CN116375700A - 一种4-氮杂吲哚啉类化合物及其合成方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体涉及一种4‑氮杂吲哚啉类化合物及其合成方法与应用。具体技术方案为：在碱性条件下，将取代的1‑氨基吡啶盐悬浮于溶剂中，在可见光照条件、惰性气体保护下，与α,β‑不饱和化合物一起搅拌，形成取代4‑氮杂吲哚啉类化合物。本发明解决了此类化合物合成高度依赖分子内合成的问题，并在此方法基础上，发现4‑氮杂吲哚啉骨架化合物在抗肿瘤方面的应用。

Description

一种4-氮杂吲哚啉类化合物及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体涉及一种4-氮杂吲哚啉类化合物及其合成方法与应用。
背景技术
4-氮杂吲哚啉类化合物广泛存在于具有生物活性的分子中，是一类重要的含氮杂环结构。尤其是近年来，以此骨架为结构基础的分子凭借优异的生物活性而愈发受到重视。典型代表有，Turiso报道了化合物1对白细胞PI3Kβ/δ亚基表现出显著的选择性抑制活性，相关动物模型实验表明其对类风湿性关节炎有很好的治疗效果，具有较高进一步的开发价值(J.Med.Chem.2012,55,7667-7685)；Smith报道了以化合物2为骨架的分子可以选择性抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶KMD2A/7A活性，具有调节基因表达的功能，此外，文章作者还通过分析构效关系揭示了此类化合物不同对映异构体间的活性差异(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,15555-15559)；Badland报道了具有化合物3骨架的分子可以通过抑制磷酸二酯酶PDE4活性，调节免疫系统，具有潜在治疗炎症感染疾病的价值(Tetrahedron Lett.2011,52,5292-5296)；此外，近期的一项专利揭示了化合物4对电压依赖性钙通道的关键亚基α-2/δ有较强的抑制作用(Ki<100nM)，具有调节细胞内钙离子浓度功能，表现出潜在治疗癫痫类疾病的价值(PCT Patent,WO2019020792)。
Figure SMS_1
然而，由于此类结构中吡啶环的电子效应干扰，诸如Fischer吲哚啉合成、傅克反应等传统的构建吲哚啉的方法并不适用于构建氮杂吲哚啉(Adv.Heterocycl.Chem.1990,27,263-268)，导致针对氮杂吲哚啉骨架合成方法的报道相对较少。这其中，4-氮杂吲哚啉的构建研究尤为匮乏。早期仅有单个例子出现在报道中，包括光催化吡啶并恶唑环的扩环-水解重排获得4-氮杂吲哚啉产物(Eur.J.Org.Chem.,2002,4211-4216)；自由基加成-环化串联反应获得产物(Org.Lett.2003,26,4943-4945)；强碱作用下的亲核取代反应构建分子内C-N键形成产物(Org.Lett.2008,6,1071-1074)；酸催化吡啶氨基化合物的分子内环化构建4-氮杂吡啶(Synlett.2011,5,684-688)；Pd催化下C(sp3)-H活化实现分子内成环策略(Org.Lett.2008,9,1759-1762)。直到2015年，Johnston报导了利用高价碘试剂实现烯烃活化构建分子内C-N键从而合成4-氮杂吲哚啉，才首次考察了具有简单芳基、烷基取代基亲核试剂的耐受性(Org.Lett.2015,17,3806-3809)。最近，陈久喜报道了利用稀土元素钇活化双键实现分子内亲核加成环化，以30％-92％的产率得到了一系列4-氮杂吲哚啉化合物(Adv.Synth.Catal.2020,362,851-857)。上述方法虽然成功构建了4-氮杂吲哚啉产物，但普遍存在产率较低，原料合成困难，底物拓展性差且为消旋产物等问题，严重限制了4-氮杂吲哚啉结构的开发利用。
Figure SMS_2
另一方面，恶性肿瘤，又称癌症，是正常细胞因突变导致细胞发生无限增殖、转移侵袭其他器官导致身体机能破坏并可能引起死亡。根据世界卫生组织统计，2020年有近1000万例死亡是由癌症引起，占当年总死亡人数的六分之一。因此，癌症是全世界人口死亡的主要死因。最常见的癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、皮肤癌以及胃癌。化疗是治疗恶性肿瘤最重要方式之一，其是指通过化学药物杀灭癌细胞达到治疗癌症目的。现代抗肿瘤药物始于20世纪中叶，利用氮芥(HN2)治疗恶性淋巴瘤，取得短暂疗效；继而，甲氨蝶呤也用于治疗急性淋巴细胞性白血病，从而揭开了现代化疗的序幕。进入60年代，药物化学工作者陆续发现长春碱、顺铂等显著抗癌活性药物的发现，极大的延长了癌症患者的生存时间与生存质量。近年来，以靶向药物为代表的化疗药物发展为癌症患者长期高质量生存提供了可能。但是，随着化疗药物的使用，癌细胞不可避免的向耐药性发展，从而导致现有药物失效，患者病情恶化。因此，只有不断发展新型抗癌药物，特别是针对耐药型癌细胞的药物，是持续利用化疗手段治疗癌症的有效途径。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种4-氮杂吲哚啉类化合物及其合成方法与应用，解决了此类化合物合成高度依赖分子内合成的问题，并在此方法基础上，发现4-氮杂吲哚啉骨架化合物在抗肿瘤方面的应用。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
本发明公开了式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐，
Figure SMS_3
其中，R1为氢原子、卤素、烷基、烷氧基和芳基中的一种或多种；
R2为氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基、磺酰基中的一种；
R3、R4分别为氢原子、烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种。
优选的，当R1为烷基、烷氧基和芳基中的一种或多种时，R1可被一个或多个各自独立的Ra取代基取代；
