CN112479974B - 一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用 - Google Patents

一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3‑羰基‑2,3’‑联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用，所述衍生物的结构如通式(Ⅰ)所示：式中，R1为氢、甲基、苄基、烯丙基等；R2为氢、卤素、甲基等；R3为氢、卤素、甲基、甲氧基等。所述衍生物结构新颖，具有很好的抗肿瘤活性，尤其是对人小细胞肺癌细胞具有很好的抑制作用，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用潜能；同时，制备方法反应步骤少，操作简单安全，反应条件温和，成本低，具有较高原子经济性，高收率的优势。

Description

一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用。
背景技术
恶性肿瘤是对人类健康构成极大威胁的病症之一，据中国肿瘤管理中心统计的有关数据得知，近年国内恶性肿瘤的发病和死亡状况呈现上升趋势。据美国癌症学会官方期刊《临床医师癌症杂志》2018年全球癌症统计数据报告显示，新增人数和死亡人数最多的癌症依次是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤非黑色素瘤、胃癌、肝癌、直肠癌等。在临床上，对于肿瘤的治疗仍然是以药物治疗为主。但是，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，仍然还缺乏有效治疗肿瘤的药物。因此，进一步开发新型的抗肿瘤药物具有重要意义。
近年来，科研人员针对吲哚骨架化合物及氮氧化物化合物的合成及其抗肿瘤活性探索进行了广泛的研究。其中，吲哚类化合物是较重要的一类杂环衍生物生物碱,广泛存在于天然产物和一些常见的药物中，具有很好的活性作用，尤其是在抗肿瘤、抗病毒等方面。比如，从用于治疗热毒发斑、疮痈肿毒等症的菘蓝叶片的中提取出的(-)-Isatisine A就是一种具有潜在抗HIV活性的吲哚类分子。此外，氮氧化物也是一类结构独特的具有较好抗癌、抗疟生物活性的化合物。因其氮氧偶极的存在，可作为酶抑制剂起到抗肿瘤作用，比如，从天芥菜属植物中分离出的双稠吡咯啶类的衍生物Indicine氮氧化物就是一类氮氧化物类抗肿瘤药物；其抗疟疾活性也非常优异，譬如哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物对疟原虫的生长和裂殖体的发育具有非常明显的抑制作用。可见，开发具有抗肿瘤活性的吲哚氮氧化物类化合物具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备方法。该制备方法反应步骤少，操作简单安全，反应条件温和，成本低，具有较高原子经济性，高选择性，高收率的优势。
本发明的第三个目的是提供上述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。该衍生物结构新颖，具有很好的抗肿瘤活性，尤其是对人小细胞肺癌细胞具有很好的抑制作用，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用潜能。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物，所述衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构：
Figure BDA0002846049660000021
式(Ⅰ)中：
R1选自氢、甲基、苄基、烯丙基等；
R2选自氢、卤素、甲基等；
R3选自氢、卤素、甲基、甲氧基等。
优选地，所述R1选自氢、甲基、烯丙基等；R2选自氢、4-甲基、4-氟、5-甲基、7-甲基等；R3选自氢、2-甲基、4-甲基、5-甲基、6-甲基、7-甲基、4-氟、5-氟、5-氯、5-甲氧基等。
优选地，所述3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物选自以下结构的化合物：
Figure BDA0002846049660000022
本发明还提供了上述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备方法，即按照以下反应式将式1(硝基苯乙炔)和式2(吲哚)所示的化合物混溶于有机溶剂中，然后加入金属催化剂在25℃下进行反应后制备得到：
Figure BDA0002846049660000031
优选地，式1所示化合物、式2所示化合物、金属催化剂的反应摩尔比为(1-3):(0.5-1.5):(0.04-0.06)。进一步地，式1所示化合物、式2所示化合物、金属催化剂的反应摩尔比为2:1:0.05。
优选地，所述反应的时间为1-3小时，直至式2所示化合物消耗完全。
优选地，所述有机溶剂包括但不限于无水1,2二氯乙烷。其他能达到本发明相同或相似效果的有机溶剂同样适用于本发明。
优选地，所述金属催化剂包括但不限于三苯基膦双(三氟甲磺酰亚胺)金。其他能达到本发明相同或相似效果的金属催化剂同样适用于本发明。
优选地，式2所示化合物在有机溶剂中的浓度为(0.06-2.0)mmol/L。进一步地，式2所示化合物在有机溶剂中的浓度为0.06mmol/L。
本发明还提供了上述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤包括但不限于肺癌。
本发明还提供了上述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
优选地，所述肿瘤细胞包括但不限于小细胞肺癌细胞。
优选地，在上述应用中，所述3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物选自以下结构的化合物：
Figure BDA0002846049660000032
经研究发现，3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物(共6种不同结构式的化合物)对人小细胞肺癌细胞(H446、H128)具有很好的抑制作用，其IC50值可低至0.48μM，可制备成抗肺癌药物进行应用。
本发明还提供了一种抗肺癌药物，包括上述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
上述的抗肺癌药物以3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物作为活性成份，与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。
