CN105481752B - 一种3‑氟烯基氧化吲哚‑螺‑3,3’‑三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents

一种3‑氟烯基氧化吲哚‑螺‑3,3’‑三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化合物制备领域，具体为一种3‑氟烯基氧化吲哚‑螺‑3,3’‑三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法。该方法包括以下步骤：惰性气体环境下，以极性试剂为溶剂，采用吲哚‑2,3‑二酮和二氟亚甲基鏻内盐为原料，在一定温度下进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到3‑氟烯基氧化吲哚‑螺‑3,3’‑三氟甲基氧化吲哚化合物。本发明以廉价易得的吲哚‑2,3‑二酮和容易制备的二氟亚甲基鏻内盐为原料，在常用有机极性溶剂中，60～120℃条件下充分搅拌反应就能一步构建兼有三氟甲基基团和单氟烯基基团的新型3‑氟烯基氧化吲哚‑螺‑3,3’‑三氟甲基氧化吲哚化合物。

Description

一种3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合 物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备领域，具体为一种3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
二吲哚结构广泛存在于一些海洋化合物及天然产物中。如：在小鼠实验中发现的具有抗疟活性药物NITD609；具有抗癌、抗病毒、抑制磷酸酶活性的Dragmacidins类化合物；具有抗癌活性的vibrindole A和streptindole等。
同时，在医药化学领域，向有机分子中引入氟原子或含氟基团是开发新的抗癌药物、抗肿瘤药物、抗病毒试剂、消炎药物、中枢神经系统药物的重要方向，所以发展一种向二氧化吲哚结构化合物中引入含氟原子或含氟基团的方法具有重要意义。
以下是几个含氟二吲哚结构化合物的具体合成实例：
(一)3位取代氧化吲哚和源于靛红的MBH反应加成物在碱性条件下合成具有3位烯基氧化吲哚-螺-3,3’-二取代氧化吲哚化合物(Org.Biomol.Chem.,2014,12,93669374)。生物活性测试表明，此类化合物对人体前列腺癌细胞及人体白血病K562细胞具有抑制作用。
(二)3位异硫氰基取代氧化吲哚和靛红或靛红的西佛碱在催化量三乙胺存在下发生加成环合反应生成二螺环的噁唑烷二氧化吲哚或二螺环的咪唑烷二氧化吲哚类化合物。(Org.Lett.,2011,14,490-492)
(三)氧化吲哚和吲哚为底物在含有β-环糊精的水相中反应生成了3-吲哚-3-羟基氧化吲哚类化合物。(J.Org.Chem.2008,73,1646-1648)
综上所述，含氟二吲哚结构的化合物有着极为广阔的应用前景。
发明内容
本发明正是针对以上技术问题，提供一种成本低、工艺简便、生产安全可靠、绿色环保的3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：首先惰性气体环境下，以极性试剂为溶剂，采用吲哚-2,3-二酮和二氟亚甲基鏻内盐为原料，在一定温度下进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚化合物。所述的极性试剂可以采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
吲哚-2,3-二酮是指1位N原子被烷基或芳基取代，芳环无取代或一元取代的氧化吲哚酮。N原子取代基为甲基或乙基或烯丙基或炔丙基或苯基或苄基，芳环上取代基为甲基或甲氧基或卤素，例如：3-(氟(1-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮、1-烯丙基-3-((1-烯丙基-5-氯-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-氯-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮、3-(氟(5-甲基-2-氧代-1-(丙-2-炔基)吲哚啉-3-亚甲基)甲基)-5-甲基-1-(丙-2-炔基)-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮、5-氟-3-(氟(5-氟-2-氧代-1-苯基吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-苯基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮、1-苄基-3-((1-苄基-5-甲氧基-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮等；二氟亚甲基鏻内盐是指与磷原子相连的三个基团为烷基或烷氧基或氨基或芳基取代基，或其组合，例如：2,2-二氟-2-(三丁基磷鎓基)乙酸盐、2,2-二氟-2-(三乙氧基磷鎓基)乙酸盐、2,2-二氟-2-(三(二甲胺基)磷鎓基)乙酸盐、2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐。
作为可选方式，吲哚-2,3-二酮与二氟亚甲基鏻内盐物质的量之比为1:1.0～5，吲哚-2,3-二酮物质的量与反应溶剂体积之比为1：1～20molL-1，该投料比和溶剂用量经济合算、节约成本。
作为可选方式，反应终点由薄层色谱法检测反应液中原料吲哚-2,3-二酮转化完全进行判定，薄层色谱硅胶为：硅胶GF254，薄层色谱展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝1～5∶1(体积比)，显色方式：碘显色或者紫外显色(254nm)，反应终点判断方法简便易行。
作为可选方式，反应温度为60～120℃，反应温度可控，易于操作。
作为可选方式，分离、提纯步骤为：反应达终点后，反应瓶被冷却至室温，加入适量水猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相依次用
NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经重结晶或用硅胶柱层析分离得到3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚化合物。
本发明的积极效果体现在：
(一)、以廉价易得的吲哚-2,3-二酮和容易制备的二氟亚甲基鏻内盐为原料，在常用有机极性溶剂中，60～120℃条件下充分搅拌反应就能一步构建兼有三氟甲基基团和单氟烯基基团的新型3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚化合物。
(二)、反应条件温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保、
(三)、而且反应转化率和收率高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。
附图说明：
图1为实施例1中制备得到的3-(氟(1-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的1H NMR谱图；
图2为实施例1中制备得到的3-(氟(1-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的19F NMR谱图