所述Ra为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基的一种；
当R2为烷基、酰基、烷氧羰基、磺酰基中的一种时，R2可被一个或多个各自独立的Rb取代基取代；
所述Rb为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种；
当R3为烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种时，R3可被一个或多个各自独立的Rc取代基取代；
所述Rc为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种；
当R4为烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种时，R4可被一个或多个各自独立的Rd取代基取代；
所述Rd为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种。
最后的结构式(I)如下式所示：
Figure SMS_4
优选的，当Ra为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基的一种时，Ra可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rb为烷基、烷氧基、芳基中的一种时，Rb可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rc为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种时，Rc可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rd为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种时，Rd可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代。
相应的，上述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐的合成方法，在碱性条件下，将取代的1-氨基吡啶盐悬浮于溶剂中，在可见光照条件、惰性气体(氩气或氮气)保护下，与α,β-不饱和化合物一起搅拌，形成取代4-氮杂吲哚啉类化合物。
优选的，所述溶剂为苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、乙醚、甲基叔丁醚中的一种或多种的混合；
所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸锂、碳酸铯、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、DBU、DBN、LDA、LiHDMS、NaHDMS、甲基锂、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的一种；
所述α,β-不饱和化合物为α,β-不饱和酯类化合物、α,β-不饱和醛类化合物、α,β-不饱和酮类化合物、α,β-不饱和硝基类化合物、α,β-不饱和氰基化合物、α,β-不饱和砜类化合物、α,β-不饱和亚砜类化合物、α,β-不饱和酰胺、α,β-不饱和磺酰胺类化合物中的一种；
所述可见光为自然光、白炽灯、LED灯、OLED灯、钓鱼灯、照明用手电筒中的一种；
所述取代的1-氨基吡啶盐如式(II)所示：
Figure SMS_5
其中，R5-位为供电子基团，为烷氧基、芳基氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基巯基以及芳基巯基中的一种；
R6为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、芳基、氨基中的一种或多种；
负离子X为：
Figure SMS_6
中的一种。
优选的，所述溶剂的反应浓度为0.001～100mol/L，所述碱用量为0.1～10当量，反应温度为-80～200℃。所述取代的1-氨基吡啶盐和α,β-不饱和化合物的摩尔比为20:1～1:20。
相应的，一种药物组合物，包括上述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或上述合成方法合成的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
优选的，还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
相应的，上述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或上述合成方法合成的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或上述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
优选的，所述肿瘤疾病为肺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、白血病、肾癌、食管癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤中的一种或多种。
本发明具备以下有益效果：
1.本发明采用一步合成策略，以简单易得的α,β-不饱和化合物与取代的1-氨基吡啶盐为原料，在碱与可见光存在条件下，高效、高选择性合成一系列4-氮杂吲哚啉类化合物，从而极大的简化中此类化合物的合成路线，提高了合成效率。具有合成条件温和、原料易得、操作简单、产率高、选择性高、官能团耐受性好等优点。
2.本发明利用简单易得的原料，高效高选择性合成了一系列4-氮杂吲哚啉类化合物，并利用人肺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、白血病、肾癌、食管癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤等细胞对所得化合物进行生物活性评价。结果显示，通过本发明所得的4-氮杂吲哚啉类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
