CN113845483B - 一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用，将5‑氟尿嘧啶在碱的作用下与溴代乙酸发生取代反应得到中间产物5‑氟尿嘧啶乙酸，在缩合剂作用下，粉背蕨酸与哌嗪反应得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺；前两步骤获得的两组分中间产物在缩合剂作用下反应，得到中间产物粉背蕨酸‑5‑氟尿嘧啶哌嗪酰胺；最后，在碱的作用下，中间产物粉背蕨酸‑5‑氟尿嘧啶哌嗪酰胺与苄基溴化合物反应得到粉背蕨酸‑5氟尿嘧啶衍生物，本发明合成过程简易快捷，且合成效率高，经分离后的化合物纯度高，合成制备得到的粉背蕨酸衍生物有望应用于抗肿瘤药物领域。

Description

一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用。
背景技术
银粉背蕨(Aleuritopteris argentea(Gmel.)Fée)又名通经草、金丝草、铜丝草、金牛草，是中国蕨科粉背蕨属植物，其分布于尼泊尔、缅甸、印度北部、俄罗斯、蒙古、朝鲜、日本和中国。在中国，银粉背蕨广泛分布于全国各省区，多生长于海拔50至3900米石灰岩石缝及墙缝中。银粉背蕨全草可以入药，具有活血调经、补虚止咳、解毒消肿和利尿通乳等功效，被用于治疗月经不调，闭经腹痛，肺结核咳嗽，咯血等症状。在我国，银粉背蕨的民间药用历史悠久，早在十七世纪蒙古族、藏族等少数民族就将其用于治疗肺结核咯血、月经不调等病症，并被记载于《晶珠本草》等医籍中。(严岳鸿，张宪春.中国蕨类植物多样性与地理分布[M].北京：科学出版社，2013：269.)药理研究证实银粉背蕨具有抗炎功效，且其药理作用主要与黄酮类组分有关。在现代临床研究中，有关通经草临床报道很少。代明山等曾观察蒙药明目七味丸配合明目小剂的疗效，该药的主要成分来源于诃子、川楝子、栀子、银粉背蕨、铁屑、甘草、小茴香等，其对70例术后晚期青光眼患者的治疗作用具有疗程短、效果显著等特点。(代明山,阿拉坦图雅.蒙药治疗术后晚期青光眼[J].中医药学刊,2005,23(10):1918-1918.)
银粉背蕨中含有粉背蕨酸、黄脂酸等萜类化合物、多种黄酮类化合物、绿原酸、生物碱及多糖等物质。上田博之等首次从银粉背蕨中分离得到粉背蕨酸，鉴定了其结构并发现不同产地银粉背蕨粉背蕨酸含量有较显著差异。(上田博之.银粉背蕨叶中的一个新化合物[J].药学研究(日)，1960，32(5)：354.上田博之，岩田忠治，大竹良幸.银粉背蕨中的二萜化合物粉背蕨酸的结构[J].医学中央杂志(日)，1964，195(3)：287.)赵迎春等对粉背蕨酸也进行了分离、纯化和结构鉴定，并采用HPLC法测得其在通经草叶中的含量为2.36％至3.75％。(赵迎春，王晓莉，赵云丽，等.通经草叶中粉背蕨酸的分离及含量测定[J].沈阳药科大学学报，2008，25(1)：52-55.)。
粉背蕨酸属于半日花烷型二萜类物质，具有抗肿瘤、抗菌、强心等生物活性，具有重要的开发价值。目前，粉背蕨酸的结构修饰研究相对较少，中国发明专利CN201910151981.2公开了粉背蕨酸的胺化衍生及其在抗肿瘤方面的用途。继续探究粉背蕨酸新系列衍生物的合成，研究其构效关系，发现具有高生物活性、低毒性的粉背蕨酸衍生物具有重要的意义。
5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。该物质为白色或类白色结晶粉末，微溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿，溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液，它是一种作用于DNA合成期的抗恶性肿瘤药物，对增殖性细胞各项均有杀伤作用。适应于乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌和头颈部肿瘤等治疗，也可作为放射治疗的增敏剂，还可以局部应用与治疗基底细胞癌和某些恶性皮肤病。(扈靖，刘彦清，韩士田，等.5-氟尿嘧啶衍生物的抗癌活性研究[J].河北师范大学学报，2006，30(5)：580-584.)