图3为实施例1得到的3-(氟(1-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的13CNMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本专利。应理解，这些实施例仅用于说明本专利而不用于限制本专利的范围。此外应理解，在阅读了本专利的内容之后，本领域技术人员可以对本专利作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
极性溶剂便宜易得，作为反应溶剂，有助于二氟亚甲基鏻内盐的溶解，并有序地释放出二氟烯基磷叶丽德，有效避免副反应及提高反应产率；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)为常用非质子极性溶剂，因此本实施例中均使用无水N-甲基吡咯烷酮为反应溶剂。
实施例1：
化合物3-(氟(1-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入N-甲基吲哚-2,3-二酮(1.61g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.66g，产率为75％。
mp 160 161℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝6.7Hz,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),3.40(s,3H),3.05(s,3H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.15(s,3F),-87.49(td,J＝20.1,12.5Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.7(d,J＝6.1Hz),164.8(d,J＝20.1Hz),161.4,158.5,146.6,142.3,130.9,130.0(d,J＝2.7Hz),125.3(d,J＝13.4Hz),124.7,123.0,122.8(qd,J＝283.7,2.8Hz),122.6,121.4,119.9,108.6,107.9,60.92，59.92(m),27.26,26.02.IR(KBr)max 3061,2934,1736,1660,1609,1479,1344,1271,1239,1189,1085,970,747,668cm-1；MS(EI)m/z 390[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C20H14F4N2O2,390.0991；Found,390.0996.
实施例2：
化合物1-烯丙基-3-((1-烯丙基-5-氯-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-氯-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-烯丙基-5-氯-吲哚-2，3-二酮(2.21g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.84g，产率为72％。
mp 148 149℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.32(dd,J＝42.1,10.9Hz,3H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.98(ddd,J＝16.0,10.3,5.1Hz,1H),5.69(ddd,J＝16.1,10.4,5.3Hz,1H),5.425.34(m,1H),5.32(d,J＝10.4Hz,1H),5.19(d,J＝10.7Hz,1H),5.15(d,J＝17.5Hz,1H),4.68(dd,J＝16.6,4.6Hz,1H),4.27(dd,J＝16.5,5.1Hz,1H),4.194.10(m,2H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.02(s,3F),-85.21(q,J＝20.6Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.5(d,J＝3.3Hz),164.0(d,J＝19.7Hz),161.5,158.6,144.6,140.0,131.2,130.9(d,J＝3.4Hz),129.9(d,J＝2.6Hz),128.4,128.1,125.6(d,J＝13.9Hz),125.1,122.5(qd,J＝284.8,3.5Hz),122.4,120.9,118.1,118.0,113.5(d,J＝16.7Hz),110.6,110.0,61.359.5(m),44.0,42.3.IR(KBr)max 3080,2923,2855,1730,1660,1607,1480,1341,1181,1111,939,814,737,685cm-1；MS(EI)m/z 510[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C24H16Cl2F4N2O2,510.0525；Found,510.0517.
实施例3：
化合物3-(氟(5-甲基-2-氧代-1-(丙-2-炔基)吲哚啉-3-亚甲基)甲基)-5-甲基-1-(丙-2-炔基)-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入5-甲基-1-炔丙基-吲哚-2，3-二酮(1.99g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.77g，产率为76％。
mp 192 193℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(t,J＝6.3Hz,2H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),4.96(d,J＝17.8Hz,1H),4.394.24(m,3H),2.40(s,3H),2.35(s,4H),2.19(s,1H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.07(s,3F),-86.76(q,J＝20.3Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.5(d,J＝4.2Hz),163.86(d,J＝20.4Hz),161.5,158.6,142.6,138.2,133.2,132.6,131.4,130.4(d,J＝2.7Hz),126.1(d,J＝13.5Hz),125.6,122.74(qd,J＝283.0,2.6Hz),121.1,119.9(d,J＝1.4Hz),113.7(d,J＝17.9Hz),109.4,108.9,76.7,72.8,72.5,60.8960.10(m),30.8,29.0,21.2,21.0.IR(KBr)max 3297,2922,1742,1660,1610,1494,1433,1343,1194,966,811,667cm-1；MS(EI)m/z466[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C26H18F4N2O2,466.1304；Found,466.1308.
实施例4：
化合物5-氟-3-(氟(5-氟-2-氧代-1-苯基吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-苯基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-苯基-5-氟-吲哚-2，3-二酮(2.41g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.73g，产率为63％。
mp 248 249℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.58
7.53(m,4H),7.48(dd,J＝14.3,7.2Hz,3H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.337.28(m,2H),7.24(d,J＝7.0Hz,0H),7.096.98(m,2H),6.796.71(m,2H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-68.17(s,3F),-84.83(q,J＝20.6Hz,1F),-118.64-119.01(m,1F),-119.28-119.75(m,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.0(d,J＝4.5Hz),163.9(d,J＝19.2Hz),162.1,160.4(d,J＝3.9Hz),159.2,158.0,143.1,138.5,133.9(d,J＝30.4Hz),129.8,129.6,128.9,128.2,127.3,126.4,122.7(qd,J＝284.5,2.8Hz),120.6(d,J＝9.6Hz),117.4(d,J＝23.3Hz),116.7(d,J＝24.0Hz),113.3(d,J＝13.4Hz),113.1,112.85,112.96,110.6(d,J＝7.9Hz),110.1(d,J＝8.1Hz),61.3-60.57(m).IR(KBr)max3063,2924,1749,1658,1606,1488,1364,1196,817,747,695cm-1；MS(EI)m/z 550.1[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C30H16F6N2O2,550.1116；Found,550.1119.
实施例5：
化合物5-氟-3-(氟(5-氟-2-氧代-1-苯基吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-苯基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：
向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-苄基-5-甲氧基-吲哚-2，3-二酮(2.67g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.84g，产率为61％。
mp 159 160℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝19.4,7.8Hz,5H),7.347.24(m,4H),7.16(d,J＝6.7Hz,2H),7.05(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),5.54(d,J＝16.1Hz,1H),4.77(dd,J＝66.7,16.1Hz,2H),4.63(d,J＝16.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-67.79(s,3F),-86.94(q,J＝20.3Hz,1F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4(d,J＝4.3Hz),164.8(d,J＝19.8Hz),161.6,158.8,156.1,155.8,139.7,135.6,135.5,135.3,128.8,128.7,127.6(d,J＝3.3Hz),127.2,127.0,123.0(d,J＝285.6Hz),122.3,120.7,115.6(d,J＝2.2Hz),115.3,114.4(d,J＝16.8Hz),112.1,111.8(d,J＝13.6Hz),110.2,109.5,61.360.6(m),55.9,55.8,45.5,43.6.IR(KBr)max3029,2923,2840,1725,1654,1490,1345,1236,1192,1024,806,698cm-1；MS(EI)m/z 602.1[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcd forC34H26F4N2O4,602.1829；Found,602.1816。
本申请并不局限于前述的具体实施方式。本申请扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (5)

1.一种3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：惰性气体环境下，以极性试剂为溶剂，采用吲哚-2,3-二酮和二氟亚甲基鏻内盐为原料，在一定温度下进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚化合物；所述的二氟亚甲基鏻内盐是指与磷原子相连的三个基团为烷基或烷氧基或氨基或芳基取代基，或其组合，具体为2,2-二氟-2-(三丁基磷鎓基)乙酸盐、2,2-二氟-2-(三乙氧基磷鎓基)乙酸盐、2,2-二氟-2-(三(二甲胺基)磷鎓基)乙酸盐和2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐中的任意一种；所述的吲哚-2,3-二酮是指1位N原子被烷基或芳基取代，芳环无取代或一元取代的氧化吲哚酮；所述的N原子取代基为甲基或乙基或烯丙基或炔丙基或苯基或苄基，芳环上取代基为甲基或甲氧基或卤素；具体为3-(氟(1-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮、1-烯丙基-3-((1-烯丙基-5-氯-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-氯-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮、3-(氟(5-甲基-2-氧代-1-(丙-2-炔基)吲哚啉-3-亚甲基)甲基)-5-甲基-1-(丙-2-炔基)- 3-(三氟甲基)吲哚-2-酮、5-氟-3-(氟(5-氟-2-氧代-1-苯基吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-苯基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮和1-苄基-3-((1-苄基-5-甲氧基-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的二氟亚甲基鏻内盐吲哚-2,3-二酮与二氟亚甲基鏻内盐物质的量之比为1:1.0 ～ 5，吲哚-2,3-二酮物质的量与反应溶剂体积之比为1 ：1 ～ 20molL-1。
3.根据权利要求1所述的3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应终点由薄层色谱法检测反应液中原料吲哚-2,3-二酮转化完全进行判定，薄层色谱硅胶为：硅胶GF254，薄层色谱展开剂为：石油醚与乙酸乙酯的体积比＝ 1 ～ 5 ∶ 1，显色方式：碘显色或者254nm的紫外显色。
4.根据权利要求1所述的3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为60～ 120℃。
5.根据权利要求1所述的3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的分离、提纯步骤为：反应达终点后，反应瓶被冷却至室温，加入适量水猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相依次用NaCl 水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经重结晶或用硅胶柱层析分离得到3-氟烯基氧化吲哚-螺-3,3’-三氟甲基氧化吲哚化合物。
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