CN105669618B - 一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法 - Google Patents

一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化工技术领域，具体为一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法。该方法为偶联‑串联一锅法，其采用端基炔烃、卤代苯酚衍生物与二硫化物或二硒化物反应，以氨基酸作为添加剂，铜盐作为催化剂，在添加碱的条件下，在有机溶剂中进行反应制备多取代苯并呋喃衍生物。本发明没有采用昂贵的容易污染环境的钯催化剂，反应条件比较温和，工艺简单，操作性强，具有工业应用的前景。

Description

一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化工技术领域，具体的说，涉及一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法。
背景技术
苯并呋喃类，一类重要的杂环化合物，在许多生物活性化合物和天然产物广泛存在，其在治疗领域已经确定有抗癌、抗肿瘤和免疫抑制潜力，是药物研发合成的重要中间体。其中，3-硫族-苯并呋喃是一种非常好的骨架构型，可以通过3-硫族-苯并呋喃来制备更加复杂的苯并呋喃衍生物。因此，探索3-硫族-苯并呋喃类化合物的合成方法具有重要意义。拉罗克及其同事报道用2-(苯基乙炔基)茴香醚和4-NO2C6H4SCl或PhSeCl通过亲电环化反应合成3-硫族-苯并呋喃。经过对该类反应的不断探索，大多数的反应都用到价格昂贵的钯类催化剂，并且反应并不是一步完成(Hui-Ai Du,Xing-Guo Zhang.J.Org.Chem.Vol.74,No.20,2009)，这样致使反应具有高成本、环境污染、操作繁琐等局限性。探索直接和简洁的合成多取代苯并呋喃具有挑战性。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法，所述的这种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法解决了现有技术中的制备方法工艺复杂、污染严重的技术问题。
本发明提供了一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法，该方法采用偶联-串联一锅法；其以端基炔烃、卤代苯酚衍生物及二硫化物或二硒化物为起始原料，在催化剂、添加剂以及碱的作用下，于有机溶剂中加热制备得到；其中：所述催化剂为碘化亚铜或溴化亚铜；所述添加剂为氨基酸；所述端基炔烃与卤代苯酚衍生物的摩尔比为1：1～1.5:1，所述催化剂和卤代苯酚衍生物的摩尔比为0.001：1～0.5:1，所述添加剂和催化剂的摩尔比为0.1:1～3:1；其反应方程式如下所示：
式中X是碘或氯；
R选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基或卤素、硝基或者羧基中的任意一种；
R1选自C1-C6烷基、C1-C6的酯基、芳基或取代芳基中的任意一种；优选的，选自苯基、C1-C6烷基取代苯基、C1-C6烷氧基取代苯基、溴苯基或者氯苯基中任意一种；
R2选自芳基或取代芳基；优选的，选自苯基、C1-C6烷基取代苯基、C1-C6烷氧基取代苯基、溴苯基或者氯苯基中任意一种；
Y是硫或硒。
上述制备方法中，加热温度为50～130℃。
上述制备方法中，氨基酸是氮上一取代或二取代的α-氨基酸，所述的取代基是C1-C6烷基、芳基或者取代芳基。优选的，氨基酸选自脯氨酸、羟脯氨酸、N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸(维生素B16)、邻氯苯甘氨酸、邻氟苯甘氨酸或者色氨酸中的任意一种。
上述制备方法中，碱与端基炔烃的摩尔比为1：1～2.2：1。
上述制备方法中，碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、K3PO4、DBU或者DMAP中的任意一种。
上述制备方法中，有机溶剂选自DMSO、DMF、NMP、甲苯、乙腈、乙醇、吡啶或2、4-二氧六环中的任意一种。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明在铜催化末端炔烃与邻位卤代苯酚的Sonogashira偶联反应的基础上，发展了一锅法合成多取代吲哚的方法。本发明没有采用昂贵的容易污染环境的钯催化剂。本发明的方法使端基炔烃和卤代苯酚及二硫化物、二硒化物在比较温和的条件下进行偶联-串联的一锅法反应，工艺简单，操作性强，具有工业应用的前景。
具体实施方式
通过下述的实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明。
实施例1 2-苯基-3-(苯硫基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，加入D-1(220mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL DMSO，在氮气的保护下，于90℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到黄色粘稠液体248.4mg，收率为82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67–7.58(m,2H),7.58–7.49(m,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.35–7.27(m,5H),7.21(dd,J＝12.4,4.6Hz,2H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例2 2-正丁基-3-(苯硫基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，加入D-1(220mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，1-己炔(82mg，1mmol)，5mL DMSO，在氮气的保护下，于90℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到黄色粘稠液体203.4mg，收率为72％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.20(s,1H),7.19-7.16(m,3H),7.09-7.01(m,3H),2.94(s,2H),1.68(s,2H),1.37(s,2H),0.92(s,3H).
实施例3 2-(4-甲氧基苯基)-3-(苯硫基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，D-1(220mg，1mmol)，然后加入K2CO3(276mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，氯化亚铜(9.9mg，0.1mmol)，对甲氧基苯乙炔(132mg，1mmol)，5mL DMSO，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到淡黄色粘稠液体282.6mg，收率为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54–7.46(m,4H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.27(m,2H),7.19(t,J＝7.7Hz,2H),7.14(s,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),3.75(s,3H).
实施例4 2-苯基-3-(苯硫基)苯并呋喃-6-羧酸
在一个25mL三口瓶内，加入D-2(264mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL DMSO，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到淡黄色浓稠液体273.6mg，收率为79％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(t,J＝13.3Hz,2H),7.53(d,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.26(m,5H),7.21(t,J＝7.7Hz,2H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例5 2-(4-氯苯基)-3-(苯硫基)苯并呋喃-6-羧酸
在一个25mL三口瓶内，加入D-2(268mg，1mmol)，(264mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，维生素B16(30.9mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，对氯苯乙炔(132mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于100℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到淡黄色粘稠液体304.6mg，收率为80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59–7.51(m,4H),7.44–7.39(m,2H),7.39–7.34(m,1H),7.29(t,J＝3.7Hz,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例6 5-氯-2-苯基-3-(苯硫基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，加入D-3(254.5mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL DMSO，在氮气的保护下，于90℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到浅褐色固体293.0mg产物，收率为87.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(dd,J＝14.9,5.9Hz,2H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,3H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例7 5-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-(苯硫基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，加入D-3(254.5mg，1mmol)，然后加入NaOH(80mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，对甲氧基苯乙炔(132mg，1mmol)，5mL NMP，在氮气的保护下，于130℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到浅黄色粘稠液体313.0mg，收率为85.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66–7.61(m,4H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(dd,J＝15.9,7.7Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,3H).
实施例8 2-苯基-3-(4-氯苯硫基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，加入D-1(220mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二(4-氯苯基)二硫醚(143mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL乙腈，在氮气的保护下，于50℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到黄色粘稠液体268.4mg，收率为80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71–7.68(m,2H),7.52–7.44(m,2H),7.38(s,2H),7.35–7.27(m,4H),7.26(s,2H),7.18-7.10(m,1H).
实施例9 2-(4-甲氧基苯基)－3－(苯硒基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，加入D-1(220mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，氯化亚铜(9.9mg，0.1mmol)，对甲氧基苯乙炔(132mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于90℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到淡褐色粘稠液体317，6mg，收率为83.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61–7.51(m,2H),7.42–7.37(m,3H),7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),7.10(dq,J＝10.0,6.9Hz,3H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),3.69(s,3H).
实施例10 6-甲氧基-2-苯基-3-(苯硒基)苯并呋喃
在一个25mL三口瓶内，加入D-4(250mg，1mmol)，然后加入Cs2CO3(652mg，2mmol)，二苯基二硫醚(109mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(34.5mg，0.3mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，苯乙炔(102mg，1mmol)，5mL DMF，在氮气的保护下，于90℃的油浴中反应20h，冷却后加入5mL水，每次用5mL乙酸乙酯萃取，重复四次后，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后液体减压蒸馏，蒸馏物过硅胶柱分离(淋洗液为石油醚)，得到淡褐色粘稠液体317，6mg，收率为83.8％。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.45(s,3H),7.37(s,3H),7.34(s,1H),7.11(s,1H),6.94(s,1H),6.66(s,2H),6.59(s,1H),3.80(s,3H)。

Claims (5)

1.一种多取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于：该方法采用偶联-串联一锅法；其以端基炔烃、卤代苯酚衍生物及二硫化物或二硒化物为起始原料，在催化剂、添加剂以及碱的作用下，于有机溶剂中加热制备得到；其中：所述催化剂为碘化亚铜或溴化亚铜；所述添加剂为氨基酸，氨基酸选自脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸中的任意一种；所述端基炔烃与卤代苯酚衍生物的摩尔比为1：1～1.5:1，所述催化剂和卤代苯酚衍生物的摩尔比为0.001：1～0.5:1，所述添加剂和催化剂的摩尔比为0.1:1～3:1；其反应方程式如下所示：
式中X是碘或氯；
R选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基或卤素、硝基或者羧基中的任意一种；
R1选自苯基、C1-C6烷基取代苯基、C1-C6烷氧基取代苯基、溴苯基或者氯苯基中任意一种；
R2选自苯基、C1-C6烷基取代苯基、C1-C6烷氧基取代苯基、溴苯基或者氯苯基中任意一种；
Y是硫或硒。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加热温度为50～130℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：碱与端基炔烃的摩尔比为1：1～2.2：1。
4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、K3PO4、DBU或者DMAP中的任意一种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自DMSO、DMF、NMP、甲苯、乙腈、乙醇、吡啶或2、4-二氧六环中的任意一种。
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