TW202309026A - 雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明關於雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明關於通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為抑制劑在治療癌症的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
本發明屬於生物醫藥領域，具體關於一種雜環類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARP)是真核細胞中催化蛋白ADP核糖基化的一個蛋白超家族，包括至少17種蛋白亞型。PARP能催化受質煙醯胺腺嘌呤二核苷酸NAD+裂解為煙醯胺和ADP-核糖，並使其靶蛋白產生多聚ADP-核糖基化。PARP定位於細胞核內，為細胞DNA損傷修復的一種關鍵性酶。
PARP1為發現最早和研究最多的PARP亞型，包括三個主要的結構域，即N端的DNA結合區域(DBD)，自身修飾區域(AMD)和C端的催化區域。PARP1為DNA損傷修復過程中重要的功能蛋白，PARP1係作為DNA單鏈損傷的感應器，DNA損傷可導致PARP1激活，並對其靶蛋白如組蛋白等進行多聚ADP-核糖基化修飾，並招募相關修復蛋白促進DNA損傷修復。PARP1對於正常細胞基因組的穩定非常重要，但在腫瘤治療中，PARP1對放化療破壞的腫 瘤細胞DNA修復會拮抗放化療產生的腫瘤殺傷效果，因此PARP1抑制劑可開發作為腫瘤放化療的增敏劑。
乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)是一種重要的抑癌基因，主要有BRCA1和BRCA2兩種亞型。BRCA在DNA同源重組中修復雙鏈斷裂DNA過程中發揮重要作用，腫瘤細胞經常發生BRCA缺陷，使得雙鏈斷裂DNA損傷修復功能喪失，如果PARP1功能同時發生缺失或抑制，導致單鏈DNA損傷修復也缺失，最終會導致腫瘤細胞死亡，產生“合成致死”效應。因此，使用PARP1抑制劑阻斷單鏈斷裂DNA損傷修復功能，對BRCA缺陷腫瘤具有選擇性殺傷效果。
PARP抑制劑目前在腫瘤領域精準治療方面取得了巨大成功，尤其是針對BRCA突變或缺陷的腫瘤療效突出。目前已上市的PARP抑制劑包括阿斯利康公司的Olaparib(AZD2281)、Clovis公司的Rucaparib(CO-338)、Tesaro公司的Niraparib(MK-4827)和輝瑞公司的Talazoparib(BMN-673)，適應症主要是針對帶有BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌等，還有很多處於臨床研究階段的PARP抑制劑。PARP家族中PARP2與PARP1的同源性最高，因此目前已上市或處於臨床階段的PARP抑制劑大多是非選擇性PARP抑制劑，對PARP1和PARP2亞型都具有強效的抑制作用，研究表明PARP2在調節紅細胞的生成中發揮重要作用，對PARP2的抑制與臨床上PARP抑制劑的血液毒性如貧血等副作用密切相關。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 111115479-A0202-12-0003-5
其中，環A、環B、環C和環D獨立地選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33和-(CH2)nNR22S(O)mR33，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、- (CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)m Ra1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Ra1、Ra2和Ra3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜 芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rb1、Rb2和Rb3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3和-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rc1、Rc2和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRd1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3和-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rd1、Rd2和Rd3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
w、x、y和z各自獨立地為1、2、3或4；
m各自獨立地為0、1或2；
n各自獨立地為0、1、2、3或4；
p各自獨立地為0或1；且
n1、n2、n3和n4各自獨立地為0、1、2、3或4。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(III)所示：
Figure 111115479-A0202-12-0006-6
其中，
Figure 111115479-A0202-12-0007-7
為單鍵或雙鍵；
L1為鍵、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
L2為鍵或-(CH2)n(CRaaRbb)n2-；
L3選自鍵、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-或-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基或炔基；
或，Raa、Rbb和Rcc任意兩個鏈接形成一個環烷基；
M1為N、C或CR2；
M2為N或CR3；
M5為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6=CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(=O)-、-CR6R7-O-或-CR6=N-；
M6為N或CR10；
R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33和-(CH2)nNR22S(O)mR33，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
R2和R3相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被烷基取代的胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳地，R2和R3獨立地為氫、氘、鹵素、烷基或環烷基；
R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被烷基取代的胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳地，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、烷基、炔基或環烷基；
或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成環烷基，該環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成環烷基，該環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、- (CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rb1、Rb2和Rb3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3和-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rc1、Rc2和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、 -(CH2)nS(O)mRd1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3和-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Rd1、Rd2和Rd3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；w、y和z各自獨立地為1、2、3或4；
m各自獨立地為0、1或2；
n各自獨立地為0、1、2、3或4；
n1和n2各自獨立地為0、1、2、3或4；
n5和n6獨立地為0、1或2；
當M1為N，M2為N時，環D為非單環，且當環D為
Figure 111115479-A0202-12-0010-12
時，R1不為氫；
當M2為N，M1為CH，環D為
Figure 111115479-A0202-12-0010-8
或
Figure 111115479-A0202-12-0010-9
時，R1不為氫；
當M1為N，M2為CH，環D為
Figure 111115479-A0202-12-0010-10
時，R1不為氫；
當
Figure 111115479-A0202-12-0010-11
為雙鍵，且M1為C，M2為N，環D為苯基時，R1不為氫。
在本發明的某些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物：
Figure 111115479-A0202-12-0011-13
在本發明的某些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(IV)所示的化合物：
Figure 111115479-A0202-12-0011-14
M1為N或CRa。
在本發明的某些實施方案中，環C為3-10員雜環基，較佳地，環C為4-8員雜環基；該3-10員雜環基和4-8員雜環基中的雜原子獨立地選自氮、氧和硫，雜原子的個數獨立地為1、2或3；較佳地，3-10員雜環基和4-8員雜環基中的環獨立地為單環、橋環、螺環或並環。
在本發明的某些實施方案中，環C為
Figure 111115479-A0202-12-0011-16
、
Figure 111115479-A0202-12-0011-17
、
Figure 111115479-A0202-12-0011-15
Figure 111115479-A0202-12-0012-18
在本發明的某些實施方案中，環C為
Figure 111115479-A0202-12-0012-21
、
Figure 111115479-A0202-12-0012-22
、
Figure 111115479-A0202-12-0012-19
在本發明的某些實施方案中，環C為
Figure 111115479-A0202-12-0012-23
、
Figure 111115479-A0202-12-0012-24
、
Figure 111115479-A0202-12-0012-20
在本發明的某些實施方案中，環D為6-10員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；更佳地，環D為5員雜芳環、6員雜芳環、苯環、5員雜芳環并6員雜芳環、6員雜芳環并6員雜芳環、6員雜芳環并6員雜環、6員雜芳環并5員雜環、苯環并5員雜環、苯環并6員雜芳環、苯環并6員雜環；其中3-14員雜環基、6-10員雜環基、5-10員雜芳基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧和硫，雜原子的個數獨立地為1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，環D為如下基團：
Figure 111115479-A0202-12-0013-26
、
Figure 111115479-A0202-12-0013-25
在本發明的某些實施方案中，環D選自如下基團：
Figure 111115479-A0202-12-0014-29
、
Figure 111115479-A0202-12-0014-27
在本發明的某些實施方案中，環D為
Figure 111115479-A0202-12-0014-30
、
Figure 111115479-A0202-12-0014-31
、
Figure 111115479-A0202-12-0014-28
Figure 111115479-A0202-12-0015-32
在本發明的某些實施方案中，環D為
Figure 111115479-A0202-12-0015-33
、
Figure 111115479-A0202-12-0015-34
、
Figure 111115479-A0202-12-0015-35
在本發明的某些實施方案中，環D為
Figure 111115479-A0202-12-0015-37
、
Figure 111115479-A0202-12-0015-38
、
Figure 111115479-A0202-12-0015-36
Figure 111115479-A0202-12-0016-39
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22S(O)mR33，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被視需要地被羥基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、5-12員雜芳基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22S(O)mR33，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、 C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被視需要地被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的某些實施方案中，R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-O(CH2)n1R66、-OC(R44R55)m1(CH2)n1R66、-NR44(CH2)n1R66、-(CH2)n1-、-(CH2)n1R66、-(CH2)n1OR66、-(CH2)n1SR66、-(CH2)n1C(O)R66、-(CH2)n1C(O)OR66、-(CH2)n1S(O)m1R66、-(CH2)n1NR44R55、-(CH2)n1C(O)NR44R55、-(CH2)n1NR44C(O)R66和-(CH2)n1NR44S(O)m1R66，視需要地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代。
在本發明的某些實施方案中，R44、R55和R66各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，視需要地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜 芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、氰基、C1-3氘代烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、C1-3氘代烷基、C1-3烷基、C3-6環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環基或側氧的4-6員雜環基。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、氘、C1-6氘代烷基、C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基。
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、-CH3、-CD3、-CH2CN、乙基、甲氧基、氰基、環丙基、
Figure 111115479-A0202-12-0018-42
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-52
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-54
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-55
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-56
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-57
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-40
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、-CH3、-CD3、乙基、甲氧基、氰基、環丙基、
Figure 111115479-A0202-12-0018-51
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-50
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-45
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-46
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-47
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-48
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-49
、
Figure 111115479-A0202-12-0018-41
在本發明的某些實施方案中，R1選自氫、-CH3、-CD3、環丙基、
Figure 111115479-A0202-12-0019-58
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、硝基、巰基、側氧、氰基、鹵素、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、 C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Ra1、Ra2和Ra3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、乙基、側氧、環丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基或氰基。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、乙基、側氧、環丙基、甲基、甲氧基、乙炔基、三氟甲基或氰基。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、乙基、側氧、環丙基、甲基、三氟甲基或氰基。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、乙基、側氧、環丙基和甲基。
在本發明的某些實施方案中，x為1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、 -OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、硝基、巰基、側氧、氰基、鹵素、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和- (CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rb1、Rb2和Rb3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Rb獨立地選自氫、F、-CF3、氰基、甲基、環丙基。
在本發明的某些實施方案中，y為1。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、- (CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、硝基、巰基、側氧、氰基、鹵素、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、- (CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rc1、Rc2和Rc3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、F、氯、羥基、甲基、甲氧基、側氧和氰基。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、氘、F、羥基、甲基、甲氧基、側氧和氰基。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、F、羥基、甲基、甲氧基、側氧和氰基。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、F、甲基、側氧和氰基。
