CN105012307B - Imb5046化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及IMB5046化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的抗肿瘤药物由以重量计0.1～99.9％式I化合物与0.1～99.9％在药学上可接受的辅料组成。式I的化合物能抑制微管蛋白的聚合，破坏细胞内的微管结构，对肿瘤细胞尤其是耐药细胞具有较强的细胞毒活性，可抑制裸鼠异种移植瘤的生长。该化合物是一类具有全新结构的微管蛋白聚合抑制剂，具有良好的发展为抗肿瘤药物的前景。
Description
【技术领域】
本发明属于医药技术领域。更具体地，本发明涉及IMB5046化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
微管是由13条原纤维构成的中空管状结构，直径22～25nm，每一条原纤维由微管蛋白二聚体线性排列而成，微管蛋白二聚体由结构相似的α和β球蛋白构成。微管是细胞骨架的重要组成成份，在维持细胞形态、细胞分裂、胞内运输及细胞运动等过程中发挥着重要作用。有丝分裂期间，微管形成纺锤体，确保染色体的正确排列及准确分离。纺锤体微管快速动力学使分裂期间的细胞对于微管抑制剂尤为敏感(Nat Rev Drug Discov，2010，9:790-803)。微管抑制剂能改变微管的聚合状态和动力学，从而导致细胞周期阻滞，并诱导细胞凋亡。根据对微管聚合量的影响，微管抑制剂可分为微管解聚剂和微管稳定剂。秋水仙碱和长春新碱属微管解聚剂，能够抑制微管蛋白聚合；紫杉醇属微管稳定剂，能够促进微管蛋白聚合。微管蛋白有三个常见药物结合位点，即紫杉醇位点、长春碱位点和秋水仙碱位点。多种微管抑制剂已被用于一线治疗肿瘤，如紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌及黑色素瘤等，长春新碱用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌及乳腺癌等，微管是肿瘤化疗中最成功的靶点之一。
尽管微管抑制剂在临床上广泛用于癌症治疗，但肿瘤非常普遍地存在耐药性。瘤细胞中P-糖蛋白(P-glycoprotein)的高表达是耐药的重要原因之一。紫杉醇和长春新碱都是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白外排这些药物，降低药物在胞内的浓度，进而降低药物的抗肿瘤活性。临床常用微管抑制剂还存在其它技术缺陷，例如神经毒性、水溶性差以及难于合成纯化等。
为了解决这些技术问题，本发明人在总结现有技术的基础上，通过大量实验研究，终于发现了具有全新结构的微管抑制剂，它将有助于解决这些缺陷。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供一种IMB5046化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
[技术方案]
本发明是通过下述技术方案实现的。
本发明涉及一种具有下述化学式I的IMB5046化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途:
根据本发明的一种优选实施方式，化学式I化合物是按照下述制备步骤制备得到的:
A、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯
将2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯与二甲基甲酰胺按照体积比1:0.1～0.2组成的混合溶剂中，得到浓度为以重量计1.0～2.5％的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶液，它然后在温度50～80℃的条件下搅拌0.8～1.2小时，接着滴加浓度为以重量计50～70％的亚硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:1～6，在同样的温度下继续反应4～8小时，得到的反应液进行减压蒸干，得到一种蒸干物W1；
按照以克计蒸干物W1与以毫升计乙醚的比为1:50～80，让蒸干物W1在乙醚中在室温的条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度50～60℃的条件下进行干燥，得到2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯；
B、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯
在温度0℃与搅拌的条件下，将4-甲硫基苄醇完全溶于吡啶中得到浓度为以重量计3～10％的溶液I，同时将步骤A得到的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中得到浓度为以重量计10～20％的溶液II；然后，按照4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比1:1.0～1.2把溶液II滴加到溶液I中，在温度2℃～-2℃的条件下搅拌0.8～1.2小时，接着在室温下反应一夜，该反应液再减压蒸干，得到一种蒸干物W2；
按照蒸干物W2与硅胶的质量比1:1～3，将蒸干物W2与硅胶混合，然后按照以克计蒸干物W2和硅胶混合物与以毫升计二氯甲烷的比为1:2.0～6.0，将蒸干物W2和硅胶混合物加入二氯甲烷溶剂中，然后在温度40℃～50℃的条件下蒸干得到蒸干物，把这种蒸干物加到硅胶柱上层，再使用苯与乙酸乙酯按照体积比3:0.4～0.6组成的混合溶剂在室温、减压的条件下进行洗脱，收集的洗脱液进行减压蒸干，得到一种蒸干物W3；
