KR20030076688A - Ｇｓｋ3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘 - Google Patents

Ｇｓｋ3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20030076688A
KR20030076688A KR10-2003-7010875A KR20037010875A KR20030076688A KR 20030076688 A KR20030076688 A KR 20030076688A KR 20037010875 A KR20037010875 A KR 20037010875A KR 20030076688 A KR20030076688 A KR 20030076688A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
pyrid
pyrimidine
imidazo
disease
Prior art date
Application number
KR10-2003-7010875A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 베르그
라탄 바트
스펜 헬베르그
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20030076688A publication Critical patent/KR20030076688A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 피리미딘 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방이 필요한 사람을 포함하는 포유류에게, 치료적 유효량의 상기 피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방 방법, 및 상기 용도를 위한 제약 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제에 적합한 신규 화합물에 관한 것이다.

Description

ＧＳＫ3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘{2-Arylamino-Pyrimidines for the Treatment of ＧＳＫ3-Related Disorders}
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)는, 별개의 유전자에 의해 암호화되지만 촉매 도메인 내에서는 고도로 상동성인, 두 가지의 동형 (α 및 β)을 포함하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. GSK3응 중추 및 말초 신경계에서 다량 발현된다. GSK3응 타우, β-카테닌, 글리코겐 신타제, 피루브산 탈수소효소 및 신장 개시 인자 2b (eIF2b)를 포함하는 여러 가지 기질을 인산화한다. 인슐린 및 성장 인자는 단백질 키나제 B를 활성화하며, 이는 GSK3 상의 세린 9 잔기를 인산화하여 불활성화한다.
알츠하이머병 (AD)치매, 및 타우병증.
AD는 인지 저하, 콜린성 기능장애 및 뉴런사, 아밀로이드-β 침착물로 구성된 신경섬유 엉킴 및 노인성 플라크를 특징으로 한다. AD에 있어서 상기 현상들의 순서는 명확하지 않지만, 관련된 것으로 생각된다. 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β)또는 타우 (τ) 인산화 키나제는, AD 뇌에서 과인산화된 부위의 뉴런에서 마이크로튜불 관련 단백질 τ를 선택적으로 인산화한다. 과인산화된 단백질 τ는 마이크로튜불에 대한 친화도가 더 낮고 쌍나선 필라멘트로서 축적되는데, 이것이 AD 뇌에서 신경섬유 엉킴 및 신경모 사를 구성하는 주요 성분이다. 이로 인해 마이크로튜불이 탈중합화되어, 축삭의 역사 및 신경염 이영양증이 야기된다. 신경섬유 엉킴은 AD, 근위축성 측삭 경화증, 가움 (Gaum)의 파킨슨병-치매, 피질기저 변성, 권투선수 치매 및 두부 외상, 다운 증후군, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 니만-픽 병(Niemann-Pick's disease) 및 픽 병과 같은 질환에서 일관되게 발견된다. 초기 해마 배양에 아밀로이드-β를 첨가한 결과, τ의 과인산화 및 GSK3β 활성의 유도로 인한 쌍나선 필라멘트-유사 상태가 야기되었고, 이후에 축삭 운반이 중단되고 뉴런사가 일어났다 (Imahori and Uchida., J. Biochem 121: 179-188, 1997). GSK3β는 신경섬유 엉킴을 우선적으로 표지하고, AD 뇌의 엉킴전 뉴런에서 활성을 나타낸다. GSK3 단백질 수준은 또한, AD 환자로부터의 뇌조직에서는 50% 증가한다. 또한, GSK3β는 해당 경로의 주요 효소인 피루브산 탈수소효소를 인산화하여, 피루브산의 아세틸-Co-A로의 전환을 막는다 (Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). 아세틸-Co-A는 인지 기능의 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 중요하다. 따라서, GSK3β를 억제하면 알츠하이머병 및 상기 언급한 다른 질병과 관련된 인지 결핍 및 진행에 유익한 효과를 얻을 수 있다.
만성 및 급성 신경변성 질환.
