JP2022528454A - Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 - Google Patents

Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 Download PDF

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Abstract

第１の有効成分としてＡＣＰ（Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物）および第２の有効成分として抗腫瘍薬物を含む医薬組成物。当該組成物は、抗腫瘍に使用されることができる。

Description

本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、併用薬による腫瘍疾患の治療に関し、特に、腫瘍疾患を治療するためのＡ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物（ＡＣＰ：Ａ－ｄｅｃａｒｂｏｎｉｚｅｄ－５α－ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と抗腫瘍薬物との併用に関する。
悪性腫瘍は、世界一の殺人者として、心血管疾患および脳血管疾患に徐々に代替している。第５回アジア太平洋癌予防機構会議で発行した「２０１０年癌レポート」は、世界の癌患者数は、今後２０年間で急激に増加する傾向にあると警告している。２００８年～２０３０年にかけて、世界中の新しい癌患者数は、毎年１２４０万人から２６４０万人に増加し、そのうち、アジア太平洋地域の患者は、世界の癌患者総数の６０％を占める。
２００７年には、世界中で７６０万人が悪性腫瘍で亡くなった。先進国では、悪性腫瘍の死亡率は、総死亡人数の２１．６％を占めた。中国では、悪性腫瘍の発生率は、大幅に上昇しており、毎年発病人数は、約２６０万人であり、死亡人数は、１８０万人であり、３０年間で、死亡率は、８０％増加し、中国の都市部と農村部との住民の最大の死因になった。中国では、最も一般的な悪性腫瘍は、主に肺がん、胃がん、肝臓がん、乳がんである。癌の従来の治療法には、手術、放射線療法、化学療法がある。現在、使用されているほとんどの抗腫瘍薬物は、腫瘍を選択的に阻害する効果を欠いており、悪性腫瘍の成長と発達とを阻害する同時に体の正常細胞、特に増殖が活発している骨髄細胞、消化管粘膜上皮細胞、生殖細胞等に対して明らかな損傷作用があり、肝臓、腎臓、心臓、肺、神経系等の体の重要な器官にも一定の毒性作用を及ぼす。骨髄抑制、消化管反応、脱毛、肝障害、心毒性、泌尿生殖器系毒性、発癌性催奇形性等の毒性副作用さえある。従って、毒性副作用が少なく、治療効果の高い抗悪性腫瘍の薬物の研究開発は、常に懸念されているホットな課題である。
近年、細胞および分子生物学の研究の継続的な深化に伴い、悪性腫瘍を治療する薬物、特に高効率で低毒性の抗腫瘍薬物のスクリーニングが開発されている。Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物（ＡＣＰ）は、２０００年にＲｕｉ－ｌｉｎ Ｌｉらによって独自に開発および合成された新しい化合物である。
これまでに、この分野でのＡＣＰの併用薬に関する研究はない。従って、この分野では、良好な治療効果があり、ＡＣＰの腫瘍阻害効果を有意に改善できる併用薬併用薬レジメンはまだ不足している。
本発明の目的は、良好な治療効果があり、他の抗腫瘍薬物の腫瘍阻害効果を有意に改善できる併用薬レジメンを提供することである。
本発明の第１の態様は、抗腫瘍医薬組成物を提供し、前記組成物は、（Ａ）治療有効量の第１の有効成分と（Ｂ）治療有効量の第２の有効成分とを含み、
（Ａ）前記第１の有効成分は、以下の式Ｉに示されるＡ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物を有し、
Figure 2022528454000001
式において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換の－Ｃ１－１０アルキル基、置換または非置換の－Ｃ３－８シクロアルキル基、置換または非置換のベンゼン環、置換または非置換のベンゾイル基、置換または非置換の－ＣＯＣｎＨ２ｎ＋１、置換または非置換の－ＣＯＣｒＨ２ｒＣＯＯＣｍＨ２ｍ＋１、または－ＣＯＣｐＨ２ｐＣＯＯ－Ｗから選択され、ここで、ｎ、ｐ、ｒおよびｍは、それぞれ独立して、０～１８の整数であり、Ｗは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２（ＡｌＯＨ）２＋、または１／２Ｚｎ２＋であり、
Ｒは、置換または非置換のＣ１－４アルキニル基、シアノ基からなる群から選択される基であり、
前記置換とは、ヒドロキシル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基の一つまたは複数（例えば、１～３個）の置換基を有することを指し、
（Ｂ）前記第２の有効成分は、第２の抗腫瘍薬物である。
別の好ましい例において、前記Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物は、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジアセテート、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジプロピオネート、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシ－２β－モノコハク酸エステル、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジコハク酸エステル、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジブチレート、