按照以克计蒸干物W3与以毫升计乙醚的比为1:20～30，让蒸干物W3在乙醚中在室温条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度50～60℃的条件下干燥，得到化学式I化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的减压蒸干是在温度40～45℃与压力0.001～0.01MPa的条件下进行的。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的抗肿瘤药物由以重量计0.1～99.9％式I化合物与0.1～99.9％在药学上可接受的辅料组成。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的抗肿瘤药物由以重量计15～85％式I化合物与15～85％在药学上可接受的辅料组成。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的辅料是一种或多种选自在药学上通常使用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂的辅料。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的抗肿瘤药物是片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、膏剂、贴剂、滴剂、口含剂、丸剂或栓剂剂型。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素；所述的粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；所述的润湿剂选自水、甘油、乙醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠；所述的吸收促进剂是季铵化合物；所述的表面活性剂选自十六烷醇或十二烷基硫酸钠；所述的吸附载体选自高龄土或皂粘土；所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶或聚乙二醇；所述的矫味剂选自蔗糖、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇或甘露醇。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的肿瘤是肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、皮肤癌、卵巢癌、乳腺癌、纤维肉瘤以及对其它治疗抵抗或耐受的肿瘤。
下面将更详细地描述本发明。
本发明涉及一种具有下述化学式I的IMB5046化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途：
化学式I化合物为已知化合物，其CAS号为1001571-08-9，至今未见该化合物具有微管蛋白聚合抑制活性的报道，也未见该化合物具有其它生物活性的报道。在本发明中，式I化合物的化学名称为2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯，用代号IMB5046化合物表示，即式I化合物与IMB5046化合物在本发明中具有完全等同的意义。
根据本发明，化学式I化合物是按照下述制备方法制备得到的，其反应过程如下:
具体地，该制备方法的制备步骤如下:
A、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯
将2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯与二甲基甲酰胺按照体积比1:0.1～0.2组成的混合溶剂中，得到浓度为以重量计1.0～2.5％的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶液，它然后在温度50～80℃的条件下搅拌0.8～1.2小时，接着滴加浓度为以重量计50～70％的亚硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:1～6，在同样的温度下继续反应4～8小时，得到的反应液进行减压蒸干，得到一种蒸干物W1；
在本发明中，2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸在混合溶剂中在温度50～80℃的条件下搅拌0.8～1.2小时的目的在于使该化合物充分溶解。根据本发明，如果该温度低于50℃，则会溶解不充分；如果该温度高于80℃，则会不利于后续反应；因此，该温度为50～80℃是恰当的，该温度优选地是56～75℃，更优选地是60～70℃。同样地，如果该搅拌时间短于0.8小时，则会溶解不充分；如果该搅拌时间长于1.2小时，则会不利于化合物稳定；因此，该搅拌时间为0.8～1.2小时是合理的，优选地是0.9～1.2小时，更优选地是1.0～1.1小时。
在本发明中，2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:1～6是恰当的，因为如果这个摩尔比大于1:1，则会反应不完全；如果这个摩尔比小于1:6，则会发生其它副反应；这个摩尔比优选地是1:2～5，更优选地是1:3～4。
2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的反应液在温度40～45℃与压力0.001～0.01MPa的条件下进行减压，除去全部混合溶剂，得到一种蒸干物W1。本发明进行减压蒸干所使用的设备是目前市场上销售的产品，例如由东京理化公司以商品Eyela OSB-2000销售的产品。
本发明使用的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯都是目前市场上销售的产品，例如2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸是由Santa Cruz Biotechnology公司(Santa Cruz,Calif.,USA)以货号sc-275061销售的产品，亚硫酰氯是由北京益利精细化学品有限公司以商品名氯化亚砜销售的产品。
按照以克计蒸干物W1与以毫升计乙醚的比为1:50～80，让蒸干物W1在乙醚中在室温的条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度50～60℃的条件下进行干燥，其干燥物在下述条件下进行了薄层层析分析，同时以原料物为参照，初步确定所得到干燥物为2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯:
使用仪器：ZF-C型三用紫光分析仪(上海康禾光电仪器有限公司)
操作条件：层析板为TLC Silica gel 60F254(Merck,Darmstadt,Germany),层析液为乙酸乙酯-苯-甲醇(3：1：0.6，v/v/v)。