PI3K/Akt 경로의 성장 인자 매개된 활성화는, 뉴런 생존의 핵심 역할을 하는 것으로 입증되었다. 이 경로를 활성화하면, GSK3β가 억제된다. 최근 연구 결과 (Bhat et. al., PNAS 97: 11074-11079 (2000))는, 대뇌 허혈 또는 성장 인자 결손 후와 같은 신경변성의 세포 및 동물 모델에서 GSK3β 활성이 증가한 것을 보여준다. 예를 들어, 활성 부위의 인산화는 만성 및 급성 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병 및 HIV 치매, 허혈성 뇌졸중 및 두부 외상과 같은 질병에서 흔히 일어나는 것으로 생각되는 세포사 형태인 아폽토시스 (apoptosis)가 일어나기 쉬운 뉴런에서 증가했다. 리튬은 GSK3β를 억제하는 용량에서 세포 및 뇌에서의 아폽토시스를 억제하는 신경보호 기능이 있다. 따라서 GSK3β를 억제하면 신경변성 질환의 진행을 약화시키는데 유용할 수 있다.
양극성 장애 (BD)
양극성 장애는 조증 에피소드 및 우울증 에피소드를 특징으로 한다. 리튬은 기분 안정화 효과에 기초해 BD를 치료하는데 사용되어 왔다. 리튬의 단점은 좁은 치료 한계 범위 및 과용량의 경우 리튬 중독이 생길 위험이 있다는 점이다. 리튬이 치료적 농도에서 GSK3를 억제한다는 최근 발견으로, 이 효소가 뇌에서의 리튬 작용의 주요 표적일 가능성을 높여주고 있다 (Stambolic et al., Curr. Biol.6:1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). 따라서, GSK3β의 억제가 BD의 치료 및 정동 장애를 갖고 있는 AD 환자의 치료에 적절할 수 있다.
정신분열증
GSK3는 다수의 세포 과정, 특히 신경 발달 동안의 신호 전달 케스케이드에 관련된다. 코즐로프스키 (Kozlovsky, 문헌[Am J Psychiatry 2000 May; 157 (5): 831-3])등은, GSK3β 수준이 비교 대상에 비해 정신분열증 환자에서 41% 더 낮은 것을 발견했다. 이 연구는 정신분열증이 신경발달 병리학과 관련되고, 비정상적인 GSK3 조절이 정신분열증에 역할을 함을 나타낸다. 또한, 정신분열증 환자에서 β-카테닌 수준의 감소가 보고되고 있다 (Cotter et al., Neuroreport 9: 1379-1383 (1998)).
당뇨병
인슐린은 탈인산화 및 글리코겐 신타제의 활성화를 통해, 골격 근육에서 글리코겐 합성을 촉진한다. 휴지 상태에서 GSK3는 탈인산화를 통해 글리코겐 신타제를 인산화하고 불활성화한다. GSK3는 또한, II형 당뇨병 환자의 근육에서 과발현된다 (Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49 (2): 263-71). GSK3의 억제는 글리코겐 신타제의 활성을 증가시켜, 글루코스의 글리코겐으로의 전환에 의해 글루코스 수준을 감소시킨다. 따라서, GSK3 억제는 I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증의 치료에 적절할 수 있다.
탈모
GSK3는 β-카테닌을 인산화하고 분해한다. β-카테닌은 케라토닌 합성 경로의 효과기이다. β-카테닌 안정화는 모발 발생을 증가시킬 수 있다. GSK3에 의해 인산화되는 부위의 돌연변이에 의해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 쥐는, 새로운 털 형태 발생과 유사한 과정을 겪는다 (Gat et al., Cell 1998 Nov 25; 95 (5): 605-14)). 새로운 소포는 정상적으로는 배아발생 동안에만 형성되는 피지선 및 진피 유두를 형성했다. 따라서, GSK3 억제는 대머리 치료법을 제공할 수 있다.
경구 피임약
비자자라가반 (Vijajaraghavan)등은 부동성 정자에 비해 운동성 정자에서 GSK3가 많다고 발표했다 (Biol Reprod 2000 Jun; 62 (6): 1647-54). 면역세포화학에 의해, GSK3가 편모 및 정자 머리의 전방 부분에 존재하는 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 GSK3가 부고환에서의 운동 시작 및 성숙한 정자 기능의 조절에 기초를 이루는 주요 요소가 될 수 있음을 암시한다. GSK3의 억제제는 남성의 피임약으로서 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 한 면에 따르면, GSK3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 면에 따르면, GSK3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람을 포함한 포유류에게 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GSK3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 통상의 부형제를 포함하는, GSK3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 제제가 제공된다.
또한, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제에 적합한 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 글리코겐 신타제 키나제-3과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 피리미딘 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방이 필요한 사람을 포함하는 포유류에게 치료적 유효량의 상기 피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제에 적합한 신규 화합물에 관한 것이다.