上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。上述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物，该衍生物结构新颖，具有很好的抗肿瘤作用，尤其是对人小细胞肺癌细胞具有很好的抑制作用，其IC50值可低至0.48μM，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值，有望制备成抗肺癌药物，尤其是抗肺癌药物。
同时，该衍生物可通过以硝基苯乙炔、吲哚为原料，以金属金为催化剂，在有机溶剂中经过一步反应制备得到；制备过程所用的原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
实施例13-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备
3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备方法按以下的反应式进行：
Figure BDA0002846049660000051
式中，R1选自氢、甲基、烯丙基等；R2选自氢、4-甲基、4-氟、5-甲基、7-甲基等；R3选自氢、2-甲基、4-甲基、5-甲基、6-甲基、7-甲基、4-氟、5-氟、5-氯、5-甲氧基等。
将上述反应式中式1所示的硝基苯乙炔(0.60mmol)，式2所示的吲哚(0.3mmol)以及三苯基膦双(三氟甲磺酰亚胺)金催化剂(0.015mmol)称于试管中，然后往反应体系中加入5.0mL无水1,2-二氯乙烷，在25℃条件下搅拌反应1-3小时，直至吲哚化合物消耗完全；将反应液过滤，柱层析分离纯化，得到纯的目标产物，即3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物。
经鉴定，所得目标产物包括16种化合物，化合物1至16的结构如表1所示，具体的图谱数据如下：
化合物1的谱图数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),8.94(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(comp,2H),7.25(t,J＝7.1Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H)。
化合物2的谱图数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.75–7.64(comp,4H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),2.38(s,3H)。
化合物3的谱图数据：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),8.87(d,J＝3.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.1Hz,1H),7.60–7.54(comp,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),2.44(s,3H)。
化合物4的谱图数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),7.59–7.51(comp,2H),7.30(s,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),2.42(s,3H)。
化合物5的谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),7.59–7.51(comp,2H),7.30(s,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),2.42(s,3H)。
化合物6的谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.91(d,J＝3.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.60–7.52(comp,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.94–6.85(m,1H),3.83(s,3H)。
化合物7的谱图数据：1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),8.07(s,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝6.1Hz,2H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.25–7.16(comp,1H),6.92–6.86(m,1H)。
化合物8的谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),8.95(s,1H),8.31(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),7.10(td,J＝8.9,2.4Hz,1H)。
化合物9的谱图数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),8.93(s,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.61–7.53(comp,3H),7.26(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H)。
化合物10的谱图数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.68–7.65(comp,2H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.1Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),2.49(s,3H)。
化合物11的谱图数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.73(comp,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.60–7.53(comp,3H),7.34–7.31(comp,1H),7.25–7.22(comp,1H),3.93(s,3H)。
化合物12的谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.62-7.50(comp,3H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.12–5.99(comp,1H),5.23(d,J＝10.3Hz,1H),5.14(d,J＝17.0Hz,1H),5.00(d,J＝5.3Hz,2H)。
化合物13的谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.92(d,J＝3.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.54–7.46(comp,3H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.26–7.21(comp,1H),7.19–7.15(comp,1H),2.72(s,3H)。
化合物14的谱图数据:1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),8.90(s,1H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),2.43(s,3H)。
化合物15的谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.92(d,J＝2.9Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.44(comp,3H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.23(comp,1H),7.20–7.14(comp,1H),2.71(s,3H)。
化合物16的谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),8.94(d,J＝2.8Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.76(comp,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H)。
表1化合物1至16的结构
Figure BDA0002846049660000071
实施例23-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物对肿瘤细胞的抑制活性:
1、测定采用的肿瘤细胞为：人小细胞肺癌细胞(H446)、人小细胞肺癌细胞(H128)。
2、采用CCK-8法测定3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物对人小细胞肺癌细胞的抑制效果，具体测定过程如下：
(1)分别将H446、H128人小细胞肺癌细胞株制成单细胞悬液，取100μL接种于96孔培养板中，单细胞悬液的浓度为3000细胞/孔，然后置于CO2培养箱中(37℃，5％CO2，95％空气)培养过夜。
(2)分别用DMSO溶解3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物(化合物1至16)，配制成10mM的母液，然后依次用空白培养基稀释到浓度为15μM、7.5μM、3.75μM、1.875μM、0.9375μM。各浓度分别取50μL加入到上述每孔细胞中，使终浓度分别为5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM，对照组加入50μL空白培养基。CO2培养箱中培养96小时；所用空白培养基为1640培养基(含10％新生牛血清、1％双抗)。
(3)培养96h后每孔细胞加入10μL的CCK-8试剂，37℃孵育3-4小时后，使用Biotek多功能酶标仪测450nm处吸光度A，计算肿瘤细胞的存活率；存活率的计算方法为：(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)x100％，A为吸光度。
(4)用GraphPad Prism8计算出IC50(IC50指抑制50％细胞生长所需的药物浓度)。测得结果如表2、3所示。
从表2可知，本发明的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物(化合物3、化合物4、化合物5、化合物8、化合物9、化合物11)对H446人小细胞肺癌细胞表现出较好的抑制作用，对H446的IC50值均<1μM，IC50值最低可达0.48μM，可抑制人小细胞肺癌细胞，表明本发明的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物可制备成为治疗人H446小细胞肺癌细胞的药物进行应用。
表23-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物对H446细胞的抑制活性
化合物编号 IC<sub>50</sub>(μM)
3 0.67
4 0.83
5 0.48
8 0.50
9 0.56
11 0.93
从表3可知，本发明的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物(化合物3、化合物4、化合物5、化合物8、化合物9、化合物11)对人小细胞肺癌细胞H128细胞表现出一定程度的抑制作用，可制备成为治疗人H128小细胞肺癌细胞的药物进行应用。
表33-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物对H128细胞的抑制活性
Figure BDA0002846049660000081
Figure BDA0002846049660000091
综上可见，本发明的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物可抑制人小细胞肺癌细胞(H446、H128)，可制备成抗肺癌药物进行应用。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物，其特征在于，所述3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物选自以下结构的化合物：
Figure FDA0003680170580000011
2.权利要求1所述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备方法，其特征在于，按照以下反应式将式1和式2所示的化合物混溶于有机溶剂中，然后加入金属催化剂在25℃下进行反应后制备得到，所述有机溶剂为1,2二氯乙烷，所述金属催化剂为三苯基膦双(三氟甲磺酰亚胺)金；
Figure FDA0003680170580000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式1所示化合物、式2所示化合物、金属催化剂的反应摩尔比为(1-3):(0.5-1.5):(0.04-0.06)。
4.权利要求1所述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌。
5.权利要求1所述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为小细胞肺癌细胞。
6.一种抗肺癌药物，其特征在于，包括权利要求1所述的3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物以及药学上可接受的载体。
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