(1)本发明公开了下述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐的合成方法，合成过程为：在碱性条件下，将取代的1-氨基吡啶盐悬浮于溶剂中，在可见光照条件、惰性气体(氩气或氮气)保护下，与α,β-不饱和化合物一起搅拌，形成取代4-氮杂吲哚啉类化合物。
其中，所述溶剂为苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、乙醚、甲基叔丁醚中的一种或多种的混合；
所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸锂、碳酸铯、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、DBU、DBN、LDA、LiHDMS、NaHDMS、甲基锂、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的一种；
所述α,β-不饱和化合物为α,β-不饱和酯类化合物、α,β-不饱和醛类化合物、α,β-不饱和酮类化合物、α,β-不饱和硝基类化合物、α,β-不饱和氰基化合物、α,β-不饱和砜类化合物、α,β-不饱和亚砜类化合物、α,β-不饱和酰胺、α,β-不饱和磺酰胺类化合物中的一种；
所述可见光为自然光、白炽灯、LED灯、OLED灯、钓鱼灯、照明用手电筒中的一种。
所述取代的1-氨基吡啶盐如式(II)所示：
Figure SMS_7
其中，R5-位为供电子基团，为烷氧基、芳基氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基巯基以及芳基巯基中的一种；
R6为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、芳基、氨基中的一种或多种；
负离子X为：
Figure SMS_8
中的一种。
进一步的，所述溶剂的反应浓度为0.001～100mol/L，所述碱用量为0.1～10当量，反应温度为-80～200℃。所述取代的1-氨基吡啶盐和α,β-不饱和化合物的摩尔比为20:1～1:20，优选为1:1.2。
(2)式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐，
Figure SMS_9
其中，R1为氢原子、卤素、烷基、烷氧基和芳基中的一种或多种；
R2为氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基、磺酰基中的一种；
R3、R4分别为氢原子、烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种。
进一步的，当R1为烷基、烷氧基和芳基中的一种或多种时，R1可被一个或多个各自独立的Ra取代基取代；所述Ra为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基的一种；
当R2为烷基、酰基、烷氧羰基、磺酰基中的一种时，R2可被一个或多个各自独立的Rb取代基取代；所述Rb为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种；
当R3为烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种时，R3可被一个或多个各自独立的Rc取代基取代；所述Rc为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种。
当R4为烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种时，R4可被一个或多个各自独立的Rd取代基取代；所述Rd为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种。
最后的结构式(I)如下式所示：
Figure SMS_10
进一步的，当Ra为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基的一种时，Ra可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rb为烷基、烷氧基、芳基中的一种时，Rb可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rc为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种时，Rc可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rd为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种时，Rd可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代。
(3)本发明还公开了一种药物组合物，包括上述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或上述合成方法合成的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
进一步的，还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
(4)本发明还公开了上述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或上述合成方法合成的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或上述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
其中，所述肿瘤疾病为肺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、白血病、肾癌、食管癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤中的一种或多种。
为了更进一步的阐述本发明中4-氮杂吲哚啉类化合物的合成，本发明选择性的合成了下列物质，并结合具体的实施例阐述每个化合物的合成过程。
Figure SMS_11
1.本发明提供了一种4-氮杂吲哚啉类化合物的合成方法，具体过程为：冰浴与氩气保护条件下，氨基吡啶盐(0.1mmol)与α,β-不饱和化合物(0.12mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，在光照条件下，滴加DBU(23μL,0.15mmol)，滴加完毕后，继续在冰浴条件下搅拌10min后，升温至室温，TLC显示4～12小时后反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，所得固体经过柱层析纯化。
反应通式如下：
Figure SMS_12
以化合物1为例，为进一步阐释上述合成方法中反应溶剂、碱的种类及用量的多样性，利用不同种类与用量的溶剂与碱对化合物1进行合成，具体如下表1所示。
表1不同合成条件下化合物1的产率
Figure SMS_13
根据上述合成方法1，采用相应的原料或取代基，合成的化合物以及波谱数据(核磁共振氢谱和碳谱数据)见下表2所示。
表2通过合成方法1合成的化合物
Figure SMS_14
/>
Figure SMS_15
2.本发明提供了一种4-氮杂吲哚啉类化合物的合成方法，具体过程为：冰浴与氩气保护条件下，氨基吡啶盐(0.1mmol)与α,β-不饱和化合物(0.12mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，在光照条件下，滴加DBU(23μL,0.15mmol)，滴加完毕后，继续在冰浴条件下搅拌10min后，升温至室温，TLC显示4～12小时后反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，所得固体经过柱层析纯化后溶于二氯甲烷中，加入对甲基苯磺酰氯(0.11mmol)与4-二甲氨基吡啶(0.11mmol)，室温搅拌12小时后旋干，所得粗产物为经柱层析纯化后的纯品。
反应通式如下：
Figure SMS_16
根据上述合成方法2，采用相应的原料或取代基，合成的化合物以及波谱数据(核磁共振氢谱和碳谱数据)见下表3所示。
表3通过合成方法2合成的化合物
Figure SMS_17
/>
Figure SMS_18
/>
Figure SMS_19
3.本发明提供了一种4-氮杂吲哚啉类化合物的合成方法，具体过程为：冰浴与氩气保护条件下，氨基吡啶盐(0.1mmol)与α,β-不饱和化合物(0.12mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，在光照条件下，滴加DBU(23μL,0.15mmol)，滴加完毕后，继续在冰浴条件下搅拌10min后，升温至室温，TLC显示4～12小时后反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，所得固体经过柱层析纯化。
反应通式如下：
Figure SMS_20
根据上述合成方法3，采用相应的原料或取代基，合成的化合物以及波谱数据(核磁共振氢谱和碳谱数据)见下表4所示。
表4通过合成方法3合成的化合物
Figure SMS_21
/>
Figure SMS_22
4.本发明提供了一种4-氮杂吲哚啉类化合物的合成方法，具体过程为：冰浴与氩气保护条件下，氨基吡啶盐(0.1mmol)与α,β-不饱和化合物(0.12mmol)悬浮于甲苯(2mL)中，在光照条件下，滴加DBU(23μL,0.15mmol)，滴加完毕后，继续在冰浴条件下搅拌10min后，升温至室温，TLC显示4～12小时后反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，所得固体经过柱层析纯化。
反应通式如下：
Figure SMS_23
根据上述合成方法4，采用相应的原料或取代基，合成的化合物以及波谱数据(核磁共振氢谱和碳谱数据)见下表5所示。
表5通过合成方法4合成的化合物
Figure SMS_24
Figure SMS_25
实施例细胞毒性检测
细胞毒性(CCK-8法)检测原理：检测原理为CCK-8试剂中含有WST-8，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。
实验方法：(1)接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液将细胞配成单个细胞悬液，96孔板每孔接种90μL 5×104/mL的贴壁细胞和9×104/mL的悬浮细胞，在5％ CO2，37℃的条件下预培养24h。
(2)加入待测样品溶液：每孔加入10μL样品溶液(浓度为20μM，由于篇幅原因，本实施例只体现了前14种化合物)，活性初筛每个样品设置1个浓度，设3个复孔；置于培养箱培养48h。实验设置空白组(Blank)、对照组(Control)和药物组(Drug)。
(3)显色：贴壁细胞吸出旧培养基和药物溶液(悬浮细胞直接加入10μL CCK-8溶液原液)，每孔加入稀释十倍的100μL CCK-8溶液，在37℃，5％CO2继续培养1～4h(避光操作，实时观察)。
(4)检测：用酶标仪测定450nm处吸光度，记录原始数据结果。
(5)应用Excel软件进行原始数据标准化处理，初筛通过每孔OD值计算细胞增殖抑制率(公式＝(ODControl-ODDrug)/(ODControl-ODBlank)×100％)，统计抑制率。IC50通过GraphPadPrism 8(版本8.0.2,GraphPad Software Inc)计算，实验结果用±SD表示。
(6)阳性对照：盐酸阿霉素Doxorubicin(Dox)。
结果见下表6所示。
表6细胞毒性检测结果
Figure SMS_26
/>
Figure SMS_27
/>
Figure SMS_28
/>
Figure SMS_29
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004047663280000011
其中，R1为氢原子、卤素、烷基、烷氧基和芳基中的一种或多种；
R2为氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基、磺酰基中的一种；
R3、R4分别为氢原子、烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐，其特征在于：当R1为烷基、烷氧基和芳基中的一种或多种时，R1可被一个或多个各自独立的Ra取代基取代；
所述Ra为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基的一种；
当R2为烷基、酰基、烷氧羰基、磺酰基中的一种时，R2可被一个或多个各自独立的Rb取代基取代；
所述Rb为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种；
当R3为烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种时，R3可被一个或多个各自独立的Rc取代基取代；
所述Rc为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种；
当R4为烷基、氰基、酯基、醛基、酮基、硝基、砜基、亚砜基、磺酰胺基中的一种时，R4可被一个或多个各自独立的Rd取代基取代；
所述Rd为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种。
3.根据权利要求2所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐，其特征在于：当Ra为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基的一种时，Ra可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rb为烷基、烷氧基、芳基中的一种时，Rb可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rc为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种时，Rc可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代；
和/或，当Rd为氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基中的一种时，Rd可被一个或多个氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷氧基、烷基硫基、氨基、砜基、亚砜基、磺酰基、醛基、酮基、酯基取代。
4.权利要求1～3任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于：在碱性条件下，将取代的1-氨基吡啶盐悬浮于溶剂中，在可见光照条件、惰性气体保护下，与α,β-不饱和化合物一起搅拌，形成取代4-氮杂吲哚啉类化合物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、乙醚、甲基叔丁醚中的一种或多种的混合；
所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸锂、碳酸铯、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、DBU、DBN、LDA、LiHDMS、NaHDMS、甲基锂、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的一种；
所述α,β-不饱和化合物为α,β-不饱和酯类化合物、α,β-不饱和醛类化合物、α,β-不饱和酮类化合物、α,β-不饱和硝基类化合物、α,β-不饱和氰基化合物、α,β-不饱和砜类化合物、α,β-不饱和亚砜类化合物、α,β-不饱和酰胺、α,β-不饱和磺酰胺类化合物中的一种；
所述可见光为自然光、白炽灯、LED灯、OLED灯、钓鱼灯、照明用手电筒中的一种；
所述取代的1-氨基吡啶盐如式(II)所示：
Figure FDA0004047663280000031
其中，R5为烷氧基、芳基氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基巯基以及芳基巯基中的一种；
R6为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、芳基、氨基中的一种或多种；
负离子X为：
Figure FDA0004047663280000041
Figure FDA0004047663280000042
中的一种。
6.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂的反应浓度为0.001～100mol/L，所述碱用量为0.1～10当量，反应温度为-80～200℃。所述取代的1-氨基吡啶盐和α,β-不饱和化合物的摩尔比为20:1～1:20。
7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或权利要求4～6任一项所述合成方法合成的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1～3任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或权利要求4～6任一项所述合成方法合成的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或权利要求7～8任一项所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤疾病为肺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、白血病、肾癌、食管癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤中的一种或多种。
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