CN103554117A - 一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法，具体为以靛红化合物与丙二腈的缩合产物、2-羟基-1,4-萘醌化合物为反应物，在二氢化奎宁硫脲催化下，在溶剂中制备得到产物。此方法原料简单易得，反应条件温和，后处理简单方便，适用的底物范围广，高的对映选择性，收率最高达99%，是一种全新的高效合成具有重要药用价值和不对称合成价值的手性螺萘醌并吡喃羟吲哚类化合物的方法。由该方法制备得到的产物可用以制备手性药物的中间体，具有广谱的生理和药理活性。
Description
技术领域
本发明涉及萘醌并吡喃类有机化合物的制备，具体涉及一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法。
背景技术
萘醌并吡喃结构类化合物被发现具有广谱的抗菌、抗癌活性，是许多天然产物和现代药物的核心片段, 如α-拉帕醌、β-拉帕醌、美达霉素等，广泛用于多种疾病的治疗。吲哚酮是一种含氮的芳香杂环有机化合物，具有双环结构，它由一个苯环并上一个五元氮杂环，是重要的医药和农药中间体。吲哚-2-酮类衍生物在医药中做为药效基团有着广泛的应用。螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物含有萘醌、吡喃和羟吲哚结构单元，作为药效化合物及其合成中间体具有重要意义。
2009年，Bazgir, A.等在以对甲苯磺酸为催化剂，水作溶剂的条件下，用靛红、丙二腈和2-羟基-1, 4-萘醌为原料，三组分一锅法合成了消旋体螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物；但是该反应需要在100℃的条件下进行，而且适用底物范围较窄（参见：Ghahremanzadeh, R.; Amanpour, T.; Bazgir, A., J. Heterocycl. Chem. 2009, 46, 1266-1270 ）。
现有技术能够制备消旋体螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物，但由于很多天然产物和药物中间体都是手性分子，而现有技术只提供了消旋产物的制备，且需要较大量的催化剂，并且反应条件苛刻，需要很高的反应温度。另外，现有的方法底物适用范围窄。
因此寻找一种反应条件温和、操作简单、收率高、对映选择性优秀的有机小分子催化体系制备手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物是很有必要的。
在有机合成领域，通过不对称有机小分子催化的串联反应由于仅用少量的手性催化剂就可获得大量新的活性物质而成为最有效、有经济价值的合成手性化合物的方法。先前，开发最多的催化体系为过渡金属催化剂，但是由于在药物合成中，最终产品不允许有痕量的有害金属元素，所以近几年以不含金属的低分子量有机小分子催化的不对称合成反应得到了迅猛的发展。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法，所述制备方法为：以2-羟基-1, 4-萘醌化合物、靛红丙二腈化合物为反应物，以二氢化奎宁硫脲为催化剂，在极性为2～3的有机溶剂中，室温～40℃下反应得到产物手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物；所述2-羟基-1, 4-萘醌化合物与靛红丙二腈化合物的摩尔比为1∶1；
所述靛红丙二腈化合物为靛红化合物与丙二腈的缩合产物，其中，所述靛红化合物为靛红、4-氯靛红、4-溴靛红、5-氟靛红、5-氯靛红、5-甲基靛红、5-甲氧基靛红、5-硝基靛红、5，6-二氟靛红、6-氯靛红、6-溴靛红、7-氟靛红、7-三氟甲基靛红、N-苄基靛红、N-烯丙基靛红、N-甲氧甲基靛红、N-乙酰基靛红、4-氯-N-烯丙基靛红、4-溴-N-烯丙基靛红、5-氯-N-烯丙基靛红、5-溴-N-烯丙基靛红、6-氯-N-烯丙基靛红或者7-氯-N-烯丙基靛红；
所述手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的结构式为：
其中，R1为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基中的一种；R2为苄基、烯丙基、甲氧甲基或乙酰基中的一种；R3为氢或甲基。
上述技术方案中，所述有机溶剂为乙醚或者甲苯。
所述反应时间为3小时～72小时。
上述技术方案中，所述催化剂的用量为靛红丙二腈化合物摩尔量的2.5 %～10 %。
上述技术方案中，反应过程包括向反应瓶中依次加入二氢化奎宁硫脲、2-羟基-1, 4-萘醌以及靛红丙二腈化合物，再加入溶剂进行反应，用TLC检测反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂优选为体积比为1∶2～5的乙酸乙酯/石油醚混合溶液以及体积比40∶1的二氯甲烷/甲醇混合溶液）或者抽滤后经过乙醚洗涤即可得到目标产物手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物。
上述技术方案中，所述催化剂的化学结构式如下:
上述技术方案中，所述2-羟基-1, 4-萘醌的化学结构式如下:
本发明中，靛红丙二腈化合物的制备方法属于现有技术，具体为将靛红化合物与丙二腈置于反应器中，加入乙醇回流5分钟。待冷却后抽滤得固体产物，再用乙醇洗涤即得靛红丙二腈化合物，其结构式如下所示：
本发明公开的反应过程如下所示：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明首次提供了以靛红化合物与丙二腈的缩合产物和2-羟基-1, 4-萘醌为反应物、二氢化奎宁硫脲为手性催化剂制备手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的方法；该方法操作简单，反应条件温和，并且不需要添加剂；
2．本发明所公开的制备方法中催化剂用量少，后处理简单，反应不存在动力学拆分过程，属于串联迈克尔加成/环化反应，体系中没有单步迈克尔加成反应的副产物生成；
3．本发明所公开的方法适用底物范围广，官能团兼容性高，对映选择性优秀，收率高（99%）；所涉及的原料均为工业化、廉价易得的产品，并且原料无需前处理、无污染；适于工业化应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2a (39.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌48 小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4a（72.4 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 98% 产率, 98% ee, [α]D 25 = -94.0 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91-7.77 (m, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.28-7.15(m, 2H), 6.95-6.84(m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 177.8, 176.5, 158.8, 150.6, 141.8, 135.0, 134.6, 130.7, 130.4, 129.1, 126.4, 126.2, 124.4, 122.2, 119.7, 117.2, 109.8, 57.1, 48.2; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3417, 3338, 3190, 2201, 1732, 1666, 1628, 1600, 1469, 1402, 1336, 1205, 1049, 753, 718, 660, 609; ESI-MS (%): m/z = 370.0 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C21H11N3NaO4 [M+Na+]: 392.0642, 实测： 392.0647. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇= 75:25, 流速： 1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 25.475 分钟, tR (小峰) = 19.853 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例二：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2b (45.9 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌6小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4b（79.9 mg），收率为99%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 99% 产率, 91% ee, [α]D 25 = -39.0 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.93-7.82(m, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.99-6.85 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 181.8, 176.7, 176.1, 159.7, 150.9, 143.8, 135.2, 134.8, 131.0, 130.2, 130.1, 129.7, 129.0, 126.6, 126.3, 122.4, 118.3, 116.7, 109.1, 54.0, 48.5; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3335, 3259, 3184, 2200, 1724, 1668, 1644, 1616, 1593, 1453, 1408, 1338, 1275, 1208, 1143, 1046, 983, 914, 804, 777, 747, 718; ESI-MS (%): m/z = 404.0 (100) and 406.1 (38) [M+H+] for 35Cl and 37Cl 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C21H10ClN3NaO4 [M+Na+]: 426.0252, 实测： 426.0232. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 21.504 分钟, tR (小峰) = 13. 991 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例三：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2c (54.8 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌12小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4c（87.8 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体，98% 产率, 90% ee, [α]D 25 = -10.0 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 3H), 7.77 (s, 2H), 7.25-7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 181.7, 176.6, 176.2, 159.7, 151.1, 144.1, 135.3, 134.9, 131.2, 130.5, 130.2, 130.1, 126.6, 126.3, 125.5, 118.6, 118.2, 116.7, 109.5, 54.0, 49.7; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3431, 3251, 3182, 2200, 1721, 1669, 1618, 1582, 1446, 1404, 1338, 1275, 1209, 1058, 983, 908, 774, 720, 610; ESI-MS (%): m/z = 448.0 (94) and 450.0 (100) [M+H+] for 79Br and 81Br 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C21H10BrN3NaO4 [M+Na+]: 469.9747, 实测：469.9748. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速： 1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 22.608 分钟, tR (小峰) = 15. 681 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例四：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2d (42.6 mg, 0.2 mmol），在室温下搅拌26小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4d（71.2 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 98% 产率, 96% ee, [α]D 25 = -145.6 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91-7.76 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 177.7, 176.5, 159.5, 158.8, 157.1, 150.7, 138.0, 136.2, 136.1, 134.9, 134.6, 130.6, 130.4, 126.4, 126.3, 126.1, 119.0, 117.0, 115.4, 115.1, 112.4, 112.2, 110.5, 110.4, 56.5, 48.6; IR(KBr) (ν max/cm-1): 3428, 3185, 2202, 1723, 1668, 1622, 1585, 1487, 1402, 1338, 1207, 805, 775, 715, 618; ESI-MS (%): m/z = 388.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值： C21H10FN3NaO4 [M+Na+]: 410.0548, 实测： 410.0553. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟,λ = 254 纳米, tR (大峰) = 12.987 分钟, tR (小峰) = 12. 055 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例五：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2e (45.9 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌24小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4e（79.1 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 98% 产率, 96% ee, [α]D 25 = -138.6 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.89-7.77 (m, 3H), 7.68 (s, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 177.7, 176.4, 158. 8, 150. 7, 143.3, 134.9, 134.6, 133.4, 133.2, 130.6, 130.4, 126.4, 126.1, 125.9, 121.8, 118.9, 117.0, 109.8, 56.3, 47.8; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3336, 3240, 3184, 2202, 1732, 1668, 1629, 1594, 1477, 1407, 1337, 1275, 1206, 983, 819, 725, 686, 614; ESI-MS (%): m/z = 404.0 (100) and 406.0 (38) [M+H+] for 35Cl and 37Cl 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C21H10ClN3NaO4 [M+Na+]: 426.0252, 实测： 426.0232. HPLC: Chiralcel OJ-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 18.972 分钟, tR (小峰) = 12. 