CN113149888B - 一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的羟基吲哚酮类衍生物结构新颖，同时还具有很好的抗肿瘤作用，尤其是对人骨肉瘤细胞、人成骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞均具有较好的抑制作用，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值。同时，本发明还提供了所述羟基吲哚酮类衍生物的制备方法，即以重氮化合物、苄醇和靛红为原料，在金属催化剂的催化作用下，于有机溶剂中经过一步反应即可制备得到；本发明的制备方法原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种羟基吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，它发病率高、死亡率高、复发率高、治疗难。进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大杀手。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。目前对于肿瘤的治疗主要有药物疗法、手术疗法和放射疗法。药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的重要手段。根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤的各个生长阶段相关的酶的抑制剂、免疫治疗以及中药治疗等。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得一定的治愈率，但大多数药物仅仅只能起到缓解病情的作用。因此寻找新型高效的肿瘤治疗药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。
羟基吲哚酮是多种具有生物活性天然产物的核心结构，许多新药和先导化合物都是从这类化合物开发出来的，比如天然产物T-10和celogentin K，coprisidinB，cladoquinazoline，药物活性化合物SM-13068611和TMC-95A，以及抗HIV药物，抗菌药等。同时，羟基吲哚酮化合物也是各种抗肿瘤药物的重要来源。当前，合成羟基吲哚酮类化合物的方法主要有靛红或靛红亚胺参与的亲核进攻反应；羟吲哚的四取代烯烃的功能化反应；双活化D-A环丙烷的环加成反应等。但由于目前季碳中心的高效构建仍十分困难，导致羟基吲哚酮类化合物的催化选择性合成还存在选择性差、制备方法复杂、成本高等不足。因此，在羟基吲哚酮化合物的合成方面，有必要开发一种选择性高、制备方法简单，且成本低的合成方法，这对于挖掘具有抗癌活性的羟基吲哚酮类化合物具有重要的意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种羟基吲哚酮类衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述的羟基吲哚酮类衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述的羟基吲哚酮类衍生物的应用。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供一种羟基吲哚酮类衍生物，所述衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构：
式中，所述R1为甲基、甲氧基、氯、溴；
R2为甲基、苄基、苯基；
R3为直链或带支链烷基、苄基、取代苄基、呋喃甲基、萘甲基；
R4为甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤代苯基、联苯基、萘基、苯并二恶茂基；
R5为烷基、苯基及取代苯基。
优选地，所述R1为4-氯、5-甲基、5-甲氧基、5-溴、6-氯、7-甲基、5,7-2-甲基；R2为甲基、苄基、苯基；R3为2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-叔丁基苯甲基、联苯甲基、4-氟苯甲基、2-甲基苯甲基、3,4-2-氯苯基甲基、环己甲基、环丙甲基、乙烯甲基、1-苯基乙烯甲基、苯并二恶茂甲基；R4为4-甲基苯基、4-氯苯基、4-联苯基、3-甲氧基苯基、2-甲基苯基、萘基、苯并二恶茂基；R5为甲基、2，6二甲基苯基，2，6二乙基苯基，2，6二苯基苯基。
优选地，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
本发明还提供了上述的羟基吲哚酮类衍生物的制备方法，具体为：根据以下的化学反应式，将式Ⅱ所示的靛红、式Ⅲ所示的苄醇、式Ⅳ所示的重氮化合物混溶于无水有机溶剂中，并在金属催化剂和分子筛存在的条件下进行反应，即可得到式(Ⅰ)所示的羟基吲哚酮类衍生物：
优选地，式Ⅱ所示的靛红、式Ⅲ所示的苄醇、式Ⅳ所示的重氮化合物和金属催化剂的反应摩尔比为1.0:(2.0-3.0):(2.0-3.0):(0.02～0.2)。具体地，式Ⅱ所示的靛红、式Ⅲ所示的苄醇、式Ⅳ所示的重氮化合物和金属催化剂的反应摩尔比为1.0:3.0:3.0:0.1。
优选地，反应的温度为-5～40℃，反应的温度为室温，反应的时间为1～2h。
优选地，反应液中式Ⅲ所示苄醇的浓度为0.05～0.5mol/L。
优选地，所述分子筛为
分子筛，所述
分子筛与式Ⅲ所示苄醇的用量比为0～500mg/mmol。
优选地，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、1,2二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯或乙酸乙酯。
优选地，所述金属催化剂包括但不限于金属钯、醋酸铑、辛酸铑、三氟醋酸铑、双[(Α,Α,Α′,Α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、氯化钯、烯丙基二氯化钯、四三苯基膦钯、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、碘化亚铜、六氟膦铜。
进一步地，所述金属催化剂为金属钯、烯丙基二氯化钯、醋酸铑、辛酸铑、双[(Α,Α,Α′,Α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]。具体地，所述金属催化剂为金属钯。
