CN113582878B - 一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜sgp-17的衍生物sgp-17-52 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种天然产物对映‑贝壳杉烷型二萜SGP‑17的衍生物SGP‑17‑52，其制备包括以下步骤：以SGP‑17为起始原料，用噻吩酰氯对15位羟基保护生成SGP‑17‑1，SGP‑17‑1通过与甲酸乙酯和甲醇钠反应，生成SGP‑17‑2，SGP‑17‑2再通过与羟胺盐酸盐反应生成具有异恶唑环的衍生物SGP‑17‑3，化合物SGP‑17‑3通过在甲醇钠条件下被开环生成SGP‑17‑4,化合物SGP‑17‑4经过DDQ脱氢一步就生成了SGP‑17‑52。该衍生物SGP‑17‑52经过抗肿瘤活性测试，发现其具有显著的抗肿瘤活性。本发明的制备方法新颖、原料易得、操作简单，产物的产率高，易于大量制备，该衍生物可作为治疗肿瘤药物的先导性化合物。

Description

一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17- 52
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一种对映-贝壳杉烷型二萜(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one,SGP-17)的衍生物(ent-kaurane-2-cyano-3,15-dione，SGP-17-52)，其制备方法和该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
根据国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球罹患癌症总新发1929万，死亡996万病例。目前针对恶性肿瘤的治疗主要还是通过化疗、放疗、外科手术、生物疗法等手段，然而药物产生的耐药性和放、化疗的副作用常常导致肿瘤治疗失败，患者生活质量极度下降，造成癌症防治不理想，且癌症发病率还在持续上升。鉴于这一严重的形势，癌症的防治已经成为全球的一个重大挑战。
我国中药或者民族药资源丰富，所含化学成分结构复杂多样，且可作用于多个靶点。运用在临床发挥抗肿瘤治疗作用时疗效显著，对减少不良反应也有良好的作用，且毒副作用小；此外，还可更好地促进癌症患者的康复，改善症状，提高生存率。因此，从中药或者民族药中寻找高效、天然的抗肿瘤活性新药候选化合物是创新药物研究和发掘新药的重要途径之一。迄今，现有技术中未见有本发明中对映-贝壳杉烷型二萜(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one,SGP-17)的衍生物ent-kaurane-2-cyano-3,15-dione(SGP-17-52)的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one,SGP-17)的衍生物SGP-17-52，其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方法来实现的：
一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52，具有结构式(Ⅰ)：
Figure GDA0004100640840000021
该衍生物SGP-17-52的制备方法，包括下述步骤：
Figure GDA0004100640840000022
Reagents:(a)2-Thiophenecarbonyl chloride,Pyridine,DCM；(b)HCO2Et,NaOMe,PhH；(c)NH2OH.HCl,aq EtOH；(d)NaOMe,Et2O,MeOH；(e)DDQ,PhH
制备方法：
(a)化合物SGP-17-1：取对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one)，200mg溶解于10ml的二氯甲烷中，N2护下搅拌，置于0℃下相继加入吡啶(2.0eq,1.324mmol,111.0μl)，2-噻吩甲酰氯(2.0eq,1.324mmol,139.5μl)，搅拌30分钟后，置于常温搅拌2小时，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经过简单的硅胶柱层析得到化合物SGP-17-1(265.0mg，收率：97％)。
(b)化合物SGP-17-2：取化合物SGP-17-1(265mg)溶解于干燥甲苯(10ml)中，N2护下依次加入HCOOEt(1.28mmol,105μL)、甲酸钠(1.28mmol,69.0mg)，搅拌反应2h。TLC点板跟踪，发现原料消失后，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品，经过硅胶柱层析(石油醚/丙酮，20:1)得白色固体SGP-17-2(151.5mg,71.4％)。
(c)化合物SGP-17-3：将化合物SGP-17-2(151.5mg)溶解于10ml的乙醇中，氮气保护下依次加入水(1mL)、盐酸羟胺(238mg)，在85℃下，搅拌反应2h。原料消失后加入H2O稀释，用EtOAc(60mlx3)萃取，合并有机相，4％HCl萃取2次(60ml/次)，再加入饱和NaHCO3萃取2次(60ml/次)，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，硅胶柱层析(石油醚/丙酮,20：1)得白色固体SGP-17-3(93.7mg,62％)。
(d、e)化合物SGP-17-52：将化合物SGP-17-3(93.7mg)溶解于甲醇：乙醚＝1:1(11ml)溶液中，加入甲醇钠(344.7mg)，于常温下氮气保护，搅拌反应2h。原料消失后加入H2O稀释，用EtOAc(60mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，继续将粗品溶解于10ml的干燥的甲苯中，氮气保护下，在室温加入DDQ(62.3mg)，升温至45℃下搅拌反应1h，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml的水淬灭反应，用EtOAc(60mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经硅胶柱层析(石油醚/丙酮，20:1)得白色固体SGP-17-52(76mg,82％)。