466 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例六：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2f (41.8 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌30小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4f（70.5 mg），收率为92%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 92% 产率, 98% ee, [α]D 25 = -197.4 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 181.8, 177.6, 176.4, 158.6, 150.5, 139.3, 134.9, 134.7, 134.5, 130.9, 130.6, 130.4, 129.2, 126.3, 126.1, 124.9, 119.6, 117.1, 109.4, 57.2, 48.1, 20.7; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3427, 3184, 2201, 1721, 1668, 1627, 1594, 1492, 1402, 1336, 1274, 1206, 1049, 814, 718, 618; ESI-MS (%): m/z = 384.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C22H13N3NaO4 [M+Na+]: 406.0798, 实测： 406.0800. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 13.840 分钟, tR (小峰) = 12. 361分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例七：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2g (45.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌72小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4g（78.2 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 98 % 产率, 99 % ee, [α]D 25 = -181.4 (c 0.50,CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.91-7.75 (m, 3H), 7.60 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.86-6.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 181.9, 177.6, 176.5, 158.6, 155.2, 150.5, 135.8, 135.0, 134.5, 130.6, 130.4, 126.4, 126.3, 126.1, 119.4, 117.1, 113.6, 111.2, 110.0, 57.1, 55.4, 48.6; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3343, 3183, 2201, 1721, 1669, 1632, 1595, 1492, 1405, 1337, 1297, 1274, 1207, 984, 814, 774, 718, 619; ESI-MS (%): m/z = 400.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C22H13N3NaO5 [M+Na+]: 422.0747, 实测: 422.0749. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 15.776 分钟, tR (小峰) = 17.548 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例八：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2h (48.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌72小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4g（79.4 mg），收率为96%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 96 % 产率, 90 % ee, [α]D 25 = -79.6 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88-7.77 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 178.2, 176.3, 159.0, 151.1, 148.3, 142.7, 135.3, 134.8, 134.6, 130.5, 126.4, 126.1, 120.6, 120.5, 120.4, 118.1, 116.8, 109.9, 55.6, 48.2; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3340, 3185, 2200, 1742, 1669, 1626, 1595, 1522, 1481, 1453, 1407, 1339, 1276, 1207, 1156, 1091, 1069, 985, 840, 793, 720, 687, 615; ESI-MS (%): m/z = 415.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C21H10N4NaO6 [M+Na+]: 437.0493, 实测： 437.0488. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速： 1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 11.806 min, tR (小峰) = 15.709 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例九：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2i (46.2 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌48小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4i（77.8 mg），收率为96%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 96 % 产率, 94 % ee, [α]D 25 = -124.0 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ182.0, 177.8, 176.4, 158.8, 151.6, 151.4, 150.7, 148.3, 148.2, 147.2, 147.0, 144.0, 143.9, 138.6, 138.4, 135.0, 134.6, 130.6, 130.4, 126.4, 126.2, 118.7, 116.9, 114.4, 114.1, 99.7, 99.4, 56.2, 48.2; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3432, 3189, 2202, 1737, 1668, 1632, 1594, 1502, 1403, 1337, 1274, 1208, 1045, 983, 776, 718, 618; ESI-MS (%): m/z = 406.0 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值： C21H9F2N3NaO4 [M+Na+]: 428.0453, 实测: 428.0440. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 13.701 分钟, tR (小峰) = 16.295 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2j (46.