 -N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 26. 실시양태 18 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R³이 H, -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -OR^a3 및 -N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환되고, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음) (예를 들어, -Me, -CD₃, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 27. 실시양태 18 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R³이 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0 또는 1개의 -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -O ⁱ Pr, -OMe, -OEt, -OCD₃, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂, -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 28. 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁴가 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^a4 및 -N(R^a4)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl), -OH, -CN, -Me, -Et, -NH₂ 또는 옥소로 치환되고, 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.

실시양태 29. 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁴가 H, -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)₂), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 하이드록시알킬(예를 들어, -CH₂OH), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.4]옥타닐), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어, 페닐), -OR^a4 및 -N(R^a4)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로(예를 들어, -F, -Cl) 또는 -Me로 치환되고, 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, -sec-Bu, -이소-Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CH(CH₃)CF₃) 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 30. 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁴가 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0, 1 또는 2개의 -CN, -F, 또는 -Me로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 31. 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁴가 H 및 -OMe로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 32. 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁴가 -OMe인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 33. 실시양태 18 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 34. 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁴가 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 및 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 36. 실시양태 34에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, R³이 사이클로프로필, -OCH₂CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, - ⁱ Pr 및 -OMe로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 38. 실시양태 34에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, R³이 -Cl_,- ⁱ Pr, -C(=CH₂)CH₃, -OCHF₂, -OCF₃, -2-Cl-페닐, -CF₃ 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 40. 실시양태 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, R^c 및 R^c'가 H 및 -Me로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 함께 취하여 사이클로프로필 그룹을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 41. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5-6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 고리 A가 1-3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 43. 실시양태 41에 있어서, 고리 A가 피리디닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 44. 실시양태 41에 있어서, 고리 A가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴(예를 들어, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 고리 A가 티오페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 46. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 47. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 사이클로헥실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 48. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C₆-C₁₀ 아릴 또는 3-10원 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 49. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 50. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, 고리 A가 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 또는 호변이성질체.

실시양태 52. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 53. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 54. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 55. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 56. 실시양태 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 57. 실시양태 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, n이 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 58. 실시양태 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, n이 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 59. 실시양태 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 60. 실시양태 57 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^A가 -D, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -OH 및 -O-C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -OMe, -OEt, -OPr, -O ⁱ Pr, -O ⁿ Bu, -O ^t Bu)로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 61. 실시양태 60에 있어서, 각각의 R^A가 -F, -Cl, -Me, -OH 및 -OMe로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 62. 실시양태 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, R¹이 5-10원 헤테로아릴 또는 3-10원 헤테로사이클릴이고, 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환되고, 여기서 각각의 R⁵는 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a5, -N(R^a5)₂, -C(=O)R^a5, -C(=O)OR^a5, -NR^a5C(=O)R^a5, -NR^a5C(=O)OR^a5, -C(=O)N(R^a5)₂, -OC(=O)N(R^a5)₂, -S(=O)R^a5, -S(=O)₂R^a5, -SR^a5, -S(=O)(=NR^a5)R^a5, -NR^a5S(=O)₂R^a5 및 -S(=O)₂N(R^a5)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고, 각각의 R^a5는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, R¹이 O, N 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 64. 실시양태 63에 있어서, R¹이 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 65. 실시양태 63에 있어서, R¹이 피롤리디닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 66. 실시양태 62에 있어서, R¹이 O, N 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 67. 실시양태 62에 있어서, R¹이 O, N 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 68. 실시양태 62에 있어서, R¹이 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴으로부터 선택되고, 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 69. 실시양태 62에 있어서, R¹이 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일) 또는 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 70. 실시양태 62에 있어서, R¹이 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 71. 실시양태 62에 있어서, R¹이 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 72. 실시양태 62 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R⁵가 할로(예를 들어, -F, -Cl, -Br), -CN, -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF_3,-CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂), -OC₁-C₆ 알킬(예를 들어, -OMe, -OEt, -OPr, -O ⁱ Pr, -O ⁿ Bu, -O ^t Bu), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸) 및 3-10원 헤테로사이클릴(예를 들어, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐)로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1 또는 2개의 -Me, -OMe, -OH, -CN, 할로(예를 들어, -F, -Cl)로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 73. 실시양태 62 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R⁵가 -CN, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, - ⁱ Pr, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -OMe, -OEt, -CH₂CH₂OMe, -CH₂CH₂OH, 사이클로프로필, 옥세타닐 및 아제티디닐(예를 들어, N-메틸-아제티딘-3-일)로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 74. 실시양태 1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, R¹이

로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 75. 실시양태 1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, R¹이

실시양태 76. 실시양태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R²가 -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 헤테로알킬(예를 들어, -CH₂CH₂OMe), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실)로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬의 각각의 수소는 중수소 원자로 독립적으로 대체되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 77. 실시양태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R²가 -Me, -Et, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, 사이클로부틸 및 -CH₂CH₂OMe로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 78. 실시양태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R²가 -C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬의 수소 원자 중 하나 이상은 중수소 원자로 대체되는(예를 들어, -CD₃, -CD₂CD₃), 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 79. 실시양태 78에 있어서, R²가 -CD₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 80. 실시양태 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R²가 -Me인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 81. 실시양태 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 H, -D, -CN, 할로(예를 들어, -F, -Cl), -C₁-C₆ 알킬(예를 들어, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu), -C₁-C₆ 할로알킬(예를 들어, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃), -C₁-C₆ 알키닐(예를 들어, -CCH, -CC-CH₃, -CC-사이클로프로필), -C₆-C₁₀ 아릴(예를 들어,0-1개의 C₁-C₆ 알킬로 치환된 페닐), -C(=O)N(R^a6)₂(예를 들어, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NH₂), -C₃-C₁₀ 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 6-10원 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐), -N(R^a6)_2,(예를 들어, -NH₂, -NMe₂, -NHMe), -OH, 및 -O(C₁-C₆ 알킬) (예를 들어, -OMe)로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 82. 실시양태 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 H, -D, -CN, -F, -Cl, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu, -CF₃, -CHF₂, 페닐(예를 들어, 2- ⁱ Pr-페닐), -피리디닐(예를 들어, 2-피리디닐), -CC-CH₃, -CC-사이클로프로필, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NH₂, -NH₂, -NMe₂, -NHMe, -OH 및 -OMe로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 83. 실시양태 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 H, -Cl, -Me 및 -CF₃으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 84. 실시양태 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 85. 실시양태 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 표 1의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 86. 실시양태 1 내지 88 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.

실시양태 87. 실시양태 86에 잇어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.

실시양태 88. 유효량의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.

실시양태 89. 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 피룡로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.

실시양태 90. 유효량의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1을 억제하는 방법.

실시양태 91. 유효량의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.

실시양태 92. 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.

실시양태 93. 실시양태 91 또는 92에 있어서, 상기 암이 역분화 ID-유발 암인, 방법.

실시양태 94. 실시양태 91 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 USP1 억제에 민감한 암인, 방법.

실시양태 95. 실시양태 91 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 기능 장애 DNA-복구 경로로 인해 USP1 억제에 민감한 암인, 방법.

실시양태 96. 실시양태 91 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 HRR(상동성 재조합 복구) 유전자 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 97. 실시양태 91 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 또는 RAD54L 돌연변이 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HRR(상동성 재조합 복구) 유전자 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 98. 실시양태 91 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 상승된 수준의 병변 합성(예를 들어, RAD18 및/또는 UBE2K의 상승된 수준을 특징으로 하는 암, 상승된 PCNA 모노유비퀴틴화를 특징으로 하는 암)인, 방법.

실시양태 99. 실시양태 91 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 상동성 재조합 결핍(예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어)을 특징으로 하는, 방법.

실시양태 100. 실시양태 91 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 101. 실시양태 91 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 암인, 방법.

실시양태 102. 실시양태 91 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 ATM 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 103. 실시양태 91 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BARD1 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 104. 실시양태 91 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BRIP1 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 105. 실시양태 91 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 CDK12 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 106. 실시양태 91 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 CHEK1 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 107. 실시양태 91 내지 106 중 엉느 하나에 있어서, 상기 암이 CHEK2 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 108. 실시양태 91 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 FANCL 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 109. 실시양태 91 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 PALB2 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 110. 실시양태 91 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 PPP2R2A 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 111. 실시양태 91 내지 110 증 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD51B 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 112. 실시양태 91 내지 111 ?Bㅇ 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD51C 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 113. 실시양태 91 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD51D 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 114. 실시양태 91 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD54L 돌연변이 암인, 방법.

실시양태 115. 실시양태 91 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암인, 방법.

실시양태 116. 실시양태 91 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성 종양, 항문암, 소뇌 성상세포종, 간외 담관암, 방광암 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 유암종 종양, 위장관 유암종 종양, 암종, 부신피질, 섬세포 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 힘줄집의 투명세포육종, 결장암, 결장직장암, 피부 t-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)/종양 계열, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하는 안구암, 담낭암, 위장관 유암종 종양, 난소생식세포종양, 임신 융모성 종양, 모발세포백혈병, 두경부암, 호지킨병, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 안구내 흑색종, 카포시 육종, 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 안내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평경부암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수 증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구강 및 입술암, 구인두암, 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신세포(콩팥)암, 이행세포암(예를 들어, 신우 및 요관), 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 위(stomach)(위(gastric))암, 천막상 원시 신경외배엽 및 송과체 종양, 피부 t-세포 림프종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 임신 융모성 종양, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양로부터 선택되는, 방법

실시양태 117. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 임의의 기관의 임의의 암, 예를 들어, 신경교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 소세포 폐암종, 비소세포 암종, 위 암종, 결장 암종, 위장관 간질 암종, 췌장 암종, 담관 암종, CNS 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 역형성 대세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종 및 흑색종 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암일 수 있는, 방법.

실시양태 118. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 인유두종 바이러스 관련 자궁경부암, 구인두암, 음경암, 항문암, 갑상선암 또는 질암 또는 엡스타인-바 바이러스 관련 비인두암, 위암, 직장암, 갑상선암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 호지킨 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택되는, 방법.

실시양태 119. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 췌장암, 전립선암 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))으로부터 선택되는, 방법.

실시양태 120. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))으로부터 선택되는, 방법.

실시양태 121. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 유방암인, 방법.

실시양태 122. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 삼중 음성 유방암(TNBC)인, 방법.

실시양태 123. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 난소암인, 방법.

실시양태 124. 실시양태 123에 있어서, 상기 암이 백금-저항성 난소암인, 방법.

실시양태 125. 실시양태 123에 있어서, 상기 암이 백금-불응성 난소암인, 방법.

실시양태 126. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 전립선암인, 방법.

실시양태 127. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 폐암인, 방법.

실시양태 128. 실시양태 91 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.

실시양태 129. 유효량의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단게를 포함하는, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.

실시양태 130. 실시양태 129에 있어서, 상기 질환이 암인, 방법,

실시양태 131. 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요하나 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.

실시양태 132. 유효량의 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계르 포함하는, USP1에 의해 수행되는 DNA 복구 활성을 억제, 조절 또는 감소시키는 방법.

실시양태 133. USP1의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체로서, 여기서 상기 방법은 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 134. 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 135. 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1을 억제하기 위한 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체

실시양태 136. 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 137. 치료학적 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 138. 실시양태 136 또는 137에 있어서, 상기 암이 역분화 ID-유발 암인, 화합물.

실시양태 139. 실시양태 136 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 USP1 억제에 민감한 암인, 화합물.

실시양태 140. 실시양태 136 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 기능 장애 DNA-복구 경로로 인해 USP1 억제에 민감한 암인, 화합물.

실시양태 141. 실시양태 136 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 HRR(상동성 재조합 복구) 유전자 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 142. 실시양태 136 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 HRR(상동성 재조합 복구) 유전자 돌연변이 암이 ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 또는 RAD54L 돌연변이 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.

실시양태 143. 실시양태 136 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 상승된 수준의 병변 합성을 특징으로 하는(예를 들어, 상승된 수준의 RAD18 및/또는 UBE2K를 특징으로 하는 암, 상승된 PCNA 모노유비퀴틴화를 특징으로 하는 암), 화합물.

실시양태 144. 실시양태 136 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 상동성 재조합 결핍(예를 들어, 양성 상동성 재조합 결핍(HRD) 스코어)을 특징으로 하는, 화합물.

실시양태 145. 실시양태 136 내지 144 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 146. 실시양태 136 내지 145 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 암인, 화합물.

실시양태 147. 실시양태 136 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 ATM 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 148. 실시양태 136 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BARD1 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 149. 실시양태 136 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 BRIP1 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 150. 실시양태 136 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 CDK12 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 151. 실시양태 136 내지 150 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 CHEK1 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 152. 실시양태 136 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 CHEK2 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 153. 실시양태 136 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 FANCL 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 154. 실시양태 136 내지 153 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 PALB2 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 155. 실시양태 136 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 PPP2R2A 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 156. 실시양태 136 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD51B 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 157. 실시양태 136 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD51C 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 158. 실시양태 136 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD51D 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 159. 실시양태 136 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 RAD54L 돌연변이 암인, 화합물.

실시양태 160. 실시양태 136 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암인, 화합물.

실시양태 161. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성 종양, 항문암, 소뇌 성상세포종, 간외 담관암, 방광암 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 유암종 종양, 위장관 유암종 종양, 암종, 부신피질, 섬세포 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 힘줄집의 투명세포육종, 결장암, 결장직장암, 피부 t-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)/종양 계열, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하는 안구암, 담낭암, 위장관 유암종 종양, 난소생식세포종양, 임신 융모성 종양, 모발세포백혈병, 두경부암, 호지킨병, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 안구내 흑색종, 카포시 육종, 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 안내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평경부암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수 증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구강 및 입술암, 구인두암, 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신세포(콩팥)암, 이행세포암(예를 들어, 신우 및 요관), 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 위(gastric)암, 천막상 원시 신경외배엽 및 송과체 종양, 피부 t-세포 림프종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 임신 융모성 종양, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양로부터 선택되는, 화합물.

실시양태 162. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 임의의 기관의 임의의 암, 예를 들어, 신경교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 소세포 폐암종, 비소세포 암종, 위 암종, 결장 암종, 위장관 기질 암종, 췌장 암종, 담관 암종, CNS 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 역형성 대세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종 및 흑색종 및 이들의 조합일 수 있는, 화합물.

실시양태 163. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 인유두종 바이러스 관련 자궁경부암, 구인두암, 음경암, 항문암, 갑상선암 또는 질암 또는 엡스타인-바 바이러스 관련 비인두암, 위암, 직장암, 갑상선암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 호지킨 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택되는, 화합물.

실시양태 164. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 췌장암, 전립선암 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))으로부터 선택되는, 화합물.

실시양태 165. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난소암(예를 들어, 백금-저항성 난소암, 백금-불응성 난소암), 전립선암 및 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))으로부터 선택되는, 방법.

실시양태 166. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 유방암인, 화합물.

실시양태 167. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 삼중 음성 유방암(TNBC)인, 화합물.

실시양태 168. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 난소암인, 화합물.

실시양태 169. 실시양태 168에 있어서, 상기 암이 백금-저항성 난소암인, 화합물.

실시양태 170. 실시양태 168에 있어서, 상기 암이 백금-불응성 난소암인, 화합물.

실시양태 171. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 전립선암인, 화합물.

실시양태 172. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 폐암인, 화합물.

실시양태 173. 실시양태 136 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인, 화합물.

실시양태 174. 유효량의 화합물을 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 175. 실시양태 174에 있어서, 상기 질환은 암인, 화합물.

실시양태 176. 유효량(예를 들어, 치료학적 유효량)의 화합물을 DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자를 투여하는 단계를 포함하는, DNA 손상과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시양태 177. 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, USP1에 의해 수행되는 DNA 복구 활성을 억제, 조정 또는 감소시키는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 88 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.

실시예

본원에 기재된 본 발명을 보다 완전하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며, 어떤 방식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 아래의 합성 실시예에서는 반응 순서 내의 실험 절차에 대한 설명이 번호 순서대로 나열되어 있다.

약어

일반

ADDP 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘

anhy. 무수

aq. 수성

satd. 포화

min(s) 분

hr(s) 시간

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

mol 몰

MS 질량 분석법

NMR 핵자기 공명

TLC 박층 크로마토그래피

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

Me 메틸

i-Pr 이소-프로필

Bu 부틸

t-Bu tert-부틸

^tBuXPhos 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐

Ph 페닐

Et 에틸

Bz 벤조일

TBS t-부틸디메틸실릴

TMS 트리메틸실릴

Ts p-톨루엔설포닐

RuPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐

스펙트럼

Hz 헤르츠

δ 화학적 이동

J 커플링 상수

s 단일선

d 이중선

t 삼중선

q 사중선

sept 칠중선

m 다중선

br 광폭선

qd 이중선의 사중선

dquin 오중선의 이중선

dd 이중선의 이중선

dt 삼중선의 이중선

용매 및 시약

DAST 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드

CHCl₃ 클로로포름

DCM 디클로로메탄

DMF 디메틸포름아미드

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에틸 알코올

EtOAc 에틸 아세테이트

MeOH 메틸 알코올

MeCN 아세토니트릴

PE 석유 에테르

THF 테트라하이드로푸란

DMSO 디메틸 설폭사이드

t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드

9-BBN 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난

AcOH 아세트산

FA 포름산

HCl 염산

H₂SO₄ 황산

NH₄Cl 염화암모늄

KOH 수산화칼륨

NaOH 수산화나트륨

K₂CO₃ 탄산칼륨

Na₂CO₃ 탄산나트륨

Cs₂CO₃ 탄산세슘

TFA 트리플루오로아세트산

Na₂SO₄ 황산나트륨

NaBH₄ 수소화붕소나트륨

NaHCO₃ 중탄산나트륨

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실릴아미드

NaBH₄ 수소화붕소나트륨

Et₃N 트리에틸아민

Py 피리딘

PCC 피리디늄 클로로크로메이트

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스파닐)-1,1'-바이나프틸

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

PEP 포스포(에놀)피루브산

LDH 락테이트 디하이드로게나제

DTT DL-디티오트레이톨

BSA 소 혈청 알부민

NADH β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 환원

Pd(t-Bu₃P)₂ 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)

AcCl 아세틸 클로라이드

i-PrMgCl 이소프로필마그네슘 클로라이드

TBSCl tert-부틸(클로로)디메틸실란

(i-PrO)₄Ti 티타늄 테트라이소프로폭시드

BHT 2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹사이드

BzCl 염화벤조일

CsF 불화세슘

DCC 디사이클로헥실카보디이미드

DMP 데스-마틴 페리오디난

EtMgBr 브롬화에틸마그네슘

EtOAc 에틸 아세테이트

TEA 트리에틸아민

AlaOH 알라닌

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBS t-부틸디메틸실릴

TMS 트리메틸실릴

TMSCF₃ (트리플루오로메틸)트리메틸실란

Bu 부틸

Ti(O ⁱ Pr)₄ 테트라이소프로폭시티타늄

LAH 수소화알루미늄리튬

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LiOHㆍH₂O 수산화리튬 수화물

MAD 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹사이드)

NBS N-브로모석신이미드

Na₂SO₄ 황산나트륨

MgSO₄ 황산마그네슘

Na₂S₂O₃ 티오황산나트륨

Pet Ether 석유 에테르

MeCN 아세토니트릴

Boc t-부톡시카보닐

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트

일반적인 실험 참고사항:

다음 실시예에서, 화학 시약은 상업적 공급처(예컨대 Alfa, Acros, En아민, Sigma Aldrich, TCI 및 Shanghai Chemical Reagent Company)로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.

재료 및 방법

본원에 제공된 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 당업자에 의해 일상적인 최적화를 통해 결정될 수 있다.

추가적으로, 당업자에게 명백할 것이지만, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기에 적합한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 보호 해제에 적합한 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기와 그 도입 및 제거는 문헌(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991) 및 본원에 인용된 참고문헌에 설명되어 있다.

본원에 제공된 화합물은 알려진 표준 절차에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 그러한 절차에는 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, HPLC 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)가 (비제한적으로) 포함한다. 하기 반응식은 본원에 나열된 대표적인 피라졸의 제조에 대한 세부사항과 함께 제시된다. 본원에 제공된 화합물은 유기 합성 분양의 숙련가에 의해 알려지거나 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 일반적인 합성

본원에 개시된 화합물 및 이들 화합물의 합성에 유용한 중간체는 당업자에게 알려진 다양한 방법 및 기술에 의해 제조될 수 있다. 아래에 나타내고 설명된 일반적인 합성 반응식 및 제조 실시예는 본원에 개시된 화합물 및 이들 화합물의 중간체에 대한 전형적인 합성 경로를 예시하지만, 당업자에게 쉽게 명백한 바와 같이, 전체 화합물의 제조 또는 화합물의 다양한 부분에 대한 대체 경로가 사용될 수도 있다. 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체로부터 입수할 수 있거나, 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 문헌 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응을 방해할 수 있는 빌딩 블록이나 중간체에 작용기가 존재하는 경우, 이들은 원치 않는 부반응을 피하기 위해 반응 동안 적합하게 보호되고 합성의 마지막에 탈보호된다. 사용할 수 있는 적절한 보호기는, 예를 들어, 문헌(Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981))에 광범위하게 설명되어 있다.

본원에 개시된 화합물은 합성 유기 화학 분야에 알려진 기술 및 방법을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 제조된다. 중간체 및 최종 화합물은 문헌 절차에 따라 및/또는 일반적인 합성 반응식에 설명된 대로 그리고 본원의 아래의 실험 부분에 상세히 설명된 대로 제조된다.

디클로로 치환된 피리미딘으로부터 출발하여 화학식 I의 화합물에 대한 일반적인 경로가 반응식 1에 도시되어 있다.

반응식 1.

원하는 치환기 R⁶ 및 NHR²를 갖는 디클로로피리미딘(1A)은 일반적으로 상업적으로 입수 가능하거나 합성 유기 화학 분야에서 잘 알려진 일반적인 방법을 사용하여 문헌 절차에 따라 제조할 수 있다. 디클로로 치환된 피리미딘 유도체(1A)는 DMF 또는 THF 등과 같은 불활성 용매 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민과 같은 3차 아민 또는 유사물의 존재 하에 원하는 아민 빌딩 블록(1B)과 반응시켜 아미노 치환된 피리미딘 유도체(1C)를 제공한다. 반응은 전형적으로 실온에서 최대 약 80-120℃의 온도에서 수행된다. 생성된 아미노 치환된 피리미딘 유도체를 에탄올과 같은 용매 또는 유사물 중에서 브롬화시아노겐으로 처리하면 바이사이클릭 구아닌 유도체(1D)를 제공한다. 고리 B의 도입은, 예를 들어, 탄산염과 같은 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산세슘 또는 유사물의 존재 하에 전형적으로 승온에서 적합한 보론산 또는 에스테르 유도체(1E)와 팔라듐 촉매 반응, 예를 들어, 스즈키 반응에 의해 이루어지며, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 팔라듐 촉매 반응의 가열은 열 가열 또는 마이크로파 조사에 의해 수행된다. 붕산(1E)은, 예를 들어, 염기, 예컨대 BuLi 또는 유사물로 처리한 후 트리이소프로필보레이트 등과 반응시켜 상응하는 브롬화물로부터 수득하였다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이 사용하기 위한 아민 빌딩 블록(1B)은 문헌 절차에 따라 또는 아래의 일반 반응식 및 화학 실시예및 중간체 섹션에 설명된 대로 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 제조된다.

본원에 개시된 화합물의 제조에 유용한 디클로로피리미딘은 전형적으로 상업적으로 입수 가능하거나, 대안적으로 유기 합성의 당업자에게 알려진 표준 방법을 사용하여 문헌 절차에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 이들은 반응식 2에 도시된 바와 같이 알콕시아미딘 및 β-케토에스테르로부터 제조할 수 있다.

반응식 2

R^6'는 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₅사이클로알킬임,

반응식 2

메톡시아미딘(2A)과 원하는 그룹 R⁶을 갖는 β-케토에스테르(2B) 또는 α-할로-β-케토에스테르(2C)의 축합 및 메탄올성 나트륨 메톡사이드 또는 등가물과 같은 염기성 조건 하에 후속적인 폐환에 이어 산성 탈메톡실화는 각각 피리미딘 유도체(2D) 및 (2E)를 생성한다. 화합물(2E)을 친전자성 할로겐화로 처리하여, 예를 들어, 아세트산에서 브롬으로 처리하거나, 친전자성 플루오르화제, 예컨대 셀렉트플루오르 또는 유사물로 처리하여 5-할로 화합물(2E)을 제공한다. 이어서, 디클로로피리미딘(1A)은 전형적으로 승온에서 원하는 알킬아민 R²NH₂와의 치환 반응에 이어 염기, 예컨대 피리딘, 트리메틸아민 또는 유사물의 존재 하에 옥시염화인으로 처리하여 염소화함으로써 수득된다.

R⁶이 C(=O)N(R^a6)₂인 본원에 개시된 화합물의 제조에 적합한 피리미딘 유도체는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 상응하는 상업적으로 입수 가능한 산으로부터 제조될 수 있다.

반응식 3

반응식 3

R⁶이 NHC(=O)R^a6인 본원에 개시된 화합물의 제조에 유용한 피리미딘 유도체는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 상업적으로 입수 가능한 아민의 아실화에 의해 제조될 수 있다.

반응식 4

반응식 4

트리메틸아민, 이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 탄산염 등과 같은 염기의 존재 하에 X가 전형적으로 클로로인 산 할로겐화물 R^a6C(=O)X 또는 산 무수물 R^a6OC(=O)OR^a6과 같은 적합한 아실화제를 사용하여 아민(4A)을 아실화하여 아민(4B)을 제공한다. 아민 R²NH₂와의 후속 반응에 이어 염기, 예컨대 피리딘 또는 유사물의 존재 하에 옥시염화인으로 처리하여 원하는 디클로로 피리미딘(4C)을 제공한다.

R⁶이 CN인 본원에 개시된 화합물의 제조에 유용한 피리미딘 유도체는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 상업적으로 입수 가능한 산으로부터 제조될 수 있다.

반응식 5

반응식 5

예를 들어, 염화티오닐 또는 임의의 다른 적합한 조건으로 처리하여 상업적으로 입수 가능한 산(5A)을 상응하는 산 염화물(5B)로 전환시킨 후 아민화하여 1차 아미드(5C)를 제공한다. 이어서, THF 또는 유사물 중 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 시아노 작용기를 도입하여 시아노 치환된 피리미딘 유도체(5D)를 제공한다. 대안적으로, 산(5A)은 문헌(Open Journal of Med. Chem., 2014, 4, 39-60)에 기재된 조건과 일치하는 조건을 사용하여, 즉 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 산 모이어티를 클로로아세틸아미노 모이어티로 전환한 후 강염기의 존재 하에 말로니트릴로 처리함으로써 상응하는 시아노 유도체(5D)로 전환할 수 있다. 원하는 아민 R₂NH₂를 도입한 후 상기 기재된 바와 같이 디클로로 유도체로 전환하여 원하는 시아노 치환된 피리미딘 유도체(5E)를 제공한다.

R⁶이 N₃인 본원에 개시된 화합물의 제조에 유용한 피리미딘 유도체는 반응식 6에 나타낸 바와 같이 상업적으로 입수 가능한 아민으로부터 제조될 수 있다.

반응식 6

반응식 6

산성 조건 하에, 예컨대 HCl 또는 TFA 등의 존재 하에 아질산나트륨을 사용하여 아미노피리미딘(6A)을 디아조화시킨 후 아지드화나트륨과 커플링시켜 아지드 치환된 피리미딘 유도체(6B)를 제공한다. 이어서, 원하는 아민 R₂NH₂를 도입한 후 상기 기재된 바와 같이 디클로로 유도체로 전환하여 원하는 아지도 치환된 피리미딘 유도체(6C)를 제공한다. R⁶이 N(R^6a)₂인 본원에 개시된 화합물의 제조에 유용한 피리미딘 유도체는 반응식 7에 나타낸 바와 같이 상업적으로 입수 가능한 디클로로 치환된 피리미딘 유도체로부터 제조될 수 있다.

반응식 7

반응식 7

본원에 개시된 화합물에 대한 대안적 접근법에서, 원하는 치환기 R⁶은 합성의 후기 단계에서 도입된다. 트리클로로 치환된 피리미딘 유도체 또는 등가물은 이러한 접근법에서 출발 물질로 적합하게 사용된다. 경로는 반응식 8에 도시되어 있다.

반응식 8

반응식 8

트리클로로피리미딘(8A)과 원하는 아민(8B)을 반응시킨 후 반응식 1에 기재된 바와 같이 폐환시켜 디클로로 치환된 바이사이클(8C)을 제공한다. 이어서, 치환기 R⁶은 팔라듐 촉매 반응, 예컨대 스즈키 커플링 또는 유사 반응, 즉 염기의 존재 하에 그룹 R⁶의 적절한 붕산 또는 에스테르(8D)의 에스테르와의 반응에 의해 도입될 수 있다. 이어서, 치환기 고리 B를 반응식 1에 기재된 바와 같이 도입하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.

R^c 및 R^c'가 C(=O)를 형성하는 본원에 개시된 화합물은 반응식 10에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 10

반응식 10

THF 또는 유사물 중에서 암모니아로 디클로로피리미딘(10A)을 처리하여 상응하는 아민(10B)을 제공한다. 이어서, 생성된 아민을 원하는 고리 A-R¹ 모이어티(10C)의 산 할로겐화물, 전형적으로 산 염화물과 반응시켜 아미드(10D)를 제공한다. 에탄올 또는 유사물 중에서 CNBr과 반응시켜 폐환시켜 R^c 및 R^c'가 결합하여 C(=O)를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

R^c 및 R^c'가 둘 모두 -F인 본원에 개시된 화합물에 대한 대안적 접근법에서, 반응식 10의 아미드는 DAST 등과 같은 불소화제를 사용하여 불소화된다. 이러한 접근법은 반응식 12에 간략하게 도시되어 있다.

반응식 12

반응식 12

R¹이 질소 함유 헤테로사이클이고 고리가 R¹의 N-원자를 통해 서로 연결되어 있는 상기 반응식에 사용된 고리 A 아미노 모이어티는 반응식 13에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 13

반응식 13

탄산염과 같은 염기의 존재 하에 R¹(13A)과 고리 A의 플루오로- 및 시아노 또는 시아노메틸 치환된 유도체(13B)를 반응시킨 후 임의의 편리한 환원 방법, 예를 들어, LAH를 사용한 처리를 사용하여 시아노 그룹을 환원시켜 아민(13D)을 제공한다.

고리 B가 아미노 또는 알콕시 치환기로 치환된 본원에 개시된 특정 화합물은 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 14

반응식 14

14A 및 플루오로-치환된 14B와 (예를 들어, 스즈키 반응을 통해) 염기 및 팔라듐 촉매를 반응시켜 커플링된 생성물 14C를 생성한다. 14C의 플루오라이드 모이어티와 각각 1개 또는 2개의 R⁸ 및 염기를 갖는 알코올 또는 아민을 반응시켜 화학식 I의 알콕시 또는 아미노 작용화된 생성물을 생성한다.

고리 A가 알킬- 및 트리플루오로-치환된 이미다조 그룹으로 치환되고, 고리가 아래 나타낸 바와 같이(반응식 15) 이미다조 탄소를 통해 서로 연결되는 상기 반응식에 사용된 고리 A 아민은 반응식 15에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 15

반응식 15

15A(3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온) 및 15B를 염기와 반응시킨 다음 산과 반응시켜 생성물 15C를 생성한다. 이미다조 치환기를 요오드화 알킬(15D) 및 염기로 처리하여 알킬화하여 15E를 생성하고, 15E의 시아노 그룹을 환원시켜(예를 들어, 수소화알루미늄리튬으로 처리함으로써) 아민 생성물 15F를 생성한다.

본원에 개시된 화합물에 대한 대안적 접근법에서, 원하는 치환기 R²는 합성의 후기 단계에서 도입된다. 이러한 접근법은 반응식 16에 간략하게 도시되어 있다.

반응식 16

반응식 16

16A 및 16B의 적절하게 치환된 보론산 또는 에스테르 유도체와 (예를 들어, 스즈키 반응을 통해) 염기 및 팔라듐 촉매를 반응시켜 커플링된 생성물 16C를 생성한다. 염기의 존재 하에 16C와 할로겐화물 또는 트리플레이트 작용화된 R²를 반응시켜 화학식 I의 작용화된 생성물을 생성한다.

본원에 개시된 화합물에 대한 대안적 접근법에서, 원하는 치환기 R²는 합성의 후기 단계에서 도입된다. 이러한 접근법은 반응식 17에 간략하게 도시되어 있다.

반응식 17

반응식 17

염기의 존재 하에 17A와 R²의 적절한 할로겐화물 또는 트리플레이트를 반응시켜 17B를 생성한다. 이어서, 17B를 (예를 들어, 스즈키 반응을 통해) 염기 및 팔라듐 촉매와 함께 17C의 적절한 치환된 보론산 또는 에스테르 유도체와 반응시키면 화학식 I이 생성된다.

실시양태에 대한 상세한 설명

따라서, 본 발명의 화합물 및 중간체의 다양한 실시양태가 이제 하기 실시예에 의해 설명될 것이다. 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위한 것일 뿐이며, 본원에 개시된 범위를 제한하는 것은 아니다.

화학 실시예 및 중간체

당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 반응은 공기 또는 습기로부터 반응 성분을 보호하기 위해 필요한 경우 불활성 분위기(질소 및 아르곤을 포함하지만 이에 제한되지 않음)에서 수행된다. 온도는 섭씨(℃) 단위로 표시된다. 용액 백분율과 비율은 달리 명시되지 않는 한 부피 대 부피 관계를 나타낸다. 아래 실시예에 사용된 반응물은 상업적 공급처로부터 얻을 수 있거나, 본원에 기재된 바와 같이 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다.

중간체를 포함하여 본원에 개시된 화합물은 본원의 실시예 및 일반 반응식에 기재된 바와 같이 제조된다. 유사한 합성 경로를 적절한 변형과 함께 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 본원에 개시된 화합물을 제조할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 반응의 진행은, 예를 들어, LC, GC 또는 TLC에 의해 적절하게 수행되었으며, 당업자가 쉽게 알 수 있듯이, 반응 시간 및 온도는 그에 따라 조정될 수 있다.

화합물 명칭은 ChemDraw Ultra 소프트웨어, 캠브리지소프트, 버전 12.0.2 및/또는 Scilligence 6.5.1에 의해 생성되었다.

중간체 1

단계 a) 4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-1a)

물(12 mL) 중 아세트산나트륨(3.7 g, 44.9 mmol)과 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(12 g, 44.03 mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH(55 mL) 중 4-포르밀벤조니트릴(5.8 g, 44.23 mmol)의 용액에 첨가한 후 35% 수성 NH₄OH(42 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과 및 건조시켜 표제 화합물(8 g)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 236.30 [M-H]^-. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 b) 4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-1b)

NaH(60%, 1.35 g, 33.7 mmol)를 THF(80 ml) 중 화합물 I-1a(8 g, 33.7 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH₃I(2.1 mL, 33.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 빙냉수(40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×75 mL)로 추출하였다. 합합 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르중 15% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물(500 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 252.30 [M+H]⁺.

단계 c) (4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-1c)

LiAlH₄(고체) (150 mg, 4.0 mmol)를 건조 THF(25 mL) 중 화합물 I-1b(500 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(2시간 동안) 실온에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고 황산나트륨 용액(1 mL)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(500 mg, 90%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 256.36 [M+H]⁺.

중간체 2

단계 a) 메틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(I-2a)

NaH(60%, 5.3 g, 132 mmol)를 DMF(300 mL) 중 메틸 4-(1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(18 g, 87.9 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, CH₃I(6.6 mL, 105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 빙냉수(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조물질을 석유 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(11 g, 57%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 217.25 [M+H]⁺.

단계 b) (4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올(I-2b)

건조 THF(300 mL) 중 LiAlH₄(고체) (3.8 g, 100 mmol)의 현탁액에 THF(100 mL) 중 화합물 I-2a(11 g, 50.1 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(4시간) 실온에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액(12 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(9 g, 92%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 189.18 [M+H]⁺.

단계 c) 2-(4-(브로모메틸)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸(I-2c)

CBr₄(10.22 g, 30.81 mmol) 및 트리페닐포스핀(8.1 g, 30.81 mmol)을 DCM(200 mL) 중 화합물 I-2b(4 g, 20.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 표제 화합물(20 g)을 수득하였다. MS (ES+) 253.21 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 d) 2-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)이소인돌린-1,3-디온(I-2d)

DMF(120 mL) 중 화합물 I-2c(20 g, 7.60 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(2.11 g, 11.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 빙냉수(150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(12 g)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 318.25 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 e) (4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-2e)

히드라진 수화물(15 mL, 305 mmol)을 EtOH(250.0 mL) 중 I-2d(12 g, 15.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 조물질을 중성 알루미나에서 3-5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.6 g)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 188.21 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 3

단계 a) 2,4-디클로로-1-메틸-1H-이미다졸(I-3a)

옥시염화인(200 mL, 2.14 mol)을 1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(20 g, 175.3 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 0℃에서 염기화시켰다_. 수성층을 EtOAc(2×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조물질을 실리카 겔에서 17% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.6 g, 20%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 151.23 [M+H]⁺.

단계 b) 1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-카보니트릴(I-3b)

탄산칼륨(17 g, 123 mmol) 및 피페리딘-4-카보니트릴(27.14 g, 246.4 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈(25 mL) 중 화합물 I-3a(4 g, 24.6 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 강철 밤(steel bomb)에서 180℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×75 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 35% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2 g, 34%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 225.36[M+H]⁺.

단계 c) (1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄아민(I-3c)

LiAlH₄(고체) (640 mg, 17.0 mmol)를 건조 THF(40 mL) 중 화합물 I-3b(2 g, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(2시간) 실온에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액(12 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.75 g, 81%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 229.2 [M+H]⁺.

중간체 4

단계 a) (4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올(I-4a)

건조 THF(600 mL) 중 LiAlH₄(고체)(9.84 g, 259.4 mmol)의 교반된 현탁액에 메틸 4-(1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(18 g, 86.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(16시간 동안) 실온에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액(12 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(14 g, 90%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 175.17 [M+H]⁺.