２α，１７α－ジヒドロキシプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、
２α，１７α－ジシアノ－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジトリクロロアセテート、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシ－２β－プロピオン酸エステル－１７βコハク酸エステル、
２α，１７α－ジプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、または
２α，１７α－ジプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジプロピオネートからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記医薬組成物において、式Ｉに示される化合物と第２の抗腫瘍薬物との質量比は、１：１００００～１００００：１であり、好ましくは、１：１０００～１０００：１である。
別の好ましい例において、前記第２の抗腫瘍薬物は、化学薬物、生物学的製剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第２の抗腫瘍薬物は、細胞毒性抗腫瘍薬物、標的阻害剤、抗体薬物、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫チェックポイント阻害剤またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記標的阻害剤は、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、またはその組み合わせから選択される。
別の好ましい例において、前記標的阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨｅＲ２阻害剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記標的阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、またはその組み合わせのＶＥＧＦ阻害剤から選択される。
別の好ましい例において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１モノクローナル抗体、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記細胞毒性抗腫瘍薬物は、アルカロイド抗腫瘍薬、抗代謝性抗腫瘍薬、抗生物質抗腫瘍薬、アルキル化抗腫瘍薬、プラチナ抗腫瘍薬、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記アルカロイド抗腫瘍薬は、パクリタキセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ヒドロキシカンプトテシン、ドセタキセル、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）から選択される。
別の好ましい例において、前記抗代謝性抗腫瘍薬は、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン、テガフール、メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、メルカプトプリン、ペメトレキセド、ペントスタチン、テトラヒドロ葉酸カルシウム（ＬＶ：ｃａｌｃｉｕｍｌｅｕｃｏｖｏｒｉｍ）から選択される。
別の好ましい例において、前記抗生物質抗腫瘍薬は、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、アクチノマイシン－Ｄ、アクチノマイシン－Ｃ、マイトマイシン－Ｃ、塩酸ダウノルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、ミトタンから選択される。
別の好ましい例において、前記アルキル化抗腫瘍薬は、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ブスルファン、ダカルバジン、フォルムスチン、プレニムスチン、カルムスチン、トラスタミド、メルファランから選択される。
別の好ましい例において、前記プラチナ抗腫瘍薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン（ＯＸＡ）から選択される。
別の好ましい例において、前記第２の抗腫瘍薬物は、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、テトラヒドロ葉酸カルシウム（ＬＶ：ｃａｌｃｉｕｍｌｅｕｃｏｖｏｒｉｍ）、およびベバシズマブの組み合わせである。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、（Ｃ）薬学的に許容される担体をさらに含む。
別の好ましい例において、前記第２の抗腫瘍薬物は、ソラフェニブ、ベバシズマブ、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、テトラヒドロ葉酸カルシウム（ＬＶ: ｃａｌｃｉｕｍｌｅｕｃｏｖｏｒｉｍ）、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、シクロホスファミド、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記腫瘍疾患は、膵臓がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸腺がん、結腸直腸がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、胸部がん、消化管がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、胆管がん、精巣がん、血液がん、中枢神経系がんからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記腫瘍疾患は、膵臓がんである。
