CN102775356B - 4-氨基喹唑啉衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4-氨基喹唑啉衍生物及其应用，药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，不仅对组蛋白去乙酰化酶具有很强的抑制作用，而且对某些肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性，可以用于治疗癌症及与分化和增殖相关的疾病，尤其对血癌和实体瘤具有优异疗效。动物试验证明，本发明的化合物或其盐，毒性较小。化学结构通式如下：
Description
技术领域
本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的4-氨基喹唑啉衍生物的合成方法和该类化合物在治疗恶性肿瘤及与分化和增殖相关疾病方面的应用。
背景技术
染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病(Grunstein，M.，1997，Nature，389：349-352)。据报道HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关(Ruijter，A-J-M.，2003，Biochem.J.，370：737-749；Grignani，F.，1998，Nature，391：815-818；Lin，R-J，1998，391：811-814；Marks，P-A.，2001，NatureReviews Cancer，1：194)。
实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。
HDAC是一个大的酶家族，其成员目前已知有四大类18个不同的亚型，其中I类包括HDAC1、2、3、8四个亚型，II类包括HDAC4、5、6、7、9、10六个亚型(其中4、5、7、9属于IIa，6、10属于IIb)；IV类只有HDAC11一个亚型，它与前两类分别具有一定的同源性；III类包括Sirt1-7共七个亚型，与前III类没有结构同源性。目前对I类和II类各亚型HDAC研究得相对较为深入，而对III和IV类HDAC了解得不多。I类HDAC主要定位在细胞核内，在多种组织细胞中表达，而II类HDAC主要定位在细胞质(或穿梭于细胞核与细胞质之间)，只在部分组织细胞中表达。应用小分子RNA干扰技术和动物基因敲除技术所得到的研究结果综合显示，I类和IIa类中的一些HDAC亚型，可能是抗肿瘤作用相关的靶标，其中对HDAC1、2、3的抑制会产生细胞增殖的抑制作用，对HDAC4的抑制会影响DNA损伤修复的过程，对HDAC7的抑制会诱导胸腺细胞凋亡。
近年来的研究结果已充分显示，HDAC过度表达或活性异常在白血病和实体肿瘤的发生及发展中起着重要的作用，而抑制HDAC功能活性则显示出显著的体内外抗肿瘤效果。临床在研的HDAC抑制剂按化学结构可被分为四类，即：
(1)羟肟酸类，如曲古抑菌素(TSA)，Suberolanilide hydroxamic acid(SAHA)；
(2)环四肽类，如Apicidin；
(3)短链或芳香脂肪酸类，如丁酸钠；
(4)苯酰胺类，如MS-275；
前两类化合物抑制I类和II类所有HDAC亚型，属于HDAC非选择性抑制剂，短链或芳香脂肪酸类总体来讲抑制活性较弱，需与其它药物组合试验才能产生较强作用。而苯酰胺类化合物则显示出靶标作用的选择性，它们主要抑制I类HDAC(包括HDAC亚型1、2、3，但不抑制HDAC8)和部分IIa类HDAC，对IIb类HDAC无抑制作用。目前，以HDAC为靶标的抗肿瘤药物研发正在全球范围内充分展开，其中默克公司开发的SAHA(商品名Zolinza)，已于2006年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市应用。这标志着HDAC作为新颖药物靶标的概念验证性研究阶段的结束，亦预示着HDAC抑制剂作为新型抗肿瘤药物的广阔开发前景，同时，HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制研究也逐步深入到包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移、调节免疫系统功能等调控肿瘤发生和发展的多方面。
由于组蛋白去乙酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂并不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其是苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用，低，安全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。、
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类4-氨基喹唑啉衍生物，以满足临床应用的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是在于公开所述4-氨基喹唑啉衍生物在制备抗恶性肿瘤及治疗与分化和增殖相关疾病药物中的应用。
本发明所说的4-氨基喹唑啉衍生物，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：
其中：
R1、R2、R3和R4分别代表氢、卤素、氨基、硝基、羟氨基、羧基、C1-C4的烷氧基羰基、C1-C4的氨烷基、C1-C4的氨基烷基、C1-C4的烷基氨基、C1-C4的烷基、C1-C4的酰氨基、(E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰氨基、烷氧基、胍基、脲基、三氟甲基、C1-C4的磺酰基、芳磺酰基、取代苯基、苯基、杂环或取代杂环；
Y为N或C；
X1为氢、卤素、取代苯基、苯基、杂环或取代杂环；
m＝0或1；
当R3、R4和R5同时为氢时，Y为C，且m＝1；
当X1为氢或F，Y为C，且m＝1时，R1和R2不同时为甲氧基；
所述的取代苯基或取代杂环的取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨基烷基、1至4个碳原子的烷基氨基、1至4个碳原子的磺酰基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环；
所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基是卤素、羟基、硝基、氰基、烷氧基、1至4个碳原子的烷基或氨基基团；
所述的杂环，是指含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的五元杂环或六元杂环；所述杂原子为氮、氧或硫；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
优选的，R1、R2、R3和R4代表的1至4个碳原子的烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的或环状的饱和烃链，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基或环丁基；
优选的，R1、R2、R3和R4代表的烷氧基分别为C1-C4的烷氧基、取代苄氧基、吡咯烷-1-基-(C2-C4)烷氧基、吗啉-1-基-(C2-C4)烷氧基、哌嗪-1-基-(C2-C4)烷氧基、N-甲基哌嗪-1-基-(C2-C4)烷氧基或哌啶-1-基-(C2-C4)烷氧基；
所述氨基是指-NH2；
优选的，R1、R2、R3和R4代表的C1-C4的氨基烷基优选氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基；
优选的，R1、R2、R3和R4代表的C1-C4烷基氨基优选N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；
所述的酰胺基是指-C(O)NH-，“C1-C4的酰胺基”为“C1-C4的烷基”与“酰胺基”相连，优选乙酰氨基(CH3C(O)NH-)、丙酰氨基(CH3CH2C(O)NH-)、丁酰氨基或异丁酰氨基；
所述的磺酰基(sulfonyl)是指-SO2-；“C1-C4的磺酰基(sulfonyl)”是指“C1-C4的烷基”与“磺酰基”相连，优选甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基；
所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐；
所述的盐不含结晶水，或含一个或一个以上分子的结晶水，优选0.5-3.0分子的结晶水。
优选的化合物包括：
V-1N-(2-氨基苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-2N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-3N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-4N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-5N-(2-氨基苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-6N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-7N-(2-氨基苯基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-8N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-9N-(2-氨基苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-10N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-11N-(2-氨基苯基)-4-(6-硝基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-12N-(2-氨基苯基)-4-(6-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-13N-(2-氨基苯基)-4-(7-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-14N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-15N-(2-氨基苯基)-4-(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-16N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-17N-(2-氨基苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
V-18N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
V-19N-(2-氨基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
V-20N-(2-氨基-5-氟苯基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
V-21N-(2-氨基苯基)-4-(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-22N-(2-氨基苯基)-4-(6-乙酸甲酯喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-23N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-24N-[2-氨基-5-(苯基)苯基]-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-25N-[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
V-26N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-27N-(2-氨基苯基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-28N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-29N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-30N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-31N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-32N-(2-氨基苯基)-4-[(7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-33N-(2-氨基苯基)-4-[(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-34N-(2-氨基苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-35N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-36N-(2-氨基-5-(苯基)苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
V-37N-(2-氨基苯基)-4-[(6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-38N-(2-氨基苯基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-39N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-40N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-41N-(2-氨基苯基)-4-[(7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-42N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-43N-(2-氨基苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-44N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-45N-(2-氨基-5-(2-呋喃)苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-46N-(2-氨基苯基)-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
V-47N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺或
V-48N-[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺。
其结构式如下：
表1优选化合物结构式
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
通法一：
将原料I(10mmol)和原料II a(10mmol)溶于50ml水和4.2ml浓盐酸(12mol/L)中，回流反应约0.1-5h，停止反应，过滤，干燥得中间体IIIa。
将中间体IIIa(1mmol)、化合物IV(1mmol)、O-(IH-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲六氟化磷(简称HBTU)(0.379g，1mmol)依次加入10ml溶剂甲中，保持冰浴冷却滴加三乙胺(2mmol)，再于室温继续搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH到7-9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩有机相，剩余物经柱层析或重结晶纯化得目标化合物V。
通法二：
将原料I(10mmol)和原料II b(11mmol)溶于异丙醇30ml，加入三乙胺4ml。回流反应10h后。冷却至室温，往反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次。收集乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥3h。过滤，蒸除溶剂，得到中间体IIIb。
将中间体IIIb(0.01mol)，加入氢氧化钠1.32g(0.033mol)，然后加入乙醇/水(50ml/5ml)，50℃搅拌4h。蒸除浓缩反应溶剂，加入适量水后过滤，滤液用盐酸调PH为4-5，产生大量白色沉淀，过滤，干燥得中间体IIIc。
将中间体IIIc(1mmol)、化合物IV(1mmol)、O-(IH-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲六氟化磷(简称HBTU)(0.379g，1mmol)依次加入10ml溶剂甲中，保持冰浴冷却滴加三乙胺(2mmol)，再于室温继续搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH到7-9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩有机相，剩余物经柱层析纯化得目标化合物V。
通法三(化合物I的合成)：
上述反应通法三中R6为氢、甲基、乙基或异丙基。
将化合物VI(0.05mol)溶于冰醋酸50ml。冰浴搅拌下，滴加重量浓度为65-68％的硝酸13ml。然后室温搅拌24h。将反应液倾入500ml冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得化合物VII。将化合物VII(0.10mol)、甲酸铵(63g，1.00mol)、5％Pd-C(5.00g)和甲酰胺(75ml)，150℃下反应6.5h。冷却至室温，析出固体，过滤，得白色固体化合物VIII。化合物VIII(0.15mol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和二氯甲烷(150ml)的溶液中，室温搅拌下，滴加二氯亚砜(14.9g)(草酰氯或三氯氧磷)，滴加完毕，加热回流6h。将反应液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调PH至7-8，静置，取有机相，减压浓缩得化合物I。
上述反应通法中的R1、R2、R3、R4、Y、X1、m同上所述；
其中，溶剂甲为：甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等。
化合物IIa、IIb、IV、VI和HBTU等可以通过商业渠道购买。
药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，对组蛋白去乙酰化酶具有很强的抑制作用(实施例49)，在2mM、200uM、40uM浓度下均表现与国外同类临床研究药物MS-275相当的抑酶活性；化合物V-4、V-6、V-14、V-17、V-27、V-33和V-42等化合物抑酶活性明显优于MS-275；对组蛋白去乙酰化酶的体外抑制IC50显示，V-4、V-6、V-10、V-11、V-14、V-17、V-27、V-33和V-42等化合物抑酶活性优于MS-275，如V-6对HDACs的IC50＝1.83μM，而MS-275对HDACs抑制的IC50＝3.52μM。
药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，对组蛋白去乙酰化酶肿瘤相关亚型HDAC1抑制作用明显(实施例50)，如化合物V-7、V-13、V-15、V-16、V-17、V-18、V-19、V-20、V-21、V-24、V-26、V-27等在10μM，1μM两个浓度下对HDAC1抑酶活性均优于MS-275；其中化合物V-27对HDAC1抑酶活性为IC50＝212nM，显著优于MS-275的抑制活性(IC50＝668nM)，显示更好的组蛋白去乙酰化酶亚型靶向性。
药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，对多株肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性，尤其对Hut78T淋巴细胞白血病细胞、Jurkat E6-1人T细胞淋巴瘤、PANC-1人胰腺癌细胞、A549人肺癌细胞、K562人慢性髓原白血病细胞、Hep3B2.1-7人肝癌细胞、MDA-MB-435s人乳腺癌细胞、Colo320人直肠癌细胞系、PC-3人前列腺癌抗增殖作用明显(实施例51)。在100μM和10μM两个浓度下化合物均显示较好的抗细胞增殖作用，V-9、V-14、V-17、V-19、V-20、V-21、V-24、V-26、V-27等化合物对多株肿瘤细胞抑制率优于MS-275。化合物V-27对肿瘤细胞如Hut78、K562、Jurkat E6-1抑制作用明显优于MS-275，同时对Hep3B2.1-7人肝癌细胞也显示较好抑制活性，其IC50＝1.523μM，显著优于MS-275(IC50＝6.816μM)。
药理试验表明，本发明的化合物或其盐，毒性较小。化合物V-1，V-4，V-6，V-9，V-13，V-17，V-20，V-25，V-29，V-43，V-47对小鼠灌胃给药最大耐受量大于5000mg/kg；化合物V-2，V-5，V-11，V-14，V-18，V-22，V-24，V-27，V-46对小鼠灌胃给药最大耐受量大于2000mg/kg(实施例52)。
药理试验表明，本发明的化合物或其盐，与组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA相比，心脏毒性较小，如化合物V-9和V-27对hERG钾电流作用的半数抑制浓度均大于10μM，显示较高的心脏安全性(实施例53)。