놀랍게도 하기 기술된 피리미딘 유도체 군은, 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제에 적합한 것으로 나타났다. 상기 글리코겐 신타제 키나제-3 억제제의 용도는 특히 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병 (Pick's Disease), 니만-픽 병 (Niemann-Pick's Disease), 뇌졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모 및 피임약과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 적합하다.
본 발명의 한 면에 있어서, 글리코겐 신타제 키나제-3와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 하기 화학식 (I)의 GSK3 억제제가 이용된다:
상기 식에서,
고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이고;
R2는 고리 탄소에 결합되고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시,N-(C1-6알킬)아미노,N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노,N-(C1-6알킬)카르바모일,N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, a가 0, 1 또는 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카르보닐,N-(C1-6알킬)술파모일,N,N-(C1-6알킬)2술파모일, 페닐, 헤테로시클릭기, 페닐티오 또는 (헤테로시클릭기)티오로부터 선택되고; 여기서, 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 탄소 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있으며; 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 여기서 R2는 같거나 또는 다를 수 있고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일,N-(C1-3알킬)아미노,N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노,N-(C1-3알킬)카르바모일,N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, a가 0, 1 또는 2인 C1-3알킬S(O)a,N-(C1-3알킬)술파모일 또는N,N-(C1-3알킬)2술파모일이며; 여기서 임의의 C1-2알킬, C1-3알킬, C2-3알케닐 또는 C2-3알키닐은 탄소 상에서 하나 이상의 J로 임의로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이며, 여기서 R1은 같거나 또는 다를 수 있고;
고리 B는 페닐 또는 C5-7시클로알킬 고리에 융합된 페닐이고;
R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐, C1-6알콕시이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 여기서 R3은 같거나 또는 다를 수 있고;
R4는 A-E- 기이며; 여기서
A는 수소, C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬로부터 선택되며; 여기서 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬은 탄소 상에서 하나 이상의 D로 임의로 치환될 수 있고; 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 R로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
E는 직접 결합 또는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 하나 이상의 D로 임의로 치환된 C1-6알킬이며, r은 0, 1 또는 2이고;
D는 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시,N-(C1-6알킬)아미노,N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노,N-(C1-6알킬)카르바모일,N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, a가 0, 1 또는 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노,N-(C1-6알킬)술파모일 및N,N-(C1-6알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 페닐은 탄소 상에서 하나 이상의 K로 임의로 치환될 수 있고;
q는 0, 1 또는 2이고; 여기서 R4는 같거나 또는 다를 수 있으며; p+q ≤5이고;
G, J 및 K는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노,N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노,N-메틸카르바모일,N-에틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일,N,N-디에틸카르바모일,N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,N-메틸술파모일,N-에틸술파모일,N,N-디메틸술파모일,N,N-디에틸술파모일 또는N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택되고;
Q 및 R은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일,N-(C1-4알킬)카르바모일,N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택된다.
이하에서는, 본 발명을 기술하기 위해 명세서 및 청구항에 사용된 여러 가지 용어의 정의를 기술한다.
불명확함을 피하기 위해, 본 명세서에서 기가 '상기 정의된'으로 한정되면 상기 기는 처음 기재되고 가장 넓은 정의 및 그 기에 대한 각각 및 모든 바람직한 정의를 포함한다.
불명확함을 피하기 위해, "여기서 임의의 C1-6알킬은 임의로 치환된다" 및 그러한 다른 구는 또한, C1-6알킬기, 예를 들어 C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시,N-(C1-6알킬)아미노,N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노,N-(C1-6알킬)카르바모일,N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, a가 0, 1 또는 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노,N-(C1-6알킬)술파모일 또는N,N-(C1-6알킬)2술파모일을 포함하는 다른 기 상에서의 임의 치환 가능성을 포함한다.
불명확함을 피하기 위해, 본 명세서에서 'C1-6'는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서에서 다르게 언급하지 않으면, "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함한다. C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실일 수 있다.
본 명세서에서 다르게 언급하지 않으면, "C3-6시클로알킬"이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 유사한 규약이 다른 라디칼에도 적용되어, 예를 들어 "페닐C1-6알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
"할로"하는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
임의의 치환기가 "하나 이상의" 기로부터 선택될 경우, 이 정의는 열거된 기 중의 하나로부터 선택된 모든 치환기 또는 열거된 기 중의 2 이상으로부터 선택된치환기를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
"헤테로시클릭기"는 -CH2-기가 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자가 임의로 C1-6알킬기를 가지고 4차 화합물을 형성할 수 있거나, 또는 고리 질소 및(또는) 황 원자가 임의로 산화되어N-옥시드 및(또는) S-술폭시드 또는 데술피온을 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 (다르게 정의되지 않으면 탄소 또는 질소에 결합될 수 있음), 4 내지 12개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 고리이다. "헤테로시클릭기"라는 용어의 적절한 예는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴,N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드이다. 바람직하게 "헤테로시클릭기"는 -CH2-기가 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있고, 고리 질소 원자가 임의로 C1-6알킬기를 가지고 4차 화합물을 형성할 수 있거나, 또는 고리 질소 및(또는) 황 원자가 임의로 산화되어N-옥시드 및(또는) S-술폭시드 또는 데술피온을 형성할 수 있고, 하나 이상의 헤테로원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 (다르게 정의되지 않으면 탄소 또는 질소에 결합될 수 있음), 5 또는 6개의 원자를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 고리이다.
C5-7시클로알킬 고리에 융합된 페닐에 대해 적절한 기는, 인다닐 또는 테트라리닐이다.
"C1-6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-6알콕시카르보닐"은 예를 들어 C1-4알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,n- 및t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-6알콕시"는 예를 들어 C1-3알콕시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1-6알카노일아미노"는 예를 들어 C1-3알카노일아미노, 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "a가 0, 1 또는 2인 C1-6알킬S(O)a"는 예를 들어 C1-4알킬술포닐, C1-3알킬S(O)a, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐을 포함한다. "C1-6알카노일"은 예를 들어 C1-4알카노일, C1-3알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-C1-6알킬아미노"는 예를 들어N-(C1-3알킬)아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노"는 예를 들어N,N-(C1-2알킬)2아미노, 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2-6알케닐"은 예를 들어 C2-3알케닐, 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함한다. "C2-6알키닐"은 예를 들어 C2-3알키닐, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다. "N-(C1-6알킬)술파모일"은 예를 들어N-(C1-3알킬)술파모일,N-(메틸)술파모일 및N-(에틸)술파모일을 포함한다. "N-(C1-6알킬)2술파모일"은 예를들어N,N-(C1-3알킬)2술파모일,N,N-(디메틸)술파모일 및N-(메틸)-N-(에틸)술파모일을 포함한다. "N-(C1-6알킬)카르바모일"은 예를 들어N-(C1-4알킬)카르바모일,N-(C1-3알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐을 포함한다. "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일"은 예를 들어N,N-(C1-4알킬)카르바모일,N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐을 포함한다. "C5-7시클로알킬 고리"는 예를 들어, 시클로프로필 및 시클로헥실을 포함한다. "(헤테로시클릭기)C1-6알킬"은 예를 들어 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필 및 2-피리미드-2-일에틸을 포함한다. "(헤테로시클릭기)티오"는 예를 들어, 티에닐티오 및 피리딜티오를 포함한다. "C3-8시클로알킬"은 예를 들어, 시클로프로필 및 시클로헥실을 포함한다. "C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬"은 예를 들어, 시클로프로필메틸 및 2-시클로헥실프로필을 포함한다. "C1-6알콕시카르보닐아미노"는 예를 들어, 메톡시카르보닐아미노 및t-부톡시카르보닐아미노를 포함한다.
본 발명의 화합물의 적절한 제약학상 허용되는 염은 예를 들어, 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산의 염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 적절한 제약학상 허용되는 염은 예를 들어, 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 또는 유기 염기와의 염이다.
화학식 (I)의 화합물은 생체 내에서 대사되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 전구-약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구-약물은 예를 들어, 카르복시 또는 히드록시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부는 키랄 중심 및(또는) 기하학적 이성체 중심 (E- 및 Z-이성체)을 가질 수 있고, 본 발명은 GSK3 억제 활성을 갖는 모든 상기 광학적, 부분입체 이성체 및 기하학적 이성체를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명은 또한, GSK3 억제 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 및 모든 토토머 형태에 관한 것이다.
본 발명의 다른 면은 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 하기 신규 화합물에 관한 것이다:
2-(4-플루오로-3-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-(4-시아노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-(4-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-아닐리노-4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-[4-(피리미드-2-일아미노술포닐)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-(4-카르바모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-(3-시아노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-(3,5-디플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-(3-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-[4-(N,N-디메틸-카르바모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
2-(4-메실아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 및
2-(3-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘.