別の好ましい例において、前記腫瘍疾患は、肝臓がんである。
別の好ましい例において、前記腫瘍疾患は、肺がんである。
別の好ましい例において、前記腫瘍疾患は、結腸腺がんである。
本発明の第２の態様は、有効成分の組み合わせを提供し、前記組み合わせは、（Ａ）治療有効量の第１の有効成分と（Ｂ）治療有効量の第２の有効成分とを含み、
（Ａ）治療有効量の第１の有効成分において、前記第１の有効成分は、以下の式Ｉに示されるＡ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物を有し、
Figure 2022528454000002
式において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換の－Ｃ１－１０アルキル基、置換または非置換の－Ｃ３－８シクロアルキル基、置換または非置換のベンゼン環、置換または非置換のベンゾイル基、置換または非置換の－ＣＯＣｎＨ２ｎ＋１、置換または非置換の－ＣＯＣｒＨ２ｒＣＯＯＣｍＨ２ｍ＋１、または－ＣＯＣｐＨ２ｐＣＯＯ－Ｗから選択され、ここで、ｎ、ｐ、ｒおよびｍは、それぞれ独立して、０～１８の整数であり、Ｗは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２（ＡｌＯＨ）２＋、または１／２Ｚｎ２＋であり、
Ｒは、置換または非置換のＣ１－４アルキニル基、シアノ基からなる群から選択される基であり、
前記置換とは、ヒドロキシル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基の一つまたは複数（例えば、１～３個）の置換基を有することを指し、
（Ｂ）治療有効量の第２の有効成分において、前記第２の有効成分は、第２の抗腫瘍薬物である。
本発明の第３の態様は、キットを提供し、前記キットは、（ａ）第１の態様に記載の医薬組成物または第２の態様に記載の有効成分の組み合わせ、（ｂ）容器、および（ｃ）取扱説明書またはラベルを含み、前記取扱説明書またはラベルは、前記医薬組成物または前記有効成分の組み合わせを癌の治療のために対象に投与することを示す。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物および前記第２の抗腫瘍薬物は、同時に、別々に、または連続して投与することができる。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
本発明者らは、長期にわたる綿密な研究の結果、既存の抗がん薬物ＡＣＰとその類似体を複数の抗がん薬物と組み合わせ使用することができ、相乗的な投薬効果を示すことを発見した。このタイプの抗がん薬物の組み合わせは、低い毒性および優れた治療効果を有し、臨床治療に適する。上記の発見に基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
ＡＣＰ薬
本発明において、「ＡＣＰ薬」という用語は、Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物を指し、以下の構造を有し、
Figure 2022528454000003
式において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、置換または非置換の－Ｃ１－１０アルキル基、置換または非置換の－Ｃ３－８シクロアルキル基、置換または非置換のベンゼン環、置換または非置換のベンゾイル基、置換または非置換の－ＣＯＣｎＨ２ｎ＋１、置換または非置換の－ＣＯＣｒＨ２ｒＣＯＯＣｍＨ２ｍ＋１、または－ＣＯＣｐＨ２ｐＣＯＯ－Ｗから選択され、ここで、ｎ、ｐ、ｒおよびｍは、それぞれ独立して、０～１８の整数であり、Ｗは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２（ＡｌＯＨ）２＋、または１／２Ｚｎ２＋であり、
Ｒは、置換または非置換のＣ１－４アルキニル基、シアノ基からなる群から選択される基であり、
前記置換とは、ヒドロキシル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基の一つまたは複数（例えば、１～３個）の置換基を有することを指す。
ｎ、ｐ、ｒおよびｍは、それぞれ独立して、０～１８の整数であり、ｎ、ｐ、ｒ、ｍがそれぞれ独立して０～１８の間の任意の整数から選択されることができることを指し、つまり、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７および１８であり、好ましくは、０～６であり、より好ましくは、１～４である。好ましくは、Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物は、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール（Ｉａ）、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジアセテート（Ｉｂ）、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジプロピオネート（Ｉｃ）、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシ－２β－モノコハク酸エステル（Ｉｄ）、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジコハク酸エステル（Ｉｅ）、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジブチレート（Ｉｆ）、
