CN103420923B - 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用 - Google Patents

4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103420923B
CN103420923B CN201210156309.0A CN201210156309A CN103420923B CN 103420923 B CN103420923 B CN 103420923B CN 201210156309 A CN201210156309 A CN 201210156309A CN 103420923 B CN103420923 B CN 103420923B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
hydroxyl
quinazoline
heptamide
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210156309.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103420923A (zh
Inventor
李建其
张庆伟
贾志丹
周斌
崔宁
梁晓东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Sinopharm Yixin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Sinopharm Yixin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Sinopharm Yixin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201210156309.0A priority Critical patent/CN103420923B/zh
Priority to PCT/CN2013/075687 priority patent/WO2013170757A1/zh
Publication of CN103420923A publication Critical patent/CN103420923A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103420923B publication Critical patent/CN103420923B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Abstract

本发明公开了一种4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用，本发明化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对人体多种肿瘤细胞均有很好的抑制活性，对正常细胞的抑制作用弱，毒性小，适合作为抗肿瘤药物开发。对于治疗基因表达异常而引起的疾病，也有很好的疗效。所述4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物，具有如（V）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用
技术领域
本发明涉及一类4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物，以及该类化合物作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。并且许多细胞毒性药物治疗范围有限，易引起治疗相关的不良反应。
近年来，随着分子生物学技术的不断提高和对肿瘤发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，以及组合化学、基于结构的药物设计和计算机科学等技术的迅速发展，肿瘤生物治疗已经有了长足的进步，进入了分子靶向治疗时代。靶向抗癌药物可靶向于特异性通路，阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。它们的共同特点是:具有非细胞毒性和肿瘤细胞靶向性；具有细胞调节和稳定作用；临床研究中一般不能达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；可杀灭化疗不敏感或耐药的肿瘤细胞，与常规治疗（放疗、化疗）合用有更好的效果等。
目前人们已经发现了很多抗肿瘤靶点，其中组蛋白去乙酰化酶是目前抗癌新药开发的重要靶标。
导致肿瘤基因表达及基因表达产物活性异常的因素来自两大方面的改变，即遗传（Genetics）和表观遗传（Epigenetics）的改变。其中，表观遗传是指影响基因的转录活性而不涉及DNA序列改变的一类基因表达的调控方式，其分子基础主要涉及到两个方面：一个是针对DNA的甲基化修饰，另一个是针对染色质组蛋白的乙酰化修饰。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰基转移酶（Histone acetyltransferases，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDAC）。组蛋白的乙酰化可以激活特定基因的转录过程，而HDAC则抑制基因的转录表达。同时，HDAC还对非组蛋白蛋白质的乙酰化－去乙酰化过程有着重要影响，包括转录因子、信号传导蛋白、DNA修复酶等等，而这些靶蛋白在基因表达的调控方面起着决定性作用。总之，通过对组蛋白及非组蛋白乙酰化过程的影响，HDAC在表观遗传调控方面发挥着极为重要的作用，而这一调控机制的异常，则与肿瘤的发生和发展密切相关，针对以HDAC这一类影响表观遗传的重要分子靶标开展的小分子药物研发，已经成为目前国际肿瘤靶向治疗领域的热点。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂按结构可分为四类：苯酰胺类、异羟肟酸类、脂肪酸类和环肽类。SAHA（又称为Vorinostat）属于异羟肟酸类，是首个上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。其在实体瘤治疗中的应用也处于临床试验阶段，这标志着HDAC作为新颖药物靶标的概念验证性研究阶段的结束，也预示着HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物具有广阔的开发前景。
异羟肟酸类HDAC抑制剂由芳香环、脂肪链和异羟肟酸三部分组成，分别为酶表面识别区、连接区和金属结合区（锌离子结合区）。为发现较SAHA抑酶活性更好的化合物，研究人员对该类化合物进行了大量的研究，其中保持金属结合区的异羟肟酸基团不变，对酶表面识别区和连接区进行结构优化，以发现活性更强、选择性和安全性更高的衍生物为异羟肟酸抑制剂的主要研究方向。而提高抗肿瘤活性的同时，减少对正常组织或细胞的影响，是人们所十分关注的课题。
本发明旨在通过药物设计及合成手段获取一系列的化合物，进行化合物体外抑酶及抑瘤测试，以发现比上市药物SAHA更具有开发理想的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是公开一种4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用，以满足临床应用的需要。