단계 b) 2-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-이미다졸(I-4b)

DCM(700 mL) 중 화합물 I-4a(14 g, 77.5 mmol)의 교반된 용액에 삼브롬화인(22.1 mL, 232.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 염기화하고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(14 g, 55%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 239.20 [M+H]⁺.

단계 c) 2-(4-(1H-이미다졸-2-일)벤질)이소인돌린-1,3-디온(I-4c)

0℃에서 DMF(300 mL) 중 화합물 I-4b(14 g, 42.5 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(8.3 g, 44.6 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 빙냉수(150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르 중 15% DCM으로 분쇄하여 조 표제 화합물(7.2g)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 304.24 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 d) (4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-4d)

히드라진 수화물(14.1 mL, 286.6 mmol)을 EtOH(250.0 mL) 중 I-4c(7.2 g, 14.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 여액을 농축시키고, 조 표제 화합물(3.5 g)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 174.27 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 5

단계 a) 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(1-5a)

NaH(60%, 5.9 g, 147 mmol) 및 CH₃I(5.5 mL, 88.2 mmol)를 THF(250 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(10 g, 73.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙냉수(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 DCM 중 2-5% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 분리 불가능한 이성질체(8 g, 70:30 혼합물)를 갖는 혼합물로서 조 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 151.14 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 b) 2-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(1-5b)

n-BuLi(헥산 2.5 M) (19.2 mL, 48.0 mmol)를 건조 THF(300 mL) 중 화합물 I-5a(8 g, 48.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, THF(100 mL) 중 CBr₄(19.25 g, 58 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 해당 온도에서 2시간 동안 교반한 후 시롱ㄴ에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(4×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 30-70% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 20%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 229.12 [M+H]⁺.

단계 c) 1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-카보니트릴(1-5c)

탄산칼륨(3.31 g, 24 mmol), 피페리딘-4-카보니트릴(14.3 mL, 128 mmol) 및 화합물 I-5b(2.5 g, 11.0 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 150℃에서 36시간 동안 가열한 다음, 빙냉수(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 30 % EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8 g)을 반고체로서 수득하였다. MS (ES+) 259.23 [M+H]⁺.

단계 d) (1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄아민(I-5d)

LiAlH₄(고체) (470 mg, 12.41 mmol)를 건조 THF(60 mL) 중 화합물 I-5c(1.8 g, 6.20 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(2시간) 0℃에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(1.6 g)을 반고체로서 수득하였다. MS (ES+) 263.26[M+H]⁺.

중간체 6

단계 a) 4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-6a)

NaH(60%, 4.34 g, 108.5 mmol)를 THF(320 ml) 중 화합물 I-1a(31 g, 108.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. CH₃I(6.8 mL, 108.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙냉수(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 10-20% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12 g, 42%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 252.09 [M+H]⁺.

단계 b) (4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-6b)

LiAlH₄(고체)(3.5 g, 91.72 mmol)를 건조 THF(250 mL) 중 화합물 I-6a(12 g, 45.90 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(2시간) 실온에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액(12 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(10 g, 80%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 256.20 [M+H]⁺.

단계 c) 2-클로로-N5-메틸-N4-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민

DMF(20 mL) 중 [4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(4.30 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(4.57 g, 35.4 mmol, 6.16 mL) 및 2,4-디클로로-N-메틸-피리미딘-5-아민(2.73 g, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-클로로-N5-메틸-N4-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(4.9 g, 조물질, LCMS 기준 순도 77%)을 적색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 397.13; 실측치 397.2; Rt = 1.09.

단계 d) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민

물(20 mL) 중 시안화 칼륨(2.85 g, 43.8 mmol)의 교반된 용액에 MeOH(250 mL) 중 분자 브롬(6.99 g, 43.8 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반 하였다. 이어서, 2-클로로-N5-메틸-N4-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(4.51 g, 순도 77%, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석한 다음, 탄산칼륨(10 g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고; 수성층을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂;ACN-MeOH))를 거쳐 2-클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(2.60 g, 6.16 mmol, 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민으로부터의 전체 수율은 56.76%임)을 담황색 고체로서 수득하고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.33 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.85 (br, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 422.12; 실측치 422.0; Rt = 0.91.

중간체 7

단계 a) tert-부틸 2-(4-시아노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-카복실레이트(I-7a)

Et₃N(1.73 mL, 12.4 mmol)을 DCM(10 mL) 중 화합물 I-1a(1.5 g, 6 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, BOC 무수물(1.7 mL, 7.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 15-20% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1g, 34%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+)　m/z 339.21 [M+H]⁺.

단계 b) (4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-7b)

LiAlH₄(고체) (162 mg, 4.3 mmol)를 건조 THF(15 mL) 중 화합물 I-7a(1 g, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 황산나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(600 mg, 96%)을 반고체로서 수득하였다. MS (ES+) 240.35 [M-H]^-. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

중간체 8

단계 a) 2,4-디클로로-1-메틸-1H-이미다졸(I-8a)

옥시염화인(200 mL, 2139 mmol)을 1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(20 g, 175.3 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 빙냉수를 잔류물에 첨가하고, 0℃에서 포화 NaHCO₃용액으로 염기화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 17% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.7 g, 20%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+)　m/z 151.02 [M+H]⁺.

단계 b) 4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-8b)

탄산나트륨(1.75 g, 16.6 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 I-8a(500 mg, 3.0 mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(975 mg, 6.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(1.35 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20-30% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 54%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+)　m/z 218.31 [M+H]⁺.

단계 c) (4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-8c)

LiAlH₄(고체)(227 mg, 6.0 mmol)를 건조 THF(15 mL) 중 화합물 I-8b(650 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 황산나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(700 mg, 99%)을 반고체로서 수득하였다. MS (ES+) 222.36 [M+H]⁺.

중간체 9

단계 a) 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(I-9)

아세트산칼륨(717 mg, 7.3 mmol)를 DMF(20 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (741 mg, 2.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시킨 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(99 mg, 0.12 mmol) 및 2-브로모-1-클로로-3-메틸벤젠(500 mg, 2.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(450 mg)을 수득하였다. MS (ES+) 253.27 [M+H]⁺.

중간체 10

단계 a) tert-부틸 2-(4-클로로페닐)-4-요오도-1H-피롤-1-카복실레이트(I-10a)

Pd(PPh₃)₂Cl₂(400 mg, 0.6 mmol)과 CuI(110 mg, 0.06 mol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 열풍 건으로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, THF(40 mL)를 첨가하고, 탈기시켰다. Et₃N(2.9 g, 3.0 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로 벤조일 클로라이드(5 g, 28.6 mmol) 및 tert-부틸 프로프-2-인-1-일 카바메이트(4.43 g, 28.6 mmol)를 반응물을 탈기시키면서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaI(21.41 g, 14 mmol)를 반응물에 첨가한 다음, p-톨루엔 설폰산(10.87 g, 6.0 mol) 및 t-BuOH(20 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 10-25% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5 g, 41%)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES+)　m/z 402.13 [M-H]^-.

단계 b) 4-클로로-2-(4-클로로페닐)-1H-피롤(I-10b)

CuCl(12.3 g, 0.12 mol)을 DMF(50 mL) 중 화합물 I-10a(5 g, 0.012 mol)의 교반된 용액에 첨가하고 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 15-25% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 43%)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES+)　m/z 212.20 [M+H]⁺.

단계 c) 4-(4-클로로-1H-피롤-2-일)벤조니트릴(I-10c)

DMF(15 mL) 중 화합물 I-10b(2.2 g, 10.4 mmol)의 탈기된 교반된 용액에 TMEDA(603 mg, 5.2 mmol), Zn(CN)₂(731 mg, 6.2 mmol)에 이어 Pd₂(dba)₃(475 mg, 0.52 mmol) 및 잔트포스(600 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고 5분 동안 탈기시킨 후 반응물을 마이크로파에서 2시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 10-15% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 28%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES-)　m/z 201.21 [M-H]^-.

단계 d) 4-(4-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-일)벤조니트릴(I-10d)

NaH(60%, 395 mg, 9.9 mmol)를 DMF(25 mL) 중 화합물 I-10c(1g, 5.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, CH₃I(0.37 mL, 6.0 mmol)를 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 15-25% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 50%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 217.22 [M+H]⁺.

단계 e) (4-(4-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-일)페닐)메탄아민(I-10e)

화합물 I-10d(900 mg, 4.2 mmol)를 EtOH(10 mL) 중 THF(6 mL) 중 라니 니켈(731 mg, 12 mmol) 및 7M NH3의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, DCM 중 10% MeOH로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(800 mg)을 액체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

중간체 11

단계 a) 2,4,6-트리클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(I-11a)

THF(50 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(1g, 5.62 mmol)의 교반된 용액에 NCS(1.5 g, 11.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(100 mL) 을 첨가하고, EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 67%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 214.16 [M+H]⁺.

중간체 12

단계 a)1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-온(I-12a)

MeMgBr(THF 중 1M)(83 mL, 8.3 mmol)을 THF(100 mL) 중 화합물 I-8b(4.1 g, 8 mmol) 및 CuI(1.3 g, 7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 0℃에서 염화암모늄 용액(~50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 33% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 98%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 235.23 [M+H]⁺.

단계 b) (Z)-1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-온 옥심(I-12b)

아세트산나트륨(2.22 g, 27 mmol)을 EtOH(50 mL) 및 물(25 mL) 중 화합물 I-12a(3.2 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후, 히드록실아민 하이드로클로라이드(1.9 g, 27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물(15 mL)을 잔류물에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 표제 화합물(3.0 g, 88%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 250.19 [M+H]⁺.

단계 c) 1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-아민(I-12c)

라니 니켈(450 mg, 7.6 mmol)을 EtOH(70 mL) 중 화합물 I-12b(1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 이어 MeOH(1.0 mL) 중 7M NH3의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르(Parr) 진탕기에서 실온에서 6시간 동안 60 psi로 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, MeOH(2×25 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(600 mg, 53%)을 반고체로서 수득하였다. MS (ES+) 236.22 [M+H]⁺.

중간체 13

2-클로로-7-메틸-9-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(I-13)

브롬화 시아노겐(386 mg, 3.64 mmol)을 EtOH(15 mL) 중 화합물 B-1c(600 mg, 0.73mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고(포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 염기화함) 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 또다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 4-5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 불순한 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄OAc의 구배를 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 불순한 생성물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄OAc의 구배를 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 15%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 429.43 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.94 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 63.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (q, J = 9.7 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 32.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.42 (m, J = 5.5 Hz, 2H).

중간체 14

단계 a) 4-(1H-1,2,3-Triazol-1-일)벤조니트릴(I-14a)

탄산세슘(80.7 g) 및 1H-1,2,3-트리아졸(5.7 g)을 DMF(120.0 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴(10.0 g)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물(500 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 조물질을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 70% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.0 g, 36%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 171.04 [M+H]⁺.

단계 b) (4-(1H-1,2,3-Triazol-1-일)페닐)메탄아민(I-14b)

수소화알루미늄리튬(고체) (5.57 g)을 건조 THF(250 mL) 중 I-14a(5.0 g)의 교반된 용액에 -10℃에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(1시간) 0℃에서 교반한 다음, 20% NaOH 용액(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 반고체를 디에틸 에테르(50 mL)로 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물(5.0 g, 84%)을 고체로서 수득하였다.

중간체 15

단계 a) 3-메톡시-4-(1H-1,2,3-triazol-1-일)벤조니트릴(I-15a)

탄산세슘(80.7 g) 및 1H-1,2,3-트리아졸(5.7 g)을 DMF(120.0 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴(10.0 g)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(500 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 조물질을 또 다른 배치(300 mg)와 합하고, 실리카 겔에서 석유 에테르 중 30-40% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 23%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 201.24 [M+H]⁺.

단계 b) (3-메톡시-4-(1H-1,2,3-triazol-1-일)페닐)메탄아민(I-15b)

화합물 I-15a(2.0 g, 9.38 mmol)를 중간 14 단계 b에 대해 기재된 바와 같이 환원하여 표제 화합물을 83% 수율로 제공하였다. LCMS (ES+) m/z 205.28 [M+H]⁺.

중간체 16

단계 a) tert-부틸 ((1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(I-16a)

NaOtBu(4.0 g, 42 mmol) 및 3-브로모피리딘(4.4 g, 28 mmol)을 밀봉된 튜브에서 디옥산 중 tert-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트(3.0 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 BINAP(0.87 g, 1.4 mmol) 및 Pd(OAc)₂(0.16 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 DCM 중 3% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 22%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 292.29 [M+H]⁺.

단계 b) (1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메탄아민(I-16b)

디옥산 중 4M HCl(17 mL)을 디옥산 중 화합물 I-16a(2.5 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르에 이어 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(1.5 g, 100%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 192.20 [M+H]⁺.

중간체 17

단계 a) 에틸 3-옥소-1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카복실레이트(I-17a)

3-브로모피리딘(3.38 ml, 35.05 mmol), 아세트산 팔라듐(0.2 g, 0.88 mmol) 및 BINAP(1.09g, 1.75 mmol)를 1,4-디옥산(150 mL) 중 에틸 3-옥소피페리딘-4-카복실레이트(3.0 g, 17.5 mmol) 및 tBuONa(8.42 g, 87.6 mmol)의 탈기된 용액이 충전된 밀봉된 튜브에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc(4×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 헥산 중 70% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.27 g, 27%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 249.18 [M+H]⁺.

단계 b) 4-(하이드록시메틸)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-올(I-17b)

NaBH4(0.9 g, 23.84 mmol)를 EtOH(40 mL) 중 I-17a(2.13 g, 7.95 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 물(1 mL)에 이어 1N HCl을 첨가하여 pH 7.5 - 8이 되도록 하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 DCM(300 mL) 중 5% MeOH로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 DCM 중 5 내지 10% MeOH의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.17 g, 71%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 209.21 [M+H]⁺.

단계 c) (3-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(I-17c)

염화토실(769 mg, 4.03 mmol)을 피리딘(10 mL) 중 I-17b(421 mg, 2.02 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(675 mg)을 수득하고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (LCMS ES+) m/z 363.31 [M+H]⁺.

단계 d) 2-((3-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(I-17d)

칼륨 프탈이미드(376 mg, 2.03 mmol)를 DMF(18 mL) 중 I-17c(675 mg, 1.35 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 빙냉수(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 추가 배치와 합하고 DCM 중 5 내지 10% MeOH의 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (ES+) m/z 338.33 [M+H]⁺.

단계 e) 4-(아미노메틸)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-올(I-17e)

히드라진 수화물(0.27 ml, 5.65 mmol)을 EtOH(15.0 mL) 중 I-17d(681 mg, 1.61 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, DCM(100 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(230 mg, 64%)을 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 208.20 [M+H]⁺.

중간체 18

단계 a) 2-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)아세토니트릴 (I-18a)

K₂CO₃(931 mg, 6.74 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(0.23 mL, 3.37 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중 1-(피리딘-3-일)피페라진(500 mg, 3.06 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물(700 mg)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+) m/z 203.16 [M+H]⁺.

단계 b) 2-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄아민(I-18b)

LiAlH₄(263 mg, 0.01 mol)를 THF(10 mL) 중 I-18a(700 mg, 3.46 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액(8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 화합물(440 mg)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+) m/z 207.15 [M+H]⁺.

중간체 19

(2-이소프로필-6-메틸페닐)보론산(I-19)

펜탄(4.51 mL) 중 1.4M s-BuLi를 아르곤 하에 -78℃에서 건조 THF(11 mL) 중 2-브로모-1-이소프로필-3-메틸벤젠(538 mg, 2.52 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 캐뉼라를 통해 -78℃에서 건조 THF(11 mL) 중 트리이소프로필 보레이트(1.75 mL, 7.57 mmol)의 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2M HCl(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(4×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조물질을 EtOH(6.3 mL)에 용해시키고, NaOH(328 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 2M HCl로 산성화하고, 에테르(4×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(256 mg, 40%)을 수득하엿다.

중간체 20

단계 a) 4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴 & 4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(I-20a)

아세트산나트륨(6.2 g, 75 mmol)을 아세트산(25 mL) 중 4-하이드라지닐벤조니트릴(5 g, 38 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온(7.2 g, 47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 10-35% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.0 g, 31%)의 혼합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 252.18 [M+H]⁺.

단계 b) (4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민 및 (4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(I-20b)

화합물 I-20a(2 g, 4.0 mmol)를 EtOH(50 mL) 중 라니 니켈(250 mg, 아세톤으로 세척)의 용액에 첨가한 후 THF(3 mL) 중 7M NH₃을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, DCM 중 10% MeOH로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2 g, 41%)의 혼합물을 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 255.22 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c) 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민 및 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(I-20c)

K₂CO₃(3.1 g, 22 mmol) 및 화합물 I-20b(3.1 g, 6.2 mmol)를 DMF(25 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(1 g, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 30-65% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 12%)의 혼합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 397.31 [M+H]⁺.

단계 d) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민 및 2-클로로-7-메틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(I-20d)

브롬화 시아노겐(480 mg, 4.5 mmol)를 EtOH(25 mL) 중 화합물 I-20c(1 g, 1.13 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 DCM 중 3-6% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 13%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 422.28 [M+H]⁺.

중간체 21

단계 a) tert-부틸 (4-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카바메이트 및 tert-부틸 (4-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)카바메이트(I-21a)

(4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(2.6 g, 10 mmol), 아세트산 구리(II)(2 g, 11.2 mmol), Et₃N(2.5 mL, 18 mmol) 및 피리딘(2.3 mL, 28.3 mmol)을 DCM(100 mL) 중 5-클로로-3-메틸-1H-피라졸(1.0 g, 8.6 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리 불가능한 표제 화합물(1.1 g, 15%)의 혼합물을 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z: 322.24 [M+H]⁺.

단계 b) (4-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민 및 (4-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(I-21b)

DCM(20 mL) 중 화합물 I-21a(1.1 g, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2 g, 17.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 분리 불가능한 표제 화합물(750 mg, 93%)의 혼합물을 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z: 222.22 [M+H]⁺.

중간체 22

단계 a) 4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(I-22a)

요오드화구리(83 mg, 0.44 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(77 mg, 0.9 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 중 4-요오도벤조니트릴(1.0 g, 4.4 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(900 mg, 6.6 mmol) 및 K₂CO₃(1.2 g, 8.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 물(50 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 중성 알루미나에서 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리 불가능한 표제 화합물(900 mg, 86%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z: 238.16 [M+H]⁺.

단계 b) (4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(I-22b)

LiAlH₄(고체) (256 mg, 6.7 mmol)를 건조 THF(50 mL) 중 화합물 I-22a(800 mg, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(2시간) 실온에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액(15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(800 mg, 93%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 242.18 [M+H]⁺.

중간체 23

단계 a) tert-부틸 (4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤질)카바메이트(I-23a)

(4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(1.3 g, 5.2 mmol))을 톨루엔(15 mL), EtOH(15 mL) 및 물(3 mL) 중 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸(1 g, 4.3 mmol) 및 탄산나트륨(1.8 g, 17.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(PPh₃)₄(500 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 20-30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 69%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 359.27 [M+ H]⁺.

단계 b) (4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)페닐)메탄아민(I-23b)

DCM(10 mL) 중 화합물 I-23a(1.0 g, 2.8 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.6 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물(700 mg, 95%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z: 259.17 [M+H]⁺.

중간체 24

단계 a) 1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)사이클로헥실)에탄-1-온(I-24a)

MeMgBr(THF 중 1 M)(37.3 mL, 37.3 mmol)을 THF(60 mL) 중 화합물 I-3b(3.0 g, 12.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 반응물을 10℃에서 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 40-50% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 69%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 242.15 [M+H]⁺.

단계 b) 1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)사이클로헥실)에탄-1-온 옥심 (I-24b)

아세트산나트륨(2.4 g, 29.1 mmol)을 EtOH(40 mL) 및 물(10 mL) 중 화합물 I-24a(4 g, 14.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.0 g, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(3.5 g, 62%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 257.19 [M+H]⁺.

단계 c) 1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)사이클로헥실)에탄-1-아민(I-24c)

라니 니켈(1.8 g, 31.3 mmol)을 MeOH(50 mL) 중 화합물 I-24b(3.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 첨가한 후 MeOH(5.0 mL) 중 7M NH₃을 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기에서 50℃에서 16시간 동안 60 psi로 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, MeOH(30 mL)로 세척한 다음, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 중성 알루미나에서 DCM 중 2% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 26%)을 반고체로서 수득하였다. MS (ES+) 243.23 [M+H]⁺.

중간체 25

단계 a) 2-플루오로-4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-25a)

물(20 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(9 g, 33.4 mmol)과 아세트산나트륨(2.7 g, 33.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH(100 mL) 중 2-플루오로-4-포르름벤조니트릴(5.0 g, 33.4 mmol)의 용액에 첨가한 후 35% 수성 NH₄OH(30 g, 299.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물(60 mL)을 잔류물에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 35%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 256.21 [M+H]⁺.

단계 b) 2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-25b)

NaH(60%, 1.0 g, 25.5 mmol)를 THF(50 ml) 중 화합물 I-25a(3.5 g, 12.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, CH₃I(1.2 mL, 19.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 빙수을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(1×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20% 아세톤으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 51%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 270.19 [M+H]⁺.

단계 c) (2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-25c)

화합물 I-25b(100 mg, 0.4 mmol) 및 THF 중 0.4M NH₃(0.63 mL, 0.3 mmol)을 EtOH(10 mL) 중 라니 니켈(63 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(100 mg, 28%)을 수득하였다. MS (ES+) 273.23 [M+H]⁺.

중간체 26

단계 a) 3-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀(I-26a)

1,4-디옥산(150 mL) 및 물(10 mL) 중 2-브로모-3-플루오로페놀(10 g, 52.4 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(9.7 g, 57.6 mmol)의 교반된 용액에. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시키고, K₂CO₃(14.5 g, 105 mmol)를 첨가한 후 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(4.3 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 5% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5 g, 54%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES-) m/z 151.21 [M-H]^-.

단계 b) 3-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐 트리플루오롤메탄설포네이트(I-26b)

Et₃N(5.5 mL, 39.4 mmol)을 DCM(25 mL) 중 화합물 I-26a(3 g, 19.7 mmol) 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 트리플산 무수물(3.6 mL, 21.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3 g, 50%)을 액체로서 수득하였다.

단계 c) 2-(3-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(I-26c)

아세트산칼륨(660 mg, 6.7 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.7 g, 6.7 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 I-26b(1 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시킨 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(275 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 5-10% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 19%)을 반고체로서 수득하였다.

중간체 27

단계 a) 3-플루오로-4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-27a)

물(10 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2온(18 g, 66.7 mmol)과 아세트산나트륨(5.5 g, 66.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH(150 mL) 중 3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴(9.95 g, 66.7 mmol)의 용액에 첨가한 후 35% 수용액 NH₄OH(60 g, 598.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물(60 mL)을 잔류물을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(10 g, 52%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 256.12 [M+H]⁺.

단계 b) 2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-27b)

NaH(60%, 2.9 g, 72.9 mmol)를 THF(100 mL) 중 화합물 I-27a(10 g, 36.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 후 CH₃I(3.4 mL, 54.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 빙냉수(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20% 아세톤으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 38%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 270.19 [M+H]⁺.

단계 c) (2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-27c)

화합물 I-27b(400 mg, 1.5 mmol)를 EtOH(20 mL) 중 라니 니켈(250 mg, 4.3 mmol)의 현탁액 및 THF 중 0.4M NH₃(2.5 mL, 1.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(380 mg, 51%)을 수득하였다. MS (ES+) 273.21 [M+H]⁺.

중간체 28

단계 a) 5-(사이클로부틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(I-28a)

5-브로모피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(20 g, 104.7 mmol)과 사이클로부탄아민(10.7 mL, 156.11 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물(18.2 g, 77%)을 고체로서 수득하였다.　LCMS (ES+) 182.31 [M+H]⁺.

단계 b) 2,4-디클로로-N-사이클로부틸피리미딘-5-아민(I-28b)

옥시염화인(31.5 mL, 336.9 mmol) 중 화합물 I-28a(15 g, 67.1 mmol)의 교반된 현탁액에 Et₃N(18.6 mL, 133.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 빙수을 잔류물에 첨가하고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 염기화하였다. 수성층은 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20-30% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.2 g, 22%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+)　m/z 218.26 [M+H]⁺.

중간체 29

단계 a) 3-메톡시-4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-29a)

물(50 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(10 g, 36.7 mmol)과 아세트산나트륨(3 g, 36.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH(100 mL) 중 4-포르밀-3-메톡시벤조니트릴(5.9 g, 36.6 mmol)의 용액에 첨가한 후 35% 수용액 NH₄OH(37 g, 369.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물(60 mL)을 잔류물에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(9.5 g, 87%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 268.15 [M+H]⁺.

단계 b) 3-메톡시-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-29b)

NaH(60%, 1.3 g, 32.5 mmol)를 THF(100 mL) 중 화합물 I-29a(9.5 g, 32 mmol)의 용액에 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, CH₃I(2 mL, 32.1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 빙수을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 15-20% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.8 g, 41%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 282.23 [M+H]⁺.

단계 c) (3-메톡시-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-29c)

건조 THF(80 mL) 중 LiAlH₄(고체) (470 mg, 12.4 mmol)의 현탁액에 THF(20 mL) 중 화합물 I-29b(2 g, 6.0 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 TLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지(2시간) 실온에서 교반한 다음, 온도를 0℃로 낮추고, 황산나트륨 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.8 g, 97%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 286.27 [M+H]⁺.

중간체 30

단계 a) 5-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀(I-30a)

1,4-디옥산(40 mL) 및 물(5 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀(4 g, 21 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(4.2 g, 25.1 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, K₂CO₃(5.3 g, 38 mmol)을 첨가한 후 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(1.6 g, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 석유 에테르 중 5% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2 g, 41%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES-) m/z 151.29 [M-H]^-.

단계 b) 5-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐 트리플루오롤메탄설포네이트(I-30b)

Et₃N(1.8 mL, 13 mmol)을 DCM(15 mL) 중 화합물 I-30a(2 g, 8.7 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 트리플산 무수물(1.6 mL, 9.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1 g, 36%)을 액체로서 수득하였다.

단계 c) 2-(5-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(I-30c)

4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.6 g, 6.3 mmol) 및 아세트산칼륨(622 mg, 6.3 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL) 중 화합물 I-30b(1 g, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시킨 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(260 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 38%)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES-) m/z 263.25 [M+H]⁺.

중간체 31

단계 a) 3,5-디플루오로-4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-31a)

물(10 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(8 g, 29.7 mmol)과 아세트산나트륨(2.9 g, 35.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 3,5-디플루오로-4-포르밀벤조니트릴(5 g, 29.7 mmol)의 용액에 첨가한 후 MeOH(100 mL) 중 35% 수성 NH₄OH(26.6 g, 266.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물(60 mL)을 잔류물에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르/n-펜탄으로 분쇄하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 40%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 274.30 [M+H]⁺.

단계 b) 3,5-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(I-31b)

NaH(60%, 550 mg, 13.6 mmol)를 THF(50 mL) 중 화합물 I-31a(2 g, 6.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, CH₃I(0.7 mL, 10.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 빙수을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 석유 에테르에 5% 아세톤으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 49%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 288.28 [M+H]⁺.

단계 c) (3,5-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(I-31c)

화합물 I-31b(1 g, 3.5 mmol)를 EtOH(20 mL) 중 라니 니켈(590 mg, 10.0 mmol)의 현탁액에 첨가한 다음, THF 중 0.4M NH₃(5.9 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(832 mg, 41%)을 수득하였다. MS (ES+) 292.33 [M+H]⁺.

중간체 32

단계 a) 3-브로모-2-사이클로프로필-피리딘

2-사이클로프로필피리딘-3-아민(5.00 g, 37.3 mmol)을 물(16.2 mL) 중 48 중량%인 브롬화수소산에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 분자 브롬(7.74 g, 48.4 mmol, 2.50 mL)을 적가한 후 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 물(40 mL) 중 아질산 나트륨(5.14 g, 74.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, NaOH를 천천히 첨가하여 pH를

11-12로 중화하고, MTBE(2×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL)로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 감압(0.4 mbar, 45℃) 하에 증류에 의해 정제하여 3-브로모-2-사이클로프로필-피리딘(4.6 g, 23.2 mmol, 62.3% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.01 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H).

GCMS: [M]+ m/z: 계산치 196.98; 실측치 196.0, 198.0; Rt = 6.34.

단계 2) 2-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘

3-브로모-2-사이클로프로필-피리딘(1.0 g, 5.05 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.92 g, 7.57 mmol)을 디옥산(8 mL)에 혼합하였다. 혼합물을 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다. 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(412 mg, 505 μmol) 및 아세트산칼륨(1.24 g, 12.6 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여액을 감압 하에 농축시켜 2-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.4 g, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 2.85 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.46 (m, 1H).

중간체 33

단계 a) 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘

MeOH(250 mL) 중 5-브로모-4-클로로-6-사이클로프로필-피리미딘(20.0 g, 85.7 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(4.63 g, 85.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하여 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘(19.0 g, 82.9 mmol, 96.83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.09 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 8.42 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 229; 실측치 229.2.

단계 b) 4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘

디옥산(150 mL) 중 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘(19.0 g, 82.9 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(31.6 g, 124 mmol) 및 아세트산칼륨(28.5 g, 290 mmol)의 혼합물에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(6.77 g, 8.29 mmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물(100 mL) 및 EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물(2×50 mL)로 세척하고, SiO₂ 패드를 통해 여과하였다. 모액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 용리액으로서 헥산/MTBE)로 처리하여 4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(6.5 g, 23.5 mmol, 28.4% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.19 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.38 (s, 12H), 2.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 8.56 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 277.19; 실측치 277.2.

중간체 34

단계 a) (2-이소프로필-5-메틸-페닐) 트리플루오롤메탄설포네이트

DCM(50 mL) 중 2-이소프로필-5-메틸-페놀(1.0 g, 6.66 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(1.35 g, 13.3 mmol, 1.86 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(41 mg, 332 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로메탄설폰 무수물(1.97 g, 6.99 mmol, 1.17 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하여 포화 시트르산 용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (2-이소프로필-5-메틸-페닐) 트리플루오로메탄설포네이트(1.5 g, 5.31 mmol, 79.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.44 (m, 1H).

단계 b) 2-(2-이소프로필-5-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란

(2-이소프로필-5-메틸-페닐) 트리플루오로메탄설포네이트(0.70 g, 2.48 mmol), 아세트산칼륨(730.13 mg, 7.44 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(9.0 mg, 124 μmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(945 mg, 3.72 mmol)을 디옥산(25 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 배시킨 다음, 아르르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-8분 50-75% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)를 사용하여 2-(2-이소프로필-5-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.15 g, 577 μmol, 23.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 (d, 6H), 1.29 (s, 12H), 2.24 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (s, 1H).

GCMS: [M]+ m/z: 계산치 260.19; 실측치 260.2.

중간체 35

단계 a) 2-이소프로페닐-4-메틸-페놀

2-브로모-4-메틸-페놀(6.00 g, 32.1 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(8.09 g, 48.1 mmol), 탄산칼륨(8.87 g, 64.2 mmol) 및 cataCXium^® A Pd G3(0.10 g, 641 μmol)를 디옥산(80 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(120 mL) 및 물(80 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(30 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; 구배 헥산 - MTBE)로 처리하여 2-이소프로페닐-4-메틸-페놀(3.0 g, 20.2 mmol, 63.10%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS에 의한 순도는 97%이지만 몰 이온은 검출되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 5.04 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 9.11 (s, 1H).

단계 b) 2-이소프로필-4-메틸-페놀

2-이소프로페닐-4-메틸-페놀(3.00 g, 20.2 mmol)을 MeOH(150 mL) 중 10% 탄소 상 팔라듐(2.15 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 비운 다음, 수소를 다시 채웠다. 생성된 혼합물을 수소 분위기에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 2-이소프로필-4-메틸-페놀(2.80 g, 18.6 mmol, 92.1% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 8.91 (br, 1H).

단계 c) (2-이소프로필-4-메틸-페닐) 트리플루오롤메탄설포네이트

DCM(100 mL) 중 2-이소프로필-4-메틸-페놀(2.80 g, 18.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.83 g, 28 mmol, 3.90 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(228 mg, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시킨 후 트리플루오로메탄설폰산 무수물(5.52 g, 19.6 mmol, 3.29 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 포화 시트르산 용액(30 mL), 물(50 mL) 및 염수(30 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (2-이소프로필-4-메틸-페닐) 트리플루오로메탄설포네이트(4.50 g, 15.9 mmol, 85.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19 (d, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (s, 1H).

단계 d) 2-(2-이소프로필-4-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란

(2-이소프로필-4-메틸-페닐) 트리플루오로메탄설포네이트(5.70 g, 20.19 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(10.3 g, 40.4 mmol), 아세트산칼륨(5.95 g, 60.6 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(0.30 g, 404 μmol)을 불활성 분위기에서 디옥산(120 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 ×50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; 구배 헥산 - MTBE)로 정제하여 2-(2-이소프로필-4-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.00 g, 3.84 mmol, 19.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (d, 6H), 1.35 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.65 (d, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 261.24; 실측치 261.2.

중간체 36

단계 a) 2-이소프로페닐-3-메틸-페놀

물(2 mL)과 디옥산(8 mL)의 혼합물을 비우고, 아르곤으로 다시 채운 다음, 2-브로모-3-메틸-페놀(500 mg, 2.67 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(674 mg, 4.01 mmol), cataCXium^® A Pd G3(146 mg, 200 μmol) 및 탄산칼륨(1.11 g, 8.02 mmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; MTBE - n-헥산, 1:9, Rf=0.5)로 처리하여 2-이소프로페닐-3-메틸-페놀(350 mg, 2.36 mmol, 88.34% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.00 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 5.32 (br, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.05 (m, 1H).

GCMS: [M]+ m/z: 계산치 148.09; 실측치 148.1.

단계 b) 3-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀

MeOH(5 mL) 중 2-이소프로페닐-3-메틸-페놀(350 mg, 2.36 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 Pd(25 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압 하에 40℃에서 15시간 동안 수소화한 다음, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 3-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀(310 mg, 2.06 mmol 87.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 4.55 (br, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (m, 1H).

단계 c) (2-이소프로필-3-메틸-페닐) 트리플루오롤메탄설포네이트

DCM(10 mL) 중 2-이소프로필-3-메틸-페놀(140 mg, 932 μmol)의 용액에 TEA(217 mg, 2.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(394 mg, 1.40 mmol, 235 μL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O(50 mL)에 붓고, DCM(2×30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (2-이소프로필-3-메틸-페닐) 트리플루오로메탄설포네이트(200 mg, 709 μmol, 76.0% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.35 (d, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 7.12 (m, 3H).

단계 d) 2-(2-이소프로필-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란

디옥산(50 mL)을 비우고, 아르곤으로 다시 채운 다음, (2-이소프로필-3-메틸-페닐) 트리플루오로메탄설포네이트(2.30 g, 8.15 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.17 g, 20.4 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(665 mg, 815 μmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물(2.5 g)을 수득하였으며 이는 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; CHCl₃-n-헥산, 1:1, Rf

0.5)로 정제하여 2-(2-이소프로필-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.40 g, 5.38 mmol, 수율은 66.0%임)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (m, 15H), 2.35 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.41 (m, 1H).

중간체 37

단계 a) 2-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘

THF(60 mL) 중 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘(2.0 g, 8.93 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.32 g, 17.9 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M) (5.36 mL, 13.4 mmol)을 -78℃에서 불활성 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액(25 mL)으로 켄칭하여였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(2.5 g, 조물질)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

GCMS(ESI): [M]+ m/z: 계산치 271.12; 실측치 271.1.

중간체 38

단계 a) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)피리딘

3-브로모-2-(트리플루오로메톡시)피리딘(1.0 g, 4.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.57 g, 6.20 mmol), 아세트산칼륨(1.01 g, 10.3 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(67.5 mg, 82.7 μmol)을 탈기된 디옥산(20 mL)에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기에서 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켜 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)피리딘(1.19 g, 100% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (s, 12H), 7.19 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.36 (m, 1H).

GCMS: [M]+ m/z: 계산치 289.11; 실측치 289; Rt = 6.54.

중간체 39

단계 a) 5-브로모-4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘

MeOH(10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(1.5 g, 5.74 mmol)의 용액에 메톡시나트륨(310 mg, 5.74 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 분쇄하고, 여과 제거하여 5-브로모-4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(850 mg, 3.31 mmol, 57.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (s, 3H), 8.73 (s, 1H).

단계 b) 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘

디옥산(15 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(850 mg, 3.31 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.09 g, 4.30 mmol) 및 아세트산칼륨(974 mg, 9.92 mmol)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(270 mg, 330 μmol)을 아르곤의 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물(2×10 mL)로 세척하고, SiO₂ 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; 구배 헥산-MTBE)로 정제하여 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(400 mg, 1.32 mmol, 39.8% 수율)을 딤황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (s, 12H), 4.03 (s, 3H), 8.86 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 305.12; 실측치 305.1; Rt = 3.29.

중간체 40

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란

디옥산(10 mL) 중 2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤젠(1.05 g, 4.36 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.22 g, 4.79 mmol), 아세트산칼륨(855 mg, 8.71 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(178 mg, 218 μmol)을 불활성 분위기에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.5 g, 조물질)을 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (s, 12H), 6.45 (t, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.38 (m, 1H).

중간체 41

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란

THF(5 mL) 중 1-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-2-요오도-벤젠(0.45 g, 1.56 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액) (0.81 mL, 2.03 mmol)을 -80℃에서 적가한 후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(436 mg, 2.34 mmol, 478 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -80 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 헥산(10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.20 g, 694 μmol, 44.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (s, 12H), 6.48 (t, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.33 (m, 1H).

중간체 42

단계 a) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성

무수 THF(40 mL) 중 3-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(1.49 g, 6.59 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.45 g, 13.2 mmol, 2.69 mL)에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M) (3.96 mL, 9.89 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(2.2 g, 조물질)을 황색 액체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (s. 12H), 7.43 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.70 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 274.14; 실측치 274.0.