在本發明的某些實施方案中，Rc獨立地選自氫、F、甲基和側氧。
在本發明的某些實施方案中，z為1或2。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、硝基、巰基、側氧、氰基、鹵素、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、- (CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rd1、Rd2和Rd3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、氘、環丙基、異丙基、氰基、F、Cl、甲基、-CD3、-NHCH3、-NHCD3、甲氧基和側氧。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、環丙基、氰基、F、Cl、甲基、-NHCH3、甲氧基和側氧。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、環丙基、氰基、F、甲基、-NHCH3、甲氧基和側氧。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基。
在本發明的某些實施方案中，Rd獨立地選自氫、環丙基、氰基、F、甲基、甲氧基和側氧。
在本發明的某些實施方案中，w為1或2。
在本發明的某些實施方案中，w為1。
在本發明的某些實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(VII)所示的化合物：
Figure 111115479-A0202-12-0028-59
其中，
L2為鍵或O；
Figure 111115479-A0202-12-0029-60
為單鍵或雙鍵；
M1為C或CR2；
M2為N或CR3；
M3為N或CR4；
M4為N或CR5；
M5為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6=CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(=O)-、-CR6R7-O-或-CR6=N-；
M6為N或CR10；
R1選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；
R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R4和R5獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
Rb選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
Rd選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基或C3-6環烷基；
或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
n5和n6獨立地為0、1或2；
w為1或2，
y為1或2，
z為1或2，且
n為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，M6為N或C-CN。
在本發明的某些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(VI)所示的化合物：
Figure 111115479-A0202-12-0031-61
其中，
L2為鍵或O；
Figure 111115479-A0202-12-0031-62
為單鍵或雙鍵；
M1為C或CR2；
M2為N或CR3；
M3為N或CR4；
M4為N或CR5；
M5為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6=CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(=O)-、-CR6R7-O-或-CR6=N-；
R1選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；
R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R4和R5獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
Rd選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
R6、R7、R8和R9相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
n5和n6獨立地為0、1或2；
w為1或2；
z為1或2，且
n為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，M3為N、CH或CF。
在本發明的某些實施方案中，M1為CH或C。
在本發明的某些實施方案中，M1為CH或CD。
在本發明的某些實施方案中，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基、丙炔基或環丙基；或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成環丙基；或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成環丙基。
在本發明的某些實施方案中，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、甲基、乙基、甲氧基、乙炔基或環丙基；或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成環丙基；或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成環丙基。
在本發明的某些實施方案中，R1為-NHCH3或-NH-環丙基。
在本發明的某些實施方案中，Rd為氫、氟、氯或環丙基。
在本發明的某些實施方案中，Rd為氫或環丙基。
在本發明的某些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(V)所示的化合物：
Figure 111115479-A0202-12-0033-63
其中，
Figure 111115479-A0202-12-0033-64
為單鍵或雙鍵；
M1為C或CR2；
M2為N或CR3；
M3為N或CR4；
M4為N或CR5；
R1選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
或者，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基；較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-10員雜環基；更佳地，R1選自氫、氘、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或含1-3個氧、氮或硫原子的3-8員雜環基，該環丙基、環丁基、環戊基、環己基和含1-3個氧、氮或硫原子的3-8員雜環基，視需要地可以進一步被取代；
R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；
R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或 5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R4和R5獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-6環烷基；
z為1或2，且
n為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，M1為C或CH。
在本發明的某些實施方案中，M2為CH。
在本發明的某些實施方案中，M4為CH。
在本發明的某些實施方案中，M3為N或CF。
在本發明的某些實施方案中，R1選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33。
在本發明的某些實施方案中，R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基。
在本發明的某些實施方案中，R1為-NHCH3、
Figure 111115479-A0202-12-0035-65
或
Figure 111115479-A0202-12-0035-66
。
在本發明的某些實施方案中，通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
Figure 111115479-A0202-12-0035-67
為雙鍵；
M1為C；
M2為N或CH；
M3為N或CH；
M4為N或CH；
R1選自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、-R11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、4-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基；
Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基或C3-3環烷基；
z為1或2。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(IX)所示：
Figure 111115479-A0202-12-0036-68
其中，環D為9-10員雜環基、C6-10芳基或9-10員雜芳基；較佳為6員雜芳環并6員雜芳環、6員雜芳環并6員雜環或6員雜芳環并5員雜環；更佳為
Figure 111115479-A0202-12-0036-69
Figure 111115479-A0202-12-0037-70
在本發明的某些實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(VIII)所示的化合物：
Figure 111115479-A0202-12-0037-71
其中，
Figure 111115479-A0202-12-0037-287
代表單鍵或雙鍵；
M1為N、C或CR2；
M2為N或CR3；
M6為N或CR10；
M7為CR12或N；
M8為CR13或O；較佳地，
Figure 111115479-A0202-12-0037-290
為
Figure 111115479-A0202-12-0037-289
或-O；
R2、R3、R10、R12和R13相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R10、R12和R13相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基；
Rb選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；較佳為氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基；
Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；較佳為氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基；
Rd選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；較佳為氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基；
w、y和z各自獨立地為1、2、3或4。
在通式(VIII)中，
Figure 111115479-A0202-12-0038-286
較佳為=C或-N。
在通式(VIII)中，M2較佳為CH。
在通式(VIII)中，M6較佳為N或CH。
在通式(VIII)中，M7較佳為CH或N。
在通式(VIII)中，
Figure 111115479-A0202-12-0039-284
較佳為
Figure 111115479-A0202-12-0039-285
或-O；
在通式(VIII)中，Rb較佳為氫、氘或F。
在通式(VIII)中，Rc較佳為氫。
在通式(VIII)中，Rd較佳為氫、氘、F、Cl、甲基、-CD3、-NHCH3。
在通式(VIII)中，w較佳為1或2。
在通式(VIII)中，y較佳為1。
本發明還提供一種所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其中，該化合物如通式(III)所示，將如通式(III-1)所示的化合物和如通式(III-2)所示的化合物進行如下該反應即可，
Figure 111115479-A0202-12-0039-72
其中，X為鹵素，較佳為氟、氯、溴或碘；
較佳地，該反應在鹼和催化劑的條件下進行；該鹼較佳為DIPEA；該催化劑較佳為碘化鉀；
Figure 111115479-A0202-12-0039-73
、M1、M2、M5、M6、Rb、Rc、Rd、L1、L2、L3、R1、環D、n5、n6、y、z和w同前所述。
本發明還提供了一種如通式(III-2)所示的化合物，
Figure 111115479-A0202-12-0040-74
其中，
Figure 111115479-A0202-12-0040-75
、M1、M2、Rc、Rd、L2、L3、R1、環D、n5、n6、z和w同前所述。
本發明進一步關於一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步關於任一所示的通式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備PARP抑制劑藥物中的應用；其中該PARP較佳為PARP1。
本發明進一步關於通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療癌症、缺血性疾病或神經退化性疾病的藥物中的應用，其中該癌症較佳選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃癌、結直腸癌、胃腸癌和肺癌。
本發明進一步關於通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物治療癌症、缺血性疾病或神經退化性疾病的方法。
本發明還關於一種治療預防和/或治療缺血性疾病、神經退化性疾病、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃腸癌或肺癌的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。較佳地，胃腸癌選自胃癌和結直腸癌。
本發明還提供了使用本發明的化合物或醫藥組成物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限於與PARP激酶功能障礙有關的狀況。PARP較佳為PARP1或PARP2。
本發明還關於治療哺乳動物中的癌症病症的方法，其包括向該哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前體藥物、溶劑化物、水合物或衍生物。
在本發明的某些實施方案中，本方法關於諸如癌症、缺血性疾病或神經退化性疾病等病症的治療。
在本發明的某些實施方案中，本方法關於乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃腸癌或肺癌的治療；較佳地，胃腸癌選自胃癌和結直腸癌。
在本發明的某些實施方案中，本方法關於卵巢癌或乳腺癌的治療。
在本發明的某些實施方案中，該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲 基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞(伸)烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞(伸)乙基”指-(CH2)2-、“亞(伸)丙基”指-(CH2)3-、“亞(伸)丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0043-76
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0044-77
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0044-78
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0044-79
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳；其中該環原子可以進一步為硼或P(O)p(其中p是整數0至2)。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
雜環基的非限制性實例包括
Figure 111115479-A0202-12-0046-87
、
Figure 111115479-A0202-12-0046-84
、
Figure 111115479-A0202-12-0046-85
、
Figure 111115479-A0202-12-0046-86
、
Figure 111115479-A0202-12-0046-80
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0046-81
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0047-88
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0047-89
Figure 111115479-A0202-12-0048-90
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0048-91
和
Figure 111115479-A0202-12-0048-92
等。
雜環基可以是視需要地經取代或非經取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0048-94
、
Figure 111115479-A0202-12-0048-95
、
Figure 111115479-A0202-12-0048-93
Figure 111115479-A0202-12-0049-291
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111115479-A0202-12-0049-97
Figure 111115479-A0202-12-0050-98
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要地經取代或非經取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰 基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，以利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“藥學上可接受鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
圖1實施例1在MDA-MB-436模型中單次給藥24h內對PAR的抑制；
圖2實施例1在MDA-MB-436模型中單次給藥24-72h內對PAR的抑制。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0054-99
第一步：乙基6-甲醯基-5-硝基尼古丁酸酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0055-100
往乙基6-甲基-5-硝基尼古丁酸酯(5.0g,23.8mmol)的1,4-二噁烷溶液(25mL)中加入二氧化硒(3.96g,35.68mmol)，加熱至110℃下攪拌20小時，反應冷卻至室溫後，矽藻土減壓過濾，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到棕色油狀化合物乙基6-甲醯基-5-硝基尼古丁酸酯(4.8g,90%)。
MS m/z(ES+)：224.1[M]+.
