ES2316546T3 - 2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3. - Google Patents

2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (I) **ver fórmula** en la que: el Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo; R 2 está unido a un carbono del anillo y es alquilo C1-6; m es 0 ó 1; R 1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, alcanoilo C1-3, N-(alquilC1-3)amino, N,N-(alquilC1-2)2amino, alcanoilC1-3amino, N-(alquilC1-3)carbamoilo, N,N-(alquilC1-2)2carbamoilo, alquilC1-3S(O)a en el que a es 0, 1 ó 2, N-(alquilC 1-3)sulfamoilo o N,N-(alquilC 1-3) 2sulfamoilo; en el que cualquier alquilo C 1-2, alquilo C 1-3, alquenilo C 2-3 o alquinilo C 2-3 puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas J; n es 0; el Anillo B es fenilo; R 3 es halo, ciano, alquilo C1-6; p es 0, 1, 2; en la que los valores de R 3 pueden ser iguales o diferentes; R 4 es un grupo A-E-; en las que: A se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, un grupo heterocíclico; E es -C(O)N(R a )-, -SO 2N(R a )- en el que R a es hidrógeno o alquilo C 1-6; q es 0, 1; en la que los valores de R 4 pueden ser iguales o diferentes; J independientemente se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o Nmetil-N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.

Description

2-Arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a GSK3.
La presente invención se refiere a un uso nuevo de derivados de pirimidina, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento en el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello. Además, la presente invención se refiere a compuestos nuevos.
La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3, por sus siglas en inglés) es una proteína de serina/treonina cinasa compuesta por dos isoformas (\alpha y \beta), que se codifican por distintos genes pero son altamente homólogas en el dominio catalítico. La GSK3 se expresa extensamente en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios substratos incluyendo: tau, \beta-catenina, glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa y factor 2b de iniciación de la elongación (eIF2b). La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína cinasa B, que fosforila GSK3 en el residuo de serina 9 y la inactiva.
Demencias en la Enfermedad de Alzheimer (EA) y taupatías
La EA se caracteriza por deterioro cognitivo, disfunción colinérgica y muerte neuronal, ovillos neurofibrilares y placas seniles que consisten en depósitos amiloides-\beta. La secuencia de estos hechos en la EA no está clara, pero se cree que está relacionada. La glucógeno sintasa cinasa 3\beta (GSK3\beta) o Tau (\tau) que fosforila la cinasa fosforila selectivamente a la proteína \tau asociada a los microtúbulos en las neuronas en los sitios que están hiperfosforilados en los cerebros con EA. La proteína \tau hiperfosforilada tiene menos afinidad por los microtúbulos y se acumula como filamentos de la doble hélice, que es el componente principal que constituyen los ovillos neurofibrilares y las hebras de neurópilo en cerebros con EA. Esto da como resultado la despolimerización de microtúbulos, que conduce al deterioro de axones y distrofia neurítica. Los ovillos neurofibrilares se encuentran consistentemente en enfermedades tales como EA, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo-demencia de Guam, degeneración corticobasal, demencia pugilística y traumatismo craneal, síndrome de Down, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva y Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick. La adición de amiloide-\beta a cultivos primarios de hipocampo da como resultado la hiperfosforilación de \tau y un estado similar a los filamentos de doble hélice mediante la inducción de actividad GSK3\beta, seguido por la interrupción del transporte axonal y la muerte neuronal (Imahori y Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). La GSK3\beta marca preferentemente los ovillos neurofibrilares y se ha demostrado que es activa en las neuronas preovillo en cerebros con EA. Los niveles de proteína GSK3 también aumentan en un 50% en el tejido cerebral de pacientes con EA. Además, la GSK3\beta fosforila la piruvato deshidrogenasa, una enzima clave en la ruta glucolítica y evita la conversión de piruvato en acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). La acetil-Co-A es crítica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. Así, la inhibición de GSK3\beta puede tener efectos beneficiosos en progresión así como déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades referidas anteriormente.
Enfermedades Neurodegenerativas Crónicas y Agudas
Se ha demostrado que la activación mediada por el factor de crecimiento de la ruta PI3K /Akt juega un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta da como resultado la inhibición de GSK3\beta. Estudios recientes (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079, 2000) indican que la actividad de la GSK3\beta aumenta en modelos celulares y animales de neurodegeneración tales como isquemia cerebral o después de privación del factor de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación de sitios activos aumentó en neuronas vulnerables a la muerte celular programada, un tipo de muerte celular que comúnmente se pensaba que tenía lugar en enfermedades degenerativas crónicas y agudas tales como la Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Enfermedad de Huntington y demencia por VIH, apoplejía isquémica y traumatismo craneal. El litio fue neuroprotector en la inhibición de la muerte celular programada en las células y en el cerebro a dosis que dieron como resultado la inhibición de la GSK3\beta. Así, los inhibidores de la GSK3\beta podían ser útiles en la atenuación del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Trastornos Bipolares (TB)
Los TBs se caracterizan por episodios maníacos y episodios depresivos. El litio se ha usado para tratar el TB basado en sus efectos estabilizantes del estado de ánimo. La desventaja del litio es el estrecho margen terapéutico y el peligro de sobredosis, que puede conducir a intoxicación por litio. El reciente descubrimiento de que el litio inhibe la GSK3 en concentraciones terapéuticas ha aumentado la posibilidad de que esta enzima represente un objetivo clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein y Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). La inhibición de la GSK3\beta puede ser por lo tanto de importancia terapéutica en el tratamiento del TB así como en pacientes con EA con trastornos afectivos.
Esquizofrenia
La GSK3 está implicada en las cascadas de transducción de las señales de múltiples procesos celulares, en particular durante el desarrollo neural. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry, mayo del 2000; 157(5):831-3) encontraron que los niveles de GSK3\beta eran 41% inferiores en los pacientes esquizofrénicos que en los individuos de comparación. Este estudio indica que la esquizofrenia implica patología del neurodesarrollo y que la regulación anormal de la GSK3 podía desempeñar un papel en la esquizofrenia. Además, se han indicado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes que presentan esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383, 1998).
Caída del Cabello
La GSK3 fosforila y degrada la \beta-catenina. La \beta-catenina es un efector de la ruta para la síntesis de la queratonina. La estabilización de la \beta-catenina puede conducir a aumentar el desarrollo de cabello. Los ratones que expresan una \beta-catenina estabilizada por mutación de sitios fosforilados por GSK3 experimentan un proceso que se parece a la morfogénesis de nuevo cabello (Gat et al., Cell, 25 de nov. de 1998; 95 (5):605-14)). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papila dérmica, normalmente establecidos sólo en la embriogénesis. Así, la inhibición de la GSK3 puede ofrecer tratamiento a la calvicie.
Compendio de la invención
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento en el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
Además, la presente invención se refiere a nuevos compuestos adecuados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el grupo de derivados de pirimidina como se describen más abajo son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa cinasa-3. El uso de dichos inhibidores de glucógeno sintasa cinasa-3 es adecuado en el tratamiento y/o profilaxis de, especialmente, dolencias asociadas con, demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
En un aspecto de la presente invención se hace uso de un inhibidor de GSK3 de fórmula general (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
1
en la que:
el Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;
R^{2} está unido a un carbono del anillo y es alquilo C_{1-6};
m es 0 ó 1;
R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, N-(alquilC_{1-3})amino, N,N-(alquilC_{1-2})_{2}amino, alcanoilC_{1-3}amino, N-(alquilC_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquilC_{1-2})_{2}carbamoilo, alquilC_{1-3}S(O)_{a} en el que a es 0, 1 ó 2, N-(alquilC_{1-3})sulfamoilo o N,N-(alquilC_{1-3})_{2}sulfamoilo; en el que cualquier alquilo C_{1-2}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas J;
n es 0;
el Anillo B es fenilo;
R^{3} es halo, ciano, o alquilo C_{1-6};
p es 0, 1 ó 2; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes;
R^{4} es un grupo A-E-; en el que:
A se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o un grupo heterocíclico;
E es -C(O)N(R^{a})- o -SO_{2}N(R^{a}); en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
q es 0 ó 1; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
J independientemente se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo;
como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Enumeradas debajo están las definiciones de diversos términos usados en la memoria y las reivindicaciones para describir la presente invención.
Para evitar dudas, se debe entender que cuando en esta memoria descriptiva se califica un grupo como "anteriormente definido en la presente memoria" o "definido anteriormente en la presente memoria" o "definido más arriba", dicho grupo abarca la primera ocurrencia y la definición más amplia, así como cada una de todas las definiciones preferidas para ese grupo.
Para evitar dudas, la frase "en el que cualquier alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido" y otras frases tales también incluye la posibilidad de sustitución opcional sobre otros grupos que contienen un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo un alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoilC_{1-6}oxi, N-(alquilC_{1-6})amino, N,N-(alquilC_{1-6})_{2}amino, alcanoilC_{1-6}amino, N-(alquilC_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquilC_{1-6})_{2}carbamoilo, alquilC_{1-6}S(O)_{a} en el que a es 0, 1 ó 2, alcoxiC_{1-6}carbonilo, alcoxiC_{1-6}carbonilamino, N-(alquilC_{1-6})sulfamoilo o a N,N-(alquilC_{1-6})_{2}sulfamoilo.