중간체 43

단계 a) 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카보니트릴

3-브로모피리딘-2-카보니트릴(1.50 g, 8.20 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(3.75 g, 14.8 mmol), 아세트산칼륨(2.41 g, 24.6 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(134 mg, 164 μmol)을 탈기된 디옥산(50 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카보니트릴(2.5 g, 조물질)을 적색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (s, 12H), 7.45 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.71 (m, 1H).

중간체 44

단계 a) 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]사이클로프로판카보니트릴

1-(3-브로모-2-피리딜)사이클로프로판카보니트릴(1.50 g, 6.72 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.88 g, 7.40 mmol) 및 아세트산칼륨(1.32 g, 13.45 mmol)을 디옥산(10 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 비운 다음, Ar로 다시 채웠다. 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(548 mg, 672 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MTBE(100 mL)로 희석하고, SiO₂ 패드를 통해 여과하고, 물(150 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]사이클로프로판카보니트릴(1.80 g, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (s, 12H), 1.65 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.53 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 271.18; 실측치 271.2.

중간체 45

단계 a) 4-브로모-3-이소프로필-피리딘

DMF(5 mL) 중 3-이소프로필피리딘-4-올(5.0 g, 36.5 mmol)의 용액에 트리브로모포스판(14.8 g, 54.7 mmol, 5.14 mL)을 첨가하였다. 버블 형성이 멈추면 현탁액을 격렬한 교반 하에 빙수에 붓었다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃(20 mL) 용액에 용해시키고, MTBE(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 감압(0.40 mBar, 45℃) 하에 증류하여 4-브로모-3-이소프로필-피리딘(3.2 g, 16.0 mmol, 43.9% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.29 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.46 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 199.0; 실측치 199.

단계 b) 3-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘

4-브로모-3-이소프로필-피리딘(3.2 g, 16.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(6.09 g, 24.0 mmol), 아세트산칼륨(3.92　g, 40.0　mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(1.31　g, 1.60　mmol)을 불활성 분위기에서 디옥산(8 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 물(3×15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(2.5 g, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (s, 12H), 1.33 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 8.41 (m, 2H).

중간체 46

단계 a) 4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘

건조 THF(50 mL) 중 3-브로모-4-아이소프로필-피리딘(1.00 g, 5.00 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M) (2.6 mL, 6.50 mmol)을 불활성 분위기에서 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.39 g, 7.50 mmol, 1.53 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하여 온도를 20℃로 점진적으로 높였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분 47% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 4-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.17 g, 688 μmol, 13.76% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.17 (d, 6H), 1.32 (s, 12H), 3.54 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.65 (s, 1H).

중간체 47

단계 a) (2-사이클로프로필사이클로프로필)-트리플루오로-보라누이드

MeOH(4 mL) 및 MeCN(4 mL) 중 2-(2-사이클로프로필사이클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(400 mg, 1.92 mmol)의 용액에 물(8 mL) 중 KF(447 mg, 7.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(3 mL) 중 타르타르산(865 mg, 5.77 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴(5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 150 mg의 조 생성물을 얻었으며 이를 CHCl₃(10 mL)으로 분쇄하였다. 침전물을 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 칼륨 [1,1'-바이(사이클로프로판)]-2-일트리플루오로보레이트(170 mg, 조물질)를 백색 고체로서 수득하였으며 이는 다음 단계에 그대로 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 0.18 - 0.37 (m, 7H), 0.67 (m, 2H).

중간체 48

단계 a) 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘

3-브로모-5-플루오로-2-메톡시-피리딘(500 mg, 2.43 mmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 2회 다시 채웠다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(924 mg, 3.64 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(198 mg, 243 μmol) 및 아세트산칼륨(715 mg, 7.28 mmol, 455 μL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(5 mL) 및 헥산(5 mL)으로 희석하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(720 mg, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (s, 12H), 3.90 (s, 3H), 7.68 (m, 1H), 8.01 (m, 1H).

GCMS: [M] m/z: 계산치 253.13; 실측치 253.1.

중간체 49

단계 a) 5-(메틸아미노)피리미딘-2,4-디올

5-브로모피리미딘-2,4-디올(100 g, 522 mmol) 및 메틸아민(메탄올 중 2M)(556 mL)을 60℃에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음으로 냉각시킨 H₂O로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 5-(메틸아미노)피리미딘-2,4-디올(45.0 g, 319 mmol, 60.9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.49 (s, 3H), 2.49 (br, 1H), 6.18 (s, 1H), 10.19 (br, 1H), 11.06 (br, 1H).

단계 b) 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민

5-(메틸아미노)피리미딘-2,4-디올(45.0 g, 319 mmol) 및 염화포스포릴(175.8 g, 1.15 mol)을 함께 혼합하였다. 수득된 혼합물에 디메틸아닐린(17.6 g, 145 mmol, 18.4 mL)을 격렬하게 교반하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 101℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음으로 냉각시킨 포화 NaHCO₃ 수용액(300 mL)으로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 NaHCO₃으로 pH 7로 염기화하고, 40분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하였다. 필터 케이크를 H₂O로 세척하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; CHCl₃-ACN)를 거쳐 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(26.0 g, 146 mmol, 45.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.80 (s, 3H), 8.07 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 177.99; 실측치 177.8; Rt = 0.92.

중간체 51

단계 a: 4-(5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴의 합성

EtOH(130 mL) 중 4-히드라지노벤조니트릴(4.00 g, 23.6 mmol, HCl 염)의 용액에 수산화나트륨(943 mg, 23.6 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, EtOH(20.0 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트(5.21 g, 28.3 mmol, 4.14 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(200 mL)에 용해시키고, 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 4-(5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(4.60 g, 18.2 mmol, 77.04% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.98 (s, 1H), 7.98 (s, 4H), 13.01 (br, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 254.05; 실측치 254.0.

단계 b: 4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴의 합성

DMF(20.0 mL) 중 4-(5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(4.60 g, 18.2 mmol)의 용액에 수산화나트륨(479 mg, 19.9 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 메틸요오다이드(3.09 g, 21.8 mmol, 1.36 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 혼합물(60 mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, EtOAc(30.0 mL)에 용해시켰다. 수득된 용액을 물(15.0 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키ㅣ고, 진공에서 농축시켜 조 생성물(4.00 g)을 수득하였으며 이는 헥산(30.0 mL)으로부터 재결정화로 정제하여 4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(3.00 g, 11.2 mmol, 61.79%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 268.07; 실측치 268.0.

단계 c: (4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(I-51c)의 합성

THF(50.0 mL) 중 수소화알루미늄리튬(289 mg, 8.53 mmol)의 현탁액에 THF(5 mL) 중 4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(2.24 g, 7.11 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(1.00 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고 여액을 감압 하에 농축시켜 (4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민(1.50 g, 5.53 mmol, 77.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 272.11; 실측치 272.2.

중간체 52

단계 a: 2-클로로-N-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

출발 (4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄 아민의 합성은 중간체 51에 기재되어 있다.

탄산칼륨(4.03 g, 29.2 mmol)을 ACN(300 mL) 중 [4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민(5.00 g, 19.4 mmol)과 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(3.77g, 19.4 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(7.00 g, 16.3 mmol, 84.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 429.07; 실측치 429.0.

단계 b: 2-클로로-N4-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

MeOH(500 mL) 중 2-클로로-N-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(7.00 g, 16.3 mmol)과 염화암모늄(13.1 g, 245 mmol)의 교반된 혼합물에 아연 분말(8.54 g, 131 mmol)을 -10 - 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(600 mL) 및 물(250 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(5.00 g, 12.5 mmol, 76.8%)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 399.11; 실측치 399.0.

단계 c: 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

BrCN(3.98 g, 37.6 mmol)을 MeOH(250 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(5.00 g, 12.5 mmol)의 용액에 실온에서 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(200 mL)로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고, EtOAc(400 mL)와 포화 NaHCO3 수용액(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 아세토니트릴-메탄올)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(2.00 g, 4.72 mmol, 37.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.29 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 424.09; 실측치 424.0.

중간체 53

단계 a: 1-이소프로필-4-메틸-피라졸의 합성

DMF(200 mL) 중 4-메틸-1H-피라졸(5.00 g, 60.9 mmol), 요오드화이소프로필(20.7 g, 122 mmol, 12.2 mL) 및 탄산세슘(39.7 g, 122 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수(300 mL)에 붓고, MTBE(2×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-이소프로필-4-메틸-피라졸(6.20 g, 49.9 mmol, 82.0% 수율)을 황색 액체로서 숟그하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 125.13; 실측치 125.0.

단계 b: 1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(I-53b)의 합성

n-부틸리튬(2.5 M, 40.0 mL)을 -40℃에서 THF(120 mL) 중 1-이소프로필-4-메틸-피라졸(6.20 g, 49.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(18.6 g, 99.9 mmol, 20.4 mL)을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 차가운 수용액(100 mL)을 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산 - EtOAc)로 처리하여 1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(8.00 g, 32.0 mmol, 64.1% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 12H), 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.00 - 5.09 (m, 1H), 7.31 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 251.23; 실측치 251.2.

중간체 54

단계 a: 5-브로모-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 합성

5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올(4.00 g, 16.5 mmol)을 염화포스포릴(5.05 g, 32.9 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 101℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 클로로포름(2×80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키시고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(4.00 g, 15.3 mmol, 92.94% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H).

GCMS: [M]+ m/z: 계산치 261.89 & 259.90; 실측치 262 및 260.

단계 b: 5-브로모-4-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 합성

브롬화사이클로프로필마그네슘(21.1 mmol, 17.5 mL, THF 중 1.21M)을 테트라하이드로푸란(15 mL) 및 N-메틸-2-피롤리돈(2.5 mL) 중 트리스(아세틸아세토나토)철(III) (730 mg, 2.07 mmol) 및 5-브로모-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(2.70 g, 10.3mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-MTBE)로 처리하여 5-브로모-4-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(1.40 g, 5.24 mmol, 50.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.39 (m, 4H), 2.69 - 2.81 (m, 1H), 8.94 (s, 1H).

단계 c: 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(I-53c)의 합성

탈기된 디옥산(10 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(357 mg, 1.40 mmol), 5-브로모-4-사이클로 프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(250 mg, 936.17 μmol) 및 아세트산칼륨(276 mg, 2.81 mmol)에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(76.5 mg, 93.6 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-MTBE)로 처리하여 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(330 mg, 조물질)을 갈색 액체로 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 315.18; 실측치 315.2.

중간체 55

단계 a: 5-브로모-6-사이클로프로필-피리미딘-4-올의 합성

N-브로모석신이미드(2.75 g, 15. 4mmol)를 ACN(14.7 mL) 중 6-사이클로프로필피리미딘-4-올(2.00 g, 14.7 mmol)의 용액에 실온에서 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 티오설페이트(5 중량%)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 5-브로모-6-사이클로프로필-피리미딘-4-올(2.60 g, 12.1 mmol, 82.3% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이느 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 1.05 (m, 4H), 2.31 - 2.35 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 12.75 (br, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 214.98; 실측치 215.0.

단계 b: 5-브로모-4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)피리미딘의 합성

5-브로모-6-사이클로프로필-피리미딘-4-올(900 mg, 4.19 mmol), 플루오로요오도메탄(3.00 g, 18.8 mmol) 및 탄산은(1.05 g, 6.28 mmol)을 클로로포름(5.0 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 디클로로메탄 - EtOAc)로 처리하여 5-브로모-4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)피리미딘(350 mg, 1.42 mmol, 33.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 1.16 (m, 2H), 1.19 - 1.23 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 1H), 6.11 (d, 2H, CH2F), 8.49 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 247.00; 실측치 247.0.

단계 c: 4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘의 합성

비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(33.0 mg, 40.5 μmol)을 아르곤 분위기 하에 탈기된 디옥산(3.0 mL) 중 5-브로모-4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)피리미딘(200 mg, 810 μmol), 피발산세슘(322 mg, 1.38 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(308 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(700 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 295.17; 실측치 295.2.

중간체 56

단계 a: 5-브로모-4-사이클로프로필-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘의 합성

격렬하게 교반한 트리듀테리오(듀테리오옥시)메탄(23.2 g, 642 mmol, 26.0 mL)에 나트륨(325 mg, 14.1 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 5-브로모-4-클로로-6-사이클로프로필-피리미딘(3.00 g, 12.9 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 물(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-4-사이클로프로필-6-(트리데테리오메톡시)피리미딘(2.80 g, 12.1 mmol, 93.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.05 - 1.10 (m, 2H), 1.14 - 1.20 (m, 2H), 2.47 - 2.55 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 232.02; 실측치 232.2.

단계 b: 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘의 합성

5-브로모-4-사이클로프로필-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘(2.80 g, 12.1 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.14 g, 16.9 mmol, 3.45 mL)을 아르곤 분위기 하에 THF(100 mL)에 혼합하였다. 생성된 용액을 -80℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(18.1 mmol, 7.24 mL, 헥산 2.5 M)을 -80℃에서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-MTBE)로 처리하여 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘(800 mg, 2.87 mmol, 23.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.93 - 1.00 (m, 2H), 1.13 - 1.19 (m, 2H), 1.38 (s, 12H), 2.04 - 2.10 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 280.19; 실측치 280.2.

실시예 A-1

단계 a) 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-1a)

DIPEA(0.93 mL, 0.6 mmol)를 THF(10 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(50 mg, 0.28 mmol) 및 화합물 I-1c(72 mg, 2.93 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(100 mg)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 397.33 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 b) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-1b)

브롬화시아노겐(1.1 g, 10.1 mmol)을 EtOH(50 mL) 중 화합물 A-1a(1 g, 2.52 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 80℃에서 12시간 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물(1 g)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 422.40 [M-H]^-. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-1c)

탄산나트륨(628 mg, 5.93 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(500 mg, 3.1 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(7 mL) 중 화합물 A-1b(1 g, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(194 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 펜탄으로 분쇄하고, 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 분취용 HPLC Sunfire C18 컬럼(30×150) mm 5 u로 정제하였다. 불순한 화합물을 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 8%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 506.52 [M+ H]+.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 5.0 Hz, 3H), 7.37 (m, J = 3.6 Hz, 2H), 7.22 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

분취용 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralcel OD-H(250×30 mm), 5 μ

CO₂: 75.0%

공용매: 25.0%(메탄올 중 30 mM 메탄올성 암모니아)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 5.1 min

로딩/주입: 7.0 mg

실시예 A-2

단계 a) 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-2a)

DIPEA(2.9 mL, 16.5 mmol)를 THF(50 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(508 mg, 2.75 mmol) 및 화합물 I-2d(700 mg, 2.75 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 120시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 빙냉수(40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(500 mg)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 329.35 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 b) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-2b)

브롬화시아노겐(466 mg, 4.4 mmol)을 EtOH(25 mL) 중 화합물 A-2a(500 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물(520 mg)을 반고체로서 수득하였다. MS (ES+) 354.39 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c)2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-2c)

탄산나트륨(93 mg, 0.9 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(58 mg, 0.4 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(10 mL) 중 화합물 A-2b(500 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기한 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(48 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 펜탄(2×10 mL) 중 30% 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 분취용 HPLC Sunfire C18 컬럼(30×150) mm 5 μ로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 27%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 438.47 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.24 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (m, J = 3.4 Hz, 2H), 7.23 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-3

단계 a) 2-클로로-N4-((1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-3a)

DIPEA(0.81 mL, 5.0 mmol)를 THF(15 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(455 mg, 2.50 mmol) 및 화합물 I-3c(600 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 80% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 32%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 370.39 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-((1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-3b)

브롬화시아노겐(160 mg, 1.52 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 화합물 A-3a(300 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 염기화하였다.수성층을 EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(350 mg)을 액체로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c) 9-((1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-3c)

탄산나트륨(155 mg, 1.50 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(144 mg, 0.90 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-3b(350 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(64 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 불순한 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄OAc의 구배를 사용하여 분취용 HPLC Sunfire C18 (19×150) mm 5 μ 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 23%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 479.46 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.18 (s, 1H), 7.50 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.38 (m, J = 3.3 Hz, 1H), 7.24 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.41 (d, J = 65.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.42 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-4

단계 a) N4-(4-(1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-클로로-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-4a)

DIPEA(1.33 mL, 7.70 mmol)를 DMF(15mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(354 mg, 1.91 mmol) 및 화합물 I-4d(500 mg, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 빙냉수(40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×25 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르 중 3% MeOH로 분쇄하였다. 생성된 잔류물을 중성 알루미나에서 3-5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 46%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 315.22 [M+H]⁺.

단계 b) 9-(4-(1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-클로로-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-4b)

브롬화시아노겐(310 mg, 2.92 mmol)을 EtOH(25 mL) 중 화합물 A-4a(250 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(350 mg)을 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 340.26 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c) 9-(4-(1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(A-4c)

탄산나트륨(142 mg, 1.34 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(126 mg, 0.80 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-4b(350 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(28 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 분취용 HPLC Sunfire C18 컬럼(30×150) mm 5 μ로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 26%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 424.50 [M+ H]⁺.¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (m, J = 3.0 Hz, 4H), 7.22 (m, J = 4.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.53 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-5

단계 a) 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-5a)

DIPEA(2.4 mL, 13.6 mmol)를 DMF(10 mL) 중 화합물 I-7b(600 mg, 2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(482 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 49%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 383.36 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-5b)

브롬화시아노겐(432 mg, 4.1 mmol)을 에탄올(20 mL) 중 화합물 A-5a(400 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(500 mg)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 408.35 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-5c)

탄산나트륨(137 mg, 1.3 mmol)을 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-5b(500 mg, 0.3 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(212 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(105 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 YMC Trait C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 0.1% 포름산을 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 26%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 492.51 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.46 (m, J = 4.1 Hz, 3H), 7.37 (m, J = 3.3 Hz, 2H), 7.22 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-6

단계 a) 2-클로로-N4-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-6a)

실온에서 DMF(10 mL) 중 화합물 I-8c(700 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (3.1 mL, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(694 mg, 3.9 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 60%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 363.38 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-6b)

브롬화시아노겐(671 mg, 6.3 mmol)을 EtOH(10 mL) 중 화합물 A-6a(500 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(490 mg)을 반고체로서 수득하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-6c)

탄산나트륨(683 mg, 6.4 mmol)을 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-6b(500 mg, 1.3 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(1.1g, 6.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(526 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 제공된 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물은 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 YMC Trait C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 0.1% 포름산을 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(63 mg, 10%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 472.48 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.22 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (m, J = 4.9 Hz, 3H), 7.37 (m, J = 4.1 Hz, 3H), 7.22 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 32.5 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-7

단계 a) 2-클로로-N4-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-7a)

2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(622 mg, 3.5 mmol)을 DMF(25 mL) 중 화합물 I-10e(700 mg, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 다음, 탄산칼륨(1.3 g, 9.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 50-65% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 18%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 362.20 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-7b)

브롬화시아노겐(422 mg, 4.0 mmol)을 EtOH(40 mL) 중 화합물 A-7a(400 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 DCM 중 3-6% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 22%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 387.19 [M+H]⁺.

단계 c) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-7c)

(2-이소프로필페닐)보론산(44 mg, 0.3 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-7b(280 mg, 0.3 mmol) 및 탄산나트륨(95 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(19 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 3-6% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 분취용 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 19%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 471.47 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.22 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.38 (m, J = 3.5 Hz, 6H), 7.23 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.12 (d, J = 47.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

분취용 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralcel AD-H (250×4.6 mm), 5 μ

CO₂: 60.0%

공용매: 40.0%(메탄올 중 30 mM 메탄올성 암모니아)

총 유량: 60.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 6 min

로딩/주입: 6.0 mg

실시예 A-8

단계 a) 2,6-디클로로-N5-메틸-N4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-8a)

DIPEA(1.3 mL, 7.5 mmol)를 THF(50 mL) 중 화합물 I-6b(865 mg, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 다음, 화합물 I-11a(800 mg, 3.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×70 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 25% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1 g, 53%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 431.21 [M+H]⁺.

단계 b) 2,6-디클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-8b)

브롬화시아노겐(533 mg, 5.0 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 화합물 A-8b(1 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 염기화하였다. 수성층을 EtOAc(3×70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 60% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 표제 화합물(600 mg, 64%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 456.33 [M+H]⁺.

단계 c) 2-클로로-6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-8c)

메틸 보론산(156 mg, 2.6 mmol)을 1,4-디옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중 화합물 A-8b(600 mg, 1.3 mmol) 및 탄산나트륨(690 mg, 6.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(96 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 DCM중 6% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(430 g, 64%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 436.18 [M+H]⁺.

단계 d) 2-(2-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-8d)

(2-이소프로필페닐)보론산(253 mg, 1.5 mmol)을 1,4-디옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중 화합물 A-8c(400 mg, 0.8 mmol) 및 탄산나트륨(409 mg, 3.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(63 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 3% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 2회 추가로 정제하여 표제 화합물(143 mg, 36%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 520,53 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (m, J = 4.6 Hz, 3H), 7.37 (m, J = 3.6 Hz, 2H), 7.22 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-9c 및 A-9d

단계 a) 2-클로로-N4-(1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-9a)

DIPEA(13.1 mL, 75 mmol)를 DMF(25 mL) 중 화합물 I-12c(2 g, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(1.8 g, 10 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. EtOAc(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 85% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 81%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 377.23 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-9b)

브롬화시아노겐(751 mg, 7.1 mmol)를 EtOH(20 mL) 중 화합물 A-9a(700 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(200 mg, 28%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 402.28 [M+H]⁺.

단계 c) 9-(1-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-9c 및 A-9d)

화합물 A-9b(200 mg, 0.5 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에, 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 (2-이소프로필페닐)보론산(121 mg, 0.74 mmol) 및 탄산나트륨(156 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(180 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 라세미체를 키랄 SFC로 정제하여 표제 화합물 A-9c(42 mg, 17%) 및 A-9d (29 mg, 12%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 486.57 [M+H]⁺.

A-9c: ¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (m, J = 5.2 Hz, 3H), 7.36 (m, J = 3.4 Hz, 3H), 7.21 (m, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.98 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (q, J = 5.8 Hz, 6H).

A-9d: ¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (m, J = 5.2 Hz, 3H), 7.36 (m, J = 3.4 Hz, 3H), 7.21 (m, J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 34.7 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 18.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (q, J = 5.9 Hz, 6H).

분취용 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralcel OJ-H (250×4.6 mm), 5 μ

CO₂: 60.0%

공용매: 40.0%(에탄올 중 30 mM 메탄올성 암모니아)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 100.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 20.1 min

로딩/주입: 8.8 mg

실시예 A-10d & A-10e

단계 a) N4-(4-브로모벤질)-2-클로로-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-10a)

DIPEA(13.8 mL, 78.7 mmol)를 DMF(30 mL) 중 (4-브로모페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(7 g, 31.7 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(5 g, 28.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(4.5 g, 39%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 329.12 [M+H]⁺.

단계 b) 9-(4-브로모벤질)-2-클로로-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-10b)

브롬화시아노겐(3.6 g, 34.3 mmol)을 EtOH(40 mL) 중 화합물 A-10a(4.5 g, 13.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 건조하여 표제 화합물(3 g, 58%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 354.11 [M+H]⁺.

단계 c) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-10c)

3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(450 mg, 2.6 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL) 중 화합물 A-10b(1 g, 2.8 mmol) 및 NaOtBu(1.4 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 2-디클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(270 mg, 0.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(232 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고, EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(2 g, 47%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 411.38 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 d) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-10d & A-10e)

(2-이소프로필페닐)보론산(112 mg, 0.7 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 화합물 A-10c(1 g, 0.7 mmol) 및 탄산나트륨(360 mg, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(56 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(80 mL), 염수(80 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 중성 알루미나에서 40% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 라세미체를 키랄 SFC로 정제하였다.

A-10d:

제1 분획으로부터 얻어진 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(12.9 mg, 3%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 495.42 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.18 (d,　J　= 28.1 Hz, 1H), 7.50 (d,　J　= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (m,　J　= 3.9 Hz, 2H), 7.25 (m,　J　= 4.9 Hz, 3H), 6.54 (d,　J　= 6.7 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.96 (d,　J　= 36.5 Hz, 2H), 3.49 (m,　J= 7.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (m,　J　= 6.1 Hz, 2H), 2.24 (m,　J　= 3.7 Hz, 1H), 2.05 (m,　J　= 7.0 Hz, 1H), 1.14 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

A-10e:

제2 분획으로부터 얻어진 화합물을 키랄 SFC로 추가로 정제하였다. 불순한 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 3%)을 고체로서 얻었다. MS (ES+) m/z 495.42 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.18 (s, 1H), 7.50 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.39 (m,　J　= 3.9 Hz, 2H), 7.24 (m,　J　= 4.1 Hz, 3H), 6.54 (d,　J　= 8.7 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.49 (m,　J　= 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m,　J　= 6.1 Hz, 2H), 2.25 (m,　J　= 3.8 Hz, 1H), 2.05 (m,　J　= 7.0 Hz, 1H), 1.14 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

키랄 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralpak IC(30×250) mm, 5 μ

% CO₂: 60.0%

% 공용매: 40.0%(이소프로판올 중 0.5% 이소프로필 아민)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV:214　nm

스택 시간: 10.6 min

로딩/주입: 4.5 mg

A-10e에 대한 키랄 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralpak IC(30×250) mm, 5 μ

% CO₂: 65.0%

% 공용매:35.0%(이소프로판올 중 0.5% 이소프로필 아민)

총 유량: 100.0 g/min

배압: 100.0 bar

UV: 214　nm

스택 시간: 8.5 min

로딩/주입: 3.0 mg

실시예 A-11

단계 a) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-클로로페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-11)

마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(2 mL) 중 화합물 A-6b(50 mg, 0.11 mmol), (2-클로로페닐)보론산(21 mg, 0.13 mmol) 및 탄산세슘(108 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(8 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 다시 탈기시킨 다음, 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 또 다른 배치와 합하고, 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25× 150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(18 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 464.40 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO):δ 8.28 (s, 1H), 7.65 (m,　J　= 8.2 Hz, 3H), 7.50 (d,　J　= 8.1 Hz, 3H), 7.43 (t,　J　= 3.7 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).

실시예 A-12

단계 a) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-12)

마이크로파 바이알에서 톨루엔(6 mL) 중 화합물 A-11(340 mg, 0.5 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.13 mL, 0.7 mmol) 및 탄산세슘(374 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(PPh₃)₄(51 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 마이크로파에서 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 수득된 조물질을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 2회 추가로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(45 mg, 20%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 470.46 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.20 (s, 1H), 7.65 (m,　J　= 3.9 Hz, 3H), 7.46 (d,　J　= 8.4 Hz, 2H), 7.36 (m,　J　= 1.9 Hz, 3H), 7.26 (m,　J　= 2.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.85 (t,　J　= 1.7 Hz, 1H), 4.61 (d,　J　= 1.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).

실시예 A-13

단계 a) 2-클로로-8-이미노-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카보니트릴(A-13a)

Zn(CN)₂(129 mg, 1.1 mmol)을 DMF(20 mL) 중 화합물 A-8b(500 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 다음, Pd(PPh₃)₄(115 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 생성된 조 화합물을 중성 알루미나에서 3% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 41%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 447.44 [M+H]⁺.

단계 b) 8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카보니트릴(A-13b)

(2-이소프로필페닐)보론산(303 mg, 1.85 mmol)을 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-13a(550 mg, 1.2 mmol) 및 탄산나트륨(652 mg, 6.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(101 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 아르곤으로 다시 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×60 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 중성 알루미나에서 3% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물은 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 제1 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(85 mg, 12%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 531.55 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (t,　J　= 7.2 Hz, 2H), 7.44 (m,　J　= 9.1 Hz, 6H), 7.25 (m,　J　= 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d,　J　= 60.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (d,　J　= 16.2 Hz, 3H), 3.34 (d,　J　= 2.5 Hz, 1H), 1.09 (q,　J　= 5.8 Hz, 6H).

실시예 A-14

단계 a) 2,4-디클로로-N-에틸피리미딘-5-아민(A-14a)

MeOH(25 mL) 및 아세트산(2 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-아민(1 g, 6 mmol)의 교반된 용액에 아세트알데하이드(1.3 g, 30 mmol)에 이어서 NaBH₃CN(1.94 g, 30 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 25-30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(530 mg, 44%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 192.09 [M+H]⁺.

단계 b)

2-클로로-N5-에틸-N4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-14b)

DIPEA(970 mg, 7 mmol)를 첨가한 후, 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(480 mg, 2.0 mmol)을 DMF(5 mL) 중 화합물 I-6b(640 mg,.2mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 55-65% EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 55%)을 액체로서 제공하였다. LCMS (ES+) 411.29 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 c) 2-클로로-7-에틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-14c)

브롬화시아노겐(700 mg, 6.6 mmol)를 EtOH(25 mL) 중 화합물 A-14b(750 mg, 1.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 4-6% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 29%)을 액체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 436.25 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 d) 7-에틸-2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-14d)

마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-14c(700 mg, 1.6 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 탄산칼륨(444 mg, 3.2 mmol), Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(131 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후 (2-이소프로필페닐)보론산(316 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 불순한 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 5%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 520.57 [M+ H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.28 (d,　J　= 22.4 Hz, 1H), 7.91 (d,　J　= 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 7.8 Hz, 2H), 7.48 (q,　J　= 3.0 Hz, 3H), 7.38 (m,　J　= 3.8 Hz, 2H), 7.22 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (d,　J　= 48.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (q,　J　= 6.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (d,　J　= 6.8 Hz, 6H).

실시예 A-15

단계 a) 2-(2-클로로페닐)-6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민; 6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-페닐-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민 및 2-(2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-15a; A-15b 및 A-15c)

마이크로파 바이알에서 톨루엔(15 mL) 중 화합물 A-8c(220 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 (2-클로로페닐)보론산(83 mg, 0.53 mmol) 및 탄산세슘(415 mg, 1.3 mmol)을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(PPh₃)₄(50 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 마이크로파에서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 7% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(두 분획을 수집하였음). 제2 분획으로부터의 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25× 150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 3개의 피크를 얻었다.

A-15a:

피크-1을 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물(80 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 512.46 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.90 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.90 (d,　J　= 0.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.38 (m,　J　= 5.2 Hz, 2H), 7.19 (m,　J　= 4.3 Hz, 3H), 6.99 (d,　J　= 7.4 Hz, 1H), 4.26 (t,　J= 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d,　J　= 21.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.73 (t,　J　= 6.9 Hz, 1H), 1.06 (d,　J　= 29.2 Hz, 6H).

A-15b:

피크-2를 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물(60 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 478.45 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.32 (m,　J　= 1.9 Hz, 2H), 7.90 (d,　J　= 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d,　J　= 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d,　J　= 6.5 Hz, 2H), 7.44 (m,　J　= 3.8 Hz, 3H), 6.36 (d,　J　= 20.2 Hz, 1H), 5.24 (d,　J　= 49.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).

A-15c: 피크-3을 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물(22 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 588.58 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO); δ 8.10 (d,　J　= 5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.50 (m,　J　= 3.0 Hz, 2H), 7.25 (m,　J　= 6.3 Hz, 6H), 6.17 (t,　J　= 16.4 Hz, 1H), 4.67 (m,　J　= 20.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).

실시예 A-16

단계 b) 6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-16a)

마이크로파 바이알에 톨루엔(10 mL) 중 화합물 A-15a(250 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(51 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘(191 mg, 0.6 mmol)을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(PPh₃)₄(27 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 마이크로파에서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 6% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 불순한 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(50 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 518.59 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (m, J = 2.1 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (m, J = 2.8 Hz, 2H), 7.24 (m, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).

분취용 SFC-1에 대한 조건

컬럼/치수: Chiralpak IG(30×250) mm, 5 μ

% CO₂: 70.0%

% 공용매: 30.0%(메탄올 중 0.5% 디에틸 아민)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214　nm

스택 시간: 5.6 min

로딩/주입: 5.5 mg

분취용 SFC에 대한 조건

컬럼/치수: Chiralpak IG(30×250) mm, 5 μ

% CO₂: 55.0%

% 공용매: 45.0%(메탄올 중 0.5% 디에틸 아민)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 100.0 bar

UV: 214　nm

스택 시간: 4.0 min

로딩/주입: 12.5 mg

실시예 A-17

단계 b) 2-클로로-8-이미노-N,N,7-트리메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-아민(A-17a)

밀봉된 튜브에서 디메틸 아민(MeOH 중 2M) (3.3 mL, 6.6 mmol) 중 화합물 A-8b(300 mg, 0.7 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(270 mg, 66%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 465.35 [M+H]⁺.

단계 b) 8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-N,N,7-트리메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-아민(A-17b)

마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 화합물 A-17a(260 mg, 0.6 mmol) 및 탄산나트륨(297 mg, 2.8 mmol)의 교반된 용액에 (2-이소프로필페닐)보론산(138 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(46 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 2% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 잔류물을 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 31%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 549.64 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.91 (d,　J　= 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.56 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d,　J　= 7.7 Hz, 2H), 7.40 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.35 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 7.22 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 6.11 (d,　J　= 40.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (t,　J　= 6.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.14 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

분취용 SFC에 대한 조건

컬럼/치수: Chiralcel OD-H(250 x 30 mm), 5 μ

CO₂: 85.0% 공용매: 15.0%(메탄올 중 30 mM 메탄올성 암모니아)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 6.6 min

로딩/주입: 10 mg

실시예 A-18

단계 a) 2-클로로-8-이미노-N,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-아민(A-18a)

밀봉된 튜브에서 메틸아민(MeOH 중 2M) (3.3 mL, 6.6 mmol) 중 화합물 A-8b(300 mg, 0.7 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(270 mg, 89%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 451.32 [M+H]⁺.

단계 b) 8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-N,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-아민(A-18b)

마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(8.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 화합물 A-18a(270 mg, 0.6 mmol) 및 탄산나트륨(318 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 (2-이소프로필페닐보론붕산(148 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl_2ㆍDCM(49 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 중성 알루미나에서 3% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 잔류물을 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 18%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 535.59 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.91 (d,　J　= 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.53 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.45 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.38 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.33 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 7.20 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 6.50 (q,　J　= 4.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (m,　J　= 6.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.91 (d,　J　= 4.5 Hz, 3H), 1.13 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

분취용 SFC에 대한 조건

컬럼/치수: Chiralpak-IG(250×30) mm, 5 μ

CO₂: 70.0%

공용매: 30.0%(메탄올 중 30 mM 메탄올성 암모니아)

총 유량: 100.0 g/min

배압: 100.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 5.0 min

로딩/주입: 6.2 mg

실시예 A-19

2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민 및 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-19a & A-19b)

마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(10.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 화합물 I-20d(450 mg, 0.53 mmol) 및 탄산나트륨(226 mg, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 (2-이소프로필페닐)보론산(105 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(44 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 3-4% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 불순한 화합물을 실리카 겔에서 1-3% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 잔류물을 분취용 SFC로 추가로 정제하였다.

A-19a:

피크-1을 농축시켜 표제 화합물(6 mg, 2%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 506.56 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.45 (m, J = 5.4 Hz, 5H), 7.37 (m, J = 4.0 Hz, 2H), 7.21 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.54 (d, J = 57.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

A-19b:

피크-2를 농축시켜 표제 화합물(25 mg, 9%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 506.56 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.24 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 7.50 (m, J = 7.3 Hz, 5H), 7.37 (m, J = 4.3 Hz, 2H), 7.22 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 50.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 15.6 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H).

분취용 SFC에 대한 조건

컬럼/치수: Chiralpak IG(30×250) mm, 5 μ

% CO₂: 75.0%

% 공용매: 25.0%(메탄올)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 100.0 bar

UV: 214　nm

스택 시간: 6.0 min

로딩/주입: 3.05 mg

실시예 A-20

단계 a) 2-클로로-6-메톡시-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-20a)

NaOMe(MeOH 중 2.5M) (0.2 5mL, 1.1 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 화합물 A-8b(300 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수을 잔류물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300 mg, 97%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 452.30 [M+H]⁺.

단계 b) 2-(2-이소프로필페닐)-6-메톡시-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-20b)

(2-이소프로필페닐)보론산(166 mg, 1.0 mmol) 및 탄산나트륨(161 mg, 1.5 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(13 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-20a(300 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(37 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 7% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(80 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 536.60 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (m, J = 3.3 Hz, 1H), 7.24 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-21

단계 a) 2-클로로-N4-(4-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민 및 2-클로로-N4-(4-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-21a)

K₂CO₃(875 mg, 6.8 mmol)를 DMF(10 mL) 중 화합물 I-21b(1 g, 2.3 mmol) 및 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(600 mg, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 빙수로 켄칭하고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 20% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리 불가능한 표제 화합물(350 mg, 18%)의 혼합물을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 363.25 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(4-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민 및 2-클로로-9-(4-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-21b)

브롬화시아노겐(255 mg, 2.4 mmol)을 EtOH(10 mL) 중 화합물 A-21a(350 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리 불가능한 표제 화합물(150 mg, 44%)의 혼합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 388.25 [M+H]⁺.

단계 c) 9-(4-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-21c)

탄산나트륨(51.2 mg, 0.5 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 화합물 A-21b(150 mg, 0.2 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(39 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(8 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈시시키고, 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 불순한 화합물을 분취용 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물(8 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 472.51 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.24 (s, 1H), 7.48 (q, J = 2.9 Hz, 5H), 7.38 (m, J = 3.4 Hz, 2H), 7.22 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.27 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

분취용 SFC에 대한 조건

컬럼/치수: Chiralpak IG(30×250) mm, 5 μ

% CO₂: 65.0%

% 공용매: 35.0%(메탄올 중 0.5% 디에틸아민)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214　nm

스택 시간: 17 min

로딩/주입: 2.9 mg

실시예 A-22

6-클로로-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민 및 2,6-비스(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-22a & A-22b)

(2-이소프로필페닐)보론산(67 mg, 0.41 mmol) 및 탄산나트륨(216 mg, 2.04 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중 화합물 A-8b(200 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(30 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 실리카 겔에서 7% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25× 150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다.