本发明还提供了上述的羟基吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了上述的羟基吲哚酮类衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
优选地，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
优选地，所述肿瘤细胞包括但不限于人骨肉瘤细胞、人成骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞。
本发明还提供了一种抑制肿瘤细胞增殖的药物，以上述的羟基吲哚酮类衍生物为主要活性成分。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，以上述的羟基吲哚酮类衍生物为主要活性成分。
优选地，上述的两种药物，还包括其他能与上述的羟基吲哚酮类衍生物起协同增效作用的抗肿瘤活性成分。
优选地，上述的两种药物，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即上述的两种药物可以与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。
优选地，所述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
进一步地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种羟基吲哚酮类衍生物，所述衍生物结构新颖，同时还具有很好的抗肿瘤作用，尤其是对人骨肉瘤细胞、人成骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞均具有较好的抑制作用，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值，有望制备成抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物，尤其是抗人骨肉瘤细胞、人成骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞的药物。
同时，本发明还提供了所述羟基吲哚酮类衍生物的制备方法，即以重氮化合物、苄醇和靛红为原料，在金属催化剂的催化作用下，于有机溶剂中经过一步反应即可制备得到；本发明的制备方法原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
实施例1羟基吲哚酮类衍生物的制备
按照以下的化学反应式制备羟基吲哚酮类衍生物：
具体制备方法为：将式Ⅱ所示的靛红(0.10mmol)，式Ⅲ所示的苄醇(0.30mmol)，金属钯(0.01mmol，金属催化剂)，
分子筛(100mg)溶于1.0mL有机溶剂二氯甲烷中，配置成混合溶液1；将式Ⅳ所示的重氮化合物(0.3mmol)溶于1.0mL有机溶剂二氯甲烷中配置成溶液2；在室温下，将溶液2在1h内用注射泵加入前述混合溶液1中；混合溶液滴加完毕后，室温条件下搅拌1～2h，直到重氮化合物消耗完全；将反应液过滤，柱层析分离纯化，一共制备得到35种纯的产品(化合物1至35)，即式Ⅰ所示的目标产物羟基吲哚酮类衍生物，所得目标产物的收率均高于在80～95％之间，其非对映选择性在7：1～20：1之间，具有高选择性。
上述制备得到的化合物1至35的结构如表1所示，具体的图谱数据如下：
化合物1的谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝3.9Hz,2H),7.28(d,J＝4.5Hz,2H),7.26–7.18(comp,2H),7.17–7.10(comp,5H),7.06(s,3H),7.02(t,J＝7.4Hz,3H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),4.97(d,J＝11.0Hz,1H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.53(d,J＝10.5Hz,1H),3.24(s,1H),2.98(s,3H),2.14(s,6H)；
化合物2的谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.25–7.20(comp,2H),7.18–7.13(comp,3H),7.11(s,1H),7.10–7.09(m,1H),7.07(s,3H),7.03(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),6.99(dd,J＝7.2,1.8Hz,2H),6.81–6.77(comp,2H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),4.91(d,J＝10.8Hz,1H),4.79(d,J＝10.8Hz,1H),4.50(d,J＝10.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.24(s,1H),2.99(s,3H),2.15(s,6H)；
化合物3的谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.31(comp,4H),7.22(m,1H),7.12(comp,5H),7.06(s,3H),7.00(comp,2H),6.57(d,J＝7.7Hz,1H),4.96(d,J＝11.0Hz,1H),4.83(d,J＝10.9Hz,1H),4.52(d,J＝10.5Hz,1H),3.32(s,1H),2.97(s,3H),2.13(s,6H),1.30(s,10H)；
化合物4的谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(comp,4H),7.34(m,1H),7.23–7.20(m,1H),7.16–7.13(comp,3H),7.10(comp,2H),7.07(s,3H),7.01(comp,3H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(d,J＝11.1Hz,1H),4.89(d,J＝11.1Hz,1H),4.56(d,J＝10.5Hz,1H),3.33(s,1H),2.99(s,3H),2.15(s,6H)；
