CN111518086B - 氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的药物组合物、制剂 - Google Patents

氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的药物组合物、制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种氧化吲哚‑萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的药物组合物、制剂。具体地，氧化吲哚‑萘并呋喃衍生物的结构通式如式(I)所示。其中，R1选自甲基或者含有卤素、甲基或甲氧基中任一种取代基的苯环；R2选自卤素、甲基或者甲氧基；R3选自氢或者甲基；R4选自甲氧、甲氧基或者选自含有卤素或甲氧基的苯环。该氧化吲哚‑萘并呋喃衍生物对于肺癌细胞、胃癌细胞以及胰腺癌细胞等肿瘤细胞的活性抑制具有良好的效果。

Description

氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的 药物组合物、制剂
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的药物组合物、制剂。
背景技术
胃癌目前仍然是世界上多发的常见疾病，在我国中，胃癌的发病率位居各类肿瘤疾病的首位。临床上主要用化疗药物治疗，但效果不甚理想。因此，研发新的药物，抑制或杀死胃癌肿瘤细胞，成为克服这个疾病的重要发展方向。
氧化吲哚和2，3-二取代萘酚核是一类特殊的杂环支架，广泛存在于天然产品和医药中。在过去几十年中，由于其丰富的天然性质和多样的生物活性，已经开发了一系列方法来制备具有这种核心结构的支架化合物。基于氧化吲哚和2，3-二取代萘酚核都是单个活性分子的一部分，本发明研究出一种氧化吲哚-萘并呋喃衍生物，但是在目前的现有技术中，还没有记载过该衍生物及其可用作抗胃癌的报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法和用途，该氧化吲哚-萘并呋喃衍生物对于人肺癌细胞、人胃癌细胞以及人胰腺癌细胞等肿瘤细胞的活性抑制具有良好的效果。
本发明的目的之二在于提供一种药物组合物及采用该药物组合物制得的制剂，对于肺癌细胞、胃癌细胞以及胰腺癌细胞等肿瘤细胞的活性具有良好的抑制效果。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，提供一种氧化吲哚-萘并呋喃衍生物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：
Figure GDA0003003889770000011
其中，
R1选自甲基或者含有卤素、甲基或甲氧基中任一种取代基的苯环；
R2选自卤素、甲基或者甲氧基；
R3选自氢或者甲基；
R4选自甲氧、甲氧基或者选自含有卤素或甲氧基的苯环。
作为氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的一种优选方案，所述式(I)化合物选自下组中的任一种：
Figure GDA0003003889770000021
Figure GDA0003003889770000031
另一方面，提供一种所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，将吲哚-2-酮衍生物、酸催化剂以及萘酚衍生物或苯酚衍生物加入有机溶剂中，在设定反应条件下反应完全并对反应液进行后处理，制得氧化吲哚-萘并呋喃衍生物。
作为氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法的一种优选方案，所述设定反应条件为：70～90℃、搅拌反应13～18h；
优选地，所述吲哚-2-酮衍生物与所述萘酚衍生物或所述苯酚衍生物的摩尔比为1:1.2～1.8；
优选地，所述酸催化剂与吲哚-2-酮衍生物的摩尔比为0.2～0.4:1；
优选地，所述有机溶剂的用量为0.4～0.6mL/moL吲哚-2-酮衍生物。
作为氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法的一种优选方案，所述吲哚-2-酮衍生物选自3-羟基-3-(2-氧-2-(间甲苯基)乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧-2-(邻-甲苯基)乙基)吲哚-2-酮、3-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧-2-(对甲苯基)乙基)吲哚-2-酮、3-(2-氟苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-(2-(4-氟苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧代丙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧代-2-噻吩基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)吲哚-2-酮、3-(2-(4-溴苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-(4-硝基苯基)-2-氧乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-萘-2-基)-2-氧乙基)吲哚-2-酮；3-羟基-3-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)吲哚-2-酮、6-溴-3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、5-氯-3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-5-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、6-氯-3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-5-甲氧基-3-(2-氧基-2-苯乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮或3-羟基-1-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮中的任一种；
优选地，所述萘酚衍生物选自7-甲氧基萘-2-醇、6-甲氧基萘-2-醇或7-溴萘-2-醇的任一种；
优选地，所述苯酚衍生物选自间甲基苯酚或间甲氧基苯酚；
优选地，所述酸催化剂选自三氟甲磺酸或三氟乙酸；
优选地，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
作为氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法的一种优选方案，所述后处理是指：反应完全的反应液冷却后，采用硅胶层析法分离纯化反应液，然后进行梯度洗脱处理，除去溶剂后，制得氧化吲哚-萘并呋喃衍生物。
作为氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法的一种优选方案，用于梯度洗脱处理的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物；
优选地，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为15:1～3:1。
再一方面，提供一种所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物在制备抑制肿瘤细胞药物中的用途，所述肿瘤细胞包括人肺癌细胞系A549、人胃癌细胞系HGC-27、人胃癌细胞系BGC823和人胰腺癌细胞系MCF-7。
又一方面，提供一种药物组合物，包含所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物。
又一方面，提供一种制剂，采用所述的药物组合物制得，所述制剂为注射剂、冻干粉针、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂或口服溶液。
