CN104829671B - No供体型的吉西他滨/fta/呋咱缀合物及制备方法和用途 - Google Patents

No供体型的吉西他滨/fta/呋咱缀合物及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及制备方法和用途，产品是通式Ⅰ、Ⅱ所示的新型NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐。本发明产品具优异的治疗普通肿瘤及耐药肿瘤增殖，发挥多个药物片段协同治疗作用，制备方法简便。

Description

NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病，表现为当前的治疗方法不仅在一定程度上会产生耐药性，而且无法抑制肿瘤细胞的转移，从而引起很高的病死率。吉西他滨(健择,gemcitabine,dFdC)是1996年美国FDA批准的新的抗代谢类抗癌药物，临床主要用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤的治疗。然而，在临床使用过程中存在脂溶性差、跨膜能力差；容易被脱氨酶降解失活，生物利用度低等缺点(Moysan E,Basttiat G,Benoit JP.Mol Pharm,2013,10:430-444)。因此，研究开发新型吉西他滨衍生物具有重要意义。
据文献报道，在核苷类药物吉西他滨的N4位引入长链角鲨烯酰基后得到SQdFdC在体内代谢半衰期和平均停留时间(MRT)分别比吉西他滨增加3.70倍和7.50倍，且显著延长其代谢为非活性的代谢物的时间(Reddy LH,Khoury H,Paci A,et al.Drug MetabDispos.2008,36(8):1570-7)。因此，通过对吉西他滨进行化学修饰提高其亲脂性，使其被动扩散进入细胞不依赖核苷转运体，抑制肿瘤DNA合成的相关酶，实现抗肿瘤效果的同时并可能防止脱氨酶的降解，提高生物利用度，降低肿瘤细胞对核苷类药物的耐药性。
一氧化氮(NO)作为重要的信使物质和效应分子在体内发挥重要的生理功能，高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤的扩散和转移。呋咱氮氧化物(Furoxan)是一类重要的脂溶性NO供体。据报道苯磺酰基呋咱氮氧化物能够产生高浓度的NO，可能导致DNA碱基部分脱氨基及DNA断裂，进一步诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长(Kerwin JF Jr,Heller M.Med Res Rev,1994,14(1):23-74)。
另据文献报道，法尼基硫代水杨酸(FTA)与干扰肿瘤细胞DNA合成的嘧啶核苷类药物(如吉西他滨)联合用药，可明显抑制恶性肿瘤的生长，并可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性(Bustinza-Linares E,Kurzrock R,Tsimberidou A M.Future Oncol.2010,6:885-91)；此外，FTA可以靶向含有Ras突变的肿瘤细胞，有助于提高吉西他滨对癌症疾病的治疗效果，具有较好的协同治疗作用(Rejiba S,Wack S,Aprahamian M,et al.CancerSci.2007,98(7),1128-36)。
为此，我们根据生命科学和信息科学最新研究进展，应用新药设计的先进理念和手段对dFdC结构进行修饰、改造，引入脂溶性的苯磺酰基呋咱及FTA，为获得比dFdC抗肿瘤活性更强的化合物，本发明公开了一类具有药用价值的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明首次公开了一类NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。本发明公开的化合物是通式I、Ⅱ所示的新型NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐：
通式Ⅰ中：
n＝0或1
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2CH2(CH3)CHOCO、CH2C≡CCH2OCO；
SR2代表SCH2、SCH2CH2O、SCH2CH2CH2O、SCH2CH2NH；
通式II中：
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2C≡CCH2OCO；
具体的说，通式I中所示的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物优选自下列化合物：
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I1)
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I2)
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-氟-4-羟基-5-((2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I3)
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-氟-4-羟基-5-((2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I4)
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-5-(3,12-二氧代-12-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯基)-2,4-二氧杂-7,8-二硫杂-11-氮杂十二烷基)-3,3-二氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I5)