化合物5的谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30–7.27(comp,3H),7.18(d,J＝6.6Hz,3H),7.07(comp,5H),7.03(comp,3H),6.93(t,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),4.92(d,J＝11.0Hz,1H),4.79(d,J＝11.0Hz,1H),4.53(d,J＝10.5Hz,1H),3.35(s,1H),3.01(s,3H),2.77(s,1H),2.13(s,6H)；
化合物6的谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.21(comp,4H),7.13(comp,4H),7.06(s,3H),7.02–6.95(comp,3H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.97(d,J＝11.0Hz,1H),4.83(d,J＝11.0Hz,1H),4.47(d,J＝10.5Hz,1H),3.17(s,1H),2.97(s,3H),2.40(s,3H),2.16(s,6H)；
化合物7的谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.32–7.25(comp,2H),7.22(m,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,2H),7.14–7.09(comp,2H),7.06(comp,4H),7.03(comp,3H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.88(d,J＝11.5Hz,1H),4.75(d,J＝11.5Hz,1H),4.52(d,J＝10.5Hz,1H),3.46(s,1H),3.01(s,3H),2.13(s,6H)；
化合物8的谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.5Hz,1H),7.59(comp,2H),7.36(comp,2H),7.25(m,1H),7.07(comp,7H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(t,J＝7.6Hz,3H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),5.48(d,J＝11.3Hz,1H),5.29(d,J＝11.3Hz,1H),4.24(d,J＝10.4Hz,1H),3.02(s,1H),2.91(s,3H),2.22(s,6H)；
化合物9谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.75(comp,2H),7.47(comp,3H),7.21(m,1H),7.13(comp,2H),7.10(comp,2H),7.07(s,3H),7.04(s,1H),6.99–6.95(comp,3H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H),5.14(d,J＝11.2Hz,1H),5.02(d,J＝11.3Hz,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,1H),3.22(s,1H),2.97(s,3H),2.14(s,6H)；
化合物10谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.26(m,1H),7.24–7.20(comp,3H),7.14–7.10(comp,3H),7.07(s,3H),7.05–6.98(comp,3H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.29(d,J＝3.2Hz,1H),6.23(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),4.99(q,J＝12.8Hz,2H),4.56(d,J＝10.7Hz,1H),3.12(s,1H),2.97(s,3H),2.17(s,6H)；
化合物11谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(dd,J＝5.2,1.9Hz,3H),7.12(d,J＝10.7Hz,2H),7.07(s,3H),7.06–7.01(comp,3H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.87(d,J＝11.6Hz,1H),4.78(d,J＝11.6Hz,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,1H),3.07(s,1H),3.01(s,3H),2.14(s,6H)；
化合物12谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(comp,2H),7.18(comp,4H),7.10(comp,2H),7.05(s,3H),7.00(d,J＝10.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.60(d,J＝10.6Hz,1H),3.72–3.66(m,1H),3.57(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),3.16(s,1H),3.01(s,3H),2.14(s,6H),1.82–1.71(m,4H),1.68–1.62(m,2H),1.28–1.19(m,3H),0.99(td,J＝12.5,6.9Hz,2H)；
化合物13谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(comp,2H),7.23–7.16(comp,6H),7.15–7.09(comp,4H),7.05(s,3H),7.01(m,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(m,1H),6.17(m,1H),4.61(m,4H),3.27(s,1H),2.99(s,3H),2.10(s,6H)；