为寻找更多具有高效低毒的5-氟尿嘧啶的衍生物，近年来，一些5-氟尿嘧啶的6位取代的衍生物，如6-位烷氧基取代、6-位芳基取代、6-位烷硫基取代的5-氟尿嘧啶衍生物已成功被制备并用于生理活性的研究。结果表明，一些6-位取代的5-氟尿嘧啶衍生产物具有优良的抗肿瘤活性。部分苄基取代的化合物，如诺霉素、阿霉素具有良好的抗肿瘤活性。(游金宗，王彦广，邵爽，等.5-氟尿嘧啶异常6-位苄基化反应[J].浙江教育学院学报，2007，4：56-61.)
鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。
发明内容
本发明的目的在于解决如何对粉背蕨算进行结构修饰，增强粉背蕨酸母环的活性，从中发现具有抗肿瘤活性新分子的问题，提供了一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用。
为了实现上述目的，本发明公开了一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物，所述杂合物结构通式如下：
其中，R为苯基、含取代苯基或萘基。
所述杂合物结构式如下：
化合物6a：3-苄基-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6b：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-3-(2-甲基苄基)-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6c：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(3-甲基苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6d：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(4-甲基苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6e：5-氟-3-(4-氟苄基)-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6f：3-(4-氯苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6g：3-(4-溴苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6h：3-(2，4-二氯苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6i：3-(3，4-二氯苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6j：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6k：4-((5-氟-3-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
化合物6l：5-氟-3-三氟甲基-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-((4-三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6m：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-((4-三氟甲氧基)苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6n：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6o：4-((5-氟-3-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-yl)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-yl)-2-氧代乙基)-2，6-dioxo-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
化合物6p：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(萘-1-基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
化合物6q：5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(萘-2-基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
上述粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的合成路线为：
其中，R为苯基、取代苯基、萘基。
本发明还公开了上述粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，包括如下步骤：
S1：将5-氟尿嘧啶(1)与氢氧化钾粉末加入水中溶解，将反应体系升温至60℃搅拌，之后加入溴乙酸水溶液，待反应完全后，反应体系冷却至室温，缓慢滴加浓盐酸，直到析出大量白色固体，过滤，用水和乙醇洗涤得到的固体，得到中间产物5-氟尿嘧啶乙酸(2)；
S2：取粉背蕨酸(3)粉末加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和哌嗪，室温下搅拌，反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺(4)；
S3：将步骤S1、S2中得到的物5-氟尿嘧啶乙酸(2)和粉背蕨哌嗪酰胺(4)加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，室温下搅拌，待反应完全后，萃取、洗涤、干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶层析的方法分离纯化，得到中间产物粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)；
S4：将步骤S3中得到的粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末及有机溴化物，室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶层析的方法分离纯化，即可得粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物。
所述步骤S1、S2、S3、S4中，通过TLC点板查看反应是否完全转化。
所述步骤S2、S3、S4中萃取溶剂均为乙酸乙酯。
所述步骤S2、S3、S4中洗涤有机相为饱和食盐水。
所述步骤S2、S3、S4中干燥有机相为无水硫酸钠。
所述步骤S2中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷：甲醇＝10～20：1，所述步骤S3中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷：甲醇＝20～30：1，所述步骤S4中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷：甲醇＝30～50：1。
所述步骤S4中的有机溴化物为含溴化苯结构的有机化合物。
本发明还公开了上述粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术比较本发明的有益效果在于：
1、合成过程简单方便，且合成效率高，经分离后的化合物纯度高；
2、在抗肿瘤活性筛选中，大部分的衍生物均表现出一定的抗肿瘤活性，其中部分衍生物具有较好的抗肿瘤效果，例如衍生物6a、6b、6h和6i对MCF-7的抑制活性及衍生物6c、6d、6e、6g、6h和6i对A549的抑制活性较好，IC50均小于30μM；其中，对MCF-7的抑制活性最好的是衍生物6b，IC50为24.33±2.55μM；对A549的抑制活性最好的是衍生物6g，IC50为21.64±1.27μM，衍生物6h、6i为抗肿瘤活性综合表现较好的化合物；
3、本发明的粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物有应用于抗肿瘤药物的制备的潜力。
具体实施方式
以下具体实施例，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
实施例1
2-(5-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸(化合物2)的制备：