通式II中所示的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物优选自下列化合物：
4-(4-((4-((1-(3,3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10三烯-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(II1)
4-((4-((4-((1-(3,3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(II2)
上述结构通式Ⅰ优选化合物代号及其对应的结构如表1所示
表1 通式I优选化合物代号及其对应的结构
表2 通式II优选化合物代号及其对应的结构
本发明的另一目的在于提供本发明通式Ⅰ、Ⅱ所述化合物的制备方法。
通式Ⅰ所示NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备，其合成路线如下：
步骤包括：
首先吉西他滨(2)与叔丁基二甲基硅烷氯(TBDMS-Cl)以咪唑作为缚酸剂，反应得到化合物(3)，化合物(3)与(1)在N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和缚酸剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下得到化合物(4)；化合物(4)在四丁基氟化铵(TBAF)作用下，脱保护得到化合物(5)；同时化合物(6)二硫代吡啶与半胱胺(7)在醋酸的催化下，得到化合物(8)；硫代法尼基水杨酸(9)通过草酰氯制备成酰氯，再与化合物(8)在缚酸剂三乙胺下反应得到化合物(10)；化合物(10)与(11)巯基乙酸或巯基乙醇在醋酸的催化下，得到化合物(12)；化合物(12)或化合物(9)再与化合物(5)在NHS、EDCI、DMAP的作用下或在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三光气的作用下反应得到通式为I的目标化合物。
其中，n＝0～1；
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2CH2(CH3)CHOCO、CH2C≡CCH2OCO；
SR2代表SCH2、SCH2CH2O、SCH2CH2CH2O、SCH2CH2NH；
上述通式I化合物的制备方法中所用缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，缚酸剂选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、无水乙醇或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种。
通式II所示NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法合成路线如下所示：
步骤包括：
首先FTA在氯化亚砜或草酰氯下制备成FTA酰氯，然后将其与化合物(13)没食子酸反应，以三乙胺作为缚酸剂，反应得到(14)，化合物(14)制备成酰氯与化合物(8)在DMAP作为缚酸剂条件下反应得到化合物(15)；化合物(15)与巯基乙酸(11)在醋酸的催化下得到(16)；化合物(16)再与(5)在NHS、EDCI、DMAP的作用下反应得到通式为II的目标化合物。
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2C≡CCH2OCO；
上述通式II化合物的制备方法中所用缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环或DMF中的一种或多种。
本发明的再一目的是提供本发明通式I、Ⅱ化合物在制备治疗肿瘤及耐药肿瘤的药物中的应用。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明通式I、Ⅱ化合物或其医学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是治疗肝癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，脑癌，结肠癌及胃癌等肿瘤药物中的应用。
由于本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物，是根据生命科学和信息科学最新研究进展，应用新药设计的先进理念和手段对FTA和吉西他滨结构进行修饰、改造，引入其它药效基团得到的，其具有和FTA和吉西他滨相似的结构，从化学结构和空间结构上可推测本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物具有FTA和吉西他滨相似的药理作用。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量的活性成分，更常见约15％～60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
本发明化合物的部分药理试验结果如下：
1、采用MTT法对本发明化合物的肿瘤细胞增殖抑制率测定研究
本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物在羧酸酯酶作用下，经过一系列肿瘤细胞测试，药理实验结果表明(见表3)，通式Ⅰ、Ⅱ化合物对人肿瘤细胞的增殖具有较强的抑制作用，均显著强于FTA抗肿瘤活性，其中大部分本发明化合物的细胞活性与阳性药dFdC相近或更强，值得进一步地深入研究。
表3.本发明化合物对部分肿瘤细胞增殖的抑制率％(25μM)
ND:未检测.
2、采用流式细胞仪进行检测细胞凋亡率
选择本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物中Ⅰ3、Ⅰ5、Ⅱ2为代表，在羧酸酯酶存在下检测对诱导肿瘤细胞HepG2凋亡的影响，结果发现在10μM能够显著促进HepG2细胞凋亡，其凋亡率分别为80.5％、85.6％、82.9％，均明显强于同浓度下的吉西他滨促凋亡作用(10μmol/L凋亡率为72％)。
3、采用MTT法对本发明化合物的耐药肿瘤细胞增殖抑制率测定
选择本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物中Ⅰ3、Ⅰ5、Ⅱ2为代表，浓度为10μM，在羧酸酯酶作用下，进一步进行耐药肿瘤细胞TC-1-Gem(耐吉西他滨鼠源肺癌细胞株)的增殖抑制率测试。药理实验结果表明，通式Ⅰ、Ⅱ化合物对耐药肿瘤细胞的增殖仍具有较强的抑制作用，均3-5倍强于FTA抗耐药肿瘤活性，1-3倍强于阳性药dFdC抗耐药肿瘤活性，由此说明通式Ⅰ、Ⅱ化合物具有显著抑制耐药肿瘤细胞增殖活性。
上述实验结果为本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物中优选化合物Ⅰ1-Ⅰ5，Ⅱ1-Ⅱ2药理实验结果，对本发明符合通式Ⅰ、Ⅱ结构的其他化合物的药理药效亦有指导意义，由于本发明通式Ⅰ、Ⅱ化合物具有和dFdC相似的化学结构和空间结构，因而具有相同或相似的药理药效作用，经过上述优选化合物Ⅰ1-Ⅰ5，Ⅱ1-Ⅱ2、药理实验的验证，说明通式Ⅰ、Ⅱ化合物具有显著抗普通肿瘤和耐药肿瘤活性。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用吉西他滨为商家购买，含量>98％。
实施例1：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I1)的制备
4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(3)
将吉西他滨2(2.63g,10.00mmol)溶于200mL干燥的DMF溶液中，加入TBDMS-Cl(6.00g,40.00mmol)和咪唑(2.72g,40.00mmol)，室温搅拌18h后减压蒸出溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相甲醇:乙酸乙酯＝1:20)得到白色固体4.28g，收率87.3％。ESI-MS(m/z):491[M+H]+。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(4a)
将4-(2-((3-羧基丙基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(1a)(0.20g,0.50mmol)、NHS(0.07g,0.60mmol)、EDCI(0.12g,0.60mmol)、DMAP(0.01g,0.10mmol)加入50mL圆底烧瓶，以无水CH2Cl2为溶剂加毕，常温条件下N2保护进行反应。反应2h后TLC检测[乙酸乙酯:石油醚＝4:1(V:V)]反应完全。将化合物8(0.25g,0.50mmol)在N2保护下缓慢加入反应液中，常温条件下进行反应18h后TLC检测[乙酸乙酯:石油醚＝1:1(V:V)]反应完全。停止搅拌，后将反应液倾入50mL水中，CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机层制砂过柱纯化，得0.25g淡黄色固体，收率57.0％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5a)的制备
将化合物4a(0.20g,0.23mmol)溶于1M的TBAF四氢呋喃5mL溶液中，冰浴条件下反应0.5h，TLC检测原料点反应完全，减压蒸出反应液溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相CH2Cl2:MeOH＝20:1)得到淡黄色固体0.12g，收率82.8％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I1)的制备
将化合物5a(0.13g,0.20mmol)和化合物9(0.07g，0.20mmol)FTA溶于5mL的无水二氯甲烷中，冰浴条件下加入NHS(0.03g,0.30mmol)、EDCI(0.08g,0.40mmol)、DMAP(0.01g,0.10mol)，搅拌反应3h，TLC检测反应完毕，减压蒸出反应液溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相PE:EA＝5:1)得到淡黄色油状物0.14g，收率72.5％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.16(s,1H,NH),8.27(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.16(m,1H,Ar-H),8.05(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.87(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.46(m,1H,Ar-H),7.43(m,1H,Ar-H),7.28(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.25(m,1H,Ar-H),6.31(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.17(m,1H,NCH),5.32(m,2H,SCH2CH,HOCH),5.07(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),4.43(m,2H,OCH2),4.07(m,2H,OCH2),3.89(m,1H,OCH),3.83(m,1H,CH2O),3.62(m,1H,CH2O),3.56(m,2H,J＝4.5Hz,SCH2),2.69(m,2H,OCCH2),2.55(m,2H,OCCH2),2.12(m,2H,CH2),1.87-2.06(m,8H,2×CCH2CH2CH),1.51-1.69(m,12H,4×CH＝CCH3)。
实施例2：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I2)的制备
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(4b)
参照(4a)的合成方法，4-((4-((3-羧基丙酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(1b)代替(1a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物3反应，最终得到淡黄色固体(4b)，产率49.3％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5b)的制备
参照(5a)的合成方法，(4b)代替(4a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(5b)，产率79.6％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I2)的制备
参照(I1)的合成方法，(5b)代替(5a)与化合物(9,FTA)反应，最终得到淡黄色油状物(I2)，产率62.7％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.12(s,1H,NH),10.59(s,1H,OH),8.27(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.14(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,CH＝CHN),7.79(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),7.43(m,1H,Ar-H),7.27(m,1H,Ar-H),7.22(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.18(m,1H,NCH),5.30(m,1H,SCH2CH),5.27(m,3H,HOCH,OCH2),5.08(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),4.85(m,2H,OCH2),3.88(m,1H,OCH),3.82(m,1H,CH 2OH),3.61(m,1H,CH 2OH),3.55(m,2H,J＝4.5Hz,SCH2),2.71(m,2H,OCCH2),2.60(m,2H,OCCH2),1.84-2.05(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.51-1.69(m,12H,4×CH＝CCH 3)。
实施例3：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-氟-4-羟基-5-((2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I3)的制备
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(4c)
参照(4a)的合成方法，4-(2-((3-羧基丙基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(1c)代替(1a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物3反应，最终得到淡黄色固体(4c)，产率51.0％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5c)
参照(5a)的合成方法，(4c)代替(4a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(5c)，产率81.6％。
2-(吡啶-2-基二硫基)乙胺(8)
将化合物6(13.20g,60mmol)和冰醋酸(3.43ml,60mmol)溶于100mL无水乙醇中，同时化合物7(2.31g,30mmol)半胱胺溶于50mL无水乙醇中，将化合物7在N2保护下且避光条件下，逐滴滴入化合物6的溶液中，反应过夜，TLC检测原料点半胱胺反应完全，减压蒸出反应液溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相CH2Cl2:MeOH＝20:1)得到白色固体4.12g，收率78.2％。
N-(2-(吡啶-2-基二硫基)乙基)-2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯甲酰胺(10)
将硫代法尼基水杨酸9(8.95g,25mmol)，溶于50mL无水二氯甲烷溶液，室温条件下，向反应液中缓慢滴加草酰氯COCl2(4.23mL,50mmol)反应2h后TLC检测，反应完毕，减压蒸出反应溶剂和过量的草酰氯，将化合物8(4.84g,26mmol)和三乙胺(4.17mL,30mmol)溶解于20mL无水CH2Cl2中，冰浴下向其中缓慢滴加25mmol法尼基硫代水杨酸酰氯的20mL无水CH2Cl2溶液，之后室温搅拌反应1.5h，浓缩溶剂，柱层析得到9.53g黄色油状物，收率72.5％。
2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酸(12a)
将化合物10(7.89g，15mmol)和冰醋酸(0.86mL，15mmol)溶于50mL无水乙醇中，同时化合物11a(0.55mL，8mmol)巯基乙酸溶于5mL无水乙醇中，将化合物11a在N2保护下且避光条件下，逐滴滴入化合物10的溶液中，反应过夜，TLC检测原料点半胱胺反应完全，减压蒸出反应液溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相CH2Cl2:MeOH＝20:1)得到黄色油状物3.14g，收率82.6％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-氟-4-羟基-5-((2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I3)的制备
将化合物5c(0.11g，0.16mmol)和化合物12a(0.08g，0.16mmol)溶于5mL的无水二氯甲烷中，冰浴条件下加入NHS(0.03g，0.24mmol)、EDCI(0.06g，0.32mmol)、DMAP(0.01mg，0.08mol)，搅拌反应3h，TLC检测反应完毕，减压蒸出反应液溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相PE:EA＝5:1)得到淡黄色油状物0.09g，收率49.3％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):8.47(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.21(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.82(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.45(m,1H,Ar-H),7.38(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),5.96(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),5.82(m,1H,NCH),5.27(m,4H,HOCH,OCH2,SCH2CH),5.06(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),4.94(m,2H,NHCH 2),4.91(m,2H,OCH2),4.11(m,1H,OCH),3.92(m,1H,CH2O),3.69(m,3H,CH2O,SCH2),3.57(m,2H,J＝4.5Hz,SCH2),2.75(m,2H,OCCH2),2.69(m,2H,OCCH2),2.14(m,2H,CH2),2.02(m,2H,CH2),1.86-2.01(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.51-1.69(m,12H,4×CH＝CCH 3)。
实施例4：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-氟-4-羟基-5-((2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I4)的制备
参照(I3)的合成方法，(5b)代替(5c)与化合物12a反应，最终得到淡黄色油状物(I4)，产率51.8％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):8.44(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.20(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.80(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.43(m,1H,Ar-H),7.39(m,1H,Ar-H),7.27(m,1H,Ar-H),7.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),5.95(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),5.81(m,1H,NCH),5.25(m,4H,HOCH,OCH2,SCH2CH),5.08(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),4.95(m,2H,NHCH 2),4.92(m,2H,OCH2),4.12(m,1H,OCH),3.97(m,1H,CH2O),3.68(m,3H,CH2O,SCH2),3.55(m,2H,J＝4.5Hz,SCH2),2.74(m,2H,OCCH2),2.68(m,2H,OCCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,12H,4×CH＝CCH 3)。
实施例5：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-5-(3,12-二氧代-12-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯基)-2,4-二氧杂-7,8-二硫杂-11-氮杂十二烷基)-3,3-二氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I5)的制备
N-(2-((2-氨基乙基)二硫基)乙基)-2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯甲酰胺(12b)
参照(12a)的合成方法，(11b)代替(11a)反应，最终得到淡黄色油状物(12b)，产率78.8％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-5-(3,12-二氧代-12-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯基)-2,4-二氧杂-7,8-二硫杂-11-氮杂十二烷基)-3,3-二氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I5)的制备
将化合物12b(0.49g，1mmol)和DIPEA(0.78g，6mmol)溶于5.0mL无水二氯甲烷中，冰浴条件下且在N2保护下，缓慢加入COCl2溶液(0.43g，4.38mmol，2.14mL)，将反应混合物充分搅拌2小时后，将过量的光气通入N2从反应液中除去，然后把化合物5b(0.66g，1mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加化合物5b，并搅拌过夜。TLC检测反应完毕，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，并在减压下除去溶剂。粗品通过柱层析纯化(EtOAc:PE＝1:10-1:2)，得到黄色油状物体I5为0.53g，产率45.0％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):8.41(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.22(m,1H,Ar-H),8.05(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.82(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.26(m,1H,Ar-H),7.21(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),5.96(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),5.80(m,1H,NCH),5.27(m,4H,HOCH,OCH2,SCH2CH),5.02(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),4.93(m,2H,NHCH 2),4.90(m,2H,OCH2),4.11(m,1H,OCH),3.96(m,1H,CH2O),3.67(m,3H,CH2O,SCH2),3.56(m,2H,J＝4.5Hz,SCH2),3.08(m,2H,OCH2),2.73(m,2H,OCCH2),2.64(m,2H,OCCH2),1.88-2.05(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.51-1.69(m,12H,4×CH＝CCH 3)。
实施例6：4-(4-((4-((1-(3,3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(II1)的制备
3,4,5-三-((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酸(14)