A-22a: 피크-2를 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물(30 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 540.56 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (t,　J　= 7.4 Hz, 2H), 7.48 (m,　J　= 5.9 Hz, 3H), 7.41 (t,　J　= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (m,　J　= 4.1 Hz, 1H), 6.78 (d,　J　= 23.5 Hz, 1H), 5.20 (d,　J　= 54.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (d,　J　= 6.1 Hz, 3H), 3.43 (t,　J　= 5.8 Hz, 1H), 1.10 (t,　J　= 6.3 Hz, 6H).

A-22b: 피크-3을 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물(30 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 624.71 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.50 (m, J = 3.1 Hz, 5H), 7.35 (m, J = 5.2 Hz, 3H), 7.23 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 87.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 48.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

실시예 A-23

단계 a) 2-클로로-6-사이클로프로필-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-23a)

사이클로프로필보론산(70 mg, 0.82 mmol) 및 탄산나트륨(130 mg, 1.2 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(8 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-8b(200 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(30 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 8% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 63%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 462.46 [M+H]⁺.

단계 b) 6-사이클로프로필-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-23b)

(2-이소프로필페닐)보론산(85 mg, 0.52 mmol) 및 탄산나트륨(83 mg, 0.8 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(8 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-23a(150 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(19 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 7% MeOH/DCM으로 용출시켰다. 잔류물을 이동상(피크-2)으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 27%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 546.65 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.91 (d,　J　= 0.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.48 (q,　J　= 3.0 Hz, 3H), 7.36 (m,　J　= 3.8 Hz, 2H), 7.21 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.17 (d,　J　= 46.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.47 (t,　J　= 6.4 Hz, 1H), 1.11 (d,　J　= 6.9 Hz, 10H).

실시예 A-24

단계 a) 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-24a)

DIPEA(2.9 mL, 16.6 mmol)를 DMF(20 mL) 중 화합물 I-22b(800 mg, 3.3 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(590 mg, 3.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 중성 알루미나에서 석유 에테르 중 70% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 52%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 383.21 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-24b)

브롬화시아노겐(1.8 g, 17.4 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 화합물 A-24a(700 mg, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 석유 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(400 mg, 53%)을 고체로서 수득하였다.　LCMS (ES+) 408.22 [M+H]⁺.

단계 c) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-24c)

(2-이소프로필페닐)보론산(161 mg, 1.0 mmol))을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중 화합물 A-24b(200 mg, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨(260 mg, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(40 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(80 mL), 염수(80 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 중성 알루미나에서 2% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(115 mg, 47%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 492.54 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.68 (d,　J　= 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d,　J　= 8.6 Hz, 2H), 7.50 (m,　J　= 6.0 Hz, 3H), 7.37 (m,　J　= 3.6 Hz, 2H), 7.23 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 7.03 (d,　J　= 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d,　J　= 14.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.44 (t,　J　= 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.09 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-25

단계 a) 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-25a)

K₂CO₃(1.4 g, 10 mmol) 및 화합물 I-23b(718 mg, 2.8 mmol)를 DMF(15 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(450 mg, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 65-70% EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 52%)의 혼합물을 반고체로서 제공하였다. LCMS (ES+) m/z 400.22 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-25b)

브롬화시아노겐(716 mg, 6.8 mmol)을 EtOH(10 mL) 중 화합물 A-25a(750 mg, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 DCM 중 3-6% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 29%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 425.35 [M+H]⁺.

단계 c) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-25c)

(2-이소프로필페닐)보론산(139 mg, 0.85 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-25b(300 mg, 0.71 mmol) 및 탄산나트륨(300 mg, 2.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(58 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 탈기시키고, 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 중성 알루미나에서 4-6% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 12%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 509.55 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.54 (s, 1H), 8.24 (t,　J　= 15.0 Hz, 1H), 7.95 (d,　J　= 7.5 Hz, 2H), 7.49 (m,　J　= 5.1 Hz, 3H), 7.36 (m,　J　= 3.3 Hz, 2H), 7.22 (m,　J　= 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d,　J　= 37.3 Hz, 1H), 5.18 (d,　J= 51.1 Hz, 2H), 3.39 (d,　J　= 12.1 Hz, 3H), 1.06 (d,　J　= 6.7 Hz, 6H).

실시예 A-26

단계 a) 2-클로로-N4-(1-(1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)에틸)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-26a)

DIPEA(1.7 mL, 9.5 mmol)를 DMF(10 mL) 중 화합물 I-24c(550 mg, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(340 mg, 1.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 중성 알루미나에서 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 65%)을 고체로서 수득하였다.　LCMS (ES+) 384.26 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(1-(1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)에틸)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-26b)

브롬화시아노겐(276 mg, 2.6 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 화합물 A-26a(400 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고(포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하였음), EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(350 mg, 43%)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 409.44 [M+ H]⁺.

단계 c) 9-(1-(1-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)에틸)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-26c 및 A-26d)

(2-이소프로필페닐)보론산(320 mg, 2.0 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중 화합물 A-26b(400 mg, 1.0 mmol) 및 탄산나트륨(518 mg, 4.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(80 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 탈기시킨 다음, 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 또 다른 배치와 합하고, 중성 알루미나에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 라세미체를 키랄 SFC로 분리하였다.

A-26c: 피크-1을 농축시켜 표제 화합물(27 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 493.59 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.18 (d,　J　= 19.0 Hz, 1H), 7.51 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.44 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.38 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 7.24 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.39 (q,　J　= 5.8 Hz, 1H), 3.59 (t,　J　= 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.23 (d,　J　= 2.7 Hz, 1H), 3.14 (t,　J　= 12.2 Hz, 1H), 2.67 (m,　J　= 5.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.91 (d,　J　= 10.7 Hz, 1H), 1.49 (d,　J　= 6.9 Hz, 3H), 1.31 (m,　J　= 11.0 Hz, 3H), 1.22 (d,　J　= 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d,　J　= 6.7 Hz, 3H).

A-26d: 피크-2를 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물(26 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 493.59 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.18 (d,　J　= 18.8 Hz, 1H), 7.51 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.44 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.38 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 7.24 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.39 (q,　J　= 5.8 Hz, 1H), 3.59 (t,　J　= 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.25 (m,　J　= 6.2 Hz, 1H), 3.13 (d,　J　= 11.7 Hz, 1H), 2.66 (d,　J　= 20.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.49 (d,　J　= 6.9 Hz, 3H), 1.32 (m,　J　= 10.4 Hz, 3H), 1.22 (d,　J= 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d,　J　= 6.8 Hz, 3H).

분취용 키랄 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralpak-IC(250×30) mm, 5 μ

CO₂: 60.0%

공용매: 40.0%(메탄올 중 30 mM 메탄올성 암모니아)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 7.0 min

로딩/주입: 4.4 mg

실시예 A-27

단계 a) 2,6-디클로로-N4-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-27a)

DIPEA(12.6 mL, 72.1 mmol)를 THF(200 mL) 중 화합물 I-11a(5.5 g, 24.1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 5분 동안 첨가한 다음, 화합물 I-8c(5.8 g, 22.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 빙냉수를 잔류물에 첨가하고, EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 60% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.2 g, 73%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 397.24 [M+H]⁺.

단계 b) 2,6-디클로로-9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-27b)

브롬화시아노겐(2.6 g, 24.6 mmol)를 EtOH(80 mL) 중 화합물 A-27a(4 g, 9.9 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 침전된 고체를 여과하고, EtOH(10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(2.2 g, 46%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 422.36 [M+H]⁺.

단계 c) 2-클로로-9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6,7-디메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-27c)

1,4-디옥산(15 mL) 및 물(5 mL) 중 화합물 A-27b(1.5 g, 3 mmol) 및 메틸 보론산(280 mg, 4.7 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(1.7 g, 16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(230 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 41%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 402.36 [M+ H]⁺.

단계 d) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(5-플루오로-2-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-27d)

1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-27c(300 mg, 0.7 mmol) 및 2-(5-플루오로-2-이소프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(322 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(175 mg, 1.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(53 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 16%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 504.58 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.62 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (q,　J　= 4.8 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (q,　J　= 4.3 Hz, 1H), 7.19 (m,　J　= 4.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (t,　J　= 6.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.07 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-28

9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-28)

1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-27c(200 mg, 0.41 mmol) 및 2-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(205 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(110 mg, 1.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(34 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 16%)을 고체로 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 504.58 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.62 (d,　J　= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (m,　J　= 3.4 Hz, 2H), 7.16 (m,　J　= 3.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.15 (d,　J　= 36.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.28 (d,　J= 7.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.19 (q,　J　= 2.6 Hz, 6H).

실시예 A-29

단계 a) 2-클로로-N4-(2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-29a)

DIPEA(730 mg, 5.62 mmol) 및 화합물 I-25c(530 mg, 1.1 mmol)를 THF(20 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸 피리미딘-5-아민(200 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 85℃에서 40시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 51%)을 고체로서 수득하였다.　LCMS (ES+) 415.34 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-29b)

브롬화시아노겐(320 mg, 3.0 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 화합물 A-29a(250 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(250 mg, 31%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 440.30 [M+H]⁺.

단계 c) 9-(2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-29c)

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-29b(240 mg, 0.6 mmol), (2-이소프로필페닐)보론산(110 mg, 0.7 mmol) 및 탄산나트륨(121 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(22 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(13 mg, 4%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 524.57 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.25 (s, 1H), 7.95 (d,　J　= 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d,　J　= 11.2 Hz, 1H), 7.48 (m,　J　= 3.4 Hz, 2H), 7.36 (m,　J　= 3.4 Hz, 3H), 7.21 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 1.05 (d,　J　= 6.8 Hz, 6H).

실시예 A-30

9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(3-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-6,7-디메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-30)

1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL)에 화합물 A-27c(200 mg, 0.41 mmol) 및 화합물 I-26c(282 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(110 mg, 1.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(34 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 9%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 502.56 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.63 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.55 (q,　J　= 2.9 Hz, 1H), 7.38 (m,　J　= 5.2 Hz, 4H), 7.23 (m,　J　= 4.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).

실시예 A-31

2-(3-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-31)

1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-8c(130 mg, 0.3 mmol)와 화합물 I-26c(190 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(74 mg, 0.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(23 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 2회 추가로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 19%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 536.60 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.92 (d,　J　= 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.56 (q,　J　= 2.9 Hz, 1H), 7.43 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.38 (m,　J　= 4.3 Hz, 1H), 7.23 (m,　J　= 3.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.89 (t,　J　= 1.6 Hz, 1H), 4.47 (d,　J　= 0.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).

실시예 A-32

8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-올(A-32)

트리메틸요오도실란(0.31 mL, 2.2 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중 화합물 A-20b(300 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 빙수을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄)로 세척하고, 여과하고 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 DCM 중 9% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.5 g)을 고체로서 수득하였다. 불순한 화합물을 이동상으 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 2회 정제하여 표제 화합물(34 mg, 11%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 522.59 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.28 (s, 1H), 7.92 (d,　J　= 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.33 (t,　J　= 3.6 Hz, 3H), 7.18 (d,　J　= 5.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.05 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-33

단계 a) 2-클로로-N4-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-33a)

DIPEA(360 mg, 2.8 mmol)를 THF(10 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(100 mg, 0.6 mmol) 및 화합물 I-27c(385 g, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 61%)을 수득하였다.　LCMS (ES+) 415.28 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-33b)

브롬화시아노겐(192 mg, 1.8 mmol)을 EtOH(10 mL) 중 화합물 A-33a(150 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 40시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 펜탄, 디에틸 에테르 및 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물(159 mg, 25%)을 수득하였다.　LCMS (ES+) 440.27 [M+H]⁺.

단계 c)

9-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-33c)

마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 화합물 A-33b(100 mg, 0.23 mmol), (2-이소프로필페닐)보론산(45 mg/0.3 mmol) 및 탄산나트륨(51 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(9 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 2회 정제하고 동결건조시켰다. 잔류물을 SFC로 추가로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(8 mg, 6%)을 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 524.61 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (d,　J　= 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t,　J　= 7.7 Hz, 1H), 7.47 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.38 (m,　J　= 3.4 Hz, 3H), 7.31 (d,　J　= 6.1 Hz, 1H), 7.22 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.52 (d,　J　= 4.7 Hz, 1H), 5.19 (q,　J　= 13.6 Hz, 2H), 3.57 (d,　J　= 1.2 Hz, 3H), 3.42 (q,　J　= 8.0 Hz, 4H), 1.08 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

분취용 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralcel OJ-H(250×21 mm), 5 μ

CO₂: 90.0%

공용매: 10.0%(메탄올 중 0.5% 디에틸아민)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 14 min

로딩/주입: 1.5 mg

실시예 A-34

단계 a) 2-클로로-N5-사이클로부틸-N4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(A-34a)

DIPEA(8 mL, 45.8 mmol)를 THF(50 mL) 중 화합물 I-28b(5.2 g, 15.3 mmol) 및 화합물 I-6b(4.1 g, 15.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 30-40% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 1%)을 고체로서 수득하였다.

단계 b) 2-클로로-7-사이클로부틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-34b)

브롬화시아노겐(42 mg, 0.4 mmol)을 EtOH(3 mL) 중 화합물 A-34a(100 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 80% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 38%)을 고체로서 수득하였다.　LCMS (ES+) 462.38 [M+H]⁺.

단계 c) 7-사이클로부틸-2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-34c)

1,4-디옥산(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 화합물 A-34b(110 mg, 0.1mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(17 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 탄산나트륨(21 mg, 0.2 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(6 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 반응 혼합물을 마이크로파에서 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25× 150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 41%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 546.65 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (d,　J　= 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (m,　J　= 5.7 Hz, 3H), 7.38 (m,　J　= 3.6 Hz, 2H), 7.23 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.57 (d,　J　= 88.4 Hz, 1H), 5.05 (m,　J= 29.3 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (m,　J　= 6.6 Hz, 1H), 2.76 (t,　J　= 5.5 Hz, 2H), 2.34 (m,　J　= 5.2 Hz, 2H), 1.92 (t,　J　= 6.4 Hz, 1H), 1.77 (m,　J　= 4.5 Hz, 1H), 1.10 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-35

단계 a) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(피리딘-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-35a)

피리딘-2-일보론산(317 mg, 2.6 mmol) 및 탄산세슘(3.5 g, 11 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(24 mL) 및 물(6 mL) 중 화합물 A-8b(1.0 g, 2.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(176 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시키고, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 7% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 5%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 499.45 [M+ H]⁺.

단계 b) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(피리딘-2-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-35b)

(2-이소프로필페닐)보론산(40 mg, 0.24 mmol) 및 탄산나트륨(38 mg, 0.4 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(9 mL) 및 물(3 mL) 증 화합물 A-35a(220 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(10 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 7% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25× 150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 57%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 583.69 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.75 (d,　J　= 4.1 Hz, 1H), 8.09 (d,　J　= 7.9 Hz, 1H), 8.01 (m,　J　= 3.4 Hz, 1H), 7.92 (d,　J　= 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.61 (q,　J　= 2.9 Hz, 1H), 7.51 (m,　J　= 2.1 Hz, 3H), 7.41 (m,　J　= 4.8 Hz, 2H), 7.25 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m,　J　= 6.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.14 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-36

9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-클로로페닐)-6,7-디메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-36)

(2-클로로페닐)보론산(158 mg, 1 mmol) 및 탄산세슘(820 mg, 2.5 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)에 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(15 mL) 중 화합물 A-27c(250 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, XPhos-Pd-G2(40 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시킨 다음. 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc(100 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25× 150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(17 mg, 6%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 478.41 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.63 (m,　J　= 4.2 Hz, 3H), 7.46 (m,　J　= 4.4 Hz, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.39 (d,　J　= 17.7 Hz, 1H), 5.15 (d,　J　= 48.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.67 (d,　J　= 8.8 Hz, 3H).

실시예 A-37

단계 a) 2-클로로-N4-(3-메톡시-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-37a)

DIPEA(2.2 mL, 12.6 mmol)를 THF(30 mL) 중 화합물 I-29c(1.8 g, 5.9 mmol) 및 2,4-디클로로-N-메틸 피리미딘-5-아민(1.12 g, 6.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 80-90% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 48%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 427.27 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(3-메톡시-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-37b)

브롬화시아노겐(60 mg, 0.6 mmol)을 EtOH(5 mL) 중 화합물 A-37a(100 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(130 mg, 83%)을 수득하였다.　LCMS (ES+) 452.27 [M+H]⁺.

단계 c) 2-(2-이소프로필페닐)-9-(3-메톡시-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-37c)

1,4-디옥산(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 화합물 A-37b(130 mg, 0.2 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(40 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 마이크로파 바이알에서 탄산나트륨(50 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(15 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 마이크로파에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 25%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 536.60 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 7.88 (d,　J　= 1.1 Hz, 1H), 7.48 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.38 (m,　J　= 3.5 Hz, 2H), 7.29 (t,　J　= 7.8 Hz, 2H), 7.22 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.94 (d,　J　= 7.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (d,　J　= 31.8 Hz, 7H), 1.09 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-38

단계 a) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-6,7-디메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-38)

(2-이소프로필페닐)보론산(142 mg, 0.9 mmol) 및 탄산나트륨(300 mg, 2.8 mmol)을 1,4-디옥산(8 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-27c(400 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(47 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시킨 다음 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(100 mg, 34%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 486.57[M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.62 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (q,　J　= 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d,　J　= 7.8 Hz, 2H), 7.36 (m,　J　= 4.0 Hz, 3H), 7.21 (m,　J　= 3.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (t,　J　= 6.8 Hz,1 H), 2.67 (s, 3H), 1.09 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-39

단계 a) 8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카복실산(A-39a)

MeOH(10 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-13b(100 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(38 mg, 0.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 6N HCl로 중화하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물(90 mg, 86%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 550.61 [M+H]⁺.

단계 b) 8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-N,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카복사미드(A-39b)

DIPEA(57 mg, 0.43 mmol) 및 T₃P(113 mg, 0.43 mmol)를 DCM(15 mL) 중 화합물 A-39a(80 mg, 0.15 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 메틸아민(THF 중 2M) (0.73 mL, 1.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3×20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25× 150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(65 mg, 79%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 563.62 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.66 (q,　J　= 4.6 Hz, 1H), 7.91 (d,　J　= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (t,　J　= 4.2 Hz, 2H), 7.62 (q,　J　= 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.41 (m,　J　= 3.9 Hz, 2H), 7.25 (m,　J　= 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.41 (d,　J　= 5.7 Hz, 1H), 2.83 (d,　J　= 4.9 Hz, 3H), 1.09 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-40

단계 a) 8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-N,N,7-트리메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카복사미드(A-40)

DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 및 T₃P(0.1 mL, 0.4 mmol)를 DCM(15 mL) 중 화합물 A-39a(70 mg, 0.13 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 디메틸아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3×20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 또 다른 배치와 합하고, 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(60 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 577.63 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.92 (d,　J　= 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (m,　J　= 4.7 Hz, 3H), 7.39 (m,　J　= 3.1 Hz, 2H), 7.24 (m,　J　= 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d,　J　= 36.3 Hz, 1H), 5.20 (d,　J　= 40.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.09 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-41

단계 a) 8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카복사미드(A-41)

DIPEA(0.06 mL, 0.3 mmol) 및 T₃P(0.08 mL, 0.3 mmol)를 DCM(15 mL) 중 화합물 A-39a(60 mg, 0.11 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 염화암모늄(18 mg, 0.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, DCM(3×20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(52 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 549.60 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d,　J　= 6.4 Hz, 2H), 7.63 (q,　J　= 2.9 Hz, 1H), 7.43 (m,　J　= 6.7 Hz, 4H), 7.25 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d,　J　= 48.1 Hz, 1H), 5.22 (d,　J= 52.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 1.10 (s, 6H).

실시예 A-42

단계 a) 2-(5-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-6,7-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-42)

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 A-8c(500 mg, 1.0 mmol) 및 화합물 I-30c(758 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(255 mg, 2.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(79 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 2%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 536.60 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.92 (d,　J　= 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (m,　J　= 3.9 Hz, 3H), 7.27 (q,　J　= 4.8 Hz, 1H), 7.21 (m,　J　= 3.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.14 (d,　J　= 42.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).

실시예 A-43

단계 a) 2-클로로-N4-(3,5-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(A-43a)

DIPEA(1.5 g, 11.2 mmol)를 THF(20 mL) 중 2,4-디클로로-N-메틸피리미딘-5-아민(200 mg, 1.1 mmol) 및 화합물 I-31c(873 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에서 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 37%)을 수득하였다. LCMS (ES+) 433.32 [M+H]⁺.

단계 b) 2-클로로-9-(3,5-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-43b)

브롬화시아노겐(490 mg, 4.6 mmol)을 EtOH(10 mL) 중 화합물 A-43a(400 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 17%)을 수득하였다.　LCMS (ES+) 458.33 [M+H]⁺.

단계 c) 9-(3,5-디플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-43c)

마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 화합물 A-43b(350 mg, 0.8 mmol), (2-이소프로필페닐)보론산(150 mg, 0.9 mmol) 및 탄산나트륨(170 mg, 1.6 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(62 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN에서 역상 크로마토그래피로 2회 추가로 정제하였다. 불순한 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(7 mg, 1%)을 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 542.54 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (d,　J　= 0.9 Hz, 1H), 7.47 (q,　J　= 3.0 Hz, 1H), 7.38 (m,　J　= 3.4 Hz, 2H), 7.29 (d,　J　= 8.5 Hz, 2H), 7.22 (m,　J　= 3.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.20 (d,　J　= 41.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.42 (t,　J　= 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 A-44

단계 a) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(5-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-6,7-디메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-44)

1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-27c(300 mg, 0.7 mmol) 및 화합물 I-30c(553 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(172 mg, 1.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(53 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5-10% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 피크-1로부터 얻어진 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 6%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 502.52 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.63 (d,　J　= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (m,　J　= 5.7 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (q,　J　= 4.8 Hz, 1H), 7.21 (m,　J　= 3.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).

실시예 A-45

단계 a) 2-클로로-9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-45a)

DIPEA(0.6 mL, 3.4 mmol), 요오드화구리(41 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(74 mg, 0.1 mmol)을 DMF(10 mL) 중 화합물 A-27b(500 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 프로프-1-인(0.05 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(600 mg, 58%)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 426.40 [M+H]⁺.

단계 b) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-클로로페닐)-7-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-45b)

(2-클로로페닐)보론산(147 mg, 0.94 mmol) 및 탄산세슘(764 mg, 2.3 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-45a(500 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, XPhos-Pd-G2(37 mg, 4.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc(100 mL)로 세척하고, 여액을 물 및 염수(2×100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 X-Bridge C18(30× 250) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 수득된 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(20 mg, 8%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 502.44 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.62 (m,　J　= 3.3 Hz, 3H), 7.46 (m,　J　= 3.5 Hz, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (d,　J　= 35.6 Hz, 1H), 5.15 (d,　J　= 51.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (d,　J　= 13.4 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H).

실시예 A-46

단계 a) 2-클로로-9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(사이클로프로필에티닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-46a)

DIPEA(1.3 mL, 7.4 mmol), 요오드화구리(89 mg, 0.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(155 mg, 0.2 mmol)을 DMF(12 mL) 중 화합물 A-27b(1 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 에티닐사이클로프로판(210 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 빙수였고, DCM(3×30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.3 g, 51%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 452.41 [M+H]⁺.

단계 b) 9-(4-(4-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-클로로페닐)-6-(사이클로프로필에티닐)-7-메틸-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(A-46b)

(2-클로로페닐)보론산(350 mg, 2.2 mmol) 및 탄산세슘(1.8 g, 5.5 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-46a(1.3 g, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, XPhos-Pd-G2(90 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 탈기시킨 다음 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, DCM(3×30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 3% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 3%)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 528.53 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.61 (m, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (m, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 1.70 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 0.99 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 0.86 (m, J = 2.6 Hz, 1H).

실시예 B-1

단계 a) 2-클로로-N-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-5-니트로피리미딘-4-아민(B-1a)

DIPEA(2.12 mL, 12.2 mmol)를 DMF(5 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1.42 g, 7.32 mmol) 및 화합물 I-5d(1.6 g, 6.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 25% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1 g)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 420.24 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 b) 2-클로로-N4-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4,5-디아민(B-1b)

Fe(472 mg, 8.50 mmol) 및 NH₄Cl(180 mg, 3.40 mmol)을 에탄올(15 mL), THF(15 mL) 및 물(6 mL) 중 화합물 B-1a(1 g, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르(2×5 mL) 및 n-펜탄(2×5 mL)으로 분쇄하여 표제 화합물(800 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 390.34 [M+H]⁺.

단계 c) 2-클로로-N5-메틸-N4-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4,5-디아민(B-1c)

NaOMe(MeOH 중 2.5M) (1.2 mL, 5.13 mmol)을 MeOH(5 mL) 중 화합물 B-1b(800 mg, 2.1 mmol) 및 파라포름알데하이드(93 mg, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, NaBH₄(194 mg, 5.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, NaBH₄(194 mg, 5.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 물(5 mL)을 잔류물에 첨가하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르(2×5 mL) 및 n-펜탄(2×5 mL)으로 분쇄하여 표제 화합물(500 mg, 57 %)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 404.32 [M+H]⁺.

단계 d) 2-클로로-7-메틸-9-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(B-1d)

브롬화시아노겐(420 mg, 4.00 mmol)을 EtOH(15 mL) 중 화합물 B-1c(450 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)에 용해시키고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르(2×5 mL) 및 n-펜탄(2×5 mL)으로 분쇄하여 조 표제 화합물(500 mg)을 액체로서 수득하였다. MS (ES+) 429.26 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 e) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-((1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(B-1e)

탄산나트륨(130 mg, 1.22 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(96 mg, 0.60 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 B-1d(500 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(36 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 조 생성물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 0.1% 포름산을 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 물(20 mL)을 수득된 화합물에 첨가하고, 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, DCM(2×50 mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 표제 화합물(52 mg, 20%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 513.43 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.50 (m, J = 2.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (m, J = 3.3 Hz, 1H), 7.24 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.66 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.44 (m, J = 6.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 B-2

단계 a) 2-클로로-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-니트로피리미딘-4-아민(B-2a)

DIPEA(13.7 mL, 78.4 mmol)를 DMF(45 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(9.1g, 47.0 mmol) 및 화합물 I-6b(10 g, 39.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 25% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.1 g)을 액체로서 수득하였다.　LCMS (ES+) 413.12 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 b) 2-클로로-N4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(B-2b)

Fe(2.6 g, 46.03 mmol) 및 NH₄Cl(985 mg, 18.41 mmol)을 에탄올(20 mL), THF(20 mL) 및 물(8 mL) 중 화합물 B-2a(4 g, 9.20 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 조 화합물을 실리카 겔에서 75% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 64%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) 383.19 [M+H]⁺.

단계 c) 2-클로로-N5-메틸-N4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민(B-2c)

MeOH 중 NaOMe(25%, 2.80 g, 12.80 mmol)의 용액을 MeOH(20 mL) 중 화합물 B-2b(1 g, 2.6 mmol) 및 파라포름알데하이드(115 mg, 3.84 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음, NaBH₄(242 mg, 6.40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 물(5 mL)을 잔류물에 첨가하고, EtOAc(2×75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 75% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 397.21 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 d) 2-클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(B-2d)

브롬화시아노겐(111 mg, 1.1 mmol)을 EtOH(5 mL) 중 화합물 B-2c(180 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다르 로트의 브롬화시아노겐(56 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)에 용해시키고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르(2×5 mL) 및 n-펜탄(2×5 mL)으로 분쇄하여 조 표제 화합물(100 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 422.24 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 e) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(B-2e)

탄산나트륨(25 mg, 0.23 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(23 mg, 0.14 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중 화합물 B-2d(100 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(7 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰다(Na₂SO₄). 조 화합물을 실리카 겔에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 0.1% 포름산을 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 24%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 506.28 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (m, J = 2.6 Hz, 3H), 7.38 (m, J = 3.7 Hz, 2H), 7.23 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 B-3

단계 a) 7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-페닐-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-3a)

탄산나트륨(111 mg, 1.0 mmol) 및 페닐보론산(213 mg, 1.74 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 B-2d(160 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(128 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 0.1% 포름산을 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 24%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 464.44 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.32 (m, J = 2.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 (m, J = 3.4 Hz, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).

실시예 B-4

7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-4)

탄산세슘(243 mg, 0.74 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(65 mg, 0.4 mmol)을 밀봉된 튜브에서 톨루엔(10 mL) 중 화합물 B-3a(390 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(PPh₃)₄(34 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 7% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃을 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 잔류물을 분취용 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 20%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 504.50 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (q, J = 5.5 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (m, J = 3.2 Hz, 2H), 7.26 (m, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).

분취용 SFC 조건

컬럼/치수: Chiralcel AD-H(250×4.6 mm), 5 μ

CO₂: 80.0%

공용매: 20.0%(메탄올 중 30 mM 메탄올성 암모니아)

총 유량: 70.0 g/min

배압: 90.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 10.5 min

로딩/주입: 9.5 mg

실시예 B-5

2-(2,6-디클로로페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-5)

(2,6-디클로로페닐)보론산(132 mg, 0.7 mmol) 및 K₃PO₄(80.3 mg, 0.4 mmol)를 THF(8 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 B-3a(350 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시키고, Xphos-Pg-G2(20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로파에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 DCM에서 8% MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 불순한 생성물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 0.1% 포름산의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 6%)을 고체로서 수득하였다.　LCMS (ES+) 532.45 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (q, J = 6.0 Hz, 3H), 5.20 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).

실시예 B-7

2-(2-클로로-6-메틸페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-7)

탄산나트륨(238 mg, 2.3 mmol) 및 화합물 I-9a(310 mg, 1.13 mmol)를 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(10 mL) 중 화합물 B-3a(250 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(37 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 4% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 5%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 512.46 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 10.28 (s, 1H), 7.64 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.00 (m, J = 10.8 Hz, 2H), 2.07 (m, J = 6.3 Hz, 2H), 1.38 (m, J = 15.7 Hz, 7H).

실시예 B-8

2-(2-클로로페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-8)

탄산나트륨(145 mg, 1.4 mmol) 및 (2-클로로페닐)보론산(112 mg, 0.7 mmol)을 1,4-디옥산(9 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 B-3a(300 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(41 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 7% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 YMC Trait C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 15%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 498.48 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (m, J = 2.3 Hz, 3H), 7.53 (m, J = 2.0 Hz, 3H), 7.43 (m, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 36.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (d, J = 9.1 Hz, 3H).

실시예 B-9

2-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-9)

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 B-3a(300 mg, 0.5 mmol) 및 2-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(285 mg, 0.65 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(132 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(41 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(119 mg, 45%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 524.53 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.24 (d,　J　= 25.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d,　J　= 7.1 Hz, 2H), 7.47 (q,　J　= 7.4 Hz, 2H), 7.27 (m,　J　= 2.6 Hz, 2H), 7.16 (m,　J　= 3.1 Hz, 1H), 6.56 (d,　J　= 34.1 Hz, 1H), 5.17 (d,　J= 50.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (d,　J　= 15.1 Hz, 3H), 3.29 (d,　J　= 8.5 Hz, 1H), 1.19 (d,　J　= 6.7 Hz, 6H).

실시예 B-10

단계 a) 2-(4-플루오로-2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-10)

2-(4-플루오로-2-이소프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(132 mg, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨(93 mg, 0.9 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 B-3a(150 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(26 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 탈기시키고, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 6% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물(50 mg, 27%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 524.53 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 7.92 (d,　J　= 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d,　J　= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (q,　J　= 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d,　J　= 8.3 Hz, 2H), 7.20 (q,　J　= 4.6 Hz, 1H), 7.06 (m,　J　= 3.9 Hz, 1H), 6.1(s,1H),5.17 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (m,　J　= 3.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.09 (d,　J　= 6.9 Hz, 6H).

실시예 B-11

2-(5-플루오로-2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(B-11)

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 B-3a(450 mg, 0.7 mmol) 및 2-(5-플루오로-2-이소프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(491 mg, 0.93 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, 탄산나트륨(190 mg, 2.0 mmol)에 이어 Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(58 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 실리카 겔에서 5% MeOH/DCM으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 24%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 524.57 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.25 (d,　J　= 24.7 Hz, 1H), 7.91 (d,　J　= 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d,　J　= 7.1 Hz, 2H), 7.45 (m,　J　= 6.5 Hz, 3H), 7.28 (q,　J　= 4.3 Hz, 1H), 7.20 (m,　J　= 4.0 Hz, 1H), 6.57 (d,　J　= 37.5 Hz, 1H), 5.18 (d,　J　= 50.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (d,　J　= 6.1 Hz, 1H), 3.39 (d,　J　= 14.4 Hz, 3H), 1.08 (d,　J　= 6.8 Hz, 6H).

실시예 C-1

단계 a) 2-클로로-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-퓨린-8-아민(C-1a)

브롬화시아노겐(390 mg, 3.70 mmol)을 EtOH(5 mL) 중 화합물 B-2b(400 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)에 용해시키고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 10% MeOH/DCM(1% Et₃N)으로 용출시켜 표제 화합물(150 mg)을 고체로서 수득하였다. MS (ES+) 408.19 [M+H]⁺. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.

단계 b) 2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-퓨린-8-아민(C-1b)

탄산나트륨(77 mg, 0.73 mmol) 및 (2-이소프로필페닐)보론산(72 mg, 0.44 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(9 mL) 및 물(3 mL) 중 화합물 C-1a(150 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 버블링하여 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ㆍDCM(21 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시켰다(Na₂SO₄). 조 화합물을 실리카 겔에서 75% EtOAc/석유 에테르로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 불순한 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄HCO₃의 구배를 사용하여 Kromosil C18(25×150) mm 10 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 20%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 492.27 [M+ H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 D-1 및 D-2

2-(2-이소프로필페닐)-N-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-퓨린-8-아민(D-1)

2-(2-이소프로필페닐)-N,N-디메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-퓨린-8-아민(D-2)

NaH(60%, 10 mg, 0.26 mmol) 및 CH₃I(0.02 mL, 0.26 mmol)를 THF(10 ml) 중 화합물 C-1b(150 mg, 0.26 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 빙냉수(40 mL)를 첨가하고, EtOAc(2×75 mL)로 혼합물을 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 이동상으로 H₂O:MeCN 중 10 mM NH₄OAc의 구배를 사용하여 X-Select C18(19×150) mm 5 μ 컬럼에서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8-1: 22 mg, 16%) 및 (8-2: 12 mg, 9%)을 고체로서 수득하였다.

D-1

MS (ES+) 506.44 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (m, J = 5.4 Hz, 2H), 7.37 (m, J = 4.1 Hz, 4H), 7.23 (m, J = 3.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

D-2

MS (ES+) 520.41 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 T-003

단계 a) 1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로판아민

THF(10 mL) 중 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(0.80 g, 3.18 mmol) 및 티타늄 이소프로폭시드(905 mg, 3.18 mmol, 948 μL)의 혼합물에 브롬화에틸마그네슘(3.4M, 1.9 mL, 6.46 mmol)를 -80℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(720 μL, 814 mg, 5.73 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 수성 수산화나트륨(2 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; 구배 MTBE-MeOH)로 처리하여 1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로판아민(0.10 g, 360 μmol, 11% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.05 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.58 (m, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 282.14; 실측치 282.1.

단계 b) 2-클로로-N5-메틸-N4-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로필]피리미딘-4,5-디아민

1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로판아민(0.10 g, 360 μmol), 2,4-디클로로-N-메틸-피리미딘-5-아민(0.10 g, 560 μmol) 및 DIPEA(46 mg, 360 μmol, 62 μL)를 DMF(1 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 LCMS는 작은 전환만 보여주었다. 반응 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 물(3 mL)로 희석하고, EtOAc(3 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-N5-메틸-N4-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로필]피리미딘-4,5-디아민(0.15 g, 조물질, LCMS로 24%)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 2.71 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.13 (q, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 423.15; 실측치 423.0.

단계 c) 2-클로로-7-메틸-9-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로필]퓨린-8-이민

물(0.25 mL) 중 시안화칼륨(46 mg, 710 μmol)의 용액을 MeOH(0.5 mL) 중 브롬(113 mg, 710 μmol, 36.6 μL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 변색될 때까지 교반하였다. MeOH(0.5 mL) 중 2-클로로-N5-메틸-N4-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로필]피리미딘-4,5-디아민(0.15 g, 354.75 μmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 9가 될 때까지 수성 탄산나트륨액으로 켄칭하고, DCM(3 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-7-메틸-9-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로 프로필]퓨린-8-이민(0.10 g, 조물질, LCMS에 의한 순도 57%)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 448.14; 실측치 448.2.

단계 d) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로필]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로필]퓨린-8-이민(0.10 g, 220 μmol), (2-이소프로필페닐)보론산(73 mg, 447 μmol), 카탁시움(cataCXium)(4.0 mg, 11 μmol)을 디옥산/물(5:1, 4 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다. CataCXium® A Pd G3(8.0 mg, 11 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(237 mg, 1.12 mmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 직접 HPLC(10-40-55-100% 0-2-12-13.2분, 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-[1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]사이클로프로필]퓨린-8-이민(T-003) (13 mg, 25 μmol, 11% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.99 - 1.13 (m, 6H), 1.45 - 1.80 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 5.94 - 6.42 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.17 - 8.32 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 532.28; 실측치 532.4.

실시예 T-076

단계 a) 2-(2-이소프로필-3-피리딜)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

디옥산/물(5:1, 4 mL) 중 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(150 mg, 356 μmol)의 용액에 (2-이소프로필-3-피리딜)보론산(117 mg, 711 μmol) 및 카탁시움(6.4 mg, 18 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비운 다음, Ar로 다시 채운 후 CataCXium Pd G3(13 mg, 18 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(377 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 직접 HPLC(2-10분 30% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필-3-피리딜)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-076) (13.0 mg, 25.7 μmol, 7.22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11 (d, 6H), 3.34 - 3.41 (m, 3H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.08 - 5.24 (m, 2H), 6.49 - 6.66 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 8.18 - 8.30 (m, 1H), 8.54 (dd, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 507.25; 실측치 507.2.

