CN107129464B - 一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,3,5,6‑四取代对称吡啶的制备方法，具体为以β‑酮酯作为反应底物，以金属铜化合物作为催化剂，以过氧化试剂作为氧化剂，以无机铵盐作为氮源，以N‑甲基酰胺类作为有机溶剂（同时也作为碳源），通过碳氢碳氮消除、脱水缩合和氧化芳构化反应制备得到对称的2,3,5,6‑四取代吡啶。本发明公开的制备方法具有原料易得、催化剂廉价低毒、催化效率高、底物范围广、操作简单方便和绿色环保等特点。

Description

一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法。
背景技术
吡啶是一类在天然产物、功能材料和医药化学中非常重要且有价值的含氮杂环化合物。尤其，多取代对称吡啶由于其好的生物活性可以作为杀真菌剂和除草剂。除此之外，对称吡啶也可以用做过渡金属催化有机反应中的氮配体。
传统方法一般都是通过1,3-二羰基化合物、甲醛和无机铵盐经由缩合和氧化芳构化来合成2,3,5,6-四取代对称吡啶(J.-J.Xia and G.-W.Wang,Synthesis,2005,2379；M.Nasr-Esfahani,B.Karami and M.Behzadi,J.Heterocyclic Chem.,2009,46,931；S.Chen,M.S.Hossain and F.W.Foss,ACS Sustain.Chem.Eng.,2013,1,1045；H.T.Abdel-Mohsen,J.Conrad and U.Beifuss,Green Chem.,2012,14,2686)，然而产率普遍较低且底物范围较窄。2014年，Guan等人以酮肟乙酸酯和N,N-二甲基甲酰胺为原料，在钌催化下合成了2,3,5,6-四取代对称吡啶(M.-N.Zhao,R.-R.Hui,Z.-H.Ren,Y.-Y.Wang and Z.-H.Guan,Org.Lett.,2014,16,3082)。但是反应中使用了昂贵的金属钌，底物需要两步预先合成且吡啶环2位的取代基只能是芳基基团。近来，Wu等人以α-取代苯乙酮、甲酸铵和二甲亚砜为原料，在当量碘和硝酸铜促进下合成了2,3,5,6-四取代对称吡啶(X.Wu,J.J.Zhang,S.Liu,Q.H.Gao and A.X.Wu,Adv.Syn.Catal.,2016,358,218)。然而反应需要化学计量的铜盐和碘，不够经济绿色，而且吡啶的2位取代基也只能是芳基基团。因此，综合以往的合成方法，我们发现这些方法普遍存在着原料不易得、底物范围狭窄、不够经济绿色等缺点。因此，发展一种使用廉价高效的催化剂、底物范围广、操作简单和环境友好的制备2,3,5,6-四取代对称吡啶的新方法是十分有价值的。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2,3,5,6-四取代对称吡啶的方法，使反应更绿色环保，更经济、更实用。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法，在反应容器中加入β-酮酯、金属铜化合物、过氧化试剂、无机铵盐和N-甲基酰胺类有机溶剂，所述β-酮酯、金属铜化合物、过氧化试剂和无机铵盐的物质的量之比1：0.1：2：1～3，在110～130℃的条件下反应24小时，反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2,3,5,6-四取代对称吡啶。
所述β-酮酯的化学结构通式为：其中R1为甲基、乙基、异丁基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基中的一种；R2为不同取代基取代的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基中的一种。
所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化铜、氯化酮、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种。
所述过氧化试剂为叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯中的一种。
所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种。
所N-甲基酰胺类有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明采用金属铜盐作为催化剂，廉价低毒且不需要配体；本发明所述原料β-酮酯、N-甲基酰胺和铵盐都来源广泛，容易获得；本催化体系对不同取代基的β-酮酯都适用，官能团兼容性高，相对于以前的方法，底物范围更广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购试剂、设备和常规使用的方法。
实施例一:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为82％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二:
反应瓶中加入1b(4mmol，520mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2b，收率为79％。淡黄色固体，Mp：67-68℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.9,162.2,140.9,123.0,61.4,24.9,14.2。
实施例三:
反应瓶中加入1c(4mmol，632mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2c，收率为72％。黄色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),4.12(d,J＝6.0Hz,4H),2.87(s,6H),2.10(m,J＝6.6Hz,2H),1.04(d,J＝7.2Hz,12H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.8,162.3,141.0,122.9,71.4,27.7,25.0,19.2；HRMS(ESI):calcd for C17H26NO4[M+H]+308.1856,found308.1861。
实施例四:
反应瓶中加入1d(4mmol，576mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2d，收率为70％。淡黄色固体，Mp：64-65℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),5.27(hept,J＝6.3Hz,2H),2.84(s,6H),1.39(d,J＝6.3Hz,12H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.6,161.7,140.8,123.5,69.1,24.9,21.9。
实施例五:
反应瓶中加入1e(4mmol，632mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2e，收率为86％。黄色固体，Mp：107-108℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),2.81(s,6H),1.61(s,18H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.4,161.1,140.7,124.6,82.0,28.1,25.0。
实施例六:
反应瓶中加入1f(4mmol，768mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2f，收率为75％。白色固体，Mp：83-84℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),7.44-7.41(m,4H),7.40-7.35(m,6H),5.35(s,4H),2.85(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.6,162.6,141.2,135.5,128.7,128.4,128.3,122.7,67.1,25.0。
实施例七:
反应瓶中加入1g(4mmol，568mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2g，收率为63％。黄色固体，Mp：60-61℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),6.09-6.01(m,2H),5.42(dq,J1＝17.2Hz,J2＝1.4Hz,2H),5.32(dq,J1＝10.4Hz,J2＝1.3Hz,2H),4.84(dt,J1＝5.7Hz,J2＝1.3Hz,4H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.4,162.6,141.1,131.8,122.7,118.9,66.0,25.0。
实施例八:
反应瓶中加入1h(4mmol，576mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2h，收率为88％。淡黄色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,4H),3.20(q,J＝7.5Hz,4H),1.41(t,J＝7.1Hz,6H),1.31(t,J＝7.5Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.8,166.0,141.1,122.6,61.4,30.4,14.2,13.8。
实施例九:
反应瓶中加入1i(4mmol，632mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2i，收率为84％。淡黄色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,4H),3.15(t,J＝7.8Hz,4H),1.78-1.70(m,4H),1.41(t,J＝7.2Hz,6H),1.00(t,J＝7.4Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,165.5,141.1,122.8,61.3,38.9,23.2,14.2,14.1；HRMS(ESI):calcd for C17H26NO4[M+H]+308.1856,found 308.1857。
实施例十:
反应瓶中加入1j(4mmol，576mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2j，收率为99％。淡黄色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),3.92(s,6H),3.16(t,J＝7.8Hz,4H),1.78-1.70(m,4H),1.00(t,J＝7.4Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.3,166.0,141.2,122.3,52.2,38.8,23.1,14.1；HRMS(ESI):calcd for C15H22NO4[M+H]+280.1543,found280.1545。
实施例十一:
反应瓶中加入1k(4mmol，632mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2k，收率为68％。淡黄色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,4H),3.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,6H),1.29(d,J＝6.6Hz,12H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.3,166.6,140.1,121.9,61.3,32.8,22.1,14.2；HRMS(ESI):calcd for C17H26NO4[M+H]+308.1856,found 308.1860。
实施例十二:
反应瓶中加入1l(4mmol，736mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2l，收率为61％。淡黄色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ163.5,146.1(q,J＝37.1Hz),141.2,122.9(q,J＝7.2Hz),120.0(q,J＝274.4Hz),63.4,13.8；HRMS(ESI):calcd for C13H12F6NO4[M+H]+360.0665,found360.0669。
实施例十三:
反应瓶中加入1m(4mmol，768mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2m，收率为65％。无色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.65-7.61(m,4H),7.46-7.42(m,6H),4.21(q,J＝7.2Hz,4H),1.10(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ167.4,159.8,140.3,139.4,129.2,128.9,128.1,124.8,61.7,13.7。
实施例十四:
反应瓶中加入1n(4mmol，1.008g)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2n，收率为62％。无色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,2H),7.20(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(d,J＝7.2Hz,4H),3.94(s,6H),3.92(s,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ167.9,158.7,150.2,148.7,140.2,131.9,123.9,122.1,112.1,110.5,61.6,55.9,13.9；HRMS(ESI):calcd forC27H30NO8[M+H]+496.1966,found 496.1974。
实施例十五:
反应瓶中加入1o(4mmol，840mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2o，收率为64％。无色液体；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),7.43-7.35(m,6H),7.18-7.14(m,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,4H),1.10(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.8,162.5(d,J＝244.9Hz),158.4(d,J＝2.0Hz),141.2(d,J＝7.9Hz),140.6,129.6(d,J＝8.3Hz),125.4,124.7(d,J＝2.7Hz),116.2(d,J＝20.9Hz),116.0(d,J＝22.9Hz),61.9,13.7；HRMS(ESI):calcd for C23H20F2NO4[M+H]+412.1355,found 412.1358。
实施例十六:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、一水合乙酸铜(0.4mmol，80mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为62％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例十七:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、三氟乙酸铜(0.4mmol，116mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为76％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例十八:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、三氟甲磺酸铜(0.4mmol，145mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为77％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例十九:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、溴化铜(0.4mmol，89mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为68％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、二水合氯化铜(0.4mmol，68mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为63％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十一:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、碘化亚铜(0.4mmol，76mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为72％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十二:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、溴化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为79％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十三:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氯化亚铜(0.4mmol，40mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为68％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十四:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、过氧化二叔丁基(8mmol，1.46mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为81％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十五:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、过氧化苯甲酸叔丁酯(8mmol，1.5mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为75％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十六:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、氯化铵(8mmol，214mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为71％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十七:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、氨水(8mmol，25％水溶液，0.3mL)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为65％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十八:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMF(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为68％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例二十九:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及NMP(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为65％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例三十:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在110℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为65％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例三十一:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(8mmol，616mg)及DMA(10mL)，然后在130℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为76％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例三十二:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(4mmol，308mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为78％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。
实施例三十三:
反应瓶中加入1a(4mmol，464mg)、氧化亚铜(0.4mmol，57mg)、叔丁基过氧化氢(8mmol，70％水溶液，1.2mL)、乙酸铵(12mmol，924mg)及DMA(10mL)，然后在120℃加热反应24小时。反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析即可得到产物2a，收率为82％。白色固体，Mp：100-101℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),3.93(s,6H),2.86(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.2,162.6,141.0,122.6,52.3,24.9。

Claims (1)

1.一种2,3,5,6-四取代对称吡啶的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入β-酮酯、金属铜化合物、过氧化试剂、无机铵盐和N-甲基酰胺类有机溶剂，所述β-酮酯、金属铜化合物、过氧化试剂和无机铵盐的物质的量之比1：0.1：2：1～3，在110～130℃的条件下反应24小时，反应完成后先用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行柱层析，得到2,3,5,6-四取代对称吡啶，所述β-酮酯的化学结构通式为：其中R1为甲基、乙基、异丁基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基中的一种；R2为不同取代的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基中的一种，所述金属铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化铜、氯化酮、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种，所述过氧化试剂为叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化苯甲酸叔丁酯中的一种，所述无机铵盐为乙酸铵、氯化铵、氨水中的一种，所述N-甲基酰胺类有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
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Copper-Catalyzed Oxidative Coupling of β‑Keto Esters with N‑Methylamides for the Synthesis of Symmetrical 2,3,5,6-Tetrasubstituted Pyridines;Yizhe Yan,et al.;《J. Org. Chem.》;20170725;第82卷;8628-8633 *
One-Pot Synthesis of Hantzsch Pyridines via NH4I Promoted Condensation of 1,3-Dicarbonyl Compounds with DMSO and NH4OAc;Liming Chang,et al.;《Chin. J. Chem.》;20160712;第34卷;887-894 *

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