Para evitar la duda va a entenderse que en esta memoria "C_{1-6}" significa un grupo de carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otro modo, la terminología "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Alquilo C_{1-6} puede ser: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o iso-hexilo.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4 a 12 átomos de los cuales por lo menos un heteroátomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, estar unido a carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede opcionalmente llevar un grupo alquilo C_{1-6} y formar un compuesto cuaternario o un átomo de nitrógeno y/o azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o el S-sulfóxido o disulfona. Ejemplos adecuados de la terminología "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. Preferentemente un "grupo heterocíclico" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los cuales por lo menos un heteroátomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a menos que se indique lo contrario, estar unido a carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede opcionalmente llevar un grupo alquilo C_{1-6} y formar un compuesto cuaternario o un átomo de nitrógeno y/o azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido y/o el S-sulfóxido o disulfona.
Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen alcoxi C_{1-3}, metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoilC_{1-6}amino" incluyen alcanoilC_{1-3}amino, formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquilC_{1-6}S(O)_{a} en el que a es 0, 1 ó 2" incluyen alquilC_{1-4}sulfonilo, alquilC_{1-3}S(O)_{a}, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen alcanoilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-3}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-alquilC_{1-6}amino" incluyen N-(alquilC_{1-3})amino, metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquilC_{1-6})_{2}amino" incluyen N,N-(alquilC_{1-2})_{2}amino, di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son alquenilo C_{2-3}, vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son alquinilo C_{2-3}, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N-(alquilC_{1-6})sulfamoilo" son N-(alquilC_{1-3})sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilC_{1-6})_{2}sulfamoilo" son N,N-(alquilC_{1-3})_{2}-sulfamoilo, N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilC_{1-6})carbamoilo" son N-(alquilC_{1-4})carbamoilo, N-(alquilC_{1-3})carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquilC_{1-6})_{2}carbamoilo" son N,N-(alquilC_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquilC_{1-2})_{2}carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es por ejemplo una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de la GSK3.
La invención también se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I).
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos novedosos, que son:
2-(4-Fluoro-3-metilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(4-Cianoanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-[4-(Pirimid-2-ilaminosulfonil)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(4-Carbamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(3-Cianoanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(3,5-Difluoroanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-[4-(N,N-Dimetil-carbamoil)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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La presente invención también se refiere al uso de los compuestos enumerados más arriba en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
Métodos de preparación
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Comprendiendo el procedimiento (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Anillo A, Anillo C, Anillo D, m, p, q y n son, a menos que se especifique lo contrario, como se han definido en la fórmula I y P es N):
a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula II:
2
en la que L es una amina o un grupo saliente; con un compuesto de fórmula III en la que L es una amina o un grupo saliente:
3
b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula IV:
4
con un compuesto de fórmula V:
5 
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en la que uno de M y Q^{1} es un grupo saliente E y el otro es un grupo metálico Y; o
c) cuando P es N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI:
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6
con un compuesto de fórmula VII:
7 
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en la que R^{5} es alquilo C_{1-6} y R^{1} es como se ha definido más arriba;
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I por ejemplo la reducción de X cuando X es CO a C(OR^{5})R^{6} en el que R^{5}=R^{6}= hidrógeno.
ii)
quitar cualquier grupo protector; y
iii)
formar una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
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L se define como un grupo amino o grupos salientes. Grupos salientes adecuados son por ejemplo, un grupo halo, sulfoniloxi o un tioéter, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o un grupo toluen-4-sulfoniloxi o tiometil éter. Uno de los L es un grupo amino y el otro es un grupo saliente.
Un grupo saliente adecuado E es, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo bromo, yodo o trifluorometilsulfoniloxi.
Un grupo metálico adecuado Y, es, por ejemplo, cobre, litio, un reactivo organoborano tal como B(OH)_{2}, B(OPr^{i})_{2}
o B(Et)_{2}, o un compuesto organoestánnico tal como SnBu_{3}, un compuesto organosilícico tal como Si(Me)F_{2}, un compuesto organocircónico tal como ZrCl_{3}, un compuesto organoalumínico tal como AlEt_{2}, un compues to organomagnésico tal como MgBr, un compuesto organocínquico tal como ZnCl o un compuesto organomercurioso tal como HgBr.
Las condiciones de reacción adecuadas para las reacciones anteriores son como se indica a continuación:
a) Un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III se pueden hacer reaccionar juntos:
i)
en presencia de un disolvente adecuado por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metil pirrolidina, opcionalmente en presencia de una base adecuada por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato potásico o una base orgánica tal como trietilamina o bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, u opcionalmente en presencia de un ácido adecuado por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico o un ácido de Lewis adecuado y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a reflujo, preferentemente a reflujo; o
ii)
en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdX_{2}, L^{a}_{2}Pd(0) o L^{a}_{2}PdX_{2}, donde X representa un halógeno tal como cloro o bromo y L^{a} representa un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, trifenilarsina o dibencilidenacetona y con o sin una adición de un ligando L^{b} tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (o como un racemato o como un enantiómero) o trifenilarsina en un disolvente adecuado tal como dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, N,N-dimetilformamida o xileno en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio, terc-butóxido sódico o bis(trimetilsilil)amiduro de litio y la reacción puede tener lugar a una temperatura entre +20ºC y +150ºC.
Un compuesto de fórmula II se puede preparar según el Esquema I
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Esquema I
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en el que uno de M y Q^{2} es un grupo saliente E como se ha definido más arriba y el otro es un grupo metálico Y como se ha definido más arriba y L es como se ha definido más arriba. Las condiciones de acoplamiento cruzado son bien conocidas en la técnica. Las condiciones adecuadas incluyen, por ejemplo, las descritas en b) más abajo.
Los compuestos de fórmula II en los que el Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo y cuando P es N, también se pueden preparar según el Esquema II.
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Esquema II
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K es un grupo saliente adecuado (por ejemplo alcanoilC_{1-6}oxi), R^{1} y R^{2} son como se han definido más arriba, m es 0, 1, 2, 3 ó 4; Q^{1} es un grupo saliente adecuado (por ejemplo alcoxi C_{1-6}) y R^{5} es como se ha definido más arriba.
Cuando el Anillo A es pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo en los compuestos de fórmula II y cuando P es N, también se pueden preparar según el Esquema III.
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Esquema III
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en el que Q^{1}, R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se han definido más arriba.
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Los compuestos de fórmula IIf o IIk se pueden modificar adicionalmente para producir compuestos de fórmula IIn:
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Esquema IV
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Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula IIn se pueden modificar adicionalmente mediante reacciones estándar de modificación de grupos funcionales conocidas en la técnica para producir compuestos de fórmula II en la que L es como se ha definido más arriba.
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Los compuestos de fórmula III, en los que X es -CO-, se pueden preparar según el Esquema V,
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Esquema V
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mediante una reacción de intercambio metal-halógeno, en un disolvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico utilizando un metal o alquil-litio adecuado por ejemplo butillitio, virutas de litio o magnesio, de un compuesto de fórmula IIIa, en la que Hal es Cl, Br o I, seguido por reacción con un compuesto de fórmula IIIb, en la que L es como se ha definido más arriba. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de reacción en el intervalo de -78ºC a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIh, IIi, IIIa y IIIb son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
b) Los compuestos de fórmula IV y los compuestos de fórmula V se pueden hacer reaccionar juntos bajo condiciones estándar de acoplamiento cruzado. Ejemplos de estas son en presencia de un catalizador, por ejemplo, un catalizador metálico tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de níquel(II), bromuro de níquel(II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel(II), en presencia de un diluyente o disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol o etanol. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico o carbonato potásico, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o morfolina, y de manera conveniente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferentemente en el intervalo de 60 a 120ºC.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar según el Esquema VI.
Uno de los L es un grupo amino y el otro L es un grupo saliente.
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Esquema VI
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Los compuestos de fórmula V son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
c) Los compuestos de fórmula VI y los compuestos de fórmula VII se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el intervalo de 100 a 200ºC, preferentemente en el intervalo de 150 a 170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, metóxido de sodio o carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula VI y VII son compuestos comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía, o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la técnica, o los compuestos de fórmula VII se pueden preparar por un procedimiento similar al descrito para IIf y IIk anteriormente en la presente memoria.
Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática estándar o generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También debe ser apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en este documento puede ser necesario/deseable proteger a cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable, se conocen métodos adecuados para la protección por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para ilustración véase T.W. Green, P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1999). Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i)
las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC, es decir temperatura ambiente, si no se indica lo contrario;
(ii)
las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4.000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii)
cromatografía significa cromatografía instantánea ("flash") en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se hace referencia a una columna de sílice Bond Elut, esto significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de 40 micrómetros de tamaño de partícula, estando contenida la sílice en una jeringa desechable de 60 mL y soportada por un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, EE.UU. bajo el nombre "Mega Bond Elut SI", "Mega Bond Elut" es una marca registrada;
(iv)
en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
(v)
los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas satisfactorios;
(vi)
los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii)
cuando se dan, los datos de RMN se encuentran en forma de valores de delta dados en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados en un instrumento de 300 MHz o 400 MHz utilizando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d6) o cloroformo deuterado (CDCl_{3}) como disolvente a menos que se indique de otra manera;
(viii)
los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix)
las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
(x)
los espectros de masas se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en el modo de ionización química (CI) utilizando un LC-MS o una sonda de exposición directa; cuando se indica la ionización se efectuó por impacto electrónico (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electropulverización (ESP, por sus siglas en inglés), si no se indica lo contrario; se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se informan los iones que indican la masa principal
(xi)
a menos que indique de otra manera los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;
(xii)
cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior si no se indica nada más;
(xiii)
se utilizaron las abreviaturas siguientes:
NMP
1-metil-2-pirrolidinona;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DMFDMA
N,N-dimetilformamidadimetilacetilo;
DMSO
dimetilsulfóxido;
THF
tetrahidrofurano; y
AE
análisis elemental.
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Ejemplo 1 2-(3-Cloroanilino)-4-(2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió hidruro sódico (236 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 5,9 mmol) a una disolución de 3-cloroanilina (496 ml, 4,7 mmol) en NMP (10 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió una disolución de 4-(2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina (Método 1) (600 mg, 2,3 mmol) en NMP (2 ml). La mezcla se calentó a 150ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y los productos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) aumentando en polaridad a acetato de etilo/metanol (97:3). El producto purificado se trituró con dietilen éter y hexano, se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (159 mg, 21% de rendimiento). RMN: 2,62 (s, 3 H), 6,98-7,04 (m, 2 H), 7,12 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1H), 7,59-7,64 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 9,72 (d, 1 H), 9,84 (s, 1 H).
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Ejemplos 2-12
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y usando los productos de partida apropiados,
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Ejemplo 13 2-[4-(3-Dimetilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se calentó a 160ºC durante 30 minutos una mezcla de 4-(3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)anilina (497 mg, 1,76 mmol) (Método 11) y cianamida (185 mg, 4,4 mmol) en NMP (1 ml). A continuación se añadió una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina (Método 5) (400 mg, 1,76 mmol) y metóxido sódico (183 mg, 3,5 mmol) en 1-butanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/metanol (97:3 aumentando en polaridad a 90:10) para dar el compuesto del título (30 mg, 4% de rendimiento). RMN: 2,35 (s, 6 H), 2,40-2,63 (m, 2H), 3,82-4,02 (m, 3 H), 6,90 (d, 2 H), 7,06 (dd, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,59 (s, 2 H), 7,74 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H) ; m/z: 405 [MH]^{+}.
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Ejemplos 14-15
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13 y usando los productos de partida apropiados,
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Ejemplos 16-36
Los ejemplos siguientes se prepararon, purificaron y caracterizaron mediante el método genérico siguiente:
Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (2,05 ml de una disolución 1M en THF, 2,05 mmol) a una disolución de anilina (1,65 mmol) en NMP (1,5.ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió una disolución de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina (Método 4) (200 mg, 0,83 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 2,5 horas. El disolvente y los productos volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo, luego acetato de etilo/metanol (97:3) y finalmente acetato de etilo/metanol (97:3). Los productos de reacción se caracterizaron por HPLC en una columna Hichrom RPB 100A 4,6 mm x 10 cm eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido fórmico (95:5:0,1 durante 1,5 minutos a continuación en un gradiente de 10 minutos hasta 5:95:0,1) con un caudal de 1,0 ml/minuto, detectando a 254 nm (anchura de banda 10 nm).
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(Tabla pasa a página siguiente)
19
Ejemplo 37 2-(3-Cloroanilino)-4-(2,5-dimetilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió 2-metiltio-4-(2,5-dimetilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 14) (200 mg, 0,74 mmol) a una disolución de 3-cloroanilina (0,16 ml, 1,48 mmol) e hidruro de sodio (60 mg, 1,48 mmol) en NMP (1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 150ºC durante 4 horas y a continuación se dejó enfriar. La mezcla de reacción bruta se cargó en una columna Bond Elut eluyendo con diclorometano para eliminar la NMP y a continuación con diclorometano/metanol/metilamina (75:20:5) para eluir el producto. El producto se purificó más por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (8:2) y después acetato de etilo para dar el compuesto del título (22 mg, 9% de rendimiento). RMN: 2,27 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 7,01 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,30 (m, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 9,41 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); m/z: 350 [MH]^{+}.
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Ejemplo 38
El siguiente compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37 y usando los productos de partida apropiados,
20 
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Ejemplo 39 2-[4-(N-Metilsulfamoil)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió tolueno (4 ml) a una mezcla de tris(dibencidenacetona)dipaladio(0) (24 mg, 0,026 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (21 mg, 0,034 mmol), 2-cloro-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 20; 150 mg, 0,652 mmol) y 4-(N-metilsulfamoil)anilina (Método 23; 135 mg, 0,725 mmol) bajo nitrógeno. El matraz se vació de atmósfera y rellenó con nitrógeno y se añadió terc-butóxido sódico (140 mg, 1,46 mmol) y el matraz se volvió a vaciar de atmósfera y rellenar con nitrógeno. La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas y a continuación se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó y se eliminaron los productos volátiles por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (15 mg, 60% de rendimiento). RMN: 2,42 (d, 3 H), 7,25-7,10 (m, 2 H), 7,52-7,45 (m, 2 H), 7,79-7,70 (m, 3 H), 7,98 (d, 2 H), 8,50 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H); m/z: 381 [MH]^{+}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 40-44
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39 y usando los productos de partida apropiados,
21
Ejemplo 45 2-{4-[N-(3-hidroxipropil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se disolvió 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 16; 100 mg, 0,347 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) y la mezcla se enfrió a 5ºC. Se añadió ácido clorosulfónico (0,06 ml, 0,90 mmol) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. Se calentó entonces la mezcla a reflujo durante 90 minutos. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y con el residuo se formó una mezcla azeotrópica con tolueno. Se añadió 3-aminopropanol (3 ml) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad a acetato de etilo/metanol (85:15) (60 mg, 41% de rendimiento). RMN: 1,45-1,56 (m, 2 H), 2,79 (c, 2H), 3,35 (c, 2 H), 4,39 (t, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,45-7,54 (m, 2 H), 7,70-7,79 (m, 3 H), 7,95 (d, 2 H), 8,50 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H) ; m/z: 423 [M-H]^{-}.
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Ejemplos 46-50
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45 y usando los productos de partida apropiados,
22
Ejemplo 51 2-(4-{N-[3-(2-Oxopirrolidin-1-il)propil]sulfamoil}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se disolvió 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 16; 100 mg, 0,347 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) y la mezcla se enfrió a 5ºC. Se añadió ácido clorosulfónico (0,06 ml, 0,90 mmol) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. Se calentó entonces la mezcla a reflujo durante 90 minutos. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y con el residuo se formó una mezcla azeotrópica con tolueno. Se añadieron piridina (3 ml) y 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamina (3 ml) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad a acetato de etilo/metanol (80:20) (60 mg, 36% de rendimiento). RMN: 1,51-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2 H), 2,13 (t, 2 H), 2,70 (t, 2 H), 3,10 (t, 2 H), 3,20 (t, 2 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,48-7,55 (m, 2 H), 7,70-7,80 (m, 3 H), 7,95 (d, 2 H), 8,50 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H) ; m/z: 492 [MH]^{+}.
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Ejemplos 52-70
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45 y usando los productos de partida apropiados,
24
25
26
27 
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Ejemplo 71 2-{4-[N-(3-Imidazol-1-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió tolueno (10 ml) a 2-amino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 22; 200 mg, 0,95 mmol), 1-[3-(4-bromobenzoilamino)propil]imidazol (Método 27; 350 mg, 1,14 mmol), tris(dibencidenacetona)dipaladio(0) (43 mg, 0,047 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (28 mg, 0,046 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió terc-butóxido sódico (218 mg, 0,0023 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo vigorosamente con nitrógeno y a continuación se calentó a 100ºC durante 24 horas. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad a acetato de etilo/metanol (95:5) para dar el compuesto del título (99 mg, 24% de rendimiento). RMN: 1,90-2,00 (m, 2 H), 3,22 (c, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,42-7,55 (m, 2 H), 6,80 (s, 3 H), 7,78 (d, 1 H), 7,83 (s, 4 H), 8,38 (t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H); m/z: 439 [MH]^{+}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 72-74
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 71 y usando los productos de partida apropiados,
28 
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Ejemplo 75 2-(3-Metil-4-sulfamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se trató la 2-(3-metilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 35; 80 mg, 0,266 mmol) como se describe en el Ejemplo 45 pero con amoniaco metanólico 2 M para dar el compuesto del título (6 mg, 17% de rendimiento). RMN: 2,60 (s, 3 H), 6,95-7,20 (m, 4 H), 7,46-7,50 (m, 2 H), 7,70-7,80 (m, 4 H), 8,50 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H); m/z: 381 [MH]^{+}.