本发明所述的4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物，具有如（V）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3、R4或R5为氢、卤素、氨基、硝基、羟氨基、C1－C4的烷氧基羰基、C1－C4的氨烷基、C1－C4的烷基、C1－C4的酰氨基、烷氧基、胍基、脲基、三氟甲基、C1－C4的磺酰基、芳磺酰基、取代苯基、苯基或杂环；
n=0～5的整数；
所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基是卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、1至4个碳原子的烷基或氨基基团；
所述的杂环，是指含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的五元杂环或六元杂环；所述杂原子为氮、氧或硫；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
所述的烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的、和环状的饱和烃链，C1-C4的烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基或环丁基；
所述的烷氧基为C1-C4的烷氧基、取代苄氧基、吡咯烷-1-基-(C2-C4)烷氧基、吗啉-1-基-(C2-C4)烷氧基、哌嗪-1-基-(C2-C4)烷氧基、N-甲基哌嗪-1-基-(C2-C4)烷氧基或哌啶-1-基-(C2-C4)烷氧基；
所述氨基是指-NH2；
所述的C1－C4氨基烷基优选氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基；
所述的C1－C4烷基氨基优选N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；
所述的酰胺基是指-C(O)NH-，“C1-C4的酰胺基”为“C1-C4的烷基”与“酰胺基”相连，优选乙酰氨基(CH3C(O)NH-)、丙酰氨基(CH3CH2C(O)NH-)、丁酰氨基或异丁酰氨基；
所述的磺酰基(sulfonyl)是指-SO2-；“C1-C4的磺酰基(sulfonyl)”是指“C1-C4的烷基”与“磺酰基”相连，优选甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基；
所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐；
为方便理解本发明，从式V结构的化合物中优选了下述具体的化合物，但本发明不限于下述化合物：
V-1N-羟基-7-(喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-2N-羟基-7-(6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-3N-羟基-7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-4N-羟基-6-(喹唑啉-4-氨基)己酰胺、
V-5N-羟基-6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)己酰胺、
V-6N-羟基-7-(6-甲基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-7N-羟基-7-(6-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-8N-羟基-7-(6-氟喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-9N-羟基-7-(7-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-10N-羟基-7-(6-硝基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-11N-羟基-7-(6-氨基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-12N-羟基-7-(6-氰基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-13N-羟基-7-(6-乙酰胺基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-14N-羟基-7-(8-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-15N-羟基-7-(5-氟喹唑啉-4-氨基)庚酰胺或
V-16N-羟基-7-(2-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺；
表1优选化合物编号及相应的结构式
所述的式（V）结构的化合物可以与无机酸、有机酸成盐，得到式V结构的化合物的盐形式物质，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐；
（V）结构的化合物的通法制备工艺流程如下：
V类化合物合成通法：
取代4-氯喹唑啉a(2.5mmol)、b(2.5mmol)、三乙胺2mL加入至异丙醇中90℃反应6h。减压蒸除溶剂，乙酸乙酯/水萃取处理固体，收集有机层。脱除溶剂得油状物，无需纯化直接投料反应。油状物中加入10mL甲醇，冰浴搅拌，依次加入KOH(0.42g,7.5mmol)、盐酸羟胺(0.35g,7.5mmol)和1mL水。冰浴反应3h，反应液用盐酸调pH至4-5，降压旋蒸除去溶剂。固体用乙腈重结晶或乙酸乙酯/甲醇（2∶1-5∶1）柱层析得V类目标化合物。
上述制备方法还可以进一步包括式V结构的化合物与无机酸（或无机碱）、有机酸（或有机碱）反应，冷却析出式V结构的化合物的盐。
上述反应通法中的R1、R2、R3、R4、R5、n同上所述；
上述制备方法中，所涉及的原料，化合物a﹑b和盐酸羟胺等可以通过商业渠道购买；
药理试验表明，本发明所述化合物，对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）具有较强的抑制作用(实施例17)，其中化合物Ⅴ-3﹑Ⅴ-6﹑Ⅴ-7﹑Ⅴ-9﹑Ⅴ-10﹑Ⅴ-13对HDACs抑制活性优于阳性对照药SAHA。
药理试验表明，本发明所述的化合物，对多株肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性(实施例18)。部分化合物相对于阳性对照药物SAHA，在抑制Jurkat E6-1(人T细胞淋巴瘤)、Hut78(T淋巴细胞白血病细胞)、Colo320(人直肠癌细胞系)、Caki-1(人肾细胞癌细胞株)、MDA-MB-435s(人乳腺癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、PANC-1(人胰腺癌细胞)等肿瘤细胞增殖方面具有更好的活性，说明本发明4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物对于多种肿瘤细胞均具有良好的抑制活性。