실시예 T-009

단계 a) 2-(2-사이클로프로필-3-피리딜)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(150 mg, 356 μmol)을 디옥산(1 mL) 및 물(0.1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 비우고, 아르곤으로 2회 다시 채웠다. 2-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(174 mg, 711 μmol), 탄산세슘(348 mg, 1.07 mmol) 및 cataCXium^® A Pd G3(15.0 mg, 20.6 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5 mL)로 희석하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(150 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분 35-60% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-사이클로프로필-3-피리딜)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-009) (46.0 mg, 91.2 μmol, 25.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.70 - 0.80 (m, 2H), 0.90 - 1.00 (m, 2H), 2.72 - 2.85 (m, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.11 - 5.30 (m, 2H), 6.50 - 6.69 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.62 - 7.72 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.21 - 8.32 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 505.23; 실측치 505.2.

실시예 T-087

단계 a) 2-(2-사이클로프로필페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(0.15 g, 356 μmol), 2-(2-사이클로프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(130 mg, 533 μmol), XPhos Pd G3(15.0 mg, 17.8 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(226 mg, 1.07 mmol)을 탈기된 물(0.5 mL) 및 디옥산(5 mL)에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기에서 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기상은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분 42% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-사이클로프로필페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-087) (51 mg, 101 μmol, 28.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.45 - 0.52 (m, 2H), 0.58 - 0.67 (m, 2H), 2.32 - 2.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.61 (br, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 504.24; 실측치 504.2.

실시예 T-033

단계 a) 7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]퓨린-8-이민(NBK0066-115)

디옥산(10 mL) 중 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(90.0 mg, 213 μmol), [2-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(87.88 mg, 426.74 μmol) 및 XPhos Pd G3(10.67 μmol)에 물(0.5 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 무수물(136 mg, 640 μmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL) 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-8분 50-75% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100 x 19 mm, 5 μm)로 처리하여 7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]퓨린-8-이민(T-033) (70.0 mg, 128 μmol, 59.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 3.34 - 3.40 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.07 - 5.25 (m, 2H), 6.54 (br, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 4H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.25 (br, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 548.18; 실측치 548.2.

실시예 T-021

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(80.0 mg, 190 μmol), 2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(102 mg, 379 μmol) 및 XPhos Pd G3(8.0 mg. 9.48 μmol)을 디옥산(8 mL)에 용해시켰다. 이어서, 물(0.5 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 무수물(121 mg, 567 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-8분 50-75% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min; 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-021) (60.0 mg, 113 μmol, 59.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 3.33 - 3.40 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.07 - 5.25 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 7.11 (t, 1H, CHF₂), 7.26 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.18 - 8.29 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 530.19; 실측치 530.2.

실시예 T-071

단계 a) 4-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-3-이소프로필-벤조니트릴

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(85 mg, 202 μmol), 3-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(82 mg, 304 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(128 mg, 605 μmol) 및 XPhos Pd G3(8.5 mg, 10.1 μmol)을 물(2 mL)과 디옥산(10 mL)의 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 비운 다음, Ar로 다시 채웠다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(30 mg)을 수득된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분 44% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 4-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-3-이소프로필-벤조니트릴(T-071) (32.0 mg, 60.3 μmol, 29.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.09 (d, 6H), 3.34 - 3.40 (m, 3H), 3.43 - 3.55 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.06 - 5.23 (m, 2H), 6.53 - 6.67 (m, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.61 - 7.70 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 8.20 - 8.29 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 531.25; 실측치 531.2.

실시예 T-019

단계 a) 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

디옥산(10 mL) 중 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(144 mg, 342 μmol)과 4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(315 mg, 513 μmol)의 혼합물에 물(2 mL) 중 탄산세슘(335 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다.

비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(28.0 mg, 34.2 μmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 물질을 물(5 mL) 및 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물(2×5 mL)로 세척하고, SiO₂ 패드를 통해 여과하였다. 모액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-1-6분 50-50-60% 물-메탄올, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-019) (11.0 mg, 20.5 μmol, 6.00% 수율)을 담황색 검으로서 수득하였으며 이는 동결건조 시 백색 분말로 고형화된다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 - 0.85 (m, 2H), 0.89 - 1.03 (m, 2H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 3.32 - 3.40 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.03 - 5.23 (m, 2H), 6.49 - 6.65 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.14 - 8.26 (m, 1H), 8.61 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 536.23; 실측치 536.2.

실시예 T-018

단계 a) 2-(2-이소프로필-5-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-(2-이소프로필-5-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.15 g, 576.53 μmol), 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(111 mg, 262 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(167 mg, 786 μmol)을 디옥산(8 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다. XPhosPdG3(10.0 mg, 13.1 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기에서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-8분 50-75% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필-5-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-018) (16.0 mg, 30.8 μmol, 11.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 동결건조 시 흰색 분말로 고형화된다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 1.02 - 1.08 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 5.06 - 5.23 (m, 2H), 6.43 - 6.54 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.16 - 8.24 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 520.28; 실측치 520.2; Rt = 1.22.

실시예 T-015

단계 a) 2-(2-이소프로필-6-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(100 mg, 237 μmol), (2-이소프로필-6-메틸-페닐)보론산(127 mg, 711 μmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(20.0 mg, 11.9 μmol)을 불활성 분위기에서 디옥산(8 mL)에 혼합하였다. 이어서, 물(0.5 mL) 중 탄산칼륨(98 mg, 711 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 분취량은 약 20%의 전환율을 보였다. 이어서, 1당량의 (2-이소프로필-6-메틸-페닐)보론산(42 mg)을 반응 혼합물에 1정을 첨가하고, 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-8분 50-75% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필-6-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-015) (10.0 mg, 19.3 μmol, 8.12% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 동결건조 시 백색 분말로 고형화된다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.98 (d, 6H), 1.89 (s, 3H), 3.36 - 3.41 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 5.12 (br, 2H), 6.13 - 6.82 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 520.28; 실측치 520.2.

실시예 T-070

단계 a) 2-(2-이소프로필-4-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-(2-이소프로필-4-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.18 g, 692 μmol), 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(146 mg, 346 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(220 mg, 1.04 mmol)을 불활성 분위기에서 디옥산(8 mL) 및 물(0.5 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 비우고, 아르곤으로 다시 채웠다. XPhos Pd G3(14.6 mg, 17.30 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 최종 화합물을 HPLC(2-8분 50-75% 물-메탄올, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100x19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필-4-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-070) (80.0 mg, 154 μmol, 44.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 동결건조 시 백색 분말로 고형화된다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.07 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.07 - 5.25 (m, 2H), 6.40 - 6.55 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.19 (br, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 520.28; 실측치 520.0; Rt = 1.29.

실시예 T-002

단계 a) 2-(2-이소프로필-3-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

물(1 mL)과 디옥산(5 mL)의 혼합물을 비우고, 아르곤으로 다시 채운 다음, 2-(2-이소프로필-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(93 mg, 356 μmol), 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(100 mg, 237 μmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(19 mg, 23.7 μmol) 및 탄산세슘(154 mg, 474 μmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 분취량의 LCMS는 미량의 생성물만 나타냈다. CataCXium® A Pd G3(17.3 mg, 23.7 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(5 mL)로 희석하고, EtOAc(3Х20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-8분 0-65% 물 + FA(0.1 부피%)-ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 정제하여 2-(2-이소프로필-3-메틸-페닐)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-002) (5.8 mg, 11.2 μmol, 4.71% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13 (d, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 1H), 8.74 - 8.96 (m, 1H). LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 520.28; 실측치 520.4.

실시예 T-082

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.20 g, 738 μmol), 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(156 mg, 369 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(235 mg, 1.11 mmol)을 디옥산(8 mL) 및 물(0.5 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. XPhos Pd G3(10 mg, 18.5 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-8분 50-75% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100 x 19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-082) (140 mg, 264 μmol, 71.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 3.33 - 3.38 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.06 - 5.23 (m, 2H), 6.52 - 6.63 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55 - 7.79 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 8.20 - 8.29 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 531.18; 실측치 531.2.

실시예 T-027

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(175 mg, 415 μmol)의 혼합물에 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(167 mg, 581 μmol), 탄산세슘(406 mg, 1.24 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(16.9 mg, 20.7 μmol)을 불활성 분위기에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-1-6분 35-35-80% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 원하는 생성물(30.4 mg, 순도 85%)을 수득하였다.

수득된 물질을 HPLC(0-5분 50-75% 물-메탄올, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 추가로 정제하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-027) (19.0 mg, 34.7 μmol, 8.37%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 3.33 - 3.39 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.10 - 5.25 (m, 2H), 6.52 - 6.59 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, CHF₂), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.19 - 8.29 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 548.18; 실측치 548.0.

실시예 T-053

단계 a) 7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-[2-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(0.12 g, 284 μmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)피리딘(411 mg, 711 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(211 mg, 996 μmol) 및 XPhos Pd G3(12.0 mg, 14.2 μmol)을 물(2 mL)과 디옥산(10 mL)의 탈기된 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기에서 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리한 다음, SiliaMetS^® 디머캅토트리아진(30 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분 45% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 정제하여 (T-053) (89 mg, 57.0% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.33 - 3.43 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.08 - 5.26 (m, 2H), 6.56 - 6.68 (m, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.24 - 8.33 (m, 1H), 8.35 - 8.45 (m, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 549.17; 실측치 549.2; Rt = 2.77.

실시예 T-001

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(100 mg, 237 μmol)을 디옥산(3 mL) 및 물(0.1 mL)에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 2회 다시 채웠다. 2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(137 mg, 474 μmol), XPhos Pd G3(10.0 mg, 11.9 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(151 mg, 711 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물에 SiliaMetS^® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분 45-70% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: Xbridge 100×19 mm, 5 μm (R))로 처리하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-001) (70.0 mg, 54% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.34 - 3.40 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.11 - 5.24 (m, 2H), 6.52 - 6.56 (m, 1H), 7.01 - 7.40 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 8.19 - 8.29 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 548.18; 실측치 548.2.

실시예 T-038

단계 a) 2-[4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

물(1 mL) 및 디옥산(6mL) 중 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(83 mg, 197 μmol), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(200 mg, 197 μmol) 및 탄산세슘(193 mg, 592 μmol)의 혼합물에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(16 mg, 20 μmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물(2×10 mL)로 세척하고, SiO₂ 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출 30-45% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-038) (3.2 mg, 3% 수율)을 갈색 검으로 수득하였으며 이는 동결건조 시 고형화된다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.38 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.10 (br, 2H), 6.35 (br, 1H), 7.40 - 7.76 (m, 6H), 8.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 564.18; 실측치 564.0; Rt = 2.45.

실시예 T-011

단계 a) 2-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(70 mg, 166 μmol), (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 -4-일)보론산(101 mg, 498 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(106 mg, 498 μmol)을 디옥산 및 물(5/1, 5 mL)에 혼합하였다. 수득된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채운 후, 카탁시움(3.0 mg, 8.3 μmol) 및 cataCXium^® Pd G3(6.0 mg, 8.3 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SiliaMetS^® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, HPLC(2-10분 50-100% 물-메탄올, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-011) (12.0 mg, 22.1 μmol, 13.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.33 - 3.40 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.10 - 5.14 (m, 2H), 6.60 - 6.77 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 544.16; 실측치 544.0.

실시예 T-039

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(120 mg, 284 μmol)의 용액에 2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(115 mg, 398 μmol), 탄산세슘(278 mg, 853 μmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(11.6 mg, 14.2 μmol)을 불활성 분위기에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분 50-75% 물-메탄올, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-039) (6.5 mg, 11.9 μmol, 4.17%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.34 - 3.41 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.06 - 5.28 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.07 (t, 1H, CHF₂), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.17 - 8.33 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 548.18; 실측치 548.0; Rt = 3.07.

실시예 T-079

단계 a) 7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]퓨린-8-이민

디옥산/물(5/1, 5 mL) 중 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(70 mg, 166 μmol)의 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(100 mg, 332 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨(88 mg, 415 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 비운 다음, Ar로 다시 채웠다.

비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(9.5 mg, 12 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, SiliaMetS^® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, HPLC(2-10분 30-55% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]퓨린-8-이민(T-079) (12.0 mg, 21.3 μmol, 12.9% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 동결건조 시 담갈색 분말로 고형화된다.

¹H NMR(600 MHz, DMSO-d₆) δ 3.28 - 3.39 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.01 (q, 2H), 5.06 - 5.22 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 8.19 - 8.29 (m, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 563.19; 실측치 563.0; Rt = 3.08.

실시예 T-036

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(80 mg, 190 μmol), 2-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(109 mg, 379.32 μmol) 및 디옥산/물(5/1, 5 mL)을 혼합하였다. 수득된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. XPhos Pd G3 (11.2 mg, 13.3 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(5 mL)로 희석하고, SiO₂ 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분 45% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로-페닐]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(T-036) (7.0 mg, 12.8 μmol, 6.74% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 동결건조 시 담황색 분말로 고형화된다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 - 3.40 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.03 - 5.21 (m, 2H), 6.50 - 6.62 (m, 1H), 7.01 - 7.27 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 1H).

LCMS (ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 548.18; 실측치 548.2.

실시예 T-063

단계 a) 4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴

탄산세슘(11.0 g, 33.7 mmol) 및 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(4.0 g, 16.9 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 혼합하였다. 아세토니트릴(10 mL) 중 요오드화에틸(2.63 g, 16.7 mmol, 1.36 mL)을 주위 온도에서 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(50 mL)로 희석하고, 용액을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(4.0 g, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.13 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 266.1; 실측치 266.0.

단계 b) (4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민

테트라하이드로푸란(100 mL) 중 수소화알루미늄리튬(860 mg, 22.6 mmol)의 현탁액에 THF(50 mL) 중 4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(2.4 g, 9.05 mmol)을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 3.6 mL의 THF로 희석된 0.9 mL의 물을 적가한 후 0.9 mL의 15% 수성 NaOH 및 2.7 mL의 물을 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, THF로 헹구었다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(2.5 g, 92.2% 수율)을 담황색의 점성 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.32 (t, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.00 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 270.14; 실측치 270.2.

단계 c) 2-클로로-N4-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민

N-메틸-2-피롤리돈(10 mL) 중 [4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(0.55 g, 2.04 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(792 mg, 6.13 mmol, 1.07 mL) 및 2,4-디클로로-N-메틸-피리미딘-5-아민(472.71 mg, 2.66 mmol)을 불활성 분위기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, H₂O(10 mL×3) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 2-클로로-N4-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(0.70 g, 1.70 mmol, 83.4%)을 담황색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.15; 실측치 411.2.

단계 d) 2-클로로-9-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민

물(6 mL) 중 시안화칼륨(555 mg, 8.52 mmol)의 용액을 물(2 mL) 중 브롬(1.36 g, 8.52 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 메탄올(25 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N5-메틸-피리미딘-4,5-디아민(0.70 g, 1.70 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 2-클로로-9-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(0.80 g, 조물질, LCMS에 의해 71%)을 황색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 436.14; 실측치 436.2.

단계 e) 9-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-퓨린-8(9H)-이민

2-클로로-9-[[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민(0.40 g, 918μmol), (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(349 mg, 1.84 mmol) 및 탄산세슘(1.20 g, 3.67 mmol)을 물(4 mL) 및 디옥산(20 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. 이 작업을 3회 반복한 다음, 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(75 mg, 92 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 상기 여액에 SiliaMetS^® 디머캅토트리아진(40 mg)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과하고, 진공에서 농축 하였다. 잔류물을 HPLC(0-5분 40-90% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 9-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-퓨린-8(9H)-이민(32.0 mg, 58.7 μmol, 2-클로로-N4-[[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N5-메틸-피리미딘-4,5-디아민으로부터 6.89% 수율) (T-063)으로부터 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, 3H), 3.33 - 3.40 (m, 3H), 4.04 (q, 2H), 5.05 - 5.23 (m, 2H), 6.51 - 6.60 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.18 - 8.58 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 546.21; 실측치 546.2.

실시예 T-051

단계 a) 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민

2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민(0.21 g, 467 μmol), 2-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(380 mg, 1.40 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(297 mg, 1.40 mmol)을 디옥산(7 mL) 및 물(0.2 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 다시 채웠다. XPhos Pd G3(10 mg, 23 μmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분 0-80% 물-메탄올, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민(T-051) (14.0 mg, 5.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (d, 6H), 3.33 - 3.39 (m, 3H), 4.28 - 4.46 (m, 1H), 5.06 - 5.24 (m, 2H), 6.52 - 6.65 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.77 (t, 1H, CHF2), 8.14 (s, 1H), 8.20 - 8.34 (m, 3H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 559.22; 실측치 559.4.

실시예 T-095

단계 a) 2-클로로-N-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민

ACN(20 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(1.12 g, 5.76 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.14 g, 8.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, [4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(1.40 g, 5.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(7.00 mL)에 붓고, DCM(2×30. mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-N-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.70 g, 75% 수율)을 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.76 (s, 3H), 4.90 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 9.07 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 413.07; 실측치 413.1.

단계 b) 2-클로로-N4-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민

MeOH(60 mL) 중 2-클로로-N-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.70 g, 4.12 mmol) 및 염화암모늄(2.20 g, 41.2 mmol)의 용액에 아연 분진(1.35 g, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 붓고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.20 g, 3.14 mmol, 76% 수율)을 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.53 (br, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 5.91 (br, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 3H), 7.39 - 7.45 (m, 3H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 383.11; 실측치 383.2.

단계 c) 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민

물(25 mL) 중 시안화칼륨(851 mg, 13.1 mmol)을 MeOH(50 mL) 중 브롬(2.09 g, 13.1 mmol, 1.40 mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈색될 때까지 교반한 다음, MeOH(3 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(500 mg, 1.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)에 붓고, DCM(60 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(450 mg, 84% 수율)을 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.73 (s, 3H), 4.61 (br, 1H), 5.13 (br, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 3H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 408.1; 실측치 408.2.

단계 d) 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민

DMF(5 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(150 mg, 368 μmol)의 용액에 탄산세슘(179 mg, 552 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(94 mg, 405 μmol, 58 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O(10.0 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(200 mg, 조물질)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 490.11; 실측치 490.1.

단계 e) 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민

물(0.25 mL)과 디옥산(4 mL)의 혼합물을 비운 다음, 아르곤으로 3회 다시 채운 다음, 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(100 mg, 204 μmol), 4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(169 mg, 612 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(108 mg, 510 μmol), XPhos Pd G3(13 mg, 15.3 μmol) 및 XPhos(7.3 mg, 15.3 μmol)를 실온에서 불활성 분위기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 팔라듐 스캐빈저 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)으로 실온에서 13시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며 이를 뜨거운 디에틸 에테르로 분쇄하고, HPLC(구배 용출: 20-40% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 30 mL/min, 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(T-095) (5.10 mg, 8.45 μmol, 4.14% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.80 - 0.84 (m, 2H), 0.96 - 1.00 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.78 - 5.00 (m, 2H), 5.09 - 5.23 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 - 8.36 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 604.22; 실측치 604.2.

실시예 T-120

단계 1: 4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴의 합성

탄산칼륨 무수물(909 mg, 6.58 mmol), 요오드화칼륨(72 mg, 439μmol) 및 사이클로부틸 브로마이드(1.18 g, 8.77 mmol)를 DMF(5.0 mL) 중 4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴(1.04 g, 4.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 50-70% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC Triart C18 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(312 mg, 1.07 mmol, 24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.79 - 2.00 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), 2.48 - 2.56 (m, 2H), 4.70 - 4.79 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 292.13; 실측치 292.0.

단계 2: [4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민의 합성

LAH(62 mg, 1.82 mmol)를 THF(10 mL) 중 4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(312 mg, 1.07 mmol)의 격렬하게 교반한 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 따듯하게 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(500 μL)을 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 [4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(302 mg, 1.02 mmol, 95.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 296.17; 실측치 296.2.

단계 3: 2-클로로-N4-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(302 mg, 1.02 mmol), 2,4-디클로로피리미딘-5-아민(252 mg, 1.53 mmol) 및 DIPEA(264 mg, 2.05 mmol, 356 μL)를 DMSO(1.3 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 염수(60 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(543 mg, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 423.16; 실측치 423.0.

단계 4: 2-클로로-9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(3.0 mL) 중 시안화칼륨(836 mg, 12.8 mmol)의 용액을 MeOH(25 mL) 중 분자 브롬(2.05 g, 12.8 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(2.0 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(543 mg, 1.28 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 수용액(50 mL, 10%)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 40-65% 물 - ACN, 유속 30 mL/min; 컬럼 Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(147 mg, 328 μmol, 25.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.61 - 1.76 (m, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 4H), 4.68 - 4.76 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 448.15; 실측치 448.0.

단계 5: 2-클로로-9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(85 mg, 367 μmol, 53 μL)를 ACN(10 mL) 중 9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7H-퓨린-8-이민(147 mg, 262 μmol) 및 탄산세슘(171 mg, 524 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(160 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 530.13; 실측치 530.2.

참고: 수득된 조물질에는 이성질체 2-클로로-9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-아민도 함유되어 있다.

단계 6: 9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(104 mg, 536 μmol), DIPEA(139 mg, 1.07 mmol, 187 μL) 및 RuPhos Pd G4(15.2 mg, 17.9 μmol)를 아르곤 분위기 하에 디옥산(4 mL) 및 물(1 mL)의 탈기된 혼합물 중 2-클로로-9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(160 mg, 357 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 35-70% 물 + FA-ACN + FA, 유속: 30 mL/min, 컬럼: Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19 mm 5 μm)로 처리한 다음, HPLC(구배 용출: 40-75% 물 - ACN +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC Triart C18 100×20 mm, 5 μm)로 재정제하여 9-[[4-[1-사이클로부틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(20.6 mg, 32.0 μmol, 8.96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.79 - 0.84 (m, 2H), 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 3H), 2.29 - 2.41 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.66 - 4.74 (m, 1H), 4.77 - 5.02 (m, 2H), 5.07 - 5.26 (m, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 4H), 8.26 (s, 1H), 8.30 - 8.37 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 644.27; 실측치 644.0.

실시예 T-127

단계 1: 3,5-디플루오로-4-하이드라지노-벤조니트릴의 합성

디옥산(150 mL) 중 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴(10.4 g, 66.2 mmol)과 수성 히드라진 일수화물(4.52 mL, 80 중량%)의 혼합물을 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 차가운 MTBE(50 mL)로 분쇄하고, 여과 제거하여 3,5-디플루오로-4-히드라지노-벤조니트릴(7.50 g, 44.3 mmol, 67.0% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H).

GCMS: [M+H]+ m/z: 계산치 169.05; 실측치 169.0.

단계 2: 3,5-디플루오로-4-[5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조니트릴의 합성

염산 수용액(559 μL, 36 중량%)을 EtOH(125 mL) 중 3,5-디플루오로-4-히드라지노-벤조니트릴(5.20 g, 30.8 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부타노에이트(5.94 g, 32.3 mmol, 4.72 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 3,5-디플루오로-4-[5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조니트릴(8.80 g, 30.4 mmol, 98.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 290.04; 실측치 290.0.

단계 3: 3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조니트릴의 합성

3,5-디플루오로-4-[5-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조니트릴(8.80 g, 22.8 mmol) 및 요오드메탄(7.13 g, 50.2 mmol, 3.13 mL)을 DMF(150 mL) 중 수소화나트륨(1.40 g, 36.5 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 교반 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(400 mL)에 붓고, MTBE(4Х75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3×50 mL) 및 염수(2×40 mL)로 세척하고. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 구배, 순수 헥산에서 25% EtOAc까지)로 정제하여 3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조니트릴(4.61 g, 15.2 mmol, 66.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 8.16 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 304.05; 실측치 304.2.

단계 4: [3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민의 합성

MeOH(100 mL) 중 3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조니트릴(1.20 g, 3.96 mmol)의 용액을 Ni 라니(3.96 mmol)를 촉매로 사용하여 100 bar에서 12시간 동안 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 얇은 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 [3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민(1.00 g, 3.26 mmol, 82.0% 수율)을 황색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.38 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 308.08; 실측치 308.2.

단계 5: 2-클로로-N-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

디클로로메탄(10 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(590 mg, 3.04 mmol)의 용액을 디클로로메탄(75 mL) 중 [3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민(1.10 g, 3.04 mmol)과 물(15 mL) 중 중탄산나트륨(511 mg, 6.09 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(3×40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.40 g, 3.01 mmol, 99.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 4.83 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.67 (t, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 465.05; 실측치 465.0.

단계 6: 2-클로로-N4-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

철 분말(1.74 g, 31.2 mmol)을 THF(25 mL) 및 IPA(25 mL) 중 2-클로로-N-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.45 g, 3.12 mmol), 염화암모늄(1.17 g, 21.8 mmol) 및 수성 염산(1.44 mL, 36 중량%)의 교반된 혼합물에 분할하여 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 IPA(20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액(20 mL, 10 중량%)으로 희석하고, EtOAc(4×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 얇은 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.15 g, 2.65 mmol, 84.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 435.08; 실측치 435.0.

단계 7: 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(8.0 mL) 중 시안화칼륨(1.27 g, 19.5 mmol)의 용액을 MeOH(15 mL) 중 브롬(3.12 g, 19.5 mmol, 2.0 mL)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(15 mL) 중 2-클로로-N4-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.14 g, 2.62 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, K2CO3 수용액(100 mL, 10 중량%)에 부었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(5×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 얇은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(1.10 g, 2.39 mmol, 90.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 460.07; 실측치 460.0.

단계 8: 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

탄산세슘(1.19 g, 3.65 mmol)을 ACN(125 mL) 중 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(1.05 g, 1.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(636 mg, 2.74 mmol, 395 μL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 고체를 여과하였다. 여액을 감압하여 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물(75 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(3×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 40-95% ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(148 mg, 273 μmol, 15.0% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 542.09; 실측치 542.2.

참고: 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-아민 및 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-N,7-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민도 이 반응에서 형성된다.

단계 9: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(80.0 mg, 148 μmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(57.3 mg, 295 μmol) 및 인산칼륨(69.0 mg, 325 μmol)을 디옥산(8.0 mL)과 물(1.0 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 탈기시켰다. RuPhos Pd G3(25.1 mg, 29.5 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN(8.0 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 금속 스캐빈저 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(50 mg)을 여액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 HPLC(2-10분, 0-50% ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3,5-디플루오로-4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(46.0 mg, 70.2 μmol, 47.5% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.83 (m, 2H), 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.67 - 1.73 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.71 - 5.02 (m, 2H), 5.10 - 5.28 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.12 (br., 1H), 7.39 (br., 2H), 8.34 (br., 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 656.2; 실측치 656.2.

실시예 T-109

단계 1: 4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤즈알데하이드의 합성

디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.49 g, 10.5 mmol, 10.5 mL, 헥산 중 1M 용액)를 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중 4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조니트릴(2.00 g, 7.48 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 그 동안 -30℃로 가온되도록 하였다. i-PrOH(10 mL)와 물(10 mL)의 혼합물을 -30℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 여액을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤즈알데하이드(1.60 g, 5.92 mmol, 79.1% 수율)를 적색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.96 (s, 4H), 10.02 (s, 1H).

GCMS: [M-H]+ m/z: 계산치 271.08; 실측치 271.0.

단계 2: (S)-N-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성

티타늄(IV) 이소프로폭시드(2.21 g, 7.77 mmol)를 THF(10 mL) 중 4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤즈알데하이드(1.40 g, 5.18 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(691 mg, 5.70 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 수용액(10 mL, 5 중량%) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 염수(2×10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.60 g, 4.29 mmol, 82.7% 수율)를 적색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 374.12; 실측치 374.0.

단계 3: (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드의 합성

브롬화메틸마그네슘(747 mg, 6.43 mmol, 2.14 mL, 에테르 중 3 M)을 염화메틸렌(30 mL) 중 (S)-N-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.60 g, 4.29 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액(20 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: DCM-아세토니트릴)로 처리하여 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드(0.45 g, 1.16 mmol, 27.0% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 9H), 1.46 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.42 - 4.50 (m, 1H), 5.40 - 5.45 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 390.15; 실측치 390.0.

단계 4: (1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에탄아민의 합성

디옥산 중 HCl(3 mL, 4 M)을 MeOH(4 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드(0.42 g, 1.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)과 포화 수성 NH₄OH(5 mL) 사이에서 분배시켰다. 수층을 DCM(2×5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 (1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에탄아민(0.30 g, 1.05 mmol, 97.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 286.14; 실측치 286.0.

단계 5: 2-클로로-5-니트로-N-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]피리미딘-4-아민의 합성

2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(204 mg, 1.05 mmol)을 디옥산(5 mL) 중 (1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에탄아민(0.30 g, 1.05 mmol) 및 DIPEA(150 mg, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-5-니트로-N-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]피리미딘-4-아민(0.40 g, 903 μmol, 85.9% 수율)을 적색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 443.09; 실측치 443.0.

단계 6: 2-클로로-N4-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

MeOH(10 mL) 중 2-클로로-5-니트로-N-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]피리미딘-4-아민(0.40 g, 903μmol)과 염화암모늄(725 mg, 13.6 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아연 분말(354 mg, 5.42 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민(0.32 g, 775 μmol, 85.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 413.13; 실측치 413.0.

단계 7: 2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

BrCN(346 mg, 3.27 mmol)을 메탄올(10 mL) 중 2-클로로-N4-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민(0.27 g, 654 μmol)의 교반된 용액에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)와 포화 NaHCO₃ 수용액(10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7H-퓨린-8-이민(0.24 g, 548 μmol, 83.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 438.12; 실측치 438.0.

단계 8: 2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

ACN(5 mL) 중 2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7H-퓨린-8-이민(0.24 g, 548 μmol)과 탄산세슘(268 mg, 822 μmol)의 교반된 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(152 mg, 658 μmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(0.30 g, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 520.13; 실측치 520.0.

단계 9: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(0.30 g, 조물질), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(202 mg, 1.04 mmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(306 mg, 1.44 mmol) 및 XPhos Pd G3(24.4 mg, 28.8 μmol)을 디옥산(3 mL)과 물(0.3 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 수득된 유기상에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 0.5-6.5분, 30-55% 물 + FA(0.1 부피%)-ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(7.0 mg, 11 μmol, 2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]에틸]-7H-퓨린-8-이민)으로부터 2.0% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.85 (m, 2H), 0.94 - 1.03 (m, 2H), 1.64 - 1.70 (m, 1H), 1.95 (d, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.76 - 5.03 (m, 2H), 5.83 - 5.93 (m, 1H), 6.44 (s, 1H) 6.91 - 7.17 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 8.29 - 8.37 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 634.24; 실측치 634.2.

실시예 T-111

단계 1: 4-메톡시-6-비닐-피리미딘의 합성

4-클로로-6-메톡시-피리미딘(14.0 g, 96.9 mmol), 삼불화 트리플루오로(비닐)보라누이드(26.0 g, 194 mmol), 탄산세슘(78.9 g, 242 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(100 mg, 1.94 mmol)을 디옥산(400 mL)과 물(50 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고, 물(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(250 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 4-메톡시-6-비닐-피리미딘(8.00 g, 58.8 mmol, 60.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 5.60 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.59 - 6.69 (m, 2H), 8.71 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 137.08; 실측치 137.0.

단계 2: 4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘의 합성

트리메틸(트리플루오로메틸)실란(25.1 g, 177 mmol, 28.0 mL)을 THF(100 mL) 중 4-메톡시-6-비닐-피리미딘(6.00 g, 44.1 mmol) 및 요오드화나트륨(3.30 g, 22.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화나트륨(550 mg) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(25.1 g, 177 mmol, 28.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수(3×5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘(6.00 g, 32.2 mmol, 73.2% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 - 2.10 (m, 1H), 2.27 - 2.40 (m, 1H), 3.06 - 3.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).

단계 3: 5-브로모-4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘의 합성

브롬(5.15 g, 32.2 mmol)을 메탄올(80 mL) 중 4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘(3.00 g, 16.1 mmol) 및 중탄산나트륨(1.62 g, 19.3 mmol, 753 μL)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 물(60 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2S2O3 수용액(30 mL, 5 중량%), 물(30 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 클로로포름-MTBE)로 처리하여 5-브로모-4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘(600 mg, 2.26 mmol, 14.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 - 1.93 (m, 1H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 3.17 - 3.27 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 8.59 (s, 1H).

단계 4: 4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘의 합성

5-브로모-4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘(1.00 g, 3.77 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.05 g, 5.66 mmol)을 THF(70 mL)에 아르곤 분위기 하에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(6.79 mmol, 2.72 mL, 헥산 중 2.5 M)을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, NH4Cl 포화 수용액(30 mL)을 적가하여 켄칭하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(2×30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(1.10 g, 3.52 mmol, 93.2% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 313.18; 실측치 313.0.

단계 5: 2-(4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(300 mg, 961 μmol), 2-클로로-7-메틸-9- (4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(135 mg, 320 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(204 mg, 961 μmol) 및 XPhosPdG3 (27.3 mg, 32.2 μmol)을 디옥산(6.0 mL)과 물(1.0 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(150 mg)을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 27-50% ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire 100×19 mm, 5 μm)로 처리한 다음, 2-(4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(6.00 mg, 10.5 μmol, 3.28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 - 1.92 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.02 - 5.26 (m, 2H), 6.55 - 6.63 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.20 - 8.28 (m, 1H), 8.77 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 572.22; 실측치 572.

실시예 T-131

단계 1: 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 황색 고체로서 2-메틸-N-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸렌]프로판-2-설핀아미드의 합성.

티타늄(IV) 에톡사이드(2.56 g, 11.2 mmol, 2.35 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤즈알데하이드(570 mg, 2.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(272 mg, 2.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 수용액(20 mL)으로 세척한 다음, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-메틸-N-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸렌]프로판-2-설핀아미드(650 mg, 1.82 mmol, 81.11% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.16; 실측치 411.2.

단계 2: 2-메틸-N-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드의 합성

브롬화메틸마그네슘(1.08 g, 9.09 mmol, 1.05 mL)을 DCM(40 mL) 중 -30℃로 사전 냉각시킨 2-메틸-N-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸렌]프로판-2-설핀아미드(650 mg, 1.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 아세톤(1.0 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 물(2×20 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-메틸-N-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드(655 mg, 1.75 mmol, 96.4% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 374.19; 실측치 374.0.

단계 3: (1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에탄아민의 합성

2-메틸-N-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드(655 mg, 1.75 mmol)를 디옥산 중 염화수소 용액(8.00 mg, 219 mmol, 10.0 mL, 4.0 M)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에탄아민(610 mg, 조물질, HCl)을 회백색 고체로 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 270.15; 실측치 270.2.

단계 4: 2-클로로-N5-메틸-N4-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

2,4-디클로로-N-메틸-피리미딘-5-아민(807 mg, 4.53 mmol) 및 DIPEA(878 mg, 6.80 mmol, 1.18 mL)를 DMF(10 mL) 중 (1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에탄아민(610 mg, 2.27 mmol, HCl)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 90시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 50-80% 물-MeOH, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-N5-메틸-N4-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민(127 mg, 309 μmol, 13.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.16; 실측치 411.4.

단계 5: 2-클로로-7-메틸-9-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민의 합성

물(5.0 mL) 중 시안화칼륨(297 mg, 4.56 mmol)의 용액을 MeOH(20 mL) 중 Br2(729 mg, 4.56 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(2.0 mL) 중 2-클로로-N5-메틸-N4-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민(125 mg, 304 μmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-7-메틸-9-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민(110 mg, 252 μmol, 83.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 436.15; 실측치 436.2.

단계 6: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-메틸-9-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-7-메틸-9-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민(110 mg, 252 μmol)을 디옥산(3.0 mL) 및 물(200 μL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2회 탈기시켰다. 4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(105 mg, 379 μmol), 인산칼륨(160 mg, 754 μmol) 및 XPhosPdG3(20.0 mg, 23.6 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(10 mL)로 희석하고, SiliaMetS DMT로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 30-55% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-메틸-9-[(1R)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민(9.40 mg, 17.1 μmol, 6.78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 550.26; 실측치 550.4.

실시예 T-118

단계 1: 3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴의 합성

물(20 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온(9.95 g, 36.9 mmol, 5.03 mL) 및 아세트산나트륨(6.05 g, 73.8 mmol)의 용액을 95℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 3-플루오로-4-포르밀-벤조니트릴(5.00 g, 33.5 mmol)의 용액에 이어 MeOH(80 mL) 중 수산화암모늄 수용액(15 mL, 25 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴(6.00 g, 23.5 mmol, 70.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 256.06; 실측치 256.0.

단계 2: 3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴의 합성

3-플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴(3.00 g, 11.8 mmol), 탄산세슘(5.75 g, 17.6 mmol) 및 디메틸설페이트(1.71 g, 13.5 mmol, 1.28 mL)를 얼음 냉각 하에 ACN(20 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 24시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 공기 중에서 건조시킨 다음, iPrOH(10 mL)로부터 재결정하여 3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(1.35 g, 5.01 mmol, 42.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 270.08; 실측치 270.2.

단계 3: [3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민의 합성

THF(8.0 mL) 중 3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(1.00 g, 3.71 mmol)과 보란 디메틸 설파이드 착물(847 mg, 11.1 mmol, 1.06 mL)의 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(5 mL)에 이어 수성 6N 염산(2.0 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 수산화나트륨 수용액(2 mL, 40 중량%)으로 처리하고, 혼합물을 MTBE(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 [3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(700 mg, 2.56 mmol, 69.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 274.1; 실측치 274.0.

단계 4: 2-클로로-N4-[[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(700 mg, 2.56 mmol), 2,4-디클로로피리미딘-5-아민(588.20 mg, 3.59 mmol) 및 DIPEA(464 mg, 3.59 mmol, 625 μL)를 DMSO(3.0 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 2-클로로-N4-[[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.00 g, 2.50 mmol, 97.40% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 401.09; 실측치 401.0.

단계 5: 2-클로로-9-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

물(2.0 mL) 중 KCN(813 mg, 12.5 mmol)의 용액을 MeOH(20 mL) 중 브롬(2.00 g, 12.5 mmol, 644 μL)의 교반된 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(10 mL) 중 2-클로로-N4-[[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 탄산칼륨 수용액(50 mL, 10%)으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 2-클로로-9-[[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(450 mg, 1.06 mmol, 84.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 426.10; 실측치 426.0.