将化合物13(1.70g，10mmol)没食子酸、DMAP(1.22g，10mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，N2保护下且避光，逐滴滴加FTA酰氯(12.0g，32mmol)，3h后，TLC检测反应完毕，减压蒸出反应液溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相CH2Cl2:MeOH＝50:1)得到淡黄色油状物7.44g，收率62.5％。
5-((2-(吡啶-2-基二硫基)乙基)氨基甲酰基)苯-1,2,3-三基三(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酸甲酯)(15)
参照(12a)的合成方法，(14)代替(10)与巯基乙酸(11a)反应，最终得到淡黄色油状物(12b)，产率70.2％。
4-(4-((4-((1-(3,3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(II1)的制备
参照(I3)的合成方法，化合物(5c)与化合物(15)反应，最终得到淡黄色油状物(II1)，产率42.9％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):8.42(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.15(m,3H,Ar-H),8.03(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.98(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.82(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.46(m,3H,Ar-H),7.32(m,3H,Ar-H),7.26(m,3H,Ar-H),7.22(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),5.92(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),5.80(m,1H,NCH),5.29(m,3H,HOCH,OCH2),5.26(m,3H,3×SCH2CH),5.05(m,6H,6×CH2CH＝CCH3),4.92(m,2H,NHCH 2),4.90(m,2H,OCH2),4.12(m,1H,OCH),3.92(m,1H,CH2O),3.68(m,1H,CH2O),3.66(m,2H,SCH2),3.56(m,6H,J＝4.5Hz,3×SCH2),2.74(m,2H,OCCH2),2.68(m,2H,OCCH2),2.12(m,2H,CH2),2.01(m,2H,CH2),1.82-2.00(m,24H,6×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,36H,12×CH＝CCH 3)。
实施例7：4-(4-((4-((1-(3,3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(II2)的制备
参照(II1)的合成方法，(5b)代替(5c)与化合物15反应，最终得到淡黄色油状物(II2)，产率43.6％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):8.40(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.15(m,3H,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.99(s,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.81(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.44(m,3H,Ar-H),7.30(m,3H,Ar-H),7.24(m,3H,Ar-H),7.21(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),5.90(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),5.82(m,1H,NCH),5.28(m,3H,HOCH,OCH2),5.26(m,3H,3×SCH2CH),5.06(m,6H,6×CH2CH＝CCH3),4.94(m,2H,NHCH 2),4.89(m,2H,OCH2),4.11(m,1H,OCH),3.91(m,1H,CH2O),3.69(m,1H,CH2O),3.67(m,2H,SCH2),3.58(m,6H,J＝4.5Hz,3×SCH2),2.72(m,2H,OCCH2),2.66(m,2H,OCCH2),1.81-2.02(m,24H,6×CCH 2CH 2CH),1.53-1.69(m,36H,12×CH＝CCH 3)。
实施例8：四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤试验
按常规采用MTT评价了本发明化合物对5种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。选择吉西他滨dFdC作为阳性对照药。
人癌细胞株：肝癌细胞HepG2、结肠癌细胞HCT116、乳腺癌细胞Mcf-7、胃癌细胞SGC7901和胰腺癌Panc-1。
耐药肿瘤细胞：TC-1-Gem(耐吉西他滨肺癌细胞株)。
实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入羧酸酯酶和受试化合物I1-I5或化合物Ⅱ1-Ⅱ2、(化合物用DMSO溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度分别为2.5×10-5mol/L)，每孔20μL，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如表3所示。
细胞抑制率＝(阴性对照组OD值–受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。
实施例9：流式细胞仪检测细胞凋亡率
选择肝癌细胞株HepG2，并且处于对数生长期状态，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～2.5×105个/ml，制成细胞悬液，接种于培养板，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换用2％血清的DMEM培养基培养，加入羧酸酯酶和不同浓度受试药物化合物，继续培养48小时。收集细胞，贴壁细胞用不含EDTA的胰酶消化收集，1000r/min离心5min，用冷的PBS洗涤细胞二次(1000rpm离心5min)，计数后，加约1×105个细胞于试管中离心，去上清。悬浮细胞于500μL的Binding Buffer。加入5μL Annexin V-FITC混匀后，加入5μLPropidium Iodide，混匀,避光反应5～15min。在1小时内，进行流式细胞仪的观察和检测。激发波长Ex＝488nm；发射波长Em＝530nm。每组3管。未经药物处理的细胞为阴性对照。凋亡细胞为AnnexinV+和AnnexinV+PI+，而PI+的细胞为坏死细胞,非染细胞为未损伤细胞。计算200细胞中的凋亡细胞为测试指标。实际凋亡率＝药物凋亡率/阴性对照组的凋亡率。

Claims (8)

1.一种NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物，其特征是：是通式Ⅰ、Ⅱ所示的新型NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐：
通式Ⅰ中：
n＝0或1
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH(CH3)OCO、CH2C≡CCH2OCO；
SR2代表SCH2、SCH2CH2O、SCH2CH2CH2O、SCH2CH2NH；
通式II中：
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2C≡CCH2OCO。
2.根据权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物，其特征是：通式I中所示的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物是下列化合物之一：
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I1)；
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I2)；
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-氟-4-羟基-5-((2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10三烯-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I3)；
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-氟-4-羟基-5-((2-((2-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10三烯-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I4)；
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-5-(3,12-二氧代-12-(2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯基)-2,4-二氧杂-7,8-二硫杂-11-氮杂十二烷基)-3,3-二氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I5)。
3.根据权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物，其特征是：通式II中所示的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物是下列化合物之一：
4-((4-((4-((1-(3,3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(II2)；
4-(4-((4-((1-(3,3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三((2-(((2E,6E)-3,7,11-三甲基-2,6,10三烯-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氢呋喃吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(II1)。
4.一种权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法，其特征是：通式Ⅰ所示NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备，其合成路线如下：
步骤包括：
首先吉西他滨与叔丁基二甲基硅烷氯以咪唑作为缚酸剂，反应得到化合物3，化合物3与化合物1在N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和缚酸剂4-二甲氨基吡啶作用下得到化合物4；化合物4在四丁基氟化铵作用下，脱保护得到化合物5；同时二硫代吡啶与半胱胺在醋酸的催化下，得到化合物8；硫代法尼基水杨酸通过草酰氯制备成酰氯，再与化合物8在缚酸剂三乙胺下反应得到化合物10；化合物10与巯基乙酸或巯基乙醇在醋酸的催化下，得到化合物12；化合物12或化合物9再与化合物5在NHS、EDCI、DMAP的作用下或在N,N-二异丙基乙胺、三光气的作用下反应得到通式为I的目标化合物；
其中，n＝0～1；
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH(CH3)OCO、CH2C≡CCH2OCO；
SR2代表SCH2、SCH2CH2O。
5.一种权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法，其特征是：通式II所示NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法合成路线如下所示：
步骤包括：
首先FTA在氯化亚砜或草酰氯下制备成FTA酰氯，然后将其与化合物13没食子酸反应，以三乙胺作为缚酸剂，反应得到化合物14，化合物14制备成酰氯与化合物8在DMAP作为缚酸剂条件下反应得到化合物15；化合物15与巯基乙酸在醋酸的催化下得到化合物16；化合物16再与化合物5在NHS、EDCI、DMAP的作用下反应得到通式为II的目标化合物；
R1CO代表CH2CH2OCO、CH2CH2CH2OCO、CH2CH2CH2CH2OCO、CH2C≡CCH2OCO。
6.一种包含权利要求1-3任意一项所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物或其医学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
7.一种权利要求1-3任意一项所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物在制备治疗肿瘤及耐药肿瘤的药物中的应用。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物在制备治疗肿瘤及耐药肿瘤的药物中的应用，其特征是：所述肿瘤为肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌或胃癌。
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