取650mg5-F尿嘧啶粉末(1)加入5mL水中搅拌，然后缓慢加入420mg氢氧化钾粉末，然后置于60℃反应30min。之后缓慢加入694mg溴乙酸固体，继续反应。待反应完全后冷却至室温，然后向反应体系滴加浓盐酸直至析出大量白色固体。过滤，依次用冷水及乙醇洗涤得到的固体。在真空环境当中除去溶剂后得到中间产物5-F尿嘧啶乙酸(2)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H)，8.09(d，1H，4.37(s，2H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.20，157.60(d，J＝25.4Hz)，148.53，138.15(d，J＝232.5Hz)，128.80(d，J＝35.2Hz)，47.57。
实施例2
(E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊-2-烯-1-酮(化合物4)的制备：
取粉背蕨酸(3)粉末320mg加入10mL二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺195mg、N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐432mg和哌嗪129mg，在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺(4)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.72(d，J＝12.6Hz，1H，14-H)，4.87(s，1H，17-H)，4.51(s，1H，17-H)，4.01-3.51(m，5H，a-H)，3.25(dd，J＝11.9，4.2Hz，1H，3-H)，3.17(m，2H，a-H)，2.42(d，J＝17.0Hz，1H，7-H)，2.27(t，J＝15.3Hz，12-H)，2.02-1.92(m，2H，7，12-H)，1.90(s，3H，16-CH3)，1.82-1.47(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(qd，J＝12.9，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(t，J＝13.2Hz，1H，1-H)，1.10-1.03(m，1H，5-H)，1.00(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3)。
实施例3
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-yl)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物5)的制备：
取粉背蕨酸哌嗪酰胺(4)粉末300mg加入10mL二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺150mg、N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐334mg和中间产物5-氟尿嘧啶乙酸(2)100mg，在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)。
核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝89.7Hz，1H，NH)，7.31(d，J＝37.4Hz，1H，g-H)，5.74(s，1H，14-H)，4.87(s，1H，17-H)，4.56(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.80-3.45(m，8H，a-H)，3.25(d，J＝10.8Hz，1H，3-H)，2.41(d，J＝12.8Hz，1H，7-H)，2.26(ddd，J＝13.2，9.7，3.0Hz，1H，12-H)，1.94(m，2H，7-H，12-H)，1.90(s，3H，16-CH3)，1.82-1.49(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.38(td，J＝12.8，3.7Hz，1H，6-H)，1.19-1.13(m，1H，1-H)，1.07(d，J＝12.1Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).1
实施例4
3-苄基-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6a)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、苄溴4.6mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝7.3Hz，1H，2×Ph-H)，7.32-7.27(m，3H，3×Ph-H)，7.23(d，J＝10.3Hz，1H，g-H)，5.73(s，1H，14-H)，5.12(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.54(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.73-3.43(m，8H，a-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.1Hz，1H，3-H)，2.41(dt，J＝12.9，3.2Hz，1H，7-H)，2.26(ddd，J＝14.0，9.9，3.9Hz，1H，12-H)，1.98-1.92(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.80-1.55(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.39(qd，J＝13.0，4.4Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.3，3.6Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：85％，熔点：84-86℃，质谱数据：C37H49FN4O5[M+H]+，计算值：649.3760，实测值：649.3737。
实施例5
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-3-(2-甲基苄基)-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6b)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、2-甲基苄溴5.0mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H，g-H)，7.18-7.07(m，3H，3×Ph-H)，7.06-6.99(m，1H，Ph-H)，5.73(s，1H，14-H)，5.14(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.55(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.77-3.41(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.7，3.9Hz，1H，3-H)，2.43(s，3H，Ph-CH3)，2.43(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.96(m，J＝15.7Hz，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.84-1.55(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.18(d，J＝13.7Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：80％，熔点：114-116℃，质谱数据：C38H51FN4O5[M+H]+，计算值：663.3916，实测值：663.3893。
实施例6