단계 6: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[3- 플루오로 -4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(330 mg, 775 μmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(301 mg, 1.55 mmol), 삼염기성 인산칼륨(411 mg, 1.94 mmol) 및 XPhos Pd G3(45.9 mg, 54.3 μmol)을 디옥산(8.0 mL)과 물(80 μL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고. 실리카 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(140 mg, 260 μmol, 33.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 540.19; 실측치 540.2.

단계 7: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

탄산세슘(186 mg, 571 μmol)을 ACN(10 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(140 mg, 260 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(102 mg, 441 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-15분, 20-45% ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(4.00 mg, 6.44 μmol, 2.48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.86 (m, 2H), 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.67 - 1.73 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.75 - 5.02 (m, 2H), 5.10 - 5.26 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 - 8.38 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 622.22; 실측치 622.0.

실시예 T-140

단계 1: 2-[2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(192 mg, 456 μmol), 2-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(150 mg, 456 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨(194 mg, 912 μmol)을 디옥산(3.0 mL)과 물(300 μL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(5.0 mL)로 희석하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 20-50% ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(4.00 mg, 6.80 μmol, 1.49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 - 0.82 (m, 2H), 1.04 - 1.09 (m, 2H), 1.72 - 1.79 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.08 - 5.21 (m, 2H), 6.27 - 6.51 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.53 - 761 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.09 - 8.19 (m, 1H), 8.47 (d, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 589.22; 실측치 589.2.

실시예 T-106

단계 1: 2-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸의 합성

탄산세슘(2.75 g, 8.45 mmol)을 ACN(19.7 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 하이드로브로마이드(1.00 g, 3.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음으로 냉각시켰다. THF(5.0 mL) 중 요오도에탄(580 mg, 3.72 mmol, 299 μL)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(800 mg, 3.29 mmol, 97.4% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, 3H), 4.01 (q, 2H), 8.09 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 242.99; 실측치 243.0.

단계 2: (R)-tert-부틸 (1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)카바메이트의 합성

2-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸(800 mg, 3.29 mmol), tert-부틸 N-[(1R)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]카바메이트(1.14 g, 3.29 mmol), XPhos Pd G4(212 mg, 247 μmol) 및 탄산세슘(2.68 g, 8.23 mmol)을 디옥산(25 mL)과 물(5.0 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 얇은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)카바메이트(900 mg, 2.35 mmol, 71.4% 수율)를 검정색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 384.23; 실측치 384.4.

단계 3: (R)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄아미늄 클로라이드의 합성

tert-부틸 N-[(1R)-1-[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]카바메이트(900 mg, 2.35 mmol)를 디옥산 중 염화수소 용액(1.1 mL, 4.0 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄아미늄 클로라이드(650 mg, 2.03 mmol, 86.6% 수율)를 회색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 284.17; 실측치 284.0.

단계 4: (R)-2-클로로-N-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-5-니트로피리미딘-4-아민의 합성

DIPEA(788 mg, 6.10 mmol, 1.06 mL) 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(394 mg, 2.03 mmol)을 ACN(20 mL) 중 (R)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄아미늄 클로라이드(650 mg, 2.03 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(2×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-2-클로로-N-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-5-니트로피리미딘-4-아민(800 mg, 1.81 mmol, 89.3% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 441.12; 실측치 441.0.

단계 5: (R)-2-클로로-N4-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)피리미딘-4,5-디아민의 합성

2-클로로-5-니트로-N-[(1R)-1-[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]피리미딘-4-아민(800 mg, 1.81 mmol) 및 염화암모늄(1.16 g, 21.8 mmol)을 MeOH(30 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아연 분말(712 mg, 10.9 mmol)을 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (R)-2-클로로-N4-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)피리미딘-4,5-디아민(700 mg, 1.70 mmol, 93.9% 수율)을 회색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.16; 실측치 411.0.

단계 6: (R)-2-클로로-9-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

물(1.0 mL) 중 시안화칼륨(1.02 g, 15.7 mmol)의 용액을 물(15 mL) 중 0℃로 사전 냉각시킨 Br2(2.48 g, 15.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(35 mL) 중 2-클로로-N4-[rac-(1R)-1-[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민(700 mg, 1.70 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 40℃로 가열하고, 40℃ 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 부피의 1/3로 농축시켰다. 고체 침전물을 여과하여 0.22 g의 생성물을 수득하였다. 여액을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 필터 케이크와 합하여 (R)-2-클로로-9-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(0.52 g, 1.19 mmol, 70.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 436.15; 실측치 436.0.

단계 7: (R)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

2-클로로-9-[(1R)-1-[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]-7H-퓨린-8-이민(300 mg, 688 μmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시피리 미딘-5-일)보론산(200 mg, 1.03 mmol), XPhos Pd G4(44.4 mg, 51.6 μmol), XPhos(24.6 mg, 51.6 μmol) 및 탄산세슘(561 mg, 1.72 mmol)을 디옥산(10 mL) 및 물(2.0 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(300 mg, 546 μmol, 79.4% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 550.26; 실측치 550.0.

단계 8: (R)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

탄산세슘(534 mg, 1.64 mmol)을 ACN(10.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[(1R)-1-[4-[1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]-7H-퓨린-8-이민(300 mg, 546 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. ACN(5.0 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(253 mg, 1.09 mmol, 157 μL)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-6분, 30-50% 물 - ACN, +0.1 부피의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리한 다음, HPLC(0-5분, 40-90% 물-MeOH, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 (R)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(12.3 mg, 19.5 μmol, 3.57% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 - 0.87 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.68 - 1.73 (m, 1H), 1.97 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 4.78 - 5.03 (m, 2H), 5.84 - 5.94 (m, 1H), 6.90 - 7.16 (m, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.30 - 8.38 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 632.27; 실측치 632.2.

실시예 T-130

1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(I-53b)의 합성은 중간체 53에 기재되어 있다.

단계 1: 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]푸린-8-아민(500 mg, 1.23 mmol), 1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(460 mg, 1.84 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(100 mg, 123 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨(781 mg, 3.68 mmol)을 디옥산(7.0 mL) 및 물(700 μL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 무수 Na2SO4 및 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(200 mg)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 클로로포름-메탄올)로 처리하여 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(550 mg, 1.11 mmol, 90.5% 수율)을 검은색 폼으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 496.25; 실측치 496.2.

단계 2: 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(550 mg, 1.11 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(258 mg, 1.11 mmol) 및 탄산세슘(723 mg, 2.22 mmol)을 아세톤(20 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여액을 HPLC(0.5-6.5분, 40-75% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(15.0 mg, 26.0 μmol, 2.34% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.32 (m, 6H), 2.07 - 2.12 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.78 - 5.03 (m, 2H), 5.11 - 5.28 (m, 3H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.65 - 7.71 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 - 8.37 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 578.26; 실측치 578.2.

실시예 T-126

단계 1: [3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민의 합성

단계 1은 중간체 31에 의해 주어진다.

단계 2: 2-클로로-N-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

THF(20 mL) 중 3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(900 mg, 3.09 mmol) 및 DIPEA(439 mg, 3.40 mmol, 592 μL)의 용액을 THF(10 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로 피리미딘(560 mg, 3.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.20 g, 2.67 mmol, 86.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3H), 4.85 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.67 (t, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 449.06; 실측치 449.0.

단계 3: 2-클로로-N4-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

염화암모늄(1.74 g, 32.5 mmol) 및 아연 분말(850 mg, 13.0 mmol)을 MeOH(60 mL) 중 2-클로로-N-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로피리미딘-4-아민(1.20 g, 2.67 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.00 g, 2.39 mmol, 86.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 419.08; 실측치 419.0.

단계 4: 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

브롬화시아노겐(1.83 g, 17.3 mmol)을 MeOH(20 mL) 중 2-클로로-N4-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.81 g, 조물질)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(60 mL)로 희석하고, pH 8-9로 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 ACN-MeOH)로 처리하여 2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(450 mg, 1.01 mmol, 29.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 444.08; 실측치 444.0.

단계 5: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(450 mg, 1.01 mmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(256 mg, 1.32 mmol) 및 DIPEA(275 mg, 2.13 mmol, 371 μL)를 디옥산(10 mL) 및 물(500 μL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 탈기시켰다. RuPhos Pd G4(43.1 mg, 50.7 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(256 mg, 1.32 mmol) 및 RuPhos Pd G4(43.1 mg, 50.7 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(2×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 10-60% 물 + FA(0.1 부피%)-ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(230 mg, 413 μmol, 40.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 558.20; 실측치 558.2.

단계 6: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(22.1 mg, 95.2 μmol, 13.7 μL)를 ACN(2.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(72.0 mg, 86.5 μmol) 및 탄산세슘(42.3 mg, 130 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 수득된 용액에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(50 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 35-50% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3,5-디플루오로-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(4.00 mg, 6.25 μmol, 7.23 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.86 (m, 2H), 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.75 - 5.00 (m, 2H), 5.12 - 5.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 640.21; 실측치 640.2.

실시예 T-117

단계 1: 2-클로로-N-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

출발 (4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민의 합성은 중간체 51에 기재되어 있다.

2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(572 mg, 2.95 mmol)을 ACN(80 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(611 mg, 4.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, [4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민(1.00 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: 헥산-EtOAc)로 처리하여 2-클로로-N-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(650 mg, 1.52 mmol, 51.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 4.86 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.64 (br, 1H), 9.07 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 429.06; 실측치 429.0.

단계 2: 2-클로로-N4-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

2-클로로-N-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(7.00 g, 16.3 mmol) 및 염화암모늄(13.1 g, 245 mmol)을 MeOH(500 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, 아연(8.54 g, 131 mmol, 분진)을 분할하여 첨가하여 내부 온도를 거의 0℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(600 mL)과 물(250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(5.00 g, 12.54 mmol, 76.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 399.1; 실측치 399.2.

단계 3: 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-N4-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(5.00 g, 12.54 mmol)을 MeOH(250 mL)에 용해시켰다. 브롬화시아노겐(3.98 g, 37.6 mmol)을 실온에서 교반된 용액에 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 덮은 플라스크에서 40℃에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(200 mL)로 분쇄하였다. 고체를 여과하여 수집한 다음, EtOAc(400 mL)와 포화 NaHCO3 수용액(200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물(5.1 g, LCMS에 의한 순도 71%)을 수득하였다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 아세토니트릴-메탄올)로 정제하여 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(2.00 g, 4.72 mmol, 37.6% 수율)을 담황색고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (br, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.29 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 424.09; 실측치 424.0.

참고: BrCN은 독성이 강하고 휘발성 시약이므로 극도로 주의하여 취급해야 한다. 반응은 BrCN 증발을 피하기 위해 밀봉된 반응기에서 수행해야 한다. 40℃에서 메탄올 증기는 반응기 내부에 심각한 압력을 야기하지 않지만, 반응 설정 동안 가능한 과압 요인을 고려해야 한다.

단계 4: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민의 합성

2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(550 mg, 1.30 mmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(378 mg, 1.95 mmol), 삼염기성 인산칼륨(689 mg, 3.24 mmol), XPhos Pd G3(82.4 mg, 97.3 μmol) 및 XPhos(30.9 mg, 64.9 μmol)를 탈기된 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 수득된 여액에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(200 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조물질을 MTBE와 n-헥산(15 mL, 1:1)의 혼합물로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고, MTBE-n-헥산(5 mL, 1:1)으로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(270 mg, 502 μmol, 38.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 538.20; 실측치 538.2.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.82 (m, 2H), 0.94 - 1.02 (m, 2H), 1.60 - 1.66 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).

단계 5: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(T-117) 및 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8-이민의 합성

ACN(15.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(130 mg, 242 μmol)의 용액에 탄산세슘(158 mg, 484 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(84.2 mg, 363 μmol, 52.3 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)에 부었다. 수득된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 10-50% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100x19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8-이민(21.0 mg, 33.9 μmol, 14.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(25.0 mg, LCMS에 의해 순도 70%)을 HPLC(구배 용출: 40-65% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 재정제하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(10.8 mg, 17.4 μmol, 7.20% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.

2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(T-117):

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.85 (m, 2H), 0.96 - 1.01 (m, 2H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.76 - 5.01 (m, 2H), 5.07 - 5.22 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 8.29 - 8.36 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 620.21; 실측치 620.2.

2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8-이민:

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 - 0.81 (m, 2H), 0.96 - 1.01 (m, 2H), 1.57 - 1.63 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 - 4.37 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.39 (t, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 620.21; 실측치 620.2.

실시예 T-113

단계 1: 2-클로로-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민의 합성

출발 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성은 중간체 52에 기재되어 있다.

ACN(16 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(0.50 g, 1.18 mmol)과 탄산세슘(577 mg, 1.77 mmol)의 혼합물에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(278 mg, 1.30 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(0.45 g, 922 μmol, 78.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 488.12; 실측치 488.2.

단계 2: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(0.45 g, 922 μmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(358 mg, 1.84 mmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(587 mg, 2.77 mmol) 및 XPhos Pd G3(10.0 mg, 15.8 μmol)을 디옥산(5 mL)과 물(0.5 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 수득된 유기상에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 10-50% 물-메탄올, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 LCMS에 의해 순도 60%의 생성물을 얻으며, 이것은 HPLC(2-10분, 30-80% 물 - 아세토니트릴, 유속: 30mL/분, 컬럼: SunFire C18 100×19mm, 5μm)로 다시 정제되어 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(21.0 mg, 34.9 μmol, 3.78% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ δ 0.79 - 0.82 (m, 2H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 1.63 - 1.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.32 - 4.50 (m, 2H), 5.02 - 5.24 (m, 2H), 6.38 (t, 1H, CHF2), 6.43 (s, 1H), 6.91 (br., 1H), 7.48 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 - 8.32 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 602.23; 실측치 602.0.

실시예 T-146

단계 1: 4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘의 합성

칼륨 tert-부톡사이드(1.22 g, 10.8 mmol)를 메탄올(25 mL) 중 4-브로모-6-사이클로프로필-2-메틸-피리미딘(2.20 g, 10.3 mmol)의 용액에 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(2×100 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘(1.30 g, 7.92 mmol, 76.7% 수율)을 황색 액체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 - 1.06 (m, 4H), 1.86 - 1.93 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.29 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 165.12; 실측치 165.0.

단계 2: 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘의 합성

N-브로모석신이미드(1.41 g, 7.92 mmol)를 아세트산(15.1 mL) 중 4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘(1.30 g, 7.92 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-클로로포름)로 처리하여 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘(1.00 g, 4.11 mmol, 52.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.05 (m, 2H), 1.11 - 1.16 (m, 2H), 2.43 - 2.50 (m, 4H), 4.00 (s, 3H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 243.02; 실측치 243.0.

단계 3: 4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘의 합성

5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘(500 mg, 2.06 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(575 mg, 2.26 mmol), 피발산세슘(963 mg, 4.11 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(168 mg, 206 μmol)을 탈기된 디옥산(20 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(600 mg, 조물질)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 291.19; 실측치 291.2.

단계 4: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(189 mg, 449 μmol), 4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(300 mg, 1.03 mmol), RuPhosPdG4(87.9 mg, 103 μmol) 및 DIPEA(267 mg, 2.07 mmol, 360 μL)를 디옥산(5.0 mL) 및 물(209 μL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 30-80% 물-MeOH, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(11.0 mg, 20.0 μmol, 1.94% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.80 (m, 2H), 0.93 - 1.00 (m, 2H), 1.62 - 1.68 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.33 - 3.39 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.06 - 5.20 (m, 2H), 6.48 - 6.61 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.16 - 8.24 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 550.26; 실측치 550.2.

실시예 T-098

단계 1: [4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄올의 합성

DMF(40.0 mL) 중 (4-요오도페닐)메탄올(7.22 g, 30.8 mmol), 5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(5.00 g, 33.3 mmol), 탄산세슘(21.1 g, 64.8 mmol), 요오드화구리(I) (705 mg, 3.70 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(2.41 g, 16.9 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(80 mL)에 부었다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물(10.0 g)을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배 용출: 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 처리하여 [4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄올(1.90 g, 7.42 mmol, 24.0% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).

단계 2: 1-[4-(클로로메틸)페닐]-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸의 합성

CHCl3(50.0 mL) 중 [4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄올(1.90 g, 7.42 mmol)의 교반된 용액에 염화티오닐(4.72 g, 39.6 mmol, 2.89 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, DCM(3×35 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[4-(클로로메틸)페닐]-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸(1.60 g, 5.83 mmol, 78.4% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.52 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 275.07; 실측치 275.0.

단계 3: 1-[4-(아지도메틸)페닐]-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸의 합성

DMF(20.0 mL) 중 1-[4-(클로로메틸)페닐]-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸(1.85 g, 6.74 mmol)의 교반된 용액에 아지드화나트륨(876 mg, 13.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)에 붓고, MTBE(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[4-(아지도메틸)페닐]-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸(1.84 g, 6.54 mmol, 97.4% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 4H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 282.1; 실측치 282.2.

단계 4: [4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민의 합성

THF(80 mL) 및 물(589 mg, 32.7 mmol, 589 μL) 중 1-[4-(아지도메틸)페닐]-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸(1.84 g, 6.54 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(2.06 g, 7.85 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl(2 mL, 물 중 15 중량%)으로 산성화였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 분쇄하고, 형성된 고체 침전물을 여과 제거하고, 톨루엔 및 n-헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 [4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민(1.70 g, 5.83 mmol, HCl 염, 89.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.64 (br, 3H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 256.12; 실측치 256.0.

단계 5: 2-클로로-N-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

CH3CN(19.6 mL) 중 4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민(1.00 g, 3.43 mmol, HCl 염) 및 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(665 mg, 3.43 mmol)의 교반된 현탁액에 탄산칼륨(1.18 g, 8.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.44 g, 3.43 mmol, 100.0% 수율)을 황색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 4.89 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 4H), 8.71 (br, 1H), 9.06 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 413.07; 실측치 413.0.

단계 6: 2-클로로-N4-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

MeOH(100 mL) 중 2-클로로-N-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(1.20 g, 2.91 mmol)의 용액에 염화암모늄(1.56 g, 29.1 mmol)을 첨가한 후 아연 분말(950 mg, 14.5 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.10 g, 2.87 mmol, 99.1% 수율)을 적색 고체로서 수득하엿다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 383.11; 실측치 383.0.

단계 7: -클로로-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(4.00 mL) 중 Br2(2.07 g, 12.9 mmol)의 교반된 용액에 물(16.0 mL) 중 시안화칼륨(842 mg, 12.9 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(60.0 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.10 g, 2.87 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(1.04 g, 2.55 mmol, 88.9% 수율)을 적색 고체로서 수득하였으여 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.44 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 408.1; 실측치 408.2.

단계 8: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

탈기된 디옥산(35.0 mL)과 물(7.00 mL)의 혼합물 중 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(350 mg, 858 μmol)의 교반된 용액에 (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(167 mg, 858 μmol), 탄산나트륨(273 mg, 2.57 mmol) 및 XPhos Pd G4(36.9 mg, 42.9 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SiO2 패드를 통해 여과하였다. SiO2 패드를 CH3CN(20 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(30.0 mL)에 용해시키고, SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(390 mg, 조물질)을 적색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 522.21; 실측치 522.2.

단계 9: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

MeCN(50.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(390 mg, 조물질)의 교반된 용액에 탄산세슘(487 mg, 1.50 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄 설포네이트(208 mg, 897 μmol, 129 μL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SiO2 패드를 통해 여과하고, CH3CN(20 mL)으로 세척하였다. 한 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 0-5분, 35-60% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18, 100 Х 20 mm, 5 μm)로 처리하여 불순한 생성물을 수득하였으며 이를 다시 HPLC(구배 용출: 0-5분, 40-80% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: 크로마토렉스 18 SMB100-5T 100, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(21.6 mg, 35.8 μmol, 4.79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.84 (m, 2H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 1.64 - 1.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.78 - 5.03 (m, 2H), 5.08 - 5.29 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.02 - 7.18 (m, 1H), 7.52 (s, 4H), 8.33 (br, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 604.22; 실측치 604.2.

실시예 T-116

단계 1: 2-[4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(200 mg, 408 μmol), 4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(382 mg, 1.22 mmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(260 mg, 1.22 mmol) 및 RuPhos Pd G4(17.4 mg, 20.4 μmol)를 디옥산(6.0 mL)과 물(1.0 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(200 mg)을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 0-60% ACN, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-6-메톡시-피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(7.50 mg, 11.7 μmol, 2.87% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 - 1.92 (m, 1H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 2.77 - 2.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.79 - 5.04 (m, 2H), 5.03 - 5.29 (m, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.32 - 8.40 (m, 1H), 8.78 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 640.21; 실측치 640.0.

실시예 T-108

단계 1: 4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴의 합성

탄산칼륨(8.74 g, 63.2 mmol), 탄산세슘(4.12 g, 12.7 mmol) 및 2-요오도프로판(12.9 g, 75.9 mmol, 7.58 mL)을 DMF(100 mL) 중 4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴(6.00 g, 25.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수(200 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(3×100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(5.00 g, 17.9 mmol, 70.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (d, 6H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.25 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 280.13; 실측치 280.0.

단계 2: [4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민의 합성

MeOH(400 mL) 중 4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(5.00 g, 17.9 mmol) 및 Ni-라니(500 mg)의 용액을 40 atm에서 12시간 동안 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 얇은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 [4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄 아민(5.00 g, 17.7 mmol, 98.6% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (d, 6H), 3.80 (s, 2H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 4H), 8.15 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 284.17; 실측치 284.0.

단계 3: 2-클로로-N-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(3.57g, 18.4 mmol) 및 탄산칼륨(3.66 g, 26.5 mmol)을 ACN(100 mL) 중 [4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(5.00 g, 17.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(7.00 g, 15.9 mmol, 90.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 441.12; 실측치 441.2.

단계 4: 2-클로로-N4-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

염화암모늄(12.7 g, 238 mmol) 및 아연(6.23 g, 95.3 mmol)을 MeOH(200 mL) 중 2-클로로-N-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로피리미딘-4-아민(7.00 g, 15.9 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(6.00 g, 14.6 mmol, 92.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.16; 실측치 411.2.

단계 5: 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(20 mL) 중 시안화칼륨(6.75 g, 104 mmol)의 용액을 MeOH(200 mL) 중 Br2(16.4 g, 103 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(20 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(6.00 g, 14.6 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: MTBE-메탄올)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(3.80 g, 8.72 mmol, 59.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 436.15; 실측치 436.2.

단계 6: 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

탄산세슘(2.43 g, 7.46 mmol)에 이어 2,2,2-트리플루오로에틸 트리 플루오로메탄설포네이트(1.04 g, 4.47 mmol, 645 μL)를 ACN(60 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(1.30 g, 2.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: 9:1 EtOAc:Hex에서 100% EtOAc까지)로 처리한 다음, HPLC(구배 용출: 2-10분, 0-55% 물 + FA(0.1 부피%)-ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 재정제하여 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(100 mg, 193 μmol, 6.47% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 518.16; 실측치 518.0.

단계 7: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(40.0 mg, 77.2 μmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(30.0 mg, 155 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨(41.0 mg, 193 μmol)을 디옥산(9.0 mL)과 물(1.0 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. RuPhos Pd G4(6.57 mg, 7.72 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, MTBE(4×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 0-55% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₄OH, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(10.0 mg, 15.8 μmol, 20.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.85 (m, 2H), 0.97 - 1.02 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 1.66 - 1.72 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 4.78 - 5.04 (m, 2H), 5.09 - 5.27 (m, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 4H), 8.16 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 632.27; 실측치 633.0.

실시예 T-124

2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성은 중간체 52에 기재되어 있다.

단계 1: 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

출발 1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(I-53b)의 합성은 중간체 53에 기재되어 있다.

2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(200 mg, 472 μmol), 1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(200 mg, 802 μmol), 탄산세슘(461 mg, 1.42 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(38.0 mg, 47.2 μmol)을 디옥산(15 mL) 및 물(3 mL)의 탈기된 혼합물에 불활성 분위기에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(2×10 mL)로 세척하고, 짧은 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 20-45% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH₄OH, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(35.0 mg, 68.4 μmol, 14.50% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 512.24; 실측치 512.2.

단계 2: 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

탄산세슘(55.0 mg, 171 μmol)을 ACN(6 mL) 중 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(35.0 mg, 68.4 μmol)의 교반된 용액에 70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(31.0 mg, 137 μmol, 19.7 μL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 20-45% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-일)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(4.70 mg, 7.92 μmol, 11.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.30 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.78 - 5.02 (m, 2H), 5.09 - 5.26 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.43 - 4.52 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.29 - 8.36 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 594.25; 실측치 594.0.

실시예 T-123

단계 1: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민의 합성

2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(63.2 mg, 295 μmol)를 ACN(5.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(140 mg, 269 μmol) 및 탄산세슘(105 mg, 322 μmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 10-60% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(20.5 mg, 35.0 μmol, 13.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.84 (m, 2H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 1.65 - 1.70 (m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.31 - 4.50 (m, 2H), 5.07 - 5.24 (m, 2H), 6.26 - 6.50 (m, 1H, CHF2), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.22 - 8.33 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 586.24; 실측치 586.0.

실시예 T-133

단계 1: 메틸 4-포르밀-2-(메톡시메톡시)벤조에이트의 합성

DIPEA(9.30 g, 71.9 mmol, 12.5 mL)를 DCM(200 mL) 중 메틸 4-포르밀-2-하이드록시벤조에이트(9.60 g, 53.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 클로로(메톡시)메탄(5.36 g, 66.6 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-포르밀-2-(메톡시메톡시)벤조에이트(12.0 g, 53.3 mmol, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 9.98 (s, 1H).

단계 2: 메틸 2-(메톡시메톡시)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트의 합성

아세트산나트륨(1.11 g, 13.5 mmol)을 물(10 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(3.61 g, 13.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(60 mL) 중 메틸 4-포르밀-2-(메톡시메톡시)벤조에이트(3.00 g, 13.4 mmol) 및 수성 수산화암모늄(12 mL, 25 중량%)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 고체를 여과 제거하고, 공기 건조시켜 메틸 2-(메톡시메톡시)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(2.40 g, 7.27 mmol, 54.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 331.10; 실측치 331.2

단계 3: 메틸 2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트의 합성

탄산세슘(4.74 g, 14.5 mmol) 및 ACN(1.0 mL) 중 요오드메탄(1.13 g, 7.99 mmol, 498 μL)의 용액을 ACN(30 mL) 중 메틸 2-(메톡시메톡시)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조에이트(2.40 g, 7.27 mmol)에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(2.50 g, 7.26 mmol, 99.9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 345.12; 실측치 345.2.

단계 4: (2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성

THF(20 mL) 중 메틸 2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(5.00 g, 14.5 mmol)의 용액을 THF(160 mL) 중 격렬하게 교반된 LAH(1.10 g, 29.1 mmol)의 현탁액에 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF(4.0 mL) 중 물(1.1 mL)을 적가한 후 NaOH(1.0 mL, 15 중량%) 및 물(3.0 mL)의 수용액을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올(5.00 g, 조물질)을 황색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 317.13; 실측치 317.2.

단계 5: 2-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)이소인돌린-1,3-디온의 합성

트리페닐포스핀(5.39 g, 20.6 mmol), 프탈이미드(3.02 g, 20.6 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(3.58 g, 20.6 mmol)를 THF(100 mL) 중 [2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄올(5.00 g, 조물질)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-에틸 아세테이트)로 처리하여 2-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)이소인돌린-1,3-디온(2.50 g, 5.61 mmol, 2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트로부터 38.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.81 - 7.95 (m, 5H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 446.15; 실측치 446.2.

단계 6: (2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민의 합성

수성 히드라진 수화물(10.1 mmol, 1.23 mL, 35 중량%)을 2-[[2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]이소인돌린-1,3 디온(3.00 g, 6.74 mmol)의 용액에 EtOH(50 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 MTBE-메탄올)로 처리하여 (2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(1.40 g, 4.44 mmol, 65.9% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 316.15; 실측치 316.0.

단계 7: 2-클로로-N4-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민의 합성

DIPEA(1.16 g, 9.01 mmol, 1.57 mL) 및 2,4-디클로로-N-메틸-피리미딘-5-아민(802 mg, 4.50 mmol)을 DMF(20 mL) 중 [2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(1.42 g, 4.50 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(1.55 g, 3.39 mmol, 75.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 457.16; 실측치 457.2.

단계 8: 2-클로로-9-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

물(4.0 mL) 중 시안화칼륨(273mg, 4.19 mmol)의 용액을 물(1.0 mL) 중 Br2(670 mg, 4.19 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 메탄올(25 mL) 중 2-클로로-N4-[[2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N5-메틸-피리미딘-4,5-디아민(500 mg, 1.09 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(900 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 482.15; 실측치 482.2.

단계 9: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민의 합성

4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(86.0 mg, 311 μmol) 및 탄산나트륨(99.0 mg, 934 μmol)을 물(6 mL)과 디옥산(18 mL)의 탈기된 혼합물 중 2-클로로-9-[[2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민(150 mg, 311 μmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(12.7 mg, 15.6 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(20 mL)에 재희석하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 생성된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 고체르 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민(200 mg, 조물질)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 596.26; 실측치 596.2.

단계 10: 2-[[2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-8-이미노-7-메틸-퓨린-9-일]메틸]-5-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페놀의 합성

염화티오닐(150 mg, 1.26 mmol, 92 μL)을 MeOH(15 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민(150 mg, 252 μmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 염화티오닐(150 mg, 1.26 mmol, 92 μL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-1-6분, 10-10-65% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC Triart C18 100×20 mm, 5μm)로 처리한 다음, HPLC(0-1-6분, 5-5-40% 물 - ACN, +0.1 부피%의. 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC Triart C18 100×20 mm, 5 μm)로 재정제하여 2-[[2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-8-이미노-7-메틸-퓨린-9-일]메틸]-5-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페놀(4.90 mg, 8.88 μmol, 2-클로로-N4-[[2-(메톡시메톡시)-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N5-메틸-피리미딘-4,5-디아민으로부터 6.53% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 - 0.87 (m, 2H), 1.01 - 1.05 (m, 2H), 1.67 - 1.74 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (br., 1H), 7.52 (br., 1H), 7.88 (s, 1H), 8.32 - 8.40 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 552.23; 실측치 552.2.

실시예 T-099

단계 1: 4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴의 합성

ACN(150 mL) 중 탄산세슘(19.2 g, 59.0 mmol) 및 ACN(5.0 mL) 중 클로로메틸 메틸 에테르 용액(2.61 g, 32.5 mmol)의 용액을 ACN(150 mL) 중 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(7.00 g, 29.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴(8.00 g, 28.5 mmol, 96.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 282.10; 실측치 282.2.

단계 2: (4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민의 합성

THF(50 mL) 중 4-[1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(8.00 g, 28.5 mmol)을 THF(200 mL) 중 격려하게 교반된 LAH(2.38 g, 62.6 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF(9.0 mL) 중 물(2.4 mL)을 적가한 후 NaOH(2.4 mL, 15 중량%) 및 물(6.0 mL)의 수용액을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(8.00 g, 28.0 mmol, 98.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.73 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 286.14; 실측치 286.2.

단계 3: 2-클로로-N4-(4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민의 합성

DIPEA(2.72 g, 21.0 mmol, 3.66mL) 및 2,4-디클로로-N-메틸-피리미딘-5-아민(1.50 g, 8.41 mmol)을 ACN(20 mL) 중 (4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민(2.00 g, 7.01 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(15 mL)로 희석하고, 물(2×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 클로로포름-아세토니트릴)로 처리하여 2-클로로-N4-(4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일) 벤질)-N5-메틸피리미딘-4,5-디아민(2.78 g, 6.51 mmol, 93.0% 수율)을 담황색 검으로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 427.15; 실측치 427.0.

단계 4: 2-클로로-9-(4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

물(10.0 mL) 중 시안화칼륨(2.33 g, 35.8 mmol)의 용액을 물(500 μL) 중 Br2(5.20 g, 32.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(20 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N5-메틸-피리미딘-4,5-디아민(2.78 g, 6.51 mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(20 mL)로 분쇄하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-(4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(3.00 g, 5.63 mmol, 86.5% 수율, HBr)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.97 (br., 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 452.14; 실측치 452.0.

단계 5: 2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸 퓨린-8-이민(1.72 g, 3.23 mmol, HBr), (2-이소프로필페닐)보론산(1.56 g, 9.52 mmol), XPhosPdG3(242 mg, 286 μmol) 및 탄산세슘(4.34 g, 13.3 mmol)을 디옥산(50 mL)과 물(10 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(200 mg)을 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 클로로포름-아세토 니트릴)로 처리하여 2-(2-이소프로필 페닐)-9-(4-(1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(900 mg, 1.68 mmol, 44.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 536.28; 실측치 536.2.

단계 6: 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

염화수소(1.82 g, 14.9 mmol, 10 M)의 수용을 MeOH(30 mL) 중 2-(2-이소프로필페닐)-9-[[4-[1-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-메틸-퓨린-8-이민(1.60 g, 2.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 MTBE-메탄올)로 처리하여 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(600 mg, 1.22 mmol, 40.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 492.25; 실측치 492.2.

단계 7: tert-부틸 3-(2-(4-((8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7H-퓨린-9(8H)-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성

수산화나트륨(19.5 mg, 488 μmol, 미네랄 오일 중 60%) 및 THF(3.0 mL) 중 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸설포닐록시)아제티딘-1-카복실레이트(186 mg, 610 μmol)의 용액을 THF(5.0 mL) 중 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(200 mg, 407 μmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, MTBE(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 30-80% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 tert-부틸 3-(2-(4-((8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7H-퓨린-9(8H)-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(130 mg, 201 μmol, 49.4% 수율)를 담황색 검으로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 647.36; 실측치 647.2.

단계 8: 9-(4-(1-(아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

TFA(1.00 g, 8.77 mmol, 676 μL) 중 tert-부틸 3-[2-[4-[[8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-퓨린-9-일]메틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실레이트(130 mg, 201 μmol)의 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 9-(4-(1-(아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-이민(130 mg, 조물질, TFA)을 담황색 검으로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 547.30; 실측치 547.2.

단계 9: 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

아세트산나트륨(16.1 mg, 197 μmol), 포름알데하이드(590 μmol, 44.4 μL, 37 중량%) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(49.5 mg, 787 μmol)를 MeOH(3.0 mL) 중 3-(2-(4-((8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-7H-퓨린-9(8H)-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트(130 mg, 조물질, TFA)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 K2CO3(5.0 mL, 10 중량%)의 용액으로 희석하고, EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 35-85% 물 - MeOH, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-9-(4-(1-(1-메틸라제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(16.0 mg, 28.5 μmol, tert-부틸 3-[2-[4-[[8-이미노-2-(2-이소프로필페닐)-7-메틸-퓨린-9-일]메틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]아제티딘-1-카복실레이트로부터 14.8% 수율)을 황색 검으로 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.39 - 3.46 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 4.78 - 4.85 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 5H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 561.32; 실측치 562.2.

실시예 T-112

단계 1: 3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)피리딘의 합성

n-부틸리튬(53.2 mmol, 21.3 mL, 헥산 중 2.5 M)을 THF(70 mL) 중 디이소프로필아민(5.38 g, 53.2 mmol, 7.49 mL)의 용액에 -70℃에서 적가하였다. THF(10 mL) 중 2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(7.00 g, 35.4 mmol)의 용액을 생성된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 사붕화탄소(17.6 g, 53.2 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 중황산나트륨 수용액(50 mL, 5 중량%)을 적가하여 켄칭하고, MTBE(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 증류하여(b.p. = 35℃, 0.3 mbar) 3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(7.00 g, 25.3 mmol, 71.5% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.16 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).

GCMS: [M]⁺ m/z: 계산치 276.89, 274.90; 실측치 277, 275.

단계 2: 3-브로모-2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메톡시)피리딘의 합성

사이클로프로필마그네슘 브로마이드(1.74 mmol, THF 중 0.5 M, 3.5 mL) 및 염화아연(237 mg, 1.74 mmol)을 아르곤 분위기 하에 THF(1 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(300 mg, 1.09 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(88.3 mg, 109 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH₄OH 수용액(

700 μl, 25 중량%)을 첨가하여 켄칭하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(220 mg, 780 μmol, 71.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.02 - 1.13 (m, 4H), 2.59 - 2.65 (m 1H), 6.97 (d, 1H), 8.32 (d, 1H).

단계 3: 2-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)피리딘의 합성

THF(850 μL) 중 3-브로모-2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(100 mg, 355 μmol)의 용액을 이소프로필 염화마그네슘(2.64 mmol, 2.2 mL, THF 중 1.2 M)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, -80℃로 냉각시켰다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(92.4 mg, 496 μmol)을 -80℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 μL)을 첨가하여 켄칭하고, MTBE(15 mL)로 희석하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 탄산칼륨 수용액(20 mL, 15%)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(100 mg, 304 μmol, 85.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

GCMS: [M]⁺ m/z: 계산치 329.14; 실측치 329.

단계 4: 2-[2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(70.0 mg, 143 μmol), 2-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)피리딘(94.1 mg, 286 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(60.7 mg, 286 μmol) 및 XPhosPdG3(12.1 mg, 14.3 μmol)을 디옥산(4.0 mL)과물(0.4 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. SiliaMetS^® 디머캅토트리아진(100 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(5.0 mL)로 희석하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 30-80% ACN + FA(0.1 부피%, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메톡시)-3-피리딜]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(2.00 mg, 3.05 μmol, 2.13% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.77 - 0.83 (m, 2H), 0.95 - 0.99 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.80 - 5.06 (m, 2H), 5.09 - 5.27 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.36 - 8.43 (m, 1H), 8.56 (d, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 657.21; 실측치 657.2.

실시예 T-139

단계 1: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-에틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민의 합성

요오드에탄(65.8 mg, 422 μmol, 34 μL)을 ACN(5.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(200 mg, 384 μmol)과 탄산세슘(187 mg, 575 μmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(5.0 mL) 및 염수(5.0 mL)로 세척하였다. 유기층은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 26% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH₃, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge 100×19 mm, 5 μm)로 처리한 다음, HPLC(0.5-6.5분, 40-90% 물 - MeOH, +0.1 부피%의 25 수성 NH₃, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge 100×19 mm, 5 μm)로 재정제한 다음, HPLC(0.5-6.5분, 15-30% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 재정제하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-에틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(7.00 mg, 12.7 μmol, 3.32% 수율)을 회백색 고체로서 그리고 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-N-에틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민(8 mg, 14.56 μmol, 3.80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-에틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민:

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.78 - 0.84 (m, 2H), 0.96 - 1.01 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.66 - 1.72 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 5.13 (br., 2H), 7.47 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 550.26; 실측치 550.2.