第二步：乙基(E)-6-(2-(乙酯基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基尼古丁酸酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0055-101
冰浴下，往NaH(60wt%,2.0g,50.6mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，緩慢滴加三乙基2-磷羧基丁酸酯(12.8g,50.6mmol)，然後在冰浴下攪拌0.5小時，再升至室溫攪拌0.5小時，接著加熱至40℃，攪拌10分鐘。反應冷卻至-78℃，緩慢滴加乙基6-甲醯基-5-硝基尼古丁酸酯(4.8g,21mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，然後在-78℃下攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物乙基(E)-6-(2-(乙酯基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基尼古丁酸酯(5.1g,75%)。
MS m/z(ES+)：322.2[M]+.
第三步：乙基7-乙基-6-羰基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0056-102
往乙基(E)-6-(2-(乙酯基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基尼古丁酸酯(3.76g,11.6mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入鈀碳(1.86g,1.76mmol)，氮氣除氧五分鐘，反應置於氫氣氛下，室溫攪拌過夜，矽藻土減壓過濾，過濾後濾液減壓濃縮，得到粗品乙基7-乙基-6-羰基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸酯(2.8g)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：249.2[M+H]+.
第四步：乙基7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0056-103
往乙基7-乙基-6-羰基-5,6,7,8-四氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸酯(2.8g,11.3mmol)的1,4-二噁烷溶液(50mL)中，加入DDQ(2.85g,12.5mmol)，加熱至110℃下攪拌4小時。反應冷卻至室溫後，矽藻土減壓過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物乙基7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸酯(2.1g,76%)。
MS m/z(ESI)：247.2[M+H]+.
第五步：3-乙基-7-(羥甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備
Figure 111115479-A0202-12-0057-104
冰浴下，往7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸酯(2.1g,8.5mmol)的THF(30mL)溶液中，緩慢加入氫化鋁鋰的THF溶液(2M,8.5mL,17.0mmol)，然後在冰浴下繼續攪拌2小時。用十水合硫酸鈉淬滅反應，用矽藻土減壓過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物3-乙基-7-(羥甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(1.5g,86%)。
MS m/z(ESI)：205.2[M+H]+.
第六步：7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備
Figure 111115479-A0202-12-0057-105
冰浴下，往3-乙基-7-(羥甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(1.5g,7.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入二氯亞碸(3.2mL,44.1mmol)，接著加入DMF(0.06mL,0.77mmol)，然後在室溫下攪拌6小時。減壓濃縮有機溶劑得到粗品7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(1.61g)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：223.1[M+H]+.
第七步：1'-(第三-丁基)6-甲基3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0058-107
室溫下，甲基5-溴甲基吡啶酸酯(1.0g，4.6mmol)，第三-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.6g，5.1mmol)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(146mg，0.2mmol)，碳酸鉀(1.6g，11.6mmol)溶於氮氮二甲基甲醯胺(10mL)中，氮氣置換空氣1分鐘，升溫至140℃微波反應30分鐘，向反應體系中加入水，用乙酸乙酯萃取，分離有機相並用飽和食鹽水洗滌，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到棕色油狀化合物1'-(第三-丁基)6-甲基3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(620mg,42%)。
MS m/z(ES+)：319.1[M+H]+.
第八步：第三-丁基6-(甲基胺基甲醯)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0058-108
室溫下，往1'-(第三-丁基)6-甲基3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸酯(620mg,1.9mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入甲胺醇溶液(30wt%,2.0g,19.5mmol)，然後在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮反應液，加入飽和氯化銨水溶液，用DCM萃取三次，合併有機相，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑得到粗品第三-丁基6-(甲基胺基甲醯)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(600mg)，未作進一步純化，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：318.2[M+H]+.
第九步：N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備
Figure 111115479-A0202-12-0059-109
冰浴下，往第三-丁基6-(甲基胺基甲醯)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(200mg,0.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟醋酸(1mL)，反應在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮有機溶劑得到粗品N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺(155mg)，未作進一步純化，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：218.2[M+H]+.
第十步：1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備
Figure 111115479-A0202-12-0060-110
往7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(20mg,0.09mmol)，N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺(52mg,0.24mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入DIPEA(58mg,0.45mmol)和碘化鉀(3mg,0.02mmol)，加熱至80℃下攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，減壓過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺(6.2mg,17%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76-11.91(m,1H),8.68-8.73(m,2H),8.40-8.44(m,1H),8.02-7.95(m,2H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),6.41-6.44(m,1H),3.69-3.76(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.77-2.85(m,3H),2.66-2.74(m,2H),2.51-2.59(m,4H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：404.2[M+H]+.
實施例2
5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0060-111
第一步：第三-丁基4-(6-(甲基胺基甲醯)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0061-112
氮氣條件下，往第三-丁基6-(甲基胺基甲醯)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(400mg,1.3mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入Pd/C(50mg)，用氫氣置換空氣三次，室溫攪拌16小時，過濾後減壓濃縮有機溶劑得到粗品第三-丁基4-(6-(甲基胺基甲醯)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯(280mg)，未作進一步純化，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：320.2[M+H]+.
第二步：N-甲基-5-(哌啶-4-基)甲基吡啶醯胺的製備
Figure 111115479-A0202-12-0061-113
冰浴下，往第三-丁基4-(6-(甲基胺基甲醯)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯(280mg,0.88mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入鹽酸二噁烷(2mL)，反應在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮有機溶劑得到粗品N-甲基-5-(哌啶-4-基)甲基吡啶醯胺(230mg)，未作進一步純化，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：220.2[M+H]+.
第三步：5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶醯胺的製備
Figure 111115479-A0202-12-0062-114
往7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(20mg,0.09mmol)，N-甲基-5-(哌啶-4-基)甲基吡啶醯胺(52mg,0.24mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入DIPEA(58mg,0.45mmol)和碘化鉀(3mg,0.02mmol)，加熱至80℃下攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，減壓過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離得到化合物5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基甲基吡啶醯胺(6.5mg,18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79-11.87(m,1H),8.66-8.72(m,1H),8.53(s,1H),8.38-8.42(m,1H),7.92-7.97(m,1H),7.84-7.88(m,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),3.58-3.65(m,2H),2.91-2.97(m,2H),2.77-2.84(m,3H),2.63-2.72(m,1H),2.51-2.58(m,2H),2.08-2.17(m,2H),1.67-1.84(m,4H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：406.2[M+H]+.
實施例3
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0062-115
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例1。
也可按照以下步驟合成：
第一步4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0063-116
3-溴-8-氯-1,7-萘啶(1g，4.10mmol)，哌嗪-1-羧酸第三丁酯(918mg,4.93mmol)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(146mg,0.20mmol)和碳酸鉀(1.61g,11.65mmol)混合於DMF(10mL)中，升溫至100℃反應12小時。反應液冷卻至室溫後，加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠色譜管柱層析分離得目標化合物4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(510mg,35.7%)。
MS m/z(ESI)：349.1[M+H]+.
第二步4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 111115479-A0202-12-0063-117
往4-(8-氯-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(510mg,1.46mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入甲胺醇溶液(30wt%,2.0g,19.50mmol)，升溫至80℃攪拌12小時。減壓濃縮反應液，DCM與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑得目標化合物粗品4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(500mg)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：344.2[M+H]+.
第三步N-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1,7-萘啶-8-胺的製備
Figure 111115479-A0202-12-0064-118
冰浴下，往4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(200mg,0.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟醋酸(1mL)，然後室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液得到目標化合物粗品N-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1,7-萘啶-8-胺(140mg)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：244.2[M+H]+.
第四步3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備
Figure 111115479-A0202-12-0064-119
往7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(30mg,0.13mmol)和N-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1,7-萘啶-8-胺(49mg,0.20mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入DIPEA(52mg,0.41mmol)和碘化鉀(3mg,0.02mmol)，加熱至80℃反應3小時。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,7-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(12mg,21.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),8.33(s,1H),7.65-7.70(s,2H),7.55(s,1H),7.52-7.76(m,1H),6.64-6.73(m,2H),3.57(s,2H),3.32-3.35(m,4H),2.68(d,J=4.4Hz,3H),2.47-2.51(m,6H),1.11(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
實施例4
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0065-120
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
實施例5
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0066-121
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H]+.
實施例6
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基異二氫吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0066-122
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基異二氫吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
實施例7
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氫酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0066-123
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-羰基-1,2-二氫酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
實施例8
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0067-124
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.64(d,J=2.7Hz,1H),8.43(d,J=1.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J=2.7Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.35-6.40(m,2H),3.64-3.68(m,2H),3.28-3.31(m,4H),2.87(d,J=5.1Hz,3H),2.58-2.62(m,4H),2.53-2.59(m,2H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
實施例9
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,5-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0067-125
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,5-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
實施例10
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,6-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0068-126
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)-1,6-二氮雜萘-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
實施例11
3-乙基-7-((4-(4-(甲基胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0068-127
3-乙基-7-((4-(4-(甲基胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
實施例12
3-乙基-7-((4-(4-(甲基胺基)吡啶并[3,2-c]噠嗪-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0069-129
3-乙基-7-((4-(4-(甲基胺基)吡啶并[3,2-c]噠嗪-7-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
實施例13
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0069-130
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
實施例14
3-乙基-7-((4-(3-(甲基胺基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0070-131
3-乙基-7-((4-(3-(甲基胺基)異噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：436.2[M+H]+.
實施例15
3-乙基-7-((4-(2-氟-3-(甲基胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0070-132
3-乙基-7-((4-(2-氟-3-(甲基胺基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
實施例16
1'-((3-乙基-2-羰基-1,2,3,4-四氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0070-133
1'-((3-乙基-2-羰基-1,2,3,4-四氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：407.2[M+H]+.
實施例17
3-乙基-7-((4-(1-羰基異二氫吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0071-134
3-乙基-7-((4-(1-羰基異二氫吲哚-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：404.2[M+H]+.
實施例18
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0071-135
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
實施例19
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0072-136
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
實施例20
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氫酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0072-137
3-乙基-7-((4-(1-羰基-1,2-二氫酞嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：417.2[M+H]+.
實施例21
3-乙基-7-((4-(2-羰基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0073-138
3-乙基-7-((4-(2-羰基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：405.2[M+H]+.
實施例22
3-乙基-7-((4-(2-羰基二氫吲哚-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0073-139
3-乙基-7-((4-(2-羰基二氫吲哚-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：404.2[M+H]+.
實施例23
7-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0073-140
7-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：389.2[M+H]+.
實施例24
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0074-141
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.83-11.90(br s,2H),8.41(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),3.65(s,2H),3.06-3.10(m,4H),2.50-2.59(m,6H),2.42(s,3H),1.18(t,J=8.0Hz,3H)；MS m/z(ESI)：403.2[M+H]+.
實施例25
3-乙基-7-((4-(3-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0074-142
3-乙基-7-((4-(3-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
實施例26
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0075-143
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
實施例27
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0075-144
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
實施例28
3-乙基-7-((4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0076-145
3-乙基-7-((4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：419.2[M+H]+.
實施例29
N-環丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0076-146
N-環丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),8.60(d,J=4.2Hz,2H),8.30-8.43(m,1H),7.85-8.01(m,2H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),6.34(s,1H),3.65(s,2H),3.09(d,J=3.5Hz,2H),2.83(q,J=6.4,5.2Hz,1H),2.63(t,J=5.5Hz,2H),2.48(t,J=7.2Hz,4H),1.13(q,J=9.3,7.4Hz,3H),0.54-0.72(m,4H)；MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
實施例30
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲氧基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0077-147
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲氧基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.92(s,1H),11.78(s,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.35(d,J=1.9Hz,1H),7.94(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),6.36(s,1H),3.64(d,J=13.4Hz,5H),3.09(d,J=3.4Hz,2H),2.64(t,J=5.6Hz,2H),2.48(d,J=7.5Hz,4H),1.12(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：420.2[M+H]+.
實施例31
(S)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-(四氫呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0077-148
(S)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-(四氫呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
實施例32
(R)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-(四氫呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0078-149
(R)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-(四氫呋喃-3-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
實施例33
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0078-150
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80-11.89(m,1H),8.38-8.45(m,1H),8.13-8.21(m,1H),7.75(s,1H),7.57-7.67(m,2H),7.31-7.38(m,2H),6.33-6.39(m,1H),3.71(s,2H),3.10-3.17(m,2H),2.74-2.81(m,3H),2.65-2.71(m,2H),2.50-2.60(m,4H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
實施例34
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0079-151
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
實施例35
2-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0079-152
2-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(s,1H),8.74(q,J=4.8Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.04-8.21(m,2H),7.69(s,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),6.17(d,J=4.1Hz,1H),3.68(s,2H),3.12(d,J=3.3Hz,2H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.66(t,J=5.5Hz,2H),2.48(d,J=7.0Hz,4H),1.12(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
實施例36
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0080-153
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.02(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),7.81-7.90(m,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),6.19(s,1H),3.65(s,2H),3.10(s,2H),2.72(d,J=4.8Hz,3H),2.62(t,J=5.6Hz,2H),2.48(dd,J=10.3,4.7Hz,4H),1.12(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
實施例37
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,3'-喹啉]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0080-154
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,3'-喹啉]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：403.2[M+H]+.
實施例38
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,3'-[1,5]二氮雜萘]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0081-155
N-甲基-1'-((2'-羰基-1',4'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,3'-[1,5]二氮雜萘]-7'-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：404.2[M+H]+.
實施例39
(R)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0081-156
(R)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：378.2[M+H]+.
實施例40
(S)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0081-157
(S)-N-甲基-1'-((3-甲基-2-羰基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：378.2[M+H]+.
實施例41
2-環丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0082-158
2-環丙基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例42
1'-((5-氰基-3-乙基-2-羰基-1,2-二氫喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0082-159
1'-((5-氰基-3-乙基-2-羰基-1,2-二氫喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.10(s,1H),8.66-8.70(m,2H),7.96-8.04(m,2H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.62(m,1H),6.43(s,1H),3.72(s,2H),3.16(s,2H),2.78-2.82(m,3H),2.66-2.74(m,2H),2.55-2.62(m,4H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)；MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
實施例43
1'-((3-乙基-5-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0083-160
1'-((3-乙基-5-氟-2-羰基-1,2-二氫喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
實施例44
1'-((3-乙基-2-羰基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0083-161
1'-((3-乙基-2-羰基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
實施例45
1'-((7-環丙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0084-162
1'-((7-環丙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83-11.91(m,1H),8.67-8.73(m,2H),8.38-8.41(m,1H),7.95-8.02(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.42(s,1H),6.39-6.45(m,1H),3.71(s,2H),3.12-3.19(m,2H),2.78-2.86(m,3H),2.68-2.74(m,2H),2.53-2.59(m,2H),2.10-2.19(m,1H),0.94-1.00(m,2H),0.80-0.85(m,2H)；MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
實施例46
5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲硫基唑-2-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0084-163
5-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲硫基唑-2-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：410.2[M+H]+.
實施例47
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0085-164
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
實施例48
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0085-165
1'-((3-乙基-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：420.2[M+H]+.
實施例49
1'-((7-乙炔基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0086-166
1'-((7-乙炔基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：400.2[M+H]+.
實施例50
3-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0086-167
3-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：437.2[M+H]+.
實施例51
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0086-168
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：407.2[M+H]+.
實施例52
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0087-169
3-乙基-7-((4-(8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
實施例53
7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0087-170
7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-乙基-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.41(s,1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),6.62(t,J=0.9Hz,1H),5.93(s,1H),3.70(d,J=2.7Hz,2H),3.50(s,3H),3.13(t,J=3.3Hz,2H),2.62(t,J=5.5Hz,2H),2.53-2.58(m,2H),2.51-2.52(m,2H),2.15(s,3H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：364.2[M+H]+.
實施例54
3-乙基-7-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0088-171
3-乙基-7-((4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.48(s,2H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),6.25(s,1H),3.75(s,2H),3.57(s,3H),3.10-3.25(m,2H),2.61-2.74(m,2H),2.51-2.60(m,4H),1.20(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
實施例55
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0088-172
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
實施例56
2-氯-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0089-173
2-氯-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1H),8.82(d,J=2.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),6.80(s,1H),3.76(s,2H),3.114-3.24(m,2H),2.85(d,J=4.8Hz,3H),2.65-2.70(m,2H),2.43-2.61(m,4H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)；MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例57
N-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0089-174
N-氰基-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：415.2[M+H]+.
實施例58
N-(氰基甲基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0090-175
N-(氰基甲基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),9.41-9.48(m,1H),8.75(s,1H),8.40(s,1H),8.01-8.10(m,2H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),5.97(s,1H),4.28-4.35(m,2H),3.74(s,2H),3.12-3.21(m,2H),2.70-2.78(m,2H),2.49-2.60(m,4H),1.21(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
實施例59
N-(1-氰基環丙基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0090-176
N-(1-氰基環丙基)-1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),9.67(s,1H),8.71(s,1H),8.41(s,1H),8.00-8.04(m,2H),7.76(s,1H),7.65(d,J=5.6Hz,1H),6.46(s,1H),3.73(s,2H), 3.16(d,J=7.2Hz,2H),2.70-2.73(m,2H),2.53-2.57(m,4H),1.51-1.54(m,2H),1.38-1.40(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)；MS m/z(ESI)：455.2[M+H]+.
實施例60
1'-(1-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)環丙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0091-177
1'-(1-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)環丙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：430.2[M+H]+.
實施例61
1'-(2-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)丙烷-2-基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0091-178
1'-(2-(7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)丙烷-2-基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H]+.
實施例62
1'-((6-乙基-7-羰基-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0092-179
1'-((6-乙基-7-羰基-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：404.2[M+H]+.
實施例63
N-環丙基-1'-((7-環丙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0092-180
N-環丙基-1'-((7-環丙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
實施例64
N-甲基-1'-((6-羰基-7-(丙-1-炔-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0093-181
N-甲基-1'-((6-羰基-7-(丙-1-炔-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
實施例65
3-氯-4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0093-182
3-氯-4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：455.2[M+H]+.
實施例66
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N,3-二甲基苯醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0093-183
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟-N,3-二甲基苯醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H]+.
實施例67
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氟-N-甲基苯醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0094-184
4-(1-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氟-N-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.22-7.26(m,1H),6.13(s,1H),3.72(s,2H),3.14(s,2H),2.74-2.81(m,3H),2.64-2.71(m,2H),2.50-2.62(m,3H),2.33(s,1H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
實施例68
3-乙基-7-((4-(2-甲基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0094-185
3-乙基-7-((4-(2-甲基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例69
3-乙基-7-((4-(2-(甲基-d3)-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0095-186
3-乙基-7-((4-(2-(甲基-d3)-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
實施例70
3-乙基-7-((4-(2-氟-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0095-187
3-乙基-7-((4-(2-氟-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+.
實施例71
7-((4-(2-氯-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0096-188
7-((4-(2-氯-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
實施例72
3-乙基-7-((4-(6-甲基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0096-189
3-乙基-7-((4-(6-甲基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例73
3-乙基-7-((4-(6-(甲基-d3)-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0097-190
3-乙基-7-((4-(6-(甲基-d3)-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
實施例74
3-乙基-7-((4-(6-氟-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0097-191
3-乙基-7-((4-(6-氟-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+.
實施例75
7-((4-(6-氯-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0098-192
7-((4-(6-氯-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
實施例76
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基-6-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0098-193
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基-6-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
實施例77
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基-4-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0098-277
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基-4-d)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
實施例78
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-5H-吡啶并[2,3-d][1,2]噁嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0099-195
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-5H-吡啶并[2,3-d][1,2]噁嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
實施例79
5-(4-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基異吲哚-1,3-二酮
Figure 111115479-A0202-12-0099-196
5-(4-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基異吲哚-1,3-二酮的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H]+.
實施例80
6-(4-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0100-197
6-(4-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺的製備方法參照實施例3。
MS m/z(ESI)：446.2[M+H]+.
實施例81
1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-5'-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0100-198
1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-5'-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
實施例82
5-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲基噻唑-2-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0101-199
5-(1-((7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-甲基噻唑-2-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：410.2[M+H]+.
實施例83
1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0101-200
1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例84
N-甲基-1'-(6-側氧-7-(三氟甲基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0101-201
N-甲基-1'-(6-側氧-7-(三氟甲基)-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例85
2-氯-1'-(3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0102-202
2-氯-1'-(3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
實施例86
1'-((3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0102-203
1'-((3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：422.2[M+H]+.
實施例87
2-氯-1'-(2-乙基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0103-204
2-氯-1'-(2-乙基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.62(s,1H),8.61(d,J=2.8Hz,1H),7.96(d,J=2.8Hz,1H),7.89(d,J=2.8Hz,1H),6.86-6.93(m,3H),5.84(s,1H),3.48(m,1H),3.48-3.51(m,2H),3.03-3.06(m,2H),2.81(d,J=4.9,3H),2.63(t,J=8.0Hz,2H),2.37-2.42(m,2H),1.74-1.82(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
實施例88
1'-((2-乙基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0103-205
1'-((2-乙基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
實施例89
2-氯-1'-(3-環丙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0104-206
2-氯-1'-(3-環丙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.20(s,1H),8.6(d,J=3.0Hz,1H),7.90(d,J=2.8Hz,1H),7.75-7.80(m,2H),7.20(s,1H),5.82(s,1H),3.64(s,2H),3.02-3.15(m,2H),2.75(d,J=4.8Hz,3H),2.52-2.69(m,3H),2.32-2.41(m,2H),0.82-0.98(m,2H),0.58-0.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：466.2[M+H]+.
實施例90
1'-(3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0104-207
1'-(3-乙基-2-側氧-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
實施例91
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0105-208
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),8.71(s,1H),8.03-8.15(m,1H),7.82-7.98(m,2H),7.20-7.30(m,2H),6.28(s,1H),3.84-3.95(m,2H),3.65(s,2H),3.13-3.22(m,2H),2.75(d,J=4.8Hz,3H),2.50-2.72(m,4H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例92
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0105-209
1'-(3-乙基-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)甲基)-N,2-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.38(s,1H),8.50(d,J=2.8Hz,1H),7.83(d,J=1.8Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=2.4Hz,1H),7.10-7.21(m,2H),5.60 (s,1H),3.79-3.92(m,2H),3.60(s,2H),3.11-3.15(m,2H),2.75(d,J=5.0Hz,3H),2.62-2.71(m,2H),2.48(s,3H),2.25-2.40(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)；MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
實施例93
1'-(1-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)乙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0106-210
1'-(1-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)乙基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(s,1H),8.67-8.73(m,2H),8.46(s,1H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),6.43(s,1H),3.72(q,J=6.8Hz,1H),3.09-3.11(m,2H),2.81(d,J=4.7Hz,3H),2.64(t,J=10.0Hz,3H),2.52-2.58(m,3H),1.40(d,J=6.5Hz,3H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
實施例94
3-乙基-7-((4-(5-氟-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0106-211
3-乙基-7-((4-(5-氟-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.85(s,1H),8.71(d,J=2.7Hz,1H),8.40(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=2.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.22-7.25(m,2H),3.62-3.65(m,2H),3.39-3.43(m,4H),2.93(d,J=4.8Hz,3H),2.54-2.58(m,4H),2.49-2.52(m,2H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+.
實施例95
1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N,5'-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0107-212
1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N,5'-二甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
實施例96
5'-氯-1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0107-213
5'-氯-1'-(7-乙基-6-側氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例97
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基-5-氘)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0108-214
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基-5-氘)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.64(d,J=2.8Hz,1H),8.42(d,J=1.7Hz,1H),7.77(d,J=4.9Hz,2H),7.64(s,1H),7.29-7.32(m,2H),3.64-3.67(m,2H),2.95(d,J=4.9Hz,3H),2.58-2.61(m,4H),2.55(d,J=7.4Hz,2H),2.51-2.53(m,4H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：431.2[M+H]+.
實施例98
3-乙基-7-((4-(8-((甲基-d3)胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0108-215
3-乙基-7-((4-(8-((甲基-d3)胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.79(s,1H),8.57(d,J=2.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J=5.7Hz,2H),7.57(s,1H),7.23(d,J=2.6Hz,2H),6.62(d,J=5.9Hz,1H),3.55-3.60(m,2H),3.25-3.31(m,4H),2.47-2.53(m,4H),2.48(d,J=7.4Hz,2H),1.12(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：433.3[M+H]+.
實施例99
3-乙基-7-((4-(4-異丙基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0109-216
3-乙基-7-((4-(4-異丙基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.62(s,1H),8.41(s,1H),7.82(d,J=6.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.05(d,J=6.1Hz,1H),3.78-4.03(m,2H),3.62-3.66(m,2H),2.89-3.07(m,8H),2.55-2.62(m,4H),1.40(d,J=7.0Hz,6H),1.16(t,J=7.3Hz,3H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例100
3-乙基-7-((4-(2-異丙基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0110-217
3-乙基-7-((4-(2-異丙基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.87(s,1H),8.42(s,1H),7.80(d,J=5.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),7.21-7.24(m,1H),6.74(d,J=5.8Hz,1H),3.64-3.69(m,2H),3.46-3.66(m,2H),2.87-3.04(m,8H),2.52-2.69(m,4H),1.27(d,J=6.6Hz,6H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例101
3-乙基-7-((4-(5-甲基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0110-218
3-乙基-7-((4-(5-甲基-8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.86(s,1H),8.65(d,J=2.6Hz,1H),8.42(d,J=1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.63-7.64(m,2H),7.21(d,J=2.6Hz,1H),7.15(s,1H),3.64-3.68(m,2H),3.39-3.42(m,4H),2.93(d,J=4.8Hz,3H),2.57-2.61(m,4H),2.52-2.58(m,2H),2.27(s,3H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)； MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例102
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 111115479-A0202-12-0111-219
3-乙基-7-((4-(8-(甲胺基)-1,7-萘啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(s,1H),8.92(d,J=2.2Hz,1H),8.43(d,J=1.7Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=5.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),7.57(q,J=4.7Hz,1H),6.84(d,J=5.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.70-3.74(m,2H),3.19(d,J=2.6Hz,2H),2.99(d,J=4.9Hz,3H),2.72-2.75(m,2H),2.58-2.62(m,2H),2.51-2.57(m,2H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)；MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
實施例103
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)-N-甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺
Figure 111115479-A0202-12-0111-220
1'-((7-乙基-6-羰基-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-基)-N-甲基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：418.2[M+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對PARP1酶的抑制活性測定
1、實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對PARP1酶的抑制活性。
2、實驗儀器：
離心機(Eppendorf 5810R)
酶標儀(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)
移液器(Eppendorf或Rainin)
3、實驗試劑：
PARP1 Chemiluminescent Assay Kit購自BPS bioscience，貨號為80569
20×PBST購自Thermo，貨號為28352
PBS購自Gibco，貨號為10010023
4、實驗方法：
本實驗採用化學發光的方法進行化合物對PARP1酶抑制活性的檢測。本實驗在384孔板中開展，首先在384孔板中包被組蛋白：將5×histone溶液使用PBS稀釋5倍，加入到384孔ELISA板中，每孔25μL，4攝氏度孵育過夜。將包被好的ELISA板子用1×PBST緩衝液洗滌後再用封閉液(試劑盒中的blocking buffer 3)封閉30到120分鐘，每孔100μL，用1×PBST緩衝液洗滌3到6次。加入PARP反應生物素標記受質、激活DNA、10×PARP buffer以及水的混合液，每孔12.5μL。使用實驗緩衝液(含1.25mM DTT的10%DMSO水溶液)配製不同 濃度的化合物溶液，檢測終濃度為100nM起始，3倍稀釋，8個濃度，加入到384孔板反應孔中，每孔2.5μL，陽性對照組和空白孔加入2.5μL含1.25mM DTT的10%DMSO水溶液，每孔2.5μL，再加10μL使用1×PARP buffer配製的PARP1酶溶液啟動反應，1000rpm離心機離心1分鐘，室溫反應60分鐘。反應完後倒去反應液，用1×PBST緩衝液洗滌後加入使用Blocking buffer 3稀釋50倍的Streptavidin-HRP溶液，每孔25μL，室溫孵育30分鐘。倒去反應液後用1×PBST緩衝液洗滌3到6次。加入ECL substrate A和ELISA ECL substrate B 1：1混合的發光反應液反應，每孔50μL。立即使用BioTek Synergy H1或Envision儀器進行化學發光讀數。
5、實驗數據處理方法：
藉由用BioTek Synergy H1或Envision儀器進行讀數，記錄化學發光讀數，計算抑制率，並將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟件進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值。
本發明部分實施例化合物對PARP1酶抑制活性如下表所示：
Figure 111115479-A0202-12-0114-221
Figure 111115479-A0202-12-0115-222
6、實驗結論：
本發明所示的化合物在PARP1酶抑制實驗中顯示出優異的生物活性。
測試例2、本發明化合物對PARP2酶的抑制活性測定
1、實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對PARP2酶的抑制活性。
2、實驗儀器：
離心機(Eppendorf 5810R)
酶標儀(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)
移液器(Eppendorf或Rainin)
3、實驗試劑：
PARP2 Chemiluminescent Assay Kit購自BPS bioscience，貨號為80552
20×PBST購自Thermo，貨號為28352
PBS購自Gibco，貨號為10010023
4、實驗方法：
本實驗採用化學發光的方法進行化合物對PARP2酶抑制活性的檢測。本實驗在96孔板中開展，首先在96孔板中包被組蛋白：將5×histone溶液使用PBS稀釋5倍，加入到96孔ELISA板中，每孔50μL，4攝氏度孵育過夜。將包被好的ELISA板子用1×PBST緩衝液洗滌後再用封閉液(試劑盒中的blocking buffer 3)封閉30到120分鐘，每孔200μL，用1×PBST緩衝液洗滌3到6次。加入PARP反應生物素標記受質、激活DNA、10×PARP buffer以及水的混合液，每孔25μL。使用實驗緩衝液(含1.25mM DTT的10%DMSO水溶液)配製不同濃度的化合物溶液，檢測終濃度為10μM起始，3倍稀釋，8個濃度，加入到96孔板反應孔中，每孔5μL，陽性對照組和空白孔加入5μL含1.25mM DTT的10%DMSO水溶液，每孔5μL，再加入20μL使用1×PARP buffer配製的PARP2酶溶液啟動反應，1000rpm離心機離心1分鐘，室溫反應60分鐘。反應完後倒去反應液，用1×PBST緩衝液洗滌後加入使用Blocking buffer 3稀釋50倍的Streptavidin-HRP溶液，每孔50μL，室溫孵育30分鐘。倒去反應液後用1×PBST緩衝液洗滌3到6次。加入ECL substrate A和ELISA ECL substrate B 1：1混合 的發光反應液反應，每孔100μL。立即使用BioTek Synergy H1或Envision儀器進行化學發光讀數。
5、實驗數據處理方法：
藉由用BioTek Synergy H1或Envision儀器進行讀數，記錄化學發光讀數，計算抑制率，並將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟件進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值。
6、實驗結論：
本發明所示的化合物在PARP2酶的抑制活性實驗中顯示出對PARP2具有較高的選擇性。
測試例3、本發明化合物對BRCA2 Knockout DLD-1細胞增殖活性抑制作用的測定
1、實驗目的：該測試例的目的是測量化合物對BRCA2 Knockout DLD-1細胞增殖活性的抑制作用。
2、實驗儀器：
離心機(Eppendorf 5810R)
酶標儀(BioTek Synergy H1或PerkinElmer Envision)，
移液器(Eppendorf或Rainin)
3、實驗試劑：
BRCA2 Knockout DLD-1細胞購自Creative Biogene公司
Cell Titer-Glo購自Promega公司，貨號為G7573
RPMI 1640購自Gibco，貨號為22400089；
FBS購自Gibco，貨號為10091148；
PBS購自Gibco，貨號為10010023；
胰酶購自Gibco，貨號為25200056；
細胞培養板購自Corning公司，貨號為3610
4、實驗方法：
使用含10%FBS的RPMI1640培養基培養BRCA2 Knockout DLD-1細胞至合適的細胞密度時，收集細胞，使用完全培養基將細胞調整為合適的細胞濃度，將細胞懸液鋪於96孔板，每孔90μL，放入37℃，5%CO2培養箱貼壁過夜，使用DMSO以及培養基配製不同濃度的化合物溶液，設置溶媒對照，將化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5%CO2培養箱中繼續培養約144小時後，加入CellTiter-Glo溶液，振盪混合均勻後，避光孵育10到30分鐘，用Synergy H1或Envision酶標儀進行讀數。
5、實驗數據處理方法：
使用發光信號值計算抑制率，將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟件進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值。
本發明部分實施例化合物對BRCA2 Knockout DLD-1細胞增殖活性的抑制作用如下表所示：
Figure 111115479-A0202-12-0119-223
6、實驗結論：
本發明所示的化合物在BRCA2 Knockout DLD-1細胞增殖活性的抑制試驗中顯示出優異的生物活性。
測試例4、化合物穿過Caco-2細胞模型的雙向滲透性測試
1、實驗目的：
本試驗目的是測試化合物穿過Caco-2細胞模型的雙向滲透性。
2、實驗儀器及材料：
液相質譜聯用儀、離心機、渦旋儀、移液槍、24孔測試板、，加入內標的乙腈溶液、Caco-2細胞(ATCC)、漢克斯平衡液(HBSS)、二甲基亞碸(DMSO)
3、實驗步驟：
1)培養Caco-2單層細胞：選取狀態良好的Caco-2細胞鋪板，每隔2~3天更換培養基，培養21~28天，形成緻密的細胞單層用於滲透性測試。
2)評估測試化合物的滲透性：
a. A到B的給藥端添加100μL轉運緩衝液(含10μM測試化合物，0.5%BSA和0.5%DMSO的HBSS)
b. A到B的接收端添加300μL轉運緩衝液(含0.5%BSA的HBSS)
c. B到A的給藥端添加300μL轉運緩衝液(含10μM測試化合物，0.5%BSA和0.5%DMSO的HBSS)
d.B到A的接收端添加100μL轉運緩衝液(含0.5%BSA的HBSS)
e.孵育2h。
d.取樣進行處理並用質譜檢測。
4、色譜條件：
儀器：液相色譜；
色譜管柱：Waters XSelect HSS T3 C18(2.1*50mm,2.5um)；
流動相：A相：含0.1%甲酸的水溶液；B相：含0.1%甲酸的乙腈溶液。
5、質譜條件：
儀器：API4000型液相色譜質譜聯用儀；
離子源為電噴霧離子化源(ESI)；
檢測方式為正離子檢測；
掃描方式為選擇反應監測(MRM)方式。
6、實驗結果：
本發明實施例化合物穿過Caco-2細胞模型的雙向滲透性如下表所示：
Figure 111115479-A0202-12-0121-224
7、實驗結論：
由上表實驗結構可知，本發明的實施例化合物具有較高的滲透性。
測試例5、Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1、實驗目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究以下化合物實施例，在1mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內血漿的藥物代謝動力學行為。
2、實驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明實施例，自製。
2.2 試驗動物：
Balb/C Mouse 6隻/實施例，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 藥物配製：
稱取5g羥乙基纖維素(HEC，CMC-Na，黏度：800-1200Cps)，溶於1000mL純淨水，加入10g Tween80。混合均勻成澄清溶液。
稱取2.05mg，溶於該溶液中，搖勻，細胞破碎機打碎1min，超聲15分鐘，得到混懸溶液，濃度為0.1mg/mL。
2.4 給藥：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜後p.o.給藥，劑量為1mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.5 樣品採集：
小鼠給藥後，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用眼眶採血0.04mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存，給藥後4h進食。
2.6 樣品處理：
1)血漿樣品40μL加入160μL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液100μL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2.7 液相分析
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 111115479-A0202-12-0123-225
3、實驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 8.2計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表所示：
Figure 111115479-A0202-12-0124-226
4、實驗結論：
從表中小鼠藥物代謝實驗結果可以看出，本發明實施例化合物展現出良好的吸收和代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都有良好表現。
測試例6、化合物在人乳腺癌細胞株MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤模型的PK/PD研究
1、實驗目的
評價化合物在人乳腺癌細胞株MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤模型中，口服單次給藥後血漿、腫瘤中的分佈情況，以及對腫瘤組織中PAR的抑制作用。
2、實驗儀器與試劑
2.1 儀器
冰箱(BCD-268TN，Haier)
生物安全櫃(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
超淨工作臺(CJ-2F，蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司)
電動移液助吸器(Easypet 3，Eppendorf)
恆溫水浴鍋(HWS-12，上海一恆科學)
CO2培養箱(Thermo-311，Thermo)
離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
全自動細胞計數儀(Countess II，Life Technologies)
游標卡尺(CD-6”AX，日本三豐)
細胞培養瓶(T25/T75/T225，Corning)
電子天平(CPA2202S，賽多利斯)
電子天平(BSA2202S-CW，賽多利斯)
超聲波清洗器(115F0032，上海科導)
純水儀(Pacific TII，Thermo)
磁力攪拌器(08-2G，馳久)
離心機(Centrifuge 5418R，Eppendorf)
小型蛋白垂直電泳及轉印系統(PowerPac Universal Power Supply，Bio-Rad)
酶標儀(H1MFD，Biotek)
分子成像系統(ChemiDocTMMP，Bio-Rad)
半乾轉膜儀(690BR027087，Bio-Rad)
組織研磨儀(TISS-48，上海淨信實驗設備科技部)
移液器(METTLER TOLEDO/Eppendorf)
乾式恆溫器(MK200-2、杭州澳康盛儀器有限公司)
2.2 試劑
DMEM培養基(31600-034，Gibco)
胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
胰島素-轉鐵蛋白-硒(ITS-G)(41400-045，Gibco)
磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
吐溫80(30189828，國藥試劑)
羧甲基纖維素鈉(30036365，國藥試劑)
Matrigel Matrix(356234，Corning)
Trans-Blot Turbo Transfer Pack(1704157，Bio-Rad)
4-15% CriterionTM TGXTM Gel(5671085，Bio-Rad)
GAPDH(D4C6R)Mouse(97166S，CST)
IRDye® 800CW Goat anti-Mouse IgG(H+L)(P/N 926-32210，LI-COR)
IRDye® 680RD Goat anti-Rabbit IgG(H+L)(P/N 926-68071，LI-COR)
Poly/Mono-ADP Ribose(E6F6A)Rabbit mAb(83732S，CST)
Pierce BCA Protein Assay Kit(23227，Thermo Fisher)
QuickBlock Western封閉液(P0252-500ml，Beyotime)
NuPAGE® Sample Reducing Agent(10×)(NP0009，Thermo Fisher)
NuPAGETM LDS Sample Buffer(4×)(NP0007，Thermo Fisher)
Pierce 20×TBS with Tween-20(28360，Thermo Fisher)
3、實驗方法
3.1 動物
BALB/c裸小鼠，6-8週，♀，購自上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部
3.2 細胞培養及細胞懸液製備
a.從細胞庫中取出一株MDA-MB-436細胞，用DMEM培養基(DMEM+10% FBS+1% ITS-G)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b.每三天傳代一次，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c.收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重新懸浮細胞，並與Matrigel Matrix按照1：1混合至終濃度為5×107/mL，置於冰盒中待用。
3.3 細胞接種
a.接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠；
b.接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1-1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用；
c.左手保定好裸鼠，用75%酒精棉球消毒裸鼠右側背部靠右肩位置(接種部位)，30秒後開始接種；
d.依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.1mL細胞懸液)。
3.4 PK/PD實驗
a.分組：根據腫瘤生長情況，待腫瘤生長至體積為300-500mm3，根據實驗設計挑選荷瘤鼠並進行隨機分組(每個時間點3隻)，開始進行PK/PD實驗。
b.禁食：所有荷瘤鼠給藥前，禁食不禁水過夜(禁食>8小時)。
c.給藥：除空白對照組外，根據實驗設計時間，進行單次口服給藥，給藥體積10mL/kg。
d.樣品收集：根據設計時間採用CO2窒息方式安樂死實驗小鼠並進行取樣，每隻動物各收集1份血漿樣品、3份腫瘤組織樣品。
根據設計時間採用CO2窒息方式，對小鼠安樂死並進行取樣。
血漿收集：小鼠安樂死後，心臟採血，將採集的血液加入含有EDTA-K2的離心管中，手動顛倒3-4次後置於冰上，4℃ 8000rpm，離心5分鐘。離心後的血漿取100μL轉移至新的標記好的離心管中，取1份，乾冰速凍後置於-80±10℃冰箱保存，用於PK檢測。
瘤組織收集：取血後剝取瘤組織，將剝下的瘤組織分為3份(~0.1g每份)，放入標記好的2mL離心管中，然後轉入-80±10℃冰箱保存，用於PK或PD檢測。
剩餘荷瘤鼠用於收集空白血漿、空白瘤組織。
3.5 PK檢測
a.樣品處理：
1)腫瘤組織樣品加入4倍重量比的20%甲醇水，40Hz勻漿400s，取20uL勻漿液，加入100uL乙腈沉澱，混勻後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
b.液相分析
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 111115479-A0202-12-0129-227
3.6 PD檢測
a.裂解腫瘤組織樣品
將每管腫瘤組織樣品中加入1mL腫瘤裂解液，並放入鋼珠放入組織研磨儀中進行組織勻漿，冰上裂解20分鐘，冷凍離心機4℃，10000g離心5分鐘，收集蛋白上清。
b.蛋白樣品製備
採用BCA蛋白定量試劑盒進行蛋白定量，根據濃度將蛋白上清樣品、10×Sample Reducing Agent和4×LDS Sample Buffer以及裂解液配製成濃度一致的蛋白上樣液。將蛋白上樣液放入提前預熱的乾式恆溫器，100℃孵育10分鐘，使蛋白變性。
c.蛋白樣品western blot實驗。
1)電泳：取4-15% CriterionTM TGXTM Gel蛋白膠進行加樣，每個蛋白樣品15μL，放入加入電泳液的電泳槽中進行蛋白凝膠電泳，150V運行60分鐘。
2)轉膜：使用Trans-Blot Turbo Transfer Pack Kit，將多層濾紙、PVDF膜、蛋白膠、厚濾紙依次放好，放入轉膜儀內，選擇程序MIXED MW(2.5A-25V-7min)，進行轉膜。
3)封閉和孵育抗體：取出轉膜儀中的PVDF膜，放入QuickBlock Western封閉液中，置於搖床上，室溫震搖1小時以上進行蛋白封閉，將PVDF膜加入用QuickBlock Western封閉液稀釋好的PAR(1：500)或GAPDH(1：5000)一抗稀釋液，4攝氏度孵育過夜，去除一抗稀釋液，使用1×TBST清洗6次，加入用QuickBlock Western封閉液稀釋好的羊抗兔(1：3000)和鼠螢光二抗溶液(1：5000)，室溫避光孵育1小時，去除抗體稀釋液，使用1×TBST清洗6次。
4)成像：將清洗完的PVDF膜放入Biorad ChemiDocTMMP成像儀進行成像，PAR和進行螢光成像，Gapdh內參用IRDye 800 CW通道進行螢光成像。
4、實驗結果
Figure 111115479-A0202-12-0130-228
Figure 111115479-A0202-12-0131-229
5、實驗結論
在MDA-MB-436(乳腺癌，BRCA1突變)模型中，實施例1單次給藥24h內瘤血濃度高於AZD5305，對瘤內PAR的抑制程度相當，實施例1單次給藥對瘤內PAR的抑制可持續72h，優於AZD5305。
測試例7、化合物在人結直腸癌細胞株DLD-1 BRCA2 -/- 裸小鼠皮下移植瘤模型的體內藥效學研究
1、實驗目的
評價化合物在人結直腸癌細胞株DLD-1 BRCA2-/-裸小鼠皮下移植瘤模型的體內藥效。
2、實驗儀器與試劑
2.1 儀器
冰箱(BCD-268TN，Haier)
生物安全櫃(BSC-1300II A2，上海博訊實業有限公司醫療設備廠)
超淨工作臺(CJ-2F，蘇州市馮氏實驗動物設備有限公司)
電動移液助吸器(Easypet 3，Eppendorf)
恆溫水浴鍋(HWS-12，上海一恒科學)
CO2培養箱(Thermo-311，Thermo)
離心機(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
全自動細胞計數儀(Countess II，Life Technologies)
游標卡尺(CD-6”AX，日本三豐)
細胞培養瓶(T25/T75/T225，Corning)
電子天平(CPA2202S，賽多利斯)
電子天平(BSA2202S-CW，賽多利斯)
超聲波清洗器(115F0032，上海科導)
純水儀(Pacific TII，Thermo)
磁力攪拌器(08-2G，馳久)
2.2 試劑
RPMI-1640培養基(22400-089，Gibco)
胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
磷酸鹽緩衝液(PBS)(10010-023，Gibco)
吐溫80(30189828，國藥試劑)
羧甲基纖維素鈉(30036365，國藥試劑)
3、實驗操作及數據處理
3.1 動物
BALB/c裸小鼠，6-8週，♀，購自上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部
3.2 細胞培養及細胞懸液製備
a.從細胞庫中取出一株DLD-1 BRCA2-/-細胞，用RPMI-1640培養基(RPMI-1640+10% FBS)復蘇細胞，復蘇後的細胞置細胞培養瓶中(在瓶壁標記好細胞種類、日期、培養人名字等)置於CO2培養箱中培養(培養箱溫度為37℃，CO2濃度為5%)。
b.每三天傳代一次，傳代後細胞繼續置於CO2培養箱中培養。重複該過程直到細胞數滿足體內藥效需求。
c.收集培養好的細胞，用全自動細胞計數儀計數，根據計數結果用PBS重新懸浮細胞，製成細胞懸液(密度5×107/mL)，置於冰盒中待用。
3.3 細胞接種
a.接種前用一次性大小鼠通用耳標標記裸鼠；
b.接種時混勻細胞懸液，用1mL注射器抽取0.1-1mL細胞懸液、排除氣泡，然後將注射器置於冰袋上待用；
c.左手保定好裸鼠，用75%酒精棉球消毒裸鼠右側背部靠右肩位置(接種部位)，30秒後開始接種；
d.依次給試驗裸鼠接種(每隻小鼠接種0.1mL細胞懸液)。
3.4 荷瘤鼠量瘤、分組、給藥
a.根據腫瘤生長情況，在接種後第10-18天量瘤、並計算腫瘤大小；
腫瘤體積計算：腫瘤體積(mm3)=長(mm)×寬(mm)×寬(mm)/2
b.根據荷瘤鼠體重和腫瘤大小，採用隨機分組的方法進行分組；
c.根據分組結果，開始給予測試藥物(給藥方式：口服給藥；給藥體積：10mL/kg；給藥頻率：1次/天；給藥週期：28天；溶媒：0.5%CMC-Na/1%吐溫80)。
d.開始給予測試藥物後每週兩次量瘤、稱重。
e.實驗結束後安樂死動物。
f.用Excel等軟件處理數據。化合物抑瘤率TGI(%)的計算：當腫瘤無消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。當腫瘤有消退時，TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/該處理組開始給藥時平均瘤體積]×100%。
1.4 實驗結果與實驗結論：
本發明的實施例化合物1、3、29、35和46在本模型實驗中表現出優異的腫瘤抑制效果，其抑瘤率TGI(%)>90%，較佳化合物的荷瘤抑瘤率TGI(%)>150%，且動物體重無明顯降低。
Figure 111115479-A0202-11-0002-2

Claims (22)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 111115479-A0202-13-0001-230
    其中，環A、環B、環C和環D獨立地選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
    R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33和-(CH2)nNR22S(O)mR33，所述的胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
    L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；
    Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Ra1、Ra2和Ra3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rb1、Rb2和Rb3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3和-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rc1、Rc2和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRd1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3和-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rd1、Rd2和Rd3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    w、x、y和z各自獨立地為1、2、3或4；
    m各自獨立地為0、1或2；
    n各自獨立地為0、1、2、3或4；
    p各自獨立地為0或1；且
    n1、n2、n3和n4各自獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(III)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0005-231
    其中，
    Figure 111115479-A0202-13-0005-232
    為單鍵或雙鍵；
    L1為鍵、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
    L2為鍵或-(CH2)n(CRaaRbb)n2-；
    L3選自鍵、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-或-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-；
    Raa、Rbb和Rcc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基或炔基；
    或，Raa、Rbb和Rcc任意兩個鏈接形成一個環烷基；
    M1為N、C或CR2；
    M2為N或CR3；
    M5為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6=CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(=O)-、-CR6R7-O-或-CR6=N-；
    M6為N或CR10；
    R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、- (CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33和-(CH2)nNR22S(O)mR33，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
    R2和R3相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被烷基取代的胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳地，R2和R3獨立地為氫、氘、鹵素、烷基或環烷基；
    R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被烷基取代的胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳地，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、烷基、炔基或環烷基；
    或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成環烷基，該環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
    或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成環烷基，該環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
    Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rb1、Rb2和Rb3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3和-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rc1、Rc2和Rc3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRd1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3和-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Rd1、Rd2和Rd3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    w、y和z各自獨立地為1、2、3或4；
    m各自獨立地為0、1或2；
    n各自獨立地為0、1、2、3或4；
    n1和n2各自獨立地為0、1、2、3或4；
    n5和n6獨立地為0、1或2；
    當M1為N，M2為N時，環D為非單環，且當環D為
    Figure 111115479-A0202-13-0008-235
    時，R1不為氫；
    當M2為N，M1為CH，環D為
    Figure 111115479-A0202-13-0008-233
    或
    Figure 111115479-A0202-13-0008-234
    時，R1不為氫；
    當M1為N，M2為CH，環D為
    Figure 111115479-A0202-13-0009-236
    時，R1不為氫；
    當
    Figure 111115479-A0202-13-0009-237
    為雙鍵，且M1為C，M2為N，環D為苯基時，R1不為氫。
  3. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(II)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0009-238
  4. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(IV)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0009-239
    M1為N或CRa。
  5. 如請求項1或3所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    環C為3-10員雜環基；更佳地，環C為4-8員雜環基；該3-10員雜環基和4-8員雜環基中的雜原子獨立地選自氮、氧和硫，雜原子的個數獨立地為1、2或3；較佳地，3-10員雜環基和4-8員雜環基中的環獨立地為單環、橋環、螺環、並環或稠環；
    環C進一步佳如下基團：
    Figure 111115479-A0202-13-0010-242
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-243
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-244
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-245
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-240
  6. 如請求項1、2或4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    環D為6-10員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；較佳地，環D為5員雜芳環、6員雜芳環、苯環、5員雜芳環并6員雜芳環、6員雜芳環并6員雜芳環、6員雜芳環并6員雜環、6員雜芳環并5員雜環、苯環并5員雜環、苯環并6員雜芳環、苯環并6員雜環；其中3-14員雜環基、6-10員雜環基、5-10員雜芳基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧和硫，雜原子的個數獨立地為1、2或3；
    環D更佳如下基團：
    Figure 111115479-A0202-13-0010-246
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-247
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-248
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-249
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-250
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0010-241
    Figure 111115479-A0202-13-0011-251
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22S(O)mR33，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、5-12員雜芳基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    較佳地，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nNR22R33、-(CH2)nNR22C(O)OR33、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22C(O)NR22R33、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)n1R33、-OC(R11R22)n(CH2)n1R33、-(CH2)nNR22S(O)mR33，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-O(CH2)n1R66、-OC(R44R55)m1(CH2)n1R66、-NR44(CH2)n1R66、-(CH2)n1-、-(CH2)n1R66、-(CH2)n1OR66、-(CH2)n1SR66、-(CH2)n1C(O)R66、-(CH2)n1C(O)OR66、-(CH2)n1S(O)m1R66、-(CH2)n1NR44R55、-(CH2)n1C(O)NR44R55、-(CH2)n1NR44C(O)R66和-(CH2)n1NR44S(O)m1R66，視需要地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代；
    R44、R55和R66各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12 芳基或5-12員雜芳基，視需要地被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基和C3-12環烷基的一個或多個取代基所取代；
    更佳地，R1選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    進一步佳地，R1選自氫、氘、氰基、C1-3氘代烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；
    更進一步佳地，R1選自氫、-CH3、-CD3、-CH2CN、乙基、甲氧基、氰基、環丙基、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-253
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-254
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-255
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-256