本发明的有益效果：本发明的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物对于对于肺癌细胞、胃癌细胞以及胰腺癌细胞等肿瘤细胞的活性具有良好的抑制效果。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的化合物1的核磁谱图。
图2是本发明实施例2制得的化合物2的核磁谱图。
图3是本发明实施例3制得的化合物3的核磁谱图。
图4是本发明实施例4制得的化合物4的核磁谱图。
图5是本发明实施例5制得的化合物5的核磁谱图。
图6是本发明实施例6制得的化合物6的核磁谱图。
图7是本发明实施例7制得的化合物7的核磁谱图。
图8是本发明实施例8制得的化合物8的核磁谱图。
图9是本发明实施例9制得的化合物9的核磁谱图。
图10是本发明实施例10制得的化合物10的核磁谱图。
图11是本发明实施例11制得的化合物11的核磁谱图。
图12是本发明实施例12制得的化合物12的核磁谱图。
图13是本发明实施例13制得的化合物13的核磁谱图。
图14是本发明实施例14制得的化合物14的核磁谱图。
图15是本发明实施例15制得的化合物15的核磁谱图。
图16是本发明实施例16制得的化合物16的核磁谱图。
图17是本发明实施例17制得的化合物17的核磁谱图。
图18是本发明实施例18制得的化合物18的核磁谱图。
图19是本发明实施例19制得的化合物19的核磁谱图。
图20是本发明实施例20制得的化合物20的核磁谱图。
图21是本发明实施例21制得的化合物21的核磁谱图。
图22是本发明实施例22制得的化合物22的核磁谱图。
图23是本发明实施例23制得的化合物23的核磁谱图。
图24是本发明实施例24制得的化合物24的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本技术领域的常规方法制备得到。
萘酚，苯酚衍生物均购买于喀斯玛平台。
吲哚-2-酮衍生物，参考Gasonoo,M.；Klumpp,D.A.Tetrahedron Lett.2015,56,4737.进行制备。
核磁共振仪：JOEL
质谱仪：SYNAPT-G2(美国Waters公司，UCB-285)
实施例1
化合物1(3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000051
将3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(53.4mg)、7-甲氧基萘-2-醇(43.6mg)和三氟甲磺酸(3.6μL)一起加入含有0.4mL甲苯溶剂的反应封管中，于80℃持续搅拌反应14h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图1所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.93–7.90(m,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.54(m,3H),7.51–7.47(m,1H),7.22–7.18(m,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.99–6.90(m,3H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(s,1H),3.28(s,3H)ppm.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ179.2,158.3,156.4,153.7,140.8,130.5,130.4,129.4,129.2,129.10,129.05,128.7,128.6,126.5,125.9,124.5,123.4,121.3,116.9,110.8,110.1,109.7,102.6,54.8,45.6ppm。
HRMS(ESI)m/z计算值:C27H19NO3+H+406.14432,实测值:406.14334。
实施例2
化合物2(3-(8-甲氧基-2-(邻甲苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000061
将3-羟基-3-(2-氧-2-(邻-甲苯基)乙基)吲哚-2-酮(56.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(48.6mg)和三氟甲磺酸(5.4μL)一起加入含有0.5mL甲苯溶剂的反应封管中，于75℃持续搅拌反应16h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝7:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(邻甲苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图2所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.69–7.65(m,2H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.34(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.97–6.90(m,3H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),5.05(s,1H),3.32(s,3H),2.52(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.9,158.3,157.1,153.8,140.7,139.5,131.5,130.9,130.5,130.2,129.5,129.1,129.0,128.6,126.09,126.08,125.9,124.5,123.3,120.6,116.8,111.2,110.6,110.1,102.6,54.9,45.6,20.5ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H21NO3+H+420.15997,实测值:420.15871。
实施例3
化合物3(3-(8-甲氧基-2-(间甲苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000071
将3-羟基-3-(2-氧-2-(间甲苯基)乙基)吲哚-2-酮(56.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(53.2mg)和三氟甲磺酸(7.2μL)一起加入含有0.6mL甲苯溶剂的反应封管中，于90℃持续搅拌反应13h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(间甲苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图3所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.74–7.72(m,2H),7.70–7.66(t,J＝9.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(m,2H),6.37(s,1H),5.47(s,1H),3.31(s,3H),2.48(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.1,158.3,156.6,153.6,140.8,139.0,130.5,130.3,129.3,129.2,129.1,129.0,128.7,126.4,125.9,125.7,124.5,123.4,121.3,116.8,110.8,110.7,109.6,102.7,54.8,45.6,21.8ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H21NO3+H+420.15997,实测值:420.15913。
实施例4
化合物4(3-(8-甲氧基-2-(对甲苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000072