2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-N-에틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-아민:

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.75 - 0.80 (m, 2H), 0.95 - 0.99 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.59 - 1.65 (m, 1H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 550.26; 실측치 550.2.

실시예 T-103

단계 1: 2-(4-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

출발 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(I-54c)의 합성은 중간체 54에 기재되어 있다.

(4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(200 mg, 637 μmol), 2-클로로-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(60.0 mg, 142 μmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(50.0 mg, 61.2 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(406 mg, 1.91 mmol)을 디옥산(5 mL)과 물(1.0 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 98℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 20-70% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC Triart C18 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-7-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-퓨린-8(9H)-이민(4.2 mg, 7.32 μmol, 1.15% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.03 (m, 2H), 1.11 - 1.16 (m, 2H), 1.77 - 1.82 (m, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.08 - 5.25 (m, 2H), 6.66 - 6.79 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 1H), 9.23 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 574.22; 실측치 574.2.

실시예 T-145

4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(I-39b)의 합성은 중간체 39에 기재되어 있다.

단계 1: 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

출발 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(I-52c)의 합성은 중간체 52에 기재되어 있다.

ACN(30 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(1.00 g, 2.36 mmol)과 탄산세슘(1.15 g, 3.54 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(603 mg, 2.60 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(60 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 10-50% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(80.0 mg, 158 μmol, 6.70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 506.11; 실측치 506.0.

단계 2: 9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2-[4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(80.0 mg, 158 μmol), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(96.2 mg, 316 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(101 mg, 475 μmol) 및 XPhos Pd G3(10.0 mg, 15.8 μmol)을 디옥산(4 mL)과 물(0.5 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 염수(10 mL)로 세척하였다. 수득된 유기 용액에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 40-55% 물 - 메탄올, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18 100×9 mm, 5 μm)을 사용하여 9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2-[4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(12.0 mg, 18.5 μmol, 11.7% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.76 - 5.02 (m, 2H), 5.04 - 5.21 (m, 2H), 6.44 (s, 1H) 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 8.30 - 8.36 (m, 1H), 9.06 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 648.17; 실측치 648.0.

실시예 T-136

단계 1: 2-사이클로프로필-4-메톡시-피리딘-3-아민의 합성

2-브로모-4-메톡시-피리딘-3-아민(4.00 g, 19.7 mmol), 사이클로프로필보론산(5.42 g, 63.0 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(553 mg, 1.97 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(12.6 g, 59.1 mmol)을 톨루엔(50 mL)과 물(10 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 아세트산팔라듐(II)(332 mg, 1.48 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(4×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: MTBE - ACN)로 처리하여 2-사이클로프로필-4-메톡시-피리딘-3-아민(2.23 g, 13.6 mmol, 68.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.85 (m, 4H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 165.12; 실측치 165.4.

단계 2: 3-브로모-2-사이클로프로필-4-메톡시-피리딘의 합성

2-사이클로프로필-4-메톡시-피리딘-3-아민(1.20 g, 7.31 mmol), 브롬화구리(II)(3.26 g, 14.6 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(1.21 g, 11.7 mmol, 1.39 mL)를 ACN(50 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수(50 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 - EtOAc 9/1)로 처리하여 3-브로모-2-사이클로프로필-4-메톡시-피리딘(850 mg, 3.73 mmol, 51.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 - 1.08 (m, 4H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 228.00, 230.00; 실측치 228.2, 230.2.

단계 3: 2-사이클로프로필-4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성

3-브로모-2-사이클로프로필-4-메톡시-피리딘(200 mg, 877 μmol), 피발산세슘(410 mg, 1.75 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(334 mg, 1.32 mmol)을 탈기된 디옥산(5.0 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 3회 탈기시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(71.6 mg, 87.7 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HPLC(구배 용출: 2-10분, 30-55% ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-사이클로프로필-4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(40.0 mg, 145 μmol, 16.6% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 276.21; 실측치 276.2.

단계 4: 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

탄산세슘(354 mg, 1.09 mmol)을 ACN(12 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(200 mg, 472 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(142 mg, 614 μmol, 88.4 μL)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 2-10분, 46-65% ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(25.0 mg, 49.4 μmol, 10.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 506.11; 실측치 506.0.

단계 5: 2-(2-사이클로프로필-4-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(25.0 mg, 49.4 μmol), 2-사이클로프로필-4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(27.2 mg, 98.9 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(21.0 mg, 98.9 μmol) 및 XPhos Pd G3(4.18 mg, 4.94 μmol)을 디옥산(2.0 mL)과 물(0.2 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(5.0 mL)로 희석하고, 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 35-50% ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-사이클로프로필-4-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(14.0 mg, 22.6 μmol, 45.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 - 0.70 (m, 2H), 0.86 - 0.91 (m, 2H), 1.44 - 1.51 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.76 - 5.03 (m, 2H), 5.06 - 5.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 8.29 - 8.36 (m, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 619.23; 실측치 619.2.

실시예 T-104

단계 1: N-[1-(4-브로모페닐)프로프-2-이닐]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 합성

피리딘(225 mg, 2.85 mmol, 230 μL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(299 mg, 1.42 mmol, 201 μL)을 DCM(10 mL) 중 1-(4-브로모페닐)프로프-2-yn-1-아민(319 mg, 1.29 mmol, HCl)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-[1-(4-브로모페닐)프로프-2-이니일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(293 mg, 957 μmol, 74.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.68 (br, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 305.99; 실측치 307.0.

단계 2: 4-(4-브로모페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸의 합성

탄산칼륨(316 mg, 2.29 mmol)을 ACN(3.0 mL) 중 N-[1-(4-브로모페닐)프로프-2-이닐]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(70.0 mg, 229 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(4-브로모페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸(51.0 mg, 167 μmol, 72.9% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.61 (s, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).

단계 3: tert-부틸 N-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]카바메이트의 합성

칼륨 (tert-부톡시카보닐아미노)메틸-트리플루오로-보라누이드 (1.92 g, 8.09 mmol), 탄산세슘(5.27 g, 16.2 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(220 mg, 270 μmol)을 디옥산(40 mL)과 물(10 mL)의 탈기된 혼합물 중 4-(4-브로모페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸(1.65 g, 5.39 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]카바메이트(1.86 g, 5.22 mmol, 96.8% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M-tBu+H]+ m/z: 계산치 301.08; 실측치 301.2.

단계 4: [4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메탄아민의 합성

염산(10 mL, 디옥산 중 4 M)을 디에틸 에테르(10 mL) 중 tert-부틸 N-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]카바메이트(1.86 g, 5.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(20 mL)로 희석하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(10 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 [4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메탄아민(1.17 g, 4.00 mmol, 76.6% 수율, HCl)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.47 (br, 2H).

단계 5: 2-클로로-N4-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메탄아민(1.17 g, 4.00 mmol, HCl), 2,4-디클로로피리미딘-5-아민(983 mg, 6.00 mmol) 및 DIPEA(1.29 g, 9.99 mmol, 1.74 mL)를 DMSO(4.0 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, 염수(60 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.53 g, 3.99 mmol, 99.8% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 384.10; 실측치 384.0.

단계 6: 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(6.0 mL) 중 시안화칼륨(3.05 g, 46.9 mmol)의 용액을 MeOH(50 mL) 중 분자 브롬(7.50 g, 46.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(4.0 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.80 g, 4.69 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 수용액(50 mL, 10%)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: 클로로포름-아세토니트릴)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(530 mg, 1.30 mmol, 27.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.30 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 409.08; 실측치 409.0.

단계 7: 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오롤메탄설포네이트(213 mg, 917 μmol, 132 μL)를 ACN(5.0 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-yl]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(250 mg, 612 μmol)과 탄산세슘(399 mg, 1.22 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 30-90% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Chromatorex 18 SMB100-5T, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(25.0 mg, 50.9 μmol, 8.33% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 491.10; 실측치 491.0.

단계 8: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(19.8 mg, 102 μmol), 탄산세슘(49.8 mg, 153 μmol) 및 XPhosPdG3(2.16 mg, 2.55 μmol)을 디옥산(2.0 mL)과 물(500 μL)의 탈기된 혼합물 중 2-클로로-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(25.0 mg, 50.9 μmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 30-80% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC Triart C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(13.8 mg, 22.8 μmol, 44.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.84 (m, 2H), 0.99 - 1.03 (m, 2H), 1.67 - 1.71 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.78 - 5.04 (m, 2H), 5.07 - 5.24 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 8.30 - 8.38 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 605.21; 실측치 605.2.

실시예 T-141

단계 1: 3-브로모-4-요오도-2-메톡시-피리딘의 합성

3-브로모-2-메톡시-피리딘-4-아민(2.90 g, 14.3 mmol) 및 요오드화구리(I) (4.08 g, 21.4 mmol)를 ACN(150 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물에 tert-부틸 니트라이트(1.91 g, 18.6 mmol, 2.21 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 물(70 mL)로 희석하고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NH₄OH 수용액(2×20 mL, 5 중량%), 수성 Na₂S₂O₃(10 mL, 5 중량%), 수성 NaHCO₃(10 mL, 5 중량%) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-브로모-4-요오도-2-메톡시-피리딘(1.8 g, 5.73 mmol, 40.15% 수율)을 검은색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).

GCMS: [M]+ m/z: 계산치 312.86; 실측치 313

단계 2: 3-브로모-4-사이클로프로필-2-메톡시-피리딘의 합성

3-브로모-4-요오도-2-메톡시-피리딘(1.30 g, 4.14 mmol), 사이클로프로필보론산(427 mg, 4.97 mmol), 삼염기성 인산칼륨(2.64 g, 12.4 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(169 mg, 0.21 mmol)을 디옥산과 물(150 mL, 9:1)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 추가량의 사이클로프로필보론산(427 mg, 4.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 짧은 SiO2 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: 헥산 - EtOAc)로 처리하여 3-브로모-4-사이클로프로필-2-메톡시-피리딘(300 mg, 1.32 mmol, 31.8% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.70 - 0.76 (m, 2H), 1.07 - 1.13 (m, 2H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 7.91 (d, 1H).

단계 3: 4-사이클로프로필-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성

부틸리튬(1.25 mmol, 500 μL, 헥산 중 2.5 M)을 THF(5 mL) 중 -78℃로 사전 냉각시킨 3-브로모-4-사이클로프로필-2-메톡시-피리딘(212 mg, 837 μmol)과 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(234 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 가온하고, 물(5.0 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(3.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 4-사이클로프로필-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(250 mg, 조물질)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 276.18; 실측치 276.2.

단계 4: 2-(4-사이클로프로필-2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(70.9 mg, 145 μmol), 4-사이클로프로필-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(100 mg, 조물질), 삼염기성 인산칼륨 무수물(52.1 mg, 245 μmol)을 탈기된 디옥산(9.0 mL)과 물(1.0 mL)에 혼합하였다. XPhos Pd G3(6.92 mg, 8.18 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 4-사이클로프로필-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(100 mg, 조물질) 및 XPhos Pd G3(6.92 mg, 8.18μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5.0 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×3.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(50.0 mg)을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 20-30% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge, 100×19 mm, 5μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(9.00 mg, 14.9 μmol, 18.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 - 0.70 (m, 2H), 0.75 - 0.80 (m, 2H), 1.41 - 1.48 (m, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 6H), 4.76 - 5.02 (m, 2H), 5.06 - 5.25 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.27 - 8.34 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 603.24; 실측치 603.2.

실시예 T-125

단계 1: 2-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성

단계 1은 중간체 37에 기재되어 있다.

단계 2: 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(50.0 mg, 102 μmol), 2-(디플루오로메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(55.3 mg, 204 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(65.0 mg, 306 μmol) 및 XPhos Pd G3(6.05 mg, 7.15 μmol)을 디옥산(4.0 mL)과 물(0.4 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(5.0 mL)로 희석하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(구배 용출: 30-45% ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(13.9 mg, 23.2 μmol, 22.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3H), 4.73 - 5.30 (m, 4H), 7.01 - 7.19 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.79 (t, 1H, CHF2), 7.91 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.31 - 8.40 (m, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 599.18; 실측치 599.2.

실시예 T-142

단계 1: (R)-2-메틸-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드의 합성

티타늄(IV) 에톡사이드(2.24 g, 9.83 mmol, 2.06mL)를 DCM(5.79 mL) 중 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤즈알데하이드(500 mg, 1.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(238 mg, 1.97 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 수용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 DCM(2×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-2-메틸-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드(680 mg, 1.90 mmol, 96.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.61 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 358.15; 실측치 358.0.

단계 2: (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드의 합성

브롬화메틸마그네슘(2.38 g, 7.00 mmol, 35 중량%, MeTHF)을 -30℃로 사전 냉각시킨 DCM(100 mL) 중 (R)-2-메틸-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질리덴)프로판-2-설핀아미드(500 mg, 1.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 아세톤(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 물(2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드(530 mg, 조물질)를 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 374.19; 실측치 374.0.

단계 3: (1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에탄아민의 합성

(R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]프로판-2-설핀아미드(530 mg, 조물질)를 디옥산(5 mL) 중 4 M 염화소 용액에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (1S)-1-[4-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에탄아민(440 mg, 조물질, HCl)을 회백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.65 (br, 3H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 270.15; 실측치 270.0.

2,4-디클로로-N-메틸-피리미딘-5-아민(629 mg, 3.53 mmol) 및 DIPEA(685 mg, 5.30 mmol, 923 μL)를 DMF(10 mL) 중 (1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에탄아민(540 mg, 조물질, HCl)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 40-65% 물 - ACN, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-N5-메틸-N4-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민(200 mg, 487 μmol, 27.6% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.16; 실측치 411.2.

단계 5: 2-클로로-7-메틸-9-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민의 합성

물(5.0 mL) 중 시안화칼륨(499 mg, 7.67 mmol)의 용액을 MeOH(50 mL) 중 Br2(1.23 g, 7.67 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(2.0 mL) 중 2-클로로-N5-메틸-N4-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]피리미딘-4,5-디아민(210 mg, 511 μmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 100시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-7-메틸-9-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민(210 mg, 482μmol, 94.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 436.15; 실측치 436.0.

2-클로로-7-메틸-9-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민(210 mg, 482 μmol)을 디옥산(7.0 mL) 및 물(500 μL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2회 탈기시켰다. (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(140 mg, 723 μmol), 삼염기성 인산칼륨(307 mg, 1.45 mmol) 및 XPhos Pd G3(40.8 mg, 48.2 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5.0 mL)로 희석하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 생성된 유기층에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 30-55% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-메틸-9-[(1S)-1-[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]에틸]퓨린-8-이민(41.0 mg, 74.6 μmol, 15.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 - 0.86 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H), 1.69 - 1.75 (m, 1H), 1.96 (d, 3H), 3.33 - 3.39 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.80 - 5.93 (m, 1H), 6.45 - 6.57 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.18 - 8.27 (m, 1H), 8.61 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 550.26; 실측치 550.2.

실시예 T-138

단계 1: 2-클로로-N-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(548 mg, 2.83 mmol)을 ACN(30 mL) 중 [4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메탄아민(806 mg, 2.83 mmol)과 탄산칼륨(781 mg, 5.65 mmol)의 0℃에서 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(983 mg, 2.22 mmol, 78.6% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으면 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 443.09; 실측치 443.0.

단계 2: 2-클로로-N4-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

염산(3.00 mL, 36 중량% 수용액) 및 철 분말(868 mg, 15.5 mmol)을 THF(20 mL) 및 IPA (20 mL) 중 2-클로로-N-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(983 mg, 2.22 mmol) 및 염화암모늄(1.19 g, 22.2 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 IPA(5.0 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액(40 mL, 10% 중량)으로 희석하고, EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(760 mg, 1.84 mmol, 82.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 413.13; 실측치 413.2.

단계 3: 2-클로로-9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(2.0 mL) 중 시안화칼륨(1.12 g, 17.2 mmol)의 용액을 MeOH(25 mL) 중 브롬(2.75 g, 17.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(2.0 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(710 mg, 1.72 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 수용액(50 mL, 10 중량%)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 35-65% 물 - ACN; 유속: 30 mL/min, 컬럼: Chromatorex 18 SMB100-5T, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(680 mg, 1.55 mmol, 90.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 438.12; 실측치 438.2.

단계 4: 2-클로로-9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(83.5 mg, 360 μmol)를 ACN(3.0 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(105 mg, 240 μmol)과 탄산세슘(156 mg, 480 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 50-100% 물 + FA(0.1 부피%) - MeOH + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: 크로마토렉스 18 SMB100-5T, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(25.0 mg, 48.1 μmol, 20.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.72 - 5.00 (m, 2H), 5.02 - 5.23 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 8.02 - 8.16 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 520.13; 실측치 520.4.

단계 5: 9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피라졸(26.6 mg, 96.2 μmol), 탄산세슘(47.0 mg, 144 μmol) 및 XPhosPdG3(2.04 mg, 2.40 μmol)을 디옥산(2.0 mL)과 물(500 μL)의 탈기된 혼합물 중 2-클로로-9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(25.0 mg, 48.1 μmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(구배 용출: 40-85% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC Triart C18 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 9-[[4-[5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]페닐]메틸]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(14.8 mg, 23.4 μmol, 48.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, 3H), 3.96 - 4.02 (m, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.79 - 5.03 (m, 2H), 5.07 - 5.24 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.35 - 8.42 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 634.20; 실측치 634.2.

실시예 T-134

단계 1: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2-메톡시에틸)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민의 합성

2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(17.0 mg, 32.6 μmol), 1-브로모-2-메톡시-에탄(9.06 mg, 65.2 μmol) 및 탄산세슘(21.2 mg, 65.2 μmol)을 DMF(1.0 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 HPLC 정제(구배 용출: 20-40% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC-ACTUS TRIART C18 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-7-(2-메톡시에틸)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(2.30 mg, 3.97 μmol, 12.2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.84 (m, 2H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 1.65 - 1.71 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.57 - 3.67 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.02 - 4.09 (m, 2H), 5.07 - 5.21 (m, 2H), 6.60 - 6.66 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 1H), 8.61 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 580.27; 실측치 580.2.

실시예 T-119

단계 1: 5-브로모-4-사이클로프로필-6-에톡시-피리미딘의 합성

수소화나트륨(295 mg, 12.9 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 교반된 EtOH(150 mL)에 아르곤 분위기 하에 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, -20℃로 냉각시켰다. 5-브로모-4-클로로-6-사이클로프로필-피리미딘(3.00 g, 12.9 mmol)을 -20℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음과 물의 혼합물(100 mL)에 부었다. 형성된 고체 침전물을 여과하여 수집하고, EtOAc(120 mL)에 용해시켰다. 생성된 유기층을 염수(2×30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-4-사이클로프로필-6-에톡시-피리미딘(2.80 g, 11.5 mmol, 89.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.05 - 1.10 (m, 2H), 1.14 - 1.19 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 2.49 - 2.51 (m, 1H), 4.47 (q, 2H), 8.41 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 243.02; 실측치 243.0.

단계 2: 4-사이클로프로필-6-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘의 합성

5-브로모-4-사이클로프로필-6-에톡시-피리미딘(1.80 g, 7.40 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.07 g, 11.1 mmol)을 THF(100 mL)에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. n-부틸리튬(13.3 mmol, 5.32 mL, 헥산 중 2.5 M)을 -78℃로 사전 냉각시킨 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액(20 mL)을 적가하여 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 구배 용출: 헥산-MTBE)로 처리하여 4-사이클로프로필-6-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(1.36 g, 4.70 mmol, 63.9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하엿다.

1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.96 - 1.01 (m, 2H), 1.16 - 1.21 (m, 2H), 1.34 - 1.43 (m, 15H), 1.99 - 2.07 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 8.55 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 291.19; 실측치 291.0.

단계 3: 2-(4-사이클로프로필-6-에톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(400 mg, 817 μmol), 4-사이클로프로필-6-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(474 mg, 1.63 mmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(520 mg, 2.45 mmol) 및 RuPhos Pd G4(34.7 mg, 40.8 μmol)를 디옥산(14 mL) 및 물(2.0 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 물(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(2×15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(300 mg)을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 HPLC 정제(구배 용출: 0-60% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-에톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(7.00 mg, 11.3 μmol, 1.39% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 0.79 - 0.85 (m, 2H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.03 (q, 2H), 4.77 - 5.04 (m, 2H), 5.07 - 5.26 (m, 2H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 - 8.39 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 618.25; 실측치 618.0.

실시예 T-129 및 T-148

단계 1: [1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-트리메틸-실란의 합성

TBAF(424 mg, 1.62 mmol, 1.62 mL, THF 중 1 M)를 THF(200 mL) 중 2-브로모벤즈알데하이드(10.0 g, 54.1 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(11.5 g, 81.1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 2N 수성 염산(4×100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성 Na₂CO₃(50 mL, 10% 수용액)으로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 [1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-트리메틸실란(11.2 g, 34.2 mmol, 63.2% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 9H), 5.55 (q, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).

단계 2: 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올의 합성.

물(20 mL) 중 불화칼륨(26.2 g, 451 mmol)의 용액을 메탄올(50 mL) 중 [1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-트리메틸-실란(14.7 g, 45.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, DCM(2×200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올(8.30 g, 32.5 mmol, 72.0% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.93 - 3.13 (br., 1H), 5.64 (q, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).

HRMS: [M]+ m/z: 계산치 253.96; 실측치 253.96.

단계 3: 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 합성

데스-마틴 페리오디난(8.58 g, 20.2 mmol)을 DCM(100 mL) 중 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올(4.30 g, 16.8 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(50 mL)로 희석하였다. 고체 침전물을 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액(2×100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: 헥산-EtOAc)로 처리하여 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄논(4.20 g, 16.6 mmol, 98.5% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.66 - 7.79 (m, 2H).

GCMS: [M-H]+ m/z: 계산치 251.94; 실측치 251.9.

단계 4: 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에타논의 합성

탈기된 디옥산(50 mL) 중 1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온(3.50 g, 13.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.86 g, 15.2 mmol), 피발산세슘(6.47 g, 27.7 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(72.8 mg, 89.2 μmol)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄논(3.70 g, 12.3 mmol, 81.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5: 2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에테논의 합성

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(1.48 g, 3.50 mmol), 탄산칼륨(1.93 g, 14.0 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에타논(2.10 g, 7.00 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(36.4 mg, 44.6 μmol)을 디옥산(30 mL) 및 물(3 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 수득된 유기상에 디머캅토트리아진(20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 20-45% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 포름산, 유속: 30 mL/min, 컬럼: Chromatorex 18 SB100-5T 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄논(0.20 g, 358 μmol, 5.11% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 560.18; 실측치 560.0.

단계 6: 2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올의 합성

수소화붕소나트륨(6.76 mg, 179 μmol) MeOH(10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄온(0.10 g, 179 μmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5.0 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 30-55% 물-아세토 니트릴, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(35.0 mg, 62.3 μmol, 34.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 562.2; 실측치 562.2.

단계 7: rel-(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(T-148) 및 Rel-(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(T-129)의 키랄 분할.

라세미체 2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(96.0 mg, 159 μmol)을 키랄 HPLC(컬럼: Chiralpak AD-H V, 250×20 mm, 5 μm; 이동상: 헥산-IPA-MeOH, 80-10-10; 유속: 12 mL/min)로 처리하여 rel-(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(17.1 mg, 30.5 μmol, 19.2% 수율) 및 rel-(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(16.6 mg, 29.6 μmol, 18.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

rel-(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(T-129):

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 - 3.42 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.09 - 5.29 (m, 2H), 6.51 - 6.67 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 4H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 - 8.29 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 562.21; 실측치 562.0.

광학 순도: 100%(컬럼: Chiralpak AD-H, 250×4.6 mm, 5 μm; 이동상: 헥산-IPA-MeOH, 80-10-10; 유속: 0.6 mL/min; RT=20.95 min)

rel-(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-[2-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]페닐]에탄올(T-148):

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 562.21; 실측치 562.0.

광학 순도: 100%(컬럼: Chiralpak AD-H, 250×4.6 mm, 5 μm; 이동상: 헥산-IPA-MeOH, 80-10-10; 유속: 0.6 mL/min; RT=25.65 min).

실시예 T-147

단계 1: 2-[4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

출발 4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(I-55c)의 합성은 중간체 55에 기재되어 있다.

4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(181 mg, 615 μmol), 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(108 mg, 220 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(140 mg, 659 μmol) 및 XPhosPdG3(12.9 mg, 15.3 μmol)을 디옥산(6.0 mL)과 물(600 μL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HPLC(2-10분, 35-50% ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: YMC-ACTUS TRIART 100×20 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[4-사이클로프로필-6-(플루오로메톡시)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(18.0 mg, 29.0 μmol, 13.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 - 0.93 (m, 2H), 1,04 - 1.08 (m, 2H), 1.75 - 1.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.80 - 5.04 (m, 2H), 5.10 - 5.26 (m, 2H), 6.05 (d, 2H, CH2F), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 1H), 8.73 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 622.22; 실측치 622.4.

실시예 T-144

4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 합성은 중간체 39에 기재되어 있다.

단계 1: 2-[4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(80.0 mg, 163 μmol), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(149 mg, 490 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(104 mg, 490 μmol) 및 RuPhos Pd G4(13.9 mg, 16.3 μmol)를 디옥산(3 mL)과 물(0.3 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 수득된 유기상에 디머캅토트리아진(20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 27-50% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[4-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(7.00 mg, 11.1 μmol, 6.79% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.80 - 5.04 (m, 2H), 5.07 - 5.24 (m, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.31 - 8.38 (m, 1H), 9.08 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 632.18; 실측치 632.2.

실시예 T-102

단계 1: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(38.0 mg, 77.6 μmol), 4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(49.5 mg, 171 μmol), RuPhosPdG4(6.59 mg, 7.76 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨(32.9 mg, 155 μmol)을 디옥산(7.0 mL)과 물(500 μL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-5분, 35-60% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(6.00 mg, 9.72 μmol, 12.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.79 (m, 2H), 0.94 - 0.99 (m, 2H), 1.62 - 1.68 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.77 - 5.01 (m, 2H), 5.06 - 5.23 (m, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 618.25; 실측치 618.0.

실시예 T-107

단계 1: 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸의 합성

3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온(7.46 g, 27.6 mmol)을 물(70 mL) 중 아세트산나트륨(4.74 g, 57.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(250 mL) 중 4-브로모-2-메틸-벤잘데히드(5.00 g, 25.1 mmol) 및 수성 NH4OH(25 mL, 25 중량%)의 용액에 부었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 30 mL로 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정하여 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(2.74 g, 8.98 mmol, 35.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 304.99; 실측치 304.8.

단계 2: 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸의 합성

탄산세슘(4.78 g, 14.7 mmol) 및 요오드화메틸(1.15 g, 8.08 mmol, 503 μL)을 ACN(70 mL) 중 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(2.24 g, 7.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 구배 MTBE, 0에서 16.5% MTBE까지)로 처리하여 2-(4-브로모-2-메틸-페닐) -1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸(1.20 g, 3.76 mmol, 51.2% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 319.03; 실측치 319.0.

단계 3: tert-부틸 N-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트의 합성

탄산나트륨(897 mg, 8.46 mmol)과 칼륨(tert-부톡시카보닐아미노)-메틸-트리플루오로-보라누이드(1.20 g, 5.08 mmol)를 디옥산(40 mL)과 물(8.0 mL)의 탈기된 혼합물 중 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸(900 mg, 2.82 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시켰다. XPhosPdG4(72.8 mg, 84.6 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하여 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(75 mL)에 용해시킨 다음, 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트(1.26 g, 조물질)를 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 370.21; 실측치 370.2.

단계 4: [3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민의 합성

아세틸 클로라이드(1.34 g, 17.1 mmol, 1.03 mL)를 교반된 MeOH(75 mL)에 5 OC에서 적가하였다. tert-부틸 N-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트(1.26 g, 조물질)를 생성된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(20 mL)로 희석하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고, MTBE(3×20 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 [3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(1.15 g, 조물질, HCl)을 담황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 270.15; 실측치 270.2.

단계 5: 2-클로로-N4-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

DIPEA(1.14 g, 8.83 mmol, 1.54 mL) 및 2,4-디클로로피리미딘-5-아민(483 mg, 2.94 mmol)을 ACN(40 mL) 중 [3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(900 mg, HCl)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.60 g, 조물질)을 적색 검으로 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 397.14; 실측치 397.0.

단계 6: 2-클로로-9-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(45 mL) 중 시안화칼륨 용액(1.18 g, 18.2 mmol)의 용액을 0℃로 사전 냉각시킨 Br2(2.90 g, 18.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(120 mL) 중 2-클로로-N4-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(1.60 g, 조물질)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(3×75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 MTBE-MeOH)로 처리하여 2-클로로-9-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(330 mg, 782 μmol, 2,4-디클로로피리미딘-5-아민으로부터 26.6% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 422.13; 실측치 422.0.

단계 7: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(40.5 mg, 209 μmol) 및 탄산나트륨(60.3 mg, 569 μmol)을 디옥산(6.0 mL)과 물(1.5 mL)의 탈기된 혼합물 중 2-클로로-9-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-yl]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(80 mg, 190 μmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. XPhos Pd G4(8.16 mg, 9.48 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(155 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 536.22; 실측치 536.0.

단계 8: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

탄산세슘(189 mg, 579 μmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오롤메탄설포네이트(70.5 mg, 304 μmol)를 ACN(25.0 mL) 중 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-메틸 -4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(155 mg, 289 μmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)에 용해시킨 다음, 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-1-6분, 30-30-60% 물 + FA(0.2 부피%)-ACN + FA(0.2 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Chromatorex 18 SMB 100-5T, 100×19 mm, 5μm)로 처리한 다음, SFC(용출액: CO2-MeOH, 5-50, 50.0 mL/min(추가: 5.0 mL/min), 컬럼: Chromatorex PEI (19×100 mm, 5 μm))로 재정제하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[3-메틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(5.20 mg, 8.42 μmol, 2.91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.84 (m, 2H), 0.98 - 1.01 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.77 - 5.02 (m, 2H), 5.06 - 5.18 (m, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 - 8.37 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 618.22; 실측치 618.2.

실시예 T-137

단계 1: 5-브로모-4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘의 합성

MeOH(50 mL) 중 4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘(2.70 g, 16.4 mmol)의 교반된 용액에 탄산수소나트륨(2.76 g, 32.9 mmol, 1.28 mL) 및 브롬(5.26 g, 32.9 mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2S2O3(20 mL, 5 중량%)의 수용액, 물(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-MTBE)로 처리하여 5-브로모-4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘(2.40 g, 9.87 mmol, 60.0% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.84 - 0.88 (m, 2H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 8.57 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 243.01, 245.01; 실측치 243.0, 245.0.

단계 2: 4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘의 합성

n-부틸리튬(7.40 mmol, 3.36 mL, 헥산 중 2.2 M)을 THF(50 mL) 중 -78℃로 사전 냉각시킨 5-브로모-4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘(1.20 g, 4.94 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.38 g, 7.40 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)을 적가하여 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-MTBE)로 처리하여 4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(740 mg, 2.55 mmol, 51.7% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 291.22; 실측치 291.2.

단계 3: 2-[4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(40.0 mg, 81.7 μmol), 4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(35.5 mg, 123 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(52.0 mg, 245 μmol) 및 XPhosPdG3(3.46 mg, 4.09 μmol)을 디옥산(4.5 mL)과 물(500 μL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5.0 mL)로 희석하고, EtOAc(8.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(5.0 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(50.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 14-29% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[4-메톡시-6-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(9.00 mg, 14.6 μmol, 17.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.32 (s, 2H), 0.65 (s, 2H), 1.00 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.79 - 5.05 (m, 2H), 5.08 - 5.26 (m, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 1H), 8.70 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 618.25; 실측치 618.2.

실시예 T-122

단계 1: 4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-아민의 합성

4-클로로-6-사이클로프로필-피리미딘-2-아민(5.00 g, 29.5 mmol)을 MeOH(100 mL) 중 나트륨 메톡사이드(3.18 g, 59.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 공기 중에서 건조하여 4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-아민(4.00 g, 24.2 mmol, 82.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.87 (m, 4H), 1.69 - 1.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.80 (s, 1H).

단계 2: 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-아민의 합성

N-브로모석신이미드(5.09 g, 28.6 mmol)를 ACN(20 mL) 중 4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-아민(4.50 g, 27.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과 제거하여 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-아민(5.00 g, 20.5 mmol, 75.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.92 - 0.99 (m, 2H), 1.03 - 1.08 (m, 2H), 2.37 - 2.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.76 (br., 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 244.01, 246.01; 실측치 244.0, 246.0.

단계 3: tert-부틸 N-(5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-일)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트의 합성

DMAP(751 mg, 6.15 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(805 mg, 3.69 mmol, 846 μL)를 ACN(16 mL) 중 5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-아민(3.00 g, 12.3 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산 - MTBE)로 처리하여 tert-부틸 N-(5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-일)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트(3.90 g, 8.78 mmol, 71.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산 - MTBE)로 처리하여 tert-부틸 N-(5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-일)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트(3.90 g, 8.78 mmol, 71.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 1.14 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 2.45 - 2.52 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 344.06; 실측치 344.0.

단계 4: tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]카바메이트의 합성

tert-부틸 N-(5-브로모-4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-일)-N-tert-부톡시카보닐-카바메이트(1.60 g, 3.60 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.37 g, 5.40 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(294 mg, 360 μmol) 및 피발산세슘(2.11 g, 9.00 mmol)을 탈기된 디옥산(30 mL)에 아르곤 분위기 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]카바메이트(3.10 g, 조물질)를 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 492.29; 실측치 492.2.

단계 5: tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-피리미딘-2-일]카바메이트의 합성

2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민(300 mg, 711 μmol), tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[4-사이클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]카바메이트(1.08 g, 조물질), RuPhosPdG4(45.4 mg, 53.3 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물(453 mg, 2.13 mmol)을 디옥산 (15 mL)과 물(3.0 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(2×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-피리미딘-2-일]카바메이트(700 mg, 조물질)를 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 751.33; 실측치 751.2.

단계 6: 4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-피리미딘-2-아민의 합성

TFA(2.13 g, 18.7 mmol, 1.44 mL)를 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-피리미딘-2-일]카바메이트(700 mg, 조물질)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 0-45% ACN + FA, 유속 30 mL/min; 컬럼 SunFire C18 100×19 mm 5μm)로 처리하여 4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-피리미딘-2-아민(199 mg, 362 μmol, 2-클로로-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-8-이민으로부터 50.9% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 0.61 - 0.66 (m, 2H), 0.86 - 0.90 (m, 2H), 1.57 - 1.63 (m, 1H), 3.31 - 3.37 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.04 - 5.20 (m, 2H), 6.37 - 6.53 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 551.25; 실측치 551.0.

단계 7: 4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-N-메틸-피리미딘-2-아민의 합성

포름알데히드(326μmol, 24.4μL, 37% 중량 수성 용액, 7-8% 메탄올로 안정화)를 AcOH(3.0mL) 및 EtOH(3mL) 중 4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-피리미딘-2-아민(199mg, 296μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(27.9 mg, 445 μmol)를 반응 혼합물에 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(2-10분, 40-95% ACN + FA, 유속 30 mL/min; 컬럼 SunFire C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 4-사이클로프로필-5-[8-이미노-7-메틸-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]퓨린-2-일]-6-메톡시-N-메틸-피리미딘-2-아민(14.3 mg, 25.3 μmol, 8.55% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 0.61 - 0.67 (m, 2H), 0.86 - 1.00 (m, 2H), 1.60 - 1.65 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.66 - 3.77 (m, 6H), 5.19 (s, 2H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.29 - 8.40 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 565.27; 실측치 565.2.

실시예 T-121

단계 1: 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시-피리딘의 합성.

피리딘 하이드로플루오라이드(48.8 g, 493 mmol, 42.8 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-피리딘-4-아민(2.00 g, 9.85 mmol)의 용액에 아질산나트륨(1.02 g, 14.8 mmol)을 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(50 mL)에 붓고, NaHCO3 수용액으로 pH ~ 9-10으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 감압(bp. = 75-80℃, 20 mm Hg)에서 증류하여 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시-피리딘(0.65 g, 3.16 mmol, 32.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

GCMS: [M-H]+ m/z: 계산치 203.94, 205.94; 실측치 204, 205.

단계 2: 4-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성

부틸 리튬(6.31 mmol, 2.63 mL, 헥산 중 2.4 M)을 건조 THF(10 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-2-메톡시-피리딘(650 mg, 3.16 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(881 mg, 4.73 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 0℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(2 mL)으로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 4-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(600 mg, 2.37 mmol, 75.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

GCMS: [M-H]+ m/z: 계산치 253.13; 실측치 253.1.

단계 3: 2-(4-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(0.13 g, 255 μmol), 4-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(484 mg, 383 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(135 mg, 638 μmol) 및 XPhos Pd G3(10.8 mg, 12.8 μmol)을 디옥산(5 mL)과 물(0.5 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 수득된 유기층에 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 28% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4-플루오로-2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(12.0 mg, 20.7 μmol, 8.10% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.77 - 4.98 (m, 2H), 5.08 - 5.20 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 581.19; 실측치 581.2.

실시예 T-097

단계 1: 2-(2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(290 mg, 711 μmol), (2-메톡시-3-피리딜)보론산(152 mg, 996 μmol) 및 삼염기성 인산칼륨(453 mg, 2.13 mmol)을 디옥산(25 mL)에 혼합하였다. 생성된 혼합물을 탈기시켰다. XPhosPdG3(30.1 mg, 35.6 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2×20 mL)로 세척하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(150 mg)을 유기층에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-(2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(300 mg, 624 μmol, 87.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 481.19; 실측치 481.2.