药理试验表明，本发明的化合物或其盐，初步药代数据结果较好，静脉注射半衰期较长(1～2h)，口服生物利用度较高(15％～45％)，具有较好成药性(实施例54)。
动物体内药理实验表明，本发明的化合物或其盐，对裸鼠移植瘤模型具有明显抗肿瘤作用(实施例55)。其中，化合物V-27对A549裸鼠移植瘤模型具有明显抗肿瘤作用，50mg/kg剂量可显著抑制肿瘤生长，同等剂量下药效与国外处于II期临床试验的阳性对照药MS-275相当，且无裸鼠死亡和体重明显减轻病例，毒副作用更低。
综上所述，本发明的化合物或其盐，不仅对组蛋白去乙酰化酶及其肿瘤相关亚型HDAC1抑制作用明显，而且对多株肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性。与国外同类临床研究药物MS-275相比，抑酶活性或抑瘤活性优势明显，且毒性较小，心脏安全性较高，初步药代结果较好，对裸鼠移植瘤模型具有明显抗肿瘤作用，药效与阳性对照药MS-275相当，毒副作用低，具有更好的成药性。本发明所述的化合物或其盐作为治疗癌症及与分化和增殖相关的疾病的药物开发，具备创新性、创造性和实用性及深入研究的价值。
本发明还涉及一种组合物，包括治疗有效量的所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体，所述的载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法，制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，制剂通常含有重量百分比为1-70％的有效成分，较佳重量含量为5-50％；
本发明所述的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
具体实施方式
结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。
实施例1
V-1N-(2-氨基苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将4-氯喹唑啉(1.64g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-1)2.47g，收率94％。
M-1(0.265g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.231g，收率65.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝356
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.86(s，2H)，6.62(t，1H，J＝6.4Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.79-8.11(m，7H)，8.49(dd，1H，J＝2.0Hz，6.0Hz)，8.58(s，1H)，9.58(s，1H)，9.86(s，1H)。
实施例2
V-2N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-1(0.265g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.227g，收率63.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝357
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.76(s，2H)，6.59(t，1H，J＝6.0Hz)，6.80(d，1H，J＝7.6Hz)，6.98(m，1H)，7.16(d，1H，J＝8.0Hz)，7.74-8.11(m，6H)，8.49(m，1H)，8.61(s，1H)，9.53(s，1H)，9.86(s，1H)。
实施例3
V-3N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-1(0.265g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.19g，收率50.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝374
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.77(s，2H)，6.59(t，1H，J＝6Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78-8.14(m，6H)，8.49(m，1H)，8.69(s，1H)，9.58(s，1H)，9.89(s，1H)
实施例4
V-4N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将6，7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(2.24g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-4)2.44g，收率75％。
M-4(0.325g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.282g，收率67.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝417
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.90(s，6H)，5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.65(s，1H)。
实施例5
V-5N-(2-氨基苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将6-甲氧基-4-氯喹唑啉(1.94g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-5)2.42g，收率82％。
M-5(0.295g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.201g，收率52.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝386
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.87(s，3H)，5.11(s，2H)，7.11(m，2H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49(m，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.32(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.71(s，1H)。
实施例6
V-6N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-5(0.295g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.276g，收率68.3％。
MS(ESI)：[M+H]+＝404
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.83(s，3H)，5.11(s，2H)，6.79(m，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.47(m，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.32(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.71(s，1H)。
实施例7
V-7N-(2-氨基苯基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将5-甲氧基-4-氯喹唑啉(1.94g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-7)2.69g，收率91％。
M-7(0.295g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.191g，收率49.6％。
MS(ESI)：[M+H]+＝386
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.81(s，3H)，5.34(s，2H)，6.88(m，2H)，7.35(m，1H)，7.49(m，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(m，2H)，8.14(s，1H)，8.32(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.80(s，1H)。
实施例8
V-8N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-7(0.295g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.224g，收率57.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝387
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.77(s，3H)，5.34(s，2H)，6.88(m，2H)，7.50(m，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(m，2H)，8.14(s，1H)，8.32(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.80(s，1H)
实施例9
V-9N-(2-氨基苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将8-甲氧基-4-氯喹唑啉(1.94g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-9)2.51g，收率85％。
M-9(0.295g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.181g，收率47.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝386
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.81(s，3H)，5.82(s，2H)，6.88(m，2H)，7.35(m，1H)，7.49(m，2H)，7.68(s，1H)，7.70(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(m，2H)，8.11(s，1H)，8.32(s，1H)，8.50(t，1H，J＝6.0Hz)，9.77(s，1H)。