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(3-甲基苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6c)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、3-甲基苄溴5.0mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H，g-H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H，2×Ph-H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，5.73(s，1H，14-H)，5.09(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.54(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.74-3.48(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.31(s，3H，Ph-CH3)，2.29-2.22(m，1H，12-H)，1.99-1.92(m，2H，7-H，12-H)，1.91(d，J＝1.1Hz，3H，16-CH3)，1.81-1.58(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.39(qd，J＝12.9，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.2，3.8Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：88％，熔点：102-104℃，质谱数据：C38H51FN4O5[M+H]+，计算值：663.3916，实测值：663.3895。
实施例7
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(4-甲基苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6d)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-甲基苄溴5.0mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝7.8Hz，2H，2×Ph-H)，7.21(s，1H，g-H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H，2×Ph-H)，5.74(s，1H，14-H)，5.09(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.53(s，1H，17-H)，4.52(s，2H，c-CH2)，3.76-3.48(m，8H，a-H)，3.25(dd，J＝11.7，4.2Hz，1H，3-H)，2.42(d，J＝12.8Hz，1H，7-H)，2.30(s，3H，Ph-CH3)，2.26(d，J＝12.0Hz，1H，12-H)，1.96(d，J＝17.0Hz，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-H)，1.82-1.55(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(dd，J＝13.1，4.3Hz，1H，6-H)，1.17(t，J＝12.8Hz，1H，1-H)，1.07(d，J＝12.3Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-H)，0.78(s，3H，19-H)，0.70(s，3H，20-H).
产率：88％，熔点：113-115℃，质谱数据：C38H51FN4O5[M+H]+，计算值：663.3916，实测值：663.3902。
实施例8
5-氟-3-(4-氟苄基)-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6e)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-氟苄溴5.0mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.22(s，0H)，6.97(t，J＝8.5Hz，2H)，5.74(s，1H，14-H)，5.09(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.56(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.81-3.41(m，8H，a-CH2)，3.25(dd，J＝11.8，4.3Hz，1H，3-H)，2.42(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.95(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.83-1.57(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.41(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.18(td，J＝13.0，3.5Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.70(s，3H，20-CH3).
产率：82％，熔点：77-79℃，质谱数据：C37H48F2N4O5[M+H]+，计算值：667.3666，实测值：667.3655。
实施例9
3-(4-氯苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6f)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-氯苄溴5.5mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.2Hz，2H，2×Ph-H)，7.29-7.25(m，3H，2×Ph-H，g-H)，5.74(s，1H，14-H)，5.08(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.55(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.79-3.45(m，8H，a-CH2)，3.25(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.96(m，J＝14.2Hz，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.83-1.56(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.2，3.7Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：85％，熔点：80-82℃，质谱数据：C37H48FClN4O5[M+H]+，计算值：683.3370，实测值：683.3353。
实施例10
3-(4-溴苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6g)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-溴苄溴6.7mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ph-H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H，2×Ph-H)，7.22(s，1H，g-H)，5.75(s，1H，14-H)，5.07(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.55(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.79-3.45(m，8H，a-H)，3.25(d，J＝11.3Hz，1H，3-H)，2.42(d，J＝12.6Hz，1H，7-H)，2.33-2.22(m，1H，12-H)，2.00-1.93(m，2H，7-H，12-H)，1.92(s，3H，16-H)，1.83-1.57(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.47-1.37(m，1H，6-H)，1.17(t，J＝13.0Hz，1H，1-H)，1.07(d，J＝12.3Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-H)，0.77(s，3H，19-H)，0.70(s，3H，20-H).