단계 2: 2-(2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오롤메탄설포네이트(79.7 mg, 343 μmol, 49.5 μL)를 아세톤(10 mL) 중 2-(2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(150 mg, 312 μmol)과 탄산세슘(153 mg, 468 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(79.7 mg, 343 μmol, 49.5 μL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(60 mg)을 유기층에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0.5-6.5분, 27% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge 100×19 mm, 5μm)로 처리한 다음, HPLC(0.5-6.5분, 40-90% 물-MeOH, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge 100×19 mm, 5μm)로 재정제한 다음, HPLC(0.5-6.5분, 28% 물 - ACN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge 100×19 mm, 5μm)로 재정제하여 2-(2-메톡시-3-피리딜)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(5.50 mg, 9.78μmol, 3.13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.78 - 5.02 (m, 2H), 5.06 - 5.25 (m, 2H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H), 8.22 - 8.24 (m, 1H), 8.26 - 8.33 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 563.20; 실측치 563.2.

실시예 T-110

단계 1: 2-클로로-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

탄산세슘(179 mg, 552 μmol)을 ACN(8 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(150 mg, 368 μmol)의 교반된 용액에 85℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(128 mg, 552 μmol, 79.5 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해시키고, 염수(2×10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 30% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(29.0 mg, 59.2 μmol, 16.1% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 490.12; 실측치 490.0.

단계 2: 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(29.0 mg, 59.2 μmol), (4,6-디메톡시피리미딘-5-일) 보론산(10.0 mg, 59.2 μmol), 삼염기성 인산칼륨(37.0 mg, 178 μmol) 및 RuPhos Pd G4(2.5 mg, 3.0 μmol)를 디옥산(10 mL)과 물(2.5 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤의 불활성 대기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 및 SiliaMetS® 디머캅토트리아진(30 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, HPLC(2-10분, 20-45% 물 - MeCN, +0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-9-[[4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(15.7 mg, 26.5 μmol, 44.7% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 4.75 - 5.01 (m, 2H), 5.04 - 5.22 (m, 2H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).

LCMS (ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 594.20; 실측치 594.4.

실시예 T-100

단계 1: 에틸 3-[(4-시아노페닐)하이드라조노]-4,4-디플루오로-부타노에이트의 합성

EtOH(100 mL) 중 4-히드라지노벤조니트릴(5.00 g, 29.5 mmol, HCl)의 용액에 수산화나트륨(1.18 g, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 EtOH(20 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-부타노에이트(4.90 g, 29.5 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 에틸 3-[(4-시아노페닐)히드라조노]-4,4-디플루오로-부타노에이트(5.00 g, 17.8 mmol, 60.3% 수율)를 주황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 282.11; 실측치 282.07

단계 2: 4-[3-(디플루오로메틸)-5-하이드록시-피라졸-1-일]벤조니트릴의 합성

에틸 3-[(4-시아노페닐)히드라조노]-4,4-디플루오로-부타노에이트(5.00 g, 17.8 mmol) 및 톨루엔-4-설폰산(61.2 mg, 356 μmol)의 용액을 톨루엔(50 mL)에 용해시키고, 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 4-[3-(디플루오로메틸)-5-하이드록시-피라졸-1-일]벤조니트릴(4.00 g, 17.0 mmol, 95.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.79 (s, 1H), 6.88 (t, 1H, CHF2), 7.93 - 7.97 (m, 4H), 12.70 (br., 1H)

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 236.07; 실측치 235.0.

단계 3: 4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]벤조니트릴의 합성

수산화나트륨(896 mg, 23.4 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 DMF(50 mL)에 0℃에서 현탁시켰다. 4-[3-(디플루오로메틸)-5-하이드록시-피라졸-1-일]벤조니트릴(5.00 g, 21.3 mmol)을 동일한 온도에서 혼합물에 첨가한 후 요오도메탄(3.02 g, 21.3 mmol, 1.32 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 헥산-MTBE)로 처리하여 4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]벤조니트릴(1.21 g, 4.90 mmol, 22.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), δ 5.93 (s, 1H), 6.58 (t, 1H, CHF2), 7.72 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 250.23; 실측치 250.00

단계 4: [4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메탄아민의 합성

메탄올성 암모니아(20 mL, 약 2-3 중량%) 중 4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]벤조니트릴(1.21 g, 4.90 mmol)의 용액을 50 bar에서 실온에서 12시간 동안 Ni-라니(855 mg) 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(50 mL)에 재용해시켰다. 생성된 용액을 얇은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 [4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메탄아민(0.50 g, 2.00 mmol, 40.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), δ 6.20 (s, 1H), 6.78 - 7.06 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.54 (d, 2H)

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 254.11; 실측치 254.05

단계 5: 2-클로로-N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

물(10 mL) 중 중탄산나트륨(332 mg, 4.00 mmol)의 용액을 DCM(30 mL) 중 4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메탄아민(0.50 g, 2.00 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물에 DCM(10 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(382 mg, 2.00 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(0.63 g, 1.53 mmol, 77.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 411.08; 실측치 411.0.

단계 6: 2-클로로-N4-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

철 분말(545.36 mg, 9.76 mmol, 69.38 μL)을 THF(15 mL) 및 IPA(15 mL)에 이어 염산(590 μL, 36 중량% 수용액) 중 2-클로로-N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(573 mg, 1.39 mmol)과 염화암모늄(746 mg, 14.0 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 IPA(20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액(20 mL, 10 중량%)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(496mg, 1.30 mmol, 93.4% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 381.11; 실측치 381.2.

단계 7: 2-클로로-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

물(2 mL) 중 브롬 분자(2.42 g, 15.1 mmol)의 교반된 용액에 물(2 mL) 중 시안화칼륨(985.06 mg, 15.13 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(3 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[3-(디플루오로 메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸] 피리미딘-4,5-디아민(576 mg, 1.50 mmol)의 용액을 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(80 mL)와 10% 탄산칼륨 수용액(50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(560 mg, 1.4 mmol, 91.23% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 406.10; 실측치 406.09

단계 8: 2-클로로-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오롤메탄설포네이트(412 mg, 1.8 mmol, 256 μL)를 ACN(10 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(480 mg, 1.20 mmol)과 탄산세슘(771 mg, 2.40 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-1-6분, 20-50% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: Chromatorex 18 SMB100-5T 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(76.0 mg, 156 μmol, 13.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 488.12; 실측치 488.0.

단계 8: 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

2-클로로-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(75.0 mg, 154 μmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(59.7 mg, 307 μmol), 탄산세슘(150 mg, 461 μmol) 및 XPhos Pd G3(6.51 mg, 7.69 μmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤의 불활성 대기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-1-6분, 40-80% 물-MeOH, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge BEH C18 100×19 mm, 5μm)로 처리하여 2-(4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)-9-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-메톡시-피라졸-1-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(35.7 mg, 59.4μmol, 38.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.84 (m, 2H), 0.96 - 1.02 (m, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.75 - 5.02 (m, 2H), 5.04 - 5.22 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.90 (t, 1H, CHF2), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 8.28 - 8.36 (m, 1H), δ 8.62 (s, 1H)

LCMS(ESI): [M+H]+m/z: 계산치 602.23; 실측치 602.00.

실시예 T-115

단계 1: 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-4-메틸-피리딘의 합성

2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산(1.04 g, 5.85 mmol) 및 탄산칼륨(1.52 g, 11.0 mmol)을 ACN(5.0 mL) 중 3-브로모-4-메틸-피리딘-2-올(1.00 g, 5.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, MTBE(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-4-메틸-피리딘(1.20 g, 5.04 mmol, 94.8% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.42 (t, 1H, CHF2), 7.93 (d, 1H).

단계 2: 2-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성

n-부틸리튬(5.76 mmol, 2.4 mL, 헥산 중 2.5 M)을 THF(9.50 mL) 중 -78℃로 사전 냉각시킨 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-4-메틸-피리딘(685 mg, 2.88 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.07 g, 5.76 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(25 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(800 mg, 조물질)을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

GCMS(ESI): [M]+ m/z: 계산치 285.13; 실측치 285

단계 3: 메틸 2-(2-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민의 합성

2-클로로-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(50.0 mg, 102 μmol), 2-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(58.2 mg, 204 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(65.0 mg, 306 μmol) 및 XPhos Pd G3(6.05 mg, 7.15 μmol)을 디옥산(4.0 mL)과 물(0.4 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(5.0 mL)로 희석하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(2-10분, 20-45% ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-(2-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-퓨린-8(9H)-이민(9.50 mg, 15.5 μmol, 15.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.77 - 5.05 (m, 2H), 5.06 - 5.24 (m, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.68 (t, 1H, CHF2), 7.90 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.31 - 8.38 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 613.20; 실측치 613.2.

실시예 T-135

실온에서 4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴(6.00 g, 25.3 mmol), 탄산칼륨(8.74 g, 63.2 mmol) 및 2-요오도프로판(12.9 g, 75.9 mmol, 7.58 mL)을 DMF(100 mL)에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수(200 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(5.00 g, 17.9 mmol, 70.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (d, 6H), 4.47 - 4.55 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.27 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 280.13; 실측치 280.0.

Ni-라니(700 mg)을 MeOH(400 mL) 중 4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(5.00 g, 17.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 atm에서 12시간 동안 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 얇은 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 재용해시켰다. 생성된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 [4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(5.00 g, 17.7 mmol, 98.6% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (d, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 7.49 (s, 4H), 8.16 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 284.17; 실측치 284.0.

2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(3.57 g, 18.4 mmol) 및 탄산칼륨(3.66 g, 26.5 mmol)을 ACN(100 mL) 중 [4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(5.00 g, 17.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3Х50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(7.00 g, 15.9 mmol, 90.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 441.12; 실측치 441.2.

염화암모늄(12.7 g, 238 mmol) 및 아연 분말(6.23 g, 95.28 mmol)을 MeOH(200 mL) 중 2-클로로-N-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로피리미딘-4-아민(7.00 g, 15.9 mmol)의 용액에 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(6.00 g, 14.6 mmol, 92.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.16; 실측치 411.2.

물(20 mL) 중 시안화칼륨(6.75 g, 104 mmol)의 용액을 MeOH(200 mL) 중 브롬(16.4 g, 103 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(20 mL) 중 2-클로로-N4-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(6.00 g, 14.6 mmol)의 용액을 혼합물에 한 번에 첨가하엿다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 MTBE-메탄올)로 처리하여 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(3.80 g, 8.7 mmol, 59.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 436.15; 실측치 436.2.

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오롤메탄설포네이트(1.04 g, 4.47 mmol, 644 μL)를 ACN(60 mL) 중 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(1.30 g, 2.98 mmol)과 탄산세슘(2.43 g, 7.46 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3×45 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc - Hex 9:1)로 처리하여 원하는 생성물과 이성질체 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-아민의 혼합물을 수득하엿다. 혼합물을 HPLC(2-10분, 0-55% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%); 유속: 30 mL/min, 컬럼: Waters SunFire C18, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-클로로-9-[[4- [1-이소프로필 -4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸린-8-이민(100 mg, 193 μmol, 6.47% 수율) 및 2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-아민(250 mg, 483 μmol, 16.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 518.16; 실측치 518.2.

단계 7: 2-[4-사이클로프로필-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

출발 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘의 합성은 중간체 56에 기재되어 있다.

2-클로로-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(34.5 mg, 67.2 μmol), 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘(75.0 mg, 269 μmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(42.8 mg, 202 μmol) 및 XPhosPdG3(5.69 mg, 6.72 μmol)을 디옥산(600 μL) 및 물(100 μL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(15 mL)로 희석하고, 물(5.0 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 염수(2×10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-2-10분, 28-35-70% 물 - ACN, 유속: 30 mL/min, 컬럼: 크로마토렉스 C18 SMB100-5T, 100×19 mm, 5 μm)로 처리하여 2-[4-사이클로프로필-6-(트리데테리오메톡시)피리미딘-5-일]-9-[[4-[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(12.0 mg, 18.9 μmol, 28.2% 수율)을 담황색 고체로서 수득하엿다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.85 (m, 2H), 0.98 - 1.03 (m, 2H), 1.39 (d, 2H), 1.67 - 1.73 (m, 1H), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 4.79 - 5.04 (m, 2H), 5.10 - 5.27 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 4H), 8.16 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 635.25; 실측치 635.2.

실시예 T-105

단계 1: 3-브로모-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴의 합성

물(25 mL) 중 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온(8.48 g, 31.42 mmol)과 아세트산나트륨(5.39 g, 65.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(160 mL) 중 3-브로모-4-포르밀-벤조니트릴(6.00 g, 28.6 mmol)과 수산화암모늄(30 mL, 물 중 25 중량%)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 대략 50 mL로 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)에 재용해시켰다. 생성된 유기 용액을 염수(2×30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 클로로포름-아세토니트릴)로 처리하여 3-브로모-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴(3.00 g, 9.49 mmol, 33.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 13.22 (br., 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 315.97; 실측치 315.9.

단계 2: 3-브로모-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴의 합성

3-브로모-4-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]벤조니트릴(5.00 g, 15.8 mmol)을 DMF(60 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 수산화나트륨(696 mg, 17.4 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 요오드화메틸(2.58 g, 18.2 mmol, 1.13 mL)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 혼합물(400 mL)에 부었다. 형성된 고체 침전물을 여과하고, EtOAc(300 mL)에 재용해시켰다. 생성된 용액을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-브로모-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(4.00 g, 12.1 mmol, 76.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (s, 3H), 7.75 (d, 1H), 8.00 - 8.05 (m, 2H), 8.42 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 329.99; 실측치 330.0.

단계 3: 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]-3-비닐-벤조니트릴의 합성

3-브로모-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]벤조니트릴(3.00 g, 9.09 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(2.80 g, 18.2 mmol), 탄산세슘(7.40 g, 22.7 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM(332 mg, 454 μmol)을 디옥산(60 mL)과 물(3 mL)의 탈기된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 혼합하였다. 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS에 따르면 분취량은 생성물(49%)과 출발 브롬화물(29%)이 존재함을 보여주었다. 용액을 65℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]-3-비닐-벤조니트릴(3.00 g, 조물질)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 278.09; 실측치 278.2.

단계 4: [3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민의 합성

라니-니켈(220 mg)을 MeOH(200 mL) 중 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]-3-비닐-벤조니트릴(2.00 g, 조물질)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50 atm에서 48시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 [3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(2.10 g, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, 3H), 2.50 - 2.57 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H). LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 284.14; 실측치 284.2.

단계 5: 2-클로로-N-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민의 합성

DIPEA(1.15 g, 8.90 mmol, 1.55 mL)를 ACN(100 mL) 중 [3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민(2.10 g, 조물질) 및 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(1.44 g, 7.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 mL) 및 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로피리미딘-4-아민(2.80 g, 6.35 mmol, 85.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 441.11; 실측치 441.0.

단계 6: 2-클로로-N4-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민의 합성

아연 분말(2.49 g, 38.1 mmol)을 MeOH(200 mL) 중 2-클로로-N-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-5-니트로-피리미딘-4-아민(2.80 g, 6.35 mmol) 및 염화암모늄(5.10 g, 95.3 mmo)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(400 mL)으로 희석하고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N4-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(2.30 g, 5.60 mmol, 88.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, 3H), 2.43 - 2.50 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.91 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 411.13; 실측치 411.0.

단계 7: 2-클로로-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민의 합성

BrCN(1.78 g, 16.8 mmol)을 MeOH(100 mL) 중 2-클로로-N4-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]피리미딘-4,5-디아민(2.30 g, 5.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(300 mL)로 희석하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고, EtOAc(200 mL)와 NaHCO3 포화 수용액(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출: 클로로포름-메탄올)로 처리하여 2-클로로-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(800 mg, 1.84 mmol, 32.8% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, 3H), 2.43 - 2.50 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 436.13; 실측치 436.0.

단계 8: 2-클로로-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

탄산세슘(336 mg, 1.03 mmol)을 ACN(8.0 mL) 중 2-클로로-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7H-퓨린-8-이민(300 mg, 688 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(240 mg, 1.03 mmol, 149 μL)를 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(350 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 518.13; 실측치 518.

단계 9: 2-[4-사이클로프로필-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘-5-일]-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민의 합성

4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘(I-56b)의 합성은 중간체 56에 기재되어 있다.

2-클로로-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(350 mg, 676 μmol), 4-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘(755 mg, 2.70 mmol), 삼염기성 인산칼륨 무수물(430 mg, 2.03 mmol) 및 XPhosPdG3(28.6 mg, 33.8 μmol)을 디옥산(12 mL)과 물(2 mL)의 탈기된 혼합물에 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. SiliaMetS® 디머캅토트리아진(100 mg)을 생성된 유기층에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(0-2-10분, 28-35-45% 물 - ACN, + 0.1 부피%의 25% 수성 NH3, 유속: 30 mL/min, 컬럼: XBridge BEH C18 100×19 mm, 5μm)로 처리한 다음, HPLC(2-10분, 3-10-90% 물 + FA(0.1 부피%) - ACN + FA(0.1 부피%), 유속: 30 mL/min, 컬럼: Chromatorex, 10×19 mm, 5 μm)로 재정제하여 2-[4-사이클로프로필-6-(트리듀테리오메톡시)피리미딘-5-일]-9-[[3-에틸-4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메틸]-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)퓨린-8-이민(51.0 mg, 80.4 μmol, 11.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.83 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 1.62 - 1.67 (m, 1H), 2.41 (q, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.75 - 5.25 (m, 4H), 6.98 - 7.15 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.33 (br., 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 635.25; 실측치 635.2.

실시예 T-128

T-128은 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민이 (4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)페닐)메탄아민으로 대체된 것을 제외하고는 실시예 T-095에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.85 (m, 2H), 0.97 - 1.10 (m, 2H), 1.65 - 1.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.78 - 4.85 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 5.10 (br. s, 1H), 5.23 (br. s, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 8.27 - 8.37 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 621.2; 실측치 621.2.

4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)페닐)메탄아민의 합성

단계 1: [4-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]페닐]보론산의 합성

0℃에서 DCM(1mL) 중 [4-(아미노메틸)페닐]보론산 HCl 염(3 g, 16.01 mmol, HCl)의 교반된 용액에 TEA(4.86 g, 48 mmol)를 첨가한 후 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 시트르산 수용액(25 mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 mL), 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(3.7g, 92% 수율)을 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: tert-부틸 N-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]페닐]메틸]카바메이트의 합성

디옥산/물(90 mL, 8:1)의 혼합물 중 [4-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]페닐]보론산(3.7 g, 11.79 mmol)과 4-브로모-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸(3.48 g, 14.15 mmol)의 혼합물에　[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(481 mg, 589 μmol)　및 탄산세슘(11.52 g, 35.37 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 85℃에서 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물(30 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 물(2×30 mL)로 세척하고, 규조토를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(3.85 g, 88% 수율)을 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 4.35 (br. s, 2H), 4.94 (br. s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).

단계 3: 4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)페닐)메탄아민의 합성

tert-부틸 N-[[4-[5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]페닐]메틸]카바메이트(3.85 g, 8.79 mmol)를 DCM(50 mL)에 용해시켰다. TFA(10 g, 87.9 mmol, 6.77 mL)를 생성된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30% 수용성 탄산칼륨 용액으로 처리하고, 유기상을 분리하였다. 유기물은 30% 탄산칼륨 수용액(2×15 mL)이었다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켜 표제 화합물(2.15 g, 90% 수율)을 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.63 (s, 3H), 3.85 - 3.96 (m, 2H), 7.41 - 7.73 (m, 6H).

실시예 T-143

단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카바메이트의 합성

트리에틸아민(7.59 g, 7.9 mmol, 10.45 mL)을 DCM(186 mL) 중 (R)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민(10.0 g, 49.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(13.09 g, 59.98 mmol)를 아르곤 스트림 하에 교반하면서 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200 mL)에 붓고, 혼합물을 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(13 g, 87%)을 고체로서 수득하였다.

단계 2: tert-부틸 (R)-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)카바메이트의 합성

tert-부틸 (R)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카바메이트(5 g, 16.7 mmol)를 디옥산(200 mL) 중　비스(피나콜라토)디보론(4.65 g, 18.32 mmol), 아세트산칼륨(3.27 g, 33 mmol)　및 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.36 g, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 비우고, 아르곤으로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 냉각하고 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물(8 g)을 수득하였으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 348.3; 실측치 371.0 [M+Na]⁺.

단계 3: tert-부틸 (R)-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)카바메이트의 합성

디옥산(100 mL)　 및 물(5 mL)을 3회 탈기시킨 후 2-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸(5.28 g, 23.04 mmol), tert-부틸 (R)-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)카바메이트(8.00 g, 23 mmol), 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.88 g, 2.30 mmol) 및 탄산칼륨(6.37 g, 46 mmol)을 25℃의 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(구배 용출: 헥산/에틸 아세테이트)로 처리하여 표제 화합물(2.5 g, 29% 수율)을 고체로서 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 300.1; 실측치 247 [M-tBu].

단계 4: (R)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-아민의 합성

DCM(30 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(4-(1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)카바메이트(2.5 g, 6.77 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(7.72 g, 67.7 mmol, 5.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1M NaOH(수성 30 mL)로 처리한 다음, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2×50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 표제 화합물(2.1 g)을 수득하였으며 이는 추가 조작 없이 다음으로 보내졌다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 270.1; 실측치 270.2.

단계 5: (R)-2-클로로-N-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-5-니트로피리미딘-4-아민의 합성

DCM(20 mL) 중 (R)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-아민 TFA 염(2.1 g, 5.48 mmol) 및 물(10 mL) 중 중탄산나트륨(3.28 g, 39 mmol)의 교반된 용액에 DCM(20 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(6.31 g, 32.54 mmol)의 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 5.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 수성상을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2.45 g, 18% 수율)을 생성하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 427.1; 실측치 427.0.

단계 6: (R)-2-클로로-N4-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)피리미딘-4,5-디아민의 합성

MeOH(50 mL) 중 (R)-2-클로로-N-(1-(4-(1-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-5-니트로피리미딘-4-아민(2.45 g, 5.74 mmol) 및 염화암모늄(4.30 g, 80.4 mmol)의 용액에 아연(2.25 g, 34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 용해시키고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2.05 g, 90% 수율)을 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 397.1; 실측치 397.0.

단계 7: (R)-2-클로로-9-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민의 합성

물(20 mL) 중 시안화칼륨(1.23 g, 18.90 mmol)의 용액을 MeOH(50 mL) 중 0℃로 냉각시킨 브롬(3.02 g, 18.90 mmol)의 교반된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(10 mL) 중 (R)-2-클로로-N4-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)피리미딘-4,5-디아민(2.5 g, 6.30 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 MeOH(30 mL)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물(1 g, 38% 수율)을 수득하였다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 422.1; 실측치 422.0.

단계 8: (R)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민의 합성

디옥산(20 mL) 및 물(0.5 mL)을 3회 탈기시킨 후 (R)-2-클로로-9-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(0.5 g, 1.19 mmol), (4-사이클로프로필-6-메톡시-피리미딘-5-일)보론산(670 mg, 3.56 mmol), RuPhos Pd G4(101 mg, 118 μmol) 및 탄산칼륨(328 mg, 2.37 mmol)을 25℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물(0.6 g)을 수득하였으며 이는 추가 조작 없이 다음으로 보내졌다.

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 536.2; 실측치 536.0.

단계 9: (R)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민의 합성

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오롤메탄설포네이트(286 mg, 1.23 mmol, 178 μL)를　MeCN(15 mL) 중 (R)-2-(4-사이클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-이민(0.6 g, 1.12 mmol) 및 탄산세슘(438 mg, 1.34 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고,　90℃에서　12시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(구배 용출: ACN/물 중 0.1% NH₄OH(수성) 30-45%)로 정제하여 표제 화합물(18.9mg, 2.7% 수득)을 제공하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 0.74 - 0.84 (m, 2H), 0.96 - 0.98 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 1H), 1.95 (d, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76 - 4.83 (m, 1H), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 5.84 - 5.93 (m, 1H), 6.9-7.1 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.28 - 8.36 (m, 1H), 8.6 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]⁺ m/z: 계산치 618.2; 실측치 618.2.

실시예 T-114

T-114는 4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민이 (4-(5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민으로 대체된 것을 제외하고는 실시예 T-117에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.83 (m, 2H), 0.97 - 1.07 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.64 - 1.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.79 (br. s, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 5.07 (br. s, 1H) 5.20 (br. s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.31 - 8.34 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 634.2; 실측치 634.2.

실시예 T-132

T-132는 4-[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]페닐]메탄아민이 (4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민으로 대체된 것을 제외하고는 실시예 T-095에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.85 (m, 2H), 0.96 - 1.15 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.65 - 1.70 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 4.80 - 5.05 (m, 2H), 5.12 (br. s, 1H), 5.24 (br. s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.31 - 8.35 (m, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 618.2; 실측치 618.2.

실시예 T-101

T-101은 1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸이 (1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로 대체된 것을 제외하고는 실시예 T-130에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.83 (br. s, 1H), 5.05 (br. s, 1H), 5.15 (br. s, 1H), 5.23 (br. s, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.89 (s, 2H), 8.39 (d, 1H).

LCMS(ESI): [M+H]+ m/z: 계산치 604.2; 실측치 604.0.

표 2의 화합물은 하나 이상의 일반 반응식에 따라 제조하였다.

[표 2] 추가 화합물 및 실험 데이터

생물학 실시예 1. 예시적인 화합물에 의한 데유비퀴티나제 활성의 억제 측정

유비퀴틴-로다민 110을 기질로 사용하여 USP1-UAF1의 데유비퀴티나제 활성을 측정하였다. 유비퀴틴 펩타이드의 로다민과 C-말단 글리신 사이의 아미드 결합을 절단하면 로다민 110-Gly가 생성되어 형광 신호가 증가한다. 검정 완충액은 50 mM HEPES(pH 7.0), 1% DMSO, 0.01% 소 혈청 알부민, 1 mM TCEP, 0.005% Tween-20으로 이루어졌다. 총 검정 부피는 20 μL였다.

아래에 표시된 화합물을 10 mM DMSO 스톡에 용해시키고 효소 억제는 최종 검정 웰에서 10 μM의 최고 농도를 사용하여 용량 반응 형식으로 측정하였다. 상기 기재된 검정 완충액 중 1 nM USP1-UAF1로 이루어진 10 μL의 효소 완충액 혼합물을 화합물에 첨가하고. 30분 동안 주변 온도에서 인큐베이션하였다. 200 nM 유비퀴틴-Rho110으로 이루어진 10 μL의 기질 혼합물을 첨가하여 USP1/UAF1에 의해 촉매되는 데유비퀴티나제 반응을 시작하였다. USP1/UAF1 데유비퀴티나제 생성물인 로다민 110-Gly의 종점 형광 강도는 480 nm의 여기/540 nm의 방출에서 측정되었다.

활성 백분율은 다음 식을 사용하여 대조군 웰에 대한 형광 강도를 정규화하여 계산하였다: % 활성 = 100*((FI_observed- Min)/(Max - Min)-1), 여기서 FI_observed는 관심 화합물 샘플에서 판독된 형광 강도이고, Min 및 Max는 각각 알려진 USP1-UAF1 억제제 프로브 ML-323 및 DMSO 대조군 1 mM로 이루어진 대조군 웰 샘플의 형광 강도이다. IC₅₀ 값은 상단과 하단이 각각 0과 -100으로 고정된 Genedata Screener®의 표준 용량 반응 맞춤을 사용하여 계산되었다.

생물학 실시예 2. 세포 생존율 검정

단기 생존력 검정을 위해, 화합물을 첨가하기 하루 전에 세포를 384웰 플레이트에 3중으로 시딩하였다. DMSO 및 증가하는 농도의 화합물과 함께 세포를 10일 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존율은 EnVision 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 Cell Titer-Glo 발광 검정(Promega)을 사용하여 검정 종료 시 결정하였다. 측정된 값은 DMSO 대조 웰(100%)과 완전한 세포 사멸 대조군(0%; 10 μM MG132)를 사용하여 정규화하였다.

장기 콜로니 형성 검정을 위해, 화합물을 첨가하기 하루 전에 세포를 매우 낮은 밀도로 12웰 또는 6웰 플레이트에 세포를 시딩하였다. 세포주 배가 시간(doubling time)에 따라 DMSO 및 증가하는 농도의 화합물과 함께 세포를 7-21일 동안 인큐베이션하였다. 3-4일마다 새로운 화합물을 함유한 배지를 보충하였다. 배양 기간의 종료 시 세포를 실온에서 10분 동안 10% 메탄올 중 0.1% 결정 바이올렛으로 염색하였다. 염색된 플레이트는 Li-Cor Odyssey 이미징 시스템을 사용하여 스캔하고 정량화하였다.

다른 실시양태

청구항에서 "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 반대로 나타내지 않거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 반대로 나타내지 않거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 전부가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되어 있는 경우 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원의 하나 초과 또는 전부가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.

또한, 본 발명은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 설명 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 모든 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정할 수 있다. 요소가, 예를 들어, 마쿠시 그룹 형식의 목록으로 제시되는 경우, 요소의 각 하위 그룹도 공개되며, 모든 요소(들)는 그룹에서 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면은 그러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 본질적으로 이루어진다는 것을 이해해야 한다. 단순화를 위해, 이러한 실시양태는 본원에 구체적으로 설명되지 않았다. 또한, "포함하는" 및 "함유하는"이라는 용어는 개방적이고 추가적인 요소 또는 단계를 포함하도록 의도된 것에 유의한다. 범위가 주어지면 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않거나 맥락 및 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로 표현되는 값은 문맥에서 달리 명백히 나타내지 않는 한, 본 발명의 다른 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.

본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 논문 및 기타 간행물을 참조하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참조문헌과 본 명세서 사이에 상충되는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술에 속하는 본원에 개시된 임의의 특정 실시양태는 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 당업자에게 알려진 것으로 간주되므로, 본원에 명시적으로 제외가 명시되어 있지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 선행 기술의 존재 여부와 관계없이 어떠한 이유로든 청구범위에서 제외될 수 있다.

당업자는 본원에 기재된 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험을 통해서만 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범위는 상기 설명에 제한되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같이 제한된다. 당업자는 다음 청구범위에 정의된 바와 같이, 본원에 개시된 정신 또는 범위를 벗어나지 않고 본 설명에 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
화학식 I

상기 식에서,
고리 B는 5-6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 A는 C₆-C₁₀ 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R¹은 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴이고;
R²는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 및 아릴알킬의 각각의 수소는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있고;
R⁶은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알키닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 6-10원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a6, -N(R^a6)₂, -C(=O)R^a6, -C(=O)OR^a6, -NR^a6C(=O)R^a6, -NR^a6C(=O)OR^a6, -C(=O)N(R^a6)₂, 및 -OC(=O)N(R^a6)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a6은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^A는 -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, -OR^A1, -N(R^A1)₂로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^A1은 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^b는 D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^b1, -N(R^b1)₂, -C(=O)R^b1, -C(=O)OR^b1, -NR^b1C(=O)R^b1, -NR^b1C(=O)OR^b1, -C(=O)N(R^b1)₂, -OC(=O)N(R^b1)₂, -S(=O)R^b1, -S(=O)₂R^b1, -SR^b1, -S(=O)(=NR^b1)R^b1, -NR^b1S(=O)₂R^b1 및 -S(=O)₂N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R^b의 각각의 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 독립적으로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^c 및 R^c'는 H, -D, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬 및 -C₁-C₆ 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R^c 및 R^c'는 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 -C₃-C₉ 사이클로알킬 또는 카보닐을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3임.
청구항 1에 있어서, m이 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 또는 2에 있어서, 각각의 R^b가 할로, -CN, -C₁-C₆, -C₁-C₆ 알킬, -C₆-C₁₀ 아릴, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -OR^b1 및 -N(R^b1)₂로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R^b가 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 카보사이클릴 또는 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로 또는 -Me로 치환되고, 각각의 R^b1은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 독립적으로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 할로알킬 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^b가 -CN, -C(=CH₂)CH₃, -F, - ⁱ Pr, -CF₃, 사이클로프로필(0, 1 또는 2개의 -F, -Me, -CN으로 치환됨), -OCF₃, -OCHF₂, 및 -OMe로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 1-3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
화학식 II

상기 식에서,
X¹은 CH 및 N으로부터 선택되고;
X²는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R³은 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a3, -N(R^a3)₂, -C(=O)R^a3, -C(=O)OR^a3, -NR^a3C(=O)R^a3, -NR^a3C(=O)OR^a3, -C(=O)N(R^a3)₂, -OC(=O)N(R^a3)₂, -S(=O)R^a3, -S(=O)₂R^a3, -SR^a3, -S(=O)(=NR^a3)R^a3, -NR^a3S(=O)₂R^a3 및 -S(=O)₂N(R^a3)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
R⁴는 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a4, -N(R^a4)₂, -C(=O)R^a4, -C(=O)OR^a4, -NR^a4C(=O)R^a4, -NR^a4C(=O)OR^a4, -C(=O)N(R^a4)₂, -OC(=O)N(R^a4)₂, -S(=O)R^a4, -S(=O)₂R^a4, -SR^a4, -S(=O)(=NR^a4)R^a4, -NR^a4S(=O)₂R^a4 및 -S(=O)₂N(R^a4)₂로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a3 및 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택됨.
청구항 7에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 7 또는 8에 있어서, 각각의 R³이 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^a3 및 -N(R^a3)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로로 치환되고, 각각의 R^a3은 H, -C₁-C₆ 알킬(여기서 각각의 수소는 중수소로 대체될 수 있음), -C₁-C₆ 할로알킬 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 7 또는 8에 있어서, 각각의 R³이 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0 또는 1개의 -CN으로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -O ⁱ Pr, -OMe, -OEt, -OCD₃, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂, -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 7 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁴가 H, -D, 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 알케닐, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, -C₆-C₁₀ 아릴, -OR^a4 및 -N(R^a4)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0, 1, 2 또는 3개의 할로 또는 -Me로 치환되고, 각각의 R^a4는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬 및 -C₃-C₉ 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 7 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁴가 H, -D, -CN, -C(=CH₂)CH₃, -C(CH₃)CH₂CH₃, -Cl, -F, -Me, - ⁱ Pr, -CH₂N(CH₃)CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 사이클로프로필(0, 1 또는 2개의 -CN, -F, 또는 -Me로 치환됨), 아제티디닐(0 또는 1개의 -F로 치환됨), 페닐(0 또는 1개의 할로로 치환됨), -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCHF₂, -O ⁱ Pr, -OMe, -OCH₂CH(CH₃)₃, -N(Me)₂ 및 -NHMe 및 -NH ⁱ Pr로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 7 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁴가 H 및 -OMe로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R^c 및 R^c'가 각각 독립적으로 H 및 -Me로부터 선택되거나, 함께 취하여 사이클로프로필 그룹을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 로 표시되는 상기 모이어티가 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^A가 -D, 할로, -C₁-C₆ 알킬, -OH 및 -O-C₁-C₆ 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 17에 있어서, 각각의 R^A가 -F, -Cl, -Me, -OH 및 -OMe로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 5-10원 헤테로아릴 또는 3-10원 헤테로사이클릴이고, 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환되고, 여기서 각각의 R⁵는 할로, -CN, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 하이드록시알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, -OR^a5, -N(R^a5)₂, -C(=O)R^a5, -C(=O)OR^a5, -NR^a5C(=O)R^a5, -NR^a5C(=O)OR^a5, -C(=O)N(R^a5)₂, -OC(=O)N(R^a5)₂, -S(=O)R^a5, -S(=O)₂R^a5, -SR^a5, -S(=O)(=NR^a5)R^a5, -NR^a5S(=O)₂R^a5 및 -S(=O)₂N(R^a5)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 임의의 이용 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고, 각각의 R^a5는 H, -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₃-C₉ 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 19에 있어서, R¹이 O, N 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 20에 있어서, R¹이 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고, 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R⁵로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 -CN, -F, -Cl, -Br, -Me, -Et, - ⁱ Pr, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -OMe, -OEt, -CH₂CH₂OMe, -CH₂CH₂OH, 사이클로프로필, 옥세타닐 및 아제티디닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, R¹이
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, R¹이
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -C₁-C₆ 알킬, -C₁-C₆ 할로알킬, -C₁-C₆ 헤테로알킬, -C₃-C₁₀ 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬의 각각의 수소는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 25에 있어서, R²가 -CD₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -Me인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 H, -D, -CN, -F, -Cl, -Me, -Et, -Pr, - ⁱ Pr, - ⁿ Bu, - ^t Bu, -CF₃, -CHF₂, 페닐, -피리디닐, -CC-CH₃, -CC-사이클로프로필, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NH₂, -NH₂, -NMe₂, -NHMe, -OH 및 -OMe로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이

로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
암 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물로서, 여기서 상기 방법은 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
암 치료가 필요한 환자에게 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 청구항 32의 조성물로서, 상기 방법은 유효량의 조성물을 환자에게 투여하는 단계 포함하는, 조성물.
청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 암이 USP1 억제제에 민감한 암인, 화합물 또는 조성물.
청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암인, 화합물 또는 조성물.
청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 암이 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 암인, 화합물 또는 조성물.
청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 암이 ATM 돌연변이 암인, 화합물 또는 조성물.
청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 암이 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암인, 화합물 또는 조성물.
청구항 32 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
청구항 32 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성 종양, 항문암, 소뇌 성상세포종, 간외 담관암, 방광암 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 유암종 종양, 위장관 유암종 종양, 암종, 부신피질, 섬세포 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 힘줄집(tendon sheath)의 투명세포육종, 결장암, 결장직장암, 피부 t-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)/종양 계열, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하는 안구암, 담낭암, 위장관 유암종 종양, 난소생식세포종양, 임신 융모성 종양, 모발세포백혈병, 두경부암, 호지킨병, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 안구내 흑색종, 카포시 육종, 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 안내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복 원발성을 동반한 전이성 편평경부암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수 증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구강 및 입술암, 구인두암, 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신세포(콩팥)암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 소장암, 위(stomach)(위(gastric))암, 천막상 원시 신경외배엽 및 송과체 종양, 피부 t-세포 림프종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 임신 융모성 종양, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양(Wilms' tumor)으로부터 선택되는, 화합물 또는 조성물.