CN111393318A - 一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用，该新型粉背蕨酸酰胺衍生物，是以天然产物粉背蕨酸为反应底物，在缩合剂的作用下，与含有芳香环的各种一级胺反应制备而得到。在抗肿瘤活性筛选中，以顺铂为阳性对照，采用MTT法测定了这类衍生物对前列腺癌PC‑3、乳腺癌MCF‑7、前列腺癌PC‑3、非小细胞肺癌A549、宫颈癌Hela以及正常人肝细胞的抑制作用，抗肿瘤结果显示大部分的化合物均表现出明显的抗肿瘤活性，这类新型粉背蕨酸酰胺衍生物有望应用于抗肿瘤药物领域。

Description

一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物的合成及其在抗肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明属于粉背蕨酸衍生物技术领域，涉及一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物及其合成与应用。
背景技术
癌症是当今世界直接危害人类生命的一种最常见、最严重的疾病，目前抗癌药物多为化学合成药，多半会对人体健康细胞产生毒副作用，因此寻找无毒害的、有效的抗癌药物和方法已成为国内外医学研究的热点。近年来从植物中分离并鉴定出大量具有强生物活性的天然产物,其中很大部分具有优良的抗癌活性，且毒副作用较小。因此从植物中分离、鉴定、修饰并筛选抗癌药物已成为治疗癌症的一条有效途径。
粉背蕨酸是从中国蕨科植物银粉背蕨(Aleuritopteris argentea(Gmél.)Fée)中分离得到的一种半日花烷型二萜类化合物，研究表明其具有多种生物活性，如：抗菌、抗寄生虫、抗病毒等。(Trindade R D,Silva J D,Setzer W.Copaiferaof the neotropics:areview of the phytochemistry and pharmacology.International Journal ofMolecular Sciences,2018,19(5):1511.)也有研究者发现粉背蕨酸对人胃癌和XG恶性胶质瘤细胞有一定的抑制作用。(Vargas,F.D.S.；de Almeida,P.D.O.；Aranha,E.S.P.；Boleti,A.P.D.A.；Newton,P.；de Vasconcellos,M.C.；Veiga Junior,V.F.；Lima,E.S.Biological activities and cytotoxicity of diterpenes from Copaiferaspp.oleoresins.Molecules,2015,20,6194–6210.)
但是，本课题组的前期研究表明(Zhang,S.,Feng,N.,Huang,J.,Wang,M.,Zhang,L.,Yu,J.,Dai,X.,Cao,J.,Huang,G.Incorporation of amino moiety to alepterolicacid improve activity against cancer cell lines:synthesis and biologicalevaluation.Bioorganic Chemistry,2020,95,103756.)，粉背蕨酸本身抗癌药效并不理想，而通过在粉背蕨酸上引入酰胺基团，得到的化合物有更好的抗癌活性。本发明旨在继续对粉背蕨酸进行结构修饰与改造，以期得到药效更好的粉背蕨酸衍生物。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物及其合成与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案之一提出了一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物，其结构式为：
Figure BDA0002448931540000021
其中，R为含有芳香环的基团。
进一步的，本发明的新型粉背蕨酸酰胺衍生物结构式为以下化合物ZFB-1至化合物ZFB-18中的任一种：
Figure BDA0002448931540000022
化合物ZFB-1：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-羟基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000023
化合物ZFB-2：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-羟基苯乙基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000031
化合物ZFB-3：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000032
化合物ZFB-4：(E)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000033
化合物ZFB-5：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基-N-(邻甲苯基)戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000041
化合物ZFB-6：(E)-N-(3-氯苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000042
化合物ZFB-7：(E)-N-(4-丁基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000043
化合物ZFB-8：(E)-N-(4-乙基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000051
化合物ZFB-9：(E)-N-(3-氟苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000052
化合物ZFB-10：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基-N-(间-甲苯基)戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000053
化合物ZFB-11：(E)-N-(2-乙基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000061
化合物ZFB-12：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000062
化合物ZFB-13：(E)-N-(4-氟苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000063
化合物ZFB-14：(E)-N-(4-[二甲胺基]苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000071
化合物ZFB-15：(E)-N-(2-[1H-吲哚-3-基]乙基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000072
化合物ZFB-16：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(2-[5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000073
化合物ZFB-17：(E)-N-([3-{4-氟苯基}异恶唑-5-基]甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
Figure BDA0002448931540000081
化合物ZFB-18：(E)-N-(2-[5-羟基-1H-吲哚-3-基]乙基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺。