产率：88％，熔点：94-96℃，质谱数据：C37H48FBrN4O5[M+H]+，计算值：727.2865，实测值：727.2853。
实施例11
3-(2，4-二氯苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6h)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、2,4-二氯苄溴6.4mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.0Hz，1H，Ph-H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H，Ph-H)，7.30(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H，Ph-H)，7.23(s，1H，g-H)，5.74(s，1H，14-H)，5.06(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.55(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.82-3.45(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.33-2.21(m，1H，12-H)，2.01-1.92(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.83-1.54(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(qd，J＝12.9，4.2Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.0，3.5Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：75％，熔点：102-103℃，质谱数据：C37H47FCl2N4O5[M+H]+，计算值：717.2980，实测值：717.2960。
实施例12
3-(3，4-二氯苄基)-5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6i)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、3,4-二氯苄溴6.4mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H，Ph-H)，7.29(s，1H，g-H)，7.16(s，1H，Ph-H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H，Ph-H)，5.73(s，1H，14-H)，5.22(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.56(s，2H，c-CH2)，4.51(s，1H，17-H)，3.76-3.44(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.7，4.3，2.3Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.96(m，J＝17.2Hz，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.82-1.57(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.39(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.1，3.8Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：83％，熔点：87-89℃，质谱数据：C37H47FCl2N4O5[M+H]+，计算值：717.2980，实测值：717.2963。
实施例13
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6j)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-甲氧基苄溴5.4mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.3Hz，2H，2×Ph-H)，7.20(s，1H，g-H)，6.84-6.80(m，2H，2×Ph-H)，5.74(s，1H，14-H)，5.06(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.53(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.77(s，3H，Ph-OCH3)，3.74-3.48(m，8H，a-CH2)，3.25(dd，J＝11.8，4.4Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.99-1.93(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.82-1.55(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.39(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.3，3.7Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.3，2.6Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.70(s，3H，20-CH3).
产率：85％，熔点：85-86℃，质谱数据：C38H51FN4O6[M+H]+，计算值：679.3865，实测值：679.3851。
实施例14
4-((5-氟-3-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物6k)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-溴甲基苯甲酸甲酯6.1mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ph-H)，7.47(d，J＝7.9Hz，2H，2×Ph-H)，7.34(s，1H，g-H)，5.73(s，1H，14-H)，5.16(s，2H，Ph-CH2)，4.86(s，1H，17-H)，4.57(d，J＝8.6Hz，2H，c-CH2)，4.51(s，1H，17-H)，3.89(s，3H，O＝C-OCH3)，3.75-3.50(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.99-1.92(m，2H，7-H，12-H)，1.89(s，3H，16-CH3)，1.80-1.51(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.41(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.15(td，J＝13.1，3.5Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：70％，熔点：86-87℃，质谱数据：C39H51FN4O7[M+H]+，计算值：707.3815，实测值：707.3794。
实施例15
5-氟-3-三氟甲基-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-((4-三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6l)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-三氟甲基苄溴6.4mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.60-7.52(m，4H，4×Ph-H)，7.24(s，1H，g-H)，5.74(s，1H，14-H)，5.17(s，2H，Ph-CH2)，4.87(d，J＝1.7Hz，1H，17-H)，4.55(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.82-3.44(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.8，4.3Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.31-2.23(m，1H，12-H)，1.99-1.92(m，2H，7-H，12-H)，1.91(d，J＝1.1Hz，3H，16-CH3)，1.82-1.55(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.2，3.7Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.70(s，3H，20-CH3).