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Ejemplos 76-78
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 75 y usando los productos de partida apropiados,
29 
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Ejemplo 79 5-Bromo-2-(4-sulfamoilanilino)-4-(imidazol[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se trató la 2-anilino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 97; 73 mg, 0,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 45 pero con amoniaco metanólico 2M para dar el compuesto del título (18 mg, 21% de rendimiento). RMN: 7,12 (dd, 1 H), 7,19 (s, 2 H), 7,53 (dd, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,84 (d, 2 H), 8,76 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H); m/z: 445 [MH]^{+}.
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Ejemplos 80-81
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 79 y usando los productos de partida apropiados,
30
31 
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Ejemplo 83 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se trató la 2-anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 98; 70 mg, 0,2 mmol) con 2-metoxietilamina bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 51 para dar el compuesto del título (23 mg, 25% de rendimiento). RMN: 2,90 (c, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 3,26-3,29 (m, 2 H), 7,49-7,54 (m, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,74-7,78 (m, 3 H), 7,90 (d, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H); m/z: 503 [MH]^{+}.
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Ejemplo 84 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-feniltioimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió hidruro sódico (80 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 2,0 mmol) a tiofenol (0,102 ml, 1,0 mmol) en NMP (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Se añadió 2-[4-(N-(2-metoxietil)sulfamoil)anilino]-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 83; 100 mg, 0,19 mmol) en NMP (1 ml) y la mezcla se calentó a 150ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y los productos volátiles se eliminaron por evaporación. Se trituró el residuo con dietilen-éter y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (20 mg, 20% de rendimiento). RMN: 2,85 (c, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 3,24 (c, 2 H), 7,10-7,30 (m, 5 H), 7,38 (d, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,92 (d, 2 H), 8,54 (d, 1 H), 8,66 (s, 1 H); m/z: 533 [MH]^{+}.
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Ejemplos 85-88
Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo 84 y usando los productos de partida apropiados,
32 
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Ejemplo 89 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-cianoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 83; 87 mg, 0,17 mmol), cianuro de tetraetilamonio (27 mg, 0,17 mmol), difenilfosfinoferroceno (23 mg, 0,03 mmol) cianuro de cobre(I) (62 mg, 0,7 mmol) y tris(dibencidenacetona)dipaladio(0) (7 mg, 0,008 mmol) en dioxano seco (6 ml) se purgó minuciosamente con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 48 horas. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando la polaridad a (0:100) para dar el compuesto del título (16 mg, 21% de rendimiento). RMN: 2,90 (c, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 3,25-3,30 (m, 2 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,72-7,78 (m, 3 H), 7,90-7,98 (m, 3 H), 8,59 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H); m/z: 447 [M-H].
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Ejemplo 90 2-{4-[N-(3-Dimetilaminopropil)sulfamoil]anilino}-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se preparó la 2-anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 98; 200 mg, 0,52 mmol) como se describe en el Ejemplo 45 pero se trató con 3-dimetilaminopropilamina para dar el compuesto del título (92 mg, 34% de rendimiento). RMN: 1,48-1,58 (m, 2 H), 2,10 (s, 6 H), 2,20-2,28 (m, 2 H), 2,72-2,80 (m, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 7,40-7,48 (m, 2 H), 7,51 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,71-7,78 (m, 3 H), 7,90 (d, 2 H), 8,55 (d, 1 H), 8,64 (s, 1 H); m/z: 530 [MH]^{+}.
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Ejemplo 91 5-(2-Hidroxietiltiol-2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió hidruro sódico (158 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 4,0 mmol) a 2-mercaptoetanol (0,139 ml, 2,0 mmol) en NMP (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Se añadió 5-bromo-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 80; 100 mg, 0,19 mmol) en NMP (1 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron y los productos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad a acetato de etilo/metanol (95:5) para dar el compuesto del título (39 mg, 20% de rendimiento). RMN: 2,85-2,98 (m, 4 H), 3,15 (s, 3 H), 3,24-3,30 (m, 2 H), 3,51 (c, 2 H), 4,82 (t, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,45-7,54 (m, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 8,85 (s, 1H), 9,72 (d, 1H), 10,18 (s, 1H); m/z: 501 [MH]^{+}.
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Ejemplo 92 2-(4-{N-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]sulfamoil}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se disolvió 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 16; 290 mg, 1,0 mmol) en cloruro de tionilo (6 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (0,266 ml, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente se agitó durante dos horas y a continuación se calentó a reflujo durante una hora. Los productos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en piridina seca (5 ml) y la disolución resultante se añadió lentamente a una disolución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamina (0,209 ml, 1,2 mmol) y dietilmetilamina (1,21 ml, 10 mmol) en piridina (10 ml) y se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, a continuación a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y con el residuo se formó una mezcla azeotrópica con agua. El residuo se trituró con agua, se recogió por filtración, y a continuación se purificó por cromatografía eluyendo diclorometano/metanol (95:5) aumentando la polaridad a (90:10) para dar el compuesto del título (207 mg, 40% de rendimiento). RMN: 1,30 (s, 9 H), 1,50 (quin, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 8,58 (d, 1 H), 8,80 (s, 1 H) ; m/z: 524 [MH]^{+}.
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Ejemplo 93 2-(4-{N-[3-(Benciloxicarbonilamino)propil]sulfamoil}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se trataron la 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Ejemplo 16; 290 mg, 1,0 mmol) y la 3-(benciloxi-
carbonilamino)propilamina (0,294 ml, 1,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 92 para dar el compuesto del título (212 mg, 38% rendimiento). RMN: 1,50 (quin, 2 H), 2,70 (c, 2 H), 2,98 (dd, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 7,12-7,15 (m, 4 H), 7,18 (t, 2 H), 7,19 (t, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 8,50 (d, 1 H), 8,60 (s, 1 H); m/z:
558 [MH]^{+}.
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Ejemplo 94 2-[4-(2-Dietilaminoetoxi)anilino]-4-(6-fenilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-6-fenilimidazo[1,2a]piridina (Método 38; 50 mg, 0,17 mmol) a una disolución de 4-(2-dietilaminoetoxi)fenilguanidina (Método 42; 60 mg, 0,19 mmol) y metóxido sódico (11 mg, 0,21 mmol) en n-butanol (1,5 ml) y la mezcla se calentó a 115ºC durante 15 horas. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad a acetato de etilo/metanol (80:20) para dar el compuesto del título (5 mg, 6% de rendimiento). RMN: 1,07 (t, 6 H), 2,64 (c, 4 H), 2,92 (t, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 6,98 (d, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,37-7,60 (m, 4 H), 7,70 (d, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 9,80 (d, 1 H); m/z: 479 [MH]^{+}.
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Ejemplo 95 4-(6-Metoxi-2-metilimidazol[1,2a]pirid-3-il)-2-(4-sulfamoilanilino)pirimidina
Se añadió 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metil-6-metoxiimidazo-[1,2a]piridina (Método 39; 862 mg, 3,51 mmol) a una disolución de 4-sulfamoilfenilguanidina (Método 41; 1,5 g, 7,0 mmol) y metóxido sódico (758 mg, 14 mmol) en N-butanol (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar y el precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad a acetato de etilo/metanol (90:10) para dar el compuesto del título. RMN: 2,60 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 6,70 (dd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,18 (s, 2 H), 7,75 (d, 2 H), 7,90 (d, 2 H), 8,52 (d, 1 H), 9,68 (d, 1 H), 9,97 (s, 1 H); m/z: 411 [MH]^{+}.
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Ejemplo 96 2-(3-Cloroanilino)-4-(pirazolo[2,3a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió n-butanol seco (6,0 ml) a una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilpirazolo[2,3a]piridina (Método 18; 180 mg, 0,84 mmol), 3-clorofenilguanidina (142 mg, 0,84 mmol) e hidruro sódico (67 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1,67 mmol) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 125ºC durante 7 horas. Los productos volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico y agua destilada. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y agua destilada y se secó para dar el compuesto del título (78 mg, 29% de rendimiento). RMN: 7,00 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,50 (t, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,82 (d, 2 H), 9,68 (s, 1H); m/z: 322 [MH]^{+}.
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Ejemplo 97 2-Anilino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se trataron la 2-amino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 31; 200 mg, 0,67 mmol) y bromobenceno (0,08 ml, 0,76 mmol) como se describe en el Ejemplo 71 y el producto se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando la polaridad a (0:100) para dar el compuesto del título. RMN: 6,98-7,10 (m, 2 m, 7,30 (dd, 2 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 8,64 (s, 2 H), 8,72 (s, 1 H), 9,01 (d, 1 H), 9,82 (s, 1 H).
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Ejemplo 98 2-Anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se trataron la 2-amino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 35; 1,0 g, 3,4 mmol), y bromobenceno (4,36 ml, 4,1 mmol) como se describe en el Ejemplo 71 y el producto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (98:2) aumentando la polaridad a (90:10) para dar el compuesto del título (70 mg, 6% de rendimiento) RMN: 7,00 (dd, 1 H), 7,30-7,40 (m, 4 H), 7,59 (d, 1 H), 7,65-7,75 (m, 3 H), 8,42 (d, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H) ; m/z: 364 [M-H]^{-}.
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Ejemplo 99 2-(4-Morfolinoanilino)-4-(imidazol[1,2a]pirimidina
A una disolución de 4-morfolinoanilina (192 mg, 1,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidruro sódico (54 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 1,35 mmol), y la suspensión parduzca resultante se dejó agitar durante diez minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-etiltiopirimidina (131 mg, 0,539 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 3h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se suspendió en agua. El sólido obtenido se separó por filtración y se lavó con agua, algunas porciones de éter dietílico, y acetato de etilo para proporcionar 46 mg (22% rendimiento) del compuesto del título como un sólido parduzco: pf (descomp) > 250ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,06 (s ancho, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,51-7,46 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,11-7,02 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,78-3,74 (m, 4 H), 3,10-3,06 (m, 4 H); ^{13}C RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 160,9, 158,1, 157,8, 148,9, 148,5, 138,3, 132,2, 129,7, 126,9, 123,8, 122,2, 118,2, 116,8, 113,7, 107,4, 67,4, 50,4; MS (EI) m/z (intensidad relativa) 372 (100, M^{+}), 313 (30).
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Ejemplo 100 2-(4-Etoxianilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina y 4-etoxianilina siguiendo el método general del Ejemplo 1 proporcionando 20 mg (15% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,07 (s ancho, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 5,3 Hz, 11 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,02 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESP) m/z 332 (M+1).
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Ejemplo 101 2-(3,5-Dimetoxianilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina y 3,5-dimetoxianilina siguiendo el método general del Ejemplo 1. Se llevó a cabo una purificación adicional del producto por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/etanol, 98:2, como el eluyente proporcionando 9 mg (6% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido grisáceo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,93 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39-7,34 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,97-6,92 (m, 1 H), 6,84 (d aparente, J = 2,1 Hz, 2 H), 6,27 (t aparente, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,81 (s, 6 H); MS (TSP) m/z 348 (M+1).
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Ejemplo 102 2-(4-Fluoro-3-metilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina y 4-fluoro-3-metilanilina siguiendo el método general del Ejemplo 1. Se llevó a cabo una purificación adicional del producto por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/etanol, 98:2, como el eluyente proporcionando 21 mg (12% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: ^{1}H RMN(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,79 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 6,7, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,38-7,26 (m, 3 H), 7,10 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,03 (t aparente, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,89-6,85 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 160,2, 157,8 (d, J_{F} = 242 Hz), 157,6, 157,4, 148,6, 138,0, 134,8 (d, J_{F} = 2,8 Hz), 129,1, 126,6, 125,3 (d, J_{F} = 18 Hz), 124,7 (d, J_{F} = 4,7 Hz), 121,7, 120,6 (d, J_{F} = 7,8 Hz), 117,8, 115,1 (d, J_{F} = 23 Hz), 113,4, 107,3, 14,8 (d, J_{F} = 3,3 Hz); MS (TSP) m/z 320 (M+1).
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Ejemplo 103 2-(4-Cianoanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina y 4-aminobenzonitrilo siguiendo el método general del Ejemplo 1 proporcionando 120 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanquecino: pf >3003ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,24 (s, 1 H), 10,12 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,82-7,77 (m, 3 H), 7,57-7,52 (m, 2 H), 7,25-7,20 (m, 1 H); MS (TSP) m/z 313 (M+1).
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Ejemplo 104 2-(4-Carbamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se agitó una disolución de 2-(4-cianoanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (34 mg, 0,109 mmol) en ácido sulfúrico conc. (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla se enfrió en hielo, y se añadió agua seguido por adición gota a gota de disolución de NaOH al 45%. El sólido resultante se separó por filtración y se lavó con agua y éter dietílico. El sólido recogido se secó con aire proporcionando 30 mg (83% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco-marrón: pf >300ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,90-7,78 (m, 6 H), 7,55-7,50 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,21-7,17 (m, 2 H); ^{13}C RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 169,2, 160,8, 159,0, 158,6, 149,6; 144,8, 140,5, 131,0, 129,9, 128,7, 128,6, 122,6, 119,6, 119,0, 115,5, 109,4; MS (TSP) m/z 331 (M+1).
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Ejemplo 105 2-(3-Cianoanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina y 3-aminobenzonitrilo siguiendo el método general del Ejemplo 1 proporcionando 102 mg (61% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido rojo-marrón: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,12-10,08 (m, 2 H), 8,66 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,58-7,43 (m, 4 H), 7,19 (t aparente, J = 6,8 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 160,9, 159,2, 158,9, 149,9, 143,2, 140,9, 131,9, 131,1, 129,0, 126,7, 125,5, 123,3, 122,8, 121,0, 119,3, 115,8, 113:3, 110,0; MS (TSP) m/z 313 (M+1).
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Ejemplo 106 2-(3-Difluoroanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina y 3,5-difluoroanilina siguiendo el método general del Ejemplo 1. Se llevó a cabo una purificación adicional del producto por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/etanol, 98:2, como el eluyente proporcionando 35 mg (20% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,11-10,09 (m, 2 H), 8,66 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,59-7,51 (m, 4 H), 7,18 (t aparente, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,82-6,76 (m, 1 H); ^{13}C RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 161,9 (dd, J_{F}=242, J_{F} = 16 Hz), 158,2, 156,5, 156,3, 147,3, 142,4 (t, J_{F} = 14 Hz), 138,3, 128,5, 126,4, 120,2, 116,7, 113,1, 107,6, 100,7 (dd, J_{F} = 21, J_{F} = 8,5 Hz), 95,5 (t, J_{F} = 26 Hz); MS (TSP) m/z 324 (M+1).
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Preparación de Productos de Partida
Los productos de partida para los Ejemplos anteriores están o bien disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de productos conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son ilustraciones aunque no limitaciones para la preparación de algunos de los productos de partida usados en las reacciones
anteriores.
Método 1
4-(2-Metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina
Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilimidazo[1,2a]piridina (Método 2) (20 g, 87 mmol), tiourea (6,52 g, 86 mmol) y metóxido sódico (1,19 g, 22 mmol) en butanol (220 ml) se calentó a 85ºC durante dos horas bajo nitrógeno. Se añadió yoduro de metilo (2 ml, 32 mmol) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 1 hora más. Se añadió metanol y se eliminaron los productos volátiles por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (16 g, 71% de rendimiento). RMN: 2,59 (s, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,54 (d, 1 H), m/z: 257 [MH]^{+}.
Método 2
3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilimidazo[1,2a]piridina
Una mezcla de 3-acetil-2-metilimidazo[1,2a]piridina (Método 3) (40 g, 0,23 mol) y DMFDMA (200 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 días. Los productos volátiles se eliminaron por evaporación, el residuo se trituró con éter dietílico caliente y el producto sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (21 g, 40% de rendimiento). RMN: 2,64 (s, 3 H), 3,29 (s, 6 H), 5,50 (d, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 9,55 (d, 1 H), m/z: 230 [MH]^{+}.
Método 3
3-Acetil-2-metilimidazo[1,2a]piridina
Una mezcla de 2-aminopiridina (60 g, 0,64 mol) y 3-cloro-2,4-pentanodiona (101,4 g, 0,75 mol) en dietilen éter (450 ml) y THF (750 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, a continuación se dejó estar a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1) aumentando en polaridad a diclorometano /metanol (98:2). El producto purificado se trituró con hexano para dar el compuesto del título (46,2 g, 40% de rendimiento). RMN: 2,55 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 9,58 (d, 1 H), m/z: 175 [MH]^{+}.
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Método 4
4-(Imidazo[1,2a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina
Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina (Método 5) (0,90 g, 4,2 mmol), tiourea (0,32 g, 4,2 mmol) y metóxido sódico (0,34 g, 6,3 mmol) se calentó a 85ºC en N-butanol (10 ml) durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a 30ºC, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,6 ml, 9,6 mmol) y se continuó agitando durante 3 horas más. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando la polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (0.94 g, 93% de rendimiento). RMN: 2,61 (s, 3 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,83 (d, 1 H); m/z: 243 [MH]^{+}.
Método 5
3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina
Una mezcla de 3-acetilimidazo[1,2,a]piridina bruta (Método 6) (3,3 g, 19,1 mmol) y DMFDMA (40 ml)se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla se dejó enfriar, se eliminaron los productos volátiles por evaporación y el residuo se trituró con éter dietílico caliente. El producto sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (2,29 g, 52% de rendimiento). RMN: 2,90 (s ancho, 3 H), 3,10 (s ancho, 3 H), 5,81 (d, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 9,72 (d, 1 H); m/z: 216 [MH]^{+}.
Método 6
3-Acetilimidazo[1,2a]piridina
Se añadió cloruro de aluminio (20,4 g, 153,2 mmol) en pequeñas porciones a una disolución de imidazo[1,2a]piridina (8,9 g, 75,7 mmol) en diclorometano (150 ml) enfriado a 5ºC. A continuación la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y después se calentó a reflujo. A continuación se añadió anhídrido acético (5,1 ml, 53,9 mmol) lentamente durante un periodo de tiempo de 30 minutos y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos más. La mezcla se dejó enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación y se añadió hielo/agua al residuo. La mezcla acuosa se volvió alcalina con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y los productos volátiles se eliminaron por evaporación para dar un aceite marrón. Este aceite se demostró que consistía en ~35% del compuesto del título, siendo el resto imidazo[1,2,a]piridina. Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional. RMN: 2,57 (s, 3 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,60 (s,1 H), 9,52 (d, 1 H) .
Método 7
4-(3,5-Dioxapiperidin-1-il)sulfonilanilina
Una mezcla de 1-(3,5-dioxapiperidin-1-il)sulfonil-4-nitrobenceno (Método 8) (500 mg, 1,82 mmol) y catalizador de paladio sobre carbón al 10% (150 mg) en etanol (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y el lecho de filtración se lavó con etanol y acetato de etilo. Los productos volátiles se eliminaron del filtrado por evaporación y el residuo se trituró con éter dietílico y hexano para dar el compuesto del título (395 mg, 88% de rendimiento). RMN: 4,90 (s, 2 H), 5,10 (s, 4 H), 6,02 (s, 2 H), 6,58 (d, 2 H), 7,50 (d, 2 H).
Método 8
1-(3,5-Dioxapiperidin-1-il)sulfonil-4-nitrobenceno
Se añadió 4-nitrobencenosulfonamida (2,02 g, 10 mmol) a una disolución de 1,3,5-trioxano, (1,96 g, 20 mmol) en ácido acético (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió lentamente ácido metanosulfónico (10 ml). A continuación la mezcla se agitó a 35ºC durante 20 minutos, se enfrió a 0ºC, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y dos veces con disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 5%, y a continuación se secaron y los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título (955 mg, 35% de rendimiento). RMN: 4,87 (s, 2 H), 5,30 (s, 4 H), 8,20 (d, 2 H), 8,42 (d, 2 H).
Método 9
4-(2-Dietilaminoetoxi)anilina
Una mezcla de 4-(2-dietilaminoetoxi)-1-nitrobenceno (Método 10) (1,0 g, 4,2 mmol) y catalizador de paladio sobre carbón al 10% (200 mg) en etanol (30 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y el lecho de filtración se lavó con metanol. Los compuestos volátiles se eliminaron del filtrado por evaporación para dar el compuesto del título (400 mg, 46% de rendimiento) como un aceite. M/z: 209 [MH]^{+}.
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Método 10
4-(2-Dietilaminoetoxi)-1-nitrobenceno
Se añadieron agua (8 ml) y xileno (35 ml) a una mezcla de 4-nitrofenóxido de sodio (10,5 g, 65 mmol), hidrocloruro de cloruro de 2-(dietilamino)etilo (8,6 g, 50 mmol) y carbonato potásico (10,4 g, 75 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación se acopló un aparato Dean-Stark y se eliminó el agua. Se dejó calentar la disolución orgánica hasta temperatura ambiente y se dejó estar en reposo durante 18 horas. La disolución se decantó del sólido precipitado y los compuestos volátiles se eliminaron de la disolución decantada por evaporación para dar el compuesto del título (8,0 g, 52% de rendimiento) como un aceite. RMN: 0,90 (t, 6 H), 2,50 (c, 2 H), 2,89 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 8,18 (d, 2 H); m/z: 239 [MH]^{+}.
Método 11
4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina
Se disolvió 3-N,N-Dimetilamino-2-hidroxi-3-(4-nitrofenoxi)propano (Método 12) (3,75 g) en etanol (40 ml). Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,4 g). La atmósfera de nitrógeno se reemplazó por una de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en dietil dietilen éter que contenía una pequeña cantidad de isopropanol y se añadió disolución de cloruro de hidrógeno (1M en dietilen éter, 16 ml). El dietilen éter se evaporó y el residuo sólido se suspendió en isopropanol. La mezcla se calentó en un baño de vapor durante varios minutos y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El polvo resultante se recogió por filtración, se lavó con isopropanol, éter dietílico y se secó (3,04 g, 72,4% de rendimiento). RMN: 2,80 (s, 6 H), 3,15 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 5,93 (s ancho, 1 H), 6,88 (m, 4 H); m/z 211 [MH]^{+}; AE C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}.1,6 HCl requiere C; 49,2, H; 7,4, N; 10,4, Cl; 21,7%: encontrado: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl; 19,1%.
Método 12
3-N,N-Dimetilamino-2-hidroxi-1-(4-nitrofenoxi)propano
Se disolvió 1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano (Método 13) (4,3 g) en metanol (30 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml). Se añadió dimetilamina (disolución 2 M en metanol, 17 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en disolución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para rendir un aceite que cristalizó lentamente a alto vacío (4,79 g, 89,9% de rendimiento). RMN (CDCl_{3}): 2,33 (s, 6 H), 2,98 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 4,00 (m, 3 H), 7,00 (d, 2 H), 8,20 (d, 2 H); m/z 241 [MH]^{+}.
Método 13
1-(4-Nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano
Se preparó 1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano mediante un método análogo al descrito por Zhen-Zhong Lui et. al. in Synthetic Communications (1994), 24, 833-838. Se mezclaron 4-nitrofenol (4,0 g), carbonato potásico anhidro (8,0 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,4 g) con epibromohidrina (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se co-destiló dos veces con tolueno. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con etanol (1,0%):diclorometano para rendir tras evaporación un aceite que cristalizó (4,36 g, 77,7% de rendimiento). RMN (CDCl_{3}): 2,78 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 4,38 (dd, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 8,20 (d, 2 H); m/z 196 [MH]^{+}.
Método 14
2-Metiltio-4-(2,5-dimetilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2,5-dimetilimidazo[1,2a]piridina (Método 15) (3,50 g, 14,4 mmol), tiourea (1,09 g, 14,4 mmol) y metóxido sódico (1,01 g, 18,7 mmol) se calentó a 85ºC en 1-butanol (50 ml) durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a 30ºC y se añadió gota a gota yoduro de metilo (1,8 ml, 28,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas más. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando la polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (2,37 g, 61% de rendimiento). RMN: 2,41 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 7,56 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,81 (d, 1 H), 9,39 (s, 1 H); m/z: 271 [MH]^{+}.
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Método 15
3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2,5-dimetilimidazo[1,2a]piridina
Una disolución de 3-acetil-2,5-dimetilimidazo[1,2,a]piridina (Método 16) (3,60 g, 19,1 mmol) en DMFDMA (20 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla se dejó enfriar y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con dietilen éter caliente, el sólido se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3,61 g, 84% de rendimiento). RMN: 2,30 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,90 (s ancho, 3 H), 3,10 (s ancho, 3 H), 5,48 (d, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 9,39 (dd, 1 H).
Método 16
3-Acetil-2,5-dimetilimidazo[1,2a]piridina
Se añadió 3-cloro-2,4-pentanodiona (6,5 ml, 54,4 mmol) a una suspensión de 2-amino-4-metilpiridina (5,00 g, 46,3 mmol) y yoduro sódico (10 mg) en THF (60 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo sólido resultante se trituró con hexano caliente, se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3,69 g, 43% de rendimiento). RMN: 2,35 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 9,40 (d, 1 H); m/z: 189 [MH]^{+}.
Método 17
4-(2-Metilpirazolo[2,3a]pirid-3-il)-2-metiltiopirimidina
Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metil-pirazolo[2,3a]piridina (Método 18) (3,89 g, 17 mmol), tiourea (1,27 g, 17 mmol) y metóxido sódico (0,929 g, 17 mmol) en butanol (45 ml) se calentó a 85ºC durante dos horas bajo nitrógeno. Se añadió yoduro de metilo (1,05 ml, 17 mmol) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 2 horas más. Se eliminaron los productos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 aumentando la polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (3,1 g, 68% de rendimiento). RMN: 2,58 (s, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H); m/z: 257 [MH]^{+}.
Método 18
3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilpirazolo[2,3a]piridina
Una mezcla de 3-acetil-2-metilpirazolo[2,3a]piridina (Método 19) (2 g, 11,5 mmol) y DMFDMA (10 ml) se calentó a 110ºC bajo nitrógeno durante 48 horas. Los productos volátiles se eliminaron por evaporación, el residuo se trituró con éter dietílico caliente y el producto sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,98 g, 75% de rendimiento). RMN: 2,60 (s, 3 H), 3,30 (s, 6 H), 5,49 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H); m/z: 230 [MH]^{+}.
Método 19
3-Acetil-2-metilpirazolo[2,3a]piridina
Se añadieron carbonato potásico (53,8 g, 0,39 mol) y después 2,4-pentanodiona (24,8 g, 0,25 mol) a una disolución de yoduro de 1-aminopiridinio (26,9 g, 0,12 mol) en agua (336 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó estar en reposo durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y los productos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se recristalizó en hexano caliente y el producto se recogió por filtración. El disolvente se eliminó del filtrado por evaporación y se añadió al residuo insoluble de la recristalización. Esta mezcla bruta se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1) aumentando en polaridad a diclorometano/metanol (97:3). Este producto se trituró con hexano y se añadió al producto obtenido de la recristalización inicial para dar el compuesto del título (9,6 g, 33% de rendimiento). RMN: 2,50 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 7,09 (dd, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H); m/z: 175 [MH]^{+}.
Método 20
2-Cloro-4-(imidazo[1,2a]pirimidina
Una suspensión de 2-hidroxi-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 21; 9,92 g, 46%) en cloruro de fosforilo (200 ml) y pentacloruro de fósforo (11 g, 53%) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. Se eliminó el exceso de cloruro de fosforilo por evaporación, se añadió agua helada y la mezcla se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (7,42 g, 69% de rendimiento). RMN: 7,15 (dd, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,72 (d, 1 H); m/z: 231 [MH]^{+}.
Método 21
2-Hidroxi-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añadió una disolución de nitrato sódico (11,04 g, 0,16 mol) en agua (100 ml) a una disolución de 2-amino-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 22; 11,27 g, 0,053 mol) en ácido acético al 70% (330 ml) a 60ºC. La mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas, se dejó enfriar y se neutralizó con disolución acuosa de hidróxido sódico 5M, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó rápidamente con agua caliente y se secó en estufa de vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (9,95 g, 89% de rendimiento). RMN: 6,98 (d, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,70 (s, 1 H); m/z: 213 [MH]^{+}.
Método 22
2-Amino-4-(imidazo[1,2a]pirimidina
Una mezcla de 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina (Método 5; 20 g, 0,093 mol), metóxido sódico (20,1 g, 0,372 mol) e hidrocloruro de guanidina (22,09 g, 0,233 mol) en n-butanol (1500 ml) y metanol (1000 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. La disolución resultante se decantó del producto insoluble, los compuesto volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (97:3) para dar el compuesto del título (13 g, 67% de rendimiento). RMN: 6,78 (s, 1 H), 7,15-7,05 (m, 2 H), 7,45 (dd, 2 H), 7,70 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 10,15 (d, 1 H); m/z: 212 [MH]^{+}.
Método 23
4-(N-Metilsulfamoil)anilina
Se añadió metilamina (3 ml de una disolución al 33% en etanol) y a continuación trietilamina (0,159 ml, 1,1 mmol) a fluoruro de sulfanililo (200 mg, 1,1 mmol), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación y con el residuo se formó una mezcla azeótropa con tolueno para dar el compuesto del título (160 mg, 76% de rendimiento). RMN: 2,30 (s, 3 H), 5,85 (s, 2 H), 6,60 (d, 2 H), 7,39 (d, 2 H); m/z: 187 [MH]^{+}.
Método 24
4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilina
Una mezcla de 2-metoxietilamina (859 mg, 11,4 mmol), fluoruro de sulfanililo (1,0 g, 5,71 mmol), y trietilamina (1,72 g, 22,9 mmol) en n-butanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Se permitió que se enfriara la mezcla y se eliminaron los compuestos volátiles por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (50:50) aumentando en polaridad a (70:30) para dar el compuesto del título (860 mg, 65% de rendimiento). RMN: 2,78 (c, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 3,25 (t, 2 H), 5,87 (s, 2 H), 6,58 (d, 2 H), 7,10 (t, 1 H), 7,40 (d, 2 H); m/z: 231 [MH]^{+}.
Método 25-26
Los compuestos siguientes se prepararon usando el procedimiento del Método 24,
33 
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Método 27
1-[3-(4-Bromobenzoilamino)propil]imidazol
Se añadió 1-(3-aminopropil)imidazol (2,39 ml, 0,02 mol) a una disolución de cloruro de 4-bromobenzoilo (4,0 g, 0,018 mol) en etanol (250 ml). La mezcla fue agitada a temperatura normal, durante 18 horas. Se eliminaron los compuestos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con hexano/diclorometano (50:50) aumentando en polaridad a diclorometano/metanol (80:20) para dar el compuesto del título. RMN: 1,95 (m, 2 H), 3,20 (c, 2 H), 4,0 (t, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,78 (d, 2 H), 8,58 (t, 1 H); m/z: 308 [MH]^{+}.
Método 28
1-[3-(4-Bromobenzoilamino)propil]-2-oxopirrolidina
Se trató la 1-(3-aminopropil)-2-oxopirrolidina (3,07 ml 14 mmol) como se describe en el Método 27 para dar el compuesto del título. RMN: 1,68 (quin, 2 H), 1,90 (quin, 2 H), 2,0 (t, 2 H), 3,15-3,22 (m, 4 H), 3,29-3,33 (m, 2 H), 7,64 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 8,48 (t, 1 H).
Método 29
2,4-Dicloro-1-(2-metoxietilsulfamoil)benceno
Se calentó cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (500 mg 2,1 mmol) y 2-metoxietilamina (230 mg, 3,1 mmol) en n-butanol (10 ml) a reflujo durante una hora. Los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) para dar el compuesto del título. RMN: 3,04 (t, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,22 (t, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,0 (s, 1 H); m/z: 282 [M-H]^{-}.
Método 30
2,4-Dicloro-1-(1-propilsulfamoil)benceno
Se calentó cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (500 mg 2,1 mmol) y 1-propilamina (0,2 ml, 2,4 mmol) en n-butanol (10 ml) a reflujo durante 48 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se trituró con dietilen-éter y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título. RMN: 0,78 (t, 3 H), 1,35 (c, 2 H), 2,79 (t, 2 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,92 (d, 2 H).
Método 31
2-Amino-5-bromo-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se añade bromo (54 ml, 0,0011 mol) gota a gota a una disolución de 2-amino-4-(imidazo [1,2a]pirid-3-il)pirimidina (Método 22; 200 mg, 0,95 mmol) en ácido acético (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65ºC durante 90 minutos y se dejó enfriar. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto del título. RMN: 7,44 (dd, 1 H), 7,90-8,00 (m, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 9,78 (d, 1 H); m/z: 290 [MH]^{+}.
Método 32
5-Bromoimidazo[1,2a]piridina
Se calentó una disolución de dietilacetal del bromo acetaldehído (50 ml, 0,332 mol) en dioxano (143 ml), agua (85 ml) y ácido clorhídrico conc. (5 ml) a reflujo durante 30 minutos y la mezcla se dejó enfriar. Se añadió hidrógenocarbonato de sodio (53 g) seguido por una disolución de 5-bromo-2-aminopiridina (30 g, 0,174 mol) en dioxano (230 ml) y agua (85 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, se vertió en agua y se aciduló con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se basificó con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron y los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) aumentando en polaridad a (25:50) para dar el compuesto del título (20 g, 59% de rendimiento). RMN: 7,30 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H); m/z:
197 [MH]^{+}.
Método 33
3-Acetil-5-bromoimidazo[1,2a]piridina
Se añadió cloruro de aluminio (10,2 g, 77 mmol) en porciones durante un periodo de 10 minutos a una disolución de 5-bromoimidazo[1,2a]piridina (Método 32; 5,0 g, 26 mmol) en diclorometano (100 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo y se añadió cloruro de acetilo (2,54 ml, 36 mmol) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 0ºC, y se añadieron más cloruro de aluminio (10,2 g, 77 mmol) seguido por más cloruro de acetilo (3,26 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas y a continuación se eliminaron los compuestos volátiles por evaporación. Se añadió agua helada, la mezcla se basificó con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional (4,0 g). RMN: 2,58 (s, 3 H), 7,74-7,82 (m, 2 H), 8,62 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H); m/z: 241 [MH]^{+}.
Método 34
5-Bromo-3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina
Se disolvió 3-acetil-5-bromoimidazo[1,2a]piridina (Método 33; 4,0 g) en DMFDMA (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 72 horas. El exceso de DMFDMA se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con dietilen-éter caliente para dar el compuesto del título (2,6 g, 53% de rendimiento). RMN: 2,90 (s, 3 H), 3,12 (s, 1 H), 5,82 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H); m/z: 294 [MH]^{+}.
Método 35
2-Amino-4-(5-bromoimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina
Se calentó una mezcla de 5-bromo-3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]piridina (Método 34; 2,5 g, 8,5 mmol) hidrocloruro de guanidina (2,01 g, 21 mmol) y metóxido sódico (1,83 g, 34 mmol) en n-butanol (140 ml) y metanol (45 ml) a reflujo durante 18 horas. Se eliminaron los compuestos volátiles por evaporación y se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) para dar el compuesto del título (1,1 g, 45% de rendimiento). RMN: 6,86 (s, 2 H), 7,12 (d, 1 H), 7,57 (dd,1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,51 (s, 1 H); m/z: 290 [MH]^{+}.
Método 36
6-Fenilimidazo[1,2a]piridina
Se trató la 2-amino-4-fenilpiridina (0,90 g, 5,29 mmol) como se describe en el Método 32 para dar el compuesto del título. RMN: 7,07 (d, 1 H), 7,35-7,53 (m, 4 H), 7,59 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H) ; m/z: 195 [MH]^{+}.
Método 37
3-Bromo-6-fenilimidazo[1,2a]piridina
Se añadió una disolución de bromo (0,24 ml, 4,6 mmol) en agua (10 ml) a una disolución de 6-fenilimidazo[1,2a]piridina (Método 36; 0,85 g, 4,88 mmol) en etanol (15 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas en la oscuridad. La mezcla se basificó con disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron, el disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con dietilen-éter y se recogió por filtración para dar el compuesto del título. RMN: 7,38-7,56 (m, 4 H), 7,77 (s, 1 H), 7,83 (d, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H); m/z: 273 [MH]^{+}.
Método 38
3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-6-fenilimidazo[1,2a]piridina
Se añadió bromuro de fenilmagnesio (2,7 ml de una disolución 1M en THF) a una disolución de 3-bromo-6-fenilimidazo[1,2a]piridina (Método 37; 0,48 g, 1,76 mmol) en THF bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (0,3 ml 2,64 mmol) gota a gota. Se permitió que se calentara la mezcla a temperatura normal y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietilen-éter, se lavó con disolución acuosa de hidrógenocarbonato, luego salmuera, se secó y los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en DMFDMA (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 60 horas. El exceso de DMFDMA se eliminó por evaporación y el residuo se trituró con dietilen-éter caliente para dar el compuesto del título (170 mg, 33% de rendimiento). RMN: 2,8-3,2 (d ancho, 6 H), 5,85 (d, 1 H), 7,38-7,58 (m, 4 H), 7,67 (d, 1 H), 7,86 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 9,76 (d, 1 H); m/z:A
292 [MH]^{+}.
Método 39
3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metil-6-metoxiimidazo[1,2a]piridina
Se calentó 3-acetil-6-metoxi-2-metilimidazo[1,2a]piridina (Método 40; 1,49 g, 7,3 mmol) y ácido toluensulfónico (5 mg) en DMFDMA (25 ml) a reflujo durante 20 horas. El exceso de DMFDMA se eliminó por evaporación. Se trituró el residuo con dietilen-éter y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título. RMN: 2,69 (s, 3 H), 3,28 (s, 6 H), 3,82 (s, 3 H), 5,44 (d, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 9,21 (d, 1 H); m/z: 260 [MH]^{+}.
Método 40
3-Acetil-6-metoxi-2-metilimidazo[1,2a]piridina
Se añadió una disolución de 3-cloroacetoacetona (2,86 ml) en THF (6 ml) a una disolución de 2-amino-4-metoxipiridina (2,71 g, 21,8 mmol) en THF (14 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (100:0) aumentando la polaridad a (97:3). El producto se recristalizó de terc-butilmetil dietilen éter para dar el compuesto del título (2,1 g, 47% de rendimiento). RMN: 2,05 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,83 (dd, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 9,20 (d, 1 H); m/z: 205 [MH]^{+}.
Método 41
4-Sulfamoilfenilguanidina
Una mezcla de sulfanilamida (20 g, 0,166 mol), benzoil cianamida (34 g, 0,33 mol) en etanol (60 ml) y ácido clorhídrico concentrado (11 ml) se calentó en un baño de vapor hasta que se hubo evaporado el disolvente. Se añadió agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos. Se añadió hidróxido sódico (14,4 g) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla se dejó enfriar y se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico y el sólido precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se neutralizó y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se recristalizó en agua para dar el producto del título bruto. m/z: 215 [MH]^{+}.
Método 42
4-(2-Dietilaminoetoxi)fenilguanidina
Una mezcla de nitrato de 3,5-dimetilpirazolilformidinio (0,20 g, 1 mmol), 4-(2-dietilaminoetoxi)anilina (Método 9; 1,0 g, 4,8 mmol) en agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, el residuo se trituró con dietilen-éter caliente y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título bruto. RMN: 0,98 (t, 6 H), 2,57 (c, 4 H), 2,79 (t, 2 H), 4,00 (t, 2 H), 6,99 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H); m/z: 251 [MH]^{+}.
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Formulaciones farmacéuticas
Según un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolencias asociadas con inhibición de glucógeno sintasa cinasa-3.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, como un comprimido, píldora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión intravenosa), como una disolución, suspensión o emulsión, estéril, para administración tópica como una pomada, parche o crema o para administración rectal como un supositorio.
En general las composiciones anteriores se pueden preparar de una forma convencional usando excipientes convencionales.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un mamífero, incluyendo al hombre, son aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por administración peroral y aproximadamente 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede determinarse por un médico.
Lo siguiente ilustra las formas farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I), como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante en la presente memoria compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en mamíferos:
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Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.
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Uso médico
Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son muy adecuados para inhibir la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3). Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones asociadas con la actividad de la glucógeno sintasa cinasa-3, es decir, se pueden usar los compuestos para producir un efecto inhibidor de la GSK3 en mamíferos, incluyendo el hombre, que necesitan de dicho tratamiento y/o profilaxis.
La GSK3 se expresa con altos niveles en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Así, se espera que un compuesto de la invención sea muy adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones asociadas con la glucógeno sintasa cinasa-3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, se espera que tales compuestos de la invención sean adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de, especialmente, dolencias asociadas con, demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad a tratar.
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Farmacología Determinación de competición de ATP en análisis de Centelleo por Proximidad de GSK3\beta Análisis de centelleo por proximidad de GSK3\beta
Se realizaron experimentos de competición, por duplicado, con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtítulo de fondo claro (Wallac, Finlandia). Se añadió un substrato peptídico biotinilado, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO_{3}H_{2})-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), a una concentración final de 1 \muM en un tampón de análisis que contenía 1 mU de GSK3\beta recombinante humana (Dundee University, R.U.), ácido morfolinopropanosulfónico 12 mM (MOPS), pH 7,0, EDTA 0,3 mM, \beta-mercaptoetanol al 0,01%, Brij 35 al 0,004% (un detergente natural), glicerol al 0,5% y 0,5 \mug de BSA /25 \mul. La reacción se inició por adición de [\gamma-^{33}P]ATP 0,04 \muCi (Amersham, R.U.) y ATP no marcado a una concentración final de 1 \muM y volumen de análisis de 25 \mul. Después de incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción se terminó por adición de 25 \mul de disolución de detención que contenía EDTA 5 mM, ATP 50 \muM, Tritón X-100 al 0,1% y 0,25 mg de perlas para Análisis de Centelleo por Proximidad (SPA, por sus siglas en inglés) (Amersham, R.U.) recubiertas de estreptavidina. Después de 6 horas, se determinó la radiactividad en un contador de centelleo líquido (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). Se analizaron las curvas de inhibición por regresión no lineal usando GraphPad Prism, EE.UU. El valor K_{m} de ATP para GSK3\beta, usado para calcular las constantes de inhibición (K_{i}) de los diversos compuestos, fue 20 \muM.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
MOPS
Ácido morfolinopropanosulfónico
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
BSA
Albúmina de Suero Bovino
ATP
Adenosina Trifosfatasa
SPA
Análisis de Centelleo por Proximidad
GSK3
Glucógeno sintasa cinasa 3
Resultados
Los valores típicos de K_{i} para los compuestos de la presente invención están en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10,000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1,000 nM. Otros valores para K_{i} están en el intervalo de aproximadamente 0,001 nM a aproximadamente 300 nM.

Claims (6)

1. El uso de un compuesto de fórmula (I)
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41
en la que:
el Anillo A es imidazo[1,2a]pirid-3-ilo o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo;
R^{2} está unido a un carbono del anillo y es alquilo C_{1-6};
m es 0 ó 1;
R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoilo C_{1-3}, N-(alquilC_{1-3})amino, N,N-(alquilC_{1-2})_{2}amino, alcanoilC_{1-3}amino, N-(alquilC_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquilC_{1-2})_{2}carbamoilo, alquilC_{1-3}S(O)_{a} en el que a es 0, 1 ó 2, N-(alquilC_{1-3})sulfamoilo o N,N-(alquilC_{1-3})_{2}sulfamoilo; en el que cualquier alquilo C_{1-2}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} o alquinilo C_{2-3} puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o mas J;
n es 0;
el Anillo B es fenilo;
R^{3} es halo, ciano, alquilo C_{1-6};
p es 0, 1, 2; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes;
R^{4} es un grupo A-E-; en las que:
A se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, un grupo heterocíclico;
E es -C(O)N(R^{a})-, -SO_{2}N(R^{a})- en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
q es 0, 1; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
J independientemente se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la dolencia es demencia o Enfermedad de Alzheimer.
3. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto se selecciona de 2-Anilino-4-(2-metilimidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina y 2-(3-Cloroanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Los compuestos seleccionados de
2-(4-Fluoro-3-metilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(4-Cianoanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidinas,
2-[4-(Pirimid-2-ilaminosulfonil)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(4-Carbamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(3-Cianoanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-(3,5-Difluoroanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
2-[4-(N,N-Dimetil-carbamoil)anilino]-4-(imidazo[1,2a]pirid-3-il)pirimidina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El uso de los compuestos según la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la demencia, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal de tipo Parkinson, complejo Parkinson-demencia de Guam, demencia de VIH, enfermedades con patologías asociadas de los ovillos neurofibrilares, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración corticobasal, demencia pugilística, síndrome de Down, Enfermedad de Huntington, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, apoplejía, traumatismo craneal, Enfermedad Bipolar, trastornos afectivos, depresión, esquizofrenia, trastornos cognitivos, Diabetes de Tipo I y Tipo II, neuropatía diabética y pérdida de cabello.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que la dolencia es demencia o Enfermedad de Alzheimer.
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