CN107235992B - 吲哚酮螺四氢噻吩类化合物及其盐、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物及其盐、制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明提供的吲哚酮螺四氢噻吩类化合物具有全新的骨架结构和较强的抗肿瘤活性，对人肺癌细胞、人乳腺癌细胞和肠癌HCT116均产生了较为明显的增殖抑制作用，部分化合物的抗肿瘤活性强于阳性对照药Nutlin‑3，能够在制备抗肿瘤药物中应用。

Description

吲哚酮螺四氢噻吩类化合物及其盐、制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及吲哚酮螺四氢噻吩类化合物及其盐、制备方法和应用。
背景技术
螺吲哚酮骨架作为天然产物和活性分子的优势骨架，受到了有机合成和药物化学研究人员的广泛关注。目前，已经报道了多样性的螺吲哚酮类化合物，并发现具有广泛的药理活性，如孕激素受体调节剂(Jay E.Wrobel et al，Design,Synthesis,and SAR of NewPyrrole-Oxindole Progesterone Receptor Modulators Leading to 5-(7-Fluoro-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(WAY-255348),J.Med.Chem.2008,51:1861-1873)、抗艾滋病(Singh RK.et al,Rhodium(II)acetate-catalyzed stereoselective synthesis,SAR and anti-HIV activity ofnovel oxindoles bearing cyclopropane ring,Eur.J.Med.Chem.2011,46:1181-1188)、抗肿瘤(WO2008055812A1)、抗结核病(Waldmann,H.et al,Identification ofthiazolidinones spiro-fused to indolin-2-ones as potent and selectiveinhibitors of the Mycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase B,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2010,49:5902-5905)、抗疟疾(Diagana,T.T.et al,Spiroindolones,a potent compound class for the treatment of malaria,Science2010,329:1175-1180)和MDM2抑制剂(Wang,S.et al,Structure-based design of potentnon-peptide MDM2inhibitors,J.Am.Chem.Soc.2005,127:10130-10131)等。
发明人在前期工作中，构建了两类新型吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，并发现其具有很好的体外抗肿瘤活性(公布号：CN103992334A、CN106565742A)。在此研究基础上，为了进一步对吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物做更深的入的研究和发现更好的抗肿瘤化合物，发明人进一步构建了一类新型新型吲哚酮螺四氢噻吩类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物及其盐、制备方法和应用。此类化合物具有全新的骨架结构和较强的抗肿瘤活性，能够在制备抗肿瘤药物中应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，其中，该化合物的结构如通式I所示：
其中R1表示苯环上的取代基，其中苯环上的取代基是单取代或多取代，取代基表示氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；
R2表示芳环取代基团，所述芳环为苯环、取代苯环或杂芳环；所述取代苯环上的取代基为卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基或低级环烷基酰胺基；所述杂芳环为吡咯、呋喃、噻吩或吡啶；
R3表示氢、低级烷基或低级羰基侧链；
R4表示芳环取代基团，所述芳环为苯环、取代苯环或者杂芳环；取代苯环上的取代基为卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、硝基、酰胺基或低级环烷基酰胺基；所述杂芳环为呋喃、噻吩、吡咯或吡啶；
所述的“低级环烷基”是指含3至7个碳的环，所述的“低级链炔基氨基”是指相应的炔链的碳原子数量为3至6个，其它所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至6个碳原子。
优选地，在R1表示的取代基中，所述卤素为氟、氯或溴，所述低级烷基为甲基；在R2表示的芳环取代基团中，取代苯环取代基团为4-溴苯基或3,4-二氯苯基。
优选地，在R4表示的芳环取代基团中取代苯环取代基团为：4-溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基或在R4表示的芳环取代基团中芳杂环取代基团为：
优选地，该化合物的R1、R2、R3、R4选自下列组合中的一种：
一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的制备方法，其反应式如下：
其中，将通式VI化合物、通式VII化合物和催化剂VIII加入到溶剂中，20～30℃下搅拌10～14h，反应完全后，继续加入吡啶、氯化亚砜，20～30℃下反应10～20min，分离纯化，得到目标产物I；
其中，催化剂VIII为氨基硫脲类双功能催化剂。
优选地，按照摩尔量计，催化剂VIII的用量为通式VI化合物的5～15％。
优选地，所述溶剂为二氯甲烷。优选地，催化剂VIII为A1～A9中的一种、化合物A1～A9中任一种的对映异构体或者化合物A1～A9中的一种与其对映异构体组成的外消旋体；化合物A1～A9的结构如下：
进一步优选地，
当目标产物I的结构为I A时：
催化剂VIII为A3、A6、A9、A1的对映异构体、A4的对映异构体、A5的对映异构体、A7的对映异构体或A8的对映异构体；
当目标产物I的结构为I B时：
催化剂VIII为A1、A4、A5、A7、A8、A3的对映异构体、A6的对映异构体或A9的对映异构体；
当目标产物I为外消旋体时，催化剂VIII为化合物A1～A9中的一种与其对映异构体组成的外消旋体。
更进一步优选地，通式VI化合物的制备方法如下：
其中，当R3为氢时，通式V化合物即为通式VI化合物。
具体步骤为：
a)中间体II的制备：将硝基甲烷、取代的苯甲醛和醋酸铵加入到乙酸中，并在90～110℃下反应，反应完全后，分离纯化，得到中间体II；
b)中间体III的制备：在二氯甲烷中，加入中间体II、乙酰氯和无水三氯化铁，20～30℃下反应，反应完全后，分离纯化，得到中间体III；
c)中间体V的制备：在氮气保护下，将中间体III、中间体IV、三乙胺加入到二氯甲烷中，并在20～30℃下搅拌反应，反应完全后，分离纯化，得到中间体V；
d)中间体VI的制备：在二氯甲烷中，加入化合物V、取代试剂和4-二甲胺基吡啶，反应完全后，分离纯化，得到中间体VI；其中，所述取代试剂为酸酐或溴代烷烃。
本发明还提供了所述的吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的可药用盐。
本发明还提供了所述的吲哚酮螺四氢噻吩类化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述的肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌或肝癌。
与现有技术相比，本发明提供具有以下有益的效果：
本发明提供的吲哚酮螺四氢噻吩类化合物，对A549(人肺癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)和肠癌HCT116均产生了较为明显的增殖抑制作用，其具有新颖的结构和较好的抗肿瘤活性，能够在抗肿瘤药物的制备中应用。
本发明提供的合成方法，合成路线简单，合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明提供的吲哚酮螺四氢噻吩类化合物或其可药用盐在制备抗癌药物制剂中的应用，能够为临床治疗提供更多的选择。
附图说明
图1：为化合物1A的X单晶衍射数据。
图2为实施例19制备的消旋体化合物1C的ee测定分析图。
图3为实施例1中制备的化合物1A的ee测定分析图，其中，测定结果显示，其ee值为90％。
具体实施方式
现结合实施例和附图，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物对应通式Ⅰ的化学结构式、1H-NMR、13C-NMR、HRMS和HPLC数据详见表2。
表2本发明部分优选化合物的1H-NMR,13C-NMR、HRMS和HPLC数据
实施例1：化合物1A的合成
A中间体(E)-1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯的制备(中间体II)
参照文献报道的方法(Advanced Synthesis&Catalysis 2013,355:829-835)。将硝基甲烷(7.2mL,0.134mol)、2-溴苯甲醛(4.0g,0.022mol)和醋酸铵(0.20g，2.6mmol)加入到80mL的乙酸中，并在100℃下反应10h。反应完全后，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:3)，得到(E)-1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯为黄色固体4.21g，收率为85.4％。
B中间体4-溴-3-氯吲哚-2-酮的制备(中间体III)
参照文献报道的方法(Advanced Synthesis&Catalysis 2013,355:829-835)。在50mL的二氯甲烷中，加入(E)-1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯(3.2g,14.0mmol)、乙酰氯(2.1mL,29.6mmol)和无水三氯化铁(4.64g,28.6mmol)，室温下反应3h。反应完全后，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1)，得到4-溴-3-氯吲哚-2-酮为黄白色固体2.25g，收率为65.6％。
C中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮的制备(中间体V)
在20mL的二氯甲烷中，加入4-溴-3-氯吲哚-2-酮(0.3g,1.22mmol)、2-巯基-1-苯乙酮(0.24g,1.59mmol)和0.1mL的三乙胺，氮气保护下室温反应过夜。反应完全后，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1)，得到中间体V为黄白色固体0.27g，收率为62％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.11(d,J＝15.5Hz,1H),4.34(d,J＝15.5Hz,1H),4.48(s,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),8.37(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ36.13,45.49,108.95,120.63,124.97,126.57,128.60(2C),128.68(2C),130.84,133.52,135.55,142.76,175.76,194.37.HRMS(ESI+)m/z calculated for C16H13BrNO2S(M+H):361.9850,found 361.9848.
D目标化合物1A的制备
在2mL的DCM中，依次加入催化剂(CAS:1448608-06-7,0.01mmol)、中间体V(0.10mmol)和VII(0.12mmol)，室温下搅拌反应12h。反应完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亚砜(1mmol)，室温下搅拌反应15min。反应完全后，蒸干溶剂。残留物经柱层析纯化(DCM)得到目标化合物1A--(2'R,3'R,4'R,5'S)-型目标化合物，为白色固体(38mg)，收率为72％，ee值为90％。
其中，测定ee值时采用的条件为HPLC(Chiralpak OD,0.46cm I.D.×25cm L×5μm,25℃,异丙醇/正己烷＝15:85,流速0.8mL/min,λ＝254nm)。
实施例2：化合物2的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与4-溴-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物2为白色固体(42mg)，收率69％，ee值为93％。
实施例3：化合物3的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与2-氟-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物3为白色固体(34mg)，收率62％，ee值为93％。
实施例4：化合物4的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与3-溴-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，得到化合物4为白色固体(42mg)，收率69％，ee值为92％。
实施例5：化合物5的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与4-甲基-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，得到化合物5为白色固体(35mg)，收率65％，ee值为91％。
实施例6：化合物6的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物6为白色固体(42mg)，收率75％，ee值为93％。
实施例7：化合物7的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与3,5-二氟-β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物7为白色固体(39mg)，收率69％，ee值为85％。
实施例8：化合物8的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物8为白色固体(39mg)，收率64％，ee值为90％。
实施例9：化合物9的合成
参照实施例1。中间体4-氯-3-((2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物9为白色固体(39mg)，收率71％，ee值为87％。
实施例10：化合物10的合成
参照实施例1。中间体4-氯-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物10为白色固体(33mg)，收率68％，ee值92％。
实施例11：化合物11的合成
参照实施例1。中间体5-氟-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，得到化合物11为白色固体(33mg)，收率71％，ee值87％。
实施例12：化合物12的合成
参照实施例1。中间体6-甲基-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，得到化合物12为白色固体(25mg)，收率54％，ee值91％。
实施例13：化合物13的合成
参照实施例1。中间体3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与β-硝基苯乙烯(0.12mmol)反应，制备化合物13为白色固体(29mg)，收率64％，ee值91％。
实施例14：化合物14的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与(E)-2-(2-硝基乙烯基)呋喃(0.12mmol)反应，得到化合物14为白色固体(30mg)，收率58％，ee值91％。
实施例15：化合物15的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与(E)-1-乙基-2-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚(0.12mmol)反应，得到化合物15为白色固体(45mg)，收率76％，ee值80％。
实施例16：化合物16的合成
参照实施例1。中间体3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)(0.10mmol)与(E)-5-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(0.12mmol)反应，得到化合物16为白色固体(38mg)，收率77％，ee值87％。
实施例17：化合物17的合成
参照实施例1。中间体4-溴-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)(0.10mmol)与(E)-5-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(0.12mmol)反应，得到化合物17为淡黄色固体(45mg)，收率79％，ee值86％。
实施例18：化合物18的合成
参照实施例1。中间体1-乙酰基-4-氯-3-((2-氧代-2-苯乙基)硫)吲哚-2-酮(0.10mmol)与(E)-5-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(0.12mmol)反应，得到化合物18为淡黄色固体(42mg)，收率74％，ee值68％。
实施例19：化合物1A的消旋体1C的制备
在2mL的DCM中，依次加入消旋体催化剂VIII(CAS:1448608-06-7与CAS:1448608-07-8两种对应异构体等量混合,0.01mmol)、中间体V(0.10mmol)和VII(0.12mmol)，室温下搅拌反应12h。反应完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亚砜(1mmol)，室温下搅拌反应15min。反应完全后，蒸干溶剂。残留物经柱层析纯化(DCM)得到目标化合物1C，为白色固体(38mg)，收率为72％。所得消旋体1C通过HPLC测定其ee值，测试结果展示在图2中，显示该消旋体1C的ee值只有17％。
其它消旋体目标化合物的制备参照实施例19。
实施例20：化合物1的对映异构体1B的制备
在2mL的DCM中，依次加入催化剂VIII的对映异构体(CAS:1448608-07-8,0.01mmol)、中间体V(0.10mmol)和VII(0.12mmol)，室温下搅拌反应12h。反应完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亚砜(1mmol)，室温下搅拌反应15min。反应完全后，蒸干溶剂。残留物经柱层析纯化(DCM)得到目标化合物1B--(2'S,3'S,4'S,5'R)，为白色固体(38mg)，收率为72％。
其它对映异构体的制备参照实施例20。
实施例21：不同催化剂对手性的影响
为了探讨不同催化剂对产物手性的影响，本实施例对催化剂A1、A2、A3、A5、A6、A8、A9、A10、A11进行了测试，测试的反应式如下：
在2mL的溶剂中，依次加入催化剂、中间体V(0.10mmol)和VII(0.12mmol)，室温下搅拌反应。反应完全后，依次加入吡啶(2mmol)和二氯亚砜(1mmol)，室温下搅拌反应15min。反应完全后，蒸干溶剂。残留物经柱层析纯化(DCM)得到目标化合物1A。
所得结果展示在表3中。其中，在表3中，除非做出标注，否则催化剂用量为中间体V摩尔量的10％。
表3：采用不同催化剂制备化合物1A的ee值结果
其中，dr是通过1H NMR测定的，ee是通过HPLC测定的。
其中，所采用的催化剂的结构为：
实施例22：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
选取部分化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。
细胞株选用肺癌A549、乳腺癌MCF-7和肠癌HCT116，均购自上海市医药工业研究院。
培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。
将抗肿瘤化合物Nutlin-3以同样的条件配成对照品溶液。
96孔板每孔加入浓度为3×104个/mL的细胞悬液100μL，即3000个细胞/孔，置37℃、5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μL/孔，37℃作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μL，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μL/孔，置培养箱内，次日用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，计算半数抑制浓度IC50。
部分化合物的抗肿瘤活性详见表4。结果显示，这类化合物总体表现出广谱、较强的抗肿瘤活性，明显优于阳性对照Nutlin-3(CAS:548472-68-0)，可以作为抗肿瘤的先导结构进行更加深入的研究。此外，本专利申请的化合物含有硝基、氯、氨基等易于衍生化的基团，便于快速衍生化，发现活性优良的抗肿瘤先导化合物。
表4部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μM)
CPT为喜树碱
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (5)

1.一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，该吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的结构如通式I所示：
其中R1表示苯环上的取代基，其中苯环上的取代基是单取代或多取代，取代基表示氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基或低级酰胺基烷基；
R2表示芳环，所述芳环为苯环、取代苯环或杂芳环；所述取代苯环上的取代基为卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基或硝基；所述杂芳环为吡咯、呋喃、噻吩或吡啶；
R3表示氢或低级烷基；
R4表示芳环，所述芳环为苯环、取代苯环或者杂芳环；取代苯环上的取代基为卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基或硝基；所述杂芳环为呋喃、噻吩、吡咯或吡啶；
所述的“低级环烷基”是指含3至7个碳的环，所述的“低级链炔基氨基”是指相应的炔链的碳原子数量为3至6个，其它所述的“低级”取代基是指相应的脂肪烃基是直链或支链的、饱和的、并且含1至6个碳原子；
反应式如下：
其中，将通式VI化合物、通式VII化合物和催化剂VIII加入到溶剂中，20～30℃下搅拌10～14h，反应完全后，继续加入吡啶、氯化亚砜，20～30℃下反应10～20min，分离纯化，得到目标产物I；
其中，通式VI中的R1、R2和R3定义与通式I中相同，通式VII中的R4定义与通式I中相同；
催化剂VIII为化合物A1～A9中的一种、化合物A1～A9中任一种的对映异构体或者化合物A1～A9中的一种与其对映异构体组成的外消旋体；化合物A1～A9的结构如下：
2.根据权利要求1所述的一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，在R1表示的取代基中，所述卤素为氟、氯或溴，所述低级烷基为甲基；在R2表示的芳环中，取代苯环为4-溴苯基或3,4-二氯苯基。
3.根据权利要求1或2所述的一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，在R4表示的芳环中取代苯环为：4-溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或2,4-二氟苯基。
4.根据权利要求1所述的一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，该吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的R1、R2、R3、R4选自下列组合中的一种：
。
5.根据权利要求1所述的一种吲哚酮螺四氢噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，
当目标产物I的结构为I A时：
催化剂VIII为A3、A6、A9，A1的对映异构体、A4的对映异构体、A5的对映异构体、A7的对映异构体或A8的对映异构体；
当目标产物I的结构为I B时：
催化剂VIII为A1、A4、A5、A7、A8，A3的对映异构体、A6的对映异构体或A9的对映异构体；
当目标产物I为外消旋体时，催化剂VIII为化合物A1～A9中的一种与其对映异构体组成的外消旋体。
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