将3-羟基-3-(2-氧-2-(对甲苯基)乙基)吲哚-2-酮(56.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(52.2mg)和三氟乙酸(3.0μL)一起加入含有0.4mL甲苯溶剂的反应封管中，于85℃持续搅拌反应13.5h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝14:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(对甲苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图4所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.99–6.93(m,3H),6.37(s,1H),5.45(s,1H),3.33(s,3H),2.45(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.6,157.7,155.6,152.6,142.1,139.1,130.6,129.8,128.8,128.5,128.4,128.0,126.7,126.1,125.4,123.7,122.2,121,0116.5,110.5,110.2,109.9,102.3,54.7,44.6,21.0ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H21NO3+H+420.15997,实测值:420.15899。
实施例5
化合物5(3-(8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000081
将3-羟基-3-(2-氧-2-(对甲氧苯基)乙基)吲哚-2-酮(59.4mg)、7-甲氧基萘-2-醇(62.0mg)和三氟乙酸(1.5μL)一起加入含有0.45mL甲苯溶剂的反应封管中，于70℃持续搅拌反应18h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝12:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图5所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.95–6.92(m,2H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.42(s,1H),3.89(s,3H),3.32(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.0,160.6,158.2,156.6,153.4,140.7,130.5,130.1,129.3,129.0,128.7,126.1,125.9,124.6,123.5,122.8,121.4,116.7,114.6,110.7,110.1,108.7,102.7,55.6,54.8,45.6ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H21NO4+H+436.15488,实测值:436.15379。
实施例6
化合物6(3-(2-(2-氟苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000091
将3-(2-氟苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮(57mg)、7-甲氧基萘-2-醇(45.1mg)和三氟甲磺酸(3.6μL)一起加入含有0.6mL二氯甲烷溶剂的反应封管中，于90℃持续搅拌反应17h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(2-(2-氟苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图6所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),7.86(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.35(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),7.22–7.18(m,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),5.13(s,1H),3.26(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.8,160.4(d,JCF＝250.1Hz),158.4,154.4,150.7,140.8,132.38,132.36,131.6,131.6,130.5,129.0,128.7,128.6,126.7,125.9,125.0(d,JCF＝3.5Hz),124.8(d,JCF＝3.7Hz),123.4,120.9,118.3(d,JCF＝14.5Hz),116.9,116.6(d,JCF＝21.8Hz),112.8,110.7,110.1,102.6,54.89,45.7ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.57–-111.63ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H18FNO3+H+424.13490,实测值:424.13378。
实施例7
化合物7(3-(2-(4-氟苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000101
将3-(4-氟苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮(57mg)、7-甲氧基萘-2-醇(46.3mg)和三氟乙酸(2.0μL)一起加入含有0.45mL二氯乙烷溶剂的反应封管中，于70℃持续搅拌反应13h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(2-(4-氟苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图7所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.89(dd,J＝9.2,5.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.27–7.21(m,3H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.00–6.93(m,3H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.37(s,1H),3.31(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.8,163.5(d,JCF＝249.9Hz),158.3,155.5,153.6,140.7,130.6(d,JCF＝9.9Hz),130.6,129.0,128.9,128.8,126.6,126.5(d,JCF＝3.4Hz),126.0,124.5,123.5,121.2,116.32(d,JCF＝21.9Hz),116.2,110.8,110.0,109.7,102.7,54.6,45.5ppm.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.98–-110.05ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H18FNO3+H+424.13490,实测值:424.13391。
实施例8
化合物8(3-(2-(4-氯苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000102
将3-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮(60.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(57.8mg)和三氟乙酸(2.5μL)一起加入含有0.5mL二氯乙烷溶剂的反应封管中，于85℃持续搅拌反应17.5h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝9:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得化合物3-(2-(4-氯苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图8所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.99–6.93(m,3H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),5.39(s,1H),3.29(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.9,158.4,155.1,153.8,140.7,135.5,130.6,129.8,129.4,129.0,128.84,128.79,126.8,126.0,124.5,123.6,121.2,117.0,110.9,110.2,110.0,102.7,54.8,45.5ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H18ClNO3+H+440.10535,实测值:440.10436。
实施例9
化合物9(3-(2-(4-溴苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000111
将3-(4-溴苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮(69mg)、7-甲氧基萘-2-醇(61.2mg)和三氟甲磺酸(5.4μL)一起加入含有0.6mL二氯甲烷溶剂的反应封管中，于70℃持续搅拌反应13h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(2-(4-溴苯基)-8-甲氧基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图9所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.69–7.67(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝9.2,2.4Hz,2H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.39(s,1H),3.32(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CD3COCD3)δ177.1,159.3,155.7,154.4,143.0,133.1,131.4,131.1,130.2,130.0,129.9,129.4,127.5,126.8,124.9,123.9,123.3,122.2,117.6,112.5,111.4,110.6,103.6,55.5,45.7ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值C27H18BrNO3+H+484.05483,实测值:484.05406。
实施例10
化合物10(3-(8-甲氧基-2-(4-硝基苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000121
将3-(4-硝基苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮(62.4mg)、7-甲氧基萘-2-醇(59.6mg)和三氟甲磺酸(4.5μL)一起加入含有0.55mL二氯甲烷溶剂的反应封管中，于90℃持续搅拌反应16.5h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝11:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(4-硝基苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图10所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(dd,J＝9.2,6.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.43(s,1H),3.32(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.3,158.6,154.4,153.5,147.9,140.7,136.4,130.7,129.1,129.0,128.9,128.3,127.9,126.0,124.5,123.8,123.4,121.2,117.1,112.7,111.0,110.0,102.9,54.9,45.4ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H18N2O5+H+451.12940,实测值:451.12873。
实施例11
化合物11(3-(8-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000122
将3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮(67mg)、7-甲氧基萘-2-醇(51.9mg)和三氟甲磺酸(6μL)一起加入含有0.55mL二氯乙烷溶剂的反应封管中，于90℃持续搅拌反应13h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝12:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图11所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.00–6.91(m,3H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),5.41(s,1H),3.29(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,158.5,154.6,154.1,140.7,131.3,130.6,129.6(q,JCF＝282.2Hz),129.1,128.9,128.7,128.6,127.2,126.1(q,JCF＝4.1Hz),126.0,125.1,124.4,123.6,121.2,117.0,111.3,110.9,110.0,102.8,54.8,45.5ppm.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.60ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H18F3NO3+H+474.13170,实测值:474.13103。
实施例12
化合物12(3-(8-甲氧基-2-(噻吩-2-基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000131
将3-羟基-3-(2-氧代-2-噻吩基)吲哚-2-酮(51.4mg)、7-甲氧基萘-2-醇(50.4mg)和三氟乙酸(2.5μL)一起加入含有0.45mL二氯乙烷溶剂的反应封管中，于75℃持续搅拌反应16h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(噻吩-2-基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图12所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.22–7.19(m,2H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.99–6.93(),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),5.59(s,1H),3.28(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.9,158.4,153.6,150.6,140.9,131.7,130.5,128.9,128.8,128.6,128.0,127.6,127.4,126.8,126.0,124.5,123.5,121.3,117.0,110.9,110.4,109.9,102.6,54.8,45.8ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C25H17NO3S+H+412.10074,实测值:412.09981。