本发明的技术方案之二提出了一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物的制备方法，先取粉背蕨酸溶于反应溶剂中，再依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、缩合剂(HATU)和胺类化合物，室温下搅拌反应，萃取，分离纯化，即得到目标产物。
此制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0002448931540000082
进一步的，粉背蕨酸、DIPEA、HATU、胺类化合物的摩尔比为0.1:0.15:0.123:0.15。
进一步的，所述的HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
进一步的，所述的胺类化合物为对氨基酚、4-羟基苯乙胺、对甲氧基苯胺、3,5-二甲氧基苯胺、邻甲苯胺、间氯苯胺、4-正丁基苯胺、4-乙基苯胺、3-氟苯胺、间甲苯胺、2-乙基苯胺、3-甲氧基苯胺、4-氟苯胺、N,N-二甲基对苯二胺、色胺、5-甲氧基色胺、(3-[4-氟苯基]异恶唑-5-基)甲胺或5-羟基色胺中的任一种。
进一步的，所述的反应溶剂为二氯甲烷。
进一步的，搅拌反应过程中，采用TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，接着，采用二氯甲烷萃取，蒸干后，硅胶柱层析或半制备液相分离纯化。
本发明的技术方案之三提出了一种上述新型粉背蕨酸酰胺衍生物在制备抑制肿瘤细胞试剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)在抗癌活性筛选中，大部分的化合物均表现出明显的抗肿瘤活性，ZFB-4、ZFB-6、ZFB-12和ZFB-16效果较好，对4种不同人癌细胞系，包括前列腺癌PC-3、乳腺癌MCF-7、前列腺癌PC-3、非小细胞肺癌A549、宫颈癌Hela的IC50均为10μM左右，其中化合物ZFB-12对MCF-7细胞的IC50为5.79μM。
(2)本发明的新型粉背蕨酸酰胺衍生物有望应用于抗肿瘤药物的制备中。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，如无特别说明的原料试剂或处理技术，则表明均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1：
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-羟基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-1)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入对氨基酚(16.4mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H,NH),9.19(s,1H,d-OH),7.38(d,J＝8.5Hz,2H,2×b-H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H,2×c-H),5.76(s,1H,14-H),4.86(s,1H,17-H),4.52(s,1H,17-H),3.04(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H,3-H),2.36(d,J＝13.0Hz,1H,7-H),2.17(ddt,J＝17.6,11.4,5.6Hz,1H,12-H),2.11(s,3H,16-CH3),1.98–1.85(m,2H,7-H,12-H),1.75–1.40(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.30(qd,J＝13.0,4.1Hz,1H,6-H),1.01–1.15(m,2H,1-H,5-H),0.89(s,3H,18-CH3),0.64(d,J＝14.2Hz,6H,19-CH3,20-CH3)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ164.27(C-15),154.08(d-C),153.08(C-13),147.93(C-8),131.25(a-C),120.77(2×b-C),118.80(C-14),115.04(2×c-C),106.50(C-17),76.73(C-3),55.27(C-9),54.01(C-5),39.24(C-10),39.05(C-4),38.80(C-7),37.71(C-12),36.66(C-1),28.38(C-18),27.70(C-2),23.72(C-6),21.39(C-11),17.94(C-16),15.81(C-19),14.36(C-20)。
产率：62％。熔点：116℃-118℃。质谱数据：C26H37NO3[M+H]+，计算值：412.28517，实测值：412.28320。
实施例2：
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-羟基苯乙基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-2)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入4-羟基苯乙胺(20.6mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.0Hz,2H,2×d-H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H,2×e-H),5.45(s,1H,14-H),4.84(s,1H,17-H),4.48(s,1H,17-H),3.50(d,J＝6.0Hz,2H,2×a-H),3.24(dd,J＝11.8,4.2Hz,1H,3-H),2.74(t,J＝7.0Hz,2H,2×b-H),2.38(dt,J＝13.4,3.0Hz,1H,7-H),2.20(td,J＝10.3,9.2,5.3Hz,1H,12-H),2.11(s,3H,16-CH3),1.96–1.84(m,2H,7-H,12-H),1.75–1.46(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.37(qd,J＝13.0,4.1Hz,1H,6-H),1.15–1.03(m,2H,1-H,5-H),0.98(s,3H,18-CH3),0.76(s,3H,19-CH3),0.66(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.80(C-15),155.44(f-C),155.34(C-13),147.99(C-8),130.40(c-C),129.98(2×d-C),117.99(C-14),115.91(2×e-C),107.04(C-17),79.11(C-3),55.97(C-9),54.84(C-5),40.90(a-C),39.63(C-10,C-4),39.38(C-7),38.39(C-12),37.33(C-1),35.04(b-C),28.55(C-18),28.09(C-2),24.25(C-6),21.83(C-11),18.79(C-16),15.69(C-19),14.76(C-20)。
产率：64％。熔点：108℃-110℃。质谱数据：C28H41NO3[M+H]+，计算值：440.31647，实测值：440.31442。
实施例3：
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-3)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入对甲氧基苯胺(18.5mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H,2×b-H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H,2×c-H),5.68(s,1H,14-H),4.90(s,1H,17-H),4.56(s,1H,17-H),3.81(s,3H,e-CH3),3.28(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H,3-H),2.48–2.40(m,1H,7-H),2.36–2.26(m,1H,12-H),2.23(s,3H,16-CH3),2.04–1.89(m,2H,7-H,12-H),1.79–1.57(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.42(qd,J＝13.0,4.1Hz,1H,6-H),1.24–1.08(m,2H,1-H,5-H),1.02(s,3H,18-CH3),0.80(s,3H,19-CH3),0.72(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.13(C-15),157.05(C-13),156.32(d-C),147.90(C-8),131.50(a-C),121.65(2×b-C),118.18(C-14),114.25(2×c-C),106.91(C-17),78.86(C-3),55.88(C-9),55.62(e-C),54.67(C-5),39.86(C-10),39.52(C-4),39.26(C-7),38.28(C-12),37.17(C-1),28.42(C-18),28.02(C-2),24.13(C-6),21.80(C-11),18.60(C-16),15.55(C-19),14.64(C-20)。
产率：67％。熔点：181℃-183℃。质谱数据：C27H39NO3[M+H]+，计算值：426.30082，实测值：426.29836。
实施例4：
(E)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-4)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入3,5-二甲氧基苯胺(23mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(s,2H,2×b-H),6.21(t,J＝2.3Hz,1H,e-H),5.64(s,1H,14-H),4.87(s,1H,17-H),4.52(s,1H,17-H),3.76(s,6H,2×d-CH3),3.25(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H,3-H),2.40(ddd,J＝12.8,4.4,2.4Hz,1H,7-H),2.29(ddt,J＝14.2,9.9,5.5Hz,1H,12-H),2.20(s,3H,16-CH3),1.90–2.00(m,2H,7-H,12-H),1.78–1.54(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.38(qd,J＝12.9,4.2Hz,1H,6-H),1.20–1.04(m,2H,1-H,5-H),0.98(s,3H,18-CH3),0.76(s,3H,19-CH3),0.68(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.29(C-15),161.09(2×c-C),157.84(C-13),147.85(C-8),140.27(a-C),118.21(C-14),106.90(2×b-C),97.84(C-17),96.64(e-C),78.83(C-3),55.85(C-9),55.49(2×d-C),54.64(C-5),39.87(C-10),39.50(C-4),39.24(C-7),38.25(C-12),37.15(C-1),28.40(C-18),27.99(C-2),24.10(C-6),21.77(C-11),18.69(C-16),15.54(C-19),14.62(C-20)。
产率：69％。熔点：122℃-124℃。质谱数据：C28H41NO4[M+H]+，计算值：456.31138，实测值：456.30939。
实施例5：
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基-N-(邻甲苯基)戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-5)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入邻甲苯胺(16μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H,NH),7.18(s,2H,b-H,c-C),7.06(d,J＝7.7Hz,1H,a-H),6.93(s,1H,d-H),5.70(s,1H,14-H),4.88(s,1H,17-H),4.54(s,1H,17-H),3.25(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H,3-H),2.41(d,J＝11.7Hz,1H,7-H),2.31(d,J＝12.5Hz,1H,12-H),2.26(s,3H,e-CH3),2.20(s,3H,16-CH3),2.01–1.90(m,2H,7-H,12-H),1.82–1.55(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.45–1.33(m,1H,6-H),1.12(dd,J＝37.3,12.6Hz,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.69(s,3H,20-CH3)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ165.20(C-15),157.31(C-13),147.89(C-8),136.09(g-C),130.53(f-C),126.85(b,d-C),124.87(c-C),122.88(a-C),118.13(C-14),106.93(C-17),78.87(C-3),55.95(C-9),54.71(C-5),39.86(C-10),39.55(C-4),39.27(C-7),38.28(C-12),37.19(C-1),28.43(C-18),28.02(C-2),24.14(C-6),21.79(C-11),18.74(e-C),18.03(C-1),15.54(C-19),14.65(C-20)。
产率：72％。熔点：100℃-102℃。质谱数据：C27H39NO2[M+H]+，计算值：410.30590，实测值：410.30362。
实施例6：
(E)-N-(3-氯苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-6)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入间氯苯胺(19μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H,NH),7.34(d,J＝8.2Hz,1H,a-H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H,d-H),7.17(s,1H,c-H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H,b-H),5.64(s,1H,14-H),4.88(s,1H,17-H),4.52(s,1H,17-H),3.26(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H,3-H),2.41(dt,J＝12.3,3.3Hz,1H,7-H),2.31(td,J＝12.4,11.3,6.2Hz,1H,12-H),2.21(s,3H,16-CH3),2.02–1.91(m,2H,7-H,12-H),1.84–1.55(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.39(qd,J＝12.9,4.1Hz,1H,6-H),1.13(ddd,J＝45.4,12.9,3.1Hz,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.69(s,3H,20-CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.07(C-15),158.94(C-13),147.87(C-8),139.55(f-C),134.81(e-C),130.04(c-C),124.12(b-C,d-C),119.83(C-14),117.70(a-C),106.95(C-17),78.88(C-3)55.88(C-9),54.70(C-5),39.96(C-10),39.55(C-4),39.29(C-7),38.30(C-12),37.21(C-1),28.43(C-18),28.04(C-2),24.15(C-6),21.80(C-11),18.78(C-16),15.56(C-19),14.67(C-20)。
产率：75％。熔点：172℃-174℃。质谱数据：C26H36ClNO2[M+H]+，计算值：430.25128，实测值：430.24893。
实施例7：
(E)-N-(4-丁基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-7)的合成
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入4-正丁基苯胺(22.4μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.9Hz,2H,2×b-H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H,2×c-H),5.64(s,1H,14-H),4.87(s,1H,17-H),4.53(s,1H,17-H),3.29–3.22(m,1H,3-H),2.56(t,J＝7.8Hz,2H,e-CH2),2.41(d,J＝12.9Hz,1H,7-H),2.29(t,J＝12.7Hz,1H,12-H),2.20(s,3H,16-CH3),2.01–1.91(m,2H,7-H,12-H),1.82–1.56(m,9H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH,f-CH2),1.33(d,J＝7.5Hz,3H,6-H,g-CH2),1.20–1.06(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.91(t,J＝7.4Hz,3H,h-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.69(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.14(C-15),157.22(C-13),147.89(C-8),138.82(a-C),135.93(d-C),128.95(2×c-C),119.86(2×b-C),118.27(C-14),106.92(C-17),78.87(C-3),55.88(C-9),54.67(C-5),39.85(C-10),39.53(C-4),39.26(C-7),38.28(C-12),37.18(C-1),35.18(e-C),33.80(f-C),28.42(C-18),28.02(C-2),24.13(C-6),22.41(g-C),21.79(C-11),18.63(C-16),15.55(C-19),14.65(C-20),14.07(h-C)。
产率：71％。熔点：180℃-182℃。质谱数据：C30H45NO2[M+H]+，计算值：452.35285，实测值：452.35065。
实施例8：
(E)-N-(4-乙基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-8)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入4-乙基苯胺(18.3μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.0Hz,2H,2×b-H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,2×c-H),5.65(s,1H,14-H),4.87(s,1H,17-H),4.53(s,1H,17-H),3.25(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H,3-H),2.60(q,J＝7.7Hz,2H,e-CH2),2.40(dt,J＝13.3,3.1Hz,1H,7-H),2.27(d,J＝12.4Hz,1H,12-H),2.20(s,3H,16-CH3),2.00–1.90(m,2H,7-H,12-H),1.80–1.58(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.42–1.35(m,1H,6-H),1.20(t,J＝7.7Hz,3H,f-CH3),1.17–1.06(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.69(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.20(C-15),157.19(C-13),147.89(C-8),140.16(a-C),135.97(d-C),128.37(2×c-C),119.97(2×b-C),118.27(C-14),106.90(C-17),78.87(C-3),55.90(C-9),54.68(C-5),39.85(C-10),39.52(C-4),39.25(C-7),38.27(C-12),37.18(C-1),28.42(e-C),28.40(C-18),28.00(C-2),24.12(C-6),21.80(C-11),18.63(C-16),15.77(f-C),15.54(C-19),14.64(C-20)。
产率：65％。熔点：196℃-198℃。质谱数据：C28H41NO2[M+H]+，计算值：424.32155，实测值：424.31958。
实施例9：
(E)-N-(3-氟苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-9)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入3-氟苯胺(16.7μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝11.0Hz,1H,NH),7.23(d,J＝7.6Hz,1H,b-H),7.13(d,J＝7.4Hz,2H,g-H,f-H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H,e-H),5.64(s,1H,14-H),4.88(s,1H,17-H),4.53(s,1H,17-H),3.26(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H,3-H),2.42(d,J＝13.2Hz,1H,7-H),2.31(t,J＝11.6Hz,1H,12-H),2.22(s,3H,16-CH3),2.03–1.92(m,2H,7-H,12-H),1.81–1.59(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.44–1.35(m,1H,6-H),1.20–1.07(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.78(s,3H,19-CH3),0.70(s,3H,20-CH3)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ164.18(C-15),162.23(d-C),158.76(C-13),147.91(C-8),139.94(a-C),130.07(f-C),117.81(C-14),114.91(g-C),110.85(e-C),110.67(b-C),106.95(C-17),78.90(C-3),55.95(C-9),54.74(C-5),39.97(C-10),39.59(C-4),39.30(C-7),38.32(C-12),37.24(C-1),28.44(C-18),28.06(C-2),24.17(C-6),21.84(C-11),18.76(C-16),15.56(C-19),14.68(C-20)。
产率：70％。熔点：212℃-214℃。质谱数据：C26H36FNO2[M+H]+，计算值：414.28083，实测值：414.27197。
实施例10：
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基-N-(间-甲苯基)戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-10)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入间甲苯胺(16μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H,b-H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H,g-H),7.08(s,1H,c-H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H,d-H),5.64(s,1H,14-H),4.88(s,1H,17-H),4.53(s,1H,17-H),3.26(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H,3-H),2.41(dt,J＝13.1,3.0Hz,1H,7-H),2.33(s,3H,f-CH3),2.29(t,J＝11.0Hz,1H,12-H),2.21(s,3H,16-CH3),2.02–1.92(m,2H,7-H,12-H),1.83–1.55(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.39(qd,J＝12.9,4.1Hz,1H,6-H),1.21–1.07(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.70(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.15(C-15),157.59(C-13),147.90(C-8),139.03(a-C),138.29(e-C),128.89(c-C,),124.92(d-C),120.44(b-C),118.23(C-14),116.80(g-C),106.93(C-17),78.88(C-3),55.89(C-9),54.70(C-5),39.89(C-10),39.55(C-4),39.28(C-7),38.29(C-12),37.20(C-1),28.42(C-18),28.04(C-2),24.15(C-6),21.80(C-11),21.65(f-C),18.67(C-16),15.55(C-19),14.66(C-20)。
产率：73％。熔点：151℃-153℃。质谱数据：C27H39NO2[M+H]+，计算值：410.30590，实测值：410.30405。
实施例11：
(E)-N-(2-乙基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-11)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入2-乙基苯胺(18μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98–7.76(m,1H,NH),7.20(d,J＝6.6Hz,2H,b-H,c-H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H,e-H),6.94(s,1H,d-H),5.69(s,1H,14-H),4.88(s,1H,17-H),4.55(s,1H,17-H),3.25(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H,3-H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H,g-CH2),2.41(d,J＝12.9Hz,1H,7-H),2.31(d,J＝14.3Hz,1H,12-H),2.20(s,3H,16-CH3),2.04–1.91(m,2H,7-H,12-H),1.85–1.57(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.41(td,J＝13.6,13.0,4.5Hz,1H,6-H),1.23(t,J＝7.7Hz,3H,h-CH3),1.13(d,J＝38.5Hz,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.70(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.37(C-15),157.24(C-13),147.90(C-8),135.40(a-C),128.59(f-C),126.70(c-C,e-C),125.31(d-C),123.69(b-C),118.17(C-14),106.92(C-17),78.86(C-3),55.94(C-9),54.74(C-5),39.83(C-10),39.54(C-4),39.27(C-7),38.29(C-12),37.19(C-1),28.42(C-18),28.03(C-2),24.46(g-C),24.14(C-6),21.78(C-11),18.70(C-16),15.53(C-19),14.64(C-20),14.12(h-C)。
产率：69％。熔点：126℃-128℃。质谱数据：C28H41NO2[M+H]+，计算值：424.32155，实测值：424.31946。
实施例12：
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-12)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入3-甲氧基苯胺(18.5μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.33(m,1H,NH),7.22–7.15(m,2H,b-H,c-H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H,g-H),6.64(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H,d-H),5.67–5.63(m,1H,14-H),4.87(q,J＝1.5Hz,1H,17-H),4.52(d,J＝1.7Hz,1H,17-H),3.80(s,3H,f-CH3),3.25(dd,J＝11.8,4.4Hz,1H,3-H),2.41(ddd,J＝12.7,4.3,2.4Hz,1H,7-H),2.33–2.24(m,1H,12-H),2.20(d,J＝1.2Hz,3H,16-CH3),2.01–1.91(m,2H,7-H,12-H),1.80–1.55(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.43–1.35(m,1H,6-H),1.19–1.06(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.69(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.26(C-15),160.31(e-C),157.73(C-13),147.90(C-8),139.68(a-C),129.71(c-C),118.21(C-14),111.91(b-C),110.15(d-C),106.92(C-17),105.40(g-C),78.89(C-3),55.94(C-9),55.45(f-C),54.72(C-5),39.90(C-10),39.55(C-4),39.28(C-7),38.30(C-12),37.21(C-1),28.43(C-18),28.04(C-2),24.15(C-6),21.83(C-11),18.70(C-16),15.55(C-19),14.65(C-20)。
产率：71％。熔点：159℃-161℃。质谱数据C27H39NO3[M+H]+，计算值：426.30082，实测值：426.29849。
实施例13：
(E)-N-(4-氟苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-13)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入4-氟苯胺(16.7μL,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝6.7Hz,2H,b-H,f-H),7.11(s,1H,NH),7.00(t,J＝8.6Hz,2H,c-H,e-H),5.64(s,1H,14-H),4.88(s,1H,17-H),4.53(s,1H,17-H),3.26(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H,3-H),2.41(dt,J＝12.9,3.4Hz,1H,7-H),2.29(t,J＝11.9Hz,1H,12-H),2.21(s,3H,16-CH3),2.01–1.92(m,2H,7-H,12-H),1.82–1.55(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.43–1.35(m,1H,6-H),1.20–1.06(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.70(s,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.15(C-15),163.95(d-C),158.04(C-13),147.91(C-8),134.36(a-C),121.64(b-C),121.59(f-C),117.89(C-14),115.81(c-C),115.63(e-C),106.93(C-17),78.89(C-3),55.94(C-9),54.73(C-5),39.92(C-10),39.56(C-4),39.29(C-7),38.30(C-12),37.22(C-1),28.43(C-18),28.04(C-2),24.15(C-6),21.84(C-11),18.70(C-16),15.55(C-19),14.66(C-20)。
产率：72％。熔点：196℃-198℃。质谱数据C26H36FNO2[M+H]+，计算值：414.28083，实测值：414.27200。
实施例14：
(E)-N-(4-[二甲胺基]苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-14)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入N,N-二甲基对苯二胺(20.4mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.9Hz,2H,f-H,b-H),7.01(s,1H,NH),6.72(d,J＝8.5Hz,2H,c-H,e-H),5.63(q,J＝1.3Hz,1H,14-H),4.87(s,1H,17-H),4.53(s,1H,17-H),3.25(dd,J＝11.8,4.4Hz,1H,3-H),2.91(s,6H,h-CH3,g-C-H3),2.41(dt,J＝12.9,3.0Hz,1H,7-H),2.28(ddd,J＝13.8,9.7,3.5Hz,1H,12-H),2.22–2.18(m,3H,16-CH3),2.00–1.91(m,2H,7-H,12-H),1.81–1.56(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.43–1.35(m,1H,6-H),1.24–1.06(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.69(d,J＝4.7Hz,3H,20-CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.06(C-15),156.30(C-13),151.81(d-C),147.95(C-8),140.23(a-C),121.68(c-C,e-C),118.44(C-14),113.51(f-C,b-C),106.92(C-17),78.90(C-3),55.95(C-9),54.73(C-5),41.27(h-C,g-C),39.85(C-10),39.56(C-4),39.29(C-7),38.31(C-12),37.22(C-1),28.44(C-18),28.07(C-2),24.17(C-6),21.86(C-11),18.56(C-16),15.55(C-19),14.66(C-20)。
产率：77％。熔点：212℃-214℃。质谱数据C28H42N2O2[M+H]+，计算值：439.33245，实测值：439.33054。
实施例15：
(E)-N-(2-[1H-吲哚-3-基]乙基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-15)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入色胺(26.4mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,d-NH),7.88(t,J＝5.8Hz,1H,h-NH),7.53(d,J＝7.9Hz,1H,b-H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H,b-H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H,e-H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H,a-H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H,a-H),5.60(s,1H,14-H),4.84(s,1H,17-H),4.50(s,1H,17-H),4.39(d,J＝5.0Hz,1H,3-OH),3.33(d,J＝7.6Hz,2H,h-CH2),3.04(dt,J＝10.7,4.8Hz,1H,3-H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H,g-CH2),2.35(d,J＝12.8Hz,1H,7-H),2.13(d,J＝10.5Hz,1H,12-H),2.08(s,3H,16-CH3),1.95–1.80(m,2H,7-H,12-H),1.70–1.39(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.29(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H,6-H),1.15–1.00(m,2H,1-H,5-H),0.90(s,3H,18-CH3),0.66(s,3H,19-CH3),0.62(s,3H,20-CH3)；13CNMR(125MHz,DMSO)δ166.05(C-15),152.00(C-13),147.86(C-8),136.22(d-C),127.23(c-C),122.52(a-C),120.85(e-C),118.63(a-C),118.25(C-14),118.16(b-C),111.96(f-C),111.32(b-C),106.43(C-17),76.63(C-3),55.21(C-9),53.94(C-5),39.94(h-C),38.99(C-10),38.75(C-4),38.23(C-7),37.65(C-12),36.58(C-1),28.34(C-18),27.67(C-2),25.29(g-C),23.66(C-6),21.34(C-11),17.71(C-16),15.78(C-19),14.30(C-20)。
产率：60％。熔点：204℃-206℃。质谱数据C30H42N2O2[M+H]+，计算值：463.33254，实测值：463.32358。
实施例16：
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(2-[5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-16)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入5-甲氧基色胺(28.5mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H,NH),7.26(s,1H,h-H),7.06–7.00(m,2H,b-H,e-H),6.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,g-H),5.42(s,1H,14-H),4.83(d,J＝1.7Hz,1H,17-H),4.48(s,1H,17-H),3.85(s,3H,Me-H),3.63(t,J＝6.3Hz,2H,k-H),3.23(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H,3-H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H,i-H),2.42–2.33(m,1H,7-H),2.20(s,1H,12-H),2.13(s,3H,16-CH3),1.97–1.86(m,2H,7-H,12-H),1.78–1.52(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.37(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H,6-H),1.16–1.04(m,2H,1-H,5-H),0.98(s,3H,18-CH3),0.76(s,3H,19-CH3),0.67(s,3H,20-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.26(C-15),154.88(C-13),154.20(f-C),147.89(C-8),131.68(i-C),127.94(d-C),122.95(b-C),118.09(C-14),113.08(h-C),112.59(c-C),112.10(g-C),106.87(C-17),100.65(e-C),78.88(C-3),56.05(C-9),55.92(Me-C),54.67(C-5),39.59(k-C),39.51(C-10),39.25(C-4),38.80(C-7),38.25(C-12),37.16(C-1),28.42(C-18),28.02(C-2),25.57(j-C),24.11(C-6),21.76(C-11),18.48(C-16),15.53(C-19),14.62(C-20).。
产率：61％。熔点：177℃-179℃。质谱数据C31H44N2O3[M+H]+，计算值：493.34302，实测值：493.34048。
实施例17：
(E)-N-([3-{4-氟苯基}异恶唑-5-基]甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-17)的合成：
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入(3-[4-氟苯基]异恶唑-5-基)甲胺(28.8mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.72(m,2H,c-H,e-H),7.16–7.09(m,2H,b-H,f-H),6.48(s,1H,h-H),5.98(t,J＝6.1Hz,1H,NH),5.55(q,J＝1.2Hz,1H,14-H),4.85(q,J＝1.4Hz,1H,17-H),4.65–4.58(m,2H,j-CH2),4.50(d,J＝1.8Hz,1H,17-H),3.24(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H,3-H),2.40(ddd,J＝12.8,4.3,2.5Hz,1H,7-H),2.26(ddd,J＝13.7,9.7,3.6Hz,1H,12-H),2.17(d,J＝1.2Hz,3H,16-CH3),1.99–1.87(m,2H,7-H,12-H),1.79–1.53(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.43–1.33(m,1H,6-H),1.05–1.20(m,2H,1-H,5-H),0.98(s,3H,18-CH3),0.76(s,3H,19-CH3),0.68(s,3H,20-CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.02(C-15),166.93(i-C),165.20/162.71(a-C),161.85(g-C),157.50(C-13),147.86(C-8),128.90(c-C),128.82(e-C),125.25/125.22(d-C),116.88(C-14),116.27(b-C),116.05(f-C),106.90(C-17),100.44(h-C),78.86(C-3),55.97(C-9),54.69(C-5),39.79(j-C),39.54(C-10),39.26(C-4),38.26(C-7),37.18(C-12),35.05(C-1),28.42(C-18),28.01(C-2),24.12(C-6),21.82(C-11),18.70(C-16),15.54(C-19),14.63(C-20)。
产率：62％。熔点：160℃-162℃。质谱数据C30H39FN2O3[M+H]+，计算值：495.30230，实测值：495.29999。
实施例18：
(E)-N-(2-[5-羟基-1H-吲哚-3-基]乙基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物ZFB-18)的合成
在100mL圆底烧瓶中加入粉背蕨酸(32mg,0.1mmol)，用5mL二氯甲烷溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(19μL,0.15mmol)，缩合剂(HATU)(47mg,0.123mmol)，最后加入5-羟基色胺(26.4mg,0.15mmol)，室温下搅拌，TLC跟踪反应，待反应完全后，加水终止反应，二氯甲烷萃取，蒸干，分离纯化得到目标产物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H,NH),7.22(d,J＝8.6Hz,1H,h-H),7.03(dd,J＝7.7,2.2Hz,2H,b-H,e-H),6.79(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H,g-H),5.43(s,1H,14-H),4.84(s,1H,17-H),4.49(s,1H,17-H),3.62(p,J＝6.5Hz,2H,k-CH2),3.24(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H,3-H),2.92(t,J＝6.8Hz,2H,j-CH2),2.39(d,J＝12.8Hz,1H,7-H),2.21(t,J＝11.6Hz,1H,12-H),2.13(s,3H,16-CH3),1.97–1.87(m,2H,7-H,12-H),1.77–1.59(m,7H,1-H,6-H,9-H,11-CH2,2-CH2),1.41–1.36(m,1H,6-H),1.18–1.06(m,2H,1-H,5-H),0.99(s,3H,18-CH3),0.77(s,3H,19-CH3),0.67(s,3H,20-CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.36(C-15),155.01(C-13),149.82(f-C),147.92(C-8),131.77(i-C),128.27(d-C),123.22(b-C),118.06(C-14),112.75(g-C),112.22(d-C),111.98(h-C),106.90(C-17),103.50(e-C),78.94(C-3),55.92(C-9),54.69(C-5),39.60(k-C),39.53(C-10),39.42(C-4),39.27(C-7),38.27(C-12),37.18(C-1),28.43(C-18),28.03(C-2),25.70(j-C),24.13(C-6),21.78(C-11),18.53(C-16),15.54(C-19),14.65(C-20)。
产率：65％。熔点：95℃-97℃。质谱数据C30H42N2O3[M+H]+，计算值：479.32737，实测值：479.32495。
实施例19：
将粉背蕨酸及其上述实施例1-实施例18制备的18个芳香酰胺衍生物进行抗癌活性筛选。
抗肿瘤活性实验步骤
(1)收集对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL细胞悬液，铺板使待测细胞调密度至1000-10000孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。
(2)5％CO2，37℃孵育，原则上，细胞贴壁后即可加药，2～16小时左右，常在前一天下午铺板，次日上午加药。加入对应浓度梯度的药物，一般3-5个梯度，每孔10μL，设3-5个复孔。
(3)加药完成后，5％CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入20μL MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲2-3遍后，再加入含MTT的培养液。
(5)每孔加入100μL三联液，置5％CO2，37℃培养过夜，使甲瓒结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 570nm处测量各孔的吸光值。
(6)96孔板需同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。通过吸光值计算每种药物的IC50。
各化合物对非小细胞肺癌A549，乳腺癌MCF-7，前列腺癌PC-3以及宫颈癌Hela，以及正常人肝细胞HL-7702的IC50如下表1。
表1.化合物ZFB-ZFB18抗肿瘤活性结果
Figure BDA0002448931540000221
Figure BDA0002448931540000231
可见，上述各实施例中，通过以粉背蕨酸为底物，在缩合剂作用下，与各种胺类化合物反应，得到一系列粉背蕨酸芳香酰胺类衍生物，并对这些化合物通过理化性质和多种波谱方法进行了结构鉴定。在抗癌活性筛选中，以顺铂为阳性对照，采用MTT法测定了其对前列腺癌PC-3、乳腺癌MCF-7、前列腺癌PC-3、非小细胞肺癌A549、宫颈癌Hela以及正常人肝细胞的抑制作用。
抗肿瘤结果显示大部分的化合物均表现出明显的抗肿瘤活性，ZFB-4、ZFB-6、ZFB-12和ZFB-16效果较好，对4种不同人癌细胞系，包括前列腺癌PC-3、乳腺癌MCF-7、前列腺癌PC-3、非小细胞肺癌A549、宫颈癌Hela的IC50均为10μM左右，其中化合物ZFB-12对MCF-7细胞的IC50为5.79μM。同时这些化合物对正常肝细胞HL-7702表现出较低的毒性。这些结果显示，这类新型粉背蕨酸酰胺衍生物有望应用于抗肿瘤药物领域。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物，其特征在于，其结构式为：
Figure FDA0002448931530000011
其中，R为含有芳香环的基团。
2.根据权利要求1所述的一种新型粉背蕨酸酰胺衍生物，其特征在于，其结构式为以下化合物ZFB-1至化合物ZFB-18中的任一种：
Figure FDA0002448931530000012
Figure FDA0002448931530000021
其中，化合物ZFB-1为(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-羟基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-2为(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-羟基苯乙基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-3为(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-4为(E)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-5为(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基-N-(邻甲苯基)戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-6为(E)-N-(3-氯苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-7为(E)-N-(4-丁基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-8为(E)-N-(4-乙基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-9为(E)-N-(3-氟苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-10为(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基-N-(间-甲苯基)戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-11为(E)-N-(2-乙基苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-12为(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-13为(E)-N-(4-氟苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-14为(E)-N-(4-[二甲胺基]苯基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-15为(E)-N-(2-[1H-吲哚-3-基]乙基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-16为(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-N-(2-[5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-17为(E)-N-([3-{4-氟苯基}异恶唑-5-基]甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物ZFB-18为(E)-N-(2-[5-羟基-1H-吲哚-3-基]乙基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺。
3.如权利要求1或2所述的新型粉背蕨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，先取粉背蕨酸溶于反应溶剂中，再依次加入N,N-二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和胺类化合物，室温下搅拌反应，萃取，分离纯化，即得到目标产物。
4.根据权利要求3所述的新型粉背蕨酸酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的胺类化合物为对氨基酚、4-羟基苯乙胺、对甲氧基苯胺、3,5-二甲氧基苯胺、邻甲苯胺、间氯苯胺、4-正丁基苯胺、4-乙基苯胺、3-氟苯胺、间甲苯胺、2-乙基苯胺、3-甲氧基苯胺、4-氟苯胺、N,N-二甲基对苯二胺、色胺、5-甲氧基色胺、(3-[4-氟苯基]异恶唑-5-基)甲胺或5-羟基色胺中的任意一种。
5.如权利要求1或2所述的新型粉背蕨酸酰胺衍生物在抗肿瘤药物领域中的应用。
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