药理试验表明，本发明所述化合物，对正常细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用(实施例19)，说明本发明的4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物与阳性对照药物SAHA相比，对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时具有更低的毒副作用。
药理试验表明，本发明所述化合物小鼠体内急性毒性低(实施例20)。化合物V-2、V-7、V-9、V-16小鼠单次灌服的LD50分别为1.6g/kg、1.1g/kg、1.9g/kg和1.3g/kg。
药理实验表明，本发明所述化合物具有以下有益效果：
1）本发明所述化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制活性，对人体多种肿瘤细胞均有很好的抑制活性。
2）与异羟肟酸类上市药物SAHA相比，本发明所述化合物在有效抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞的抑制作用弱，表现出较好的选择抑制活性，具有很好的抗肿瘤临床应用前景。
3）急性毒性初步实验显示，本发明所述化合物小鼠体内安全性较高，毒性较小。
本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、注射等途径施用于需要肿瘤治疗的哺乳动物（包括人）。
所述组合物包括治疗有效量的式V结构的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
本发明的组合物可以制备成常规的固体制剂，如片剂、胶囊等，用于口服；也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。
本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分式V结构的化合物的含量为组合物重量的0.1%～99.5%(重量比)。
本发明所述的式V结构的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物（包括人）进行给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001mg/kg～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
本发明结合SAHA的结构特点，采用酰胺键互换、骨架迁越对母核进行改造，在化合物表面识别区引入抗肿瘤成药性基团4-氨基喹唑啉结构得到一类4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物，其设计思路见下图。
众所周知，靶向性药物具有一定特殊性，不能因化合物中某结构的简单修饰而直接得到具有相应活性或活性更好的另一系列化合物，需要考虑化合物结构与靶点蛋白空间构象的差异及关键结合位点，设计，合成及生物筛选才能得到系列活性新衍生物。本发明通过大量的实验设计和活性筛选，获得了该系列4-氨基喹唑啉异羟肟酸类新化合物，并发现了具有较好抗肿瘤活性且毒性较低的活性化合物，具有深入研究的价值。
本发明优点还在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
所述肿瘤为实体瘤和血液瘤，优选肝癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、直肠癌、皮肤癌和淋巴瘤。
综上所述，本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时具有更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用，相当于现有技术，本发明具有新颖性、创造性和科学的进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
Ⅴ-1 N-羟基-7-(喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
4-氯喹唑啉(0.164g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-1，收率55.9%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 289.1695
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.30(m,4H),1.48(m,2H),1.60(m,2H),1.70-1.80(m,3H),1.95(t,1H,J＝8.0Hz),3.52(m,2H),7.49(t,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,J＝8.0Hz),7.75(t,1H,J＝8.0Hz),8.27(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(s,1H),8.43(s,1H)
实施例2
Ⅴ-2 N-羟基-7-(6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6,7-二甲氧基乙氧基-4-氯喹唑啉(0.312g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-2，收率65.3%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 437.2449
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.32(m,4H),1.42-1.63(m,4H),1.96(t,2H,J＝8.0Hz),2.21(t,1H,J＝8.0Hz),3.34-3.51(m,7H),3.73(s,6H),4.25(m,4H),7.15(s,1H),7.91(s,1H),8.38(s,1H),8.64(s,1H)
实施例3
Ⅴ-3 N-羟基-7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(0.224g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-3，收率66.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 349.32
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.32(m,4H),1.49(m,2H),1.61(m,2H),1.69(s,1H),1.96(t,2H,J＝8.0Hz),3.48-3.57(m,3H),3.88(s,6H),7.06(s,1H),7.66(s,1H),8.06(s,1H),8.32(s,1H)
实施例4
Ⅴ-4 N-羟基-6-(喹唑啉-4-氨基)己酰胺的合成