본 발명은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 열거된 화합물의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
본 발명의 또 다른 면은, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 방법 (여기서 R1, R2, R3, R4, X, 고리 A, 고리 C, 고리 D, m, p, q 및 n은 다르게 정의되지 않으면 화학식I에 정의된 바와 같고, 고리 B는 피리미딘 또는 피리딘이며, P는 N 또는 CR1이다)은
a) 하기 화학식II의 피리미딘 또는 피리딘의, 하기 화학식III의 화합물과의 반응
(여기서, L은 아민 또는 이탈기임)
(여기서, L은 아민 또는 이탈기임);
b) 하기 화학식IV의 피리미딘 또는 피리딘의, 하기 화학식V의 화합물과의 반응
(여기서, M 및 Q1중의 하나는 이탈기 E이고 다른 것은 금속기 Y임); 또는
c) P가 N일 때, 하기 화학식VI의 화합물의, 하기 화학식VII의 화합물과의 반응
(여기서, R5는 C1-6알킬이고 R1은 상기 정의된 바와 같음);
및 그 후 필요하면,
i) 화학식I의 화합물의 화학식I의 다른 화합물로의 전환, 예를 들어 X가 CO일 때 X를 R5=R6=수소인 C(OR5)R6로 환원;
ii) 임의의 보호기의 제거; 및
iii) 그의 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염, 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 형성을 포함한다.
L은 아미노기 또는 이탈기로 정의된다. 적절한 이탈기는 예를 들어 할로, 술포닐옥시기 또는 티오 에테르, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기 또는 티오메틸 에테르이다. L 중의 하나는 아미노기이고,다른 것은 이탈기이다.
적절한 이탈기 E는 예를 들어, 할로 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기이다.
적절한 금속기 Y는 예를 들어 구리, 리튬, B(OH)2, B(OPri)2또는 B(Et)2와 같은 유기 붕소 시약, SnBu3와 같은 유기 주석 화합물, Si(Me)F2와 같은 유기 규소 화합물, ZrC13와 같은 유기 지르코늄 화합물, AlEt2와 같은 유기 알루미늄 화합물, MgBr과 같은 유기 마그네슘 화합물, ZnCl과 같은 유기 아연 화합물, 또는 HgBr과 같은 유기 수은 화합물이다.
상기 반응에 대한 적절한 반응 조건은 하기와 같다:
a) 화학식II의 화합물 및 화학식III의 화합물을 함께 반응시킬 수 있다:
i) 적절한 용매, 예를 들어 아세톤과 같은 케톤, 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알코올, 또는 톨루엔 또는N-메틸 피롤리딘과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에, 임의로 적절한 염기, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸 아민 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 염기의 존재 하에, 또는 임의로 적절한 산, 예를 들어 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 아세트산 또는 포름산과 같은 유기산, 또는 적절한 루이스 산의 존재 하에, 0℃ 내지 환류 온도의 범위, 바람직하게는 환류 온도에서; 또는
ii) 적절한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 소듐tert-부톡시드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠,N,N-디메틸포름아미드 또는 크실렌 중의 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들어 PdX2, La 2Pd(0) 또는 La 2PdX2(여기서, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이고, La는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (라세메이트 또는 이성체로서) 또는 트리페닐비소와 같은 리간드 Lb가 첨가된 또는 되지 않은 적절한 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 트리페닐비소 또는 디벤질리덴아세톤임)의 존재 하에서, 반응은 +20℃ 내지 +150℃의 온도에서 일어날 수 있다.
화학식II의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서, M 및 Q2중의 하나는 상기 정의된 이탈기 E이고, 다른 것은 상기 정의된 금속기 Y이며, L은 상기 정의된 바와 같다.
교차 커플링 조건은 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 적절한 조건은 예를 들어, 하기 b) 이하에서 기술한다.
고리 A가 이미다조[1,2a]피리드-3-일이고 P가 N인 화학식II의 화합물은, 또한 하기 반응식 II에 따라 제조될 수 있다.
K는 적절한 이탈기 (예를 들어, C1-6알카노일옥시)이며, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; Q1은 적절한 이탈기 (예를 들어, C1-6알콕시)이고, R5는 상기 정의된 바와 같다.
고리 A가 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이고 P가 N인 화학식II의 화합물은 또한, 하기 반응식 III에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서 Q1, R1, R2및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
화학식IIf또는IIk의 화합물을 또한 개질하여, 하기 화학식IIn의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식IIn의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 표준 관능기 개질 반응에 의해 더 개질되어, L이 상기 정의된 바와 같은 화학식II의 화합물이 제조될 수 있음은 당업자에게 잘 이해되어질 수 있다.