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌72小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4j（68.7 mg），收率为85%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 85 % 产率, 97 % ee, [α]D 25 = -149.6 (c 0.50,CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.89-7.77 (m, 3H), 7.68 (s, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 177.7, 176.4, 158.8, 150.7, 143.3, 134.9, 134.6, 133.4, 133.2, 130.6, 130.4, 126.4, 126.1, 125.9, 121.8, 118.9, 117.0, 109.8, 56.3, 47.8; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3426, 3185, 2201, 1729, 1668, 1615, 1592, 1484, 1403, 1337, 1275, 1207, 1069, 984, 924, 795, 717, 690, 616; ESI-MS (%): m/z = 404.0 (100) and 406.0 (38) [M+H+] for 35Cl and 37Cl 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C21H10ClN3NaO4 [M+Na+]: 426.0252, 实测： 426.0246. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 20.949 分钟, tR (小峰) = 16.112 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十一：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 甲苯，然后再加入 2k (54.8 mg, 0.2 mmol)，在40℃下搅拌48小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4k（83.3 mg），收率为93%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 93 % 产率, 92 % ee, [α]D 25 = -129.4 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 181.9, 177.4, 176.3, 158.8, 150.6, 143.5, 134.9, 134.5, 133.8, 130.5, 130.3, 126.2, 126.1, 124.7, 121.6, 118.9, 116.9, 112.4, 56.2, 47.9; IR(KBr) (ν max/cm-1): 3339, 3182, 2201, 1733, 1669, 1602, 1595, 1480, 1406, 1337, 1276, 1207, 1057, 983, 914, 793, 719, 674, 615; ESI-MS (%): m/z = 448.0 (94) and 450.0 (100) [M+H+] for 79Br and 81Br 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C21H10BrN3NaO4 [M+Na+]: 469.9747, 实测： 469.9753. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 20.577 分钟, tR (小峰) = 15.097 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十二：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2l (42.6 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌48小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4l（73.5 mg），收率为95%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 95 % 产率, 98 % ee, [α]D 25 = -139.0 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 177.4, 176.4, 158.7, 150.6, 147.9, 144.7, 137.2, 137.2, 134.9, 134.6, 130.5, 130.4, 129.0, 128.8, 126.3, 126.1, 123.0, 122.9, 120.5, 119.0, 117.0, 116.2, 116.0, 56.4, 48.4, 48.4; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3430, 3198, 2202, 1725, 1669, 1656, 1595, 1402, 1338, 1207, 1061, 740, 718; ESI-MS (%): m/z = 388.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C21H10FN3NaO4 [M+Na+]: 410.0548, 实测： 410.0546. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇= 70:30, 流速：1.0毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 12.851分钟, tR (小峰) = 14.279 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十三：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2m (52.6 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌24小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4m（84.8 mg），收率为97%。
对目标产物进行表征及分析如下：棕色固体, 97 % 产率, 96 % ee, [α]D 25 = - 94.0 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92-7.79 (m, 3H), 7.77 (s, 2H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 178.2, 176.4, 158.9, 150.9, 139.3, 139.3, 136.2, 134.9, 134.7, 130.6, 130.4, 128.5, 126.4, 126.2, 125.6, 125.5, 125.4, 122.3, 122.0, 118.8, 116.8, 111.4, 110.9, 110.5, 110.1, 56.2, 47.4; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3452, 3356, 3172, 2203, 1742, 1671, 1628, 1580, 1460, 1406, 1339, 1207, 1122, 799, 719, 615; ESI-MS (%): m/z = 438.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C22H10F3N3NaO4 [M+Na+] ：460.0516, 实测： 460.0499. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇= 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 11.169 分钟, tR (小峰) = 11.955 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十四：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（9.0 mg, 0.015 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2n (57.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌21小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4n（87.2 mg），收率为95%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 95 % 产率, 99 % ee, [α]D 25 = -129.6 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 181.9, 176.4, 158.9, 150.7, 142.4, 136.0, 134.8, 134.5, 133.7, 130.6, 130.4, 129.0, 128.5, 127.3, 126.3, 126.1, 124.3, 122.9, 119.2, 117.2, 109.3, 56.6, 47.8, 43.6; IR(KBr) (ν max/cm-1): 3441, 3362, 3178, 2201, 1721, 1670, 1625, 1595, 1404, 1336, 1207, 1064, 755, 719, 613; ESI-MS (%): m/z = 460.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值： C28H17N3NaO4 [M+Na+]: 482.1111, 实测： 482.1108. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速： 1.0毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 19.809 分钟, tR (小峰) = 26.028 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十五：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2o (47.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌16小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4o（80.2 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 98 % 产率, 99 % ee, [α]D 25 = -150.4 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91–7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 7.04-6.93(m, 2H), 5.99-5.82 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 181. 9, 176.4, 175.9, 158.8, 150.6, 142.3, 134.8, 134.5, 133.6, 131.7, 130.5, 130.3, 129.0, 126.3, 126.1, 124.2, 122.7, 119.2, 117.1, 109.3, 56.6, 47.8, 42.3; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3436, 3323, 2204, 1715, 1674, 1602, 1595, 1412, 1334, 1302, 1272, 1206, 1155, 1069, 982, 951, 798, 756, 718, 680; ESI-MS (%): m/z = 410.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C24H15N3NaO4 [M+Na+]: 432.0955, 实测： 432.0936. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟,λ = 254纳米, tR (大峰) = 13.027 分钟, tR (小峰) = 26.468 分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十六：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2p (47.8 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌16小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4p（80.9 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 98 % 产率, 99 % ee, [α]D 25 = -155.6 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89-7.73 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.25 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, Acetone-d6) δ 182.7, 177.3, 177.3, 159.7, 151.3, 143.0, 135.6, 135.1, 134.0, 131.9, 131.3, 130.0, 127.0, 127.0, 125.0, 124.1, 121.0, 116.8, 110.5, 72.6, 59.7, 56.6, 49.3; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3430, 3334, 3183, 2933, 2200, 1728, 1669, 1641, 1596, 1490, 1462, 1406, 1338, 1300, 1208, 1066, 983, 905, 756, 720, 679, 612; ESI-MS (%): m/z = 414.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值： C23H15N3NaO5 [M+Na+]: 436.0904, 实测： 436.0913. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速： 1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 10.819 分钟, tR (小峰) = 16.976分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十七：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 甲苯，然后再加入 2q (47.4 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌24小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4q（81.3 mg），收率为99%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 99 % 产率, 99 % ee, [α]D 25 = -133.2 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 182.2, 177.4, 176.2, 170.4, 158.6, 150.6, 139.0, 134.8, 134.8, 132.6, 130.6, 130.3, 129.4, 126.4, 126.2, 125.8, 124.6, 118.7, 116.8, 115.6, 56.6, 48.7, 26.2; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3438, 3346, 3218, 2202, 1754, 1717, 1668, 1633, 1596, 1475, 1337, 1300, 1269, 1205, 1162, 1051, 983, 799, 760, 719, 678; ESI-MS (%): m/z = 412.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值：C23H13N3NaO5 [M+Na+]: 434.0747, 实测： 434.0757. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 19.729分钟, tR (小峰) = 11.907 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十八：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2r (54.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌3小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4r（87.9 mg），收率为99%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 99 % 产率, 92 % ee, [α]D 25 = -19.6 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 5H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.97-5.84 (m, 1H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 181.8, 176.0, 175.0, 159.8, 151.0, 144.3, 135.2, 134.8, 131.3, 131.0, 130.2, 130.1, 129.7, 128.1, 126.6, 126.3, 123.2, 117.9, 117.3, 116.7, 108.7, 53.6, 48.1, 42.5; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3461, 3420, 3345, 2200, 1728, 1667, 1629, 1606, 1458, 1407, 1385, 1338, 1208, 982, 720; ESI-MS (%): m/z = 444.0 (100) and 446.0 (38) [M+H+] for 35Cl and 37Cl同位素; HRMS (ESI): 计算值：C24H14ClN3NaO4 [M+Na+]: 466.0565, 实测： 466.0575. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30，流速 ：1.0 毫升/分钟, λ= 254 纳米, tR (大峰) = 13.293 分钟, tR (小峰) = 20.622 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例十九：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2s (62.8 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌5小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4s（96.6 mg），收率为99%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 99 % 产率, 85 % ee, [α]D 25 = +3.6 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93-7.74 (m, 5H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94-5.79 (m, 1H), 5.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 181.7, 176.0, 175.0, 159.8, 151.2, 144.5, 135.2, 134.9, 131.3, 131.1, 130.1, 130.1, 129.6, 126. 6, 126.3, 126.3, 118.5, 117.9, 117.2, 116.7, 109.1, 53.6, 49.4, 42.4; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3442, 3215, 2201, 1718, 1669, 1632, 1596, 1484, 1404, 1337, 1275, 1207, 1067, 983, 812, 738; ESI-MS (%): m/z = 488.1 (94) and 490.0 (100) [M+H+] for 79Br and 81Br 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C24H14BrN3NaO4 [M+Na+]: 510.0060, 实测： 510.0078. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 14.571 分钟, tR (小峰) = 21.564分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例二十：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2t (54.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌48小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4t（86.1 mg），收率为97%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 97 % 产率, 96 % ee, [α]D 25 = -116.0 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.91-7.74 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98-5.81 (m, 1H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 176.3, 175.6, 158.9, 150.8, 141.2, 135.5, 134.8, 134. 6, 131.4, 130.5, 130.4, 128.8, 126.8, 126.3, 126.1, 124.5, 118.5, 117.2, 116.9, 110.8, 56.0, 47.9, 42.3; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3439, 3216, 2201, 1718, 1669, 1632, 1596, 1484, 1404, 1337, 1275, 1207, 1067, 983, 812, 738, 619; ESI-MS (%): m/z = 444.0 (100) and 446.0 (38) [M+H+] for 35Cl and 37Cl 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C24H14ClN3NaO4 [M+Na+]: 466.0565, 实测： 466.0569. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇= 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 10.212 分钟, tR (小峰) = 18.892 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例二十一：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2u (62.8 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌5小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4u（95.6 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 98 % 产率, 97 % ee, [α]D 25 = -107.6 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 3H), 7.76 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.53-4.29 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 176.3, 175.5, 158.9, 150.9, 141.6, 135.8, 134.9, 134.6, 131.7, 131.4, 130.5, 130.4, 127.2, 126.3, 126.2, 118.5, 117.2, 116.9, 114.6, 111.3, 56.1, 47.8, 42.3; IR(KBr) (ν max/cm-1): 3460, 3424, 2200, 1717, 1668, 1635, 1481, 1337, 1207, 1063, 983, 810; ESI-MS (%): m/z = 488.0 (94) and 490.0 (100) [M+H+] for 79Br and 81Br 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C24H14BrN3NaO4 [M+Na+]: 510.0060, 实测:510.0065. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 10.466分钟, tR (小峰) = 18.241分钟。 以上数据证明目标产物成功制备。
实施例二十二：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（6.0 mg, 0.01 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2v (54.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌12小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4v（86.1 mg），收率为97%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 97 % 产率, 98 % ee, [α]D 25 = -150.2 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96-5.84 (m, 1H), 5.52 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 176.3, 175.9, 158.8, 150.7, 143. 8, 134.8, 134.6, 133.4, 132.3, 131.3, 130.5, 130.3, 126.3, 126.1, 125.6, 122.4, 118.7, 117.2, 116.9, 109.6, 56.0, 47.5, 42.3; IR(KBr) (νmax/cm-1): 3474, 3414, 2200, 1724, 1671, 1643, 1618, 1488, 1336, 1208, 1075, 983, 619; ESI-MS (%): m/z = 444.1 (100) and 446.0 (38) [M+H+] for 35Cl and 37Cl 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C24H14ClN3NaO4 [M+Na+]: 466.0565, 实测: 466.0563. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速： 1.0毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 15.829 分钟, tR (小峰) = 28.006分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例二十三：
向盛有3a（34.8 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（3.0 mg, 0.005 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2w (54.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌15小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/5，然后二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1）即可得到目标产物4w（87.0 mg），收率为98%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 98 % 产率, 98 % ee, [α]D 25 = -85.6 (c 0.50, CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 182.0, 176.5, 176.2, 158.8, 150.7, 138.2, 136.6, 134.8, 134.6, 133.5, 131.2, 130.4, 130.4, 126.3, 126.2, 124.2, 123.6, 118.6, 116.9, 116.0, 114.0, 56.2, 47.6, 43.8; IR (KBr) (ν max/cm-1): 3447, 3335, 3247, 3203, 2208, 1715, 1674, 1634, 1595, 1456, 1412, 1336, 1304, 1274, 1208, 1133, 1059, 984, 932, 779, 744, 719, 614; ESI-MS (%): m/z = 444.1 (100) and 446.0 (38) [M+H+] for 35Cl and 37Cl 同位素; HRMS (ESI): 计算值：C24H14ClN3NaO4 [M+Na+]: 466.0565, 实测: 466.0571. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 11.177 分钟, tR (小峰) = 19.906 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例二十四：
向盛有3b（37.6 mg, 0.2 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（12.0 mg, 0.02 mmol）反应瓶中加入2mL 乙醚，然后再加入 2a (39.0 mg, 0.2 mmol)，在室温下搅拌72小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物经过柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2，然后二氯甲烷/甲醇=40/1）即可得到目标产物4x（63.07 mg），收率为88%。
对目标产物进行表征及分析如下：黄色固体, 88 % 产率, 97 % ee, [α]D 25 = -162.0 (c 0.50, CH3COCH3);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ 181.6, 177.6, 176.6, 158.7, 150.3, 145.3, 141.8, 135.4, 134.6, 130.2, 128.9, 128.4, 126.4, 126.2, 124.2, 122.0, 119.5, 117.0, 109.6, 57.0, 48.1, 21.2; (KBr) (ν max/cm-1): 3441, 2925, 2857, 2199, 1723, 1667, 1634, 1600, 1471, 1403, 1385, 1344, 1166, 1056, 992, 754, 738; ESI-MS (%): m/z = 384.1 [M+H+]; HRMS (ESI): 计算值： C22H13N3NaO4 [M+Na+]: 406.0798, 实测：406.0798. HPLC: Chiralpak AD-H, 正己烷/异丙醇 = 70:30, 流速：1.0 毫升/分钟, λ = 254 纳米, tR (大峰) = 41.194 分钟, tR (小峰) = 12.760 分钟。以上数据证明目标产物成功制备。
实施例二十五：
向盛有3a（0.5225g, 3 mmol）、二氢化奎宁硫脲Cat.1n（45.0 mg, 0.075 mmol）反应瓶中加入10 mL 乙醚，然后再加入 2o (0.7057g, 3 mol)，在室温下搅拌20小时（用TLC检测反应），待反应完全后，粗产物直接抽滤、乙醚洗涤、干燥即可得纯的目标产物4o（1.1811g），96% 产率，>99% ee。
以上结果可以看出，本发明公开的制备方法反应条件温和，具有高的产率、高的对映选择性；并且克级反应产物依然保持高的对映选择性与收率，适于工业化应用。
Claims (4)
1.一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：以2-羟基-1, 4-萘醌化合物、靛红丙二腈化合物为反应物，以二氢化奎宁硫脲为催化剂，在极性为2～3的有机溶剂中，室温～40℃下反应得到产物手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物；所述2-羟基-1, 4-萘醌化合物与靛红丙二腈化合物的摩尔比为1∶1；
所述靛红丙二腈化合物为靛红化合物与丙二腈的缩合产物，其中，所述靛红化合物为靛红、4-氯靛红、4-溴靛红、5-氟靛红、5-氯靛红、5-甲基靛红、5-甲氧基靛红、5-硝基靛红、5，6-二氟靛红、6-氯靛红、6-溴靛红、7-氟靛红、7-三氟甲基靛红、N-苄基靛红、N-烯丙基靛红、N-甲氧甲基靛红、N-乙酰基靛红、4-氯-N-烯丙基靛红、4-溴-N-烯丙基靛红、5-氯-N-烯丙基靛红、5-溴-N-烯丙基靛红、6-氯-N-烯丙基靛红或者7-氯-N-烯丙基靛红；
所述手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的结构式为：
其中，R1为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基中的一种；R2为苄基、烯丙基、甲氧甲基或乙酰基中的一种；R3为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醚或者甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为3小时～72小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量为靛红丙二腈化合物摩尔量的2.5%～10%。
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2013
- 2013-10-16 CN CN201310483778.8A patent/CN103554117B/zh not_active Expired - Fee Related
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