化合物14谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.19(comp,4H),7.12–7.08(comp,3H),7.07–7.03(comp,4H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.90(m,1H),5.30–5.24(m,1H),5.16(d,J＝10.3Hz,1H),4.61(d,J＝10.5Hz,1H),4.47(ddd,J＝12.2,5.9,1.0Hz,1H),4.35(ddd,J＝12.2,6.1,1.0Hz,1H),3.13(s,1H),3.02(s,3H),2.14(s,6H)；
化合物15谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(comp,3H),7.11(comp,3H),7.06(s,3H),7.01m,1H),6.96–6.92(comp,2H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),5.87(d,J＝1.4Hz,1H),5.78(d,J＝1.4Hz,1H),5.00(d,J＝11.4Hz,1H),4.94(d,J＝11.4Hz,1H),4.52(d,J＝10.7Hz,1H),3.30(s,1H),2.96(s,3H),2.16(s,6H)；
化合物16谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(m,1H),7.18(comp,4H),7.13–7.10(comp,2H),7.09–7.02(comp,5H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.68(d,J＝10.5Hz,1H),3.78(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),3.65(dd,J＝10.4,7.3Hz,1H),3.16(s,1H),3.02(s,3H),2.14(s,6H),1.13–1.07(m,1H),0.47(m,2H),0.23(m,2H)；
化合物17谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝10.3Hz,1H),7.44(comp,2H),7.33(comp,3H),7.08(s,3H),7.03(comp,4H),6.95(comp,3H),6.28(d,J＝7.7Hz,1H),5.18(dd,J＝16.9,10.7Hz,2H),4.92(d,J＝11.0Hz,1H),3.38(s,1H),2.86(s,3H),2.22(s,6H)；
化合物18谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.35(comp,2H),7.30(comp,3H),7.19–7.13(comp,4H),7.07(s,3H),7.02(comp,3H),6.91(s,1H),6.49(d,J＝7.9Hz,1H),4.96(d,J＝11.1Hz,1H),4.85(d,J＝11.1Hz,1H),4.51(d,J＝10.5Hz,1H),3.05(s,1H),2.98(s,3H),2.30(s,3H),2.15(s,6H)；
化合物19谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(comp,7H),7.25(m,1H),7.22(comp,3H),7.11(s,3H),7.04(comp,2H),6.48(d,J＝8.2Hz,1H),5.01(d,J＝11.1Hz,1H),4.90(d,J＝11.1Hz,1H),4.50(d,J＝10.4Hz,1H),3.57(d,J＝32.7Hz,1H),2.97(s,3H),2.19(s,6H)；
化合物20谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(comp,3H),7.32(comp,3H),7.22(comp,3H),7.11(s,3H),7.06–7.01(comp,4H),6.62(s,1H),5.03(d,J＝11.1Hz,1H),4.88(d,J＝11.1Hz,1H),4.55(d,J＝10.5Hz,1H),3.62(s,1H),2.99(s,3H),2.18(s,6H)；
化合物21谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(comp,2H),7.33(comp,3H),7.21(comp,4H),7.11(s,3H),7.03–6.98(comp,4H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),5.00(d,J＝11.0Hz,1H),4.88(d,J＝11.0Hz,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,1H),3.28(s,3H),3.21(s,1H),2.37(s,3H),2.20(s,6H)；
化合物22谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(comp,2H),7.35–7.30(comp,3H),7.21(comp,4H),7.11(s,3H),7.03(comp,2H),6.79(d,J＝6.1Hz,2H),4.98(d,J＝11.0Hz,1H),4.88(d,J＝11.1Hz,1H),4.51(d,J＝10.6Hz,1H),3.26(s,3H),3.19(s,1H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),2.19(s,6H)；
化合物23谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.38(comp,2H),7.34(comp,3H),7.22–7.14(comp,6H),7.12(s,3H),6.95–6.91(comp,2H),5.06(d,J＝11.1Hz,1H),4.91(d,J＝11.1Hz,1H),4.53(d,J＝10.5Hz,1H),3.57(s,1H),3.20(s,3H),2.20(s,6H).
化合物24谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.40(comp,3H),7.37–7.33(comp,3H),7.23(comp,4H),7.20–7.14(comp,4H),7.12(s,3H),7.08(comp,3H),6.99(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),5.04(d,J＝11.1Hz,1H),4.91(d,J＝2.7Hz,1H),4.88(d,J＝7.6Hz,1H),4.68(d,J＝10.5Hz,1H),4.61(d,J＝15.9Hz,1H),3.26(s,1H),2.20(s,6H)；
化合物25谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(comp,2H),7.28(comp,4H),7.11(comp,3H),7.07(s,4H),7.03(s,1H),6.92(comp,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.97(d,J＝11.1Hz,1H),4.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.48(d,J＝10.5Hz,1H),3.15(s,1H),3.00(s,3H),2.14(s,6H)；
化合物26谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(comp,2H),7.30(comp,3H),7.23(m,1H),7.11(d,J＝10.4Hz,2H),7.06(s,3H),7.05–7.02(m,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.95(d,J＝11.0Hz,1H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.50(d,J＝10.6Hz,1H),3.02(d,J＝2.6Hz,3H),2.26(s,3H),2.14(s,6H)；
化合物27谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(comp,2H),7.41(comp,5H),7.36(comp,3H),7.28(comp,4H),7.13(s,1H),7.10(comp,2H),7.07(s,4H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.99(d,J＝11.1Hz,1H),4.89(d,J＝11.1Hz,1H),4.58(d,J＝10.5Hz,1H),3.14(s,1H),3.02(s,3H),2.15(s,6H)；
化合物28谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(comp,2H),7.32–7.28(comp,3H),7.13(comp,3H),7.07(s,4H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.63(t,J＝7.7Hz,2H),6.49(s,1H),4.99(d,J＝11.1Hz,1H),4.85(d,J＝11.1Hz,1H),4.50(d,J＝10.5Hz,1H),3.65(s,3H),3.02(s,1H),3.01(s,3H),2.15(s,6H)；
化合物29谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(comp,2H),7.29(comp,5H),7.20(comp,2H),7.11–7.08(comp,2H),7.06(s,3H),7.02(comp,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.83(d,J＝10.2Hz,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,1H),4.66(s,1H),3.08(s,3H),2.14(d,J＝2.0Hz,9H)；
化合物30谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.33(m,2H),7.29(dd,J＝5.0,1.8Hz,3H),7.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),7.06(s,3H),7.03–6.96(m,2H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(d,J＝3.4Hz,2H),4.95(d,J＝11.1Hz,1H),4.86(d,J＝11.1Hz,1H),4.43(d,J＝10.5Hz,1H),3.24(s,1H),3.03(s,3H),2.13(s,6H)；
化合物31谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝6.0,3.3Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,3.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.44–7.40(comp,2H),7.31(comp,2H),7.22(comp,4H),7.16(comp,3H),7.07(s,3H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),4.98(d,J＝11.1Hz,1H),4.83(d,J＝11.1Hz,1H),4.70(d,J＝10.5Hz,1H),3.19(s,1H),2.97(s,3H),2.15(s,6H)；
化合物32谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.34(comp,2H),7.31–7.27(comp,3H),7.22(m,1H),7.19–7.13(m,4H),7.11(comp,4H),7.02(comp,3H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.96(d,J＝11.0Hz,1H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.54(d,J＝10.5Hz,1H),3.16(s,1H),3.00(s,3H),2.47(s,4H),1.18(s,6H).
化合物33谱图数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59–7.54(comp,2H),7.46–7.40(comp,8H),7.22(comp,6H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),7.06(comp,5H),7.02(dd,J＝7.8,4.1Hz,2H),6.83(d,J＝10.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,2H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(d,J＝10.6Hz,1H),4.14(d,J＝11.1Hz,1H),4.01(d,J＝11.1Hz,1H),2.92(s,3H),2.80(s,1H).