２α，１７α－ジヒドロキシプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール（Ｉｇ）、
２α，１７α－ジシアノ－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール（Ｉｈ）、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジトリクロロアセテート（Ｉｉ）、
２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシ－２β－プロピオン酸エステル－１７βコハク酸エステル（Ｉｊ）、
２α，１７α－ジプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール（Ｉｋ）、または
２α，１７α－ジプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジプロピオネート（Ｉｌ）である。
組成物、キット、有効成分の組み合わせおよび医薬組成物
本発明に記載の組成物は、医薬組成物（医薬品）、食品または健康機能性食品であり得、前記組成物は、
（Ａ）第１の有効成分としての治療有効量のＡＣＰ、
（Ｂ）第２の有効成分としての治療有効量の第２の抗腫瘍薬物を含み、
前記第１の有効成分と前記第２の有効成分との質量比は、１：１００００～１００００：１であり、好ましくは、１：１０００～１０００：１である。
本発明の医薬組成物において、第１の有効成分的含有量範囲は、組成物の総重量に基づいて、０．０１％～９９．９９％である。好ましくは、０．１％～９９．９％であり、より好ましくは、２０％～９９％である。第２の有効成分の含有量範囲は、組成物の総重量に基づいて、０．０１％～９９．９９％である。好ましくは、１％～９９％であり、より好ましくは、１％～９０％である。
必要に応じて、前記組成物は、薬学的に、食品学的に、健康機能性食品学的に許容される担体をさらに含むことができる。本明細書に使用されるように、「薬学的に、食品学的にまたは健康機能性食品学的に許容される」という用語の成分は、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）がなく、ヒトおよび／または動物に適した物質、つまり、合理的な利益／リスク比を有する物質を指す。本明細書に使用されるように、「有効量」という用語は、ヒトおよび／または動物に対して機能または活性を生み出すことができ、かつヒトおよび／または動物によって許容されることができる量を指す。
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容される担体」という用語は、様々な賦形剤と希釈剤とを含む、治療剤の投与に使用される担体を指す。当該用語とは、それ自体が必須の有効成分ではなく、投与後に過度な毒性がない等のようないくつかの医薬剤担体を指す。適切な担体は、当業者によく知られている。
本発明に記載の第１の有効成分、第２の有効成分、またはそれらの誘導体、代謝物を含む医薬品、食品、健康機能性食品の組成物は、経口投与に適した様々な剤形であり得、外部投与のための様々な製剤または他の非経口投与の製剤でもあり得る。例えば、本発明に記載の外部投与製剤は、界面活性剤、経皮吸収促進剤、防腐剤、溶媒、抗酸化剤、保湿剤、ｐＨ調節剤、着色剤、香料等の補助材料を追加することによって、塗布剤、チンキ剤、オイル剤、軟膏剤、硬膏剤、ペースト、Ｙｕｎ Ｊｉ(ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａ)、絆創膏、パッチ、コーティング剤、膜剤、ゲル剤、パップ剤、ツボパッチスプレー、エアロゾル、インプラント、エマルジョン等をさらに調製することができる（含むが、これらに限定されない）にさらに調製することができる。癌の場合、好ましい剤形は、経口投与の様々な剤形、インプラント、注射剤を含む。
本発明の組成物に添加される補助材料は、製剤の分野で一般的に使用される補助材料であり、その種類、使用方法および供給源は、当業者によく知られている。
本発明は、有効成分の組み合わせをさらに提供し、前記組み合わせは、以下の成分を含むか、または以下の成分から構成され、
（Ａ）ＡＣＰ化合物である第１の有効成分、
（Ｂ）抗がん薬物である第２の有効成分。
前記組み合わせにおいて、前記第１の有効成分と前記第２の有効成分との質量比は、１：１００００～１００００：１である。
本発明は、キットをさらに提供し、前記キットは、
（１）Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物および第２の抗腫瘍薬物の医薬組成物または有効成分の組み合わせ、（２）容器、および（３）取扱説明書またはラベルを含み、前記取扱説明書またはラベルは、前記医薬組成物または前記有効成分の組み合わせを癌の治療のために対象に投与することを示す。
本発明の医薬組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物、キット、食品および健康機能性食品は、すべて従来の方法および設備によって調製されることができる。
組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物、キットの用途および投与方法
本発明は、癌細胞を阻害するための薬物、健康機能性食品または食品の調製、または抗がん剤の薬物健康機能性食品または食品の調製、または抗がん剤の調製における前記組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物の応用を提供する。
本発明で提供される組成物、キット、有効成分の組み合わせおよび医薬組成物は、膵臓がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸腺がん、結腸直腸がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、胸部がん、消化管がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、胆管がん、精巣がん、血液がん、中枢神経系がん等の癌細胞の阻害に対して相乗的な効果を生み出すことができる。理論に限定されることなく、癌細胞の成長および転移を阻害する際の本発明に記載の組成物、キット、有効成分の組み合わせおよび医薬組成物のメカニズムは、マルチレベルおよびマルチターゲットである可能性が高い。癌細胞に対するその阻害は、いくつかの異なるメカニズムおよび経路を介して達成することができる。
本発明の組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物およびキットを使用する前、同時に、または使用した後、癌の手術または癌の放射線療法のための癌の治療の他の活性物質と組み合わせて、または遺伝子治療と組み合わせて、またはバイオモジュレーターと組み合わせて使用することができる。
本発明のキットにおける第１の製剤（第１の有効成分を含む）と第２の製剤（第２の有効成分を含む）とを組み合わせて使用する場合、第１の製剤および第２の製剤は、同時に、個別に、または連続して投与することができる。第１の製剤の有効成分の安全かつ有効な１日投与量は、一般に０．１ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～３００ｍｇであり、第２の製剤の有効成分の安全かつ有効な１日投与量は、一般に０．０１ｍｇ～１５００ｍｇ、好ましくは０．１～１５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～１５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇである。投与方法において、薬物を併用する場合、第１の製剤を経口投与するか、外部投与または他の非経口投与することができ、第２の製剤を経口投与するか、外部投与または他の非経口投与することができる。
薬物を併用する過程において、薬物の相互作用は、共同に使用する場合の薬物の効果に応じて、相加的効果、相乗的効果、拮抗的効果に分けられ、相乗的効果とは、併用薬物を共同して使用する場合の効果が、単独で使用する場合の効果よりも何倍も大きいことを意味し、相加的効果とは、併用薬物を共同して使用する場合の効果が、単独で使用する場合の効果と同等であることを意味し、拮抗的効果とは、併用薬物を共同して使用する場合の効果が、単独で使用する場合の効果よりも小さいことを意味する。本発明において、第１の製剤と第２の製剤との組み合わせが相乗的な効果を有することを初めて発見した。
本発明は、癌の治療方法をさらに提供し、前記方法は、本発明の組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物およびキットを必要とする対象に投与する段階を含む。ここで、１日当たりの有効成分の投与量は、１ｍｇ～１０ｇである。前記対象は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
癌細胞の成長の阻害および癌の治療の場合、本発明の投与方法は、第１の有効成分と第２の有効成分との連続投与、または第１の有効成分と第２の有効成分との同時投与を含む。
本発明の組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物を投与する場合、本発明の組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物の安全かつ有効な量を哺乳動物に投与し、ここで、第１の有効成分の安全かつ有効な１日投与量は、通常、少なくとも約０．１ｍｇであり、ほとんどの場合、約２０００ｍｇを超えない。好ましくは、当該投与量は、１ｍｇ～５００ｍｇであり、第２の有効成分の安全かつ有効な量は、通常、少なくとも約０．０１ｍｇであり、ほとんどの場合、１５００ｍｇを超えない。好ましくは、当該投与量の範囲は、０．１ｍｇ～１５００ｍｇである。（ここで、第１の有効成分の安全かつ有効な量は、通常、約２０００ｍｇ／ｋｇ体重を超えない。好ましくは、当該投与量は、約１００μｇ／ｋｇ体重～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、第２の有効成分の安全かつ有効な量は、通常、約２０００ｍｇ／ｋｇ体重を超えない。好ましくは、当該投与量は、約１０μｇ／ｋｇ体重～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。）もちろん、具体的な投与量は、投与経路や患者の健康状況等の、すべて熟練した医師のスキル範囲内にある要因も考慮する必要がある。第１の有効成分と第２の有効成分とを連続投与する場合、投与間隔には特別な要件はない。本発明の組成物、有効成分の組み合わせ、医薬組成物およびキット中の第１の製剤および第２の製剤は、それぞれ同じまたは異なる経路によって同時にまたは連続して投与され、ここで、経口投与、注射投与、腫瘍内投与、インプラント投与、腔内投与、肛門投与、経皮投与、内外用を含むが、これらに限定されない。
好ましい注射投与は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腔内注射を含む。
Figure 2022528454000004
Ｋｉ－６７は、細胞核に存在するタンパク質で、Ｋｉと名付けられたのは、発見された都市がドイツのキール（Ｋｉｅｌ）であるためであり、６７という数字は、実験番号に由来している。Ｋｉ－６７は、細胞増殖の過程で非常に活発であるが、増殖が止まると消えるので、細胞増殖状態のマーカーとして、様々な悪性腫瘍の悪性度を判断することができる。
Ｋｉ－６７陽性発現率が高いほど、腫瘍細胞の増殖活性が強くなり、悪性度が高くなり、患者の再発や転移のリスクが高くなることを示す。肺がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、膀胱がん等のほとんどすべての癌の病理検査中にＫｉ６７をチェックする。Ｋｉ６７の数値が高いほど悪化するが、すべてのことには二つの面があり、Ｋｉ６７陽性率が高い腫瘍は、化学療法に対してより民間になる傾向があり、化学療法の効果は、より良くなる。
具体的な動物実験において、本発明は、患者からの腫瘍組織を高免疫不全モデルＮＣＧ（ＮＯＤ－Ｐｒｋｄｃｅｍ２６Ｉｌ２ｒｇｅｍ２６Ｎｊｕ）移植することによって確立された複数のＳｕｐｅｒＰＤＴＸマウスモデルを使用し、ゲムシタビン、オキサリプラチン、ソラフェニブと組み合わせたＡＣＰの腫瘍阻害効果は、単回投与よりも優れており、相乗的な効果を示す。結腸腺がんからの肝転移を有する患者の治療において、ＦＯＬＦＩＲＩ法とベバシズマブとは、経口ＡＣＰ治療を伴い、治療前後の肝転移を有意に減少させた。低用量のシクロホスファミドまたはアドリアマイシンと組み合わせたＡＣＰは、肝臓がんＱＧＹ－７７０３、膵臓がんＰＡＮＣ－１、肺がんＡ５４９等のヒト腫瘍の成長阻害に相加効果があり、特定の併用薬薬力がある。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。特に明記されない限り、本説明書で使用されるすべての専門用語および科学用語の意味hあ、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じである。
実施例１．すい臓がんの治療におけるゲムシタビンと組み合わせたＡＣＰのＳｕｐｅｒＰＤＴＸマウスモデルの薬力学的実験
１．実験計画
薬力学的実験計画は、表１に示される。
Figure 2022528454000005
２．材料
マウス：ＮＣＧ（ＮＯＤ－Ｐｒｋｄｃｅｍ２６Ｉｌ２ｒｇｅｍ２６Ｎｊｕ）、南京大学生物医学研究所
膵臓がん組織ブロックは、膵臓がん患者のサンプルに由来し、マウス接種後のＰ２世代でサンプルを凍結保存し、この実験で使用されたサンプルは、継代後のＰ３世代のサンプルである。
３．実験方法
試験マウスの体内に膵臓がんサンプルを接種し、接種された組織ブロックのサイズは、１＊１＊４ｍｍ３であり、接種日に、マウスをランダムに四つの実験グループに分け、各グループに六つ、各ケージに四つである。グループ化日は、０日として定義される。実験レジメンに従って七日間投与し、投与終了後２４時間で試験マウスに対して採取試験を行う。最後の投与から２４時間後に実験を終了し、マウスを規制にした後マウスの腫瘍を取り除き、周囲の血尾久組織と肌肉組織を顕微鏡で取り除き、１０％ホルムアルデヒドで保存する。
４．結果
サンプルの検出結果は、表２に示される。
Figure 2022528454000006
空白対照グループと比較して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ＡＣＰ単剤グループと比較して、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、併用薬グループをゲムシタビングループと比較して、△△ｐ＜０．０１。
空白対照グループと比較して、ＡＣＰグループの腫瘍Ｋｉ６７の発現は、減少傾向があるが、統計的差異はなく、ＡＣＰ単剤は、腫瘍増殖活性に対して一定の阻害効果を有し、腫瘍増殖活性に対するＡＣＰとゲムシタビンとの併用投与の阻害効果は、ＡＣＰ単剤（ｐ＜０．０１）およびゲムシタビン単剤（ｐ＜０．０１）よりも有意に優れており、殺傷効果も単剤グループよりも有意に優れており、両者の併用は、有意な相乗的な相乗効果をもたらす。
実施例２．肝臓がんの治療におけるオキサリプラチンまたはソラフェニブと組み合わせたＡＣＰのＳｕｐｅｒＰＤＴＸマウスモデルの薬力学的実験
１．実験計画
Figure 2022528454000007
２．材料
マウス：ＮＣＧ（ＮＯＤ－Ｐｒｋｄｃｅｍ２６Ｉｌ２ｒｇｅｍ２６Ｎｊｕ）、南京大学生物医学研究所
３．実験方法
３．１．腫瘍の接種およびグループ化
肝臓がん組織ブロックは、肝臓がん患者のサンプルに由来し、マウス接種後のＰ１世代でサンプルを凍結保存し、この実験で使用されたサンプルは、継代後のＰ２代サンプルである。試験マウスの体内に肝臓がんサンプルを接種し、接種された組織ブロックのサイズは、１＊１＊４ｍｍ３であり、接種日に、マウスをランダムに六つの実験グループに分け、各グループに六つ、各ケージに四つである。グループ化日は、０日として定義される。実験レジメンに従って七日間投与し、投与終了後２４時間で試験マウスに対して採取試験を行う。最後の投与から２４時間後に実験を終了し、マウスを規制にした後マウスの腫瘍を取り除き、周囲の血尾久組織と肌肉組織を顕微鏡で取り除き、１０％ホルムアルデヒドで保存する。
４．結果
結果は、表４に示される。
Figure 2022528454000008
実験結果によると、空白対照グループとひかくして、ＡＣＰ＋オキサリプラチングループおよびＡＣＰ＋ソラフェニブグループが、すべて腫瘍の殺傷効果にたいして有意に増加し（ｐ＜０．０５）、一定な相乗的な相乗効果があることを示す。
実施例３．ヒト腫瘍肝臓がんＱＧＹ－７７０３、膵臓がんＰＡＮＣ－１、肺がんＡ５４９インビボ試験モデル研究に対するシクロホスファミドまたはアドリアマイシンと組み合わせたＡＣＰ
１．投与レジメン
ＡＣＰ投与グループ：５、２．５および１．２５ｍｇ／ｋｇの経口投与量、１日２回（中間の間隔約６時間）の連続１４日間の経口投与する。
ＡＣＰ＋アドリアマイシンまたはシクロホスファミド投与グループ：ＡＣＰ経口投与量は、５、２．５および１．２５ｍｇ／ｋｇであり、１４日間連続して１日２回（中間の間隔約６時間）経口投与し、アドリアマイシン１ｍｇ／ｋｇまたはシクロホスファミド１５ｍｇ／ｋｇは、ＡＣＰの初回投与後１０分に１回、七日間連続して毎日腹腔内投与される。
陽性対照グループ：アドリアマイシン２ｍｇ／ｋｇ／回またはシクロホスファミド３０ｍｇ／ｋｇ／回、１日１回連続して七日間腹腔内投与する。
陰性対照グループ：試験グループと同じ体積の対応する溶媒を与え、投与レジメンは、試験グループと同じである。
２．生体内試験モデルの確立
液体窒素で凍結保存されたヒト腫瘍細胞株を採取し、蘇生後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養する。継代培養後、対数成長期の細胞を生理食塩水で約（１～２）×１０７細胞／ｍｌの濃度の細胞懸濁液を調製し、ヌードマウスの右脇の皮下に０．２ｍｌ／マウスを接種する。無菌条件下で、肝臓がんＱＧＹ－７７０３、膵臓がんＰＡＮＣ－１、肺がんＡ５４９の異種移植モデルから生体内で活発に成長しているヒト腫瘍組織の第２世代以降を取得し、１～２ｍｍ３の大きさに細かく均等に切り、トロカールを使用して各ヌードマウスの右脇の皮下に一つのブロックを接種する。接種される腫瘍が１００ｍｍ３以上に成長した後、ランダムにグループ化され、実験計画レジメンに従って投与される。
３．生体内試験検出指標
投与後、腫瘍の大きさを動的に観察および試験し始め、担癌マウスの体重を秤量し、３日ごとにノギスで各ヌードマウス腫瘍の短径（ａ）および長径（ｂ）を測定し、（ａ２×ｂ）／２に従って腫瘍体積を計算する。測定によって計算された腫瘍体積に従って、相対腫瘍体積（ＲＴＶ）、即ちＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０を計算する。ここで、Ｖ０は、ランダムにグループ化（即ち、ｄ０）時の腫瘍体積であり、Ｖｔは、各測定時、即ち、（ｄｎ）時の腫瘍体積である。各グループ動物を約３週間後に犠牲にし、腫瘍体積の測定を続け、腫瘍を解剖して秤量し、次の式に従って腫瘍の相対的な増殖率および腫瘍阻害率を計算する。
４．結果は、以下の表に示される。
Figure 2022528454000009
Figure 2022528454000010
Figure 2022528454000011
Figure 2022528454000012
Figure 2022528454000013
Figure 2022528454000014
上記表５～７の結果によると、低用量のシクロホスファミドまたはアドリアマイシンとくみＡＣＰが、ヒト腫瘍の肝臓がんＱＧＹ－７７０３、膵臓がんＰＡＮＣ－１、肺がんＡ５４９の成長阻害に相加的効果があり、一定の併用薬の効力を有することを示す。
統計データによると、併用薬の場合、腫瘍に対する殺傷効果を有意に増加させ（ｐ＜０．０５）、一定の相乗的な相乗効果を有し、特に、ＡＣＰの投与量が低用量（例えば、約１．２５ｍｇ／ｋｇ）の場合、相乗的な効果がより有意であることを示す。
実施例４．結腸腺がんおよび肝転移を有する患者に対するＡＣＰ併用薬の効果
１．実験計画
併用化学療法：ＦＯＬＦＩＲＩ法で化学療法を行い、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）＋５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）＋テトラヒドロ葉酸カルシウム（ＬＶ）：２０１４年１１月２７日から開始する。
標的治療：ベバシズマブ、時間およびＦＯＬＦＩＲＩ法を同時に行う。
併用経口ＡＣＰ治療：２０１４年１１月２７日から開始し、１日４回、毎回１錠。上記化学療法を５サイクルを実施し、ＡＣＰを継続投与する。
併用化学療法の結果：肝転移は、治療の前後で有意に減少する。
Figure 2022528454000015
併用化学療法後の腫瘍マーカーＣＡ１２５およびＣＥＡの結果は、表９に示される。
Figure 2022528454000016
ＦＯＬＦＩＲＩ法で化学療法を行い、手術後補助療法の２コース、ＡＣＰは、回復するまで投与される。
結果によると、手術の適応がなかった患者については、ＡＣＰ＋第２の抗腫瘍薬物の併用治療後、根治的手術の可能性が得られたことを示す。当該患者は、手術後、ＡＣＰを継続しており、現在、再発することなく状態が良好である。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (10)

  1. 抗腫瘍医薬組成物であって、
    前記抗腫瘍医薬組成物は、（Ａ）治療有効量の第１の有効成分と（Ｂ）治療有効量の第２の有効成分とを含み、
    （Ａ）前記第１の有効成分は、以下の式Ｉに示されるＡ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物を有し、
    Figure 2022528454000017
     式において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換の－Ｃ１－１０アルキル基、置換または非置換の－Ｃ３－８シクロアルキル基、置換または非置換のベンゼン環、置換または非置換のベンゾイル基、置換または非置換の－ＣＯＣｎＨ２ｎ＋１、置換または非置換の－ＣＯＣｒＨ２ｒＣＯＯＣｍＨ２ｍ＋１、または－ＣＯＣｐＨ２ｐＣＯＯ－Ｗから選択され、ここで、ｎ、ｐ、ｒおよびｍは、それぞれ独立して、０～１８の整数であり、Ｗは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２（ＡｌＯＨ）２＋、または１／２Ｚｎ２＋であり、
    Ｒは、置換または非置換のＣ１－４アルキニル基、またはシアノ基からなる群から選択される基であり、
    前記置換とは、ヒドロキシル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、及びカルボキシ基の群から選ばれる一つまたは複数（例えば、１～３個）の置換基を有することを指し、
    （Ｂ）前記第２の有効成分は、第２の抗腫瘍薬物であることを特徴とする、抗腫瘍医薬組成物。
  2. 前記Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物は、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジアセテート、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジプロピオネート、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシ－２β－モノコハク酸エステル、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジコハク酸エステル、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジブチレート、
    ２α，１７α－ジヒドロキシプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、
    ２α，１７α－ジシアノ－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジトリクロロアセテート、
    ２α，１７α－ジエチニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシ－２β－プロピオン酸エステル－１７βコハク酸エステル、
    ２α，１７α－ジプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジオール、または
    ２α，１７α－ジプロピニル－Ａ－ＮＯＲ－５α－アンドロスタン－２β，１７β－ジヒドロキシジプロピオネートからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の抗腫瘍医薬組成物。
  3. 前記第２の抗腫瘍薬物は、化学薬物、生物学的製剤、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の抗腫瘍医薬組成物。
  4. 前記第２の抗腫瘍薬物は、細胞毒性抗腫瘍薬物、標的阻害剤、抗体薬物、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫チェックポイント阻害剤またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項３に記載の抗腫瘍医薬組成物。
  5. 前記細胞毒性抗腫瘍薬物は、アルカロイド抗腫瘍薬、抗代謝性抗腫瘍薬、抗生物質抗腫瘍薬、アルキル化抗腫瘍薬、プラチナ抗腫瘍薬、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項４に記載の抗腫瘍医薬組成物。
  6. 前記医薬組成物は、（Ｃ）薬学的に許容される担体をさらに含むことを特徴とする
    請求項１～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍医薬組成物。
  7. 前記第２の抗腫瘍薬物は、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、テトラヒドロ葉酸カルシウム（ＬＶ：ｃａｌｃｉｕｍｌｅｕｃｏｖｏｒｉｍ）、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１～５に記載の医薬組成物。
  8. 前記腫瘍疾患は、膵臓がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸腺がん、結腸直腸がん、黒色腫、食道がん、リンパ腫、胸部がん、消化管がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、胆管がん、精巣がん、血液がん、または中枢神経系がんからなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 有効成分の組み合わせであって、
    前記有効成分の組み合わせは、（Ａ）治療有効量の第１の有効成分と（Ｂ）治療有効量の第２の有効成分とを含み、
    （Ａ）、前記第１の有効成分は、以下の式Ｉに示されるＡ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン化合物を有し、
    Figure 2022528454000018
     式において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換の－Ｃ１－１０アルキル基、置換または非置換の－Ｃ３－８シクロアルキル基、置換または非置換のベンゼン環、置換または非置換のベンゾイル基、置換または非置換の－ＣＯＣｎＨ２ｎ＋１、置換または非置換の－ＣＯＣｒＨ２ｒＣＯＯＣｍＨ２ｍ＋１、または－ＣＯＣｐＨ２ｐＣＯＯ－Ｗから選択され、ここで、ｎ、ｐ、ｒおよびｍは、それぞれ独立して、０～１８の整数であり、Ｗは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４ ＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２（ＡｌＯＨ）２＋、または１／２Ｚｎ２＋であり、
    Ｒは、置換または非置換のＣ１－４アルキニル基、またはシアノ基からなる群から選択される基であり、
    前記置換とは、ヒドロキシル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、及びカルボキシ基の群から選ばれる一つまたは複数（例えば、１～３個）の置換基を有することを指し、
    （Ｂ）前記第２の有効成分は、第２の抗腫瘍薬物であることを特徴とする、有効成分の組み合わせ。
  10. （ａ）請求項１に記載の医薬組成物または請求項９に記載の有効成分の組み合わせ、（ｂ）容器、および（ｃ）取扱説明書またはラベルを含み、前記取扱説明書またはラベルは、前記医薬組成物または前記有効成分の組み合わせを癌の治療のために対象に投与することを示すことを特徴とする、キット。
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