CN113999214B - 一种吲哚二氢呋喃环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吲哚二氢呋喃环衍生物及其制备方法和应用，本发明的吲哚二氢呋喃环衍生物具有式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的结构，该衍生物结构新颖，具有一定的抗菌抗肿瘤作用，对人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人骨肉瘤细胞以及金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌均具有一定的抑制作用。同时，本发明的衍生物是以烯基重氮化合物、吲哚醛为原料，以金属为催化剂，在有机溶剂中经过一步反应制备所得；所述制备方法所用的原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。

Description

一种吲哚二氢呋喃环衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吲哚二氢呋喃环衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚二氢呋喃环广泛存在于许多天然产物中，是有机合成中的重要前体，是很多生物活性分子的基本骨架，比如δ-阿片受体拮抗剂Naltrindole、天然产物ClausenalineD、生物碱Isatisine A、海洋微生物代谢产物Raputimonoindole A等，同时也是构建某些复杂分子的关键中间体。目前，已经开发了许多合成二氢呋喃骨架的方法，其中，分子内或分子间[3+2]环加成是合成此类杂环的有力工具之一。同时，也开发了一些合成吲哚二氢呋喃环类衍生物的方法，但在高效控制非对映选择性方面，以合成具有两个手性中心的吲哚二氢呋喃环化合物方面仍具有一定的挑战。
当前，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，而寻找新型高效的肿瘤治疗药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。此外，由于抗生素的大规模应用和滥用，细菌耐药性的产生已经严重威胁到感染性疾病的治疗，因此寻找新型的抗菌或抗肿瘤药物也成为重要的研究方向。吲哚二氢呋喃环类衍生物因其自身的结构特性，极有可能具备抗菌和抗肿瘤的活性。因此，开发一种选择性高、制备方法简单，成本低，且具有抗菌和抗肿瘤活性的吲哚二氢呋喃类化合物具有重要的意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种吲哚二氢呋喃环衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述吲哚二氢呋喃环衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述吲哚二氢呋喃环衍生物的应用。本发明的衍生物结构新颖，同时还具有一定的抗菌和抗肿瘤价值。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供了一种吲哚二氢呋喃环衍生物，所述衍生物具有如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的结构：
Figure BDA0003356979930000021
式中，所述R1为烷基、卤素；R2为烷基、苄基；Ar1为苯基、卤代苯基、烷基取代苯基、萘基。
优选地，R1为3-甲基、4-甲基、5-甲基、6-甲基、7-甲基、5-氯、5-溴；R2为甲基、苄基；Ar1为苯基、3，5-二溴-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、萘基、2-甲基-4-溴-苯基、2-甲基-苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基。
优选地，上述的吲哚二氢呋喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000022
Figure BDA0003356979930000031
本发明还提供了上述的吲哚二氢呋喃环衍生物的制备方法，具体为：根据下列反应式，将式Ⅰ和式Ⅱ所示的原料混溶于无水有机溶剂中，并在金属催化剂和分子筛存在的条件下进行反应，即可得到式(Ⅲ)所示的吲哚二氢呋喃环衍生物；式(Ⅲ)所示的吲哚二氢呋喃环衍生物在有机溶剂中与路易斯酸反应，即可得到式(Ⅳ)所示的吲哚二氢呋喃环衍生物：
Figure BDA0003356979930000041
优选地，式(Ⅰ)所示原料、式(Ⅱ)所示原料、金属催化剂和路易斯酸的反应摩尔比为1:1.8:0.02:0.1。
优选地，式(Ⅰ)所示原料在无水有机溶剂中的浓度为0.05mol/L。
优选地，反应还加入了
Figure BDA0003356979930000043
分子筛，所述/>
Figure BDA0003356979930000044
分子筛的投料量为0～500mg/mmol。
优选地，反应的温度为0℃。
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、1,2二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯。
优选地，所述金属催化剂包括Rh2(Oct)4、Rh2(TPA)4、Rh2(esp)2、Rh2(piv)4。
本发明还提供了上述的吲哚二氢呋喃环衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物和/或抗菌药物中的应用。
优选地，所述肿瘤细胞包括人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人骨肉瘤细胞；所述抗菌的菌株类型包括金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌。
经研究发现，本发明的衍生物具有一定的抗菌和抗肿瘤价值，对人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人骨肉瘤细胞以及金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌均具有一定的抑制作用，有望应用于制备抑制肿瘤细胞增殖的药物和/或抗菌药物。
进一步地，当所述肿瘤细胞为人结肠癌细胞和/或人乳腺癌细胞和/或人非小细胞肺癌细胞和/或人骨肉瘤细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000042