产率：90％，熔点：100-102℃，质谱数据：C38H48F4N4O5[M+H]+，计算值：717.3634，实测值：717.3605。
实施例16
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-((4-三氟甲氧基)苄基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6m)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-三氟甲氧基苄溴6.8mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.45(m，2H，2×Ph-H)，7.24(s，1H，g-H)，7.18-7.10(m，2H，2×Ph-H)，5.74(d，J＝1.7Hz，1H，14-H)，5.11(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.55(s，2H，c-CH2)，4.52(s，1H，17-H)，3.63(m，J＝46.9Hz，8H，a-CH2)，3.25(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.33-2.21(m，1H，12-H)，2.01-1.92(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.83-1.55(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(qd，J＝12.8，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.1，3.8Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.70(s，3H，20-CH3).
产率：80％，熔点：99-101℃，质谱数据：C38H48F4N4O6[M+H]+，计算值：733.3583，实测值：733.3568。
实施例17
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6n)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-硝基苄溴5.8mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H，2×Ph-H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H，2×Ph-H)，7.25(s，1H，g-H)，5.74(s，1H，14-H)，5.21(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.56(s，2H，c-CH2)，4.51(s，1H，17-H)，3.78-3.47(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.33-2.22(m，1H，12-H)，1.98-1.93(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.82-1.55(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.38(td，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.1，3.6Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.7，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：88％，熔点：102-104℃，质谱数据：C37H48FN5O7[M+H]+，计算值：694.3611，实测值：694.3598。
实施例18
4-((5-氟-3-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-yl)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-yl)-2-氧代乙基)-2，6-dioxo-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈(化合物6o)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、4-溴甲基苯甲腈5.2mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ph-H)，7.55-7.50(m，2H，2×Ph-H)，7.26(s，1H，g-H)，5.74(s，1H，14-H)，5.16(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.56(s，2H，c-CH2)，4.51(s，1H，17-H)，3.76-3.48(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.8，4.3Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.7，4.2，2.4Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.98-1.93(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.82-1.60(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.40(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.3，3.7Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：86％，熔点：87-88℃，质谱数据：C38H48FN5O5[M+H]+，计算值：674.3712，实测值：674.3707。
实施例19
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(萘-1-基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6p)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、1-溴甲基萘5.9mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝8.5Hz，1H，Ph-H)，7.84(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H，Ph-H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，7.55(ddd，J＝8.3，6.7，1.3Hz，1H，Ph-H)，7.49(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H，Ph-H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H，Ph-H)，7.31(s，2H，Ph-H，g-H)，5.72(s，1H，14-H)，5.64(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.51(s，3H，c-CH2，17-H)，3.76-3.36(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.8，4.3Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.35-2.21(m，1H，12-H)，1.94(m，J＝12.9，6.3Hz，2H，7-H，12-H)，1.90(s，3H，16-CH3)，1.81-1.54(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.39(qd，J＝13.0，4.1Hz，1H，6-H)，1.15(td，J＝13.3，3.8Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：86％，熔点：103-104℃，质谱数据：C41H51FN4O5[M+H]+，计算值：699.3916，实测值：699.3896。
实施例20
5-氟-1-(2-(4-((E)-5-([1R，4aS，6R，8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-(萘-2-基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物6q)的制备：
取粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺(5)粉末15mg加入2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末3.7mg、2-溴甲基萘5.9mg，混合均匀后在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H，Ph-H)，7.79(td，J＝8.6，8.1，4.6Hz，3H，3×Ph-H)，7.59-7.52(m，1H，Ph-H)，7.48-7.41(m，2H，2×Ph-H)，7.23(s，1H，g-H)，5.73(s，1H，14-H)，5.29(s，2H，Ph-CH2)，4.87(s，1H，17-H)，4.52(s，3H，c-CH2，17-H)，3.78-3.45(m，8H，a-CH2)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.41(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.33-2.21(m，1H，12-H)，2.00-1.91(m，2H，7-H，12-H)，1.91(s，3H，16-CH3)，1.82-1.57(m，7H，1-H，2-CH2，6-H，9-H，11-CH2)，1.39(qd，J＝12.7，4.2Hz，1H，6-H)，1.16(td，J＝13.1，3.7Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，20-CH3).
