ES2311992T3 - Derivados de quinolina sustituida com,o inhibidores de cinesina mitotica. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en la que: m es un número entero de 0 a 3; R 1 se selecciona entre el grupo constituido por acilamino, carboxil éster, y alquilo C1 a C5 opcionalmente sustituido con hidroxi, o halo; R 2 es hidrógeno o alquilo C1 a C5; R 3 es -C(=X)-A, en el que A se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1 a C4, alcoxi C1 a C4, halo, hidroxi, y nitro y X es oxígeno o azufre; R 4 es -alquilen-heterociclilo o -alquilen-NR 7 R 8 en los que alquileno es un alquileno de cadena lineal C1 a C4; R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1 a C4, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; R 5 se selecciona entre el grupo constituido por L-A 1 , en el que A 1 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1 a C4, alcoxi C1 a C4, halo, hidroxi, y nitro y en el que L se selecciona entre el grupo constituido por oxígeno, NR 9 donde R 9 es hidrógeno o alquilo, -S(O)q- donde q es cero, uno o dos, y alquileno C1 a C5, opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y R 6 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1 a C5, alquenilo C2 a C5, alquinilo C2 a C5, -CF3, alcoxi C1 a C5, halo, y hidroxi; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de quinolina sustituida como
inhibidores de cinesina mitótica.
La presente invención se refiere a compuestos de
quinolina sustituida y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres
o profármacos de los mismos, composiciones de estos compuestos junto
con vehículos farmacéuticamente aceptables, y usos de estos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cinesinas son proteínas motoras que usan
adenosina trifosfato para unirse a los microtúbulos y generar
fuerza mecánica. Las cinesinas se caracterizan por un dominio motor
que tiene aproximadamente 350 restos aminoacídicos. Se han resuelto
las estructuras cristalinas de varios dominios motores de
cinesina.
Actualmente, se han identificado aproximadamente
cien proteínas relacionadas con cinesina (KRP). Las cinesinas están
implicadas en una diversidad de procesos biológicos celulares
incluyendo el transporte de organelas y vesículas, y el
mantenimiento del retículo endoplasmático. Varias KRP interaccionan
con los microtúbulos del huso mitótico o con los cromosomas
directamente y parecen desempeñar una tarea central durante las
fases mitóticas del ciclo celular. Estas KRP mitóticas son de
particular interés para el desarrollo de compuestos terapéuticos
contra el
cáncer.
cáncer.
La proteína del huso de cinesina (KSP) (también
conocida como Eg5, HsEg5, KNSL1, o KIFII) es una de las varias
proteínas motoras tipo cinesina que se localizan en el huso mitótico
y que se sabe que son necesarias para la formación y/o función del
huso mitótico bipolar.
En 1995, se demostró que la eliminación de KSP
usando un anticuerpo dirigido contra el extremo
C-terminal de KSP detenía las células HeLa en
mitosis con series de microtúbulos monoastrales (Blangy y col., Cell
83: 1159-1169, 1995). Mutaciones en los genes bimC
y cut7, que se considera que son homólogos de KSP, causan fallo en
la separación den centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos,
A.P., y N.R. Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) y
Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., y M. Yanagida, Nature
347: 563-566, 1990). El tratamiento de células con
ATRA (ácido retinoico todo trans), que reduce la expresión de KSP a
nivel proteico, o la eliminación de KSP usando oligonucleótidos
antisentido reveló una inhibición del crecimiento significativa en
células de carcinoma pancreático DAN-G que indica
que KSP puede estar implicada en la acción antiproliferativa del
ácido retinoico todo trans (Kaiser, A., y col., J. Biol. Chem. 274,
18925-18931, 1999). Es interesante observar que, la
proteincinasa relacionada con Aurora de Xenopus laevis pEg2
demostró asociarse y fosforilar XIEg5 (Giet, R., y col., J. Biol.
Chem. 274: 15005-15013, 1999). Sustratos potenciales
de cinasas relacionadas con Aurora son de particular interés para
el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, las cinasas
Aurora1 y 2 se sobre-expresan a nivel proteico y
ARN y los genes se amplifican en pacientes con cáncer de colon.
El primer inhibidor de molécula pequeña
permeable a las células para KSP, "monastrol", demostró detener
las células con husos monopolares sin afectar a la polimerización
de microtúbulos como lo hacen compuestos quimioterapéuticos
convencionales tales como taxanos y alcaloides de la vinca (Mayer,
T.U., y col., Science 286: 971-974, 1999). El
monastrol se identificó como un inhibidor en exploraciones basadas
en fenotipo y se sugirió que este compuesto puede servir como
ejemplo para el desarrollo de fármacos anticáncer. Se determinó que
la inhibición no era competitiva con respecto a adenosina
trifosfato y era rápidamente reversible (DeBonis, S., y col.,
Biochemistry 42: 338-349; 2003; Kapoor, T.M., y
col., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).
Se describen compuestos que modulan la actividad
de KSP en los documentos WO03/106426, WO01/98278 y WO03/088903.
A la luz de la importancia de compuestos
quimioterapéuticos mejorados, existe la necesidad de inhibidores de
KSP que sean inhibidores in vivo eficaces de KSP y proteínas
relacionadas con KSP.
\newpage
Esta invención se refiere a compuestos de
quinolina sustituida representados por la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es un número entero de 0 a 3;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por acilamino, carboxil éster, y alquilo C_{1} a C_{5}
opcionalmente sustituido con hidroxi, o halo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{5};
R^{3} es -C(=X)-A, en el que A
se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo,
heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y X es oxígeno o
azufre;
R^{4} es
-alquilen-heterociclilo o
-alquilen-NR^{7}R^{8} en los que alquileno es un
alquileno de cadena lineal C_{1} a C_{4}; R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por L-A^{1}, en el que A^{1} se selecciona entre
el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y
cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a
C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y en el que L se selecciona entre el
grupo constituido por oxígeno, -NR^{9} en el que R^{9} es
hidrógeno o alquilo, -S(O)q- donde q es cero, uno o
dos, y alquileno C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con
hidroxi, halo, o acilamino; y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo C_{2} a C_{5},
alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi C_{1} a C_{5},
halo, e hidroxi;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
En otra realización preferida, los compuestos de
esta invención están representados por la fórmula II:
en la
que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por arilo,
heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden
estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
cada R^{6} se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo
C_{2} a C_{5}, alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi
C_{1} a C_{5}, halo e hidroxilo;
R^{11} es alquilo C_{2} a C_{3};
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo;
m es un número entero igual a 0 a 3;
n es un número entero igual a 1 a 3; y
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
En otra realización preferida adicional, los
compuestos de esta invención están representados por la fórmula
III:
en la
que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por arilo,
heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden
estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo;
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
En compuestos de fórmula I, preferiblemente,
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{5} y más preferiblemente R^{1}
es isopropilo o t-butilo.
En compuestos de fórmula I, preferiblemente
R^{2} es hidrógeno o metilo.
En compuestos de fórmula I, preferiblemente X es
oxígeno. En compuestos de fórmulas I, II y III, preferiblemente A
es arilo y más preferiblemente A es fenilo o naftilo. En otros
compuestos de fórmulas I, II y III, preferiblemente A es
heteroarilo y más preferiblemente A se selecciona entre el grupo
constituido por piridinilo, imidazolilo, furanilo, pirazolilo, y
tiazolilo. En otros compuestos más de fórmulas I, II y III,
preferiblemente A es cicloalquilo y más preferiblemente A es
ciclohexilo.
Preferiblemente, A está sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro,
metilo, bromo, fluoro, nitro, -CF_{3}, metoxi, y
t-butilo.
Aún más preferiblemente,
-C(O)-A se selecciona entre el grupo
constituido por:
(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)carbonilo;
(5-metilimidazol-4-il)carbonilo;
(naft-2-il)carbonilo;
(piridin-3-il)carbonilo;
(piridin-4-il)
carbonilo;
3,4-difluorobenzoílo;
3,4-dimetilbenzoílo;
3,5-dimetilpirazol-3-ilcarbonilo;
2-(3-aminopropanamido)-4-metilbenzoílo;
2,4-difluorobenzoílo;
2,6-difluorobenzoílo;
2-clorobenzoílo;
2-cloropiridin-3-ilcarbonilo;
2-cloropiridin-5-ilcarbonilo;
2-fluorobenzoílo;
2-metoxibenzoílo;
3,4-diclorobenzoílo;
3-clorobenzoílo;
3-fluoro-4-metilbenzoílo;
4-bromobenzoílo;
4-clorobenzoílo;
4-hidroxibenzoílo;
4-metoxibenzoílo;
4-metil-3-fluorobenzoílo;
4-metilbenzoílo;
4-nitrobenzoílo;
4-t-butilbenzoílo;
4-trifluorometilbenzoílo;
benzoílo;
ciclohexilcarbonilo;
furan-3-ilcarbonilo;
piridin-2-ilcarbonilo;
y
tiazol-4-ilcarbonilo.
Más preferiblemente,
-C(O)-A se selecciona entre el grupo
constituido por
4-metil-3-fluorobenzoílo,
4-metilbenzoílo, y
3,4-dimetilbenzoílo.
En una realización, A^{3} se selecciona entre
el grupo constituido por
4-metil-3-fluorofenilo,
4-metilfenilo, y
3,4-dimetilfenilo.
En una realización preferida R^{4} se
selecciona entre el grupo constituido por:
3-(bencilamino)propilo;
3-(ciclobutilamino)propilo;
3-(ciclohexilmetilamino)propilo;
3-(dietilamino)propilo;
3-(isopropilamino)propilo;
3-[(3-trifluorometilpiridin-6-il)amino]propilo;
3-aminopropilo;
2-aminoetilo;
piperidin-3-ilinetilo;
y
pirrolidin-3-ilmetilo.
En otras realizaciones, R^{4} es
3-aminopropilo.
En algunas realizaciones, R^{5} es
alquileno-A^{1} y A^{1} es arilo. En otras
realizaciones más, R^{5} es bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{5} se selecciona entre el
grupo constituido por:
bencilo;
2-metilbencilo;
3,5-difluorobencilo;
3-acetilaminobencilo;
3-fluorobencilo;
3-hidroxibencilo;
4-clorobencilo;
4-difluorobencilo; y
4-metilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En compuestos de fórmulas I, II y III,
preferiblemente R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por:
hidrógeno;
flúor;
cloro;
metilo;
bromo;
etilo;
vinilo;
metoxi;
fenilo;
etinilo; y
-CF_{3}.
En compuestos de fórmula II, realizaciones
preferidas incluyen que m es 1, n es 1, R^{11} es isopropilo, p
es 3, R^{12} y R^{13} son hidrógeno, A^{2} es fenilo y A^{3}
es arilo sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}, y/o halo.
En compuestos de fórmula III, realizaciones
preferidas incluyen que A^{2} es fenilo, A^{3} es arilo
sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}, y/o halo, p es 3 y
R^{12} y R^{13} son hidrógeno.
Los derivados de quinolina sustituida dentro del
alcance de esta invención se ejemplifican con los expuestos en la
siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos específicos dentro del alcance de
esta invención se ejemplifican con los siguientes:
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-dimetilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida;
y
sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
También se proporciona una composición que
comprende un compuesto de fórmulas I, II y/o III (incluyendo mezclas
de las mismas) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona procedimientos para tratar a un paciente mamífero que
padece un trastorno mediado, al menos en parte, por KSP. Por tanto,
la presente invención proporciona procedimientos para tratar a un
paciente mamífero que necesite dicho tratamiento que comprende
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmulas I, II, y/o III (incluyendo mezclas de las
mismas) solo o en combinación con otros agentes anticáncer.
Como se ha analizado anteriormente, la presente
invención se refiere a nuevos compuestos de quinolina
sustituida.
Debe entenderse que la terminología usada en
este documento es para el propósito de describir realizaciones
particulares solamente y no se pretende que limite el alcance de la
presente invención. Debe observarse que como se usa en este
documento y en las reivindicaciones, las formas singulares
"uno", "una" y "el", "la" incluyen referentes
plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. En esta
memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, se hará
referencia a varios términos que tendrán los siguientes
significados:
Salvo que se defina de otro modo en este
documento, "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo
alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 5 átomos de
carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Este
término se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo y similares.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi
sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido,
aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido,
ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, espirocicloalquilo,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo
sustituido.
"Alquileno" se refiere a grupos
hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes preferiblemente que
tienen de 1 a 5 y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono
que son de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica
con grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}CH_{2}-), n-propileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), iso-propileno
(-CH_{2}CH(CH_{3})-) y similares.
Salvo que se defina de otro modo en este
documento, "alcoxi" se refiere al grupo
"alquil-O-" que incluye, a modo de ejemplo,
metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-butoxi,
t-butoxi, sec-butoxi,
n-pentoxi y similares.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo
"alquil-O- sustituido".
"Acilo" se refiere a los grupos
H-C(O)-, alquil-C(O)-,
alquil sustituido-C(O)-,
alquenil-C(O)-, alquenil
sustituido-C(O)-,
alquinil-C(O)-, alquinil
sustituido-C(O)-cicloalquil-C(O)-,
cicloalquil sustituido-C(O)-,
aril-C(O)-, aril
sustituido-C(O)-,
heteroaril-C(O)-, heteroaril
sustituido-C(O)-,
heterociclil-C(O)-, y heterociclil
sustituido-C(O)-, en los que alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo
y heterociclilo sustituido son como se definen en este
documento.
"Aminoacilo" se refiere al grupo
-C(O)NR^{10}R^{10} donde cada R^{10} se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido y
donde cada R^{10} está unido formando junto con el átomo de
nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido en los
que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se
definen en este documento.
"Aciloxi" se refiere a los grupos
alquil-C(O)O-, alquil
sustituido-C(O)O-,
alquenil-C(O)O-, alquenil
sustituido-C(O)O-,
alquinil-C(O)O-, alquinil
sustituido-C(O)O-,
aril-C(O)O-, aril
sustituido-C(O)O-,
cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil
sustituido-C(O)O-,
heteroaril-C(O)O-, heteroaril
sustituido-C(O)O-,
heterociclil-C(O)O-, y heterociclil
sustituido-C(O)O- en los que alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo
y heterociclilo sustituido son como se definen en este
documento.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo
que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 4
átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2
sitios de instauración alquenilo. Dichos grupos se ejemplifican con
vinilo, alilo,
but-3-en-1-ilo,
y similares.
"Alquenilo sustituido" se refiere a grupos
alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1
a 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi
sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil
ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido
con la condición de que ninguna sustitución hidroxilo esté unida a
un átomo de carbono de vinilo (insaturado).
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo
que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 3
átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2
sitios de instauración alquinilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
"Alquinilo sustituido" se refiere a grupos
alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1
a 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi
sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil
ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo
sustituido.
"Amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Amino sustituido" se refiere al grupo
-NR^{14}R^{15} donde R^{14} y R^{15} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido y donde R^{14}
y R^{15} están unidos, junto con el nitrógeno unido a los mismos,
formando un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido con la
condición de que R^{14} y R^{15} no sean ambos hidrógeno.
Cuando R^{14} es hidrógeno y R^{15} es alquilo, el grupo amino
sustituido a veces se menciona en este documento como alquilamino.
Cuando R^{14} y R^{15} son alquilo, el grupo amino sustituido a
veces se menciona en este documento como dialquilamino. Cuando se
hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que R^{14}
o R^{15} es hidrógeno pero no los dos. Cuando se hace referencia
a un amino disustituido, se entiende que ningún R^{14} o R^{15}
es hidrógeno.
"Acilamino" se refiere a los grupos
NR^{16}C(O)alquilo,
-NR^{16}C(O)alquilo sustituido,
-NR^{16}C(O)cicloalquilo,
-NR^{16}C(O)cicloalquilo sustituido,
-NR^{16}C(O)alquenilo,
-NR^{16}C(O)alquenilo sustituido,
-NR^{16}C(O)alquinilo,
-NR^{16}C(O)alquinilo sustituido,
-NR^{16}C(O)arilo, -NR^{16}C(O)arilo
sustituido, -NR^{16}C(O)heteroarilo,
-NR^{16}C(O)heteroarilo sustituido,
-NR^{16}C(O)heterociclilo, y
-NR^{16}C(O)heterociclilo sustituido en los que
R^{16} es hidrógeno o alquilo y en los que alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y
heterociclilo sustituido son como se definen en este documento.
"Nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que
tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) pudiendo ser dichos
anillos condensados aromáticos o no (por ejemplo,
2-benzoxazolinona,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo,
y similares) con la condición de que el punto de unión esté en un
átomo de carbono aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y
naftilo.
"Arilo sustituido" se refiere a grupos
arilo que están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes, y
preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados entre el
grupo constituido por hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo,
alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, sustituido
amino, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi
sustituido, carboxilo, carboxil ésteres, ciano, tiol, alquiltio,
alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio,
heteroariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio
sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi
sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroariloxi,
heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi
sustituido, aminosulfonilo (NH_{2}-SO_{2}-), y
aminosulfonilo sustituido.
"Ariloxi" se refiere al grupo
aril-O- que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi,
naftoxi, y similares.
"Ariloxi sustituido" se refiere a grupos
aril-O- sustituidos.
"Carboxilo" se refiere a -COOH o sales del
mismo.
"Carboxil éster" se refiere a los grupos
-C(O)O-alquilo,
-C(O)O-alquilo sustituido,
-C(O)O-arilo, y
-C(O)O-arilo sustituido en los que
alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido son como se
definen en este documento.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo
cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un único anillo
cíclico o múltiples anillos cíclicos que incluyen, a modo de
ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclooctilo y similares.
"Espirocicloalquilo" se refiere a grupos
cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo
cicloalquilo con una unión espiro (la unión formada por un único
átomo que es el único miembro común de los anillos) como se
ejemplifica por la siguiente estructura:
"Cicloalquilo sustituido" y
"cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo
o cicloalquenilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por oxo (=O), tioxo (=S), alquilo,
alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo
sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo,
nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y
heterociclilo sustituido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Cicloalcoxi" se refiere a grupos
-O-cicloalquilo.
"Cicloalcoxi sustituido" se refiere a
grupos -O-cicloalquilo sustituido.
"Halo" o "halógeno" se refiere a
flúor, cloro, bromo y yodo y preferiblemente es flúor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y
azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un
único anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en los que
los anillos condensados pueden ser o no aromáticos y/o contienen un
heteroátomo con la condición de que el punto de unión sea a través
de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Los heteroarilos
preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y
furanilo.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a
grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el mismo grupo de sustituyentes definido para
arilo sustituido.
"Heteroariloxi" se refiere al grupo
-O-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se
refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido.
"Heterociclo" o "heterociclilo" o
"heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un
grupo saturado o insaturado que tiene un único anillo o múltiples
anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno,
azufre u oxígeno dentro del anillo en el que, en sistemas de
anillos condensados, uno o más de los anillos pueden ser
cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición de que el punto
de unión sea a través del anillo heterociclilo.
"Heterociclilo sustituido" o
"heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo
sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que están
sustituidos con de 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para
cicloalquilo sustituido.
Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos
incluyen, aunque sin limitación, azetidina, pirrol, imidazol,
pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina,
isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina,
iso-quinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina,
quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina,
fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol,
fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina,
piperazina, indolina, ftalimida,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno,
tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno,
morfolinilo, tiomorfolinilo (también mencionado como
tiamorfolinilo), piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranoílo, y
similares.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Alquiltio" o "alquiltioéter" o
"tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo.
"Alquiltio sustituido" o "alquiltioéter
sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo
-S-alquilo sustituido.
"Ariltio" se refiere al grupo
-S-arilo, donde arilo se ha definido
anteriormente.
"Ariltio sustituido" se refiere al grupo
-S-arilo sustituido, donde arilo sustituido se ha
definido anteriormente.
"Heteroariltio" se refiere al grupo
-S-heteroarilo, donde heteroarilo es como se ha
definido anteriormente.
"Heteroariltio sustituido" se refiere al
grupo -S-heteroarilo sustituido, donde heteroariltio
sustituido se ha definido anteriormente.
"Heterocicliltio" se refiere al grupo
-S-heterociclilo y "heterocicliltio sustituido"
se refiere al grupo -S-heterociclilo sustituido,
donde heterociclilo y heterociclilo sustituido.
"Heterocicliloxi" se refiere al grupo
heterociclil-O- y "heterociclil-O-
sustituido" se refiere al grupo heterociclil
sustituido-O- donde heterociclilo y heterociclilo
sustituido son como se han definido anteriormente.
"Cicloalquiltio" se refiere al grupo
-S-cicloalquilo y "cicloalquiltio sustituido"
se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido,
donde cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se han
definido anteriormente.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo
sustituido con un grupo arilo, donde alquilo y arilo son como se
definen en este documento. Este grupo se representa como alternativa
como -alquileno-arilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo
alquilo sustituido con un grupo heteroarilo, donde alquilo y
heteroarilo son como se definen en este documento. Este grupo se
representa como alternativa como
-alquileno-heteroarilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo
alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo, donde alquilo y
cicloalquilo son como se definen en este documento.
"Actividad biológica" como se usa en este
documento se refiere a una concentración de inhibición cuando se
ensaya en al menos uno de los ensayos presentados en el Ejemplo
3.
Como se usa en este documento, la expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de
ácidos o de metales alcalino-térreos no tóxicas de
los compuestos de fórmulas I, II, y/o III. Estas sales pueden
prepararse in situ durante el aislamiento final y
purificación de los compuestos de fórmulas I, II, y/o III, o
haciendo reaccionar por separado las funciones base o ácido con un
ácido orgánico o inorgánico o base adecuado, respectivamente. Las
sales representativas incluyen, aunque sin limitación, las
siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los
grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con
agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros,
bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo;
dialquilsulfatos como dimetil, dietil, dibutil, y diamilsulfatos,
haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de
decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como
bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen
productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para
formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido
oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y
ácido cítrico. Las sales de adición de base pueden prepararse in
situ durante el aislamiento final y purificación de los
compuestos de fórmulas I, II, y/o III, o haciendo reaccionar por
separado restos de ácido carboxílico con una base adecuada tal como
el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico
farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina primaria,
secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, aunque sin limitación, cationes basados en los
metales alcalinos o alcalino-térreos, tales como
sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y
similares, así como cationes amonio, amonio cuaternario, y amina,
incluyendo, aunque sin limitación amonio, tetrametilamonio,
tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas
representativas útiles para la formación de sales de adición de
bases incluyen dietilamina; etilendiamina, etanolamina,
dietanolamina, piperazina y similares.
Como se usa en este documento, la expresión
"éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que
pueden hidrolizarse in vivo eincluyenaquellos que se
descomponen en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o
una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo,
aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos,
alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto
alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de
carbono. Los ejemplos representativos de ésteres particulares
incluyen, aunque sin limitación, formiatos, acetatos, propionatos,
butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármaco farmacéuticamente
aceptable" como se usa en este documento se refiere a aquellos
profármacos de los compuestos de la presente invención que son,
dentro del alcance del sensato criterio médico, adecuados para su
uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
inferiores sin experimentar toxicidad, irritación, respuesta
alérgica, y similares, proporcional a una relación beneficio/riesgo
razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como formas
zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la
invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que
se transforman rápidamente in vivo para producir el
compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo por
hidrólisis en la sangre. Se proporciona un análisis en T. Higuchi y
V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.
14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987, ambos cuales están
incorporados en este documento por referencia.
Como se usa en este documento "agentes
anticáncer" o "agente para el tratamiento del cáncer" se
refiere a agentes que incluyen, a modo de ejemplo solamente;
agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo,
ribozimas); polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos;
miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos
antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino;
anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticáncer,
toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica
(por ejemplo, interferones e interleucinas, etc.); agentes de
inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyético;
agentes que inducen diferenciación de células tumorales (por
ejemplo, ácido retinoico todo trans, etc.); reactivos de terapia
génica; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas
tumorales; inhibidores de la angiogénesis, y similares. Numerosos
agentes diferentes están dentro del ámbito de los especialistas en
la técnica
Se entiende que en todos los grupos sustituidos
definidos anteriormente, los polímeros aportados al definir los
sustituyentes con sustituyentes adicionales a sí mismos (por
ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como
sustituyente que en sí mismo está sustituido con un grupo arilo
sustituido, etc.) no se pretenden para inclusión en este documento.
En dichos casos, la cantidad máxima de dichos sustituyentes es
tres. Es decir, que cada una de las definiciones anteriores está
limitada por una limitación que, por ejemplo, limita los grupos
arilo sustituido a -aril sustituido-(aril
sustituido)-arilo sustituido.
Asimismo, se entiende que no se pretende que las
definiciones anteriores incluyan patrones de sustitución
intolerables (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor o un
grupo hidroxilo alfa a instauración etenílica o acetilénica).
Dichos patrones de sustitución intolerables son bien conocidos para
los especialistas en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden mostrar
estereoisomería en virtud de la presencia de uno o más centros
asimétricos o quirales en los compuestos. La presente invención
contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos.
Ciertos de los compuestos de la invención comprenden átomos de
carbono asimétricamente sustituidos. Dichos átomos de carbono
asimétricamente sustituidos pueden dar lugar a que los compuestos de
la invención comprendan mezclas de estereoisómeros en un átomo de
carbono asimétricamente sustituido particular o un estereoisómero
individual. Como resultado, se incluyen en la presente invención
mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, enantiómeros
individuales, así como diastereómeros individuales de los compuestos
de la invención. Los términos configuración "S" y "R",
como se usan en este documento, son como se definen por la IUPAC
1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL
STEREOCHEMISTRY", Pure Appl. Chem. 45:13-30,
1976. Los enantiómeros deseados pueden obtenerse por síntesis
quiral a partir de materiales de partida quirales disponibles en el
mercado por procedimientos bien conocidos en la técnica, o pueden
obtenerse a partir de mezclas de los enantiómeros separando el
enantiómero deseado usando técnicas conocidas.
Los compuestos de esta invención también pueden
mostrar isomería geométrica. Los isómeros geométricos incluyen las
formas cis y trans de compuestos de la invención que tienen restos
alquenilo o alquenilenilo. La presente invención comprende los
isómeros geométricos individuales y estereoisómeros y mezclas de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
usando los siguientes procedimientos generales y procedimientos. Se
apreciará que cuando se den condiciones de proceso típicas o
preferidas (es decir,temperaturas de reacción, tiempos, proporciones
molares de reactantes, disolventes, presiones), también pueden
usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique otra
cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los
reactantes particulares o disolventes usados, pero dichas
condiciones pueden determinarse por un especialista en la técnica
por procedimiento de optimización rutinarios.
Además, como será evidente para los
especialistas en la técnica, pueden ser necesarios grupos
protectores convencionales para evitar que ciertos grupos
funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos
protectores adecuados para diversos grupos funcionales así como las
condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos
funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene
y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda
Edición, Wiley, Nueva York, 1991, y referencias citadas en ese
documento.
Los compuestos en la presente invención pueden
entenderse mejor con el siguiente Esquema sintético que ilustra
procedimientos para la síntesis de compuestos de la invención. A
menos que se indique otra cosa, los reactivos usados en los
siguientes ejemplos están disponibles en el mercado y pueden
adquirirse de vendedores tales como Sigma-Aldrich
Company, Inc. (Milwaukee, WI, EEUU).
Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse de acuerdo con el siguiente Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{4}, R^{5} R^{6}, m, y A son
como se definen en este documento.
Cada PG independientemente se refiere a un grupo
protector de amino tal como ftalamida.
Específicamente, en el Esquema 1, se combina un
derivado de cloroquinolina apropiadamente sustituido, 1a, con un
exceso de yoduro sódico típicamente de aproximadamente 2 a 20
equivalentes y preferiblemente aproximadamente 10 equivalentes en
un disolvente inerte adecuado, tal como metil etil cetona, acetona,
y similares. Después se añade un exceso de ácido yodhídrico. En una
realización, la mezcla resultante inicialmente se calienta a
temperaturas elevadas de aproximadamente 50 a aproximadamente 80ºC y
preferiblemente a reflujo durante un periodo de tiempo de
aproximadamente 2 a 12 horas seguido de mantenimiento de la reacción
a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 12 a
24 horas. Después de completarse sustancialmente la reacción, el
derivado yodoquinolina resultante 1b puede recuperarse y
opcionalmente purificarse por procedimientos convencionales tales
como precipitación, filtración, evaporación, cristalización,
cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 1b puede
usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o
aislamiento.
Después, el derivado yodoquinolina, 1b, se
disuelve mientras se agita en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano, glima, y similares manteniendo la temperatura de
la solución de aproximadamente -50 a aproximadamente -80ºC. La
agitación se continúa a esta temperatura durante aproximadamente 0,1
a 1 hora y después se añade un exceso, por ejemplo, tres
equivalentes, de un cloruro de organomagnesio, compuesto 1c, en la
solución. La adición de compuesto 1c se realiza durante un periodo
prolongado de tiempo tal como una hora. Después se añade un exceso
de un aldehído, compuesto 1c', que corresponde al cloruro de
organomagnesio, a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se
deja calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente una
hora. El alcohol resultante, 1d, puede recuperarse por
procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración,
evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como
alternativa, el compuesto 1d puede usarse directamente en la
siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
Se prepara la amina protegida, 1e, por reacción
del alcohol, 1d, con un exceso, por ejemplo, aproximadamente 3
equivalentes, de un grupo protector de amina adecuado, tal como
ftalimida. A la reacción después se le añade un exceso tanto de
trifenilfosfina como de diazodicarboxilato de diisopropilo (DIAD)
manteniendo la reacción a una temperatura de aproximadamente -20 a
aproximadamente 10ºC. La reacción se deja calentar a temperatura
ambiente y se continúa hasta que está sustancialmente completa,
típicamente de 2 a 24 horas. La amina protegida resultante 1e
después se recupera y opcionalmente se purifica por procedimientos
convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación,
cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el
compuesto 1e puede usarse directamente en la siguiente etapa sin
purificación y/o aislamiento.
El grupo protector después se retira por
técnicas convencionales para proporcionar la amina 1f que después
se recupera y opcionalmente se purifica por procedimientos
convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación,
cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el
compuesto 1f puede usarse directamente en la siguiente etapa sin
purificación y/o aislamiento.
La amina 1f se hace reaccionar en condiciones de
aminación reductora convencionales con el aldehído 1g para
proporcionar la amina sustituida 1h que después se recupera y
opcionalmente se purifica por procedimientos convencionales tales
como precipitación, filtración, evaporación, cristalización,
cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 1h puede
usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o
aislamiento.
La amina sustituida 1h después se hace
reaccionar en condiciones de amidación reductora convencionales con
cloruro de acilo 1i. Cualquier grupo protector restante en el
producto amida resultante, 1j, puede retirarse por procedimientos
convencionales y el producto puede recuperarse y purificarse por
procedimientos convencionales tales como precipitación, filtración,
evaporación, cristalización, cromatografía y similares.
Los compuestos de quinolina, 1a, están
disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de un
compuesto anilina apropiadamente sustituido como se muestra en el
siguiente Esquema 2 en el que, para propósitos ilustrativos
solamente, m es uno y R^{6} es cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{6} son como se definen en este
documento.
Específicamente, en el Esquema 2, una anilina
disponible en el mercado, compuesto 2a, se amida en condiciones
convencionales con un ligero exceso ~10%) de cloruro de propionilo
3-sustituido, 2b, para proporcionar la amida 2c que
puede recuperarse y purificarse por procedimientos convencionales
tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización,
cromatografía y similares. Después, se agita un exceso de
oxitricloruro de fósforo y 1 a 2 equivalentes de dimetilformamida
(DMF) durante típicamente aproximadamente una hora manteniendo la
reacción a una temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente
10ºC. La amida 2c después se añade por agitación y la reacción se
deja calentar a temperatura ambiente, después se calienta de
aproximadamente 60 a aproximadamente 90ºC y se continúa hasta que
está sustancialmente completa, típicamente de 2 a 24 horas.
La quinolina protegida resultante 2d después se
recupera y opcionalmente se purifica por procedimientos
convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación,
cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el
compuesto 2d puede usarse directamente en la siguiente etapa sin
purificación y/o aislamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se emplean como fármacos, los compuestos
de la presente invención se administran habitualmente en forma de
composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden administrarse
por una diversidad de vías incluyendo la oral, parenteral,
transdérmica, tópica, rectal, e intranasal. Estos compuestos son
eficaces tanto como composiciones inyectables como orales. Dichas
composiciones se preparan de un modo bien conocido en la técnica
farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Esta invención también incluye composiciones
farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de
los compuestos de la presente invención anteriores asociados con
vehículos farmacéuticamente aceptables. En la preparación de las
composiciones de esta invención, el ingrediente activo habitualmente
se mezcla con un excipiente, se diluye por un excipiente o se
encierra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de una
cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. El excipiente empleado
típicamente es un excipiente adecuado para administración a sujetos
humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como
diluyente, puede ser un material sólido,
semi-sólido, o líquido, que funciona como vehículo,
transportador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, grageas, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones,
emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o
en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un
10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y
dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos
envasados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser
necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de
partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes.
Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se muele
habitualmente a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el
compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de
partícula normalmente se ajusta por molienda para proporcionar una
distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por
ejemplo, aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones
pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como
talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, agentes humectantes,
agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales
como metil- y propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes, y
agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden
formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o
retardada del ingrediente activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
La cantidad de componente activo, que es el
compuesto de acuerdo con la presente invención, en la composición
farmacéutica y la forma monodosis del mismo puede variarse o
ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la
potencia del compuesto particular y la concentración deseada.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma monodosis, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg, habitualmente aproximadamente 5 a
aproximadamente 100 mg, ocasionalmente aproximadamente 10 a
aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas
monodosis" se refiere a unidades físicamente concretas adecuadas
como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros
mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Preferiblemente, el compuesto de la presente invención anterior se
emplea a no más de aproximadamente el 20 por ciento en peso de la
composición farmacéutica, más preferiblemente no más de
aproximadamente el 15 por ciento en peso, siendo el equilibrio
el(los) vehículo(s) farmacéuticamente
inerte(s).
El compuesto activo es eficaz sobre un amplio
intervalo de dosificación y generalmente se administra en una
cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin
embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada la
determinará un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes,
incluyendo la afección a tratar, la gravedad de la afección que se
está tratando, la vía elegida de administración, el compuesto real
administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la
gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
En uso terapéutico para tratar, o combatir, el
cáncer en animales de sangre caliente, los compuestos o
composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán por
cualquier vía apropiada, tal como oral, tópica, transdérmica, y/o
parenteral a una dosificación para obtener y mantener una
concentración, es decir, una cantidad, o nivel sanguíneo de
componente activo en el animal que está experimentando tratamiento
que será terapéuticamente eficaz. Generalmente, dicha cantidad
terapéuticamente eficaz de dosificación de componente activo (es
decir,una dosificación eficaz) estará en el intervalo de
aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 50 mg por kilogramo de
peso corporal, más preferiblemente aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un
excipiente farmacéutico para formar una composición de
preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un
compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a
estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende
que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la
composición de modo que la composición pueda subdividirse
fácilmente en formas monodosis igual de eficaces tales como
comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida
después se subdivide en formas monodosis del tipo descrito
anteriormente que contienen de, por ejemplo, 0,1 a aproximadamente
500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de la presente
invención pueden revestirse o componerse de otro modo para
proporcionar una forma farmacéutica que produzca la ventaja de
acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede
comprender un componente de dosificación interno y un componente de
dosificación externo, estando el último en forma de una envuelta
sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una
capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el
estómago y permitir que el componente interno pase intacto al
duodeno o se retarde en la liberación. Puede usarse una diversidad
de materiales para dichas capas entéricas o revestimientos,
incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de
ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol
cetílico, y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en que pueden incorporarse
las nuevas composiciones de la presente invención para
administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas,
jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas,
y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite
de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de
coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículo
farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha
descrito supra. Preferiblemente las composiciones se
administran por la vía respiratoria oral o nasal para un efecto
local o sistémico. Las composiciones en disolventes
farmacéuticamente aceptables preferiblemente pueden nebulizarse
usando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse
directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo
nebulizador puede unirse a una mascarilla facial, o máquina de
respiración de presión positiva intermitente. Pueden administrarse
composiciones en solución, suspensión, o polvo, preferiblemente por
vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación
de un modo apropiado.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la presente
invención.
Ejemplo de Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
Los ingredientes anteriores se mezclan y cargan
en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
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Ejemplo de Formulación
2
Se prepara una fórmula de comprimido usando los
siguientes ingredientes:
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos, que pesan cada uno 240 mg.
\newpage
Ejemplo de Formulación
3
Se prepara una formulación de inhalación de
polvo seco que contiene los siguientes componentes:
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
la mezcla se añade a un aparato de inhalación de polvo seco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
4
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno
30 mg de ingrediente activo, del siguiente modo
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 20 y se mezclan
minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, que después se pasan a través de un tamiz
U.S de malla 16. Los gránulos producidos de este modo se secan de
50ºC a 60ºC y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. El
carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio, y talco,
previamente pasados a través de un tamiz U.S de malla Nº 30,
después se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se
comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos
que pesan cada uno 120 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
5
Se preparan cápsulas, que contienen cada una 40
mg de medicamento del siguiente modo:
El ingrediente activo, almidón y estearato de
magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº
20, y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150
mg.
\newpage
Ejemplo de Formulación
6
Se preparan supositorios, que contienen cada uno
25 mg de ingrediente activo del siguiente modo:
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo
necesario. La mezcla después se vierte en un molde de supositorio
de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
7
Se preparan suspensiones, que contienen cada una
50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml del siguiente modo:
El ingrediente activo, sacarosa y goma xantana
se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 10, y
después se mezclan con una solución preparada previamente de la
celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica en agua. El
benzoato sódico, aroma, y color se diluyen con algo de agua y se
añaden con agitación. Después se añade suficiente agua para
producir el volumen requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
8
El ingrediente activo, almidón, y estearato de
magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº
20, y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425,0
mg.
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Ejemplo de Formulación
9
Puede prepararse una formulación subcutánea del
siguiente modo:
\newpage
Ejemplo de Formulación
10
Puede prepararse una formulación tópica del
siguiente modo:
La parafina blanda blanca se calienta hasta
fundirse. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan
y se agitan hasta disolverse. El ingrediente activo se añade y se
continúa la agitación hasta dispersarse. Después, la mezcla se
enfría hasta un sólido.
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Ejemplo de Formulación
11
Puede prepararse una formulación intravenosa del
siguiente modo:
Otra formulación preferida empleada en los
procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de
suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches
transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o
discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades
controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el
suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica.
Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 5.023.252,
incorporada en este documento por referencia. Dichos parches pueden
construirse para el suministro continuo, por pulsos, o a petición de
agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica al cerebro, directa o
indirectamente. Las técnicas directas habitualmente implican la
colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema
ventricular del huésped para evitar la barrera
hemato-encefálica. Uno de dichos sistemas de
suministro implantables usado para el transporte de factores
biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe
en la Patente de Estados Unidos 5.011.472 que se incorpora en este
documento por referencia.
Las técnicas indirectas, que generalmente se
prefieren, habitualmente implican formular las composiciones para
proporcionar el diseño de profármacos del fármaco por la conversión
de fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles. El diseño de
profármacos generalmente se consigue a través del bloqueo de los
grupos hidroxi, carbonilo, sulfato, y amina primaria presente en el
fármaco para volver al fármaco más liposoluble y susceptible al
transporte a través de la barrera hemato-encefálica.
Como alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos puede
potenciarse por infusión intra-arterial de
soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la
barrera hemato-encefálica.
Pueden encontrarse otras formulaciones adecuadas
para su uso en la presente invención en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17ª ed.
(1985).
Como se ha indicado anteriormente, los
compuestos descritos en este documento son adecuados para su uso en
una diversidad de sistemas de suministro de fármacos descritos
anteriormente. Además, para potenciar la semi-vida
sérica in vivo del compuesto administrado, los compuestos
pueden encapsularse, introducirse en la luz de liposomas,
prepararse en forma de coloide, o pueden emplearse otras técnicas
convencionales que proporcionen una semi-vida
sérica prolongada de los compuestos. Está disponible una diversidad
de procedimientos para preparar liposomas, como se describe en, por
ejemplo;Szoka, y col., Patentes de Estados Unidos Nº 4.235.871,
4.501.728 y 4.837.028 cada una de las cuales se incorpora en este
documento por referencia.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para inhibir la actividad de Quinesina KSP. En un aspecto,
el trastorno que está mediado, al menos en parte por KSP es un
trastorno proliferativo celular. La expresión "trastorno
proliferativo celular" o "trastorno proliferativo de las
células" se refiere a enfermedades que incluyen, por ejemplo,
cáncer, tumor, hiperplasia, reestenosis, hipertrofia cardiaca,
trastorno inmune e inflamación. La presente invención proporciona
procedimientos para tratar a un sujeto humano o animal que necesite
dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas
l-III, solo o en combinación con otros agentes
anticáncer.
Los compuestos de la invención son útiles in
vitro o in vivo para inhibir el crecimiento de células
cancerosas. El término "cáncer" se refiere a enfermedades
cancerosas incluyendo, por ejemplo, de pulmón y bronquios;
próstata; mama; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado
y conducto biliar intrahepático; riñón y pelvis renal; vejiga
urinaria; cuerpo uterino; cuello del útero; ovario; mieloma
múltiple; esófago; leucemia mielogénica aguda; leucemia mielogénica
crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad
bucal y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin;
melanoma; y adenoma velloso de colon.
El cáncer también incluye tumores o neoplasmas
seleccionados entre el grupo constituido por carcinomas,
adenocarcinomas y sarcomas.
Además, el tipo de cáncer puede seleccionarse
entre el grupo constituido por crecimiento de tumores
sólidos/malig-
nidades, carcinoma mixoide y de células redondas, tumores localmente avanzados, carcinoma de tejido blando humano, metástasis cancerosa, carcinoma de células escamosas, carcinoma esofágico de células escamosas, carcinoma oral, linfoma de células T cutáneo, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de la corteza suprarrenal, tumores productores de ACTH, cánceres macrocíticos, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, tumores malignos del tracto genital femenino, tumores malignos del tracto genital masculino, cáncer renal, cáncer cerebral, cánceres óseos, cánceres cutáneos, cáncer de la tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cáncer de la vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitoma, y sarcoma de Kaposi.
nidades, carcinoma mixoide y de células redondas, tumores localmente avanzados, carcinoma de tejido blando humano, metástasis cancerosa, carcinoma de células escamosas, carcinoma esofágico de células escamosas, carcinoma oral, linfoma de células T cutáneo, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de la corteza suprarrenal, tumores productores de ACTH, cánceres macrocíticos, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, tumores malignos del tracto genital femenino, tumores malignos del tracto genital masculino, cáncer renal, cáncer cerebral, cánceres óseos, cánceres cutáneos, cáncer de la tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cáncer de la vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitoma, y sarcoma de Kaposi.
Un compuesto o composición de esta invención
puede administrarse al mamífero por una vía adecuada, tal como
oral, intravenosa, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, o
intranasal.
Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres
humanos y otros primates, mascotas o animales de compañía, tales
como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas,
ratones y conejos, y animales de granja, tales como caballos,
cerdos, ovejas, y cavas.
Los tumores o neoplasias incluyen crecimientos
de células tisulares en los que la multiplicación de las células
está descontrolada y es progresiva. Algunos de dichos crecimientos
son benignos, pero otros se llaman "malignos" y pueden
conducir a la muerte del organismo. Las neoplasias malignas o
"cánceres" se distinguen de los crecimientos benignos porque,
además de mostrar proliferación celular agresiva, pueden invadir los
tejidos adyacentes y metastatizar. Además, las neoplasias malignas
se caracterizan porque muestran una pérdida mayor de diferenciación
(mayor "desdiferenciación") y organización con relación a otra
y a tejidos adyacentes. Esta propiedad se llama
"anaplasia".
Los compuestos que tienen la actividad biológica
deseada pueden modificarse según sea necesario para proporcionar
propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas
(por ejemplo, estabilidad in vivo,
bio-disponibilidad), o la capacidad para detectarse
en aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad puede ensayarse en
una diversidad de modos tales como midiendo la
semi-vida de los compuestos durante la incubación
con peptidasas o plasma o suero humano.
Para propósitos de diagnóstico, puede unirse una
amplia diversidad de marcadores a los compuestos, que pueden
proporcionar, directa o indirectamente, una señal detectable. Por
tanto, los compuestos y/o composiciones de la presente invención
pueden modificarse en una diversidad de modos para una diversidad de
propósitos finales reteniendo al mismo tiempo la actividad
biológica. Además, pueden introducirse diversos sitios reactivos
para unirlos a partículas, sustratos sólidos, macromoléculas, y
similares.
Los compuestos marcados pueden usarse en una
diversidad de aplicaciones in vivo o in vitro. Puede
emplearse una amplia diversidad de marcadores, tales como
radionúclidos (por ejemplo, radioisótopos que emiten gamma tales
como tecnecio-99 o indio-111),
agentes fluorescentes (por ejemplo, fluoresceína), enzimas,
sustratos enzimáticos, cofactores enzimáticos, inhibidores
enzimáticos, compuestos quimioluminiscentes, compuestos
bioluminescentes, y similares. Los especialistas en la técnica
conocerán otros marcadores adecuados para unirlos a los complejos,
o serán capaces de averiguar esto usando experimentación rutinaria.
La unión de estos marcadores se consigue usando técnicas
convencionales comunes para los especialistas en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
son adecuadas para su uso en una diversidad de sistemas de
suministro fármacos. Las formulaciones adecuadas para su uso en la
presente invención se encuentran en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17ª ed.
(1985).
La cantidad administrada al paciente variará
dependiendo de lo que se está administrando, el propósito de la
administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del
paciente, el modo de administración, y similares. En aplicaciones
terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya
padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al
menos detener parcialmente el progreso o síntomas de la enfermedad
y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se
define como "dosis terapéuticamente eficaz". Las cantidades
eficaces para este uso dependerán de la patología que se está
tratando así como del criterio del médico que está atendiendo
dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad,
trastorno o afección, la edad, peso y estado general del paciente,
y similares.
Los compuestos administrados a un paciente
típicamente están en forma de composiciones farmacéuticas descritas
anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas
de esterilización convencionales, o pueden filtrarse a esterilidad.
Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para su uso como
tales, o liofilizadas, combinándose la preparación liofilizada con
un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las
preparaciones de compuesto típicamente será entre aproximadamente 3
y 11, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 9 y mucho más
preferiblemente de aproximadamente 7 a 8. Se entenderá que el uso de
ciertos de los excipientes, vehículos, o estabilizadores anteriores
producirá la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos
y/o composiciones de la presente invención variará de acuerdo con,
por ejemplo, el uso particular para el que está preparado el
tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y
estado del paciente, y el criterio del médico que prescribe. Por
ejemplo, para administración oral, la dosis típicamente estará en
el intervalo de aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 50 mg por
kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso
corporal por día. Como alternativa, para administración intravenosa,
la dosis típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 5
\mug a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal,
preferiblemente de aproximadamente 500 \mug a aproximadamente
5000 \mug por kilogramo de peso corporal. Las vías alternativas
de administración contempladas incluyen, aunque sin limitación,
intranasal, transdérmica, inhalada, subcutánea e intramuscular. Las
dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a
dosis derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos
animales.
En general, los compuestos y/o composiciones de
la presente invención se administrarán en una cantidad
terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de
administración aceptados para agentes que sirven para utilidades
similares. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos
pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales
en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para
determinar la DL_{50} (la dosis letal para el 50% de la
población) y la DE_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el
50% de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y
terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la
relación DL_{50}/DE_{50}. Se prefieren compuestos que muestran
grandes índices terapéuticos.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo
celular y estudios animales pueden usarse para formular un intervalo
de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación de
dichos compuestos está preferiblemente dentro de un intervalo de
concentraciones en circulación que incluyen la DE_{50} con porca o
ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este
intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía
de administración utilizada. Para cualquier compuesto y/o
composición usada en el procedimiento de la invención, la dosis
terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de
ensayos de cultivo celular. Una dosis puede formularse en modelos
animales para conseguir un intervalo de concentración plasmática en
circulación que incluye la CI_{50} (la concentración del compuesto
de ensayo que consigue una inhibición de actividad la mitad de la
máxima) determinada en cultivo celular. Dicha información puede
usarse para determinar más exactamente las dosis útiles en seres
humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, por
cromatografía líquida de alto rendimiento.
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos
se ofrecen para ilustrar esta invención y no se entienden de ningún
modo como limitantes del alcance de esta invención.
Con referencia a los siguientes ejemplos, los
compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los
procedimientos descritos en este documento, u otros procedimientos,
que son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos y/o intermedios se caracterizaron
por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando un
sistema de cromatografía Waters Millenium con un Módulo de
Separación 2690 (Milford, MA). Las columnas analíticas eran Alltima
C-18 de fase inversa, 4,6 x 250 mm de Alltech
(Deerfield, IL). Se usó elución en gradiente, típicamente partiendo
con acetonitrilo al 5%/agua al 95% y progresando hasta acetonitrilo
al 100% durante un periodo de 40 minutos. Todos los disolventes
contenían ácido trifluoroacético al 0,1% (TFA). Los compuestos se
detectaron por absorción de luz ultravioleta (UV) a 220 o 254 nm.
Los disolventes de HPLC eran de Burdick and Jackson (Muskegan, Ml),
o Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). En algunos casos, se evaluó la
pureza por cromatografía en capa fina (CCF) usando placas de gel de
sílice reforzadas con vidrio o plástico, tales como, por ejemplo,
láminas flexibles Baker-Flex Silica Gel
1B2-F. Los resultados de CCF se detectaron
fácilmente de forma visual en luz ultravioleta, o empleando
técnicas de tinción bien conocidas de vapor de yodo y otras
diferentes.
Se realizó análisis espectrométrico de masas en
uno de dos instrumentos EMCL: un Waters System (HPLC Alliance HT y
un espectrómetros de masas Micromass ZQ; Columna: Eclipse
XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema disolvente:
acetonitrilo al 5-95% (o 35-95%, o
65-95% o 95-95%) en agua con TFA al
0,05%; caudal 0,8 ml/min; intervalo de peso molecular
500-1500; Voltaje cónico 20 V; temperatura de
columna 40ºC) o un Hewlett Packard System (HPLC Series 1100;
Columna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema
disolvente: acetonitrilo al 1-95% en agua con TFA al
0,05%; caudal 0,4 ml/min; intervalo de peso molecular
150-850; Voltaje cónico 50 V; temperatura de columna
30ºC). Todas las masas se presentaron como las de los iones
parentales protonados.
El análisis de EMCG se realiza en un instrumento
Hewlett Packard (cromatógrafo de gases HP6890 Series con un Mass
Selective Detector 5973; volumen inyector: 1 \mul; temperatura de
columna inicial: 50ºC; temperatura de columna final: 250ºC; tiempo
de rampa: 20 minutos; caudal de gas: 1 ml/min; columna: fenilo metil
siloxano al 5%, Modelo Nº HP 190915-443,
dimensiones: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
El análisis de resonancia magnética nuclear
(RMN) se realizó sobre alguno de los compuestos con un RMN Varian
300 MHz (Palo Alto, CA). La referencia espectral era TMS o el
desplazamiento químico conocido del disolvente. Algunas muestras de
compuesto se procesaron a temperaturas elevadas (por ejemplo, 75ºC)
para promover la solubilidad aumentada de la muestra.
La pureza de algunos compuestos de la invención
se evalúa por análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Los puntos de fusión se determinan en un aparato
Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).
Las separaciones preparativas se realizaron
usando un sistema de cromatografía Flash 40 y
KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), o por
cromatografía en columna ultrarrápida usando material de lecho de
gel de sílice (malla 230-400), o por HPLC usando
una columna de fase inversa C-18. Los disolventes
típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y cromatografía
en columna ultrarrápida eran diclorometano, metanol, acetato de
etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina. Los
disolventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa eran
concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido
trifluoroacético al 0,1%.
A menos que se indique otra cosa todas las
temperaturas están en grados Celsius. Además, en estos ejemplos y
en otras partes, las abreviaturas tienen los siguientes
significados:
- \mug =
- microgramos
- \mul =
- microlitro
- \muM =
- micromolar
- ac =
- acuoso
- DCM =
- diclorometano
- DIAD =
- diazodicarboxilato de diisopropilo
- DIEA =
- diisopropiletilamina
- DMAP =
- dimetilaminopiridina
- DMF =
- dimetilformamida
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- equiv. =
- equivalente(s)
- g =
- gramo
- h =
- hora
- HPLC =
- cromatografía líquida de alto rendimiento
- kg =
- kilogramo
- l =
- litro
- M =
- molar
- mg =
- miligramo
- min =
- minuto
- ml =
- mililitro
- mM =
- milimolar
- mmol =
- milimol
- mol =
- mol
- N =
- normal
- nm =
- nanómetro
- PTFE =
- politetrafluoroetileno, teflón
- ta =
- temperatura ambiente
- THF =
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La quinolina 10 se prepara por procedimientos
descritos en este documento o procedimientos convencionales
conocidos en la técnica. A una solución de quinolina 10 (1 equiv., 5
g) y yoduro sódico (10 equiv., 29,5 g) en metil etil cetona (40
ml), se añadió ácido yodhídrico (exceso, 20 ml). La reacción se
llevó a reflujo a 80ºC durante 8 h y después se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo
se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado, solución de
tiosulfato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio con carbón
vegetal, se filtró a través de celite y se concentró. El aceite
marrón se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo 7,5 g
del compuesto del título 11 en forma de un aceite marrón verdoso que
se almacenó a 0ºC.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-bencil-2-yodoquinolina
11 (1 equiv., 1,45 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a -78ºC, se
añadió cloruro de isopropil magnesio (3 equiv., 6,3 ml). El color de
la solución se cambió de verde a naranja en 1 h. Se añadió
isobutiraldehído 12 (3 equiv., 1,15 ml) y la mezcla de reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra
hora. Se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado, cloruro sódico saturado, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo 150 mg de
1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol
13.
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol
13 (102 mg, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (3 ml) a 0ºC, se
añadió ftalimida (154 mg, 3 equiv.), trifenilfosfina (138 mg, 1,5
equiv.), y DIAD (1,5 equiv., 1,04 \mul). La reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El
disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado, cloruro
sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida
produciendo 91 mg de
2-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
14 en forma de un aceite
amarillo.
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-amina
14 (91 mg, 1 equiv.) en etanol (2 ml), se añadió hidrazina (10
\mul, 1,5 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una hora pero se detectó muy poco producto. Se calentó a
40ºC durante 3 h y se detectó el 27% de material de partida. Se
añadió más hidrazina (10 \mul, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción
se agitó durante otra media hora. El precipitado se filtró a través
de un filtro de PTFE y se lavó con más CH_{2}Cl_{2}. El filtrado
se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida produciendo 31 mg de
1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-amina
15 en forma de un aceite trans-
parente.
parente.
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-amina
15 (31 mg, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se añadió aldehído
16 (0,8 equiv., 17 mg), triacetoxi borohidruro sódico, y ácido
acético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura
ambiente. Se añadió agua y después se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico
saturado, cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró produciendo 46 mg de
2-(3-{[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
17.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3-{[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
17 (15 mg, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), se añadió cloruro
de 3-fluoro-4-metil
benzoílo 18 (11 mg, 2 equiv.). El cloruro de benzoílo 18 se prepara
usando medios convencionales conocidos en la técnica. Después se
añade trietilamina (18 \mul, 4 equiv.). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
interrumpió añadiendo agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato
sódico saturado, cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró produciendo 19 mg de
N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-N-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-4-metilbenzamida
19.
\newpage
Etapa
7
A una solución de
N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-N-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-4-metilbenzamida
19 (19 mg, 1 equiv.) en etanol (1 ml), se añadió hidrazina (3
\mul, 3 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h después se calentó a 40ºC durante otra hora. El
precipitado se filtró a través de un filtro de PTFE y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró y se purificó por
cromatografía ultrarrápida produciendo 2 mg de
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida
2 en forma de un sólido blanco.
Se sintetizó
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida
4 siguiendo las etapas y después empleando procedimientos similares
en las etapas 3-7 del ejemplo 1 partiendo con
1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol
en lugar de
1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol
en la etapa 3 del ejemplo 1.
Etapa
1
A una mezcla de 3-cloroanilina
(8,3 ml, 78,4 mmol), DMAP (1,0 g, 7,8 mmol), y piridina (6,9 ml,
86,2 mmol) en DCM anhidro (150 ml) a 0ºC, se añadió cloruro de
3-fenilpropionilo (12,8 ml, 86,2 mmol). La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de N_{2}
durante una noche. Se añadió DCM en exceso a la mezcla de reacción.
La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (3 x), NaHCO_{3} saturado (3
x) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se retiró
al vacío produciendo 21,6 g de
N-(3-clorofenil)-3-fenilpropanamida
21 en forma de un sólido bruto de color melocotón.
Etapa
2
A POCl_{3} (28,7 ml, 308 mmol) a 0ºC, se
añadió DMF (4,5 ml, 57,8 mmol) gota a gota. La solución se agitó a
0ºC durante una hora. Se añadió
N-(3-clorofenil)-3-fenilpropanamida
(10 g, 38,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y después se calentó a 75ºC durante 18 horas.
La mezcla de reacción caliente se vertió en 500 ml de hielo y se
extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron, y el disolvente se retiró al vacío. El
producto bruto se purificó en el sistema de purificación ISCO usando
acetato de etilo (0-100%) en hexano como disolvente
de elución produciendo 8,1 g (28,1 mmol, 73%) de
3-bencil-2,7-dicloroquinolina
22 en forma de un sólido blanco.
Etapa
3
Una mezcla de
3-bencil-2,7-dicloroquinolina
(3,0 g, 10,4 mmol) y yoduro sódico (15,6 g, 104 mmol) en 30 ml de
metil etil cetona se calentó a 80ºC. A esto se añadió ácido
yodhídrico (1,13 ml, 13,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
80ºC durante 1,5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente.
La reacción se interrumpió con H_{2}O. Se añadió acetato de etilo
en exceso a la mezcla de reacción y la fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado, Na_{2}S_{2}O_{3} saturado y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío
produciendo 3,9 g (10,3 mmol, 99%) de
3-bencil-7-cloro-2-yodo-quinolina
23 en forma de un sólido castaño.
Etapa
4
A una solución de
3-bencil-7-cloro-2-yodo-quinolina
(1,5 g, 3,95 mmol) en 15 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadió
cloruro de isopropilmagnesio (5,93 ml, 11,85 mmol). Después de
agitar a -78ºC durante 30 minutos, se añadió DMF (1,53 ml, 19,8
mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente durante dos horas. Después se interrumpió con
NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y el disolvente se retiró al vacío produciendo 1,23 g
de
3-bencil-7-cloroquinolina-2-carbaldehído
24 en forma de un aceite marrón.
Etapa
5
A una solución de
3-bencil-7-cloroquinolina-2-carbaldehído
(1,23 g, 4,4 mmol) en DCM anhidro (12 ml) a -78ºC, se añadió
cloruro de isopropilmagnesio (6,6 m, 13,2 mmol). La solución
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una
hora. La mezcla de reacción después se inactivó con NH_{4}Cl
saturado y se extrajo con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y el
disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se sometió
a cromatografía en columna ultrarrápida usando un sistema de
purificación ISCO. La elución en hexanos con un gradiente de acetato
de etilo (0-100%) produjo
1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropan-1-ol
25 (0,44 g, 1,3 mmol, 30%) en forma de un aceite rojo.
Los compuestos de la siguiente tabla pueden
prepararse usando la metodología descrita en los previos Ejemplos y
Procedimientos. Los materiales de partida usados en la síntesis son
reconocibles para un especialista en la técnica y están disponibles
en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos conocidos.
Los compuestos se nombraron usando ACD/Name Batch Versión 5.04
(Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Ontario;
www.acdlabs.com)
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo proporciona un ensayo in
vitro representativo para determinar la actividad KSP in
vitro. Se adquirieron microtúbulos purificados obtenidos de
cerebro bovino de Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA). El
dominio motor de KSP humana (Eg5, KNSL1) se clonó, se expresó, y se
purificó a más del 95% de homogeneidad. Se adquirió Verde Biomol de
Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, Reino
Unido). Los microtúbulos y la proteína motora KSP (es decir,el
dominio motor de KSP) se diluyeron en tampón de ensayo
(Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 1 mM, DTT 10 mM
y 0,25 mg/ml de BSA) a una concentración final de 35 \mug/ml de
microtúbulos y KSP 45 nM. La mezcla microtúbulo/KSP después se
pre-incubó a 37ºC durante 10 min para promover la
unión de KSP a microtúbulos.
A cada pocillo de la placa de ensayo (placa de
384 pocillos) que contenía 1,25 \mul de inhibidor o compuesto de
ensayo en DMSO (o DMSO solamente en el caso de controles) se
añadieron 25 \mul de solución de ATP (ATP diluido a una
concentración de 300 \muM en tampón de ensayo) y 25 \mul de la
solución de microtúbulo/KSP descrita anteriormente. Las placas se
incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la
incubación, se añadieron 65 \mul de Verde Biomol (un colorante
basado en verde malaquita que detecta la liberación de fosfato
inorgánico) a cada pocillo. Las placas se incubaron durante
5-10 minutos adicionales, después se determinó la
absorbancia a 630 nm usando un lector de placas Victor II. La
cantidad de absorbancia a 630 nm correspondía a la cantidad de
actividad KSP en las muestras. La CI_{50} de cada inhibidor o
compuesto de ensayo se determinó después en base a la disminución
en la absorbancia a 630 nm a cada concentración, mediante regresión
no lineal usando XLFit para Excel o el software de análisis de
datos Prism de GraphPad Software Inc.
Los compuestos de la invención preferidos tienen
una actividad biológica medida por una CI_{50} para el Ejemplo 3
por debajo de menos de aproximadamente 1 mM, teniendo las
realizaciones preferidas una actividad biológica de menos de
aproximadamente 25 \muM, teniendo las realizaciones
particularmente preferidas una actividad biológica de menos de
aproximadamente 1000 nM, y teniendo las realizaciones más preferidas
una actividad biológica de menos de aproximadamente 100 nM.
Claims (37)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es un número entero de 0 a 3;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por acilamino, carboxil éster, y alquilo C_{1} a C_{5}
opcionalmente sustituido con hidroxi, o halo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{5};
R^{3} es -C(=X)-A, en el que A
se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo,
heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden estar
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi
C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y X es oxígeno o
azufre;
R^{4} es
-alquilen-heterociclilo o
-alquilen-NR^{7}R^{8} en los que alquileno es un
alquileno de cadena lineal C_{1} a C_{4}; R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, arilalquilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por L-A^{1}, en el que A^{1} se selecciona entre
el grupo constituido por arilo, heteroarilo, heterociclilo, y
cicloalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a
C_{4}, halo, hidroxi, y nitro y en el que L se selecciona entre el
grupo constituido por oxígeno, NR^{9} donde R^{9} es hidrógeno
o alquilo, -S(O)q- donde q es cero, uno o dos, y
alquileno C_{1} a C_{5}, opcionalmente sustituido con hidroxi,
halo, o acilamino; y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo C_{2} a C_{5},
alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi C_{1} a C_{5},
halo, y hidroxi;
o sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, estando
representado el compuesto por la fórmula II:
en la
que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por arilo,
heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden
estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
cada R^{6} se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a C_{5}, alquenilo
C_{2} a C_{5}, alquinilo C_{2} a C_{5}, -CF_{3}, alcoxi
C_{1} a C_{5}, halo e hidroxilo;
R^{11} es alquilo C_{2} a C_{3};
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo;
m es un número entero igual a 0 a 2;
n es un número entero igual a 1 a 3; y
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, estando
representado el compuesto por la fórmula III:
en la
que:
A^{2} y A^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por arilo,
heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden
estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, y nitro;
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{4}, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo;
p es un número entero igual a 1 a 4;
o sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{5}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es isopropilo o t-butilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno o metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es oxígeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es arilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es fenilo o naftilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es heteroarilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A se selecciona entre el grupo constituido por piridinilo,
imidazolilo, furanilo, pirazolilo, y tiazolilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es cicloalquilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es ciclohexilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
el grupo constituido por cloro, metilo, bromo, fluoro, nitro,
-CF_{3}, metoxi, y t-butilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que -C(O)-A se selecciona entre el grupo
constituido por:
(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)carbonilo;
(5-metilimidazol-4-il)carbonilo;
(naft-2-il)carbonilo;
(piridin-3-il)carbonilo;
(piridin-4-il)
carbonilo;
3,4-difluorobenzoílo;
3,4-dimetilbenzoílo;
3,5-dimetilpirazol-3-ilcarbonilo;
2-(3-aminopropanamido)-4-metilbenzoílo;
2,4-difluorobenzoílo;
2,6-difluorobenzoílo;
2-clorobenzoílo;
2-cloropiridin-3-ilcarbonilo;
2-cloropiridin-5-ilcarbonilo;
2-fluorobenzoílo;
2-metoxibenzoílo;
3,4-diclorobenzoílo;
3-clorobenzoílo;
3-fluoro-4-metilbenzoílo;
4-bromobenzoílo;
4-clorobenzoílo;
4-hidroxibenzoílo;
4-metoxibenzoílo;
4-metil-3-fluorobenzoílo;
4-metilbenzoílo;
4-nitrobenzoílo;
4-t-butilbenzoílo;
4-trifluorometilbenzoílo;
benzoílo;
ciclohexilcarbonilo;
furan-3-ilcarbonilo;
piridin-2-ilcarbonilo;
y
tiazol-4-ilcarbonilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que -C(O)-A se selecciona entre el grupo
constituido por
4-metil-3-fluorobenzoílo,
4-metilbenzoílo, y
3,4-dimetilbenzoílo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por:
3-(bencilamino)propilo;
3-(ciclobutilamino)propilo;
3-(ciclohexilmetilamino)propilo;
3-(dietilamino)propilo;
3-(isopropilamino)propilo;
3-[(3-trifluorometilpiridin-6-il)amino]propilo;
3-aminopropilo;
2-aminoetilo;
piperidin-3-ilmetilo;
y
pirrolidin-3-ilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es 3-aminopropilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es alquileno-A^{1} y A^{1} es
arilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el
que R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por:
bencilo;
2-metilbencilo;
3,5-difluorobencilo;
3-acetilaminobencilo;
3-fluorobencilo;
3-hidroxibencilo;
4-clorobencilo;
4-difluorobencilo; y
4-metilbencilo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
flúor, cloro, metilo, bromo, etilo, vinilo, metoxi, fenilo, etinilo,
y -CF_{3}.
22. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que m es 1 y n es 1.
23. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{11} es isopropilo.
24. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que p es 3.
25. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{12} y R^{13} son hidrógeno.
26. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que A^{2} es fenilo.
27. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que A^{2} es fenilo.
28. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que p es 3.
29. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{12} y R^{13} son hidrógeno.
30. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencilquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-dimetilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida;
N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloroquinolin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida;
y
sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
31. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. La composición de la reivindicación 31 que
comprende además al menos un agente adicional para el tratamiento
del cáncer.
33. La composición de la reivindicación 31, en
la que el agente adicional para el tratamiento del cáncer se
selecciona entre el grupo constituido por irinotecano, topotecano,
gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo,
leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel,
tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca,
antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
34. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para la fabricación de un
medicamento para tratar un cáncer seleccionado entre el grupo
constituido por cáncer de pulmón y bronquios; próstata; mama;
páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado y conducto
biliar intrahepático; riñón y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo
uterino; cuello del útero; ovario; mieloma múltiple; esófago;
leucemia mielogénica aguda; leucemia mielogénica crónica; leucemia
linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad bucal y faringe;
laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma
velloso de colon.
35. El uso de la reivindicación 34 que comprende
además administrar al paciente mamífero un agente adicional para el
tratamiento del cáncer.
36. El uso de la reivindicación 35, en el que el
agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona entre
el grupo constituido por irinotecano, topotecano, gemcitabina,
imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo,
leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel,
tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca,
antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
37. Un compuesto definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 30 para tratar un cáncer seleccionado
entre el grupo constituido por cáncer de pulmón y bronquios,
próstata, mama, páncreas, colon y recto, tiroides, estómago, hígado
y conducto biliar intrahepático; riñón y pelvis renal, vejiga
urinaria, cuerpo uterino, cuello del útero, ovario; mieloma
múltiple, esófago, leucemia mielogénica aguda; leucemia mielogénica
crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide; cerebro; cavidad
bucal y faringe; laringe; intestino delgado, linfoma no Hodgkin;
melanoma; y adenoma velloso de colon.
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