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-257
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-258
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-259
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-260
    、
    Figure 111115479-A0202-13-0013-252
  8. 如請求項1、3至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRa1、-(CH2)nORa1、-(CH2)nC(O)Ra1、-(CH2)nC(O)ORa1、-(CH2)nS(O)mRa1、-(CH2)nNRa2Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)ORa3、-(CH2)nNRa2C(O)(CH2)n1Ra3、-(CH2)nNRa2C(O)NRa2Ra3、-(CH2)nC(O)NRa2(CH2)n1Ra3、-OC(Ra1Ra2)n(CH2)n1Ra3和-(CH2)nNRa2S(O)mRa3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    Ra1、Ra2和Ra3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    更佳地，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C3-6環烷基；
    x較佳為1、2或3。
  9. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)m Rb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRb1、-(CH2)nORb1、-(CH2)nC(O)Rb1、-(CH2)nC(O)ORb1、-(CH2)nS(O)mRb1、-(CH2)nNRb2Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)ORb3、-(CH2)nNRb2C(O)(CH2)n1Rb3、-(CH2)nNRb2C(O)NRb2Rb3、-(CH2)nC(O)NRb2(CH2)n1Rb3、-OC(Rb1Rb2)n(CH2)n1Rb3和-(CH2)nNRb2S(O)mRb3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    Rb1、Rb2和Rb3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    更佳地，Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基；
    進一步佳地，Rb獨立地選自氫、F、-CF3、氰基、甲基、環丙基；
    y較佳為1。
  10. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRc1、-(CH2)nORc1、-(CH2)nC(O)Rc1、-(CH2)nC(O)ORc1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRc2Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)ORc3、-(CH2)nNRc2C(O)(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2C(O)NRc2Rc3、-(CH2)nC(O)NRc2(CH2)n1Rc3、-OC(Rc1Rc2)n(CH2)n1Rc3、-(CH2)nNRc2S(O)mRc3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    Rc1、Rc2和Rc3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    更佳地，Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基；
    進一步佳地，Rc獨立地選自氫、氘、F、氯、羥基、甲基、甲氧基、側氧和氰基；
    z較佳為1或2。
  11. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中：
    Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)m Rc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH2)nRd1、-(CH2)nORd1、-(CH2)nC(O)Rd1、-(CH2)nC(O)ORd1、-(CH2)nS(O)mRc1、-(CH2)nNRd2Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)ORd3、-(CH2)nNRd2C(O)(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2C(O)NRd2Rd3、-(CH2)nC(O)NRd2(CH2)n1Rd3、-OC(Rd1Rd2)n(CH2)n1Rd3、-(CH2)nNRd2S(O)mRd3，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-3烷基和3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    Rd1、Rd2和Rd3獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被被羥基、鹵素、胺基、C1-6烷基和3-12員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    更佳地，Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基；
    進一步較佳地，Rd獨立地選自氫、氘、環丙基、異丙基、氰基、F、Cl、甲基、-CD3、-NHCH3、-NHCD3、甲氧基和側氧；
    w較佳為1或2，更佳為1。
  12. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VII)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0019-261
    其中，
    L2為鍵或O；
    Figure 111115479-A0202-13-0019-262
    為單鍵或雙鍵；
    M1為C或CR2；
    M2為N或CR3；
    M3為N或CR4；
    M4為N或CR5；
    M5為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6=CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(=O)-、-CR6R7-O-或-CR6=N-；
    M6為N或CR10；
    R1選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
    R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；
    R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R4和R5獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
    Rb選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
    Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
    Rd選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
    R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基或C3-6環烷基；
    或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
    或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
    n5和n6獨立地為0、1或2；
    w為1或2，
    y為1或2，
    z為1或2，且
    n為0、1、2或3。
  13. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VI)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0021-263
    其中，
    L2為鍵或O；
    Figure 111115479-A0202-13-0021-264
    為單鍵或雙鍵；
    M1為C或CR2；
    M2為N或CR3；
    M3為N或CR4；
    M4為N或CR5；
    M5為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6=CR8-、-CR6R7-NR8-、-NR8-C(=O)-、-CR6R7-O-或-CR6=N-；
    R1選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
    R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；
    R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R4和R5獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
    Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
    Rd選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；
    R6、R7、R8和R9相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R6、R7、R8和R9獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
    或者，R6、R7同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
    或者，R6、R8同相鄰的碳原子相連形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基視需要地被氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基和胺基中的一個或多個取代；
    n5和n6獨立地為0、1或2；
    w為1或2，
    z為1或2，且
    n為0、1、2或3。
  14. 如請求項1或13所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(V)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0023-265
    其中，
    Figure 111115479-A0202-13-0023-283
    為單鍵或雙鍵；
    M1為C或CR2；
    M2為N或CR3；
    M3為N或CR4；
    M4為N或CR5；
    R1選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nR11、-(CH2)nOR11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)OR11、-(CH2)nNR22R33或-(CH2)nNR22C(O)OR33；
    R11、R22和R33各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；
    R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R4和R5獨立地為氫、氘、鹵素、C1-3烷基或C3-6環烷基；
    Rc選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-6環烷基；
    z為1或2，且
    n為0、1、2或3。
  15. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(IX)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0024-266
    其中，環D為9-10員雜環基、C6-10芳基或9-10員雜芳基；較佳為6員雜芳環并6員雜芳環、6員雜芳環并6員雜環或6員雜芳環并5員雜環；更佳為
    Figure 111115479-A0202-13-0025-267
  16. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如通式(VIII)所示：
    Figure 111115479-A0202-13-0025-268
    其中，
    Figure 111115479-A0202-13-0025-281
    代表單鍵或雙鍵；
    M1為N、C或CR2；
    M2為N或CR3；
    M6為N或CR10；
    M7為CR12或N；
    M8為CR13或O；較佳地，
    Figure 111115479-A0202-13-0026-282
    為
    Figure 111115479-A0202-13-0026-280
    或-O；
    R2、R3、R10、R12和R13相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；較佳地，R2、R3、R10、R12和R13相同或不同，各自獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基；
    Rb獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；較佳為氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基；
    Rc獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基；較佳為氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基；
    Rd獨立地選自氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷 基所取代；較佳為氫、氘、鹵素、硝基、羥基、巰基、側氧、氰基、視需要地被一個或多個C1-3烷基取代的胺基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基所取代；
    w、y和z各自獨立地為1、2、3或4。
  17. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物的具體結構如下：
    Figure 111115479-A0202-13-0027-269
    Figure 111115479-A0202-13-0028-270
    Figure 111115479-A0202-13-0029-271
    Figure 111115479-A0202-13-0030-272
  18. 一種通式(III)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其中，將如通式(III-1)所示的化合物和如通式(III-2)所示的化合物進行如下所述的反應製備得到通式(III)所示化合物，
    Figure 111115479-A0202-13-0030-273
    其中，X為鹵素，較佳為氟、氯、溴或碘；
    較佳地，該反應在鹼和催化劑的條件下進行；該鹼較佳為DIPEA；該催化劑較佳為碘化鉀；
    Figure 111115479-A0202-13-0030-274
    、M1、M2、M4、M6、Rb、Rc、Rd、L1、L2、L3、R1、環D、n5、n6、y、z和w如請求項2所述。
  19. 一種如通式(III-2)所示的化合物，
    Figure 111115479-A0202-13-0031-275
    其中，
    Figure 111115479-A0202-13-0031-278
    、M1、M2、Rc、Rd、L2、L3、R1、環D、n5、n6、z和w如請求項2所述。
  20. 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至17中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  21. 一種如請求項1至17中任一所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或如請求項20所述的醫藥組成物在製備PARP抑制劑藥物中的應用；其中該PARP較佳為PARP1。
  22. 一種如請求項1至17中任一所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或如請求項20所述的醫藥組成物在製備治療癌症、缺血性疾病或神經退化性疾病中的應用；較佳地，其中該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃癌、結直腸癌、胃腸癌和肺癌。
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