Figure BDA0003356979930000051
更进一步地，当所述肿瘤细胞为人结肠癌细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000052
更进一步地，当所述肿瘤细胞为人乳腺癌细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000053
Figure BDA0003356979930000061
更进一步地，当所述肿瘤细胞为人非小细胞肺癌细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000062
更进一步地，当所述肿瘤细胞为人骨肉瘤细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000063
Figure BDA0003356979930000071
进一步地，当所述菌株为金黄色葡萄球菌和/或鲍曼不动杆菌时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000072
更进一步地，当所述菌株为金黄色葡萄球菌时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000081
更进一步地，当所述菌株为鲍曼不动杆菌时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0003356979930000082
Figure BDA0003356979930000091
本发明还提供了一种抑制肿瘤细胞增殖的药物，该药物以上述的吲哚二氢呋喃环衍生物为主要活性成分。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，其特征在于，该药物以上述的吲哚二氢呋喃环衍生物为主要活性成分。
本发明还提供了一种抗菌药物，其特征在于，该药物以上述的吲哚二氢呋喃环衍生物为主要活性成分。
优选地，上述的抑制肿瘤细胞增殖的药物、抗肿瘤药物以及抗菌药物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即上述的抑制肿瘤细胞增殖的药物、抗肿瘤药物以及抗菌药物以吲哚二氢呋喃环衍生物作为主要活性成分，与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。
进一步地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。
进一步地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
进一步地，所述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。药物制剂可以是经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种吲哚二氢呋喃环衍生物，该衍生物结构新颖，具有一定的抗菌抗肿瘤作用，对人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人骨肉瘤细胞以及金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌均具有一定的抑制作用，有望应用于制备抑制肿瘤细胞增殖的药物和/或抗菌药物。
同时，本发明的衍生物是以烯基重氮化合物、吲哚醛为原料，以金属为催化剂，在有机溶剂中经过一步反应制备所得；所述制备方法所用的原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1吲哚二氢呋喃环衍生物(化合物1至38)的制备
制备方法如下列化学反应式所示：
Figure BDA0003356979930000101
上式中，R1为3-甲基、4-甲基、5-甲基、6-甲基、7-甲基、5-氯、5-溴；R2为甲基、苄基；Ar1为苯基、3，5-二溴-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、萘基、2-甲基-4-溴-苯基、2-甲基-苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基。
具体制备方法为：将式Ⅰ所示的吲哚醛(0.30mmol)，金属铑(0.006mmol，Rh2(Oct)4金属催化剂)，
Figure BDA0003356979930000102
分子筛(300mg)溶于3.0mL有机溶剂乙酸乙酯中，配置成混合溶液1，将式Ⅱ所示重氮化合物(0.54mmol)溶于3.0mL有机溶剂乙酸乙酯中，配置成溶液2；在0℃下，将溶液2在1h内用注射泵加入前述混合溶液1中；剧烈搅拌，混合溶液滴加完毕后，0℃条件下搅拌至室温，直到重氮化合物消耗完全；反应后对反应液进行过滤，最后经柱层析分离纯化得到纯的产品，即目标产物(Ⅲ)。
将产物(Ⅲ)(0.07mmol)，Sc(Otf)3(0.007mmol,路易斯酸)溶于1mL有机溶剂甲苯中，50℃下反应5-72h，反应结束后对反应液进行过滤，最后经柱层析分离纯化，得到纯产品，即目标产物(Ⅳ)。
制备得到的目标产物(Ⅲ)或目标产物(Ⅳ)一共包括37，即化合物1至37，化合物1至37的结构如表1所示，具体的图谱数据如下：
化合物1的谱图数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝6.1Hz,1H),7.18–7.01(m,11H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),6.29(d,J＝9.5Hz,1H),4.71(d,J＝9.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.29(s,6H)。
化合物2的谱图数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.19–6.91(m,11H),6.64(s,1H),6.50(d,J＝10.8Hz,1H),4.68(d,J＝10.2Hz,1H),3.27(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,6H)。
化合物3谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20–7.02(m,9H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),6.30(d,J＝10.0Hz,1H),4.71(d,J＝8.7Hz,1H),3.37(s,3H),2.48(s,3H),2.31(s,6H)。
化合物4谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.12(s,6H),7.07(s,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),6.48(s,1H),6.33(s,1H),6.27(d,J＝10.0Hz,1H),4.69(d,J＝9.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.40(s,3H),2.29(s,6H)。
化合物5谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(s,6H),7.08(s,2H),6.87(s,2H),6.48(s,1H),6.36(s,1H),6.27(d,J＝9.7Hz,1H),4.68(d,J＝8.7Hz,1H),3.35(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,6H)。
化合物6谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,6H),7.09(s,2H),6.89(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝6.8Hz,1H),6.45(s,2H),6.26(d,J＝10.3Hz,1H),4.70(d,J＝8.3Hz,1H),3.62(s,3H),2.58(s,3H),2.30(s,6H)。
化合物7谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.22(s,3H),7.12(s,3H),7.08(s,3H),7.01(d,J＝2.6Hz,2H),6.92(d,J＝6.8Hz,3H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.38(s,1H),6.32(s,1H),6.09(d,J＝10.0Hz,1H),5.13(d,J＝17.1Hz,1H),4.97(d,J＝17.1Hz,1H),4.46(d,J＝9.9Hz,1H),2.36(s,3H),2.21(s,6H)。
化合物8谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.28–6.84(m,15H),6.37(s,2H),6.09(d,J＝8.2Hz,1H),5.10(d,J＝16.6Hz,1H),4.96(d,J＝16.7Hz,1H),4.50(d,J＝6.9Hz,1H),2.21(s,6H)。
化合物9谱图数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.23(s,3H),7.12(s,3H),7.08(s,3H),7.01–6.84(m,6H),6.37(s,2H),6.09(d,J＝10.1Hz,1H),5.11(d,J＝17.1Hz,1H),4.96(d,J＝17.1Hz,1H),4.51(d,J＝9.9Hz,1H),2.22(s,6H)。
化合物10谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.26(s,1H),7.12–7.09(m,5H),7.06–7.00(m,3H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.46(d,J＝2.9Hz,1H),6.35(s,1H),6.26(d,J＝10.4Hz,1H),4.70(dd,J＝10.4,2.9Hz,1H),3.36(s,3H),2.27(s,6H)。
化合物11谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.41(t,J＝1.7Hz,1H),7.36–7.29(m,3H),7.11(s,3H),7.07(d,J＝1.4Hz,2H),6.95(dd,J＝5.7,2.0Hz,4H),6.43(s,1H),6.32(d,J＝3.0Hz,1H),6.10(d,J＝9.8Hz,1H),5.19(d,J＝17.0Hz,1H),5.13(d,J＝17.0Hz,1H),4.21(dd,J＝9.8,3.0Hz,1H),2.23(s,6H)。
化合物12谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.33–7.27(m,3H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.14(s,3H),7.05–6.92(m,6H),6.44(d,J＝3.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.12(d,J＝10.0Hz,1H),5.15(d,J＝17.1Hz,1H),4.99(d,J＝17.1Hz,1H),4.54(dd,J＝10.1,2.9Hz,1H),2.28(s,6H),1.26(s,9H)。
化合物13谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.24(d,J＝5.7Hz,3H),7.13–7.05(m,5H),6.95(q,J＝8.2Hz,3H),6.89(d,J＝6.8Hz,2H),6.84(t,J＝9.2Hz,1H),6.37(s,1H),6.34(s,1H),6.13(d,J＝10.4Hz,1H),5.25(d,J＝17.5Hz,1H),5.11(d,J＝17.3Hz,1H),5.05(d,J＝10.4Hz,1H),2.22(s,6H)。
化合物14谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(t,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.44–7.40(m,3H),7.38(s,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,3H),7.11–7.06(m,4H),6.93–6.83(m,4H),6.44(s,2H),6.15(d,J＝10.0Hz,1H),5.12(d,J＝17.1Hz,1H),5.02(d,J＝17.1Hz,1H),4.62(d,J＝10.0Hz,1H),2.24(s,6H)。
化合物15谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.26–7.23(m,3H),7.20(d,J＝4.0Hz,2H),7.10(t,J＝3.9Hz,4H),7.04(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),6.36(d,J＝2.9Hz,1H),6.24(s,1H),6.15(d,J＝10.3Hz,1H),5.26(d,J＝17.1Hz,1H),5.05(d,J＝17.1Hz,1H),4.81(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),2.21(s,6H),2.10(s,3H)。
化合物16谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.23(t,J＝9.2Hz,4H),7.16–7.07(m,5H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(d,J＝6.8Hz,2H),6.41(s,1H),6.17(s,1H),6.15(s,1H),5.23(d,J＝17.1Hz,1H),5.01(d,J＝17.1Hz,1H),4.91(d,J＝8.7Hz,1H),2.21(s,6H),2.16(s,3H)。
化合物17谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.26(d,J＝4.9Hz,5H),7.09(s,3H),7.00(dd,J＝22.3,8.7Hz,2H),6.89(d,J＝5.0Hz,2H),6.83(d,J＝7.9Hz,2H),6.40(s,1H),6.33(d,J＝1.7Hz,1H),6.09(d,J＝10.1Hz,1H),5.16(d,J＝17.1Hz,1H),5.02(d,J＝17.1Hz,1H),4.42(d,J＝10.0Hz,1H),2.21(s,6H)。
化合物18谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,3H),7.10(s,1H),7.08(s,4H),6.99(dd,J＝22.1,8.7Hz,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,4H),6.39(s,1H),6.33(s,1H),6.08(d,J＝10.1Hz,1H),5.15(d,J＝17.1Hz,1H),5.01(d,J＝17.1Hz,1H),4.43(d,J＝10.0Hz,1H),2.20(s,6H)。
化合物19谱图数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.25–7.18(m,3H),7.14–7.04(m,5H),6.95(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,3H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.31(s,1H),6.16(d,J＝10.6Hz,1H),5.24(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),5.18(d,J＝17.3Hz,1H),5.11(d,J＝17.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.21(s,6H)。
化合物20谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.28(m,6H),7.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(s,3H),6.70(s,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),5.77(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.20(s,6H)。
化合物21谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(tt,J＝8.5,3.4Hz,4H),7.23(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.20–7.15(m,2H),7.12–7.05(m,4H),6.44(d,J＝2.6Hz,1H),5.88(d,J＝10.9Hz,1H),4.59(dd,J＝10.8,2.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.23(s,6H),2.07(s,3H)。
化合物22谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46–7.34(m,5H),7.21(s,2H),7.12(s,3H),6.97(s,1H),6.77(s,1H),6.46(s,1H),5.83(d,J＝8.9Hz,1H),4.85(d,J＝8.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.62(s,3H),2.26(s,6H)。
化合物23谱图数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.41–7.29(m,5H),7.25–7.21(m,1H),7.08(s,4H),6.63(s,1H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),5.76(d,J＝9.2Hz,1H),4.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.77(d,J＝1.8Hz,3H),2.46(s,3H),2.22(s,6H)。
化合物24谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.32(m,5H),7.17(s,1H),7.12(s,3H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.44(s,1H),5.80(d,J＝9.1Hz,1H),4.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.54(s,3H),2.26(s,6H)。
化合物25谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.32(m,5H),7.10(s,3H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.78(d,J＝9.1Hz,1H),4.84(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),4.06(s,3H),2.80(s,3H),2.23(s,6H)。
化合物26谱图数据：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.35–7.27(m,3H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(dd,J＝18.1,6.5Hz,4H),7.09(s,3H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝4.7Hz,2H),6.74(s,1H),6.35(d,J＝1.6Hz,1H),5.47(d,J＝17.2Hz,1H),5.37(d,J＝17.2Hz,1H),4.72(d,J＝7.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.20(s,6H)。
化合物27谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.35–7.28(m,3H),7.24(d,J＝0.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.18–7.14(m,3H),7.09(s,1H),7.08(s,3H),6.89–6.84(m,2H),6.74(s,1H),6.34(d,J＝2.7Hz,1H),5.69(d,J＝9.2Hz,1H),5.44(d,J＝17.2Hz,1H),5.34(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),2.18(s,6H)。
化合物28谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.36–7.28(m,3H),7.23–7.20(m,2H),7.20–7.16(m,3H),7.14(s,2H),7.09(s,3H),6.93–6.85(m,2H),6.75(s,1H),6.35(d,J＝2.8Hz,1H),5.70(d,J＝9.2Hz,1H),5.46(d,J＝17.2Hz,1H),5.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.70(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),2.19(s,6H)。
化合物29谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.43–7.32(m,5H),7.26–7.19(m,2H),7.10(s,3H),6.66(s,1H),6.42(s,1H),5.76(d,J＝9.1Hz,1H),4.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.77(d,J＝2.1Hz,3H),2.23(s,6H)。
化合物30谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.58(s,1H),7.22(d,J＝5.6Hz,5H),7.17(s,2H),7.09(s,3H),6.88(d,J＝5.7Hz,2H),6.75(s,1H),6.25(s,1H),5.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.60(d,J＝8.7Hz,1H),2.19(s,6H)。
化合物31谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.19(s,4H),7.16(s,1H),7.15(s,2H),7.10(s,3H),6.90(s,2H),6.77(s,1H),6.36(s,1H),5.72(d,J＝9.1Hz,1H),5.47(d,J＝17.2Hz,1H),5.37(d,J＝17.2Hz,1H),4.70(d,J＝9.1Hz,1H),2.21(s,6H),1.35(s,9H)。
化合物32谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.54–7.48(m,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(s,2H),7.10(s,6H),6.86(d,J＝3.4Hz,2H),6.80(s,1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),5.82(d,J＝8.9Hz,1H),5.46(d,J＝17.2Hz,1H),5.37(d,J＝17.2Hz,1H),4.86(d,J＝7.2Hz,1H),2.22(s,6H)。
化合物33谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.14(m,7H),7.10(s,3H),6.93(d,J＝3.4Hz,2H),6.73(s,1H),6.27(d,J＝1.8Hz,1H),5.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(d,J＝17.0Hz,1H),5.39(d,J＝17.2Hz,1H),4.82(d,J＝5.8Hz,1H),2.20(s,6H),2.03(s,3H)。
化合物34谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(s,1H),7.22(s,1H),7.19–7.15(m,5H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(s,3H),6.95–6.89(m,2H),6.72(s,1H),6.30(d,J＝2.6Hz,1H),5.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(d,J＝17.1Hz,1H),5.34(d,J＝17.1Hz,1H),4.87(dd,J＝7.9,2.7Hz,1H),2.19(s,6H),2.07(s,3H)。
化合物35谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.20–7.16(m,3H),7.15(s,2H),7.08(s,3H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.90–6.83(m,2H),6.73(s,1H),6.29(d,J＝2.7Hz,1H),5.62(d,J＝9.3Hz,1H),5.44(d,J＝17.2Hz,1H),5.38(d,J＝17.3Hz,1H),4.64(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),2.18(s,6H)。
化合物36谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.31–7.24(m,3H),7.18(d,J＝2.0Hz,3H),7.14(s,1H),7.12–7.04(m,5H),6.86(d,J＝3.1Hz,2H),6.72(s,1H),6.29(s,1H),5.64–5.58(m,1H),5.43(d,J＝17.0Hz,1H),5.37(d,J＝17.6Hz,1H),4.65(d,J＝9.1Hz,1H),2.17(s,6H)。
化合物37谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),7.20(s,1H),7.17(d,J＝5.6Hz,2H),7.12(d,J＝9.2Hz,2H),7.07(s,3H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝6.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.32(s,1H),5.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.49(d,J＝17.1Hz,1H),5.36(d,J＝17.1Hz,1H),5.11(d,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.16(s,6H)。
表1化合物1至37的结构及分子量
Figure BDA0003356979930000151
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Figure BDA0003356979930000161
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Figure BDA0003356979930000171
Figure BDA0003356979930000181
实施例2吲哚二氢呋喃环衍生物对肿瘤细胞的抑制活性
(1)测试采用的肿瘤细胞为：人结肠癌细胞(HCT-116)(购自广州赛库生物技术有限公司)、人乳腺癌细胞(MCF-7)(购自武汉普诺赛生命科技有限公司)、人非小细胞肺癌细胞(A549)(购自广州赛库生物技术有限公司)、人骨肉瘤细胞(Sjsa-1)(购自广州赛库生物技术有限公司)。
(2)测试方法：
1)于96孔板中配制100uL细胞悬液(细胞接种量为5000个/孔)，其中向空白孔中加入不含细胞的100uL细胞培养液，将接种好的96孔培养板放在培养箱中预培养24小时(37℃，5％CO2)；其中人结肠癌细胞(HCT-116)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人骨肉瘤细胞(Sjsa-1)采用1640培养基(含10％新生牛血清、1％双抗)；人乳腺癌细胞(MCF-7)采用MEM培养基(含10％新生牛血清、1％双抗、0.01mg/mL胰岛素)培养；
2)向培养板中加入1μL最终浓度为20μM的待测化合物溶液(化合物1至37的溶液)，并于对照孔和空白孔中加入1μL DMSO溶液；
3)加入待测化合物48小时后，将96孔培养板从培养箱中取出并观察细胞的生长状态。向每孔中加入10μL CCK-8溶液(Cell Counting Kits-8)，将培养板放置到培养箱中孵育2小时；
4)用Gen5酶标仪测定96孔培养板每孔在450nm处的吸光度。然后根据下列公式计算得出各化合物对肿瘤细胞的抑制活性：
抑制率＝【(Ac-As)/(Ac-Ab)】×100％，其中，As为样品孔；Ab为空白孔；Ac为对照孔)。
由表2可以看出，本发明的吲哚二氢呋喃环衍生物具有一定的抗肿瘤作用，对人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7、人非小细胞肺癌细胞A549以及人骨肉瘤细胞Sjsa-1均具有一定的抑制作用。有望制备成为抑制人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞和人骨肉瘤细胞等肿瘤细胞的药物，成为新型的抗肿瘤药物。
表2吲哚二氢呋喃环衍生物对多种癌细胞系的抑制作用
Figure BDA0003356979930000191
实施例3吲哚二氢呋喃环衍生物对细菌的抑制活性
(1)测试采用的菌株为：金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC29213、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)ATCC19606(购自是广州剪刀手基因科技有限公司)，选择18-20小时LuriaBertani(LB)琼脂平板上的分离单菌落制备细菌悬浮液。
(2)测试方法：
1)将细菌接种于Mueller-Hinton agar平板上，37℃培养24小时，得到菌落数为1×106CFU/mL的细菌悬浮液；
2)用DMSO/H2O(DMSO最终浓度≤2％)溶解样品(化合物1至37),再用Mueller-Hinton Broth培养基稀释至100μg/mL；
3)将细菌悬液(100μL)加到96孔板中，加入两倍梯度稀释的样品溶液(100μL)，37℃下培养24小时；
4)测量OD600值和肉眼观察，将抑制可见细菌生长的最低样品浓度记录为MIC值。
由表3可以看出，本发明的吲哚二氢呋喃环衍生物具有一定的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌ATCC29213和鲍曼不动杆菌ATCC19606均具有一定的抑制作用。有望制备成为抗金黄色葡萄球菌和菌鲍曼不动杆菌的药物，用于治疗由上述两种菌引起的疾病。
表3吲哚二氢呋喃环衍生物对细菌的抑制作用
Figure BDA0003356979930000201
Figure BDA0003356979930000211
综上所述，本发明的吲哚二氢呋喃环衍生物具有一定的抗菌抗肿瘤作用，对人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人骨肉瘤细胞、金黄色葡萄球菌ATCC29213、鲍曼不动杆菌ATCC19606均具有一定的抑制作用。有望制备成为抑制肿瘤细胞的药物和抗菌药物进行应用。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种吲哚二氢呋喃环衍生物，其特征在于，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0004135161050000011
Figure FDA0004135161050000021
2.吲哚二氢呋喃环衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为结肠癌细胞，所述吲哚二氢呋喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0004135161050000022
3.吲哚二氢呋喃环衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为乳腺癌细胞，所述吲哚二氢呋喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0004135161050000023
Figure FDA0004135161050000031
4.吲哚二氢呋喃环衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为非小细胞肺癌细胞，所述吲哚二氢呋喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0004135161050000032
5.吲哚二氢呋喃环衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为骨肉瘤细胞，所述吲哚二氢呋喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0004135161050000041
6.吲哚二氢呋喃环衍生物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，所述抗菌为抗金黄色葡萄球菌，所述吲哚二氢呋喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0004135161050000042
Figure FDA0004135161050000051
7.吲哚二氢呋喃环衍生物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，所述抗菌为抗鲍曼不动杆菌，所述吲哚二氢呋喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0004135161050000052
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以权利要求1所述的吲哚二氢呋喃环衍生物为主要活性成分。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106631976A (zh) * 2016-10-31 2017-05-10 华东师范大学 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN111004145A (zh) * 2019-12-11 2020-04-14 中山大学 一种手性光学酰胺取代的α,β-二氨基酸衍生物及其制备方法和应用
CN112479974A (zh) * 2020-12-18 2021-03-12 中山大学 一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用
CN112625010A (zh) * 2020-12-31 2021-04-09 中山大学 一种9-羟基菲醌衍生物及其制备方法和应用
CN112920149A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 中山大学 一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用
CN113149888A (zh) * 2021-05-06 2021-07-23 中山大学 一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106631976A (zh) * 2016-10-31 2017-05-10 华东师范大学 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN111004145A (zh) * 2019-12-11 2020-04-14 中山大学 一种手性光学酰胺取代的α,β-二氨基酸衍生物及其制备方法和应用
CN112479974A (zh) * 2020-12-18 2021-03-12 中山大学 一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用
CN112625010A (zh) * 2020-12-31 2021-04-09 中山大学 一种9-羟基菲醌衍生物及其制备方法和应用
CN112920149A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 中山大学 一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用
CN113149888A (zh) * 2021-05-06 2021-07-23 中山大学 一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rimei Zheng等.A Rh(II)‑catalyzed highly stereoselective [3 + 2] annulation of vinyl diazoacetates with indole‑2‑carbaldehyde for the synthesis of indolyl dihydrofurans.《Molecular Diversity》.2022,第26卷第3379–3386页. *

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