JP6502332B2 - 二環式アルキン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
ヒトMAPキナーゼ相互作用キナーゼは、MAPキナーゼシグナル統合キナーゼ(MNK)としても知られており、直接ERKまたはp38 MAPキナーゼによって活性化される遍在発現タンパク質-セリン/スレオニンキナーゼである(Buxade, M.; Parra-Palau, J. L.; Proud, C. G. Front Biosci. 2008, 13, 5359-5373(非特許文献1); Fukunaga, R.; Hunter, T. EMBO J. 1997, 16, 1921-1933(非特許文献2); Waskiewicz, A. J.; Flynn, A.; Proud, C. G.; Cooper, J. A. EMBO J. 1997, 16, 1909-1920(非特許文献3))。これらキナーゼは、選択的スプライシングによって2つの遺伝子(遺伝子記号: MKNK1およびMKNK2)から誘導される4つのタンパク質の群を含む。MNK1a/bおよびMNK2a/bタンパク質はC末端が異なり、いずれの場合でも、a型は、MAPキナーゼ結合領域を欠くb型よりも長いC末端領域を有する。すべての型のN末端は、インポーチンαと翻訳因子足場タンパク質である真核生物翻訳開始因子(eIF4G)とを結合させる多塩基領域を含む。MNK1a/bおよびMNK2a/bの触媒ドメインは、通常にはない3つの特徴、すなわち、2つの短い挿入断片、および他のキナーゼ上に存在する最も一般的なDFGトリペプチドの代わりのDFDモチーフを共有する。MNKアイソフォームは活性、制御、および細胞内局在が著しく異なる。特徴が最も明らかになっているMNK基質は真核生物翻訳開始因子4E(eIF4E)である。しかし、eIF4Eリン酸化における細胞の役割は依然として不明であり、規定された一組のmRNAの核からの核外輸送を促進すると考えられている。他のMNK基質は、特定のmRNAの安定性/翻訳を調節するAUリッチエレメントに結合する。MNK1は血液悪性腫瘍において高発現され、MNK1およびMNK2はいずれも神経膠腫および卵巣がんなどの固形腫瘍において上方制御される(Worch, J.; Tickenbrock, L.; Schwable, J.; Steffen, B.; Cauvet, T.; Mlody, B.; Buerger, H.; Koeffler, H. P.; Berdel, W. E.; Serve, H.; Muller-Tidow, C. Oncogene 2004, 23, 9162-9172(非特許文献4); Pellagatti, A.; Esoof, N.; Watkins, F.; Langford, C. F.; Vetrie, D.; Campbell, L. J.; Fidler, C.; Cavenagh, J. D.; Eagleton, H.; Gordon, P.; Woodcock, B.; Pushkaran, B.; Kwan, M.; Wainscoat, J. S.; Boultwood, J. Br.J.Haematol. 2004, 125, 576-583(非特許文献5); Bredel, M.; Bredel, C.; Juric, D.; Harsh, G. R.; Vogel, H.; Recht, L. D.; Sikic, B. I. Cancer Res. 2005, 65, 4088-4096(非特許文献6); Hendrix, N. D.; Wu, R.; Kuick, R.; Schwartz, D. R.; Fearon, E. R.; Cho, K. R. Cancer Res. 2006, 66, 1354-1362(非特許文献7))。
研究は、eIF4E過剰発現およびeIF4Eリン酸化が、少なくとも部分的には抗アポトーシスタンパク質Mcl-1のレベルを増加させることによって、がん細胞生存を促進することを示した(Wendel, H. G.; Silva, R. L.; Malina, A.; Mills, J. R.; Zhu, H.; Ueda, T.; Watanabe-Fukunaga, R.; Fukunaga, R.; Teruya-Feldstein, J.; Pelletier, J.; Lowe, S. W. Genes Dev. 2007, 21, 3232-3237(非特許文献18); Ueda, T.; Watanabe-Fukunaga, R.; Fukuyama, H.; Nagata, S.; Fukunaga, R. Mol.Cell Biol. 2004, 24, 6539-6549(非特許文献19))。Mcl-1は、非常に短い半減期を有するBcl2ファミリーのメンバーであり、Mcl-1 mRNA翻訳はeIF4Eに高度に依存する。したがって、Myc誘導リンパ腫に関して示されるように、MNKによるeIF4Eリン酸化の阻害が腫瘍細胞死を誘導しうることは予見可能である(Wendel, H. G.; Silva, R. L.; Malina, A.; Mills, J. R.; Zhu, H.; Ueda, T.; Watanabe-Fukunaga, R.; Fukunaga, R.; Teruya-Feldstein, J.; Pelletier, J.; Lowe, S. W. Genes Dev. 2007, 21, 3232-3237(非特許文献18))。
急性転化慢性骨髄性白血病(BC-CML)は、正常なまたは慢性期(CP)の顆粒球マクロファージ前駆細胞様細胞(GMP)には見られない特徴である、自己再生能力を獲得したGMP群の拡大を特徴としており、急性転化慢性骨髄性白血病におけるMNK-eIF4E軸の標的化は白血病幹細胞の機能を阻害する(Sharon Lim, Tzuen Yih Saw, Min Zhang, Matthew R. Janes, Kassoum Nacro, Jeffrey Hill, An Qi Lim, Chia-Tien Chang, David A. Fruman, David A. Rizzieri, Soo Yong Tan, Hung Fan,c, Charles T. H. Chuah,g, and S. Tiong Ong; N. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2013, 110(25), E2298-E2307(非特許文献20))。自己再生する能力はβ-カテニン活性化によって媒介されると考えられ、かつ、疾患の持続に寄与しうると共に、薬物耐性を惹起しうる。小分子によるMNK1/2キナーゼ(eIF4Eリン酸化をインビボで媒介する)のsiRNA媒介性ノックダウンまたは阻害が、eIF4E過剰発現によって誘導されるβ-カテニン活性の増加を妨害することがわかった。これらの研究は、MNK1/2キナーゼの薬理学的阻害が、BC CMLを処置するための妥当な治療手段であることを示唆している。
式中、R1、環A、X1、X2、X3、およびX4は本明細書に記載の通りである。特定の態様では、薬学的に許容される形態は薬学的に許容される塩である。これらの化合物は、増殖性疾患(例えば、血液がんおよび固形腫瘍を含むがん)、炎症性疾患、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、自閉症、または自閉症スペクトラム障害(例えばアスペルガー症候群もしくはMendelsohnn症候群))、ならびに代謝障害(例えば肥満、糖尿病)を処置する上で有用である。
[本発明1001]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
X 1 およびX 2 は独立してNまたはCであり;
X 3 およびX 4 は独立してNまたはCR 2 であり;
但し、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 のうち少なくとも2つはNであり;
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合であり;
R 1 は独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい6員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルアルキル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
R 2 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり、
環Aは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい5,6-二環式ヘテロアリールであり;
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1002]
式(I-i)の化合物である、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1003]
R 1 が下記式の置換されていてもよいフェニルである、本発明1001の化合物:
式中、
R 1a はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m1は1以上5以下の整数である。
[本発明1004]
R 1 が下記式である、本発明1003の化合物:
式中、
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
R 1d はそれぞれ、置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 である。
[本発明1005]
R 1 が下記式のうちの1つである、本発明1004の化合物:
。
[本発明1006]
R 1 が下記式のうちの1つである、本発明1001の化合物:
式中、
R 1a はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m2はそれぞれ独立して1以上4以下の整数であり;
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1007]
R 1 が置換されていてもよい6員ヘテロシクリルである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R 1 が下記式のうちの1つである、本発明1007の化合物:
式中、
R 1a はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m3はそれぞれ独立して1以上8以下の整数であり;
R N は独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1009]
R 1 が式
である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R 1 が置換されていてもよい6員ヘテロシクリルアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R 1 が下記式のうちの1つである、本発明1010の化合物:
式中、
R 1a 、R 1b 、およびR 1c はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m4はそれぞれ独立して、原子価が許容する限り、1以上8以下の整数であり;
R N は独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1012]
R 1 が下記式のうちの1つである、本発明1011の化合物:
。
[本発明1013]
R 1 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
R 1 が-N(R B ) 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
R 1 が-N(CH 3 ) 2 または-NHAcである、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
環Aが下記式である、本発明1001または1002の化合物:
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
R RA はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR AO 、または-N(R AN ) 2 であり;
R AO はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R AN はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
n1は1以上5以下の整数である。
[本発明1017]
R RA が下記式のうちの1つである、本発明1016の化合物:
式中、
R RA1 は独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R RA2 はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールである。
[本発明1018]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1016の化合物:
式中、R RA はそれぞれ独立して水素、-CN、-CH 3 、-OCH 3 、-NHAc、-NHC(=O)Ph、-NHSO 2 CH 3 、-C(=O)NH 2 である。
[本発明1019]
環Aが、O、S、およびNからなる群より選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員ヘテロアリールである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1020]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1019の化合物:
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
R RA はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR AO 、または-N(R AN ) 2 であり;
R AO はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R AN はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
n2はそれぞれ独立して1または2の整数である。
[本発明1021]
環Aが下記式である、本発明1020の化合物:
。
[本発明1022]
環Aが、1個または2個のNを有する置換されていてもよい6員ヘテロアリールである、本発明1001〜1002のいずれかの化合物。
[本発明1023]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1022の化合物:
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
R RA はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR AO 、または-N(R AN ) 2 であり;
R AO はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R AN はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
n3はそれぞれ独立して1以上4以下の整数である。
[本発明1024]
R RA が下記式のうちの1つである、本発明1023の化合物:
式中、
R RA1 は独立して、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R RA2 はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールである。
[本発明1025]
R RA が下記式のうちの1つである、本発明1023または1024の化合物:
水素、-Ph、-OH、-NH 2 、-OCH 3 、-OPh、-Cl、-CF 3 、-CH 3 、
。
[本発明1026]
環Aが、1個、2個、または3個のNを有する置換されていてもよい5,6-二環式ヘテロアリールである、本発明1001〜1002のいずれかの化合物。
[本発明1027]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1026の化合物:
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
R RA はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR AO 、または-N(R AN ) 2 であり;
R AO はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R AN はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
n4はそれぞれ独立して1以上5以下の整数である。
[本発明1028]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1027の化合物:
式中、
R RA はCN、-CF 3 、-CH 3 、-NHAc、または-NH 2 であり; かつ
n4はそれぞれ1である。
[本発明1029]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1027の化合物:
。
[本発明1030]
下記式のうちの1つを有する、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩:
。
[本発明1031]
式(II)の化合物である、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩:
。
[本発明1032]
式(III)の化合物である、本発明1031の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1a はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m1は1以上5以下の整数であり;
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1033]
式(III-a)の化合物である、本発明1032の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
R 1d は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 である。
[本発明1034]
式(III-b)の化合物である、本発明1032の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Zは-O-または-NR NZ -であり;
R NZ はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、または窒素保護基であり;
式中、
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1035]
式(IV)の化合物である、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩:
。
[本発明1036]
式(V)の化合物である、本発明1035の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1a はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m1は1以上5以下の整数であり;
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1037]
式(V-a)の化合物である、本発明1036の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1d は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1038]
式(V-b)の化合物である、本発明1036の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Zは-O-または-NR NZ -であり;
R NZ はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、または窒素保護基であり;
式中、
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1039]
式(VI)の化合物である、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩:
。
[本発明1040]
式(VII)の化合物である、本発明1039の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1a はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m1は1以上5以下の整数であり;
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1041]
式(VII-a)の化合物である、本発明1040の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1d は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
式中、
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1042]
式(VII-b)の化合物である、本発明1040の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Zは-O-または-NR NZ -であり;
R NZ はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、または窒素保護基であり;
式中、
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1043]
式(VIII)の化合物である、本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩:
。
[本発明1044]
式(IX)の化合物である、本発明1043の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1a はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m1は1以上5以下の整数であり;
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1045]
式(IX-a)の化合物である、本発明1044の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1d は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1046]
式(IX-b)の化合物である、本発明1044の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Zは-O-または-NR NZ -であり;
R NZ はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、または窒素保護基であり;
R pa は水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、-OR A 、-N(R B ) 2 、-NH-CO-R C であり;
R C は置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
R pb は独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、-N(R B ) 2 、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R pc およびR pd のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-OR A 、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり;
あるいは、R pc およびR pd は一緒になって=Oを形成し; かつ
R pe は置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり; かつ
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1047]
Zが-O-、-NH-、-NMe-、または-Net-である、本発明1034、1038、1042、および1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
R 1 が下記式である、本発明1031、1035、1039、および1043のいずれかの化合物:
式中、
R 1a 、R 1b 、およびR 1c はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR A 、または-N(R B ) 2 であり;
m4はそれぞれ独立して、原子価が許容する限り、1以上8以下の整数であり;
R A はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R B およびR N はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
[本発明1049]
R N がHである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
R N がMeである、本発明1048の化合物。
[本発明1051]
R N がEtである、本発明1048の化合物。
[本発明1052]
R 1b およびR 1c がいずれも水素である、本発明1048〜1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1030〜1052のいずれかの化合物:
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
R RA はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-OR AO 、または-N(R AN ) 2 であり;
R AO はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
R AN はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
n3はそれぞれ独立して1以上4以下の整数である。
[本発明1054]
R RA がそれぞれ独立して水素、-CN、または置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり; かつ
n3がそれぞれ独立して1または2である、
本発明1053の化合物。
[本発明1055]
環Aが下記式のうちの1つである、本発明1030〜1054のいずれかの化合物:
-CN、-Cl、-CF 3 、-CH 3 、-Ph、-OH、-OCH 3 、-OPh、-NH 2 、-NHAc、-NHSO 2 CH 3 、
。
[本発明1056]
表1の化合物のうちの1つである、本発明1001の化合物。
[本発明1057]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1058]
治療有効量の前記化合物を含む、本発明1057の薬学的組成物。
[本発明1059]
MNK関連障害の処置のための、本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物の使用。
[本発明1060]
MNK関連障害がMNK1関連障害である、本発明1059の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1061]
MNK関連障害がMNK2関連障害である、本発明1059の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1062]
mTOR関連障害の処置のための、本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物の使用。
[本発明1063]
PI3K関連障害の処置のための、本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物の使用。
[本発明1064]
PI3K関連障害がPIK3α関連障害である、本発明1063の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1065]
PI3K関連障害がPIK3β関連障害である、本発明1063の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1066]
PI3K関連障害がPIK3γ関連障害である、本発明1063の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1067]
PI3K関連障害がPIK3δ関連障害である、本発明1063の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1068]
HER関連障害の処置のための、本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物の使用。
[本発明1069]
HER関連障害がHER2関連障害である、本発明1068の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1070]
HER関連障害がHER3関連障害である、本発明1068の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1071]
JAK関連障害の処置のための、本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物の使用。
[本発明1072]
JAK関連障害がJAK1関連障害である、本発明1071の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1073]
JAK関連障害がJAK2関連障害である、本発明1071の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1074]
JAK関連障害がJAK3関連障害である、本発明1071の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1075]
前記化合物が別の治療剤との組み合わせで使用される、本発明1059の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1076]
治療剤がキナーゼ阻害剤である、本発明1075の化合物または薬学的組成物の使用。
[本発明1077]
キナーゼ阻害剤がJAK阻害剤である、本発明1076の化合物または組成物の使用。
[本発明1078]
JAK阻害剤がJAK1阻害剤である、本発明1077の化合物または組成物の使用。
[本発明1079]
JAK阻害剤がJAK2阻害剤である、本発明1077の化合物または組成物の使用。
[本発明1080]
JAK阻害剤がJAK3阻害剤である、本発明1077の化合物または組成物の使用。
[本発明1081]
キナーゼ阻害剤がPI3K阻害剤である、本発明1076の化合物または組成物の使用。
[本発明1082]
PI3K阻害剤がPI3Kα関連阻害剤である、本発明1081の化合物または組成物の使用。
[本発明1083]
PI3K阻害剤がPI3Kβ関連阻害剤である、本発明1081の化合物または組成物の使用。
[本発明1084]
PI3K阻害剤がPI3Kγ関連阻害剤である、本発明1081の化合物または組成物の使用。
[本発明1085]
PI3K阻害剤がPI3Kδ関連阻害剤である、本発明1081の化合物または組成物の使用。
[本発明1086]
治療剤がmTOR阻害剤である、本発明1075の化合物または組成物の使用。
[本発明1087]
治療剤がHER阻害剤である、本発明1075の化合物または組成物の使用。
[本発明1088]
HER阻害剤がHER2阻害剤である、本発明1087の化合物または組成物の使用。
[本発明1089]
HER阻害剤がHER3阻害剤である、本発明1087の化合物または組成物の使用。
[本発明1090]
障害ががん、炎症性疾患、神経変性疾患、または代謝障害である、本発明1059〜1089のいずれかの化合物または組成物の使用。
[本発明1091]
障害ががんである、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1092]
障害が固形腫瘍である、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1093]
障害が血液腫瘍である、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1094]
障害が代謝障害である、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1095]
代謝障害が肥満である、本発明1094の化合物の使用。
[本発明1096]
代謝障害が糖尿病である、本発明1094の化合物の使用。
[本発明1097]
障害が炎症性疾患である、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1098]
障害が神経変性疾患である、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1099]
神経変性疾患がアルツハイマー病である、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1100]
神経変性疾患が自閉症または自閉症スペクトラムである、本発明1090の化合物の使用。
[本発明1101]
前記化合物または組成物が、それを必要とする対象に約0.001mg/kg〜約100mg/kgを送達するのに十分な投与量レベルで投与される、本発明1059〜1100のいずれかの化合物または組成物の使用。
[本発明1102]
有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、該対象においてMNK関連障害を処置する方法。
[本発明1103]
有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、該対象においてmTOR関連障害を処置する方法。
[本発明1104]
有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、該対象においてHER関連障害を処置する方法。
[本発明1105]
HER関連障害がHER2関連障害である、本発明1104の方法。
[本発明1106]
HER関連障害がHER3関連障害である、本発明1105の方法。
[本発明1107]
有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、該対象においてPI3K関連障害を処置する方法。
[本発明1108]
PI3K関連障害がPI3Kα関連障害である、本発明1107の方法。
[本発明1109]
PI3K関連障害がPI3Kβ関連障害である、本発明1107の方法。
[本発明1110]
PI3K関連障害がPI3Kγ関連障害である、本発明1107の方法。
[本発明1111]
PI3K関連障害がPI3Kδ関連障害である、本発明1107の方法。
[本発明1112]
有効量の本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、該対象においてJAK関連障害を処置する方法。
[本発明1113]
JAK関連障害がJAK1関連障害である、本発明1112の方法。
[本発明1114]
JAK関連障害がJAK2関連障害である、本発明1112の方法。
[本発明1115]
JAK関連障害がJAK3関連障害である、本発明1112の方法。
[本発明1116]
本発明1001〜1056のいずれかの化合物または本発明1057もしくは1058の薬学的組成物と、該化合物または該組成物を対象に投与するための説明書とを含む、キット。
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下にさらに詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics第75版、内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基は同書に記載のように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能性部分および反応性基は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
あるいは、炭素原子上の2個のジェミナル水素は=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORcc基で置き換えられており;
Raaはそれぞれ独立してC1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRaa基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rbbはそれぞれ独立して水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRbb基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rccはそれぞれ独立して水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRcc基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており;
Rddはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、あるいは、2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく;
Reeはそれぞれ独立してC1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rffはそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のRff基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており;
Rggはそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1〜6アルキル、-ON(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)2、-N(C1〜6アルキル)3 +X-、-NH(C1〜6アルキル)2 +X-、-NH2(C1〜6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、-N(OH)(C1〜6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1〜6アルキル、-SS(C1〜6アルキル)、-C(=O)(C1〜6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜6アルキル)、-OC(=O)(C1〜6アルキル)、-OCO2(C1〜6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜6アルキル)、-N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、-NHCO2(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)(C1〜6アルキル)、-OC(=NH)OC1〜6アルキル、-C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1〜6アルキル)、-SO2N(C1〜6アルキル)2、-SO2NH(C1〜6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1〜6アルキル、-SO2OC1〜6アルキル、-OSO2C1〜6アルキル、-SOC1〜6アルキル、-Si(C1〜6アルキル)3、-OSi(C1〜6アルキル)3、-C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1〜6アルキル)、-C(=S)SC1〜6アルキル、-SC(=S)SC1〜6アルキル、-P(=O)2(C1〜6アルキル)、-P(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(C1〜6アルキル)2、-OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり; あるいは、2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-は対イオンである。
本明細書において使用される「その薬学的に許容される形態」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および/または多形を意味する。
が挙げられる。
本発明は、キナーゼ阻害剤としての二環式アルキン誘導体を提供する。特に、提供される化合物は、MAPキナーゼ相互作用キナーゼ1および2(MNK1および/またはMNK2)の阻害剤として作用する。提供される化合物およびその薬学的組成物は、MNK1もしくはMNK2の異常活性、またはMNK1およびMNK2が役割を果たすMNK1経路もしくはMNK2経路の制御異常(例えばMNK過剰発現、eIF4E過剰発現、P38 MAPKキナーゼ経路)に関連する疾患を処置する上で有用である。例えば、提供される化合物およびその薬学的組成物は、がん(固形腫瘍、非固形がん、および血液がんなどの)、炎症性疾患、神経変性疾患(アルツハイマー病、自閉症、または自閉症スペクトラム障害(例えばアスペルガー症候群もしくはMendelsohnn症候群などの))、あるいは代謝障害(糖尿病、高脂血症、および肥満などの)を予防および/または処置するために使用することができる。
一局面では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される形態(その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグなど)を提供する:
式中、
X1およびX2は独立してNまたはCであり;
X3およびX4は独立してNまたはCR2であり;
但し、X1、X2、X3、およびX4のうち少なくとも2つはNであり;
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合であり;
R1は独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい6員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルアルキル、-CN、-ORA、または-N(RB)2であり;
R2はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、-ORA、または-N(RB)2であり、
環Aは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい5,6-二環式ヘテロアリールであり;
RAはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
式中、
R1aはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、-CN、-ORA、または-N(RB)2であり;
m1は1以上5以下の整数である。
式中、
Rpaは水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORA、-N(RB)2、-NH-CO-RCであり;
RCは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
Rpbは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、-N(RB)2、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RpcおよびRpdのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、または置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
あるいは、RpcおよびRpdは一緒になって=Oを形成し;かつ
Rpeは置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-ORA、または-N(RB)2であり; かつ
RAはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
であり、式中、R1dは置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-ORA、または-N(RB)2である。特定の態様では、R1は式
であり、式中、R1dは置換されていてもよい6員ヘテロシクリルである。特定の態様では、R1は式
であり、式中、R1dは置換されていてもよいモルホリンまたは置換されていてもよいピペラジンである。特定の態様では、特定の態様では、R1は式
であり、式中、R1dは-N(RB)2であり、RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。特定の態様では、R1は式
であり、R1dは水素である。特定の態様では、R1は下記式のうちの1つである:
。
であり、式中、R1dは置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-ORA、または-N(RB)2である。特定の態様では、R1は式
であり、式中、R1dは置換されていてもよい6員ヘテロシクリルである。特定の態様では、R1は式
であり、式中、R1dは置換されていてもよいモルホリンまたは置換されていてもよいピペラジンである。特定の態様では、R1は式
であり、式中、R1dは-N(RB)2であり、RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。特定の態様では、R1は式
である。
式中、R1aは本明細書に定義の通りであり; m2はそれぞれ独立して1以上4以下の整数である。
式中、R1aはそれぞれ本明細書に定義の通りであり; m3はそれぞれ独立して1以上8以下の整数であり;RNは独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
Rpaは水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORA、-N(RB)2、-NH-CO-RCであり;
RCは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
Rpbは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、-N(RB)2、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RpcおよびRpdのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、または置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
あるいは、RpcおよびRpdは一緒になって=Oを形成し; かつ
Rpeは置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-ORA、または-N(RB)2であり; かつ
RAはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
式中、R1aは本明細書に定義の通りであり; R1bおよびR1cはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、-CN、-ORA、または-N(RB)2であり; m4はそれぞれ独立して、原子価が許容する限り、1以上8以下の整数であり;RNは本明細書に定義の通りである。
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
RRAはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-ORAO、または-N(RAN)2であり;
RAOはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
RANはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり; かつ
n1は1以上5以下の整数である。
特定の態様では、n1は2であり、環Aは下記式のうちの1つである。
特定の態様では、n1は3であり、環Aは下記式のうちの1つである。
特定の態様では、n1は4であり、環Aは下記式のうちの1つである。
特定の態様では、n1は5であり、環Aは下記式である。
式中、RRAはそれぞれ独立して水素、-CN、-CH3、-OCH3、-NHAc、-NHC(=O)Ph、-NHSO2CH3、または-C(=O)NH2である。
であり、式中、RRA2はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の態様では、RRAは-OBnである。
である。特定の態様では、RRAは置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクリルである。特定の態様では、RRAは置換されていてもよい5員ヘテロシクリルである。特定の態様では、RRAは置換されていてもよい6員ヘテロシクリルである。特定の態様では、RRAは置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールである。特定の態様では、RRAは置換されていてもよい5員ヘテロアリールである。特定の態様では、RRAは置換されていてもよい6員ヘテロアリールである。特定の態様では、RRAはチアゾール、ピリジン、またはピリミジンである。特定の態様では、RRAはo-CH3-ピリジン、m-CH3-ピリジン、またはp-CH3-ピリジンである。特定の態様では、RRAは-N(RAN)2であり、ここでRANはそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキルである。特定の態様では、RRAは-N(RAN)2であり、ここでRANはそれぞれ独立して非置換C1〜6アルキルである。特定の態様では、RRAは-N(CH3)RANであり、ここでRANはそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたは窒素保護基である。特定の態様では、RRAは-N(RAN)2であり、ここでRANはそれぞれ独立してメチル、エチル、またはイソプロピルからなる群より選択される。いくつかの態様では、RRAは-N(RAN)2であり、ここでRANはそれぞれ同じである。いくつかの態様では、RRAは-N(RAN)2であり、ここでRANはそれぞれ異なる。特定の態様では、RANは窒素保護基である。特定の態様では、RANはBn、BOC、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはTsである。
であり、式中、RRA1は独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2である。特定の態様では、RRA1は独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキルである。特定の態様では、RRA1は非置換C1〜6アルキルである。特定の態様では、RRA1はメチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピルである。特定の態様では、RRA1は置換C1〜6アルキルである。特定の態様では、RRA1は-CH2Cl、-CHCl2、-CHF2、-CH2F、または-CF3である。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよいC3〜6カルボシクリルである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよいフェニルである。特定の態様では、RRA1はフェニルである。特定の態様では、RRA1は置換フェニルである。特定の態様では、RRA1はo-CH3-Ph、m-CH3-Ph、p-CH3-Ph、o-Cl-Ph、m-Cl-Ph、p-Cl-Ph、またはo-Cl-m-CF3-Phである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクリルである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよい5員ヘテロシクリルである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよい6員ヘテロシクリルである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよい5員ヘテロアリールである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよい6員ヘテロアリールである。特定の態様では、RRA1は置換されていてもよいピリジンである。特定の態様では、RRA1はピリジンである。
であり、式中、RRA2はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルである。特定の態様では、RRA2は独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキルである。特定の態様では、RRA2は非置換C1〜6アルキルである。特定の態様では、RRA2はメチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピルである。特定の態様では、RRA2は置換C1〜6アルキルである。特定の態様では、RRA2は-CH2Cl、-CHCl2、-CHF2、-CH2F、または-CF3である。特定の態様では、RRA2は置換されていてもよいC3〜6カルボシクリルである。特定の態様では、RRA2は置換されていてもよいフェニルである。特定の態様では、RRA2はフェニルである。特定の態様では、RRA2は置換フェニルである。特定の態様では、RRA2は下記式のうちの1つである: o-CH3-Ph、m-CH3-Ph、p-CH3-Ph、o-Cl-Ph、m-Cl-Ph、またはp-Cl-Ph。
式中、RRAは本明細書に定義の通りであり、aはアルキンへの結合点を示し; n2はそれぞれ独立して1または2の整数である。特定の態様では、RRAは下記式のうちの1つである:
式中、RRA1、RRA2、およびRANは本明細書に定義の通りである。
式中、RRAは本明細書に定義の通りであり、aはアルキンへの結合点を示し; n3はそれぞれ独立して1以上4以下の整数である。特定の態様では、RRAは下記式のうちの1つである:
式中、RRA1、RRA2、およびRANは本明細書に定義の通りである。
式中、RRAは本明細書に定義の通りであり; aはアルキンへの結合点を示し;n4はそれぞれ独立して1以上5以下の整数である。特定の態様では、RRAは下記式のうちの1つである:
式中、RRA1、RRA2、およびRANは本明細書に定義の通りである。
Rpaは水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORA、-N(RB)2、-NH-CO-RCであり;
RCは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
Rpbは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、-N(RB)2、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RpcおよびRpdのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、または置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
あるいは、RpcおよびRpdは一緒になって=Oを形成し; かつ
Rpeは置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-ORA、または-N(RB)2であり; かつ
RAはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり; かつ
RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基である。
式中、Zは-O-または-NRNZ-であり; RNZはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基であり; かつ環Aは本明細書に定義の通りである。特定の態様では、Zは-O-である。特定の態様では、Zは-NRNZ-であり; RNZはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基である。特定の態様では、Zは-NH-、-NCH3-、または-NC2H5-である。
式中、環Aは本明細書に定義の通りであり; Zは-O-または-NRNZ-であり;RNZはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基である。特定の態様では、Zは-O-である。特定の態様では、Zは-NRNZ-であり; RNZはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基である。特定の態様では、Zは-NH-、-NCH3-、または-NC2H5-である。
式中、環Aは本明細書に定義の通りであり; Zは-O-または-NRNZ-であり; RNZは水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基である。特定の態様では、Zは-O-である。特定の態様では、Zは-NRNZ-であり; RNZは水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基である。特定の態様では、Zは-NH-、-NCH3-、または-NC2H5-である。
式中、環Aは本明細書に定義の通りであり; Zは-O-または-NRNZ-であり; RNZは水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基である。特定の態様では、Zは-O-である。特定の態様では、Zは-NRNZ-であり; RNZは水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、または窒素保護基である。特定の態様では、Zは-NH-、-NCH3-、または-NC2H5-である。
本発明はまた、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される形態(例えばその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ)と、任意で、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物および組成物は一般に、1つまたは複数のキナーゼの阻害に有用である。特定の態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は一般に、MNK1および/またはMNK2の阻害に有用である。いくつかの態様では、処置を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば本明細書に記載の化合物)またはその薬学的に許容される形態を投与する段階を含む、対象においてキナーゼ関連障害を処置する方法が提供される。いくつかの態様では、処置を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば本明細書に記載の化合物)またはその薬学的に許容される形態を投与する段階を含む、対象においてMNK1および/またはMNK2関連障害を処置する方法が提供される。特定の態様では、有効量は治療有効量である。特定の態様では、有効量は予防有効量である。特定の態様では、対象はMNK1関連障害に罹患している。特定の態様では、対象はMNK1媒介障害に罹患しやすい。特定の態様では、対象はMNK2関連障害に罹患している。特定の態様では、対象はMNK2媒介障害に罹患しやすい。
略語
CAN: アセトニトリル
AcOEt: 酢酸エチル
AcOH: 酢酸
AUC: 曲線下面積
ブライン: 飽和NaCl水溶液
cat.: 触媒
d: 日
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: ジイソプロピル-エチル-アミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMSO-d6: 完全重水素化ジメチルスルホキシド
dppf: 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
エーテル: ジエチルエーテル
EtOH: エタノール
h: 時間
HATU: 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HBTU: O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HOBt: N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高圧液体クロマトグラフィー
L: リットル
LC-MS: 液体クロマトグラフィー-質量分析
Me: メチル
MeOH: メタノール
min: 分
m.p.: 融点
MS: 質量分析
NBS: N-ブロモスクシンイミド
Et3N: トリエチルアミン
NIS: N-ヨードスクシンイミド
NMM: N-メチルモルホリン
NMR: 核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
THF: テトラヒドロフラン
TFA: トリフルオロ酢酸
TLC: 薄層クロマトグラフィー
TMS: トリメチルシリル
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸
工程1
エチル 4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエートの調製
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(10g、65.34mmol)、4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(13.94g、71.88mmol)、K3PO4(27.7g、130.68mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)および水(40mL)中混合物をアルゴン下で1時間攪拌した。Pd(PPh3)4(3.76g、3.26mmol)を加え、反応混合物を90℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc(2x200mL)で希釈し、水(2x100mL)およびブライン溶液(2x100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液石油エーテル/EtOAc 90:10〜50:50)で精製してエチル 4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエート(5g、45%)を帯黄白色固体として得た。
エチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエートの調製
エチル 4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエート(5g、18.72mmol)のDCM(50mL)およびACN(100mL)溶液にNIS(5.04g、22.46mmol)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄してエチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエート(7g、95%)を黄色固体として得た。
エチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエートの調製
エチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエート(7g、17.8mmol)、エチニルトリメチルシラン(2.99mL、21.36mmol)、Pd(PPh3)4(1g、0.89mmol)、CuI(507mg、2.67mmol)、およびDIPEA(4.65mL、26.7mmol)のDMF 100mL中混合物をN2下、80℃で4時間攪拌した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してエチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエート(5g、78%)を帯黄白色固体として得た。
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸の調製
エチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾエート(5g、13.77mmol)のTHF(50mL)溶液にLiOH(1.15g、27.54mmol)の水(25mL)およびMeOH(20mL)溶液を室温で加え、5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(3.5g、96%、AUC HPLC 96.3%)を明褐色固体として得た。融点267〜270℃;
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(1g、3.8mmol)のDMF(10mL)溶液にNMM(0.84mL、7.6mmol)、続いてHATU(2.16g、5.7mmol)を加え、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。モルホリン(0.4g、4.56mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した後、EtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 97:3)で精製して(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(1.0g、79%、LC-MS 99%)を帯黄白色固体として得た。
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
DCM(6mL)およびDMF(6mL)の混合物中の4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(816mg、3.10mmol)の溶液にN-メチルピペラジン(2.06mL、18.61mmol)、HBTU(2.93g、7.75mmol)、HOBt(795mg、5.89mmol)、およびDIPEA(2.70mL、15.51mmol)を順次加えた後、得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水(5mL)で希釈し、DCM(3x10mL)で抽出した。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(909mg、85%、AUC HPLC 95%)を明黄色泡状物として得た。
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)安息香酸
工程1
エチル 4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエートの調製
1,4-ジオキサン(90mL)およびH2O(10mL)の混合物中の6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(6g、30.45mmol)溶液に4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(7.09g、36.54mmol)、K3PO4(19.37g、91.36mmol)、およびPd(PPh3)4(1.75g、1.52mmol)をアルゴン雰囲気下で順次加えた。反応混合物を終夜還流させ、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液石油エーテル/EtOAc 1:1)で精製してエチル 4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(6.4g、79%、LC-MS 86.5%)を固体として得た。
エチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエートの調製
エチル 4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(6.4g、24.06mmol)のACN(50mL)溶液にNIS(6.49g、28.87mmol)を0℃〜室温で加え、同温で3時間攪拌した。TLCは出発原料の非存在を示し、水(2x50mL)を反応混合物に加えた。反応混合物を濾過し、水で洗浄してエチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(8.5g、90%、LC-MS 99.5%)を黄色固体として得た。
エチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエートの調製
エチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(6g、15.30mmol)のDMF(50mL)溶液にエチニルトリメチルシラン(2.57mL、18.36mmol)、CuI(860mg、4.81mmol)、およびDIPEA(4.22mL、22.95mmol)をアルゴン下で加えた。Pd(PPh3)4(883mg、0.76mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を水(2x100mL)で希釈したところ、析出物が形成され、これを濾過して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液石油エーテル/EtOAc 1:1)で精製してエチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(54.5%、LC-MS 98%)を固体として得た。
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)安息香酸の調製
エチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(3g、8.28mmol)のTHF(20mL)溶液にLiOH(1.04g、24.86mmol)の水(5mL)溶液を室温で加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)安息香酸を固体として得た。
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)安息香酸(600mg、2.28mmol)のDMF(10mL)溶液にNMM(0.5mL、4.58mmol)、続いてHATU(1.3g、3.43mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。モルホリン(0.24mL、2.5mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(400mg、52.7%、LC-MS 96.7%)を固体として得た。
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)安息香酸(300mg、1.14mmol)のDMF(10mL)溶液にNMM(0.25mL、2.29mmol)、続いてHATU(652mg、1.71mmol)を室温で加え、30分間攪拌した。反応混合物にモルホリン(234mg、1.25mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 95:5)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、40.6%、LC-MS 99%)を固体として得た。
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程1
エチル 4-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ベンゾエート(8.00g、29.9mmol)のDMF(200mL)溶液にN-ヨードスクシンイミド(8.10g、36.0mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱し、氷水上に注いだ。析出物を濾過により単離し、乾燥させてエチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ベンゾエート(11g、94%)を黄色固体として得た。
エチル 4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ベンゾエート(11g、30.5mmol)およびLiOH・H2O(5.00g、121mmol)のTHF/CH3OH/H2O(200/50/50mL)溶液を12時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、HCl水溶液でpH 2まで酸性化した。析出物を濾過により単離し、乾燥させて4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)安息香酸(8.00g、72%)を帯黄白色固体として得た。
4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)安息香酸(5.0g、3.25mmol)のDMF(10mL)溶液にN-メチル-モルホリン(3.0mL、7.5mmol)、HATU(7.5g、27mmol)、およびモルホリン(1.26g、14.85mmol)を順次加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、形成された析出物を濾去し、乾燥させて(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2.0g、65%)を帯黄白色固体として得た。
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸の調製
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(2g、13.07mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)および水(10mL)溶液に4-ボロノ安息香酸(2.58g、15.87mmol)、K2CO3(3.6g、0.81mmol)、およびPd(PPh3)4(0.75g、6.5mmol)を順次加えた。反応混合物をアルゴン下、100℃で15時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(1x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(2g、64%)を白色固体として得た(LC-MS 84%)。
4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸の調製
4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(2g、純度84%、7.02mmol)およびNIS(4.63g、20.77mmol)のDMF(20mL)溶液を90℃で4時間加熱した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、析出物を濾過により単離し、乾燥させて4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(1.5g、58%、HPLC 93%)を黄色固体として得た。
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンの調製
4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(1.5g、4.109mmol)、NMM(0.67mL、6.164mmol)、およびHATU(3.12g、8.218mmol)のDMF(20mL)溶液を30分間攪拌した。1-メチルピペラジン(0.546mL、4.90mmol)を加え、混合物を室温で6時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 90:10)で精製して(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(1.5g、82%、LC-MS 95%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z: 448.06 [M+1]。
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)安息香酸(4g, 10.95mmol)のDMF(50mL)溶液にNMM(2.21mL、21.91mmol)、HATU(8.32g、21.91mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した後、モルホリン(1.14mL、13.14mmol)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5)で精製して(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(4.2g、88%)を帯黄白色固体として得た。MS (ESI) m/z 435 [M+1]+。
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(o-トリルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
THFおよびDMFの混合物(2:1、1.5mL)中の(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(30mg、0.089mmol)、1-ヨード-2-メチルベンゼン(13.3μL、0.104mmol)の溶液にPdCl2(PPh3)2(3.0mg、0.004mmol)、CuI(1.6mg、0.0086mmol)、Et3N(1mL)を加えた後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(o-トリルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(20mg、53%、AUC HPLC 98%)を明黄色固体として得た。
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンおよびヨードベンゼンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(18mg、50%、AUC HPLC 98%)を明黄色固体として得た。
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(m-トリルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンおよび1-ヨード-3-メチルベンゼンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(m-トリルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(15mg、30%、AUC HPLC 98%)を明黄色固体として得た。
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(p-トリルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンおよび1-ヨード-4-メチルベンゼンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(p-トリルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(21mg、42%、AUC HPLC 98%)を明黄色固体として得た。
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノンおよび4-ヨードピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(16mg、46%、AUC HPLC 97%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンおよび1-ヨード-4-メトキシベンゼンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(16mg、41%、AUC HPLC 97%)を明褐色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)アセトアミド
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンおよびN-(4-ヨードフェニル)アセトアミドから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製してN-(4-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)アセトアミド(8mg、23%、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
N-(3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)アセトアミドの調製
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンおよびN-(3-ヨードフェニル)アセトアミドから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してN-(3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)アセトアミド(15mg、43%、AUC HPLC 98%)を明黄色固体として得た。
4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨードベンゾニトリル(51mg、0.225mmol)から実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 96:4)で精製して4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル(50.5mg、77%、AUC HPLC 99%)を明黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-(ピリジン-3-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび3-ヨードピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してモルホリノ(4-(3-(ピリジン-3-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(10.0mg、16%、AUC HPLC 96%)を明黄色固体として得た。
N-(3-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)メタンスルホンアミド
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびN-(3-ヨードフェニル)メタンスルホンアミドから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製してN-(3-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)メタンスルホンアミド(20.0mg、28%、AUC HPLC 97%)を明黄色固体として得た。
N-(3-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)ベンズアミド
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびN-(3-ヨードフェニル)ベンズアミドから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してN-(3-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)ベンズアミド(20.0mg、25%、AUC HPLC 97%)を黄色固体として得た。
N-(3-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)アセトアミド
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびN-(3-ヨードフェニル)アセトアミドから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してN-(3-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)フェニル)アセトアミド(15.0mg、21%、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((3-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび3-クロロ-4-ヨードピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((3-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(22.8mg、34.5%、AUC HPLC 96%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび2-クロロ-4-ヨードピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 93:7)で精製して(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(85mg、64%、AUC HPLC 96.0%)を明褐色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(22.0mg、20.3%、AUC HPLC 97%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-アミンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製して(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(8mg、AUC HPLC 95%)を明黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-フェノキシピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-2-フェノキシピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 94:6)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-フェノキシピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(12.0mg、20%、AUC HPLC 98%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((2-メトキシピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-2-メトキシピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((2-メトキシピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(99mg、75%、AUC HPLC 97%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび6-ヨード-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2.4mg、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび5-フルオロ-6-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(13mg、AUC HPLC 98%)を黄色固体として得た。
((4-(3-((4-メチルピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび3-ヨード-4-メチルピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して((4-(3-((4-メチルピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(6.2mg、AUC HPLC 99.9%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(6.2mg、AUC HPLC 98%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)および分取HPLC(C18、溶離液ACN/H2O/HCOOH 0.01%)で精製して(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(27mg、20%、AUC HPLC 96%)を褐色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製してモルホリノ(4-(3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(5.3mg、AUC HPLC 96%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび2-ヨード-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(62mg、45%、AUC HPLC 96%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾールから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(90mg、67%、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-1H-ピラゾールから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(13.7mg、11%、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して(4-(3-((6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(24mg、35%、AUC HPLC 99%)を褐色固体として得た。
4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリルから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製して4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル(15mg、21%、AUC HPLC 98%)を褐色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
工程1
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびtert-ブチル 4-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートから実施例1について記載の方法と同様の方法でtert-ブチル 4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートを合成した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製してtert-ブチル 4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(50mg、30%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.081mmol)のDCM(1mL)溶液にTFA(1mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、反応混合物をNaHCO3で塩基性にし、EtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して反応粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/MeOH 95:5〜90:10)で精製してモルホリノ(4-(3-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(36mg、86%、AUC HPLC 98%)を黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
DMF(1.0mL)中の(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg、0.301mmol)、4-ブロモピリジン塩酸塩(87.6mg、0.451mmol)、PdCl2(PPh3)2(13.7mg、0.0195mmol)、CuI(5.7mg、0.030mmol)、およびPPh3(27.6mg、0.105mmol)から標記化合物を合成し、DIPEA(1.0mL)を加え、N2で10分間掃流した。反応混合物を封管中、70℃で12時間加熱し、減圧濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製してモルホリノ(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(72.0mg、58.5%、AUC HPLC 97%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 96:4)で精製して(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(18.0mg、25%、AUC HPLC 97%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ブロモピリジン-2-アミンから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(14.0mg、18%、AUC HPLC 97%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 90:10)で精製して(4-(3-((1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(24.0mg、29%、AUC HPLC 98%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-インドール-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ブロモ-1H-インドールから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 90:10)で精製して(4-(3-((1H-インドール-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(25.9mg、29.0%、AUC HPLC 97%)を黄色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびN-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミドから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)で精製してN-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(24.7mg、29.0%、AUC HPLC 100%)を黄色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびN-(4-ブロモピリジン-2-イル)ベンズアミドから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 90:10)で精製してN-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(40.8mg、43.0%、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
(4-(3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジンから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 93:7)で精製して(4-(3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(31.5mg、50.8%、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((6-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび5-ブロモピリジン-2-オールから実施例32について記載の手順と同様の手順で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((6-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(23.0mg、65%、AUC HPLC 98%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-インドール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび5-ブロモ-1H-インドールから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液ACN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して(4-(3-((1H-インドール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(1.7mg、AUC HPLC 96%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((6-メトキシピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび5-ブロモ-2-メトキシピリジンから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 98:2)で精製して(4-(3-((6-メトキシピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(50mg、LC-MS 99%)を明黄色固体として得た。
2-クロロ-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
および
実施例44
2-(メチルアミノ)-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
工程1
2-クロロ-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの調製
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびN-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-クロロアセトアミドから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。化合物を分取TLC(溶離液アセトン/CH2Cl2 1:1)で精製して2-クロロ-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを褐色固体(2.1mg、AUC HPLC 97.4%)として得た。
2-(メチルアミノ)-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの調製
2-クロロ-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(12mg、0.024mmol)およびエタノール:DMF(1:0.5、1.5mL)の溶液にメチルアミンのエタノール溶液(33重量%)を加え、反応液を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固した。粗生成物を分取TLC(溶離液CH2Cl2/CH3OH 92:8%)で精製して2-(メチルアミノ)-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.8mg、15%、AUC HPLC 95%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ブロモ-7-アザインドールから実施例32について記載の方法と同様の方法でtert-ブチル 4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(34.8mg、27%)を得た。
tert-ブチル 4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12.4mg、0.0226mmol)およびDCM(2.5mL)の溶液にTFA(0.5mL)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を分取TLC(溶離液CH2Cl2/CH3OH 80:20)で精製して(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(4.5mg、44%、AUC HPLC 97%)を黄色油状物として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ブロモ-2-アミノピリジンから実施例32について記載の方法と同様の方法でtert-ブチル 4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(52.5mg、43%)を得た。
tert-ブチル 4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2の合成に記載の方法と同様の方法で(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノンを合成した。反応混合物を分取TLC(溶離液CH2Cl2/CH3OH 80:20)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(9.5mg、22%、AUC HPLC 95.9%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
1,4ジオキサンおよびDMFの混合物(9:1、1mL)中の(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(20mg、0.045mmol)、2-メチルピリジン-3-アミン(9.7mg、0.090mmol))の溶液にBINAP(5.6mg、0.0090mmol))、t-BuONa(13mg、0.135mmol))、次にPd2(dba)3(4.2mg、0.0045mmol))を加えた。得られた混合物を90℃で24時間マイクロ波処理し、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 90:10)で精製して(4-(3-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(5.3mg、23%、AUC HPLC 98.7%)を明黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびピリジン-2-アミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(9mg、32.4%、AUC HPLC 99%)を明黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびピリジン-3-アミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(12mg、42.8%、AUC HPLC 97%)を明黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびピリジン-4-アミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(12mg、26%、AUC HPLC 99%)を帯黄白色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびアニリンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取TLC(溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(8.9mg、18%、AUC HPLC 99.7%)を黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびo-トルイジンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 90:10)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(6.3mg、14%、AUC HPLC 99.9%)を黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびチアゾール-2-アミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 96:4)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(8.9mg、20%、AUC HPLC 98%)を帯黄白色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびピリミジン-4-アミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(18mg、26%、AUC HPLC 98%)を帯黄白色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-((2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび2-(トリフルオロメチル)アニリンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取TLC(溶離液EtOAc/CH3OH 95:5)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-((2-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(3.3mg、13%、AUC HPLC 96.9%)を帯黄白色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびピリミジン-2-アミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 94:6)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(21mg、32.3%、AUC HPLC 95%)を明褐色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(m-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびm-トルイジンアミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.01%)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(m-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(1.8mg、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-(p-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびp-トルイジンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-(p-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(2.2mg、AUC HPLC 98%)を褐色固体として得た。