B、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯
在温度0℃与搅拌的条件下，将4-甲硫基苄醇完全溶于吡啶中得到浓度为以重量计3～10％的溶液I，同时将步骤A得到的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中得到浓度为以重量计10～20％的溶液II；然后，按照4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比1:1.0～1.2把溶液II滴加到溶液I中，在温度2℃～-2℃的条件下搅拌0.8～1.2小时，接着在室温下反应一夜，该反应液再减压蒸干，得到一种蒸干物W2。
在本发明中，如果4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比大于1:1.0，则会反应不完全；如果该摩尔比小于1:1.2，则会发生副反应；因此，该摩尔比为1:1.0～1.2是合理的，该摩尔比优选地是1:1.04～1.16，更优选地是摩尔比1:1.08～1.12。
4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的反应液在温度40～45℃与压力0.001～0.01MPa的条件下进行减压，除去吡啶与二氯甲烷溶剂，得到一种蒸干物W2。本发明进行减压蒸干所使用的设备是目前市场上销售的产品，例如由东京理化公司以商品名Eyela OSB-2000销售的产品。
按照蒸干物W2与硅胶的质量比1:1～3，将蒸干物W2与硅胶混合，然后按照以克计蒸干物W2和硅胶混合物与以毫升计二氯甲烷的比为1:2.0～6.0，将蒸干物W2和硅胶混合物加入二氯甲烷溶剂中，然后在温度40℃～50℃的条件下蒸干得到蒸干物，把这种蒸干物加到硅胶柱上层，再使用苯与乙酸乙酯按照体积比3:0.4～0.6组成的混合溶剂在室温、减压的条件下以3-5滴/分钟流速进行洗脱，收集的洗脱液进行减压蒸干，得到一种蒸干物W3；
在这个步骤中，往所述蒸干物W2中添加硅胶的目的在于使蒸干物W2均匀分布，便于洗脱。蒸干物W2与硅胶的质量比为1:1～3是合理的，因为这个质量比或者高些，或者低些都是不利的，其原因在于过高不利于待分离物的均匀分布，过低会影响分离度。
该洗脱液在温度40～45℃与压力0.001～0.01MPa的条件下进行减压，除去苯与乙酸乙酯混合溶剂，得到一种蒸干物W3。本发明进行减压蒸干所使用的设备是目前市场上销售的产品，例如由东京理化公司以商品名Eyela OSB-2000销售的产品。
按照以克计蒸干物W3与以毫升计乙醚的比为1:20～30，让蒸干物W3在乙醚中在室温条件下进行重结晶8～12小时，让蒸干物W3中的有效组分在乙醚中充分结晶，生成完整晶体，分离的结晶物在红外灯下在温度50～60℃的条件下干燥，得到的干燥物进行了如下分析:
一、质谱分析
使用仪器：AutoSpec Ultima-Tof串联质谱仪(英国Micromass公司)
操作条件：FAB源，Cs+离子枪，加速电压8000V，分辨率调节为1000，基质：甘油(Gly)，Gly+NaCl
测定结果参见附图1；
测定结果数据分析表明干燥产物的分子离子峰389.1[M+H]+与预期(化学式I化合物)相符(388)
二、核磁共振分析
使用仪器:BrukerAV500-Ⅲ核磁共振仪(德国Bruker公司)
操作条件:1H-NMR核磁共振频率为500MHz,TMS为内标，溶剂CDCl3
测定结果参见附图2,1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:2.49(s,3H,S-Me),3.15(t,J＝4.5Hz,4H,2N(CH2)),3.75(t,J＝4.5Hz,4H,2O(CH2)),5.31(s,2H,CH2Ar),6.96(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),7.27(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.38(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.22(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H,ArH),8.61(d,J＝2.5Hz,1H,ArH)；
测定结果数据分析表明干燥产物的1H-NMR图谱峰型与预期(化学式I化合物)相符。
三、高效液相色谱分析
使用仪器：UltiMate3000液相色谱系统(美国Thermo Fisher Scientific公司)
操作条件：色谱柱采用资生堂CAPCELL PAKC18反相色谱柱(4.6×150mm，5μm)，流动相：乙腈-水(0.1％TFA)溶液(A：水，B：乙腈)，梯度洗脱条件如下：
将约1mg的IMB5046样品溶解于3mL流动相中，得到测试液，柱温40℃，进样量5μL，流速1mL/min，检测波长400nm，采用面积归一化法计算化合物纯度。
测定结果参见附图3；
测定结果数据分析表明IMB5046的纯度为99.86％。
由这些测定数据可以确定，这个步骤所得到干燥产物是化学式I化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯。
根据本发明，所述的抗肿瘤药物由以重量计0.1～99.9％式I化合物与0.1～99.9％在药学上可接受的辅料组成。
优选地，所述的抗肿瘤药物由以重量计15～85％式I化合物与15～85％在药学上可接受的辅料组成。
更优选地，所述的抗肿瘤药物由以重量计24～76％式I化合物与24～76％在药学上可接受的辅料组成
在本发明中，在药学上可接受的载体是一种或多种选自在药学上通常使用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂的载体。
根据本发明，所述的填充剂应该理解是一种用以增加片剂重量与体积，有利于药物成型和细分剂量的辅料。在本发明中，所述的填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品。
根据本发明，所述的粘合剂应该理解是当药物原料本身无粘性或粘性不足时，为了药物制粒而加入的一种惰性粘性物质。粘合剂可以使用该惰性粘性物质溶液，也可以用该惰性粘性物质粉末。在本发明中，所述的粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品。
根据本发明，所述的润湿剂应该理解是一种本身无粘性，但可以润湿片剂原辅料并诱发其粘性而能制成颗粒的液体，即与片剂药物原料及稀释剂等混匀，加入润湿剂诱发其具有一定粘性。在本发明中，所述的润湿剂选自水、甘油、乙醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品，例如由国药集团化学试剂有限公司销售的羧甲基纤维素钠，由国药集团化学试剂有限公司销售的羟丙基甲基纤维素。
根据本发明，所述的崩解剂应该理解是一种加入片剂中能促进片剂在胃肠液中快速崩解成细小粒子的辅料。本技术领域的技术人员知道，药物原料及辅料经压制得到的片剂，其硬度大，如果其中不含有可以促进崩解作用的辅料，它在胃肠道中崩解很缓慢，于是会明显影响它的疗效。在本发明中，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品，例如由Sigma公司销售的羟丙纤维素，由Sigma公司销售的交联羧甲基纤维素。
根据本发明，所述的吸收促进剂应该理解是一种能可逆地、特异或非特异地显著增强药物经胃肠道吸收，进而起到提高血药浓度和生物利用度作用的一些制剂材料(药物促吸剂)。在本发明中，所述的吸收促进剂是季铵化合物，它是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品。
根据本发明，表面活性剂应该理解是一种加入少量能使其溶液体系界面状态发生明显变化的物质。表面活性剂的分子结构具有两亲性:一端为亲水基团，如羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其盐，羟基、酰胺基、醚键等，另一端为疏水基团，如8个碳原子以上烃链。在本发明中，所述的表面活性剂选自十六烷醇或十二烷基硫酸钠，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品，例如由百灵威公司销售的十六烷醇。
在本发明中，所述的吸附载体应该理解是一种性能稳定、比表面积大、吸附性能好、有利于提高药物疗效的矿物原料。在本发明中，所述的吸附载体选自高龄土或皂粘土，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品。
在本发明中，所述的润滑剂应该理解是一种具有降低药辅原料颗粒摩擦、改善流动性助流作用、抗粘作用与润滑作用的物质。在本发明中，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶或聚乙二醇，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品。
在本发明中，所述的矫味剂应该理解是一种用以改善或屏蔽药物不良气味和味道，使病人难以觉察药物强烈苦味或其它如辛辣刺激异味等的药用辅料。所述的矫味剂选自蔗糖、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇或甘露醇，它们都是在目前制药原材料市场上广泛销售的产品。
所述的抗肿瘤药物是片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、膏剂、贴剂、滴剂、口含剂、丸剂或栓剂剂型，这些剂型都是本技术领域的技术人员采用常规方法可以制备得到的，例如采用在文献《药物剂型与制剂设计》(曹德英，化学工业出版社，2009)中描述的不同剂型常规制备方法制备得到。所述的抗肿瘤药物也可以是普通制剂、控释制剂、缓释制剂及各种微粒给药系统。给药途径可经胃肠道或非经胃肠道，包括但不限于口服、皮肤、皮下、肌肉、腹膜或直肠等。
本发明的化学式I化合物可以用于治疗的肿瘤是肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、皮肤癌、卵巢癌、乳腺癌、纤维肉瘤以及对其它治疗抵抗或耐受的肿瘤。与现有抗肿瘤药物相比，本发明的药物组合物的疗效提高10％以上。
本发明式I化合物或其药物组合物的给药剂量取决于诸多因素，例如患者所患疾病的严重程度和既往病史、患者年龄、体重及个体反应，所用具体药物的活性、给药途径及给药次数等。通常，例如本发明化学式I化合物的剂量水平从低于达到所需治疗效果的剂量水平开始，逐步增加剂量，直到得到所需效果的剂量。一般地，本发明式I化合物或其药物组合物用于哺乳动物，特别是人的剂量可以是0.01～100mg/kg体重/天，优选地0.1～20mg/kg体重/天。
[有益效果]
本发明的有益效果是:本发明的IMB5046化合物是一种具有全新结构的微管蛋白抑制剂，且对耐药细胞株表现出较强的杀伤活性。它可用于制备抗肿瘤药物，用于肿瘤尤其是耐药或复发肿瘤的治疗，具有广泛的应用前景。
【附图说明】
图1是IMB5046FAB质谱图m/z；
图中:
[M+H]+分子离子峰为389.1
图2是IMB50461H-NMR(CDCl3)图谱；
图3是IMB5046纯度分析HPLC图谱；
图中:IMB5046保留时间为6.787分钟
图4是间接免疫荧光分析IMB5046对A431细胞微管的影响；
图中:
1-对照；2-紫杉醇(500nM)；3-秋水仙碱(500nM)；4-IMB5046(20nM)；5-IMB5046(100nM)；6-IMB5046(500nM)；
图5是IMB5046在非细胞系统中抑制微管蛋白的组装；
图6是IMB5046体内抗肿瘤活性；
图7是实验治疗期间动物体重的变化。
【具体实施方式】
通过下述实施例将能够更好地理解本发明。
实施例1:化学式I化合物的制备
该实施例的实施步骤如下:
将2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯与二甲基甲酰胺按照体积比1:0.1组成的混合溶剂中，得到浓度为以重量计2.0％的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶液，它然后在温度60℃的条件下搅拌0.8小时，接着滴加浓度为以重量计50％的亚硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:2，在同样的温度下继续反应5小时，得到的反应液温度40℃与压力0.001MPa的条件下进行减压蒸干，得到一种蒸干物W1；
按照以克计蒸干物W1与以毫升计乙醚的比为1:50，让蒸干物W1在乙醚中在室温的条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度53℃的条件下进行干燥，该干燥物按照说明书中描述的分析方法初步确定是2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯；
B、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯
在温度0℃与搅拌的条件下，将4-甲硫基苄醇完全溶于吡啶中得到浓度为以重量计5％的溶液I，同时将步骤A得到的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中得到浓度为以重量计10％的溶液II；然后，按照4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比1:1.0把溶液II滴加到溶液I中，在温度2℃的条件下搅拌0.8小时，接着在室温下反应一夜，该反应液在温度40℃与压力0.001MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W2；
按照蒸干物W2与硅胶的质量比1:2，将蒸干物W2与硅胶混合，然后按照以克计蒸干物W2和硅胶混合物与以毫升计二氯甲烷的比为1:2.0，将蒸干物W2和硅胶混合物加入二氯甲烷溶剂中，然后在温度40℃的条件下蒸干得到蒸干物，把这种蒸干物加到硅胶柱上层，再使用苯与乙酸乙酯按照体积比3:0.4组成的混合溶剂在室温、减压的条件下进行洗脱，收集的洗脱液在温度40℃与压力0.001MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W3；
按照以克计蒸干物W3与以毫升计乙醚的比为1:26，让蒸干物W3在乙醚中在室温条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度50℃的条件下干燥，该干燥物按照说明书中描述的分析方法进行了分析，其分析结果列于附图1-3。由这些附图的结果可以确定，该干燥物是化学式I化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯。
实施例2:化学式I化合物的制备
该实施例的实施步骤如下:
将2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯与二甲基甲酰胺按照体积比1:0.2组成的混合溶剂中，得到浓度为以重量计1.0％的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶液，它然后在温度70℃的条件下搅拌1.2小时，接着滴加浓度为以重量计58％的亚硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:5，在同样的温度下继续反应4小时，得到的反应液温度42℃与压力0.01MPa的条件下进行减压蒸干，得到一种蒸干物W1；
按照以克计蒸干物W1与以毫升计乙醚的比为1:80，让蒸干物W1在乙醚中在室温的条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度50℃的条件下干燥，该干燥物按照说明书中描述的分析方法初步确定是2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯；
B、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯
在温度0℃与搅拌的条件下，将4-甲硫基苄醇完全溶于吡啶中得到浓度为以重量计3％的溶液I，同时将步骤A得到的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中得到浓度为以重量计20％的溶液II；然后，按照4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比1:1.2把溶液II滴加到溶液I中，在温度-2℃的条件下搅拌1.0小时，接着在室温下反应一夜，该反应液在温度42℃与压力0.01MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W2；
按照蒸干物W2与硅胶的质量比1:1，将蒸干物W2与硅胶混合，然后按照以克计蒸干物W2和硅胶混合物与以毫升计二氯甲烷的比为1:3.8，将蒸干物W2和硅胶混合物加入二氯甲烷溶剂中，然后在温度45℃的条件下蒸干得到蒸干物，把这种蒸干物加到硅胶柱上层，再使用苯与乙酸乙酯按照体积比3:0.6组成的混合溶剂在室温、减压的条件下进行洗脱，收集的洗脱液进行温度42℃与压力0.01MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W3；
按照以克计蒸干物W3与以毫升计乙醚的比为1:20，让蒸干物W3在乙醚中在室温条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度55℃的条件下干燥，采用与实施例1同样方式确定其干燥物为化学式I化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯。
实施例3:化学式I化合物的制备
该实施例的实施步骤如下:
将2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯与二甲基甲酰胺按照体积比1:0.1组成的混合溶剂中，得到浓度为以重量计1.6％的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶液，它然后在温度50℃的条件下搅拌1.0小时，接着滴加浓度为以重量计70％的亚硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:1，在同样的温度下继续反应8小时，得到的反应液温度44℃与压力0.004MPa的条件下进行减压蒸干，得到一种蒸干物W1；
按照以克计蒸干物W1与以毫升计乙醚的比为1:60，让蒸干物W1在乙醚中在室温的条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度60℃的条件下干燥，该干燥物按照说明书中描述的分析方法初步确定是2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯；
B、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯
在温度0℃与搅拌的条件下，将4-甲硫基苄醇完全溶于吡啶中得到浓度为以重量计10％的溶液I，同时将步骤A得到的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中得到浓度为以重量计13％的溶液II；然后，按照4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比1:1.05把溶液II滴加到溶液I中，在温度0℃的条件下搅拌1.2小时，接着在室温下反应一夜，该反应液在温度44℃与压力0.004MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W2；
按照蒸干物W2与硅胶的质量比1:3，将蒸干物W2与硅胶混合，然后按照以克计蒸干物W2和硅胶混合物与以毫升计二氯甲烷的比为1:6.0，将蒸干物W2和硅胶混合物加入二氯甲烷溶剂中，然后在温度50℃的条件下蒸干得到蒸干物，把这种蒸干物加到硅胶柱上层，再使用苯与乙酸乙酯按照体积比3:0.5组成的混合溶剂在室温、减压的条件下进行洗脱，收集的洗脱液进行温度44℃与压力0.004MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W3；
按照以克计蒸干物W3与以毫升计乙醚的比为1:22，让蒸干物W3在乙醚中在室温条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度60℃的条件下干燥，采用与实施例1同样方式确定其干燥物为化学式I化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯。
实施例4:化学式I化合物的制备
该实施例的实施步骤如下:
将2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯与二甲基甲酰胺按照体积比1:0.2组成的混合溶剂中，得到浓度为以重量计2.5％的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶液，它然后在温度80℃的条件下搅拌1.1小时，接着滴加浓度为以重量计65％的亚硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:6，在同样的温度下继续反应7小时，得到的反应液温度45℃与压力0.008MPa的条件下进行减压蒸干，得到一种蒸干物W1；
按照以克计蒸干物W1与以毫升计乙醚的比为1:70，让蒸干物W1在乙醚中在室温的条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度56℃的条件下干燥，该干燥物按照说明书中描述的分析方法初步确定是2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯；
B、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯
在温度0℃与搅拌的条件下，将4-甲硫基苄醇完全溶于吡啶中得到浓度为以重量计8％的溶液I，同时将步骤A得到的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中得到浓度为以重量计17％的溶液II；然后，按照4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比1:1.15把溶液II滴加到溶液I中，在温度0℃的条件下搅拌1.0小时，接着在室温下反应一夜，该反应液在温度45℃与压力0.008MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W2；
按照蒸干物W2与硅胶的质量比1:2，将蒸干物W2与硅胶混合，然后按照以克计蒸干物W2和硅胶混合物与以毫升计二氯甲烷的比为1:5.2，将蒸干物W2和硅胶混合物加入二氯甲烷溶剂中，然后在温度45℃的条件下蒸干得到蒸干物，把这种蒸干物加到硅胶柱上层，再使用苯与乙酸乙酯按照体积比3:0.5组成的混合溶剂在室温、减压的条件下进行洗脱，收集的洗脱液进行温度45℃与压力0.008MPa的条件下减压蒸干，得到一种蒸干物W3；
按照以克计蒸干物W3与以毫升计乙醚的比为1:30，让蒸干物W3在乙醚中在室温条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度55℃的条件下干燥，采用与实施例1同样方式确定其干燥物为化学式I化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯。
试验实施例1:间接免疫荧光法检测IMB5046对胞内微管骨架的影响
人皮肤鳞癌A431细胞用含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的RPMI-1640培养基(Gibco BRL Inc.)在37℃含5％CO2的培养箱(ThermoScientific 3131)中培养。取对数生长期的A431细胞接种于铺有盖玻片的六孔板中，24小时后分别加入20、100及500nM的IMB5046，同时设置对照孔，加入500nM紫杉醇(北京协和药厂)或秋水仙碱(SERVAFeinbiochemica，Heidelberg，Germany)。药物处理24小时后，取出盖玻片依次用PBS洗涤3次，用4％多聚甲醛固定15分钟，0.1％TritonX-100通透处理15分钟，1％BSA室温封闭30分钟；加入抗α-tubulin抗体(Santa Cruze公司)在温度37℃下孵育1小时；用PBS洗3次，加入FITC标记二抗(北京中杉金桥生物公司产品)，室温孵育30分钟；Hoechst 33342染核10分钟。荧光显微镜(Olympus IX81)下观察拍照，结果显示IMB5046处理的细胞微管解聚，染色变淡，且呈现明显的浓度剂量依赖性，其变化与微管解聚剂秋水仙碱类似，而紫杉醇则引起了微管蛋白更强的聚合(图4)。
试验实施例2：IMB5046在无细胞系统中抑制微管蛋白的聚合
运用微管蛋白聚合分析试剂盒(Cytoskeleton，Denver，USA)检测IMB5046在无细胞系统中对微管蛋白聚合的影响。4mg微管蛋白溶于1mL预冷的G-PEM甘油缓冲液中(80mMPIPES(pH6.9)、2mM MgCl2、0.5mM EGTA、10％甘油)；取10μL 10×待测药物至96孔板，37℃孵育2分钟，加入100μL微管蛋白溶液，随即在Enspire 2300微孔板检测仪(Perkin Elmer，MA，USA)上检测340nm处的光吸收值，作为微管蛋白聚合的指标，每30秒记录一次，共30分钟。结果显示IMB5046能剂量依赖性的抑制微管蛋白的聚合，340nm处的光吸收值均低于对照组，半数抑制剂量为2.97μM(图5)。作为对照，秋水仙碱和长春新碱均能抑制微管蛋白聚合，紫杉醇则促进聚合(图5)。
试验实施例3：IMB506对培养细胞的细胞毒作用
MTT(四甲基偶氮唑盐)法检测IMB506对培养细胞的细胞毒活性。人皮肤鳞癌A-431细胞、人纤维肉瘤HT-1080细胞、人结直肠腺癌HT-29细胞及HCT-15细胞、人肺癌A549及NCI-H460细胞、人肝癌HepG2细胞、人卵巢癌OVCAR-3及SKOV3细胞用含10％胎牛血清(Gibco BRLInc.)、2mM谷氨酰胺、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的RPMI-1640培养基(Gibco BRLInc.)在37℃含5％CO2的培养箱中培养。人肝癌Huh7细胞、人食管鳞癌KYSE150细胞、人胰腺癌PANC-1细胞及小鼠胚胎成纤维细胞NIH/3T3用含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的DMEM培养基(Gibco BRL Inc.)在37℃含5％CO2的培养箱(Thermo Scientific，3131二氧化碳培养箱)中培养。以上肿瘤细胞株均为常见细胞株，本室保存，也可从商业途径如ATCC细胞库(Rockville,MD,USA)、国家实验细胞资源共享平台等购得。取对数生长期的细胞消化计数，按4000个细胞/孔铺于96孔板，培养24小时后，加入不同浓度的药物，每个药物浓度设3个平行孔。继续培养48小时后，每孔加入以PBS溶解的5mg/mL的MTT(Amresco,Ohio,USA)20μL，37℃继续培养4小时后，吸弃上清，加入150μL二甲基亚砜，室温下摇床振摇15分钟，酶标仪(Thermo Labsystems,Multiskan MK3)上测定570nm的光吸收值A。每次实验均设无药对照孔和无细胞空白孔各3孔。按公式:抑制率％＝(A对照组-A给药组)/(A对照组-A空白组)×100％计算药物对细胞的增殖抑制率并计算半数抑制浓度(IC50)。结果如表1所示，IMB5046对不同来源的肿瘤细胞的IC50值从0.037到3.76μM；小鼠正常细胞NIH/3T3不敏感，IC50值为10.22μM。
表1：IMB5046对肿瘤细胞及正常细胞的细胞毒活性
试验实施例4：IMB5046对耐药细胞株的细胞毒活性分析
人鳞癌KB及KB来源的多药耐药细胞KBV200来自中国医学科学院药物研究所、人乳腺癌MCF7细胞及MCF7来源的多药耐药细胞MCF7/ADR为本室保存。以上细胞均用含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的RPMI-1640培养基在37℃含5％CO2的培养箱(Thermo Scientific，3131二氧化碳培养箱)中培养；培养KBV200细胞时添加200nM的长春新碱，培养MCF7/ADR细胞时添加1μg/mL的阿霉素，实验前在不含长春新碱或阿霉素的培养基中培养3天。MTT法比较IMB5046对耐药细胞及其亲本细胞的细胞毒活性，同时以长春新碱、秋水仙碱及紫杉醇为对照，检测方法如试验实施例3所述，以耐药细胞株与亲本细胞株的IC50比值计算耐药指数。结果如表2所示，耐药细胞KBV200和亲本细胞KB对IMB5046表现出相似的敏感性(1.4倍)，而KBV200细胞对长春新碱、秋水仙碱及紫杉醇表现出耐药，与KB细胞相比耐药指数分别为11.2倍、5.6倍和5.6倍。耐药细胞MCF7/ADR和亲本细胞MCF7对IMB5046表现出相似的敏感性(1.1倍)，而MCF7/ADR细胞对长春新碱、秋水仙碱及紫杉醇表现出耐药，与MCF7细胞相比耐药指数分别为139.9倍、60.9倍和102.2倍。
表2：IMB5046对耐药细胞株的细胞毒活性
试验实施例5：P-糖蛋白ATPase活性分析
P-糖蛋白底物会诱导P-糖蛋白ATPase活性的增加，运用P-糖蛋白发光检测试剂盒(Promega Corporation,Madison,Wisconsin,USA)分析IMB5046对P-糖蛋白ATPase活性的影响。检测依操作手册进行，每组设3个平行孔，在96孔不透明白板中，分别加入20μL Pgp-GloTMAssay Buffer、0.25mM的钒酸钠(P-糖蛋白选择性抑制剂)、0.5mM的维拉帕米(P-糖蛋白底物)、5μM的长春新碱或5μM的IMB5046，每孔加入20μL P-糖蛋白37℃孵育5分钟，每孔再加入10μL 25mM MgATP，总反应体积50μL，37℃孵育40分钟。加入50μLATP检测试剂，室温孵育20分钟。运用Enspire 2300微孔板检测仪(Perkin Elmer，MA，USA)检测样品的相对荧光强度(relative light units，RLU)，由此测出剩余ATP含量的高低，进而反应待测药化合物对P-糖蛋白ATPase活性的影响。表3表明维拉帕米和长春新碱能诱导P-糖蛋ATPase酶活性的显著增高，而IMB5046对ATPase酶活性无明显影响。这一结果表明IMB5046并非P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白难以将IMB5046外排到细胞外，并进一步为试验实施例4提供了理论依据。
表3：不同药物对P-糖蛋白ATPase活性的影响
注:**与对照组比较P<0.01；*与对照组比较P<0.05。
试验实施例6：IMB5046的动物试验性治疗方案。
运用人鳞癌KB异种移植瘤模型评价IMB5046的体内疗效。取KB细胞按1×107/0.2mL/只接种于NIH nu/nu小鼠腋窝皮下，两周后取瘤块在生理盐水中剪切成2mm3的小块，用套管针将瘤块移植到裸鼠腋窝皮下。第七天将裸鼠按瘤块大小分组，每组7只，使每组动物的瘤块大小平均值接近。IMB5046溶于二甲基亚砜(Sigma)/聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)(Sigma)/生理盐水(1:2:17)混合液中，腹腔给药，给药剂量为10或15mg/kg，另一组通过灌胃给药，给药剂量为30mg/kg，5次/周，0.2mL/只，连续给药两周。长春新碱(百灵威科技有限公司)是目前临床应用的具有微管解聚作用的抗肿瘤药物之一，本研究中用作对照，腹腔给药，给药剂量1mg/kg(最大耐受剂量)，0.2mL/只，1次/周，连续给药两周。实验期间每2-3天测量一次肿瘤长径a和与之垂直的短径b，并记录动物体重。以公式V＝1/2ab2计算瘤体积和抑制率(对照组瘤体积-试验组瘤体积)/对照组瘤体积×100％)。当瘤体积达到1000mm3时脱颈处死动物。
上述实验结果表明，IMB5046可显著抑制肿瘤的生长，15mg/kg的IMB5046通过腹腔给药，给药后第24天的抑瘤率为65.6％，明显优于口服给药的抑瘤效果(图6)。1mg/kg的长春新碱抑瘤率为37.4％，明显低于IMB5046的抑瘤效果。所有处理组的动物没有明显的体重下降或行为的异常(图7)，说明小鼠能较好的耐受这一剂量的药物。
Claims (8)
1.一种具有下述化学式I的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途：
所述肿瘤是皮肤癌、纤维肉瘤、结直肠癌、肺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌或卵巢癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于化学式I化合物是按照下述制备方法制备得到的，其步骤如下：
A、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯
将2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶于由甲苯与二甲基甲酰胺按照体积比1:0.1～0.2组成的混合溶剂中，得到浓度为以重量计1.0～2.5％的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸溶液，它然后在温度50～80℃的条件下搅拌0.8～1.2小时，接着滴加浓度为以重量计50～70％的亚硫酰氯甲苯溶液，其中2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:1～6，在同样的温度下继续反应4～8小时，得到的反应液进行减压蒸干，得到一种蒸干物W1；
按照以克计蒸干物W1与以毫升计乙醚的比为1:50～80，让蒸干物W1在乙醚中在室温的条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度50～60℃的条件下进行干燥，得到2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯；
B、制备2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯
在温度0℃与搅拌的条件下，将4-甲硫基苄醇完全溶于吡啶中得到浓度为以重量计3～10％的溶液I，同时将步骤A得到的2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中得到浓度为以重量计10～20％的溶液II；然后，按照4-甲硫基苄醇与2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酰氯的摩尔比1:1.0～1.2把溶液II滴加到溶液I中，在温度2℃～-2℃的条件下搅拌0.8～1.2小时，接着在室温下反应一夜，该反应液再减压蒸干，得到一种蒸干物W2；
按照蒸干物W2与硅胶的质量比1:1～3，将蒸干物W2与硅胶混合，然后按照以克计蒸干物W2和硅胶混合物与以毫升计二氯甲烷的比为1:2.0～6.0，将蒸干物W2和硅胶混合物加入二氯甲烷溶剂中，然后在温度40℃～50℃的条件下蒸干得到蒸干物，把这种蒸干物加到硅胶柱上层，再使用苯与乙酸乙酯按照体积比3:0.4～0.6组成的混合溶剂在室温、减压的条件下进行洗脱，收集的洗脱液进行减压蒸干，得到一种蒸干物W3；
按照以克计蒸干物W3与以毫升计乙醚的比为1:20～30，让蒸干物W3在乙醚中在室温条件下进行重结晶，分离的结晶物在红外灯下在温度50～60℃的条件下干燥，得到化学式I化合物2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸4-甲硫基苄酯。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述的减压蒸干是在温度40～45℃与压力0.001～0.01MPa的条件下进行的。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的抗肿瘤药物由以重量计0.1～99.9％式I化合物与0.1～99.9％在药学上可接受的辅料组成。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的抗肿瘤药物由以重量计15～85％式I化合物与15～85％在药学上可接受的辅料组成。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的辅料是一种或多种选自在药学上通常使用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂的辅料。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的抗肿瘤药物是片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、膏剂、贴剂、滴剂、口含剂、丸剂或栓剂剂型。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述的填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素；所述的粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；所述的润湿剂选自水、甘油、乙醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠；所述的吸收促进剂是季铵化合物；所述的表面活性剂选自十六烷醇或十二烷基硫酸钠；所述的吸附载体选自高龄土或皂粘土；所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶或聚乙二醇；所述的矫味剂选自蔗糖、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇或甘露醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |