PL231063B1 - Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe - Google Patents

Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe

Info

Publication number
PL231063B1
PL231063B1 PL403491A PL40349113A PL231063B1 PL 231063 B1 PL231063 B1 PL 231063B1 PL 403491 A PL403491 A PL 403491A PL 40349113 A PL40349113 A PL 40349113A PL 231063 B1 PL231063 B1 PL 231063B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
dihydro
sulfonyl
indoline
amine
Prior art date
Application number
PL403491A
Other languages
English (en)
Other versions
PL403491A1 (pl
Inventor
Stanisław Wiesław Pikul
Wiesław Marek Cholody
Original Assignee
Oncoarendi Therapeutics Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncoarendi Therapeutics Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia filed Critical Oncoarendi Therapeutics Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority to PL403491A priority Critical patent/PL231063B1/pl
Priority to IN569KON2015 priority patent/IN2015KN00569A/en
Priority to CN201480002363.7A priority patent/CN104619697A/zh
Priority to AU2014252281A priority patent/AU2014252281A1/en
Priority to EP14719203.3A priority patent/EP2875017A1/en
Priority to CA2883014A priority patent/CA2883014A1/en
Priority to JP2015538627A priority patent/JP2015535239A/ja
Priority to PCT/IB2014/060200 priority patent/WO2014167446A1/en
Priority to US14/249,226 priority patent/US9095575B2/en
Priority to US14/307,272 priority patent/US8981114B2/en
Publication of PL403491A1 publication Critical patent/PL403491A1/pl
Publication of PL231063B1 publication Critical patent/PL231063B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C07C247/06—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są nowe, rozpuszczalne w wodzie 2-aminoimidazoliny pochodne o wzorze ogólnym (I), jak również pewne prekursory wzoru (I), które stanowią bardzo mocne induktory zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M. W potraktowanych komórkach nowotworowych związki o wzorze (I) dają profil wyrażania genów odmienny od znanych środków przeciwmitotycznych. Wynalazek obejmuje także sposoby wytwarzania związków, i stosowania związków do leczenia raka lub innych chorób ssaków, które cechują niepożądanie wysokie poziomy rozrostu komórkowego.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, które posiadają aktywność przeciwnowotworową. W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 2-amino-imidazoliny mające rozmaite podstawniki sulfonylowe w pozycji 1 oraz grupę izo-propylową lub fenylową w pozycji 4, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty, oraz pochodne 2-iminoimidazolidyny mające rozmaite podstawniki sulfonylowe w pozycji 1 oraz grupę izo-propylową lub fenylową w pozycji 4, oraz grupę tert-butyloksy karbonylową w pozycji 4, ich zastosowanie jako leków przeciwnowotworowych i kompozycje farmaceutyczne zawierające je jako składniki aktywne.
Cykl komórkowy stanowi uporządkowany zestaw zdarzeń, którego kulminację stanowi wzrost komórki i podział na dwie komórki potomne. Składa się on z czterech odrębnych etapów: faza G1 (G1); synteza (S); faza G2 (G2) i mitoza lub podział komórki (M). Regulacja cyklu komórkowego jest bardzo złożona i obejmuje regulację na szeregu poziomów. Punkty kontrolne cyklu komórkowego stanowią szlaki przemian regulacyjnych, które regulują kolejność i czas przejść cyklu komórkowego i zapewniają, że zdarzenia krytyczne, takie jak replikacja DNA i segregacja chromosomów, zostają prawidłowo zakończone przed dopuszczeniem rozwoju komórki dalej przez cykl.
W komórkach rakowych normalne procesy regulacji są przerwane i wzrost komórkowy jest niekontrolowany. Jedną z głównych nieprawidłowości w ludzkich komórkach rakowych jest utrata punktu kontrolnego fazy G1, przede wszystkim wskutek mutacji w p53. Wskutek tego wymuszenie punktu kontrolnego G2/M stanowi atrakcyjny tryb działania dla nowych środków przeciwnowotworowych, gdyż podtrzymywane zatrzymanie komórek rakowych w fazie G2/M wyzwala śmierć komórki przez apoptozę.
Postęp G2/M jest ściśle regulowany przez kilka makrocząsteczek komórkowych, obejmujących tubuliny, białka związane z mikrotubulami i białka motoryczne, takie jak kinezyny i dynezyny. Celowanie w punkt kontrolny G2/M zweryfikowano klinicznie przy użyciu leków, które albo stabilizują (taksany) albo przerywają (alkaloidy barwinka) tworzenie mikrotubuli. Ponadto istotność zatrzymania G2/M zweryfikowano także w badaniach klinicznych przy użyciu leków, które mają inne cele cząsteczkowe, np., Velcade (inhibitor proteasomów).
Niniejszym opisujemy nową klasę rozpuszczalnych w wodzie, mocno działających związków, które mają zdolność zatrzymywania komórek nowotworowych w fazie G2/M, ale wytwarzają profil ekspresji genów różny od znanych środków przeciwmitotycznych. Możliwe jest, że leczenie raków typu guzów litych takimi lekami może prowadzić do wyższej skuteczności przeciwrakowej i zmniejszonych toksycznych skutków ubocznych typowych dla leków przeciwmitotycznych. Te związki są pochodnymi 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny. Strukturalnie pokrewne pochodne 1 -sulfanililo-2-imino-imidazolidyny zostały opisane jako środki przeciwglikemiczne (patrz, na przykład, patent brytyjski nr 1174152), a pochodne arylosulfonyloimidazolonu zostały niż znane przeciwnowotworowe sulfonylomoczniki (patent USA nr 5,932,742). Jednak te związki nie są rozpuszczalne w wodzie, co stanowi poważną wadę dla środków przeciwrakowych cytotoksycznych, które powszechnie podaje się w sposób wysoce kontrolowany jako powolne iniekcje dożylne.
Przedmiotem wynalazku jest związek mający strukturę odpowiadającą wzorowi (I),
Wzór I w którym:
Ri oznacza (a) grupę fenylową;
(b) grupę izo-propylową;
jego konfiguracja może być albo S albo R;
R2 oznacza grupę indolinylową i
X oznacza ugrupowanie karbonylowe przyłączone w pozycji 1 albo X oznacza atom wodoru, a jeżeli X oznacza atom wodoru, wówczas R3 nie istnieje;
PL 231 063 Β1
R3 oznacza: -2-furanyl, 2-tienyl, Me, i-Pr, Ph, CthPh, -NH(CH2)2CH3 albo NH(CH2)3CH3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat.
Korzystnie podstawnik Ri jest przyłączony do pierścienia 4,5-dihydro-1/7-imidazolowego w konfiguracji R.
Korzystnie związek jak określono powyżej jest wybrany z grupy obejmującej:
(S)-4-fenylo-1-(furan-2-yloilo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-(5-(2-amino-4-izopropylo-4,5-dihydro-1/7-imidazol-1-ilosulfonylo)indolin-1-ylo)(furan-2-ylo)metanon, (S)-4-fenylo-1-(tiofen-2-yloilo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-(acetylo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-(propionylo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-(benzoilo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1 -(fenyloacetylo-indolino-5-sulfonylo)-4,5- dihydro-1 /7-imidazolo-2-aminę, (S)-1-(indolin-5-ylosulfonylo)-4-fenylo-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-[(1-propyloaminokarbonylo)indolino-5-sulfonylo]-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1 -[(1 -butyloaminokarbonylo)indolino-5-sulfonylo]-4,5-dihydro-1 /7-imidazolo-2-aminę, i lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
Przedmiotem wynalazku są też związki mające struktury zgodne ze wzorem (III) jako proleki związków jak określono powyżej
Wzór III
Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość określono powyżej, lub jego farmaceutycznie soli, hydratu, razem z farmaceutycznie nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku są też związki jak określono powyżej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, hydrat do stosowania w leczeniu zaburzenia nadmiernego rozrostu u ssaka.
Korzystnie zaburzenie nadmiernego rozrostu stanowi rak.
Korzystnie wspomniany rak jest wybrany z grupy obejmującej raka okrężnicy i odbytu, płuca, wątroby, lub jajnika i żeńskich narządów płciowych.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać z odpowiednich materiałów wyjściowych sposobami przedstawionymi niniejszym, i przez ich oczywiste modyfikacje. Gdzie dostępne są izomery optyczne, zamierza się objąć zakresem zastrzeżeń czyste izomery i diastereoizomery, oraz dowolne i wszelkie ich mieszaniny. Opisane w przykładach związki i sposoby ich wytwarzania są przedstawione jedynie dla przykładu, zaś przedstawienie wybranych przykładów nie ma ograniczać zakresu wynalazku.
Korzystny sposób ogólny syntezy związków o wzorze (I) jest przedstawiony na Schemacie 1. W tej procedurze pożądany 1-podstawiony-1-tert-butoksykarbonyloamino-2-azydoetan 1, zsyntetyzowany nieco zmodyfikowanym sposobem opisanym wcześniej w EP 0432442, uwodornia się w dichlorometanie lub THF, stosując 10% Pd/C, do odpowiedniej aminy, którą bez wyodrębniania kondensuje się z przydatnym chlorkiem sulfonylu, z wytworzeniem sulfonamidu 2. Następnie związki 2 przekształca się w cyjanosulfonamidy 3 przez reakcję z bromocyjanem w temperaturze -30°C w obecności trietyloaminy. W tych warunkach przyłączenie grupy cyjanowej zachodzi tylko na sulfonamidowym atomie azotu. Podczas ogrzewania we wrzącym THF lub MeOH w obecności zasady, na przykład trietyloaminy, związki 3 ulegają cyklizacji do 2-iminoimidazolidyn 4, które następnie można odbezpieczyć kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie z wytworzeniem pożądanych pochodnych 2-aminoimidazoliny 5 (Wzór I). Związki 3 można także przekształcić w jednym etapie do 5 przez traktowanie kwasem trifluorooctowym w DCM.
PL 231 063 Β1
Stwierdziliśmy, że związki 3 i 4 są gwałtownie przekształcane do 5 w surowicy krwi mysiej, jak również gdy związki podawane są zwierzętom laboratoryjnym. Ze względu na to, zarówno związki 3 jak i 4 uważamy za proleki związków o wzorze (I).
Schemat 1
NHBoC
Oa l BocHN HN'SxAz-X-R3
2. XRsSOaCI
CNBr
O2
BocHN N R2-X-R3
Ri kwas (Wzór II) zasada
A °2
B«N N-S'RZ-X-R3 kwas
NH?
As2
Nz N' ^R2-X-R3
Ri
Ri (Wzór tli) (Wzór I)
W szczególnie korzystnym wariancie wykonania niniejszego wynalazku, R2 we wzorze (I) oznacza układ heterocykliczny, zwłaszcza indolinę, do którego przyłączony przez grupę karbonylową jest dodatkowy podstawnik R3. Najbardziej dogodny szlak syntetyczny dla syntezy takich związków jest przedstawiony na Schemacie 2, i przez analogię można go łatwo zastosować do układów innych niż indolina.
Schemat 2
MeOH, ŁtjN temp. pok.
ID kwas
NH Λ 1 tiiibipnfll NH. *
(Wzór I, R2= indolina)
Związek 6 otrzymuje się jak opisano na Schemacie 1. Hydroliza grupy trifluoroacetamidowej, której towarzyszy zamknięcie pierścienia imidazolidynowego, daje niezabezpieczoną indolinę 7, którą można sfunkcjonalizować przez poddanie reakcji z rozmaitymi elektrofilami, na przykład, chlorkami kwasowymi, bezwodnikami, izocyjanianami i tioizocyjanianami, z wytworzeniem związku 8. Usunięcie zabezpieczenia Boc prowadzi do związku docelowego 9. Alternatywnie, łagodna hydroliza związku 6 daje odbezpieczony związek pośredni 10, który następnie przekształca się w 11 przez reakcję z karbonylodiimidazolem. Aktywowany związek pośredni 10 ulega reakcji z rozmaitymi nukleofilami, na przykład aminami, alkoholami, tiolami, itp. co po usunięciu zabezpieczenia Boc prowadzi do związków 8 (Wzór I).
PL 231 063 B1
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku w leczeniu ssaka cierpiącego na raka lub inną chorobę, którą cechuje niepożądany rozrost komórkowy. Sposób według wynalazku obejmuje podawanie indywidualnemu ssakowi co najmniej jednego związku o wzorze (I) lub o wzorze (III) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli w terapeutycznie skutecznej ilości, która jest dostateczna do zahamowania niepożądanego rozrostu komórkowego lub wzrostu guza.
Dawkę związku stosowana w leczeniu takiej choroby będzie się zmieniać w zwykły sposób odpowiednio do wagi i metabolicznego stanu zdrowia pacjenta, ciężkości wszelkich skutków ubocznych, i względnej skuteczności wykorzystywanego związku, gdy stosuje się go przeciwko typowi guza, o który chodzi. Korzystną dawkę początkową dla ogólnej populacji pacjentów określi się przez rutynowe badania zakresu dawek, jak to się robi na przykład podczas badań klinicznych. Terapeutycznie skuteczne dawki dla indywidualnych pacjentów można określać przez miareczkowanie ilości leku podawanego osobnikowi dla osiągnięcia pożądanego działania terapeutycznego bez wywoływania niedopuszczalnego poziomu skutków ubocznych, jak to się obecnie i rutynowo robi przy innych postaciach chemioterapii.
Podawanie związków według niniejszego wynalazku może odbywać się dowolnym sposobem stosowanym do podawania terapeutyków, tak jak na przykład przez podawanie doustne, dożylne, domięśniowe, podskórne, lub doodbytnicze.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne przydatne do uzyskiwania aktywności przeciwrozrostowej, włącznie z przeciwnowotworową, które zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku. Oprócz zawierania co najmniej jednego ze związków opisanych niniejszym, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, kompozycja farmaceutyczna może także zawierać dodatki, takie jak środki konserwujące, zarobki, wypełniacze, środki zwilżające, środki wiążące, środki powodujące rozpad, bufory, i/lub nośniki. Istnieje szeroka rozmaitość farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków do postaci dawek farmaceutycznych, a dobór właściwych dodatków stanowi kwestię rutynową dla specjalistów od formulacji farmaceutycznych.
Kompozycja może mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulatu, czopków, proszków do odtwarzania składu, lub preparatów ciekłych, takich jak roztwory lub zawiesiny doustne lub jałowe pozajelitowe. Do podawania przez wstrzyknięcie i/lub wlew, kompozycje lub formulacje według wynalazku można rozpuszczać lub zawieszać jak wiadomo w stanie techniki w podłożu przydatnym do wstrzyknięcia lub wlewu. Takie podłoża obejmują izotoniczne roztwory soli, zbuforowane lub niezbuforowane, D5W (5% roztwór dekstrozy w wodzie, przyp. tłum.), i tym podobne. Mogą one także zawierać inne składniki, w tym inne składniki aktywne.
Kompozycja może także mieć postać kompozycji o regulowanym uwalnianiu lub podtrzymywanym uwalnianiu jak wiadomo w stanie techniki, na przykład, w macierzach podatnych lub niepodatnych na rozkład biologiczny mikrokulek lub mikrokapsułek do wstrzykiwania, w liposomach, w emulsjach, i tym podobnych.
Nowe związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane same przez się (wolna zasada), lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych, rozpuszczalnych w wodzie soli addycyjnych, takich jak chlorowodorki, bromowodorki, octany, siarczany, metanosulfoniany, cytryniany, i tym podobne.
Niniejszy wynalazek jest zilustrowany przez następujące Przykłady:
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
Wytwarzanie azydku (S)-2-fenylo-2-fert-butoksykarbonyloaminoetylu (1, R1 = Ph).
Metanosulfonian (S)-2-fenylo-2-fe/Y-butoksykarbonyloaminoetylu (15,77 g, 0,05 mol) rozpuszczono w 50 mL DMF, a następnie dodano azydek sodu (19,5 g, 0,3 mol). Mieszaninę mieszano przez 24 h w temperaturze 55°C, ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do zimnej wody (500 mL) i mieszano energicznie przez 20 minut. Osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i osuszono otrzymując 9,97 g związku tytułowego jako białą substancję stałą. Wydajność: 76%; (MH)+ = 263; 1H NMR (DMSO-d6): 1,37 (s, 9H), 3,36-3,50 (m, 2H), 4,69-4,75 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H), 7,65-7,68 (d, J=9,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
Wytwarzanie (S)-1 -fenylo-1 -(fert-butoksykarbonyloamino)-2-(1 -trifluoroacetylo-indolino-5-sulfonylo)aminoetanu (2, R1 = Ph, R2X = (1-trifluoroacetylo-indolin)-5-yl).
Mieszaninę azydku (S)-2-fenylo-2-tert-butoksykarbonyloaminoetylu (10,50 g, 0,04 mol) rozpuszczono w 250 mL dichlorometanu i 2,5 g 10% Pd/C uwodorniano przez 5 h pod ciśnieniem 70
PL 231 063 Β1 psi H2. Katalizator oddzielono przez odsączenie. Do przesączu dodano trietyloaminę (8 mL), mieszaninę ochłodzono do -20°C, a następnie powoli dodano chlorek 1-(trifluoroacetylo)indolino-5-sulfonylu (12,56 g, 0,04 mol) rozpuszczony w 150 mL dichlorometanu. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (500 mL) i mieszaninę dobrze wytrząsano, warstwę organiczną oddzielono, wytrząsano z 200 mL 2% kwasu cytrynowego, oddzielono i osuszono przy użyciu MgSCU. Środek suszący oddzielono przez odsączenie. Przesącz zatężono i produkt tytułowy strącono przez dodanie heksanu. Wydajność: 17,67 g, (86%); (MH)+ = 514; 1H NMR (DMSO-d6): 1,33 (s, 9H), 2,85-2,99 (m, 2H) , 3,26-3,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31-4,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,53-4,59 (m, 1H), 7,19-7,35 (m, 6H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,72-7,75 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,13-8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H).
Przykład odniesienia 3
Wytwarzanie (S)-1 -fenylo-1 -(fert-butoksykarbonyłoamino)-2-N-cyjano-N-(1 -trifluoroacetyloindolino-5-sulfonylo)aminoetanu (6, Ri = Ph).
Roztwór (S)-1 -fenylo-1 -(fe/Y-butoksykarbonyloamino)-2-(1-trifluoroacetylo-indolino-5-sulfonylo)aminoetanu (10,27 g, 0,02 10 mol) w dichlorometanie (400 mL) itrietyloaminie (40 mL) ochłodzono do -50°C, a następnie dodano 3M roztwór bromocyjanu w dichlorometanie (30 mL) pod wyciągiem z wydajną wentylacją (!). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -30°C przez 30 minut. Reakcję usunięto z łaźni chłodzącej, 15 dodano wodę (500 mL) w jednej porcji i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Warstwę wodną doprowadzono do pH -7 przez dodanie 10% kwasu cytrynowego i dobrze wytrząsano. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono przy użyciu MgS04 i zatężono. Po dodaniu eteru powstał galaretowaty produkt. Produkt odsączono, przemyto eterem i wysuszono. Wydajność: 9,17 g (85%); (MH)+ = 539; 1H NMR (DMSO-de): 1,34 (s, 9H), 2,98-3,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,48-3,62 (m, 4H), 4,67-4,73 (m, 1H), 6,49-6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 6H), 7,41-7,44 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
Przykład odniesienia 4
Wytwarzanie (S)-4-fenylo-1 -(indolino-5-sulfonylo)-3-fert-butoksykarbonylo-4,5-dihydro-1 Himidazolo-2-iminy (7, Ri = Ph).
(S)-1 -Fenylo-1 -(fe/Y-butoksykarbonyloamino)-2-N-cyjano-N-(1-trifluoroacetylo-indolino-5-sulfonylo)aminoetan (8,08 g, 0,015 mol) zawieszono w metanolu (100 mL) i trietyloaminie (10 mL) i mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (200 mL), i odparowano metanol. Biały osad zebrano przez odsączenie, osuszono, i krystalizowano z dichlorometanu i heksanu, otrzymując 5,78 g związku tytułowego. Wydajność: 87%; (MH)+ = 443.
Przykład odniesienia 5
Wytwarzanie (S)-4-fenylo-1-((N-1-metylo-1 H-pirol-2-iloilo)indolino-5-sulfonylo)-3-tert-butoksykarbonylo-4,5-dihydro-1 H-imidazolo-2-iminy (8, Ri = Ph, R3 = 1 -metylo-1 /7-pirol-2-il).
Do roztworu (S)-4-fenylo-1-(indolino-5-sulfonylo)-3-fe/Y-butoksykarbonylo-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-iminy (1,33 g, 0,003 mol) w dichlorometanie (25 mL) i trietyloaminie (0,75 mL) ochłodzonego do -20°C dodano dostępny w handlu chlorek 1-metylo-1 H-pirolo-2-karbonylu o czystości 95% (0,5 g, 0033 mol) rozpuszczony w dichlorometanie (5 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (50 mL), dobrze wytrząsano, przy użyciu 10% kwasu cytrynowego doprowadzono pH do -5. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano. Surowy materiał krystalizowano z dichlorometanu-heksanu, otrzymując 1,27 g związku tytułowego. Wydajność: 77%; (MH)+ = 550.
Przykłady odniesienia 6-29
Następujące związki wytwarza się, stosując sposoby opisane i zilustrowane w przykładach wyżej.
PL 231 063 Β1
Przykład Ri R3
6 Ph 2-furan
7 Ph 2-tiofen
8 Ph ch3
9 Ph C2H5
10 Ph n-C3H7
11 Ph J.Z0-C3H7
12 Ph CH3-(2-tiofen)
13 Ph Ph
14 Ph p-C6H4NO2
15 Ph p-C6H4N(CH3)2
16 Ph p-C6H4OC2H5
17 Ph CH2Ph
18 Ph OCH3
19 Ph
20 Ph cykloheksyl
21 Ph 1-naftyl
22 4-F-C6H4- 2-furan
23 4-F-CgH4- 2-N-metylopirol
24 2,4-F2-C6H3- 2-N-metylopirol
25 4-Cl-C6H4- 2-N-metylopirol
26 4-CH3O-C6H4- 2-N-metylopirol
27 ch3- 2-N-metylopirol
28 3, 5-Cl2-CgH3- 2-N-metylopirol
29 2-pirymidyna 2-N-metylopirol
Przykład odniesienia 30
Wytwarzanie (S)-4-fenylo-1-((N-1-metylo-1/7-pirol-2-iloilo)-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminy (9, Ri = Ph, R3 = 1 -metylo-1 /7-pirol-2-il).
(S)-4-Fenylo-1-((N-1-metylo-1/7-pirol-2-iloilo)indolino-5-sulfonylo)-3-tert-butoksykarbonylo-4,5dihydro-1 /7-imidazolo-2-iminę z Przykładu 6 (1,10 g; 0,002 mol) zawieszono w dichlorometanie i dodano tianizol (0,4 mL) z mieszaniem, a następnie dodano kwas trifluorooctowy (4 mL). Mieszanie kontynuowało no aż do momentu, kiedy już nie można było wykryć materiału wyjściowego metodą HPLC (około 5-6 h). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (20 mL) i dodano 2 mL 2N roztworu HCI w eterze. Produkt strącono jako sól przez dodanie eteru (100 mL). Osad zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i osuszono. Surowy materiał rozpuszczono w metanolu - wodzie, i wylano z mieszaniem do 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Biały osad produktu jako wolnej zasady zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i osuszono, otrzymując 503 mg. Wydajność: 56%; (MH)+ = 450; 1H NMR (DMSO-d6): 3,12 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (t, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,74 (m, 1H),
PL 231 063 Β1
6,12 (m, 1H), 6,38 (brs, 2H ex), 6,78 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 76,19 (m, 3H), 7,74 (m, 2H) 8,01 (d, 1H).
Przykłady 31-59
Następujące związki wytwarza się, stosując sposoby opisane i zilustrowane w przykładach wyżej
Przykład R1 R3 r4 N X
31 Ph 2-furan H 1 c=o
32 izo-C3H7 2-furan H 1 c=o
33** cykloheksyl 2-furan H 1 c=o
34 Ph 2-tiofen H 1 c=o
35 Ph CH3 H 1 00
36** Ph C2H5 H 1 c=o
37 Ph n-C3H7 H 1 c=o
38** Ph izo-C3H7 H 1 c=o
39** Ph CH2-(2-tiofen) H 1 00
40 Ph Ph H 1 c=o
41** Ph p-C6H4NO2 H 1 C-0
42** Ph p-C6H4N(CH3)2 H 1 c=o
43** Ph p-CgH4OC2H5 H 1 c=o
44 Ph CH2Ph H 1 c=o
45** Ph 0CH3 H 1 c=o
46** Ph N— '—z O H 1 c=o
47** Ph cykloheksyl H 1 c=o
48** Ph 1-naftyl H 1 c=o
49** Ph 3-pirydyna K 1 c=o
50** Ph p-nh2-c6h4 Me 1 c=o
51** Ph izo-C3H7NH H 1 c=s
52** Ph 11-C5H7 H 2 c=o
53** Ph* n-C3H7 H 1 c=o
54** 4-F-CgH4- 2-furan H 1 c=o
55** 4-f-c6h4- 2-N-metylopirol H 1 c=o
56** 2,4-F2-CgH3- 2-N-metylopirol H 1 c=o
57** 4-Cl-CgH4- 2-N-metylopirol H 1 C-0
58** 4-CH3O-C6H4- 2-N-metylopirol H 1 c=o
59** ch3- 2-N-metylopirol H 1 C-0
60** 3,5-Cl2-C6H3- 2-N-metylopirol H 1 c=o
61** 2-pirymidyna 2-N-metylopirol H 1 c=o
62 Ph — H 1 H
- stereoizomer o konfiguracji H ** - przykład odniesienia
PL 231 063 Β1
Przykład odniesienia 63
Wytwarzanie (S)-1-fenylo-1-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-N-cyjano-N-(indolino-5-sulforiylo)aminoetanu (10, Ri = Ph).
(S)-1-Fenylo-1-(terf-butoksykarbonyloamino)-2-N-cyjano-N-(1-trifluoroacetylo-indolino-5-sulfonylo)aminoetan z Przykładu 2 (1,03 g, 0, 002 mol) zawieszono w 15 mL MeOH i 1,5 mL trietyloaminy i łagodnie ogrzewano z mieszaniem aż do zupełnego rozpuszczenia substancji stałej. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h. Biały osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 726 mg związku tytułowego. Wydajność: 82%; (MH)+ = 443.
Przykład odniesienia 64
Wytwarzanie (S)-4-fenylo-1 -[(imidazo-1 -karbonylo)-indolino-5-sulfonylo]-3-tert-butoksykarbonylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo-2-iminy (11, Ri = Ph, R3 = 1 -metylo-1 /7-pirol-2-il).
Mieszaninę (S)-1-fenylo-1-(fe/Y-butoksykarbonyloamino)-2-N-cyjano-N-(indolino-5-sulfonylo)aminoetanu (2,215 g, 0,005 mol), 25 mL tetrahydrofuranu, 2,0 mL trietyloaminy i 1,1-karbonylodiimidazolu (2,45 g, 0,015 mol) mieszano w temperaturze 65°C przez 36 h. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (100 mL) i wytrząsano z wodą (2 x 100 mL). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano. Surowy materiał poddano chromatografii błyskawicznej na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując octan etylu, z wytworzeniem 2,175 g związku tytułowego. Wydajność 81%; (MH)+ = 538.
Przykład odniesienia 65
Wytwarzanie dichlorowodorku (S)-4-fenylo-1 -[(3-dimetyloaminopropyloamino)-karbonyloindolino-5-sulfonylo]-4,5-dihydro-1 H-imidazolo-2 -aminy.
Mieszaninę (S)-4-fenylo-1-[(imidazo-1-karbonylo)-indolino-5-sulfonylo]-3-fe/Y-butoksykarbonylo-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-iminy (270 mg, 0,5 mmol), 3 mL dimetyloaminoformamidu i 1,5 mL dimetyloaminopropyloaminy mieszano w temperaturze 80°C przez 1 h. Odparowano rozpuszczalnik i nadmiar aminy. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (4 mL) i mieszano z kwasem trifluorooctowym (4 mL) przez 1 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, stosując gradient 0,1% wodnego roztworu kwasu mrówkowego-acetonitrylu. Frakcje zawierające pożądany produkt zalkalizowano i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt osuszono, zakwaszono przy użyciu 1 N HCI w eterze i odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w wodzie i liofilizowano, otrzymując 139 mg związku tytułowego. Wydajność: 51%; (MH)+ = 471.
Przykłady 66-77
Następujące związki wytwarza się, stosując sposoby, opisane i zilustrowane w przykładach wyżej.
PL 231 063 Β1
Przykład Ri R3
66** Ph N (CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2
67** Ph NHCH2CH2OCH3
68** H NHCH2CH2OCH3
69** Ph nhch2ch2nh2
70** H nhch2ch2nh2
71** Ph ph HN-/N-7
72** IZO-C3H7 NHCH2CH2CH2N(CH3)2
73** cykloheksyl NHCH2CH2CH2N(CH3)2
74 Ph nhch2ch2ch3
75** H nhch2ch2ch3
76 Ph NHCH2CH2CH2CH3
77** H nhch2ch2ch2ch3
** - przykład odniesienia
Podczas gdy przedstawione wyżej przykłady opisują szereg wariantów wykonania niniejszego wynalazku, to dla specjalistów w dziedzinie jasne będzie, że związki, kompozycje, i sposoby według niniejszego wynalazku można zmieniać, otrzymując alternatywne warianty wykonania, oraz równoważne kompozycje i sposoby.
Przykład 78
Aktywność hamująca wybranych związków przeciwko wzrostowi komórek HT29 ludzkiego raka okrężnicy jest przedstawiona poniżej.
Przykład IC50 (nM)
31 4
32 57
34 8
35 150
37 21
40 26
44 80
62 30
74 5
76 18
Oznaczenie MTT po 72 h ekspozycji na testowany żwiązek

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek mający strukturę odpowiadającą wzorowi (I), ,¼% 2-x-n3 Ri
    Wzór I w którym:
    Ri oznacza grupę fenylową; grupę izo-propylową;
    jego konfiguracja może być albo S albo R;
    R2 oznacza grupę indolinylową i
    X oznacza ugrupowanie karbonylowe przyłączone w pozycji 1 albo X oznacza atom wodoru, a jeżeli X oznacza atom wodoru, wówczas R3 nie istnieje;
    R3 oznacza: -2-furanyl, 2-tienyl, Me, i-Pr, Ph, CH2Ph, -NH(CH2)2CH3 albo NH(CH2)3CH3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym podstawnik R1 jest przyłączony do pierścienia 4,5-dihydro-1/7-imidazolowego w konfiguracji R.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: (S)-4-fenylo-1-(furan-2-yloilo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-(5-(2-amino-4-izopropylo-4,5-dihydro-1/7-imidazol-1-ilosulfonylo)indolin-1-ylo)(furan-2-ylo)metanon, (S)-4-fenylo-1-(tiofen-2-yloilo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-(acetylo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-(propionylo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-(benzoilo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-(fenyloacetylo-indolino-5-sulfonylo)-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-1-(indolin-5-ylosulfonylo)-4-fenylo-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1 -[(1 -propyloaminokarbonylo)indolino-5-sulfonylo]-4,5-dihydro-1 /7-imidazolo-2-aminę, (S)-4-fenylo-1-[(1-butyloaminokarbonylo)indolino-5-sulfonylo]-4,5-dihydro-1/7-imidazolo-2-aminę, i lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
  4. 4. Związki mające struktury zgodne ze wzorem (III) jako proleki związków jak określono w zastrz. 1.
PL403491A 2013-04-10 2013-04-10 Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe PL231063B1 (pl)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL403491A PL231063B1 (pl) 2013-04-10 2013-04-10 Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe
IN569KON2015 IN2015KN00569A (pl) 2013-04-10 2014-03-27
CN201480002363.7A CN104619697A (zh) 2013-04-10 2014-03-27 作为抗肿瘤和抗增殖剂的1-(取代的磺酰基)-2-氨基咪唑啉的衍生物
AU2014252281A AU2014252281A1 (en) 2013-04-10 2014-03-27 Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents
EP14719203.3A EP2875017A1 (en) 2013-04-10 2014-03-27 Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents
CA2883014A CA2883014A1 (en) 2013-04-10 2014-03-27 Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents
JP2015538627A JP2015535239A (ja) 2013-04-10 2014-03-27 抗腫瘍性および抗増殖性の薬剤としての１−（置換スルホニル）−２−アミノイミダゾリンの誘導体
PCT/IB2014/060200 WO2014167446A1 (en) 2013-04-10 2014-03-27 Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents
US14/249,226 US9095575B2 (en) 2013-04-10 2014-04-09 Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents
US14/307,272 US8981114B2 (en) 2013-04-10 2014-06-17 Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL403491A PL231063B1 (pl) 2013-04-10 2013-04-10 Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL403491A1 PL403491A1 (pl) 2014-10-13
PL231063B1 true PL231063B1 (pl) 2019-01-31

Family

ID=51662842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL403491A PL231063B1 (pl) 2013-04-10 2013-04-10 Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9095575B2 (pl)
EP (1) EP2875017A1 (pl)
JP (1) JP2015535239A (pl)
CN (1) CN104619697A (pl)
AU (1) AU2014252281A1 (pl)
CA (1) CA2883014A1 (pl)
IN (1) IN2015KN00569A (pl)
PL (1) PL231063B1 (pl)
WO (1) WO2014167446A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201806320D0 (en) 2018-04-18 2018-05-30 Cellcentric Ltd Process
EP4204414A4 (en) * 2020-08-31 2024-09-25 Viewpoint Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS97860B5 (pl) * 1959-09-04 1960-12-15
US3538085A (en) 1966-03-24 1970-11-03 Geigy Chem Corp 1-phenylsulfonyl-2-imino-imidazolidines and hexahydropyrimidines
CH470397A (de) 1966-03-24 1969-03-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids
AU6578090A (en) 1989-11-06 1991-05-09 Warner-Lambert Company Acat inhibitors
ATE208774T1 (de) 1996-08-22 2001-11-15 Dong Wha Pharm Ind Co Ltd Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel
US6184242B1 (en) 1997-09-04 2001-02-06 Syntex Usa (Llc) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
WO2003042234A2 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Novartis Ag Non-peptide somatostatin receptor ligands
SI1864976T1 (sl) * 2005-03-31 2012-12-31 Astellas Pharma Inc. Propan-1,3-dionski derivat ali njegova sol

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014252281A1 (en) 2015-04-02
US9095575B2 (en) 2015-08-04
EP2875017A1 (en) 2015-05-27
WO2014167446A1 (en) 2014-10-16
US20140309259A1 (en) 2014-10-16
US8981114B2 (en) 2015-03-17
CA2883014A1 (en) 2014-10-16
PL403491A1 (pl) 2014-10-13
IN2015KN00569A (pl) 2015-07-17
US20140309240A1 (en) 2014-10-16
CN104619697A (zh) 2015-05-13
JP2015535239A (ja) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020343681B2 (en) Heterocyclic RIP1 kinase inhibitors
EP1732920B1 (en) Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
ES2316546T3 (es) 2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3.
US20040229889A1 (en) HDAC inhibitor
AU2018338098B2 (en) Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
BR112015028501B1 (pt) Compostos derivados de bipirazol, seus sais, composição compreendendo o composto ou o sal, método de inibição in vitro de uma atividade de jak1, e processo de preparação de sal de ácido fosfórico
ES2311992T3 (es) Derivados de quinolina sustituida com,o inhibidores de cinesina mitotica.
CN113831301A (zh) 苯并噻唑类衍生物及其用途
CN111655693A (zh) 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道
CA2618747A1 (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors
CN108191835A (zh) 一类新型的含吡咯环和吲哚啉结构rip1激酶抑制剂及其用途
PL231063B1 (pl) Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe
CN102807575B (zh) 3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用
CA3124412A1 (en) Analogues of pentamidine and uses therefor
US8258168B2 (en) 2H or 3H-benzo[E]indazol-1-YL carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof
CN108715589A (zh) 一种用作caspase-3激活剂的香豆素类衍生物及其应用
CN107501299B (zh) 5,7-二苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-甲酰胺类衍生物及应用
EP1851209B1 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-s-transferase and nadph quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
CN114790177B (zh) 新型Hedgehog信号通路抑制剂
BR112019025158A2 (pt) Derivados de ácido carboxílico como inibidores das proteínas quinase
WO2018220252A1 (es) Derivados de piridoquinazolina eficaces como inhibidores de proteína quinasa
CN107235994A (zh) 5,7‑二苯基‑5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑3‑乙酰胺类衍生物及应用
US7678789B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
EP3623370A1 (en) Novel trf1 modulators and analogues thereof
WO2016153394A1 (ru) Применение новых химических соединений (варианты) в качестве ингибиторов nuak1 киназы для лечения онкологических заболеваний