实施例10
V-10N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-9(0.295g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.182g，收率45.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝404
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.81(s，3H)，5.82(s，2H)，6.92(m，1H)，7.35(m，1H)，7.45(m，2H)，7.61(s，1H)，7.70(d，1H，J＝4.8Hz)，7.84(m，2H)，8.11(s，1H)，8.32(s，1H)，8.50(t，1H，J＝6.0Hz)，9.88(s，1H)。
实施例11
V-11N-(2-氨基苯基)-4-(6-硝基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将6-硝基-4-氯喹唑啉(2.09g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得淡黄色固体(中间体M-11)2.79g，收率90％。
M-11(0.310g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得黄色固体0.118g，收率29.5％。
MS(ESI)：[M+H]+＝401
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：5.16(s，2H)，7.46(d，1H，J＝5.2Hz)，7.81(d，1H，J＝5.2Hz)，7.94-8.06(m，6H)，8.11(s，1H)，8.55(dd，1H，J＝2.0Hz，9.2Hz)，8.77(s，1H)，9.65(s，1H)，10.58(s，1H)。
实施例12
V-12N-(2-氨基苯基)-4-(6-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将6-氟-4-氯喹唑啉(1.82g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-12)2.66g，收率94％。
M-12(0.283g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.192g，收率51.3％。
MS(ESI)：[M+H]+＝374
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.88(s，2H)，6.62(t，1H，J＝7.2Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81-8.11(m，6H)，8.49(dd，1H，J＝2.4Hz，6.4Hz)，8.69(s，1H)，9.58(s，1H)，9.89(s，1H)。
实施例13
V-13N-(2-氨基苯基)-4-(7-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将7-氟-4-氯喹唑啉(1.82g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-13)2.46g，收率87％。
M-13(0.283g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.176g，收率47.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝374
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.80(s，2H)，6.62(t，1H，J＝7.2Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81-8.11(m，6H)，8.49(dd，1H，J＝2.4Hz，6.4Hz)，8.69(s，1H)，9.58(s，1H)，9.89(s，1H)。
实施例14
V-14N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将8-氟-4-氯喹唑啉(1.82g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-14)2.23g，收率79％。
M-14(0.283g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.211g，收率53.8％。
MS(ESI)：[M+H]+＝392
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.80(s，2H)，6.62(t，1H，J＝7.2Hz)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81-8.11(m，5H)，8.49(dd，1H，J＝2.4Hz，6.4Hz)，8.69(s，1H)，9.58(s，1H)，9.89(s，1H)。
实施例15
V-15N-(2-氨基苯基)-4-(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将6，7-二甲氧基乙氧基-4-氯喹唑啉(3.12g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-15)3.37g，收率82％。
M-15(0.413g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.311g，收率61.8％。
MS(ESI)：[M+H]+＝504
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.35(s，6H)，3.75(m，4H)，4.24(m，2H)，4.84(m，4H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.97(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.17((m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，8.31(s，1H)，8.47(t，1H，J＝6.0Hz)，9.54(s，1H)。
实施例16
V-16N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-15(0.413g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.307g，收率60.8％。
MS(ESI)：[M+H]+＝505
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.31(s，6H)，3.74(m，4H)，4.23(m，2H)，4.82(m，4H)，6.55(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.94(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.16((m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，8.30(s，1H)，8.46(t，1H，J＝6.0Hz)，9.50(s，1H)。
实施例17
V-17N-(2-氨基苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺
将7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-4-氯喹唑啉(3.37g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-17)3.03g，收率69％。
M-17(0.438g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.409g，收率77.5％。
MS(ESI)：[M+H]+＝529
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.82(m，2H)，2.31-2.47(m，6H)，3.65(m，4H)，3.90(s，3H)，4.06(m，2H)，5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.65(s，1H)。
实施例18
V-18N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺
M-17(0.438g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.334g，收率61.2％。
MS(ESI)：[M+H]+＝547
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.80(m，2H)，2.35-2.51(m，6H)，3.69(m，4H)，3.90(s，3H)，4.05(m，2H)，5.10(s，2H)，7.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.6Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.06(s，1H)，8.41(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.77(s，1H)。
实施例19
V-19N-(2-氨基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺
将6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)-4-氯喹唑啉(3.65g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-19)3.75g，收率80％。
M-19(0.466g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.319g，收率57.4％。
MS(ESI)：[M+H]+＝557
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.83(s，3H)，3.11(m，2H)，3.53(m，2H)，3.66(d，1H，J＝5.6Hz)，5.19(s，2H)，6.26(m，1H)，6.79(m，1H)，6.99-7.01(m，2H)，7.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.70(m，2H)，7.92-8.06(m，3H)，8.22(m，1H)，8.49(s，1H)，9.21(s，1H)，9.67(s，1H)。
实施例20
V-20N-(2-氨基-5-氟苯基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺
M-19(0.466g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.298g，收率51.8％。
MS(ESI)：[M+H]+＝575
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.85(s，3H)，3.11(m，2H)，3.53(m，2H)，3.67(d，1H，J＝5.6Hz)，5.19(s，2H)，6.26(m，1H)，6.59(m，1H)，6.73(m，1H)，7.01(m，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.70(m，2H)，8.06(m，2H)，8.22(m，1H)，8.49(s，1H)，9.21(s，1H)，9.60(s，1H)。
实施例21
V-21N-(2-氨基苯基)-4-(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将6-乙酰胺-4-氯喹唑啉(2.21g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-21)2.71g，收率84％。
M-21(0.322g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.248g，收率60.2％。
MS(ESI)：[M+H]+＝413
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.04(s，3H)，4.84(m，2H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.96(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(dd，1H，J＝1.2Hz，8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.0Hz)，8.48(m，2H)，8.94(t，1H，J＝5.6Hz)，9.55(s，1H)，10.71(s，1H)。
实施例22
V-22N-(2-氨基苯基)-4-(6-乙酸甲酯喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
将6-乙酸甲酯-4-氯喹唑啉(2.36g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)，按通法一中间体IIIa的方法制备，得白色固体(中间体M-22)2.11g，收率63％。
M-22(0.337g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.201g，收率47.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝428
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.63-3.75(m，6H)，5.19(s，2H)，6.79(m，1H)，6.98(m，1H)，7.40(d，1H，J＝5.6Hz)，7.53(m，2H)，7.68-7.81(m，4H)，8.00(m，1H)，8.49(s，1H)，9.21(s，1H)，9.51(s，1H)。
实施例23
V-23N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-4(0.325g，1mmol)、4-(2-噻吩)-1，2苯二胺(0.190g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.243g，收率49.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝498
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.90(s，6H)5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49-7.68(m，3H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，9.67(s，1H)。
实施例24
V-24N-[2-氨基-5-(苯基)苯基]-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-4(0.325g，1mmol)、4-苯基-1，2苯二胺(0.184g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.198g，收率40.3％。
MS(ESI)：[M+H]+＝492
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.83(s，6H)，5.19(s，2H)，6.60(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.40-7.61(m，8H)，7.71(m，2H)，7.84(s，1H)，8.49(s，1H)，9.21(s，1H)，9.51(s，1H)。
实施例25
V-25N-[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺
M-4(0.325g，1mmol)、4-(2-呋喃)-1，2苯二胺(0.174g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法一产品V的方法制备得白色固体0.104g，收率21.6％。
MS(ESI)：[M+H]+＝482
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.92(s，6H)5.11(s，2H)，7.13(s，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49-7.68(m，3H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.30(s，1H)，8.41(t，1H，J＝6.0Hz)，9.65(s，1H)。
实施例26
V-26N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将4-氯喹唑啉(1.64g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-26)2.01g，收率72％。
M-26(0.279g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.234g，收率63.3％。
MS(ESI)：[M+H]+＝371
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.90(s，6H)，4.85(d，2H，J＝5.6Hz)，5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.65(s，1H)
实施例27
V-27N-(2-氨基苯基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-26(0.279g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.177g，收率47.8％。
MS(ESI)：[M+H]+＝370
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.82(s，2H)，4.86(d，2H，J＝6.0Hz)，6.59(t，1H，J＝7.4Hz)，6.77(d，2H，J＝6.8Hz)，6.55(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(t，1H，J＝8.0Hz)，7.92(d，2H，J＝8.0Hz)，8.31(d，1H，J＝8.0Hz)，8.45(s，1H)，8.86(t，1H，J＝6.0Hz)，9.53(s，1H)
实施例28
V-28N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-26(0.279g，1mmol)、4-(2-噻吩)-1，2苯二胺(0.190g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.219g，收率48.5％。
MS(ESI)：[M+H]+＝452
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.81(s，2H)，4.86(d，2H，J＝5.6Hz)，6.57(t，1H，J＝7.4Hz)，6.77(d，2H，J＝6.4Hz)，6.55(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48-7.69(m，3H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(t，1H，J＝8.0Hz)，7.92(d，2H，J＝8.0Hz)，8.31(d，1H，J＝8.0Hz)，8.45(s，1H)，8.86(t，1H，J＝6.0Hz)，9.53(s，1H)
实施例29
V-29N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-26(0.279g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.208g，收率53.6％。
MS(ESI)：[M+H]+＝388
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.85(d，2H，J＝6.4Hz)，5.17(s，2H)，6.35(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.52(dd，1H，J＝2.8Hz，11.2Hz)，7.10(dt，1H，J＝2.0Hz，8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝7.6Hz)，7.55(t，1H，J＝7.4Hz)，7.70(d，1H，J＝7.6Hz)，7.79(t，1H，J＝7.6Hz)，7.91(d，2H，J＝8.0Hz)，8.31(d，1H，J＝7.6Hz)，8.44(s，1H)，8.90(t，1H，J＝6.0Hz)，9.50(s，1H)
实施例30
V-30N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将6，7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(2.24g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-30)2.01g，收率59％。
M-30(0.339g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.275g，收率63.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝431
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.90(s，6H)，4.85(d，2H，J＝5.6Hz)，5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.92(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz)，9.65(s，1H)
实施例31
V-31N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-30(0.339g，1mmol)、4-(2-噻吩)-1，2苯二胺(0.190g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.231g，收率45.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝512
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.90(s，6H)，4.85(d，2H，J＝5.6Hz)，5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.42(d，1H，J＝5.2Hz)，7.49-7.68(m，3H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，9.67(s，1H)
实施例32
V-32N-(2-氨基苯基)-4-[(7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将7-甲氧基-4-氯喹唑啉(1.94g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-32)2.11g，收率68.3％。
M-32(0.309g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.198g，收率49.6％。
MS(ESI)：[M+H]+＝400
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.86(s，3H)，4.84(d，2H，J＝5.6Hz)，5.13(s，2H)，7.11(m，2H)，7.43(d，1H，J＝6.0Hz)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.76(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.07(s，1H)，8.33(s，1H)，8.51(t，1H，J＝6.0Hz)，9.69(s，1H)
实施例33
V-33N-(2-氨基苯基)-4-[(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将6-甲氧基-4-氯喹唑啉(1.94g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-33)2.01g，收率65％。
M-33(0.309g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.177g，收率44.4％。
MS(ESI)：[M+H]+＝400
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.92(s，3H)，4.81(d，2H，J＝5.6Hz)，5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.76(d，1H，J＝5.2Hz)，7.92(d，2H，J＝8.0Hz)，8.11(s，1H)，8.39(s，1H)，8.51(t，1H，J＝6.0Hz)，9.70(s，1H)
实施例34
V-34N-(2-氨基苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将8-甲氧基-4-氯喹唑啉(1.94g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-34)1.98g，收率64％。
M-34(0.309g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.154g，收率38.6％。
MS(ESI)：[M+H]+＝400
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.90(s，3H)，4.85(d，2H，J＝6.0Hz)，5.13(s，2H)，7.11(s，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.47(d，2H，J＝7.6Hz)，7.67(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，9.67(s，1H)
实施例35
V-35N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-34(0.309g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.204g，收率48.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝418
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.84(s，3H)，4.85(d，2H，J＝5.6Hz)，5.13(s，2H)，7.06(s，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.47(d，2H，J＝7.6Hz)，7.67(s，1H)，7.78(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.36(t，1H，J＝5.6Hz)，9.61(s，1H)
实施例36
V-36N-(2-氨基-5-(苯基)苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-34(0.309g，1mmol)、4-苯基-1，2苯二胺(0.184g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.287g，收率60.3％。
MS(ESI)：[M+H]+＝476
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.91(s，3H)，4.82(d，2H，J＝6.0Hz)，5.13(s，2H)，7.17(s，1H)，7.32-7.42(m，7H)，7.47(d，2H，J＝7.6Hz)，7.65(s，1H)，7.78(d，1H，J＝5.2Hz)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，9.67(s，1H)
实施例37
V-37N-(2-氨基苯基)-4-[(6-硝基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将6-硝基-4-氯喹唑啉(2.09g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得黄色固体(中间体M-37)1.11g，收率34.3％。
M-37(0.324g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得黄色固体0.210g，收率50.7％。
MS(ESI)：[M+H]+＝415
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.87(s，2H)，5.17(m，2H)6.62(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.98(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.97-8.08(m，5H)，8.58(dd，1H，J＝2.4Hz，9.2Hz)，8.80(s，1H)，9.59(s，1H)，9.70(d，1H，J＝1.6Hz)，10.57(s，1H)
实施例38
V-38N-(2-氨基苯基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将6，7-二甲氧基乙氧基-4-氯喹唑啉(3.12g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-38)1.11g，收率34.3％。
M-38(0.427g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.267g，收率51.7％。
MS(ESI)：[M+H]+＝518
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.35(s，6H)，3.75(m，4H)，4.24(m，4H)，4.84(m，4H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.97(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.17((m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，8.31(s，1H)，8.47(t，1H，J＝6.0Hz)，9.54(s，1H)
实施例39
V-39N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-38(0.427g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.207g，收率40.0％。
MS(ESI)：[M+H]+＝519
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.32(s，6H)，3.72(m，4H)，4.14(m，4H)，4.83(m，4H)，6.52(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，6.97(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，7.13((m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.72(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，8.30(s，1H)，8.45(t，1H，J＝6.0Hz)，9.56(s，1H)
实施例40
V-40N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-38(0.427g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.246g，收率45.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝536
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.34(s，6H)，3.75(m，4H)，4.14(m，4H)，4.82(m，4H)，6.52(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，6.99(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，7.13((m，2H)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.73(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，8.37(s，1H)，8.46(t，1H，J＝6.0Hz)，9.55(s，1H)
实施例41
V-41N-(2-氨基苯基)-4-[(7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-4-氯喹唑啉(3.37g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，1lmmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-41)2.98g，收率65.9％。
M-41(0.452g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.222g，收率41.0％。
MS(ESI)：[M+H]+＝543
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.82(m，2H)，2.31-2.47(m，6H)，3.65(m，4H)，3.90(s，3H)，4.84(m，4H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.97(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.09(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.0Hz)，8.28(s，1H)，8.48(t，1H，J＝5.6Hz)，9.53(s，1H)
实施例42
V-42N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-41(0.452g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.211g，收率38.9％。
MS(ESI)：[M+H]+＝544
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.84(m，2H)，2.31-2.47(m，6H)，3.67(m，4H)，3.90(s，3H)，4.84(m，4H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)6.99(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.09(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，8.27(s，1H)，8.49(t，1H，J＝5.6Hz)，9.55(s，1H)
实施例43
V-43N-(2-氨基苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将8-氟-4-氯喹唑啉(1.82g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-43)1.91g，收率64.3％。
M-43(0.297g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.119g，收率30.7％。
MS(ESI)：[M+H]+＝388
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.85(m，4H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.96(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(dd，1H，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.75(d，1H，J＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.8Hz)，8.47(s，1H)，9.00(t，1H，J＝5.6Hz)，9.54(s，1H)
实施例44
V-44N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-43(0.297g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.153g，收率39.3％。
MS(ESI)：[M+H]+＝389
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.85(d，2H，J＝6.0Hz)，5.17(s，2H)，6.35(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.8Hz，7.2Hz)，7.10(dt，1H，J＝1.6Hz，6.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(dd，1H，J＝2.4Hz，4.8Hz)，7.74(d，1H，J＝2.0Hz)，7.91(d，2H，J＝8.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.8Hz)，8.46(s，1H)，9.04(t，1H，J＝6.0Hz)，9.51(s，1H)
实施例45
V-45N-(2-氨基-5-(2-呋喃)苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-43(0.297g，1mmol)、4-(2-呋喃)-1，2苯二胺(0.174g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.257g，收率56.6％。
MS(ESI)：[M+H]+＝454
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.86(d，2H，J＝5.6Hz)，5.13(s，2H)，7.42(d，2H，J＝5.2Hz)，7.50(m，5H，)，7.60(dd，1H，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.50-7.80(m，2H)，7.90(d，2H，J＝8.0Hz)，8.09(s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.0Hz)，8.46(s，1H)，9.06(t，1H，J＝5.6Hz)，9.67(s，1H)
实施例46
V-46N-(2-氨基苯基)-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
将6-乙酰胺-4-氯喹唑啉(2.21g，10mmol)(按照通法三的方法制备)，对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.22g，11mmol)，按通法二中间体IIIc的方法制备，得白色固体(中间体M-46)2.09g，收率62.2％。
M-46(0.336g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.119g，收率30.7％。
MS(ESI)：[M+H]+＝427
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.04(s，3H)，4.84(m，4H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，6.96(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(dd，1H，J＝1.2Hz，8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.0Hz)，8.48(m，2H)，8.94(t，1H，J＝5.6Hz)，9.55(s，1H)，10.71(s，1H)
实施例47
V-47N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-46(0.336g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.107g，收率25％。
MS(ESI)：[M+H]+＝428
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.11(s，3H)，4.82(m，4H)，6.57(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，6.96(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(dd，1H，J＝1.2Hz，8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.0Hz)，8.48(m，2H)，8.94(t，1H，J＝5.6Hz)，9.54(s，1H)，1055(s，1H)
实施例48
V-48N-[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
M-46(0.336g，1mmol)、4-(2-呋喃)-1，2苯二胺(0.174g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法二产品V的方法制备得白色固体0.247g，收率50.1％。
MS(ESI)：[M+H]+＝493
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.04(s，3H)，4.84(m，4H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.2Hz)，6.78-6.96(m，3H)，7.17(dd，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.2Hz，8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.0Hz)，8.48(m，2H)，8.94(t，1H，J＝5.6Hz)，9.55(s，1H)，10.71(s，1H)
实施例49
化合物的组蛋白去乙酰化酶体外抑制活性测定参照HDAC抑制剂筛选试剂盒(Biovision公司/Catalog#K340-100)说明书进行。
①将待测化合物分别配制成2mM、200μM、40μM的溶液，检测化合物在该浓度下的抑酶情况。结果如下：
表2化合物对组蛋白去乙酰化酶的体外抑制作用
②选取4倍倍比稀释，从2000μM到7.6E-03μM 10个浓度梯度进行化合物的IC50测定。参考化合物MS-275的筛选浓度范围为2000μM到7.63E-03μM 10个浓度梯度。结果如下：
表3化合物对组蛋白去乙酰化酶的体外抑制IC50
| Compound I.D | IC50值(μM) |
| MS-275 | 3.52 |
| V-4 | 3.29 |
| V-5 | 7.79 |
| V-6 | 1.83 |
| V-7 | 3.99 |
| V-8 | 7.76 |
| V-9 | 4.91 |
| V-10 | 1.04 |
| V-11 | 3.11 |
| V-12 | 0.92 |
| V-13 | 1.14 |
| V-14 | 3.77 |
| V-15 | 9.40 |
| V-16 | 6.89 |
| V-17 | 1.72 |
| V-18 | 1.02 |
| V-19 | 1.37 |
| V-20 | 1.22 |
| V-27 | 1.31 |
| V-33 | 1.01 |
| V-42 | 1.67 |
实施例50
化合物的HDAC1酶亚型体外抑制活性测定参照HDAC1抑制剂筛选试剂盒(Biovision公司)说明书进行。
①将待测化合物分别配制成10μM，1μM的溶液，检测化合物在该浓度下的抑酶情况。
结果如下：
表4化合物对HDAC1酶的体外抑制作用
②用DMSO 4倍倍比稀释待测化合物，得到10个稀释浓度，依次为500μM，125μM，31.25μM，7.81μM，1.95μM，0.49μM，0.12μM，0.03μM，7.6E-03μM和1.9E-03μM。每个稀释度做一个复孔，检测化合物的抑酶IC50。
表5化合物对HDAC1酶的体外抑制作用IC50测定
实施例51
化合物的肿瘤细胞体外抑制活性测定：
测定化合物在100μM和10μM两个浓度对Hut78T淋巴细胞白血病细胞、JurkatE6-1人T细胞淋巴瘤、PANC-1人胰腺癌细胞、A549人肺癌细胞、K562人慢性髓原白血病细胞、Hep3B2.1-7人肝癌细胞、MDA-MB-435s人乳腺癌细胞、Colo320人直肠癌细胞系和PC-3人前列腺癌的抑制作用，抑制率通过CCK-8法测得。具体结果如下：
表6.化合物对Hut-78、PANC-1细胞株的体外增殖抑制作用
表7.化合物对Jurkat E6-1、K562细胞株的体外增殖抑制作用
表8.化合物对A549、MDA-MB-435s细胞株的体外增殖抑制作用
表9.化合物对Hep3B、PC-3细胞株的体外增殖抑制作用
表10.化合物对Colo320细胞株的体外增殖抑制作用
表11.化合物对肿瘤细胞株的体外增殖抑制作用IC50测定
实施例52
化合物灌胃给药最大耐受量毒性试验：
取ICR小鼠40只，雌雄各半，体重18～20g，分为4组，每组10只动物。禁食6小时后，每组分别用灭菌塑料注射器抽取受试样品按0.3ml/10g体积口服灌胃。给药后1、2、4小时均对动物的一般体征以及动物的死亡情况进行记录。给药后连续观察14天，每天对动物的体重以及体征死亡情况进行观察和记录。对死亡动物进行解剖，观察动物脏器有没有出现肉眼可见的病理变化，对可疑的组织和器官进行病理学检查。部分实验结果如下：
化合物V-1，V-4，V-6，V-9，V-13，V-17，V-20，V-25，V-29，V-43，V-47对小鼠灌胃给药最大耐受量大于5000mg/kg；化合物V-2，V-5，V-11，V-14，V-18，V-22，V-24，V-27，V-46对小鼠灌胃给药最大耐受量大于2000mg/kg。
实施例53
表12.化合物对hERG钾通道影响实验：
实施例54
表13.化合物初步药代实验结果：
实施例55
化合物人源裸鼠移植瘤体内实验：
以MS-275为阳性对照药，考察化合物V-9(50mg/kg)对人PC-3裸鼠移植肿瘤体内生长的抑制作用；以MS-275为阳性对照药，考察了化合物V-27(50mg/kg)对人A549裸鼠移植肿瘤体内生长的抑制作用。实验结果如下：
表14.化合物人源裸鼠移植瘤体内实验
实施例56
片剂：
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例57
针剂：实施例1-48的化合物 20mg
注射用水 80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
Claims (3)
1.4-氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，包括：
Ⅴ-1 N-(2-氨基苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-2 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-3 N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-4 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-5 N-(2-氨基苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-6 N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-7 N-(2-氨基苯基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-8 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(5-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-9 N-(2-氨基苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-10 N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-11 N-(2-氨基苯基)-4-(6-硝基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-12 N-(2-氨基苯基)-4-(6-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-13 N-(2-氨基苯基)-4-(7-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-14 N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(8-氟喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-15 N-(2-氨基苯基)-4-(6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-16 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-17 N-(2-氨基苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
Ⅴ-18 N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
Ⅴ-19 N-(2-氨基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
Ⅴ-20 N-(2-氨基-5-氟苯基苯基)-4-[6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃)喹唑啉-4-氨基]苯甲酰胺、
Ⅴ-21 N-(2-氨基苯基)-4-(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-22 N-(2-氨基苯基)-4-(6-乙酸甲酯喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-23 N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-24 N-[2-氨基-5-(苯基)苯基]-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-25 N-[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯甲酰胺、
Ⅴ-26 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-27 N-(2-氨基苯基)-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-28 N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-31 N-[2-氨基-5-(2-噻吩)苯基]-4-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-36 N-(2-氨基-5-(苯基)苯基)-4-[(8-甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺
Ⅴ-39 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-40 N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[(6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-42 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-43 N-(2-氨基苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-44 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-45 N-(2-氨基-5-(2-呋喃)苯基)-4-[(8-氟喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺、
Ⅴ-47 N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺或
Ⅴ-48 N-[2-氨基-5-(2-呋喃)苯基]-4-[(6-乙酰胺喹唑啉-4-氨基)甲基]苯甲酰胺。
2.一种组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的4-氨基喹唑啉衍生物或其盐和医药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的4-氨基喹唑啉衍生物在制备治疗血癌或实体瘤疾病药物中的应用。
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