化合物34谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.25(comp,2H),7.20(comp,3H),7.10–7.04(comp,2H),6.95(comp,3H),6.94–6.90(comp,2H),6.81–6.78(comp,2H),6.40(d,J＝7.7Hz,1H),4.80(d,J＝11.1Hz,1H),4.62(d,J＝11.1Hz,1H),4.36(d,J＝10.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.49(s,1H),2.81(s,3H)；
化合物35谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(comp,2H),7.49(s,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(comp,5H),7.15–7.12(comp,2H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),5.17(d,J＝11.1Hz,1H),5.04(d,J＝11.1Hz,1H),4.60(d,J＝10.4Hz,1H),3.13(s,3H),2.35(s,6H),1.50(s,9H)。
表1羟基吲哚酮类衍生物(化合物1至35)的结构式和分子量
实施例2羟基吲哚酮类衍生物(化合物1至35)对肿瘤细胞的抑制活性
1、测试采用的肿瘤细胞：人骨肉瘤细胞(Sjsa-1)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人成骨肉瘤细胞(Saos2)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人结肠癌细胞(HCT116)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人非小细胞肺癌细胞(A549)(购买自广州赛库生物技术有限公司)、人乳腺癌细胞(MCF-7)(购买自武汉普诺赛生命科技有限公司)。
2、测试方法：采用CCK-8法测定羟基吲哚酮类衍生物(化合物1至35)对于人骨肉瘤细胞，人成骨肉瘤细胞，人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞增殖抑制效果，具体测试过程如下：
(1)将上述肿瘤细胞株用对应的完全培养基分别制成单细胞悬液，单细胞悬液的浓度为50000个细胞/ml，取100uL细胞悬液接种于96孔培养板中，置于CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)中培养24h；其中人骨肉瘤细胞(Sjsa-1)、人结肠癌细胞(HCT116)、人非小细胞肺癌细胞(A549)采用1640培养基(含10％新生牛血清、1％双抗)；人成骨肉瘤细胞(Saos2)采用Mccoy’s 5a培养基(含20％新生牛血清、1％双抗)；人乳腺癌细胞(MCF-7)采用MEM培养基(含10％新生牛血清、1％双抗、0.01mg/mL胰岛素)培养。
(2)分别用DMSO溶解化合物1至35，并配制成10mM的母液，然后依次稀释到浓度为2.5mM、1.67mM、1.11mM、0.74mM、0.49mM、0.33mM、0.22mM、0.15mM。各浓度分别取1.0uL加入到上述每孔细胞中，使终浓度为加入前溶度的1.0％，每一浓度的化合物设置两个平行孔，阴性对照组与空白对照组则加入1.0uL的DMSO，置于CO2培养箱中培养48小时。
(3)培养48h后，除去培养基，并更换新鲜培养基，然后于每孔细胞加入10uL的CCK-8(Cell Counting Kits-8)试剂，37℃孵育2小时后，使用Biotek多功能酶标仪测450nm处的吸光度A，计算化合物1至35对肿瘤细胞生长的抑制率；抑制率的计算方法为：[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A阴性对照组-A空白对照)]x100％，A为吸光度。
(4)用GraphPad Prism7计算出IC50(IC50为抑制50％细胞生长所需的药物浓度)。测得结果如表2所示。
3、测试结果：如表2所示，本发明的化合物1,5，8，12，13，18，19，20对多种肿瘤细胞均表现出一定程度的抑制作用，其中针对人结肠癌细胞，化合物1的IC50为17.94±1.26μM、化合物5的IC50为15.51±1.12μM、化合物8的IC50为11.61±0.54μM、化合物12的IC50为6.47±0.19μM、化合物13的IC50为9.31±0.40μM、化合物18的IC50为18.06±0.83μM化合物19的IC50为6.73±0.22μM、化合物20的IC50为9.2±0.29μM，同时化合物5，8，12对于SJSA-1骨肉瘤肿瘤细胞和MCF-7人乳腺癌细胞均表现出较强的抑制作用。总体来说，本发明的羟基吲哚酮类衍生物在针对此4类肿瘤的抗癌药物的研发中具有潜在应用价值。
表2羟基吲哚酮类衍生物(化合物1至35)对多种癌细胞系的抑制作用
(ND:not detected)
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种羟基吲哚酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
2.权利要求1所述的羟基吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为人骨肉瘤、人结肠癌、人非小细胞肺癌、人乳腺癌。
3.权利要求1所述的羟基吲哚酮类衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞选自人骨肉瘤细胞、人成骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞。
4.一种抑制肿瘤细胞增殖的药物，其特征在于，以权利要求1所述的羟基吲哚酮类衍生物为主要活性成分。
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