(4-(3-((2-(2-イソプロピルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび2-イソプロピルアニリンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して(4-(3-((2-(2-イソプロピルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(5.63mg、15%、AUC HPLC 96%)を褐色固体として得た。
(4-(3-((2-(ビフェニル-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびビフェニル-2-アミンから実施例47について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して(4-(3-((2-(ビフェニル-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(6.4mg、17%、AUC HPLC 99%)を褐色固体として得た。
3-メチル-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(30mg、0.07mmol)のDCM(5mL)溶液に3-メチルベンゾイルクロリド(60mg、0.35mmol)、DMAP(43mg、0.35mmol)、およびTEA(22mg、0.21mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製してモノおよびビスベンズアミド誘導体3-メチル-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドおよび3-メチル-N-(3-メチルベンゾイル)-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドを得た。
黄色固体としての3-メチル-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(13.4mg、35%、AUC HPLC 99%)。
褐色固体としての3-メチル-N-(3-メチルベンゾイル)-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(6.2mg、14%、AUC HPLC 99%)。
4-メチル-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-メチルベンゾイルクロリドから実施例61について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して4-メチル-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(4.48mg、12%、AUC HPLC 95%)を黄色固体として得た。
2-メチル-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび2-メチルベンゾイルクロリドから実施例61について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して2-メチル-N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(1mg、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)イソニコチンアミド
イソニコチン酸(29mg、0.24mmol)のDMF(5mL)溶液にHATU(68mg、0.18mmol)、N-メチルモルホリン(24mg、0.24mmol)、および(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(50mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、室温で18時間攪拌し、H2O(10mL)で希釈し、DCM(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(C18、溶離液ACN/H2O/HCOOH 0.01%)で精製してN-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)イソニコチンアミド(9.4mg、15%、AUC HPLC 96%)を黄色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ニコチンアミド
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびニコチン酸から実施例64について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(C18、溶離液ACN/H2O/HCOOH 0.01%)で精製してN-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ニコチンアミド(19mg、27%、AUC HPLC 98%)を黄色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ピコリンアミド
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびピコリン酸から実施例64について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をカラムクロマトグラフィー(C18、溶離液ACN/H2O/HCOOH 0.01%)で精製してN-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ピコリンアミド(39mg、61%、AUC HPLC 99%)を黄色固体として得た。
4-メチル-3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル
工程1
4-メチル-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリルの調製
3-ブロモ-4-メチルベンゾニトリル(0.5g、2.57mmol)、PdCl2(PPh3)2(117mg、0.167mmol)、PPh3(236mg、0.902mmol)、およびCuI(50mg、0.257mmol)の混合物にTHF(15mL)、続いてTMS-アセチレン(0.878mL、6.18mmol)およびEt3N(15mL)を加えた。得られた混合物を90℃で12時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製して4-メチル-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(0.398g、72%)を得た。
3-エチニル-4-メチルベンゾニトリルの調製
4-メチル-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(350mg、1.62mmol)およびTHF:MeOH(1:1、8mL)の溶液にK2CO3(247mg、1.79mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固した後、酢酸エチル(10mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)との間で懸濁させた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/EtOAc 1:1)で精製して3-エチニル-4-メチルベンゾニトリル(0.118g、82%)を得た。
3-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチルベンゾニトリルの調製
THFおよびDMFの混合物(1:1、2mL)中の3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(90.5mg、0.390mmol)、PdCl2(PPh3)2(12.4mg、0.017mmol)、PPh3(27.8mg、0.106mmol)、CuI(6.73mg、0.035mmol)溶液に3-エチニル-4-メチルベンゾニトリル(50mg、0.354mmol)およびEt3N(1mL)を加えた。得られた混合物を90℃で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/EtOAc 2:3)で精製して3-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチルベンゾニトリル(71.6mg、69%)を得た。
4-メチル-3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリルの調製
1,4ジオキサンおよびH2Oの混合物(1:1、3mL)中の3-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチルベンゾニトリル(35mg、0.119mmol)、(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸(50mg、0.175mmol)の溶液に炭酸ナトリウム(63mg、0.595mmol)およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(13.7mg、0.011mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、110℃で4時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して4-メチル-3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル(41mg、75%、AUC HPLC 95%)を黄色固体として得た。
4-メチル-3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンズアミド
DMSO、EtOH、およびH2Oの混合物(1:4:3、4mL)中の4-メチル-3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル(30mg、0.065mmol)の溶液にH2O2(20mL)、続いてNaOH(6.0N、20mL)を加えた。得られた混合物を40℃で3時間攪拌し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して4-メチル-3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンズアミド(22mg、71%、AUC HPLC 96%)を明黄色固体として得た。
3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル
工程1
3-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリルの調製
3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび3-エチニルベンゾニトリルから実施例67の工程3の合成に記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/EtOAc 70:30)で精製して3-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル(234mg、71%)を得た。
3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリルの調製
3-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリルおよび(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸から実施例67の工程4の合成に記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して3-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ベンゾニトリル(16mg、40%、AUC HPLC 96%)を明黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-((2-フェニルピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-((2-クロロピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(50mg、0.112mmol)、フェニルボロン酸(16.3mg、0.135mmol)および1,4ジオキサン:H2O(1:1、2mL)の溶液にPd(PPh3)4(13.0mg、0.011mmol)およびNa2CO3(35.8mg、0.336mmol)を加えた。反応混合物を80℃で12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 95:5)で精製してモルホリノ(4-(3-((2-フェニルピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(17mg、32%、AUC HPLC 97%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((2-(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
モルホリノ(4-(3-((2-(フェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)メタノン(8mg、0.0165mmol)および乾燥DMF(1mL)の溶液にカリウムtert-ブトキシド(3.6mg、0.0320mmol))を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(1.8μL、0.288mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。DMFを減圧除去し、残渣を分取TLC(溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((2-(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを明黄色固体(3.7mg、45%、AUC HPLC 98.0%)として得た。
N-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)アセトアミド
(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(20mg、0.0432mmol)およびDCM(2mL)の溶液にトリエチルアミン(12.0μL、0.0863mmol)、続いて塩化アセチル(6.1μL、0.0863mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。反応粗生成物を分取TLC(溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製してN-(4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)アセトアミド(6.4mg、29%、AUC HPLC 97%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((6-(ベンジルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(20mg、0.0432mmol)およびDMF(1.5mL)の溶液にNaH(2mg、0.0475mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。次に臭化ベンジル(6μL、0.0475)のDMF(0.5mL)溶液を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。反応粗生成物を分取TLC(溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((6-(ベンジルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(1.8mg、AUC HPLC 99%)を明黄色固体として得た。
4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド
工程1
4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミドの調製
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.5g、9.76mmol)、4-カルバモイルフェニルボロン酸(1.93g、11.72mmol)、Na2CO3(2.07g、19.52mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)および水(8mL)中混合物をアルゴン下で20分間攪拌した。Pd(PPh3)4(563mg、0.49mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ショートセライトパッドを通して濾過した。濾液をEtOAcで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/MeOH 97:3)で精製して4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(1.6g、68.9%、LC-MS 90%)を褐色固体として得た。
4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミドの調製
4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(1.6g、6.72mmol)のDMF(20mL)溶液にNIS(1.82g、8.06mmol)を室温で加え、90℃で4時間攪拌した。反応混合物を水性ワークアップに供し、乾燥させて4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(1.6g、65.5%)を緑色固体として得た。
4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミドの調製
4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(1.6g、4.39mmol)、エチニルトリメチルシラン(0.74mL、5.27mmol)、CuI(125.6mg、0.66mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(1.13mL、6.58mmol)のDMF(20mL)中混合物をアルゴン下で20分間攪拌した。Pd(PPh3)4(253mg、0.22mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間加熱した。水(2x100mL)を反応混合物に加え、析出物を濾過により単離し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/MeOH 97:3)で精製して4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(800mg、54.8%、LC-MS 94.7%)を明緑色固体として得た。
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミドの調製
THF、EtOH、およびH2Oの混合物(1:1:1、15mL)中の4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(500mg、1.5mmol)の溶液にLiOH・H2O(126mg、3mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよびn-ペンタンで洗浄して4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(305mg、77.8%、LC-MS 96.6%)を緑色固体として得た。
tert-ブチル 4-((6-(4-カルバモイルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメートの調製
4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(300mg、1.14mmol)、tert-ブチル 4-ブロモピリジン-2-イルカルバメート(374mg、1.37mmol)、CuI(32.37mg、0.17mmol)、およびDIPEA(0.3mL、1.72mmol)のDMF(10mL)中混合物をアルゴン下で20分間攪拌した。Pd(PPh3)4(69.3mg、0.06mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間加熱した。水(2x100mL)を加え、析出した固体を濾過により単離して反応粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/MeOH 97:3)で精製してtert-ブチル 4-((6-(4-カルバモイルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメートとそのジboc類似体との混合物(260mg、モノboc化合物とジboc化合物との混合物)を明緑色固体として得た。
4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミドの調製
tert-ブチル 4-((6-(4-カルバモイルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメート(260mg、0.57mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、NaHCO3で塩基性にし、CHCl3で抽出し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/MeOH 96:4)で精製して4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンズアミド(120mg、59.4%、LC-MS 95.3%)を淡黄色固体として得た。
4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンジル)モルホリン
工程1
6-クロロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの調製
6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200mg、0.716mmol)およびTHF(2mL)の溶液にPdCl2(PPh3)2(25mg、0.035mmol)、CuI(13.6mg、0.071mmol)、Et3N(1mL)、およびTMSアセチレン(102μL、0.716mmol)を加えた後、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/EtOAac 85:15)で精製して6-クロロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(153mg、86%)を得た。
6-クロロ-3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの調製
THFおよびMeOHの混合物(1:1、3mL)中の6-クロロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(170mg、0.682mmol)の溶液にK2CO3(113mg、0.819mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル(6mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)の混合物に懸濁させた。水層を酢酸エチル(2x8mL)で抽出し、一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/EtOAc 85:15)で精製して6-クロロ-3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(68mg、56.3%)を得た。
4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンジル)モルホリンの調製
1,4ジオキサンおよびH2Oの混合物(2:1、6mL)中の6-クロロ-3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(130mg、0.734mmol)の溶液に(4-(モルホリノメチル)フェニル)ボロン酸(238mg、0.881mmol)、炭酸ナトリウム(389mg、3.67mmol)、およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(84.8mg、0.073mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波装置中、80℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/EtOAc 20:80)で精製して4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンジル)モルホリン(87mg、37.3%)を得た。MS (ESI) m/z 319 [C19H18N4O+H]+。
4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンジル)モルホリンの調製
4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンジル)モルホリン(20mg、0.062mmol)およびDMF(1mL)の溶液に4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(18.5mg、0.094mmol)、PdCl2(PPh3)2(2.8mg、0.004mmol)、CuI(1.2mg、0.006mmol)、PPh3(5.76mg、0.022mmol)、およびDIPEA(1mL)を加えた。得られた混合物を90℃で12時間攪拌した。室温に冷却した後、DMFを減圧除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンジル)モルホリン(3.0mg、11.1%、AUC HPLC 94%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(160mg、0.46mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液に不活性雰囲気下で4-ヨードピリジン-2-アミン(132mg、0.60mmol)、Pd(PPh3)4(26.6mg、0.02mmol)、CuI(8.8mg、0.05mmol)、およびDIPEA 3mLを加えた。反応混合物を70℃で2.5時間加熱し、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(25mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール94:6)で精製し、飽和NaHCO3溶液(5mLx2)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧および高真空濃縮して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(91.2mg、45%、AUC HPLC 99.08 %)を黄色固体として得た。融点: 120〜122℃。
4-(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン
4-(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン(130mg、0.28mmol)および4-エチニルピリジン-2-アミン塩酸塩(56.29mg、0.36mmol)から出発して実施例76について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール94:6)で精製し、NaHCO3(5mLx3)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して4-(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン(96mg、0.21mmol、76%、AUC HPLC 96.48%)を黄色固体として得た。融点: 193.6〜194.6℃。
(4-(3-((6-アミノピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程1
tert-ブチル 5-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメートの調製
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(500mg、1.15mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.30mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液にPd(PPh3)4(66mg、0.057mmol)、PPh3(15mg、0.057mmol)、CuI(32.8mg、0.172mmol)、およびtert-ブチル 5-エチニルピリジン-2-イルカルバメート(274mg、1.26mmol)を順次加えた。反応混合物をアルゴン下、80℃で10時間加熱し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液メタノール/ジクロロメタン3:97)で精製してtert-ブチル 5-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメート(300mg、40%、LC-MS 86%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((6-アミノピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
tert-ブチル 5-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメート(300mg、0.49mmol)およびトリフルオロ酢酸(3mL)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、メタノールのジクロロメタン中5%溶液で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して(4-(3-((6-アミノピリジン-3-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(120mg、71%、AUC HPLC 98%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((3-アミノ-4-フルオロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
2-フルオロ-5-ヨードアニリン(342mg、1.44mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.43mL、2.4mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液にアルゴン下でPd(PPh3)4(69mg、0.0602mmol)、PPh3(15.7mg、0.0602mmol)、CuI(34.3mg、0.18mmol)、および(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(400mg、1.20mmol)を順次加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ジクロロメタン/メタノール3:97)および分取HPLCで精製して(4-(3-((3-アミノ-4-フルオロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(150mg、28.2%、AUC HPLC 99%)を淡黄色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩
(2-フルオロ-4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg、0.221mmol)および4-エチニルピリジン-2-アミン塩酸塩(41mg、0.265 mmol)から出発して実施例76について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。次に溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)および分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩(38.8mg、36%、AUC HPLC 99.8%)を明緑色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg、0.223mmol)および4-エチニルピリジン-2-アミン塩酸塩から出発して実施例76について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc/CH3OH 85:15)および分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩(62.9mg、58%、AUC HPLC 96.2%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
(2-クロロ-4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-エチニルピリジン-2-アミン(98.97mg、0.64mmol)から出発して実施例76について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール94:6)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(53.69mg、0.12mmol、27.4%、AUC HPLC 99.36%)を黄色固体として得た。融点: 193.7〜194.8℃。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(130mg、0.26mmol)および4-エチニルピリジン-2-アミン(60mg、0.39mmol)、Pd(PPh3)4(14.96mg、0.013mmol)から出発して実施例76について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール96:4)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(41.99mg、0.085mmol、32.9%、AUC HPLC 97.91%)を黄色固体として得た。融点: 258.5〜258.9℃。
N-(4-((6-(4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
4-(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン(110mg、0.24mmol)およびN-(4-エチニルピリジン-2-イル)アセトアミド(49.50mg、0.31mmol)から出発して実施例76について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール95:5)で精製してN-(4-((6-(4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(56.64mg、0.11mmol、48%、AUC HPLC 98.85%)を黄色固体として得た。融点: 258.2〜259.5℃。
4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン
4-(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン(101mg、0.22mmol)および4-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(40.5mg、0.29mmol)から出発して実施例76について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール92:8)で精製して4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン(72.6mg、0.15mmol、69%、AUC HPLC 99.85%)を黄色固体として得た。融点: 207.2〜208.2℃。
4-(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ベンゾイル)-1-メチルピペラジン-2-オン
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(500mg、1.118mmol)、5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(190mg、1.342mmol)、CuI(32mg、0.167mmol)、DIPEA(0.422mL、2.36mmol)、およびPd(PPh3)4(64mg、0.0520mmol)のDMF(10mL)中混合物をアルゴン下、80℃で4時間加熱した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 90:10)で精製して(4-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(160mg、29%、HPLC 95%)を黄色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(200mg、0.45mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液に不活性雰囲気下でN-(4-エチニルピリジン-2-イル)アセトアミド(94.5mg、0.59mmol)、Pd(PPh3)4(26.6mg、0.02mmol)、CuI(8.6mg、0.05mmol)、およびDIPEA 3mLを加えた。反応混合物を70℃で2.5時間加熱し、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール94:6)で精製してN-(4-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(122mg、0.25mmol、57%、AUC HPLC 99.49%)を黄色固体として得た。融点: 216.8〜217.9℃。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(180mg、0.41mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に4-エチニルピリジン-2-アミン(95.9mg、0.62mmol)、Pd(PPh3)4(24.3mg、0.021mmol)、CuI(7.8mg、0.041mmol)、およびDIPEA(1.5mL)を加えた。反応混合物を窒素下、85℃で1.5時間加熱した。得られた混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100% DCM〜DCM/メタノール96:4)で精製した。生成物を含有する画分を減圧濃縮した。残渣をDCM(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2x5mL)で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(93mg、0.22mmol、53.4%、AUC HPLC 99.46%)を明黄色固体として得た。融点: 143.5〜144.2℃。
(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(100mg、0.223mmol)、PdCl2(PPh3)2(8mg、0.011mmol)、およびCuI(4.2mg、0.022mmol)のTHF(1mL)溶液にフェニルアセチレン(25μL、0.223mmol)およびトリエチルアミン(1mL)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(3-(フェニルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)メタノンを明黄色固体(51mg、56%、AUC HPLC 98.19%)として得た。
(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(180mg、0.41mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に4-エチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(88.04mg、0.62mmol)、Pd(PPh3)4(24.3mg、0.021mmol)、CuI(7.8mg、0.041mmol)、およびDIPEA(1.5mL)を加えた。反応混合物を窒素下、80℃で終夜加熱した後、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール96:4)で精製して(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(77mg、0.17mmol、41.8%、AUC HPLC 98.87%)を黄色固体として得た。融点: 192.8〜193.8℃。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン
丸底フラスコに(2-フルオロ-4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg、0.221mmol)、4-エチニルピリジン-2-アミン(39mg、0.332mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg、0.0287mmol)、およびCuI(4.2mg、0.0221mmol)を添加した後、DMF(1.0mL)およびDIPEA(1.0mL)を加えた。混合物をアルゴン下、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 95:5)、続いて分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(42.9mg、44%、AUC HPLC: 99.0%)を明褐色固体として得た。
(4-(3(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-エチニルピリジン-2-アミン(40mg、0.335mmol)から出発して実施例91について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(70.2mg、72%、AUC HPLC: 96.6%)を褐色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(55mg、0.13mmol)および4-エチニルピリジン-2-アミン(40.2mg、0.26mmol)から出発して実施例91について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。反応粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール96:4)で精製し、NaHCO3(2x5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮乾固して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(11.6mg、0.025mmol、19.4%、AUC HPLC 95.42%)を黄色固体として得た。融点: 119.8〜121.1℃。
モルホリノ(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨードピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 95:5)で精製してモルホリノ(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン(40mg、32.5%、AUC HPLC 97.33%)を淡黄色固体として得た。融点: 165〜166℃;
(4-(3-((3-メチルピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ブロモ-3-メチルピリジンから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((3-メチルピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(80mg、41.8%、LC-MS 97%、AUC HPLC 98.23%)を帯黄白色固体として得た。融点: 99〜104℃;
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメートの調製
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよびtert-ブチル 4-ブロモピリジン-2-イルカルバメートから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 95:5)で精製してtert-ブチル 4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメート(90mg、57%、LC-MS 61%)を固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
tert-ブチル 4-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イルカルバメートから実施例31の工程2の合成に記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(50mg、51.5%、AUC HPLC 97.57%)を固体として得た。融点: 133〜138℃;
(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程1
(4-(3-((1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 95:5)で精製して(4-(3-((1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(470mg、97%、LC-MS 85.3%)を明黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
(4-(3-((1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンからTFAと共に100℃で4時間攪拌することで標記化合物を合成した。粗生成物(200mg、LC-MS 78%)を分取HPLCで精製して(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(25mg、9.6%、LC-MS 99%)を淡黄色固体として得た。
(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-1H-インドール-6-アミンから実施例1について記載の手順と同様の手順で標記化合物を合成した。粗材料を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(5mg、12%、AUC HPLC 95%)を褐色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。反応粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(8.8mg、22%、AUC HPLC 97%)を褐色固体として得た。
(4-(3-((1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび2-ヨード-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。残渣を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して(4-(3-((1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(6.9mg、AUC HPLC 95%)を褐色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびN-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミドから実施例32について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 90:10)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(220mg、LC-MS 40%)を帯黄白色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2の合成に記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。粗生成物を分取HPLCで精製してN-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(30mg、AUC HPLC 96.5%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((2-(3-アミノ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(3-アミノ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびN-1-(4-ヨードピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼン-1,3-ジアミンから出発して実施例1について記載の方法と同様の方法で標記化合物を合成した。水(2x100mL)を反応混合物に加えることで所望の生成物の析出を導き、これを濾過して粗生成物を得た。粗生成物をn-ヘキサンで洗浄し、乾燥させてtert-ブチル 4-(4-(3-((2-(3-アミノ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、78.8%)を淡黄色固体として得た。
(4-(3-((2-(3-アミノ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノンの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(3-アミノ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。粗生成物を分取HPLCで精製して(4-(3-((2-(3-アミノ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(80mg、41.4)を淡黄色固体として得た。
(N-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド)
工程1
(tert-ブチル 4-(4-(3-((2-ベンズアミドピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびN-(4-ブロモピリジン-2-イル)ベンズアミドから実施例32について記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 98:2)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((2-ベンズアミドピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、8.2%)を淡黄色固体として得た。
(N-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド)の調製
(tert-ブチル 4-(4-(3-((2-ベンズアミドピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート)から実施例45の工程2の合成に記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLCで精製してN-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(20mg、LC-MS 98%)を淡黄色固体として得た。
(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
(tert-ブチル 4-(4-(3-((1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンから出発して実施例1について記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をn-ヘキサンで洗浄し、乾燥させてtert-ブチル 4-(4-(3-((1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、58.9%)を黄色固体として得た。
(N-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド)の調製
実施例97の工程2の合成と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物(180mg、LC-MS 58%)を分取HPLCで精製して(4-(3-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(30mg、37.3%、LC-MS 97.7%)を淡黄色固体として得た。
ピペラジン-1-イル(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミンから実施例32について記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 97:3)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、14.7%)を褐色固体として得た。
ピペラジン-1-イル(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノンの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.33mmol)から実施例45の工程2の合成と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLCで精製してピペラジン-1-イル(4-(3-((2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン(25mg、15%、AUC HPLC 96.8%)を明黄色固体として得た。
ピペラジン-1-イル(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン
工程1
(tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ヨード-N-(o-トリル)ピリジン-2-アミンから実施例1について記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 98:2)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(190mg、68.5%、LC-MS 90%)を淡黄色固体として得た。
(ピペラジン-1-イル(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液MeOH/DCM 10:90)および分取HPLCで精製してピペラジン-1-イル(4-(3-((2-(o-トリルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン(50mg、33.3%、AUC HPLC 98%)を淡黄色固体として得た。
N-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
工程1
(tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(2-メチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ブロモ-N-(2-メチルピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミンから実施例32について記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 97:3)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((2-(2-メチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(160mg、74.8%、LC-MS 68%)を黄色固体として得た。
((4-(3-((2-(2-メチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(2-メチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物(140mg、LC-MS 70.7%)を分取HPLCで精製してN-(4-((6-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(20mg、15.9%、AUC HPLC 98.51%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
(tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル (4-ブロモピリジン-2-イル)カルバメートから実施例32と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 97:3)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(210mg、48%、LC-MS 55%)を固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン)の調製
tert-ブチル 4-(4-(3-((2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物(130mg、LC-MS 26%)を分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリダジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(20mg、14%、AUC HPLC 97%)を黄色固体として得た。
ピペラジン-1-イル(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ヨードピリジンから実施例1と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 90:10)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、68%、LC-MS 93%)を固体として得た。
ピペラジン-1-イル(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノンの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2の合成に記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)で精製してピペラジン-1-イル(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)メタノン(30mg、46.8%、AUC HPLC 97.88%)を明褐色固体として得た。融点: 125〜130℃。
(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-((6-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートから実施例32について記載の様式と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 90:10)で精製してtert-ブチル 4-((6-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(350mg、51%、LC-MS 91.6%)を淡黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-((6-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2の合成と同様の様式で標記化合物を調製した。反応混合物を濃縮し、NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 90:10)および分取HPLCで精製して(4-(3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(70mg、29%、AUC HPLC 98.53%)を淡黄色固体として得た。融点: 242〜245℃;
(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ヨード-1H-インドール-6-アミンから実施例1と同様の様式で標記化合物を調製した。粗生成物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(16mg、25%、AUC HPLC 99%)を褐色固体として得た。
(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノンの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2と同様の様式で標記化合物を調製した。反応混合物を分取HPLC(C18、溶離液CH3CN/H2O/HCOOH 0.1%)で精製して(4-(3-((6-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(14mg、100%、AUC HPLC 99%)を褐色固体として得た。
(4-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(500mg、1.15mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.46mmol)のDMF(15mL)溶液にアルゴン下でPd(PPh3)4(66.6mg、0.0mmol)、PPh3(14.9mg、0.057mmol)、CuI(32.8mg、0.173mmol)、および5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(196mg、1.38mmol)を順次加え、反応混合物を80℃で10時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して(4-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(300mg、58.8%、HPLC 98%)を帯黄白色固体として得た。
(4-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(4-(3-ヨード-3aH-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(800mg、1.79mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.64mL、3.58mmol)のDMF(05mL)溶液にPd(PPh3)4(103mg、0.0896mmol)、PPh3(23.4mg、0.0896mmol)、CuI(51mg、0.268mmol)、および5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(254mg、1.79mmol)を順次加えた。反応混合物をアルゴン下、80℃で10時間加熱し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して(4-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(220mg、26.6%、HPLC 98%)を淡黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
工程1
エチル 4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエートの調製
1,4-ジオキサン(250mL)およびH2O(50mL)の混合物中の4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(6.08g、31.37mmol)、K3PO4(11g、52.28mmol)、Pd(PPh3)4(0.4g)、および5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(4g、26.14mmol)の混合物を室温で攪拌した。反応混合物をアルゴン下で終夜還流させ、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液石油エーテル/EtOAc 50:50)で精製してエチル 4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(3.6g、52%、LC-MS 95%)を黄色固体として得た。
エチル 4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエートの調製
エチル 4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエート1(3.6g、13.48mmol)のACN(60mL)溶液にNIS(3.6g、16.17mmol)を0℃〜室温で加え、同温で3時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄してエチル 4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(4.6g、88%、LC-MS 99%)を黄色固体として得た。
エチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエートの調製
エチル 4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(4.6g、11.7mol)、エチニルトリメチルシラン(1.37g、14.04mmol)、CuI(725mg、3.81mmol)、およびDIPEA(2.26g、17.5mol)の混合物をアルゴン下で30分間攪拌した後、Pd(PPh3)4を加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱し、水(100mL)で希釈した。析出物を濾過により単離し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液石油エーテル/EtOAc 50:50)で精製してエチル 4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(3.6g、85%、LC-MS 95%)を黄色固体として得た。
4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)安息香酸の調製
エチル-4-(3-(トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾエート(1.8g、4.95mmol)のTHF(15mL)溶液にLiOH(0.62g、14.87mmol)の水(3mL)およびMeOH(5mL)溶液を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)安息香酸(1.2g、92%)を明褐色固体として得た。
(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)安息香酸(0.6g、2.28mmol)のDMF(6mL)溶液にNMM(0.46g、4.56mmol)、続いてHATU(1.3g、3.42mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した後、モルホリン(0.23g、2.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 96.5:3.5)で精製して(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(0.45g、51%)を黄色固体として得た。
モルホリノ(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノンの調製
(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ヨードピリジンから実施例1について記載の様式と同様の様式で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してモルホリノ(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン(80mg、44%、AUC HPLC 96.38%)を黄色固体として得た。融点206〜209℃。
ピペラジン-1-イル(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン
工程1
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)安息香酸(0.3g、1.14mmol)のDMF(6mL)溶液にNMM(0.23g、2.28mmol)、続いてHATU(0.65g、1.71mmol)を室温で加え、30分間攪拌した後、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(0.25g、1.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 96.5:3.5)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、61%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 4-(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび4-ヨードピリジンから実施例1と同様の様式で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 10:90)で精製してtert-ブチル 4-(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、57%)を黄色固体として得た。
ピペラジン-1-イル(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノンの調製
tert-ブチル 4-(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例45の工程2と同様の様式で標記化合物を合成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)で精製してピペラジン-1-イル(4-(3-(ピリジン-4-イルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタノン(60mg、44%、AUC HPLC 98.4%)を黄色固体として得た。融点120〜136℃。
(4-(3-((3-メチルピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程1
(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)安息香酸(0.6g、2.28mmol)のDMF(6mL)溶液にNMM(0.46g、4.56mmol)、続いてHATU(1.3g、3.42mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、モルホリン(0.23g、2.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAcで希釈し、水およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CHCl3/CH3OH 96.5:3.5)で精製して(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(0.45g、51%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((3-メチルピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
(4-(3-エチニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンおよび4-ブロモ-3-メチルピリジンから実施例32と同様の様式で標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液CH2Cl2/CH3OH 90:10)で精製して(4-(3-((3-メチルピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(35mg、16%、AUC HPLC 98.63%)を黄色固体として得た。融点233〜236℃。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(150mg、0.35mmol)の無水アセトニトリル(6mL)溶液に4-エチニルピリジン-2-アミン(71.13mg、0.46mmol)、Pd(PPh3)4(20.22mg、0.018mmol)、CuI(6.67mg、0.035mmol)、およびDIPEA 3mLを加えた。反応混合物を窒素下、75℃で終夜加熱し、DCM(100mL)で希釈し、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール96:4)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(59.38mg、0.14mmol、40%、AUC HPLC 97.07%)を黄色固体として得た。融点: 129.8〜130.6℃。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(180mg、0.36mmol)の無水アセトニトリル(3mL)溶液に4-エチニルピリジン-2-アミン(83.5mg、0.54mmol)、Pd(PPh3)4(20.80mg、0.018mmol)、CuI(6.86mg、0.036mmol)、およびDIPEA 1.5mLを加えた。反応混合物を窒素下、85℃で1.5時間加熱した後、DCM 100mLで希釈し、セライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール96:4)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(141.2mg、0.29mmol、79.7%、AUC HPLC 99.33%)を黄橙色固体として得た。融点: 247.8〜248.3℃。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
DMFおよびTHFの混合物(1:3、2.0mL)中の(4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(100mg、0.223mmol)、4-エチニルピリジン-2-アミン塩酸塩(42mg、0.268mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg、0.0290mmol)、CuI(4mg、0.0223mmol)の溶液にEt3N(2.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc/CH3OH 85:15)、続いて分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(29.9mg、31%、AUC HPLC 99.2%)を黄色固体として得た。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン
(2-クロロ-4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(180mg、0.38mmol)の無水アセトニトリル(3mL)溶液に4-エチニルピリジン-2-アミン(89mg、0.58mmol)、Pd(PPh3)4(21.96mg、0.019mmol)、CuI(7.24mg、0.038mmol)、およびDIPEA 1.5mLを加えた。反応混合物を窒素下、85℃で1.5時間加熱した。反応混合物をDCM 100mLで希釈し、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM/メタノール96:4)で精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-クロロフェニル)(モルホリノ)メタノン(159.4mg、0.35mmol、91%、AUC HPLC 99.53%)を黄色固体として得た。融点: 218.5〜219.6℃。
(4-(3-((2-アミノチアゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程1
tert-ブチル 5-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)チアゾール-2-イルカルバメートの調製
(4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(300mg、0.691mmol)のDMF(10mL)溶液にPd(PPh3)4(40mg、0.03mmol)、CuI(19.6mg、0.11mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.38mmol)、およびtert-ブチル 5-エチニルチアゾール-2-イルカルバメート(185mg、0.82mmol)を順次加えた。反応混合物をアルゴン下、80℃で5時間加熱し、セライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ジクロロメタン/MeOH 9:1)で精製してtert-ブチル 5-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)チアゾール-2-イルカルバメート(300mg)を得た。
(4-(3-((2-アミノチアゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
トリフルオロ酢酸(3mL)およびジクロロメタン(10mL)の混合物中のtert-ブチル 5-((6-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)チアゾール-2-イルカルバメート(300mg、0.56mmol)の溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、メタノールのジクロロメタン中10%溶液で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノチアゾール-5-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(60mg、25%、AUC HPLC 98.69%)を黄色固体として得た。融点245〜254℃。
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩
DMF(1.0mL)および(1.0mL)の混合物中の(3-フルオロ-4-(3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(92mg、0.203mmol)、4-エチニルピリジン-2-アミン(36mg、0.305mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg、0.0264mmol)、CuI(4mg、0.0203mmol)の溶液。混合物をアルゴンでブランケットし、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 90:10)および分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩(40.0mg、40%、AUC HPLC: 97.2%)を緑褐色固体として得た。融点: 78.2〜79.4℃;
(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩
DMF(1.0mL)およびDIPEA(1.0mL)の混合物中の(3-フルオロ-4-(3-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(89mg、0.197mmol)、4-エチニルピリジン-2-アミン(35mg、0.295mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg、0.0256mmol)、CuI(4mg、0.0197mmol)の溶液を90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液EtOAc/CH3OH 95:5)および分取HPLCで精製して(4-(3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノンギ酸塩(54.8mg、57%、AUC HPLC: 98.0%)を褐色固体(融点: 57.6〜58.9℃)として得た。
添付の特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味しうる。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または(or)」を含む請求項または記述は、それに反する指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、群の1つ、2つ以上、またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する場合に、満たされると考えられる。本発明は、群のちょうど1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。本発明は、群の2つ以上またはすべてのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別のやり方で関連する態様を含む。
Claims (15)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
X1およびX2は独立してNまたはCであり;
X3およびX4は独立してNまたはCR2であり;
但し、X1、X2、X3、およびX4のうち少なくとも2つはNであり;
は、原子価が許容する限り、単結合または二重結合であり;
Rpaは水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORA、-N(RB)2、-NH-CO-RCであり;
RCは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
Rpbは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、-N(RB)2、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1dは置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-ORA、または-N(RB)2であり;
R2はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、-ORA、または-N(RB)2であり、
環Aは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい5,6-二環式ヘテロアリールであり;
RAはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり;かつ
RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり;
酸素保護基は、-R aa 、-N(R bb ) 2 、-C(=O)SR aa 、-C(=O)R aa 、-CO 2 R aa 、-C(=O)N(R bb ) 2 、-C(=NR bb )R aa 、-C(=NR bb )OR aa 、-C(=NR bb )N(R bb ) 2 、-S(=O)R aa 、-SO 2 R aa 、-Si(R aa ) 3 、-P(R cc ) 2 、-P(R cc ) 3 、-P(=O) 2 R aa 、-P(=O)(R aa ) 2 、-P(=O)(OR cc ) 2 、-P(=O) 2 N(R bb ) 2 、または-P(=O)(NR bb ) 2 であり;
窒素保護基は、-OH、-OR aa 、-N(R cc ) 2 、-C(=O)R aa 、-C(=O)N(R cc ) 2 、-CO 2 R aa 、-SO 2 R aa 、-C(=NR cc )R aa 、-C(=NR cc )OR aa 、-C(=NR cc )N(R cc ) 2 、-SO 2 N(R cc ) 2 、-SO 2 R cc 、-SO 2 OR cc 、-SOR aa 、-C(=S)N(R cc ) 2 、-C(=O)SR cc 、-C(=S)SR cc 、C 1〜10 アルキル(例えばアラルキル、ヘテロアラルキル)、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、または5〜14員ヘテロアリール基であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R aa はそれぞれ独立してC 1〜10 アルキル、C 1〜10 パーハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR aa 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R bb はそれぞれ独立して水素、-OH、-OR aa 、-N(R cc ) 2 、-CN、-C(=O)R aa 、-C(=O)N(R cc ) 2 、-CO 2 R aa 、-SO 2 R aa 、-C(=NR cc )OR aa 、-C(=NR cc )N(R cc ) 2 、-SO 2 N(R cc ) 2 、-SO 2 R cc 、-SO 2 OR cc 、-SOR aa 、-C(=S)N(R cc ) 2 、-C(=O)SR cc 、-C(=S)SR cc 、-P(=O) 2 R aa 、-P(=O)(R aa ) 2 、-P(=O) 2 N(R cc ) 2 、-P(=O)(NR cc ) 2 、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 パーハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR bb 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R cc はそれぞれ独立して水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 パーハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR cc 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R dd はそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO 2 、-N 3 、-SO 2 H、-SO 3 H、-OH、-OR ee 、-ON(R ff ) 2 、-N(R ff ) 2 、-N(R ff ) 3 + X - 、-N(OR ee )R ff 、-SH、-SR ee 、-SSR ee 、-C(=O)R ee 、-CO 2 H、-CO 2 R ee 、-OC(=O)R ee 、-OCO 2 R ee 、-C(=O)N(R ff ) 2 、-OC(=O)N(R ff ) 2 、-NR ff C(=O)R ee 、-NR ff CO 2 R ee 、-NR ff C(=O)N(R ff ) 2 、-C(=NR ff )OR ee 、-OC(=NR ff )R ee 、-OC(=NR ff )OR ee 、-C(=NR ff )N(R ff ) 2 、-OC(=NR ff )N(R ff ) 2 、-NR ff C(=NR ff )N(R ff ) 2 、-NR ff SO 2 R ee 、-SO 2 N(R ff ) 2 、-SO 2 R ee 、-SO 2 OR ee 、-OSO 2 R ee 、-S(=O)R ee 、-Si(R ee ) 3 、-OSi(R ee ) 3 、-C(=S)N(R ff ) 2 、-C(=O)SR ee 、-C(=S)SR ee 、-SC(=S)SR ee 、-P(=O) 2 R ee 、-P(=O)(R ee ) 2 、-OP(=O)(R ee ) 2 、-OP(=O)(OR ee ) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されており、あるいは、2個のジェミナルR dd 置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく;
R ee はそれぞれ独立してC 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されており;
R ff はそれぞれ独立して水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR ff 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されており;
R gg はそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO 2 、-N 3 、-SO 2 H、-SO 3 H、-OH、-OC 1〜6 アルキル、-ON(C 1〜6 アルキル) 2 、-N(C 1〜6 アルキル) 2 、-N(C 1〜6 アルキル) 3 + X - 、-NH(C 1〜6 アルキル) 2 + X - 、-NH 2 (C 1〜6 アルキル) + X - 、-NH 3 + X - 、-N(OC 1〜6 アルキル)(C 1〜6 アルキル)、-N(OH)(C 1〜6 アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC 1〜6 アルキル、-SS(C 1〜6 アルキル)、-C(=O)(C 1〜6 アルキル)、-CO 2 H、-CO 2 (C 1〜6 アルキル)、-OC(=O)(C 1〜6 アルキル)、-OCO 2 (C 1〜6 アルキル)、-C(=O)NH 2 、-C(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-OC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、-NHC(=O)(C 1〜6 アルキル)、-N(C 1〜6 アルキル)C(=O)(C 1〜6 アルキル)、-NHCO 2 (C 1〜6 アルキル)、-NHC(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-NHC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、-NHC(=O)NH 2 、-C(=NH)O(C 1〜6 アルキル)、-OC(=NH)(C 1〜6 アルキル)、-OC(=NH)OC 1〜6 アルキル、-C(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-C(=NH)NH(C 1〜6 アルキル)、-C(=NH)NH 2 、-OC(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-OC(NH)NH(C 1〜6 アルキル)、-OC(NH)NH 2 、-NHC(NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-NHC(=NH)NH 2 、-NHSO 2 (C 1〜6 アルキル)、-SO 2 N(C 1〜6 アルキル) 2 、-SO 2 NH(C 1〜6 アルキル)、-SO 2 NH 2 、-SO 2 C 1〜6 アルキル、-SO 2 OC 1〜6 アルキル、-OSO 2 C 1〜6 アルキル、-SOC 1〜6 アルキル、-Si(C 1〜6 アルキル) 3 、-OSi(C 1〜6 アルキル) 3 、-C(=S)N(C 1〜6 アルキル) 2 、C(=S)NH(C 1〜6 アルキル)、C(=S)NH 2 、-C(=O)S(C 1〜6 アルキル)、-C(=S)SC 1〜6 アルキル、-SC(=S)SC 1〜6 アルキル、-P(=O) 2 (C 1〜6 アルキル)、-P(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、-OP(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、-OP(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、または5〜10員ヘテロアリールであり;あるいは、2個のジェミナルR gg 置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく;ここでX - は対イオンである。 - 式(VII-a)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R1dは置換されていてもよい6員ヘテロシクリル、-ORA、または-N(RB)2であり;
式中、
Rpaは水素、ハロゲン、CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、-ORA、-N(RB)2、-NH-CO-RCであり;
RCは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
Rpbは独立して水素、ハロゲン、CN、-ORA、-N(RB)2、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RAはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり;かつ
RBはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり;かつ
環Aは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい5,6-二環式ヘテロアリールであり;
酸素保護基は、-R aa 、-N(R bb ) 2 、-C(=O)SR aa 、-C(=O)R aa 、-CO 2 R aa 、-C(=O)N(R bb ) 2 、-C(=NR bb )R aa 、-C(=NR bb )OR aa 、-C(=NR bb )N(R bb ) 2 、-S(=O)R aa 、-SO 2 R aa 、-Si(R aa ) 3 、-P(R cc ) 2 、-P(R cc ) 3 、-P(=O) 2 R aa 、-P(=O)(R aa ) 2 、-P(=O)(OR cc ) 2 、-P(=O) 2 N(R bb ) 2 、または-P(=O)(NR bb ) 2 であり;
窒素保護基は、-OH、-OR aa 、-N(R cc ) 2 、-C(=O)R aa 、-C(=O)N(R cc ) 2 、-CO 2 R aa 、-SO 2 R aa 、-C(=NR cc )R aa 、-C(=NR cc )OR aa 、-C(=NR cc )N(R cc ) 2 、-SO 2 N(R cc ) 2 、-SO 2 R cc 、-SO 2 OR cc 、-SOR aa 、-C(=S)N(R cc ) 2 、-C(=O)SR cc 、-C(=S)SR cc 、C 1〜10 アルキル(例えばアラルキル、ヘテロアラルキル)、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、または5〜14員ヘテロアリール基であり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R aa はそれぞれ独立してC 1〜10 アルキル、C 1〜10 パーハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR aa 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R bb はそれぞれ独立して水素、-OH、-OR aa 、-N(R cc ) 2 、-CN、-C(=O)R aa 、-C(=O)N(R cc ) 2 、-CO 2 R aa 、-SO 2 R aa 、-C(=NR cc )OR aa 、-C(=NR cc )N(R cc ) 2 、-SO 2 N(R cc ) 2 、-SO 2 R cc 、-SO 2 OR cc 、-SOR aa 、-C(=S)N(R cc ) 2 、-C(=O)SR cc 、-C(=S)SR cc 、-P(=O) 2 R aa 、-P(=O)(R aa ) 2 、-P(=O) 2 N(R cc ) 2 、-P(=O)(NR cc ) 2 、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 パーハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR bb 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R cc はそれぞれ独立して水素、C 1〜10 アルキル、C 1〜10 パーハロアルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C 6〜14 アリール、および5〜14員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR cc 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR dd 基で置換されており;
R dd はそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO 2 、-N 3 、-SO 2 H、-SO 3 H、-OH、-OR ee 、-ON(R ff ) 2 、-N(R ff ) 2 、-N(R ff ) 3 + X - 、-N(OR ee )R ff 、-SH、-SR ee 、-SSR ee 、-C(=O)R ee 、-CO 2 H、-CO 2 R ee 、-OC(=O)R ee 、-OCO 2 R ee 、-C(=O)N(R ff ) 2 、-OC(=O)N(R ff ) 2 、-NR ff C(=O)R ee 、-NR ff CO 2 R ee 、-NR ff C(=O)N(R ff ) 2 、-C(=NR ff )OR ee 、-OC(=NR ff )R ee 、-OC(=NR ff )OR ee 、-C(=NR ff )N(R ff ) 2 、-OC(=NR ff )N(R ff ) 2 、-NR ff C(=NR ff )N(R ff ) 2 、-NR ff SO 2 R ee 、-SO 2 N(R ff ) 2 、-SO 2 R ee 、-SO 2 OR ee 、-OSO 2 R ee 、-S(=O)R ee 、-Si(R ee ) 3 、-OSi(R ee ) 3 、-C(=S)N(R ff ) 2 、-C(=O)SR ee 、-C(=S)SR ee 、-SC(=S)SR ee 、-P(=O) 2 R ee 、-P(=O)(R ee ) 2 、-OP(=O)(R ee ) 2 、-OP(=O)(OR ee ) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されており、あるいは、2個のジェミナルR dd 置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく;
R ee はそれぞれ独立してC 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されており;
R ff はそれぞれ独立して水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、および5〜10員ヘテロアリールより選択され、あるいは、2個のR ff 基は一緒になって3〜14員ヘテロシクリル環または5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5個のR gg 基で置換されており;
R gg はそれぞれ独立してハロゲン、-CN、-NO 2 、-N 3 、-SO 2 H、-SO 3 H、-OH、-OC 1〜6 アルキル、-ON(C 1〜6 アルキル) 2 、-N(C 1〜6 アルキル) 2 、-N(C 1〜6 アルキル) 3 + X - 、-NH(C 1〜6 アルキル) 2 + X - 、-NH 2 (C 1〜6 アルキル) + X - 、-NH 3 + X - 、-N(OC 1〜6 アルキル)(C 1〜6 アルキル)、-N(OH)(C 1〜6 アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC 1〜6 アルキル、-SS(C 1〜6 アルキル)、-C(=O)(C 1〜6 アルキル)、-CO 2 H、-CO 2 (C 1〜6 アルキル)、-OC(=O)(C 1〜6 アルキル)、-OCO 2 (C 1〜6 アルキル)、-C(=O)NH 2 、-C(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-OC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、-NHC(=O)(C 1〜6 アルキル)、-N(C 1〜6 アルキル)C(=O)(C 1〜6 アルキル)、-NHCO 2 (C 1〜6 アルキル)、-NHC(=O)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-NHC(=O)NH(C 1〜6 アルキル)、-NHC(=O)NH 2 、-C(=NH)O(C 1〜6 アルキル)、-OC(=NH)(C 1〜6 アルキル)、-OC(=NH)OC 1〜6 アルキル、-C(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-C(=NH)NH(C 1〜6 アルキル)、-C(=NH)NH 2 、-OC(=NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-OC(NH)NH(C 1〜6 アルキル)、-OC(NH)NH 2 、-NHC(NH)N(C 1〜6 アルキル) 2 、-NHC(=NH)NH 2 、-NHSO 2 (C 1〜6 アルキル)、-SO 2 N(C 1〜6 アルキル) 2 、-SO 2 NH(C 1〜6 アルキル)、-SO 2 NH 2 、-SO 2 C 1〜6 アルキル、-SO 2 OC 1〜6 アルキル、-OSO 2 C 1〜6 アルキル、-SOC 1〜6 アルキル、-Si(C 1〜6 アルキル) 3 、-OSi(C 1〜6 アルキル) 3 、-C(=S)N(C 1〜6 アルキル) 2 、C(=S)NH(C 1〜6 アルキル)、C(=S)NH 2 、-C(=O)S(C 1〜6 アルキル)、-C(=S)SC 1〜6 アルキル、-SC(=S)SC 1〜6 アルキル、-P(=O) 2 (C 1〜6 アルキル)、-P(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、-OP(=O)(C 1〜6 アルキル) 2 、-OP(=O)(OC 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 パーハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 カルボシクリル、C 6〜10 アリール、3〜10員ヘテロシクリル、または5〜10員ヘテロアリールであり;あるいは、2個のジェミナルR gg 置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成してもよく;ここでX - は対イオンである。 - Zが-O-または-NRNZ-であり、RNZが水素、置換C 1〜6アルキル、または非置換C1〜6アルキルである、請求項4または6記載の化合物。
- RpaまたはRpbが水素またはハロゲンである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 環Aが、O、S、およびNからなる群より選択される2個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい5員ヘテロアリールであるか;あるいは
環Aが、1個または2個のNを有する置換されていてもよい6員ヘテロアリールであるか;あるいは
環Aが下記式である、請求項1〜8のいずれか一項記記載の化合物:
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
RRAはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-ORAO、または-N(RAN)2であり;
RAOはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり;かつ
RANはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり;かつ
n1は1以上5以下の整数であり;
酸素保護基および窒素保護基は請求項1で規定するとおりである。 - 環Aが下記式のうちの1つである、請求項9記載の化合物:
式中、
aはアルキンへの結合点を示し;
RRAはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいアシル、-CN、-ORAO、または-N(RAN)2であり;
RAOはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、または酸素保護基であり;かつ
RANはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、または窒素保護基であり;かつ
n3はそれぞれ独立して1以上4以下の整数であり;
酸素保護基および窒素保護基は請求項1で規定するとおりである。 - RRAが-N(RAN)2、-NHRAN、または-N(CH3)RANであり、RANが置換されていてもよいC1〜6アルキルまたは非置換C1〜6アルキルである、請求項10記載の化合物。
- RRAが下記式:
のうちの1つであり、式中、
RRA1は独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール、-ORA、または-N(RB)2であり;
R A は請求項1で規定したR aa と同義であり、R B は請求項1で規定したR cc と同義であり;
RRA2はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6カルボシクリル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクリル、または置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり;かつ
R AN は請求項10で規定したとおりであるか;あるいは、
RRAが下記式:
水素、-Ph、-OH、-NH2、-OCH3、-OPh、-Cl、-CF3、-CH3、
のうちの1つである、請求項10記載の化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の治療有効量と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- MNK関連障害、mTOR関連障害、PI3K関連障害、HER関連障害、またはJAK関連障害を含む疾患の処置における使用のための請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物であって、
該PI3K関連障害がPIK3α関連障害、PIK3β関連障害、PIK3γ関連障害、またはPIK3δ関連障害であり;該HER関連障害がHER2関連障害またはHER3関連障害であり;該JAK関連障害がJAK1関連障害、JAK2関連障害、またはJAK3関連障害であり;かつ該MNK関連障害がMNK1関連障害またはMNK2関連障害であり;
かつ任意で、該障害ががん、炎症性疾患、神経変性疾患、または代謝障害であり、該がんが固形腫瘍または血液腫瘍であり、該代謝障害が肥満または糖尿病であり、かつ該神経変性疾患がアルツハイマー病、自閉症、または自閉症スペクトラムである、
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
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