该衍生物SGP-17-52在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明衍生物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。所述药物组合物含有0.1-99.5％的衍生物SGP-17-52，优选为0.5-90％，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。
将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。
本发明对映-贝壳杉烷型二萜类衍生物的组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型、如液体制剂(注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等)、固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂，冲剂等)、喷剂、气雾剂等。
本发明的药物可经注射(静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射)和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行抗肿瘤的治疗。
附图说明
图1：化合物SGP-17-52对HEL细胞增殖的抑制作用。
图2：化合物SGP-17-52对K562细胞增殖的抑制作用。
图3：SGP-17-52核磁共振氢谱。
图4：SGP-17-52核磁共振碳谱。
图5：SGP-17-52高分辨质谱。
具体实施方式
下面用本发明的附图和实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52，其制备包括以下步骤：以SGP-17为起始原料，用噻吩酰氯对15位羟基保护生成SGP-17-1，SGP-17-1通过与甲酸乙酯和甲醇钠反应，生成SGP-17-2，SGP-17-2再通过与羟胺盐酸盐反应生成具有异恶唑环的衍生物SGP-17-3，化合物SGP-17-3通过在甲醇钠条件下被开环生成SGP-17-4,化合物SGP-17-4经过DDQ脱氢一步就生成了SGP-17-52。
实施例1：
衍生物SGP-17-52的制备，其制备路线如下：
Figure GDA0004100640840000041
Reagents:(a)2-Thiophenecarbonyl chloride,Pyridine,DCM；(b)HCO2Et,NaOMe,PhH；(c)NH2OH.HCl,aq EtOH；(d)NaOMe,Et2O,MeOH；(e)DDQ,PhH
制备方法：
(a)化合物SGP-17-1：取对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17(15β-Hydroxy-ent-kaur-16-en-3-one)，200mg溶解于10ml的二氯甲烷中，N2护下搅拌，置于0℃下相继加入吡啶(2.0eq,1.324mmol,111.0μl)，2-噻吩甲酰氯(2.0eq,1.324mmol,139.5μl)，搅拌30分钟后，置于常温搅拌2小时，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经过简单的硅胶柱层析得到化合物SGP-17-1(265.0mg，收率：97％)。
(b)化合物SGP-17-2：取化合物SGP-17-1(265mg)溶解于干燥甲苯(10ml)中，N2护下依次加入HCOOEt(1.28mmol,105μL)、甲酸钠(1.28mmol,69.0mg)，搅拌反应2h。TLC点板跟踪，发现原料消失后，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品，经过硅胶柱层析(石油醚/丙酮，20:1)得白色固体SGP-17-2(151.5mg,71.4％)。
(c)化合物SGP-17-3：将化合物SGP-17-2(151.5mg)溶解于10ml的乙醇中，氮气保护下依次加入水(1mL)、盐酸羟胺(238mg)，在85℃下，搅拌反应2h。原料消失后加入H2O稀释，用EtOAc(60mlx3)萃取，合并有机相，4％HCl萃取2次(60ml/次)，再加入饱和NaHCO3萃取2次(60ml/次)，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，硅胶柱层析(石油醚/丙酮,20：1)得白色固体SGP-17-3(93.7mg,62％)。
(d、e)化合物SGP-17-52：将化合物SGP-17-3(93.7mg)溶解于甲醇：乙醚＝1:1(11ml)溶液中，加入甲醇钠(344.7mg)，于常温下氮气保护，搅拌反应2h。原料消失后加入H2O稀释，用EtOAc(60mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，继续将粗品溶解于10ml的干燥的甲苯中，氮气保护下，在室温加入DDQ(62.3mg)，升温至45℃下搅拌反应1h，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml的水淬灭反应，用EtOAc(60mlx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经硅胶柱层析(石油醚/丙酮，20:1)得白色固体SGP-17-52(76mg,82％)。
上述化合物的波谱数据如下，图谱参见图3-5：
Figure GDA0004100640840000061
化合物SGP-17-1:1H NMR(600MHz,CDCl3):δH7.84(1H,dd,J＝1.2,3.6Hz),7.59(1H,dd,J＝1.2,4.8Hz),7.14(1H,q,J＝3.6,4.8,Hz),5.37(1H,s),5.02(1H,s),5.01(1H,s),2.76(1H,s),2.49(2H,dd,J＝8.4,9.6,Hz),2.07-2.13(2H,m),1.92(1H,m),1.74(1H,m),1.42-1.64(7H,m),1.37(1H,m),1.27(2H,m),1.13(3H,s),1.05(3H,s),1.03(3H,s)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δC218.0,162.3,152.8,133.9,133.5,132.6,127.8,107.3,81.8,53.9,47.1,47.0,46.2,40.6,39.5,38.3,37.8,36.1,34.1,33.2,27.2,21.0,20.9,18.4,18.0.HR-EI-MS m/z435.1964[M+Na]+(C25H32O3SNa,calcd435.1964).
Figure GDA0004100640840000062
化合物SGP-17-2：1H NMR(600MHz,CDCl3):δH14.91(1H,s),8.59(1H,s),5.11(1H,s),5.00(1H,s)，3.82(1H,s),2.71(1H,s),2.49(1H,d,J＝14.4Hz),1.95(2H,t,J＝15.0Hz),1.87(2H,m),1.18(3H,s),1.12(3H,s),1.01(3H,s)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δC 190.8,188.1,158.0,105.8,105.1,82.3,51.4,45.4,44.2,40.3,39.6,37.8,37.6,36.0,33.0,30.9,28.5,20.9,20.7,18.6,16.6.ESI-MS:m/z 329[M-H]-.
Figure GDA0004100640840000063
化合物SGP-17-3:1H NMR(600MHz,CDCl3):δH 8.0(1H,s),5.12(1H,br s),5.00(1H,d,J＝3.0Hz),3.84(1H,s),2.71(1H,br s),2.68(1H,d,J＝15.0Hz),2.03(1H,d,J＝15.6Hz),1.96(1H,d,J＝12.0Hz),1.30(3H,s),1.21(3H,s),1.10(1H,dd,J＝4.8,12.0Hz),1.00(3H,s)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 172.9,157.9,150.2,108.8,105.1,82.2,52.8,45.6,44.8,40.1,40.0,37.6,35.9,35.8,34.8,33.1,29.0,21.2,20.2,18.6,17.6.ESIMS:m/z 328[M+H]+.
Figure GDA0004100640840000064
化合物SGP-17-52:1H NMR(600MHz,CDCl3):δH7.75(1H,s),6.03(1H,s),5.36(1H,s),3.14(1H,m),2.30(1H,d,J＝12.0Hz),1.98(1H,ddd,J＝4.2,13.8Hz),1.80-1.92(2H,m),1.68-1.92(3H,m),1.50-1.57(4H,m),1.44(1H,m),1.35(3H,s),1.22(3H,s),1.17(3H,s).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 208.4,197.8,169.1,148.1,116.3,114.8,114.6,51.9,51.7,45.0,44.9,42.6,37.5,36.9,32.6,31.6,28.3,21.3,20.2,19.1,18.5.HR-EI-MS m/z 346.1769[M+Na]+(C21H25NO2Na,calcd 346.1778)./>
实施例2：
本发明化合物对各种肿瘤细胞株的抑制作用：
(1)实验材料：本实施例中所用的两株人白血病细胞系(HEL和K562)来自贵州省中国科学院天然产物重点实验室(贵州，贵阳)；四甲基偶氮唑蓝(MTT)粉末及二甲基亚砜(DMSO)，SolaRbio中国北京；RPMI-1640培养液，美国HyClone公司；胎牛血清(FBS)，四季青公司；96孔板，美国Nest公司。
(2)实验方法：将HEL和K562细胞在含有10％FBS、1％青链霉素的RPMI-1640培养液，5％CO2，37℃的条件下培养，细胞培养3天后，观察细胞的生长状态和细胞密度，当细胞长到80％时，进行细胞传代。将培养皿中的细胞收集转移至离心管中，800rpm离心3min后弃去上清，加入上述RPMI-1640培养液3mL，吹打混匀使细胞重悬均匀，按照1×105个/mL接种于96孔培养板中，每孔加入200μL细胞原液，放置于37℃培养箱孵育24h后，加入不同浓度的SGP-17-52，每个浓度5个复孔。在37℃培养箱里分别持续处理24h、48h和72h后，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，放入培养箱中继续培养3-4h。4h后小心吸去孔内的上清液。之后每孔加入150μL的DMSO，摇床37℃震荡10min，490nm测吸光值。计算细胞存活率，每实验重复三次。
(3)活性结果：SGP-17-52以剂量和时间依赖性的方式抑制HEL和K562细胞的增殖(图1-2)，其处理48h的IC50值约为1μmol/L，低于阳性对照药阿霉素(IC50值为1.84±0.35μmol/L)的抑制效果，说明SGP-17-52具有较好的抗肿瘤效果。
实施例3：
片剂：实施例1所得任一种化合物10mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg；
制备方法：将化合物、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，化合物含量为10mg。
实施例4：
安瓿剂：实施例1所得任一种化合物2mg，氯化钠10mg；
制备方法：将化合物和氯化钠溶解在适量的注射用水中，过滤所得滤液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例5：
胶囊剂：实施例1所得任一种化合物10mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg
制备方法：将化合物与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊中，每个胶囊重200mg，活性成分为10mg。
本发明对映-贝壳杉烷型二萜类衍生物的组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型、如液体制剂(注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等)、固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂，冲剂等)、喷剂、气雾剂等。
本发明的药物可经注射(静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射)和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行抗肿瘤的治疗。
本发明的制备方法新颖、原料易得、操作简单，产物的产率高，易于大量制备，该衍生物可作为治疗肿瘤药物的先导性化合物。

Claims (6)

1.一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52，其特征在于：该衍生物SGP-17-52具有以下结构式(Ⅰ)
Figure QLYQS_1
其制备路线如下：
Figure QLYQS_2
试剂：(a)2-噻吩甲酰氯，吡啶，二氯甲烷；(b)甲酸乙酯，甲醇钠，甲苯；(c)盐酸羟胺，乙醇溶液；(d)甲醇钠，乙醚，甲醇；(e)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌，甲苯；
以SGP-17为起始原料，用噻吩酰氯对15位羟基保护生成SGP-17-1，SGP-17-1通过与甲酸乙酯和甲醇钠反应，生成SGP-17-2，SGP-17-2再通过与羟胺盐酸盐反应生成具有异恶唑环的衍生物SGP-17-3，化合物SGP-17-3通过在甲醇钠条件下被开环生成SGP-17-4,化合物SGP-17-4经过DDQ脱氢一步就生成了SGP-17-52。
2.如权利要求1所述的一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(a)化合物SGP-17-1制取：取200mg的对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17溶解于10ml的二氯甲烷中，N2护下搅拌，置于0℃下相继加入吡啶2.0eq、1.324mmol、111.0μl，2-噻吩甲酰氯2.0eq、1.324mmol、139.5μl，搅拌30分钟后，置于常温搅拌2小时；TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经过简单的硅胶柱层析得到化合物SGP-17-1；
(b)化合物SGP-17-2制取：取265mg的化合物SGP-17-1溶解于干燥10ml甲苯中，N2护下依次加入1.28mmol、105μL的HCOOEt和1.28mmol、69.0mg的甲酸钠，搅拌反应2h；TLC点板跟踪，发现原料消失后，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品，经过硅胶柱层析得白色固体SGP-17-2，硅胶柱层析采用的试剂为石油醚/丙酮，石油醚/丙酮为20:1；
(c)化合物SGP-17-3制取：将151.5mg化合物SGP-17-2溶解于10ml的乙醇中，氮气保护下依次加入1mL水、238mg盐酸羟胺，在85℃下，搅拌反应2h；原料消失后加入H2O稀释，用60ml x 3的EtOAc萃取，合并有机相，4％HCl萃取2次、60ml/次，再加入饱和NaHCO3萃取2次、60ml/次，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经过硅胶柱层析得白色固体SGP-17-3，硅胶柱层析采用的试剂为石油醚/丙酮，石油醚/丙酮为20:1；
(d、e)化合物SGP-17-52制取：将93.7mg化合物SGP-17-3溶解于甲醇：乙醚＝1:1、11ml的溶液中，加入344.7mg甲醇钠，于常温下氮气保护，搅拌反应2h；原料消失后加入H2O稀释，用60ml x 3的EtOAc萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，继续将粗品溶解于10ml的干燥的甲苯中，氮气保护下，在室温加入62.3mg的DDQ，升温至45℃下搅拌反应1h，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml的水淬灭反应，用60ml x 3的EtOAc萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，经硅胶柱层析，得白色固体SGP-17-52，硅胶柱层析采用的试剂为石油醚/丙酮，石油醚/丙酮为20:1。
3.如权利要求1所述的一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52的应用，其特征在于：在制备抗肿瘤药物中的应用，作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
4.如权利要求3所述的一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52的应用，其特征在于：所述药物组合物含有0.1-99.5％的衍生物SGP-17-52，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
5.如权利要求4所述的一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52的应用，其特征在于：所述药物组合物含有0.5-90％的衍生物SGP-17-52，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
6.如权利要求4或5所述的一种天然产物对映-贝壳杉烷型二萜SGP-17的衍生物SGP-17-52的应用，其特征在于：所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂或者填料。
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CN102584760A (zh) * 2011-01-13 2012-07-18 中国科学院上海药物研究所 一种对映-贝壳杉烷型二萜及其衍生物和制备方法

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