CN103193754A - 7-酰基-15-氧代绣线菊内酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
提供7-酰基-15-氧代绣线菊内酯衍生物，其为药物活性成分的药物组合物，其制备方法与其在制备抗丙肝病毒药物中的应用，以及在制备抗病毒药物中的应用。本发明在研究植物抗肿瘤天然产物的过程中发现7-酰基-15-氧代绣线菊内酯具有抗多种肿瘤细胞株的活性，多数衍生物强于先导物15-氧代绣线菊内酯（1）。对上述化合物进行了抑制Wnt信号通路的活性测试，发现其抗肿瘤活性与其抑制Wnt信号通路活性呈正相关。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体地，涉及绣线菊二萜7-酰基-15-氧代绣线菊内酯衍生物、其为药物活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤(癌症)的发病率正在不断上升，已成为人类健康的头号杀手。据世界卫生组织预测：到2020年，全球癌症病人数将达l500万。我国卫生部最近公布的资料显示，无论是在城市或农村，癌症的发病率已超过了心血管疾病，上升到第一位。目前，临床应用的癌症治疗手段包括手术、放疗和化疗，但这些手段都难以有效地抑制癌症的发展或转移。放疗和化疗没有选择性，对正常组织有严重的副作用，并能诱导癌症细胞产生抗药性。此外，癌细胞内多种基因的突变或缺失也有可能导致肿瘤细胞产生很强的抗药性。细胞凋亡机制的异常，特别是Bax 和/或Bak 在癌细胞内的突变或者表达量降低，与肿瘤细胞的耐药性有密切关系。
天然产物历来是抗肿瘤药物研究中先导化合物和候选药物的重要源泉。据美国国家癌症研究所（NCI）最新的研究报道权威分析[1]，在过去25年63%的新药来源于天然产物，结构类型多为聚酮、肽类和萜类。特别是抗肿瘤药物，自上世纪40年代以来，155个小分子抗肿瘤药物中73%为非合成药，其中有47%实际上是天然产物及其衍生物，植物来源的如vinblastine, vincristine, etoposide, paclitaxel, docetaxel, arglabin等。因此，从植物来源的天然产物或其衍生物中寻找到具有新颖作用机制、诱导耐药性肿瘤细胞凋亡的抗癌新药仍是该领域的热点和制高点之一。
我们前期研究对15-氧代绣线菊内酯（1）可以诱导Bax -1-/Bak -1- MEF细胞株的凋亡[2]。深入研究发现（1）特异性地诱导促凋亡蛋白Bim的高表达，其与Bcl-2在线粒体水平发生作用，引起Bcl-2构象改变由抗凋亡转换为促凋亡功能，从而激活细胞色素C的释放导致细胞非Bax/Bak依赖性的凋亡，这是诱导细胞凋亡的新机制，体内动物实验表明，（1）能有效抑制Bax -/- Bak -/- MEF、Bax -/- HCT116肿瘤移植裸鼠的肿瘤生长，肿瘤抑制率为60-70%[3]。李林课题组的研究发现（1）是肿瘤细胞Wnt信号通路选择性的抑制剂，通过减弱β-catenin和TCF4的相互作用抑制Wnt下游靶基因的表达；通过抑制下游靶基因表达导致细胞周期停滞在G2/M期；SW480移植裸鼠实验表明，低剂量的（1）即可抑制肿瘤的生长[4]。在此基础上，对（1）的大肠和结肠肿瘤株、正常细胞的细胞毒活性，以及ADME/T早期快速评价作了分析，发现（1）具有“首过效应”，其消除半衰期为0.43小时，内酯环的水解产物抗肿瘤活性完全消失。针对其成药性的缺陷，合成了系列衍生物，以Wnt信号通路的抑制活性、不同肿瘤株的细胞毒活性等作为依据，进行了系统的构效关系研究。
[1] Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2007, 70, 461–477.
[2] 郝小江，陈全，刘海洋，赵丽霞，邸迎彤，金海京，何红平，乐雯，高锁，王晓慧，杜蕾，15-氧代绣线菊内酯，其药物组合物和其制备方法及其应用，2012年，专利类型：发明专利，专利号：ZL 2008 10058170.X；
[3] Lixia Zhao, Feng He, Haiyang Liu, Yushan Zhu, Weili Tian, Ping Gao, Hongping He, Wen Yue, Xiaobo Lei, Biyun Ni, Xiaohui Wang, Haijing Jing , Xiaojiang Hao*, Jialing Lin*, Quan Chen*, Natural diterpenoid compound elevates expression of bim protein, which interacts with antiapoptotic protein bcl-2, converting it to proapoptotic bax-like molecule, Journal of Biological Chemistry, 287(2) (2012), 1054-1065.
[4] Wei Wang, Haiyang Liu, Sheng Wang, Xiaojiang Hao*, Lin Li*, A diterepenoid derivative 15-oxospiramilactone inhibits wnt/b-catenin signaling and colon cancer cell tumorigenesis, Cell Research , 21 (2011), 730-740。
发明内容
本发明的目的在于提供具有抗肿瘤作用的7-酰基-15-氧代绣线菊内酯，其为药物活性成分的药物组合物，其制备方法与其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
1、通式所示化合物，
其中R为甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、溴代乙酰基、叠氮乙酰基、三氟乙酰基、丙烯酰基、3-氯丙酰基、2-氯丙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、肉桂酰基，R1为甲磺酰基、苯甲磺酰基、苯磺酰基、对氯苯磺酰基。
2、按通式合成并筛选出的具体化合物，为下述化合物：
3、所示化合物的合成路线及方法如下：
（1）路线：
（2）方法：
a：在N2护下将草酰氯(COCl)2, 2.0eq, 28ul注射在10ml干燥二氯甲烷DCM中，置于0℃下搅拌，缓慢滴加N，N-二甲基甲酰胺DMF, 2.0eq, 23ul,加入完毕后在0℃下搅拌30min后，注射溶解在5ml的二氯甲烷溶液中的50mg的化合物1于反应体系中，移至室温搅拌2小时后，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，经过简单的硅胶柱层析得到化合物1a；
b：将化合物1 50mg和 4-二甲氨基吡啶DMAP, 0.5eq, 9.2mg置于干燥的反应瓶中，用干燥的二氯甲烷DCM10ml溶解样品，N2护下搅拌，置于0℃下相继加入吡啶2.0eq, 24ul，乙酰氯1.2当量，搅拌30分钟后，置于常温搅拌2小时，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，经过简单的硅胶柱层析得到化合物1b；
其它化合物（1c-1t）的制备方法与化合物1b的制备方法相似，酰氯为相应的氯代乙酰氯、溴代乙酰氯、叠氮乙酰氯、三氟乙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、2-氯丙酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、2-噻吩甲酰氯、肉桂酰氯、甲磺酰氯、苯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯。
本发明上述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明上述的化合物在制备Wnt抑制剂药物中的应用。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1—99.5%，优选为0.5-90%的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明菲啶类衍生物的组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型、如液体制剂（注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等）、固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂，冲剂等）、喷剂、气雾剂等。本发明的药物可经注射（静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射）和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行抗乙肝、丙肝病毒的治疗。
实施例1：
a：在N2护下将草酰氯((COCl)2, 2.0eq, 28ul)注射在10ml干燥二氯甲烷（DCM）中，置于0℃下搅拌，缓慢滴加N，N-二甲基甲酰胺（DMF, 2.0eq, 23ul）,加入完毕后在0℃下搅拌30min后，注射50mg 化合物1(溶解在5ml的二氯甲烷溶液中)在反应体系中，移至室温搅拌2小时后，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，经过简单的硅胶柱层析得到化合物1a（50.9mg，产率94%）。
b：将化合物1(50mg), 4-二甲氨基吡啶(DMAP, 0.5eq, 9.2mg)置于干燥的反应瓶中，用干燥的二氯甲烷（DCM）10ml溶解样品，N2护下搅拌，置于0℃下相继加入吡啶(2.0eq, 24ul)，乙酰氯1.2当量，搅拌30分钟后，置于常温搅拌2小时，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，经过简单的硅胶柱层析得到化合物1b（56.3mg，收率：100%）。
其它化合物（1c-1t）的制备方法与化合物1b的制备方法相似，酰氯为相应的氯代乙酰氯、溴代乙酰氯、叠氮乙酰氯、三氟乙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、2-氯丙酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、2-噻吩甲酰氯、肉桂酰氯、甲磺酰氯、苯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯，收率在90-100%。
实施例2：
化合物波谱数据：
化合物（1a）: 7-甲酰基酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.05(1H, s), 5.95(1H, d, J=1.4Hz), 5.43(1H, dd, J=4.4, 10.8Hz), 5.25(1H, d, J=1.4Hz), 4.24(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 4.12(1H, d, J=11.6Hz), 3.14(1H, m), 2.81(1H, brs), 2.16-2.27(4H, m), 1.85-1.92(1H, m), 1.60-1.78(5H,m), 1.53-1.57(1H, m), 1.33-1.48(3H, m), 1.18-1.26(1H, m), 0.95(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.6, 173.7, 160.4, 147.3, 117.3, 76.4, 70.6, 48.7, 46.4, 45.7, 44.6, 40.6, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 25.8, 23.7, 23.4, 20.1, 17.2. HR-EI-MS m/z 358.1781 [M]+ (C21H26O5, calcd 358.1780).
化合物（1b）: 7-乙酰基酰基-15-氧代绣线菊内酯， 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.84(1H, d, J=1.6Hz), 5.22(1H, dd, J=4.4, 11.6Hz), 5.15(1H, d, J=1.6Hz), 4.15(1H, dd, J=3.6, 11.6Hz), 4.13(1H, d, J=11.6Hz), 3.05(1H, m), 2.72(1H, t, J=2.8, 2.8Hz), 2.05-2.16(3H, m), 1.92(3H, s), 1.68-1.82(1H, m), 1.08-1.68(11H, m), 0.86(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 173.7, 169.9, 147.4, 116.7, 76.2, 70.4, 48.5, 46.1, 45.6, 44.4, 40.4, 37.1, 35.6, 32.6, 26.8, 25.6, 23.6, 23.3, 20.9, 20.0, 17.1. HR-EI-MS m/z 372.1930[M]+ (C22H28O5, calcd 372.1937)
化合物（1c）: 7-氯乙酰基酰基-15-氧代绣线菊内酯， 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.93(1H, d, J=1.2Hz), 5.39(1H, dd, J=5.2, 11.2Hz), 5.25(1H, d, J=1.2Hz), 4.23(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 4.12(1H, d, J=12.0Hz), 4.03(2H, dd, J=14.8, 18.8Hz), 3.14(1H, m), 2.82(1H, brs), 2.18-2.27(3H, m), 1.86-1.92(1H, m), 1.62-1.78(6H, m), 1.53-1.59(1H, m), 1.34-1.49(3H, m), 1.16-1.23(1H, m), 0.96(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 173.7, 166.4, 147.2, 117.3, 76.4, 72.7, 48.7, 46.3, 45.9, 44.5, 41.0, 40.6, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 25.6, 23.7, 23.5, 20.1, 17.2. HR-EI-MS m/z 406.1550[M]+ (C22H27ClO5, calcd 406.1547)
化合物（1d）: 7-溴乙酰基酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.93(1H, d, J=1.2Hz), 5.37(1H, dd, J=4.4, 11.2Hz), 5.24(1H, d, J=1.2Hz), 4.24(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 4.11(1H, d, J=11.6Hz), 3.81(2H, dd, J=12.4, 16.4Hz),, 3.14(1H, m), 2.81(1H, brs), 2.15-2.25(3H, m), 1.86-1.92(1H, m), 1.62-1.78(6H, m), 1.33-1.57(4H, m), 1.15-1.22(1H, m), 0.95(3H, s). 13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 173.7, 166.2, 147.3, 117.3, 76.4, 72.6, 48.7, 46.2, 45.7, 44.5, 40.5, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 26.2, 25.4, 23.7, 23.4, 20.1, 17.1. HR-EI-MS m/z 450.1045[M]+ (C22H27 Br O5, calcd 450.1042).
化合物（1e）: 7-叠氮乙酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.93(1H, d, J=1.2Hz), 5.41(1H, dd, J=4.0, 11.2Hz), 5.24(1H, d, J=1.2Hz), 3.82(2H, dd, J=16.8, 32.4Hz), 3.15(1H, m), 2.82(1H, brs), 2.18-2.27(3H, m), 1.86-1.92(1H, m), 1.62-1.75(6H, m), 1.54-1.58(1H, m), 1.35-1.49(3H, m), 1.16-1.34(3H, m), 0.96(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.5, 173.7, 167.5, 147.2, 117.3, 76.4, 72.5, 50.3, 48.7, 46.3, 45.7, 44.5, 40.5, 37.2, 35.6, 32.8, 26.9, 25.8, 23.6, 23.5, 20.1, 17.3. HR-EI-MS m/z 413.1956[M]+ (C22H27N3O5, calcd 413.1951).
化合物（1f）:7-三氟乙酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.88(1H, d, J=1.6Hz), 5.49(1H, dd, J=4.4, 12.0Hz), 5.21(1H, d, J=1.6Hz), 4.21(1H, dd, J=2.4, 12.0 Hz), 4.08(1H, d, J=12.0Hz), 3.11(1H, m), 2.77(1H, t, J=3.6, 3.6Hz), 2.11-2.22(3H, m), 1.74-1.89(1H, m), 1.55-1.74(7H, m), 1.37-1.48(3H, m), 1.15-1.29(1H, m), 0.93(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 199.8, 173.5, 156.2(q, J=41.9Hz, COCF3), 146.8, 117.6, 114.8 (d, J=283.8Hz, CF3), 76.3, 75.1, 48.7, 46.1, 45.5, 44.1, 40.4, 37.1, 35.5, 32.7, 26.9, 25.3, 23.4, 23.3, 20.0, 17.0. HR-EI-MS m/z 426.1661[M]+(C22H25F3O5, calcd 426.1654).
化合物（1g）:7-丙烯酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.35(1H, dd, J=0.8, 17.2Hz), 6,05(1H, dd, J=10.4, 17.2Hz), 5.93(1H, d, J=0.8Hz), 5.79(1H, dd, J=0.8, 10.4Hz), 5.40(1H, dd, J=4.4, 12.0Hz), 5.23(1H, d, J=0.8Hz), 4.22(1H, dd, J=2.0, 11.6 Hz), 4.10(1H, d, J=11.6 Hz), 3.14(1H, m), 2.81(1H, t, J=2.8, 2.8Hz), 2.19-2.28(3H, m), 1.88-1.95(1H, m), 1.16-1.80(11H, m), 0.94(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4 173.9, 165.2, 147.4, 130.6, 128.5, 117.0, 76.4, 70.6, 48.8, 46.3, 45.7, 44.6, 40.6, 37.3, 35.7, 32.8, 26.9, 25.7, 23.8, 23.4, 20.1, 17.3. HR-EI-MS m/z 384.1923[M]+(C23H28O5, calcd 384.1937)
化合物（1h）:7-(3-氯丙酰基)- 15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.90(1H, d, J=1.6Hz), 5.31(1H, dd, J=4.0, 10.0Hz), 5.20(1H, d, J=1.6Hz), 4.19(1H, dd, J=2.0, 11.6Hz), 4.07(1H, d, J=11.6Hz), 3.69(2H, m), 3.11(1H, m), 2.78(1H, t, J=2.8, 2.8Hz), 2.73(2H, m), 2.12-2.22(2H, m), 1.83-1.89(1H, m), 1.31-1,74(11H, m), 1.49-1.61(1H, m), 0.92(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.6, 173.8, 169.3, 147.3, 117.2, 76.4, 71.2, 48.7, 46.3, 45.7, 44.5, 40.6, 38.9, 37.6, 37.3, 35.6, 32.8, 26.9, 25.7, 23.6, 23.5, 20.1, 17.3. HR-EI-MS m/z 420.1701[M]+(C23H29ClO5, calcd 420.1704).
化合物（1i）: 7-(2-氯丙酰基)- 15-氧代绣线菊内酯， 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.93(1H, s), 5.36(1H, m), 5.23(1H, s), 4.36(1H, m), 4.21(1H, d, J=12.0Hz), 4.11(1H, d, J=12.0Hz), 3.14(1H, m), 2.81(1H, brs), 2.15-2.27(2H, m), 1.87-1.93(1H, m), 1.35-1.78(13H, m), 1.23-1.65(1H, m), 0.96(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.1, 173.7, 168.8, 147.2, 117.2, 76.3, 72.2, 52.9, 48.7, 46.1, 45.6, 44.3, 40.5, 37.1, 35.6, 32.7, 26.9, 25.4, 23.6, 23.4, 21.5, 20,1, 17.2. HR-EI-MS m/z 420.1687[M]+(C23H29ClO5, calcd 420.1704).
化合物（1j）:7-苯甲酰基- 15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.95(2H, d, J=7.2Hz), 7.52(1H, t, J=7.2, 8.0Hz), 7.40(2H, t, J=7.2, 8.0Hz), 5.91(1H, d, J=1.6Hz), 5.23(1H, d, J=1.6Hz), 4.23(1H, dd, J=2.0, 12.0Hz), 4.12(1H, d, J=12.0Hz), 3.16(1H, m), 2.84(1H, brs), 2.17-2.31(3H, m), 2.01-2.08(1H, m), 1.88-1.96(1H, m), 1.61-1.69(5H, m), 1.41-1.51(3H, m), 1.18-1.27(2H, m), 0.96(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4 173.9, 165.5, 147.3, 132.8, 130.4, 129.6(2CAr), 128.2(2CAr), 117.2, 76.5, 70.9, 49.0, 46.3, 45.8, 44.6, 40.6, 37.3, 35.7, 32.8, 27.1, 25.9, 23.8, 23.4, 20.2, 17.5. HR-EI-MS m/z 434.2086[M]+(C27H30O6, calcd 434.2093).
化合物（1k）:7-对硝基苯甲酰基- 15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.50(2H, d, J=9.6Hz), 8.12(2H, d, J=9.6Hz), 5.92(1H, s), 5.63(1H, dd, J=4.0, 11.6Hz), 5.26(1H, s), 4.24(1H, d, J=12.0Hz), 4.13(1H, d, J=12.0Hz), 3.19(1H, m), 2.86(1H, brs), 2.17-2.32(3H, m), 2.04-2.11(1H, m), 1.61-1.91(7H, m), 1.43-1.55(3H, m), 1.23-1.27(1H, m), 0.97(3H, s). 13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 173.8, 163.6, 150.4, 147.2, 135.8, 130.7(2CAr), 123.4(2CAr), 117.5, 76.4, 72.3, 49.0, 46.4, 45.8, 44.5, 40.6, 37.2, 35.6, 32.8, 27.0, 25.8, 23.7, 23.5, 20.2, 17.6. HR-EI-MS m/z 479.1945M]+(C27H29NO7, calcd 479.1945)
化合物（1l）:7-对甲氧基苯甲酰基- 15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.91(2H, d, J=8.8Hz), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 5.92(1H, d, J=1.6Hz), 5.55(1H, dd, J=4.0, 10.8Hz), 5.23(1H, d, J=1.6Hz), 4.24(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 4.11(1H, d, J=11.6Hz), 3.84(3H, s), 3.15(1H, m), 2.83(1H, t, J=2.8, 2.8Hz), 1.21-2.31(11H, m), 0.95(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 174.0, 165.2, 163.2, 147.4, 131.6(2CAr), 122.9, 117.1, 113.4(2CAr), 76.5, 70.6, 55.4, 49.0, 46.3, 45.8, 44.7, 40.6, 37.3, 35.8, 32.8, 27.0, 25.9, 23.8, 23.5, 20.2, 17.6. HR-EI-MS m/z 464.2602[M]+(C28H32O6, calcd 464.2199).
化合物（1m）:7-对三氟甲基苯甲酰基- 15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.67(2H, d, J=8.0Hz), 5.92(1H, d, J=1.2Hz), 5.61(1H, dd, J=4.0, 10.0Hz), 5.25(1H, d, J=1.2Hz), 4.24(1H, dd, J=1.6, 12.0Hz), 4.12(1H, d, J=12.0Hz), 3.17(1H, m), 2.85(1H, brs), 2.22-2.34(2H, m), 2.02-2.10(1H, m), 1.60-1.92(7H, m), 1.41-1.54(3H, m), 1.19-1.25(2H, m), 0.97(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 173.9, 164.3, 147.2, 134.1(q, J=32.0Hz), 133.6, 129.9(2CAr), 125.3(2CAr), 123.5(q, J=270.9Hz), 117.4, 76.4, 71.7, 49.0, 46.3, 45.8, 44.5, 40.6, 37.2, 35.7, 32.8, 27.0, 25.8, 23.7, 23.5, 20.2, 17.6. HR-EI-MS m/z 502.1962 [M]+(C28H29 F3O5, calcd 502.1967).
化合物（1n）:7-(2-呋喃甲酰基)- 15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.54(1H, s), 7.08(1H, d, J=3.2Hz), 6.46(1H, d, J=2.0Hz), 5.93(1H, s), 5.56(1H, brs), 5.23(1H, s), 4.23(1H, d, J=11.6Hz), 4.09(1H, d, J=11.6Hz), 3.16(1H, m), 2.83(1H, brs), 2.17-2.28(4H, m), 1.96-2.02(1H, m), 1.72-1.90(6H, m), 1.39-1.46(3H, m), 1.21-1.25(1H, m), 0.95(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 173.9, 157.7, 147.3, 146.2, 144.7, 117.8, 117.2, 111.7, 76.4, 70.9, 48.8, 46.3, 45.7, 44.6, 40.6, 37.3, 35.7, 32.8, 27.0, 25.9, 23.7, 23.4, 20.1, 17.4. HR-EI-MS m/z 424.1871[M]+(C25H28O6, calcd 424.1886).
化合物（1o）:7-(2-噻吩甲酰基)-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.74(1H, d, J=3.2Hz), 7.51(1H, d, J=4.8Hz), 7.06(1H, m), 5.92(1H, s), 5.54(1H, dd, J=4.0, 10.4Hz), 5.24(1H, s), 4.23(1H, dd, J=1.2, 12.0Hz), 4.12(1H, d, J=12.0Hz), 3.16(1H, m), 2.83(1H, brs), 2.17-2.31(3H, m), 1.86-2.17(1H, m), 1.58-1.82(7H, m), 1.42-1.58(3H, m), 1.18-1.39(1H, m), 0.96(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.4, 173.9, 161.1, 147.3, 133.9, 133.3, 132.2, 127.6, 117.3, 76.4,71.2, 48.9, 46.3, 45.8, 44.6, 40.6, 37.3, 35.7, 32.8, 27.0, 25.9, 23.8, 23.5, 20.2, 17.5. HR-EI-MS m/z 440.1656[M]+(C25H28O5S, calcd 440.1657)
化合物(1p):7-肉桂酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.64(1H, d, J=12.0Hz), 7.50(2H, m), 7.36(3H, m), 6.37(1H, d, J=12.0Hz), 5.94(1H, s), 5.48(1H, m), 5.23(1H, s), 4.24(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 4.11(1H, d, J=12.0Hz), 3.15(1H, m), 2.82(1H, brs), 2.17-2.26(3H, m), 1.92-1.99(1H, m), 1.56-1.87(8H, m), 1.39-1.49(2H, m), 1.17-1.23(1H, m), 0.95(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.6, 174.0, 165.9, 147.4, 144.7, 134.4, 130.1, 128.7(2CAr), 128.0(2CAr), 118.2, 117.1, 76.4, 70.5, 48.8, 46.3, 45.8, 44.6, 40.6, 37.7, 35.7, 32.8, 30.9, 27.0, 25.8, 23.8, 20.2, 17.4. HR-EI-MS m/z 460.2247 [M]+(C29H32O5, calcd 460.2250).
化合物（1q）: 7-甲磺酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.97(1H, s), 5.29(1H, s), 5.10(1H, dd, J=4.4, 12.0Hz), 4.27(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 4.24(1H, d, J=12.0Hz), 3.18(3H, s), 3.13(1H, m), 2.83(1H, brs), 2.45-2.50(1H, m), 2.18-2.28(3H, m), 1.85-1.90(1H, m), 1.60-1.76(5H, m), 1.40-1.59(2H, m), 1.25-1.32(2H, m), 1.15-1.19(1H, m), 0.97(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.7, 173.5, 147.3, 117.8, 79.9, 76,3, 49.1, 46.3, 45.5, 44.9, 40.5, 38.6, 37.2, 35.5, 32.8, 28.2, 26.8, 23.5, 23.3, 20.0, 16.8. HR-EI-MS m/z 408.1613[M]+(C21H28O6S, calcd 408.1607).
化合物（1r）:7-苯甲磺酰基-15-氧代绣线菊内酯， 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.35(5H, m), 6.04(1H, d, J=1.2Hz), 5.33(1H, d, J=1.2Hz), 5.25(1H, dd, J=5.2, 12.0Hz), 4.64(1H, d, J=14.0Hz), 4.46(1H, d, J=14.0Hz), 4.17(1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 4.08(1H, d, J=11.6 Hz), 3.14(1H, m), 2.85(1H, t, J=2.8, 2.8Hz), 2.16-2.29(3H, m), 1.36-1.83(11H, m), 1.26-1.29(1H, m), 1.10-1.85(1H, m), 0.91(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 200.8, 173.5, 147.3, 130.8, 128.7(2CAr), 128.6(2CAr), 128.4, 117.9, 79.8, 76.3, 57.2, 49.1, 46.2, 45.4, 44.9, 40.5, 37.1, 35.5, 32.8, 28.1, 26.8, 23.7, 23.3, 20.1, 16.7. HR-EI-MS m/z 484.1921[M]+(C27H32O6S, calcd 484.1920).
化合物（1s）: 7-苯磺酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.95(2H, m), 7.61(1H, m), 7.53(2H, m), 5.83(1H, d, J=1.6Hz), 5.29(1H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 5.18(1H, d, J=1.6Hz), 4.22(1H, dd, J=2.4, 12.0 Hz), 4.10(1H, d, J=12.0Hz), 3.08(1H, m), 2.76(1H, t, J=2.8, 2.8Hz), 2.49(1H, m), 2.15-2.22(2H, m), 1.53-1.84(7H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.25-1.32(1H, m), 1.10-1.18(1H, m), 0.96(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 199.2, 173.4, 147.0, 137.6, 133.3, 128.7(2CAr), 127.8(2CAr), 117.3, 79.2, 76.3, 49.1, 46.2, 45.4, 45.0, 40.5, 37.1, 35.4, 32.8, 27.5, 26.7, 23.6, 23.3, 20.0, 16.6. HR-EI-MS m/z 470.1770[M]+(C26H30O6S, calcd 470.1763).
化合物（1t）: 7-对氯苯磺酰基-15-氧代绣线菊内酯，1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.92(2H, d, J=6.4Hz), 7.50(2H, d, J=6.4Hz), 5.83(1H, d, J=2.0Hz), 5.27(1H, dd, J=5.2, 12.4Hz), 5.19(1H, d, J=2.0Hz), 4.26(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 4.12(1H, d, J=12.0Hz), 3.09(1H, m), 2.76(1H, m), 2.51(1H, m), 2.16-2.22(3H, m), 1.10-1.84(12H, m), 0.99(3H, s). 13C-NMR(100MHz, CDCl3) δ: 199.7, 173.7, 147.3, 140.2, 136.3, 129.6(2CAr), 129.2(2CAr), 117.8, 80.2, 76.6, 49.3, 46.5, 45.7, 45.3, 40.8, 37.4, 35.7, 33.1, 28.0, 27.1, 23.8, 20.3, 20.1, 17.0, HR-EI-MS m/z 504.1386[M]+(C26H29ClO9S, calcd 504.1373)。
实施例3：
化合物对各种肿瘤细胞株的抑制作用：
（1）实验方法
1.接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔5000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，贴壁细胞提前12小时接种培养。
2.加入待测化合物溶液（固定浓度40μM初筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50%附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛），每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。
3.显色：37摄氏度培养48小时后，每孔加MTT溶液20μl。继续孵育4小时，终止培养，吸弃孔内培养上清液，每孔加200μl的SDS溶液(10%)，过夜孵育（温度37℃），使结晶物充分融解。
4.比色：选择595nm波长，酶联免疫检测仪(Bio-Rad 680)读取各孔光吸收值，记录结果，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值[8]。
（2）筛选结果：
实施例4：
化合物对Wnt信号通路报告基因Top-flash的抑制作用：
（1）实验方法：
1) 细胞培养和条件培养液制备：
HEK293T细胞用含10％胎牛血清的DMEM（Invitrogen）培养，37℃， CO2浓度5％。隔天传代。保持传代时密度为70～80%。稳定分泌小鼠Wnt3a蛋白的L细胞株（CRL-2647购自美国ATCC细胞库）及对照株（CRL-2648购自美国ATCC细胞库），维持在含50ug/ml G418和10％胎牛血清的DMEM，37℃， CO2浓度为5％的条件下。在细胞生长至大约70％密度时对其进行换液（含10％胎牛血清的DMEM），连续培养四天后，收集培养液并离心，留上清，获得Wnt 条件培养液。经效价测定后，液氮速冻，-80℃长期保存，能保持效价稳定。
2) 细胞转染：
将细胞按每盘2.0～2.5×106个细胞的密度种入48孔盘，20小时后转染。转染所用质粒转染试剂以48孔盘每孔的用量来计算：质粒总量为125ng/孔；质粒首先加入无血清的培液（25μL/孔）中混匀，然后按照0.5μL/孔加入PLUS试剂（Invitrogen）混合，静置15分钟；按照0.5μL/孔的量将Lipofectamine（Invitrogen）脂质体加入无血清DMEM培液（25μL/孔）中混匀，再与上述质粒和PLUS 的混合溶液混合，静置15分钟；将细胞换为无血清DMEM培液（100μL/孔），向细胞中滴加入最终的质粒、PLUS和Lipofectamine的包装混合物，孵育3小时后用200μL/孔含10%胎牛血清的培养基终止转染反应。
3) Wnt报告基因测活及IC50计算：
将用于检测报告基因活性的HEK293T细胞按2）所示的方法进行转染。Wnt报告基因活性检测：转染的各质粒量为：5 ng/孔TOP-flash和5 ng/孔作为内标的GFP质粒，用lacZ补齐125 ng/孔。在转染后18小时加入含DMSO的对照培养液和含有不同浓度（DMSO、2.5μM、5μM、10μM、15μM、20μM、30μM；对IC50大于30μM的小分子则改用DMSO 、5μM、15μM、30μM、40μM、50μM、60μM）小分子的Wnt3a条件培养液处理6小时，用Boehringer Mannheim Luci- ferase Assay Kit裂解细 胞（200 μL/孔）。各取50μL入96孔板，用荧光计FL600（BIO-TEK Inc. Winooski，VT）测细胞裂解液中GFP蛋白的强度，作为细胞转染效率的内标，然后向每孔加入10 μL荧光素酶的底物，用Micro Lumate Plus（Perkin Elmer Inc. Wellesley，MA）luminometer测定荧光素酶活性。最后用GFP强度为内标修正荧光素酶的活性数值，即为Wnt报告基因活性。
IC50计算（以计算对Wnt信号通路的IC50为例）：将不含或含不同浓度某小分子的Wnt3a条件培养液处理组所测得的报告基因活性扣除本底（仅含DMSO的条件培养液处理组所得活性），所得的数值定义为Wnt诱导出或加小分子后残余的报告基因活性。以Wnt诱导出的报告基因活性均一化所有残余活性，得到相对残余活性。再结合小分子浓度作点线图，以基于四参数logistic的方法拟合量效曲线，当相对残余活性为0.5时所对应的小分子浓度即为该小分子对Wnt信号通路的IC50。
（2）筛选结果：
表2、15-氧代绣线菊内酯（1）的7-酰基衍生物抑制Wnt信号报告基因Top-flash的活性(IC50, mM)
。
实施例5：
实施例1化合物组合药物片剂：
本发明实施例1化合物作为有效成分的药物组合片剂的制备：使用实施例1和2的化合物作为药物活性成分，使用表4所述赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照比例配比制成每片含有实施例1和2的化合物药物成分5～60mg的片剂样品，表4给出普通片剂的配方比例：
表3 本发明实施例1化合物组合药物片剂的原料药和辅料配方
将一定数量的实施例1和2的化合物与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂的方法是将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。
实施例6：
实施例1化合物组合药物剂型—胶囊：
含有实施例1化合物作为有效成分的药物组合胶囊制剂的制备：使用实施例1和2的化合物样品作为药物活性成分，使用表5中几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照比例配比制成每粒胶囊中含有实施例1和2的化合物药物成分5～50mg的胶囊制剂，表5给出普通胶囊制剂的配方比例：
表4 实施例1化合物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将一定数量的实施例1化合物样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与实施例1化合物混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将实施例1化合物与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
使用含有实施例1化合物的药物组合物，含有实施例1化合物作为药物活性成分制备开发的各种药物组合物。
实施例1化合物样品的给药剂量范围，使用实施例1和2的化合物成分作为药物活性成分，每日用药剂量特征是在5～200mg范围内。
Claims (7)
1.通式所示化合物：
其中R为甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、溴代乙酰基、叠氮乙酰基、三氟乙酰基、丙烯酰基、3-氯丙酰基、2-氯丙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、肉桂酰基，R1为甲磺酰基、苯甲磺酰基、苯磺酰基、对氯苯磺酰基。
2.按照权利要求1的化合物，为下述化合物：
3.权利要求1中通式所示化合物的合成路线及方法：
（1）路线：
（2）方法：
a：在N2护下将草酰氯(COCl)2, 2.0eq, 28ul注射在10ml干燥二氯甲烷DCM中，置于0℃下搅拌，缓慢滴加N，N-二甲基甲酰胺DMF, 2.0eq, 23ul,加入完毕后在0℃下搅拌30min后，注射溶解在5ml的二氯甲烷溶液中的50mg的化合物1于反应体系中，移至室温搅拌2小时后，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，经过简单的硅胶柱层析得到化合物1a；
b：将化合物1 50mg和 4-二甲氨基吡啶DMAP, 0.5eq, 9.2mg置于干燥的反应瓶中，用干燥的二氯甲烷DCM 10ml溶解样品，N2护下搅拌，置于0℃下相继加入吡啶2.0eq, 24ul，乙酰氯1.2当量，搅拌30分钟后，置于常温搅拌2小时，TLC点板跟踪，发现原料消失后，加20ml水淬灭反应，分出二氯甲烷层，水层继续用20ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，经过简单的硅胶柱层析得到化合物1b；
其它化合物（1c-1t）的制备方法与化合物1b的制备方法相似，酰氯为相应的氯代乙酰氯、溴代乙酰氯、叠氮乙酰氯、三氟乙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、2-氯丙酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、2-呋喃甲酰氯、2-噻吩甲酰氯、肉桂酰氯、甲磺酰氯、苯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯。
4.权利要求1或2所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1或2所示化合物在制备Wnt抑制剂药物中的应用。
6.根据权利要求4所述的化合物的应用，其特征是化合物在制备抗肿瘤药物中的应用是以组合物形式使用，组合物为所述化合物与药学上可接受的，对人和动物无毒的和惰性的可药用载体或赋形剂组合的药剂。
7.根据权利要求5所述的化合物的应用，其特征是化合物在制备Wnt抑制剂药物中的应用是以组合物形式使用，组合物为所述化合物与药学上可接受的，对人和动物无毒的和惰性的可药用载体或赋形剂组合的药剂。
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