4-氯喹唑啉(0.164g,1mmol)、6-氨基己酸甲酯盐酸盐（0.196g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-4，收率50%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 275.1547
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.33(m,2H),1.4-1.69(m,4H),1.96(t,2H,J＝8.0Hz),3.39(s,1H),3.52(m,2H),7.50(t,1H,J＝8.0Hz),8.23-8.28(m,2H),8.45(s,1H)
实施例5
Ⅴ-5 N-羟基-6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)己酰胺的合成
6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(0.224g,1mmol)、6-氨基己酸甲酯盐酸盐（0.196g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-5，收率66.3%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 335.32
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.34(m,2H),1.52-1.70(m,4H),1.97(t,2H,J＝8.0Hz),3.37(s,2H),3.50(m,2H),3.89(s,6H),7.08(s,1H),7.59(s,1H),7.91(t,1H,J＝4.0Hz),8.33(s,1H)
实施例6
Ⅴ-6 N-羟基-7-(6-甲基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6-甲基-4-氯喹唑啉(0.178g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-6，收率59.3%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 303.31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.32(m,4H),1.50(m,2H),1.61(m,2H),1.97(m,2H),2.46(s,3H),3.51(m,2H),7.57(t,2H,J＝8.0Hz),8.04(s,1H),8.12(t,1H,J＝8.0Hz),8.40(s,1H)
实施例7
Ⅴ-7 N-羟基-7-(6-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6-氯-4-氯喹唑啉(0.197g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-7，收率44.9%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 323.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.33(m,4H),1.49(m,2H),1.61(m,2H),1.95(m,2H),3.39(m,1H),3.51(m,2H),7.68(d,1H,J＝8.0Hz),7.77(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(t,1H,J＝8.0Hz),8.42(s,1H),8.47(s,1H)
实施例8
Ⅴ-8 N-羟基-7-(6-氟喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6-氟-4-氯喹唑啉(0.182g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-8，收率63.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 307.31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.33(m,4H),1.50(m,2H),1.61(m,2H),1.90(s,1H),1.95(d,2H,J＝8.0Hz),3.35(m,1H),3.50(m,2H),7.66(m,1H),7.75(m,1H),8.11(m,1H),8.20(t,1H,J＝4.0Hz),8.46(s,1H)
实施例9
Ⅴ-9 N-羟基-7-(7-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
7-氯-4-氯喹唑啉(0.197g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-9，收率48.6%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 323.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.32(m,4H),1.50(m,2H),1.62(m,2H),1.94(t,2H,J＝8.0Hz),3.35(m,2H),3.50(m,2H),7.55(m,1H),7.70(m,1H),8.28(d,1H,J＝12.0Hz),8.41(t,1H,J＝4.0Hz),8.46(s,1H)
实施例10
Ⅴ-10 N-羟基-7-(6-硝基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6-硝基-4-氯喹唑啉(0.209g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-10，收率51.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 335.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.33(m,4H),1.51(m,2H),1.66(m,2H),1.95(t,2H,J＝8.0Hz),3.17(d,1H,J＝8.0Hz),3.35(m,2H),3.55(m,2H),7.82(d,1H,J＝12.0Hz),8.47(m,1H),8.59(s,1H),8.68(s,1H)
实施例11
Ⅴ-11 N-羟基-7-(6-氨基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
Ⅴ-10(0.333g,1mmol)溶于甲醇中，加入0.04g 5%钯炭，常温常压下通入氢气，搅拌3h，反应完毕过滤除去钯炭，浓缩滤液即得产品Ⅴ-11，收率95.0%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 304.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.30(m,4H),1.48(m,2H),1.60(m,2H),1.70-1.79(m,3H),1.95(t,1H,J＝8.0Hz),3.52(m,2H),6.27(s,2H),7.49(t,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,J＝8.0Hz),7.75(t,1H,J＝8.0Hz),8.27(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(s,1H),8.43(s,1H)
实施例12
Ⅴ-12 N-羟基-7-(6-氰基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6-氰基-4-氯喹唑啉(0.189g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-12，收率50.6%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 314.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.32(m,4H),1.51(m,2H),1.66(m,2H),1.97(t,2H,J＝8.0Hz),3.17(d,1H,J＝8.0Hz),3.35(m,2H),3.55(m,2H),7.82(d,1H,J＝12.0Hz),8.47(m,1H),8.59(s,1H),8.71(s,1H)
实施例13
Ⅴ-13 N-羟基-7-(6-乙酰胺基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
6-乙酰基-4-氯喹唑啉(0.221g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-13，收率69.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 346.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.30(m,4H),1.51(m,2H),1.66(m,2H),1.97(t,2H,J＝8.0Hz),2.14(s,3H),3.17(d,1H,J＝8.0Hz),3.35(m,2H),3.55(m,2H),7.23(s,1H),7.82(d,1H,J＝12.0Hz),8.47(m,1H),8.59(s,1H),8.71(s,1H)
实施例14
Ⅴ-14 N-羟基-7-(8-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
4,8-二氯喹唑啉(0.221g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-13，收率69.2%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 323.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.31(m,4H),1.50(m,2H),1.64(m,2H),1.94(t,2H,J＝8.0Hz),3.36(m,2H),3.50(m,2H),7.54(m,1H),7.70(m,1H),8.27(d,1H,J＝12.0Hz),8.41(t,1H,J＝4.0Hz),8.49(s,1H)
实施例15
Ⅴ-15 N-羟基-7-(5-氟喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
5-氟-4-氯喹唑啉(0.182g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-15，收率45.9%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 307.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.34(m,4H),1.50(m,2H),1.64(m,2H),1.94(t,2H,J＝8.0Hz),3.33(m,2H),3.50(m,2H),7.54(m,1H),7.70(m,1H),8.29(d,1H,J＝12.0Hz),8.48(t,1H,J＝4.0Hz),8.66(s,1H)
实施例16
Ⅴ-16 N-羟基-7-(2-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺的合成
2,4-二氯喹唑啉(0.221g,1mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐（0.21g,1mmol）、KOH(0.14g,2.5mmol)、盐酸羟胺(0.7g,2.5mmol)为原料，按照V类化合物合成通法合成Ⅴ-16，收率69.3%。
ESI-MS[M+H]+:m/z 323.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.35(m,4H),1.51(m,2H),1.76(m,2H),1.94(t,2H,J＝8.0Hz),3.36(m,2H),3.53(m,2H),7.44(m,1H),7.70(m,1H),8.21(d,1H,J＝12.0Hz),8.41(t,1H,J＝4.0Hz),8.55(s,1H)
实施例17
化合物体外对组蛋白去乙酰化酶抑制活性试验
选用Biovision出品的K340-100试剂盒测试化合物对HDACs的抑制活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。首先测试1μM和0.1μM两个浓度下，化合物抑酶百分率，活性较好的化合物继续进行抑酶IC50测试。实验结果见表2。
表2化合物对HDACs的体外抑制活性实验结果
从上表2可以看出，本发明化合物对HDACs具有较强的抑制活性，部分化合物如Ⅴ-3﹑Ⅴ-6﹑Ⅴ-7﹑Ⅴ-9﹑Ⅴ-10﹑Ⅴ-13HDACs抑制活性优于阳性对照药SAHA。
实施例18
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性测定：
测定本发明化合物对Jurkat E6-1(人T细胞淋巴瘤)、Hut78(T淋巴细胞白血病细胞)、Colo320(人直肠癌细胞系)、Caki-1(人肾细胞癌细胞株)、MDA-MB-435s(人乳腺癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、PANC-1(人胰腺癌细胞)的活性，IC50值通过CCK-8法(Cat#CK04-13，Dojindo)测得，选择SAHA为对照药物。具体结果如表3（单位为：μM）：
表3本发明化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性
从上表3可以看出，进行测试的本发明部分化合物相对于阳性对照药物SAHA，在抑制Jurkat E6-1(人T细胞淋巴瘤)、Hut78(T淋巴细胞白血病细胞)、Colo320(人直肠癌细胞系)、Caki-1(人肾细胞癌细胞株)、MDA-MB-435s(人乳腺癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、PANC-1(人胰腺癌细胞)等肿瘤细胞增殖方面具有更好的活性，说明本发明4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物对于多种肿瘤细胞均具有良好的抑制活性。
实施例19
化合物的正常细胞体外抑制活性测定：
测定本发明化合物对MCF10A(人正常乳腺上皮细胞株)的活性，IC50值通过CCK-8法(Cat#CK04-13，Dojindo)测得。选择SAHA为对照药物进行正常细胞株的体外抑制活性测试。具体结果如下（单位为：μM）：
表4本发明化合物及对照药物对正常细胞的体外抑制活性
从表4可以看出，本发明化合物V-1至V-30相对于对照药物SAHA，对正常细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，说明本发明的4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时具有更低的毒副作用，易于作为肿瘤药物使用。
实施例20
急性毒性试验：采用张均田主编的《现代药理实验方法》(北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1998年出版)报道的方法，初步筛选，经用Bliss法统计(《实用药物制剂技术》，人民卫生出版社，1999年出版)，化合物V-2、V-7、V-9、V-16小鼠单次灌服的LD50分别为1.6g/kg、1.1g/kg、1.9g/kg和1.3g/kg。
实施例21
片剂：
制备方法：将活性成分V-1至V-16任一化合物与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重290mg，活性成分含量为100mg。
实施例22
注射剂：任一选自V-1至V-16的化合物       15mg
注射用水                                80mg
制备方法：将活性成分V-1至V-16任一化合物溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶95mg，活性成分含量为15mg/瓶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。

Claims (4)

1.4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物，其特征在于，包括：
V-1 N-羟基-7-(喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-2 N-羟基-7-(6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-3 N-羟基-7-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-4 N-羟基-6-(喹唑啉-4-氨基)己酰胺、
V-5 N-羟基-6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)己酰胺、
V-6 N-羟基-7-(6-甲基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-7 N-羟基-7-(6-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-8 N-羟基-7-(6-氟喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-9 N-羟基-7-(7-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-10 N-羟基-7-(6-硝基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-11 N-羟基-7-(6-氨基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-12 N-羟基-7-(6-氰基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-13 N-羟基-7-(6-乙酰胺基喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-14 N-羟基-7-(8-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺、
V-15 N-羟基-7-(5-氟喹唑啉-4-氨基)庚酰胺或
V-16 N-羟基-7-(2-氯喹唑啉-4-氨基)庚酰胺。
2.权利要求1所述的4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1所述的4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物和药学上可接受的的载体。
CN201210156309.0A 2012-05-18 2012-05-18 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用 Active CN103420923B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210156309.0A CN103420923B (zh) 2012-05-18 2012-05-18 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用
PCT/CN2013/075687 WO2013170757A1 (zh) 2012-05-18 2013-05-16 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210156309.0A CN103420923B (zh) 2012-05-18 2012-05-18 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103420923A CN103420923A (zh) 2013-12-04
CN103420923B true CN103420923B (zh) 2015-08-19

Family

ID=49583142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210156309.0A Active CN103420923B (zh) 2012-05-18 2012-05-18 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103420923B (zh)
WO (1) WO2013170757A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3272742B1 (en) * 2015-03-18 2019-11-27 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Histone deacetylase inhibitor, and preparation method and use thereof
CN106045923A (zh) * 2016-03-17 2016-10-26 广东众生药业股份有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2018005799A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Georgia State University Research Foundation, Inc. Histone deacetylase and histone methyltransferase inhibitors and methods of making and use of the same
KR102000035B1 (ko) * 2018-02-01 2019-07-15 충북대학교 산학협력단 Hdac 억제제로서 신규한 퀴나졸린 기반 하이드록사민산 또는 n-하이드록시벤즈아마이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물
CN111253325A (zh) * 2020-03-25 2020-06-09 广州大学 氨基喹唑啉芳基哌嗪类化合物及其药物组合物和应用
CN112480078B (zh) * 2020-11-10 2022-01-04 清华大学深圳国际研究生院 一种喹唑啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1597671A (zh) * 2004-07-20 2005-03-23 贵州大学 喹唑啉衍生物及制备方法和生物活性
WO2009036057A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Antiproliferative agents containing a zinc binding moiety
CN101906076A (zh) * 2009-06-04 2010-12-08 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1597671A (zh) * 2004-07-20 2005-03-23 贵州大学 喹唑啉衍生物及制备方法和生物活性
WO2009036057A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Antiproliferative agents containing a zinc binding moiety
CN101906076A (zh) * 2009-06-04 2010-12-08 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4-取代氨基喹唑啉类化合物的研究进展;李文举 等;《精细化工中间体》;20090630;第39卷(第3期);第15-20页 *
Discovery of 7-(4-(3-Ethynylphenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a Potent Multi-Acting HDAC, EGFR, and HER2 Inhibitor for the Treatment of Cancer;Xiong Cai 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20100209;第53卷(第5期);第2000-2009页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103420923A (zh) 2013-12-04
WO2013170757A1 (zh) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103420923B (zh) 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用
JP5719770B2 (ja) 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途
CN102775356B (zh) 4-氨基喹唑啉衍生物及其应用
CN103420917B (zh) 含稠环结构的苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物应用
WO2010139180A1 (zh) 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
CN109651199B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法
CN112480078B (zh) 一种喹唑啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
WO2016023217A1 (zh) 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
Tang et al. Discovery of a 2, 6-diarylpyridine-based hydroxamic acid derivative as novel histone deacetylase 8 and tubulin dual inhibitor for the treatment of neuroblastoma
CN106565685A (zh) 微管蛋白抑制剂
US9040727B2 (en) Histone deacetylase inhibitor of benzamides and use thereof
WO2015081867A1 (zh) 吉西他滨衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
CN106995449A (zh) 鬼臼毒素‑维甲酸杂合物合成方法和应用于预防、治疗肿瘤的药物
CN108358894B (zh) 一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物及其制备方法与应用
CN103113274B (zh) Ras和HDAC双重抑制剂及其制备方法和用途
CN107286107A (zh) 一种成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂
Yu et al. Structural classification of EZH2 inhibitors and prospects for the treatment of tumor: a review
CN113929639B (zh) 一类以gstp1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
CN103450062B (zh) 一种治疗肿瘤的双靶点药物化合物及其制备方法和用途
CN115073361B (zh) 一种松香二萜类化合物及其制备方法和应用
CN103012394A (zh) 一种罗丹宁衍生物及其制备方法
CN111362942B (zh) 具有多靶点抗肿瘤活性的槐定碱衍生物及其制备方法和应用
US20080051442A1 (en) Agent for prevention and treatment of cancer comprising oxadiazole urea compound obstructing activity of stat
CN102688250A (zh) 偶氮类衍生物做为rsk2抑制剂的合成及应用
CN108727338B (zh) 一种4-哌啶酮类化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant