CN111297870B - 硝基苯甲酸类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式一所示的硝基苯甲酸类化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，
Figure DDA0002420029120000011
其中，X为NH、CH2或O；Y为NH或OCH2，R1为稠环基或取代稠环基，所述取代稠环基被一个或多个选自C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、硝基或氰基的取代基取代；本发明提供的硝基苯甲酸类化合物对多种肿瘤均具有非常好的细胞毒活性，尤其对大细胞肺癌、神经内分泌瘤和黑色素瘤表现出更好的细胞毒活性。

Description

硝基苯甲酸类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药用途领域，特别涉及一种硝基苯甲酸类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一。常见的恶性肿瘤包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、食管癌、淋巴癌和前列腺癌等。恶性肿瘤的种类繁多，每种肿瘤的致病机理、治疗手段和所用药物都存在显著差异。
在肿瘤的治疗过程中，多种微管抑制剂已被用于一线治疗肿瘤，如紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌及黑色素瘤等，长春新碱用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌及乳腺癌等，又如CN105012307B公开的IMB5046化合物作为微管抑制剂用于治疗皮肤鳞癌、纤维肉瘤、结直肠腺癌、肺腺癌、大细胞肺癌、肝癌、食管鳞癌、胰腺癌、卵巢腺癌。但是现有技术没有公开其他类的硝基苯甲酸类化合物是否也具有抗肿瘤的活性。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供另一类硝基苯甲酸类化合物其也可以用于制备治疗肿瘤。
本发明其中一个技术方案提供一种式一所示的硝基苯甲酸类化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，
Figure BDA0002420029110000021
其中，X为NH、CH2或O；Y为NH或OCH2，R1为稠环基或取代稠环基，所述取代稠环基被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、硝基或氰基的取代基取代。
进一步改进的方案中，X为O。
进一步改进的方案中，Y为OCH2。
进一步改进的方案中，所述稠环基选自以下结构：
Figure BDA0002420029110000022
进一步改进的方案中，所述取代稠环基被一个或多个选自甲基、Cl的取代基取代。
进一步改进的方案中，式一所示的硝基苯甲酸类化合物的结构如下：
Figure BDA0002420029110000023
其中，IMB5476的分子式：C19H17ClN4O5，CAS号：877979-65-2，分子量：416.8241。
进一步改进的方案中，式一所示的硝基苯甲酸类化合物的结构如下：
Figure BDA0002420029110000031
其中，IMB5117的分子式：C19H18ClN3O5，CAS号:1110832-36-4，分子量：403.82541。
进一步改进的方案中，式一所示的硝基苯甲酸类化合物的结构如下：
Figure BDA0002420029110000032
其中，IMB5141的分子式：C20H20N4O5，CAS号:1090416-74-2，分子量：396.4062。
进一步改进的方案中，所述硝基苯甲酸类化合物可以和药学上可接受的载体制备成药物组合物。
制成的药物组合物可以通过口服、经皮、经肌肉、皮下等方式给药。
当口服用药时，本发明提供的硝基苯甲酸类化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊等。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明提供的硝基苯甲酸类化合物可制成适当的软膏或霜剂等制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明式I所示提供的硝基苯甲酸类化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液，也可以是冻干形式。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
进一步改进的方案中，所述肿瘤为多药耐药肿瘤。
进一步改进的方案中，所述肿瘤选自皮肤鳞癌、纤维肉瘤、结直肠腺癌、肺癌、大细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、神经内分泌瘤或黑色素瘤中的一种。
进一步改进的方案中，所述肿瘤选自大细胞肺癌、神经内分泌瘤或黑色素瘤。
本发明的有益效果在于：本发明提供的硝基苯甲酸类化合物对多种肿瘤均具有非常好的细胞毒活性，尤其对大细胞肺癌、神经内分泌瘤和黑色素瘤表现出更好的细胞毒活性。且该类硝基苯甲酸类化合物对ATPase酶活性影响较小，因此该类苯甲酸类化合物在细胞内的浓度越高，对细胞杀伤活性更强，尤其对多药耐药肿瘤具有更好的疗效。
具体实施方式
试验实施例1：硝基苯甲酸类化合物对不同来源肿瘤细胞的细胞毒作用
MTT(四甲基偶氮唑盐)法检测化合物IMB5476、IMB5117和IMB5141对培养细胞的细胞毒活性。人皮肤鳞癌A-431细胞、人纤维肉瘤HT-1080细胞、人结直肠腺癌HT-29细胞、人肺癌A549细胞、人大细胞肺癌NCI-H460细胞、人肝癌SMMC-7721细胞、人乳腺癌MCF7细胞、人胰腺癌PANC-1细胞、人神经内分泌瘤BON-1细胞、人皮肤黑色素瘤SK-MEL-28细胞用含10％胎牛血清(Gibco BRL Inc.)、2mM谷氨酰胺、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的RPMI-1640培养基(Gibco BRL Inc.)在37℃含5％CO2的培养箱(Thermo Scientific)中培养。以上肿瘤细胞株均为常见细胞株，本室保存，也可从商业途径如ATCC细胞库(Rockville,MD,USA)、国家实验细胞资源共享平台等购得。取对数生长期的细胞消化计数，按4000个细胞/孔铺于96孔板，培养24小时后，加入不同浓度的化合物(百灵威化学技术有限公司)，每个药物浓度设3个平行孔。继续培养48小时后，每孔加入以PBS溶解的5mg/mL的MTT(Amresco,Ohio,USA)20μL，37℃继续培养4小时后，吸弃上清，加入150μL二甲基亚砜，室温下摇床振摇15分钟，酶标仪(Thermo Labsystems,Multiskan MK3)上测定570nm的光吸收值A。每次实验均设无药对照孔和无细胞空白孔各3孔。按公式:抑制率％＝(A对照组-A给药组)/(A对照组-A空白组)×100％计算药物对细胞的增殖抑制率并计算半数抑制浓度(IC50)，结果见表1。
表1 三种化合物对肿瘤细胞的细胞毒活性
Figure BDA0002420029110000051
Figure BDA0002420029110000061
从表中可以得出，化合物IMB5476对多种肿瘤都有非常好的细胞毒活性，尤其对大细胞肺癌、神经内分泌瘤和黑色素瘤表现出更好的细胞毒活性。三种化合物中IMB5476对人大细胞肺癌细胞的细胞毒活性是IMB5117的2.8倍，是IMB5141的10.4倍。
试验实施例2：化合物对耐药细胞株的细胞毒活性分析
人鳞癌KB及KB来源的多药耐药细胞KBV200来自中国医学科学院药物研究所。以上细胞均用含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的RPMI-1640培养基在37℃含5％CO2的培养箱中培养；培养KBV200细胞时添加200nM的长春新碱，实验前在不含长春新碱的培养基中培养3天。MTT法比较IMB5476对耐药细胞及其亲本细胞的细胞毒活性，同时以长春新碱及紫杉醇为对照，检测方法如试验实施例1所述，以耐药细胞株与亲本细胞株的IC50比值计算耐药指数。结果如表2所示。
表2 IMB5476对肿瘤耐药细胞株的细胞毒活性
Figure BDA0002420029110000062
Figure BDA0002420029110000071
从表2中可以得出，耐药细胞KBV200和亲本细胞KB对IMB5476的敏感性较为接近，而KBV200细胞对长春新碱及紫杉醇表现出耐药，与KB细胞相比耐药指数分别为16.05和4.78。
试验实施例3：P-糖蛋白ATPase活性分析
P-糖蛋白底物会诱导P-糖蛋白ATPase活性的增加，运用P-糖蛋白发光检测试剂盒(Promega Corporation,Madison,Wisconsin,USA)分析IMB5476对P-糖蛋白ATPase活性的影响。检测依操作手册进行，参照CN105012307公开的方法测定化合物IMB5476对P-糖蛋白ATPase活性的影响，结果如表3所示。
表3 化合物IMB5476对P-糖蛋白ATPase活性的影响
Figure BDA0002420029110000072
从表中可以看出，化合物IMB5476对ATPase酶活性影响显著小于阳性化合物维拉帕米。这一结果表明IMB5476并非P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白难以将IMB5476外排到细胞外，IMB5476在抗多药耐药肿瘤方面有较好的应用前景。

Claims (4)

1.一种硝基苯甲酸类化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为大细胞肺癌，所述硝基苯甲酸类化合物的结构如下：
Figure FDA0002911995760000011
2.一种硝基苯甲酸类化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自大细胞肺癌、皮肤鳞癌、纤维肉瘤、结直肠腺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、神经内分泌瘤或黑色素瘤中的一种，所述硝基苯甲酸类化合物的结构如下：
Figure FDA0002911995760000012
3.如权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述硝基苯甲酸类化合物可以和药学上可接受的载体制备成药物组合物。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自大细胞肺癌、神经内分泌瘤或黑色素瘤。
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