实施例13
化合物13(3-(8-甲氧基-2-(萘-2-基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000141
将3-羟基-3-(2-(萘-2-基)-2-氧乙基)吲哚-2-酮(63.4mg)、7-甲氧基萘-2-醇(49.8mg)和三氟乙酸(1.5μL)一起加入含有0.5mL二氯甲烷溶剂的反应封管中，于70℃持续搅拌反应16.5h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝7:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-(萘-2-基)萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图13所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.41(s,1H),8.04(s,2H),8.00–7.98(m,1H),7.95–7.92(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.58–7.56(m,2H),7.18(dd,J＝16.8,7.6Hz,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),5.49(s,1H),3.31(s,3H)ppm.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ179.3,158.3,156.4,153.9,140.8,133.6,133.4,130.5,129.1,129.0,128.9,128.66,128.65,128.01,128.00,127.7,127.1,126.9,126.6,125.9,125.9,124.3,123.4,121.4,116.9,110.9,110.2,110.0,102.6,54.8,45.6ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C31H21NO3[M+H]+456.15997,实测值:456.15870。
实施例14
化合物14(3-(8-甲氧基-2-甲基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000142
将3-羟基-3-(2-氧丙基)吲哚-2-酮(41mg)、7-甲氧基萘-2-醇(47.4mg)和三氟甲磺酸(5.4μL)一起加入含有0.55mL甲苯溶剂的反应封管中，于90℃持续搅拌反应14h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-甲基萘[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图14所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.23–7.19(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.93–6.90(m,2H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),5.05(s,1H),3.34(s,3H),2.71(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.1,158.1,154.4,153.1,140.7,130.4,128.9,128.7,128.6,125.9,125.2,124.6,123.4,120.7,116.6,110.7,109.8,109.0,102.5,54.9,45.4,12.5ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C22H17NO3+H+344.12867,实测值:344.12802。
实施例15
化合物15(3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-5-甲基吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000151
将3-羟基-5-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(56.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(52.2mg)和三氟甲磺酸(7.2μL)一起加入含有0.6mL二氯乙烷溶剂的反应封管中，于70℃持续搅拌反应13h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-5-甲基吲哚-2-酮，其核磁谱图如图15所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),7.91–7.89(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.53(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.97–6.95(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.44(s,1H),3.35(s,3H),2.19(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,158.3,156.3,153.7,138.2,133.2,130.5,130.4,129.4,129.2,129.14,129.06,128.6,126.4,126.0,125.3,121.4,116.8,110.4,110.1,109.9,102.9,54.9,45.5,21.2ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H21NO3+H+420.15997,实测值:420.15920。
实施例16
化合物16(3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-5-甲氧基吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000161
将3-羟基-5-甲氧基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(59.4mg)、7-甲氧基萘-2-醇(60.5mg)和三氟甲磺酸(3.6μL)一起加入含有0.4mL甲苯溶剂的反应封管中，于80℃持续搅拌反应14h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-5-甲氧基吲哚-2-酮，其核磁谱图如图16所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(bs,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.53(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74–6.71(m,2H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.44(s,1H),3.63(s,3H),3.34(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.8,158.3,156.6,156.3,153.7,134.0,130.54,130.51,130.3,129.4,129.2,129.1,128.6,126.5,126.0,121.3,116.8,113.4,111.4,111.2,110.1,109.8,102.8,55.79,54.88,45.99ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H21NO4+H+436.15488,实测值:436.15416。
实施例17
化合物17(3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-5-氯吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000162
将3-羟基-5-氯-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(60.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(44.3mg)和三氟乙酸(2.0μL)一起加入含有0.4mL二氯乙烷溶剂的反应封管中，于80℃持续搅拌反应17h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-5-氯吲哚-2-酮，其核磁谱图如图17所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.60–7.55(m,3H),7.52–7.48(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),5.43(s,1H),3.34(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.5,158.4,156.6,153.7,139.2,130.8,130.7,130.1,129.6,129.3,129.0,128.9,128.8,128.7,126.6,126.0,125.0,121.0,116.7,111.6,110.2,109.0,102.7,100.1,54.9,45.7ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H18ClNO3+H+440.10535,实测值:440.10489。
实施例18
化合物18(3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-6-氯吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000171
将3-羟基-6-氯-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(60.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(47.4mg)和三氟甲磺酸(5.4μL)一起加入含有0.45mL二氯甲烷溶剂的反应封管中，于80℃持续搅拌反应13h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-6-氯吲哚-2-酮，其核磁谱图如图18所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.54(m,3H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.97–6.94(m,3H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),5.39(s,1H),3.38(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,158.3,156.6,153.7,141.7,134.5,130.7,130.2,129.6,129.2,129.0,128.7,127.5,126.6,126.0,125.5,123.5,121.1,116.7,111.3,110.2,109.2,102.8,54.8,45.2ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H18ClNO3+H+440.10535,实测值:440.10473。
实施例19
化合物19(3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-6-溴吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000181
将3-羟基-6-溴-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(69mg)、7-甲氧基萘-2-醇(61.4mg)和三氟乙酸(2.0μL)一起加入含有0.55mL二氯甲烷溶剂的反应封管中，于70℃持续搅拌反应18h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝12:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-6-溴吲哚-2-酮，其核磁谱图如图19所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.55(m,3H),7.52–7.48(m,1H),7.12–7.08(m,1H),6.98–6.94(m,2H),6.29(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,1H),3.35(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.7,158.3,156.6,153.7,141.9,130.7,130.2,129.6,129.2,128.9,128.6,128.0,126.6,126.4,126.0,125.8,122.1,121.1,116.7,114.1,110.1,109.1,102.7,54.8,45.3ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H18BrNO3+Na+506.03678,实测值:506.03537。
实施例20
化合物20(3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-1-甲基吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000182
将3-羟基-1-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(56.2mg)、7-甲氧基萘-2-醇(45.6mg)和三氟甲磺酸(3.6μL)一起加入含有0.5mL甲苯溶剂的反应封管中，于80℃持续搅拌反应18h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-甲氧基-2-苯基萘[2,1-b]呋喃-1-基)-1-甲基吲哚-2-酮，其核磁谱图如图20所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.90(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.48–7.44(m,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.96(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),5.42(s,1H),3.43(s,3H),3.39(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.8,158.0,156.6,153.63,143.5,130.6,130.4,129.3,129.1,128.8,128.4,128.2,128.0,126.3,126.04,124.4,123.4,121.4,116.1,110.2,110.0,108.7,103.4,55.2,45.1,27.1ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C28H21NO3+H+420.15997,实测值:420.15896。
实施例21
化合物21(3-(7-甲氧基-2-苯基萘并[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000191
将3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(53.4mg)、6-甲氧基萘-2-醇(52.2mg)和三氟乙酸(3.6μL)一起加入含有0.5mL二氯乙烷溶剂的反应封管中，于80℃持续搅拌反应14h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(7-甲氧基-2-苯基萘并[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图21所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.27–7.25(m,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.42(s,1H),3.83(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.7,155.8,155.6,151.1,142.4,131.9,129.5,129.2,128.7,128.5,128.1,125.4,124.6,123.8,122.1,121.71,121.69,117.1,112.9,110.9,110.1,108.5,79.2,55.1,44.4ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C27H19NO3+H+406.14432,实测值:406.14375。
实施例22
化合物22(3-(8-溴-2-苯基萘并[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000201
将3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(53.4mg)、7-溴萘-2-醇(66.6mg)和三氟甲磺酸(3.6μL)一起加入含有0.4mL甲苯溶剂的反应封管中，于85℃持续搅拌反应14h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(8-溴-2-苯基萘并[2,1-b]呋喃-1-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图22所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.95(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),7.74–7.66(m,3H),7.58–7.54(m,2H),7.52–7.48(m,1H),7.36–7.29(m,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),5.44(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ177.8,157.1,153.4,141.0,130.5,130.1,129.6,129.3,129.19,129.18,128.70,128.66,128.6,127.5,126.5,126.2,124.5,123.4,121.6,120.5,113.0,111.0,110.6,44.9ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C26H16BrNO2+H+454.04427,实测值:454.04350。
实施例23
化合物23(3-(6-甲氧基-2-苯并呋喃-3-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000202
将3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(53.4mg)、间甲氧基苯酚(37.2mg)和三氟甲磺酸(7.2μL)一起加入含有0.4mL甲苯溶剂的反应封管中，于85℃持续搅拌反应15.5h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(6-甲氧基-2-苯并呋喃-3-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图23所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.95(m,2H),6.62(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(s,1H),3.81(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.3,158.4,155.5,141.4,130.6,129.0,128.8,128.5,127.7,125.3,123.0,120.1,111.7,110.2,110.1,96.1,55.8,44.0ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C23H17NO3+H+356.12867,实测值:356.12787。
实施例24
化合物24(3-(6-甲基-2-苯并呋喃-3-基)吲哚-2-酮，化学结构如下式)的制备方法：
Figure GDA0003003889770000211
将3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(53.4mg)、间甲基苯酚(32.4mg)和三氟甲磺酸(3.6μL)一起加入含有0.45mL甲苯溶剂的反应封管中，于80℃持续搅拌反应14h。待反应完全后使反应液冷却。硅胶层析的方法分离纯化反应液，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝12:1，洗脱后，收集含有目标化合物的部分。除去溶剂，即得3-(6-甲基-2-苯并呋喃-3-基)吲哚-2-酮，其核磁谱图如图24所示，数据解析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.28–7.24(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(s,1H),2.40(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.3,154.9,141.5,135.1,130.6,129.2,129.0,128.7,128.5,127.9,125.2,124.3,123.0,119.4,111.7,110.2,110.1,44.0,21.8ppm。
HR-MS(ESI)m/z计算值:C23H17NO2+H+340.13375,实测值:340.13295。
以下通过试验例的形式说明本发明的有益效果。
试验例
本发明化合物对肺癌细胞、胃癌细胞以及乳腺癌细胞的抑制活性试验。
1材料及仪器
(1)实验仪器
水浴摇床(成都泰盟公司)，高压蒸汽灭菌锅(山东新华医疗器械有限公司)，细胞培养箱(美国Thermo公司)，生物安全柜(美国Thermo公司)，多功能酶标仪(广州云星科学仪器有限公司)
(2)实验细胞
肺癌细胞A549；胃癌细胞BGC823和HGC-27以及胰腺癌细胞。
以上标准质控细胞株均为广州医科大学基础学院实验室友情赠送。
(3)药物
试验药物：氧化吲哚-萘并呋喃衍生物(分别由实施例1-14、16-20、22-24制得的化合物1-14、16-20、22-24)
阳性药物：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU，购于美国sigma公司)
(4)培养基、试剂及耗材
RPMI 1640、DMEM培养基(GIBCO)，胎牛血清FBS(GIBCO)，MTT(Sigma)，MILLEX-GPFilter Unit(0.22μm)，一次性无菌培养皿(100mm，Thermo)，96孔透明平底酶标板(Thermo)。
2试验方法
细胞种植：各种肿瘤细胞以5×10 3个/孔种植于96孔板中，置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h后换成含不同药物浓度的培养基。
含药培养基的制备：采用倍比稀释法用DMSO溶解液对5-氟尿嘧啶及氧化吲哚-萘并呋喃衍生物溶解液(溶剂DMSO)进行稀释，在一次性无菌1.5mL EP管中分别加入不同浓度梯度的药液1μL和999μL培养基，将供试药物稀释成不同浓度梯度，充分混匀。孔内加入等量培养基代替药物制备阳性对照。
体外抗肿瘤细胞活性测定：将上述配好的培养基加入到备好的96孔板中，每孔100μL。37℃，5％CO2培养箱中培养48h后，每孔加入5mg/mL的MTT 50μL孵育4h后去掉上液并每孔加入100μLDMSO，充分混匀，570nm波长测OD值并分析结果。
结果判定：诱导肿瘤细胞凋亡50％的药物浓度(IC50)
3试验结果
试验结果详见表1。
表1本发明化合物对肿瘤细胞的抑制活性试验结果(IC50，μm)
Figure GDA0003003889770000221
Figure GDA0003003889770000231
以上结果表明，本发明制备的化合物对人肺癌细胞系A549、人胃癌细胞系HGC-27和BGC823、人胰腺癌细胞系MCF-7具有良好的活性抑制效果，有望用于抗肿瘤药物。
以上实施例仅用来说明本发明的详细方法，本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明白，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (15)

1.一种氧化吲哚-萘并呋喃衍生物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：
Figure FDA0003061015370000011
其中，
R1选自甲基或者含有卤素、甲基或甲氧基中任一种取代基的苯环；
R2选自卤素、甲基或者甲氧基；
R3选自氢或者甲基；
R4选自甲基、甲氧基或者溴。
2.一种氧化吲哚-萘并呋喃衍生物，其特征在于，所述衍生物选自下组中的任一种：
Figure FDA0003061015370000012
Figure FDA0003061015370000021
3.一种权利要求1或2所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，将吲哚-2-酮衍生物、酸催化剂以及萘酚衍生物或苯酚衍生物加入有机溶剂中，在设定反应条件下反应完全并对反应液进行后处理，制得氧化吲哚-萘并呋喃衍生物；
所述吲哚-2-酮衍生物选自3-羟基-3-(2-氧-2-(间甲苯基)乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧-2-(邻-甲苯基)乙基)吲哚-2-酮、3-(2-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧-2-(对甲苯基)乙基)吲哚-2-酮、3-(2-氟苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-(2-(4-氟苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧代丙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧代-2-噻吩基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)吲哚-2-酮、3-(2-(4-溴苯基)-2-氧乙基)-3-羟基吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-(4-硝基苯基)-2-氧乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-萘-2-基)-2-氧乙基)吲哚-2-酮；3-羟基-3-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)吲哚-2-酮、6-溴-3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、5-氯-3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-5-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、6-氯-3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-5-甲氧基-3-(2-氧基-2-苯乙基)吲哚-2-酮、3-羟基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮或3-羟基-1-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮中的任一种；
所述萘酚衍生物选自7-甲氧基萘-2-醇、6-甲氧基萘-2-醇或7-溴萘-2-醇的任一种；
所述苯酚衍生物选自间甲基苯酚或间甲氧基苯酚。
4.根据权利要求3所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述设定反应条件为：70～90℃、搅拌反应13～18h。
5.根据权利要求3所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述吲哚-2-酮衍生物与所述萘酚衍生物或所述苯酚衍生物的摩尔比为1:1.2～1.8。
6.根据权利要求3所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂与吲哚-2-酮衍生物的摩尔比为0.2～0.4:1。
7.根据权利要求3所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为0.4～0.6mL/moL吲哚-2-酮衍生物。
8.根据权利要求3所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂选自三氟甲磺酸或三氟乙酸。
9.根据权利要求3所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
10.根据权利要求3所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述后处理是指：反应完全的反应液冷却后，采用硅胶层析法分离纯化反应液，然后进行梯度洗脱处理，除去溶剂后，制得氧化吲哚-萘并呋喃衍生物。
11.根据权利要求10所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，用于梯度洗脱处理的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合物。
12.根据权利要求11所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为15:1～3:1。
13.一种权利要求1或2所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物在制备抗肿瘤细胞药物中的用途，所述肿瘤细胞选自人肺癌细胞系A549、人胃癌细胞系HGC-27、人胃癌细胞系BGC823或人胰腺癌细胞系MCF-7。
14.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的氧化吲哚-萘并呋喃衍生物。
15.一种制剂，其特征在于，采用权利要求14所述的药物组合物制得，所述制剂为注射剂、冻干粉针、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂或口服溶液。
CN202010443832.6A 2020-05-22 2020-05-22 氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的药物组合物、制剂 Active CN111518086B (zh)

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