产率：88％，熔点：101-103℃，质谱数据：C41H51FN4O5[M+H]+，计算值：699.3916，实测值：699.3906。
将合成的17个粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物6a-6q以及顺铂进行抗肿瘤活性研究。
抗肿瘤活性实验步骤
(1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL，铺板使待测细胞调密度至3000-5000个细胞/孔。
(2)将细胞置于5％CO2，37℃细胞培养箱中培养约24小时后进行药物处理。一般配置5-7个梯度，每孔加入含不同浓度药物的培养基100μL，设3-5个复孔。
(3)5％CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲2-3遍后，再加入含MTT的培养液。
(5)吸取孔中培养液，然后每孔加入150μL二甲基亚砜，振荡5-10分钟使结晶物充分溶解。在酶标仪OD 570nm处测量各孔的吸光值。
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。
各化合物对A549和MCF-7细胞的IC50如表1所示。
表1杂合物(6a-6q)和顺铂抗肿瘤活性结果
本发明分别以粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶为底物，首先，5-氟尿嘧啶在碱的作用下与溴代乙酸发生取代反应得到中间产物5-氟尿嘧啶乙酸；其次，在缩合剂作用下，粉背蕨酸与哌嗪反应得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺；接着，前两步骤获得的两组分中间产物在缩合剂作用下反应，得到中间产物粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺；最后，在碱的作用下，中间产物粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺与苄基溴化合物反应得到粉背蕨酸-5氟尿嘧啶衍生物，并对这些化合物通过理化性质和多种波谱方法进行了结构鉴定。采用MTT法对合成的衍生物进行抗肿瘤活性筛选，以顺铂为阳性对照药。其中，大部分的衍生物均表现出一定的抗肿瘤活性，部分衍生物具有较好的抗肿瘤效果，例如衍生物6a、6b、6h和6i对MCF-7的抑制活性及衍生物6c、6d、6e、6g、6h和6i对A549的抑制活性较好，IC50均小于30μM。其中，对MCF-7的抑制活性最好的是衍生物6b，IC50为24.33±2.55μM；对A549的抑制活性最好的是衍生物6g，IC50为21.64±1.27μM。衍生物6h、6i为抗肿瘤活性综合表现较好的化合物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物，其特征在于，所述杂合物结构通式如下：
其中，R为苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，2,4-二氯苯基，3,4-二氯苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-硝基苯基，4-腈基苯基，2-萘基。
2.一种如权利要求1所述的粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将5-氟尿嘧啶与氢氧化钾粉末加入水中溶解，将反应体系升温至60℃搅拌，之后加入溴乙酸水溶液，待反应完全后，反应体系冷却至室温，缓慢滴加浓盐酸，直到析出大量白色固体，过滤，用水和乙醇洗涤得到的固体，得到中间产物5-氟尿嘧啶乙酸；
S2：取粉背蕨酸粉末加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和哌嗪，室温下搅拌，反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺；
S3：将步骤S1、S2中得到的物5-氟尿嘧啶乙酸和粉背蕨哌嗪酰胺加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，室温下搅拌，待反应完全后，萃取、洗涤、干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶层析的方法分离纯化，得到中间产物粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺；
S4：将步骤S3中得到的粉背蕨酸-5-氟尿嘧啶哌嗪酰胺加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后依次加入碳酸钾粉末及有机溴化物，室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶层析的方法分离纯化，即可得粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物。
3.如权利要求2所述的一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1、S2、S3、S4中，通过TLC点板查看反应是否完全转化。
4.如权利要求2所述的一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2、S3、S4中萃取溶剂均为乙酸乙酯。
5.如权利要求2所述的一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2、S3、S4中洗涤有机相为饱和食盐水。
6.如权利要求2所述的一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2、S3、S4中干燥有机相为无水硫酸钠。
7.如权利要求2所述的一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷：甲醇＝10～20：1，所述步骤S3中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷：甲醇＝20～30：1，所述步骤S4中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷：甲醇＝30～50：1。
8.如权利要求2所述的一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的有机溴化物为含苄溴的有机化合物。
9.一种如权利要求1所述的粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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