X가 -CO-인 화학식III의 화합물은, 하기 반응식 V에 따라
적절한 알킬-리튬 또는 금속, 예를 들어 부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘 부스러기를 사용해 적절한 무수 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, Hal이 Cl, Br 또는 I인 화학식IIIa의 화합물의 금속-할로겐 교환 반응에 의해, 그 후에 화학식IIIb의 화합물 (여기서, L은 상기 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 범위 내의 반응 온도에서 수행될 수 있다.
화학식IIa,IIb,IIc,IId,IIh,IIi,IIIa및IIIb의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 제조된다.
b) 화학식IV의 화합물 및 화학식V의 화합물은, 표준 교차 커플링 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다. 이는 예를 들어, 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에, 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화 팔라듐(II), 브롬화 팔라듐(II), 염화 니켈(II), 브롬화 니켈(II) 또는 염화 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)과 같은 금속 촉매의 존재 하에 일어난다. 반응은 바람직하게는 적절한 염기, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 모르폴린의 존재 하에, 예를 들어 10 내지 250℃, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도 범위에서 편리하게 수행된다.
화학식IV의 화합물은 하기 반응식 VI에 따라 제조될 수 있다.
L 중의 하나는 아미노기이고, 다른 L은 이탈기이다.
화학식V의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 당해 기술 분야에서 공지된 표준 방법으로 제조된다.
c) 화학식VI의 화합물 및 화학식VII의 화합물은, 100 내지 200℃의 범위, 바람직하게는 150 내지 170℃의 범위 내에서,N-메틸피롤리디논 또는 부탄올과 같은 적절한 용매 중에서 함께 반응된다. 반응은 바람직하게는 적절한 염기, 예를 들어 소듐 메톡시드 또는 탄산 칼륨의 존재 하에서 수행된다.
화학식VI및VII의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 당해 기술 분야에서 공지된 표준 방법으로 제조되거나, 또는 화학식VII의 화합물은 상기 화학식IIf및IIk에 대해 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에서 특정의 여러 가지 고리 치환기는, 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 또는 상기 방법의 전에 또는 직후에 통상적인 관능기 개질에 의해 생성될 수 있으며, 그러한 반응은 본 발명의 방법 면에 포함된다. 상기 반응 및 개질은 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그러한 과정에 대한 시약 및 반응 조건은, 화학 분야에서 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는, 농축 질산에 의한 니트로기의 도입, 프리델 크라프트 조건 하에서 예를 들어, 아실 할라이드 및 루이스산 (알루미늄 트리클로라이드와 같은)에 의한 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산 (삼염화 알루미늄과 같은)에 의한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다. 개질의 특정 예는, 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화 또는 염산의 존재 하에 가열하면서 철에 의한 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화를 포함한다. 또한, 본원에 언급한 반응 중 일부에서는 화합물에서 임의의 민감한 기를 보호함이 필요/바람직할 수 있음을 알 수 있다. 보호가 필요 또는 바람직한 경우에, 적절한 보호 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있다 (예시를 위해 문헌 [T. W. Green, P. G. M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1999] 참조). 보호기는 화학 분야에서 공지된 통상적인 기술로, 합성 중의 임의의 통상적인 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 하기 비한정적인 실시예에 의해 기술될 것이며, 다르게 정의되지 않으면:
(i) 온도는 섭씨 (℃)로 주어지며; 다르게 나타내지 않으면 작업은 18-25℃ 범위의 온도, 즉 실온 또는 상온에서 수행되고,
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조되며, 용매의 증발은 60℃ 이하의 수조로 감압 (600-4000 파스칼; 4.5-30 mmHg) 하에서 회전 증발기로 수행되고;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 판 상에서 수행되며; 실리카 본드 엘루트 컬럼은 "메가 본드 엘루트 SI (Mega Bond Elut SI)", "메가 본드 엘루트"라는 상표명으로 바리안 (Varian, 미국 캘리포니아 하버 시티 소재)이 판매하고, 40 미크론 입자 크기의 10 또는 20 g의 실리카 (실리카는 60 ml의 일회용 주사기에 들어있고, 다공성 원판으로 지지됨)를 포함하는 컬럼을 사용하며;
(iv) 통상적으로 반응 과정 후에 TLC를 수행했고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어지며;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및(또는) 질량 스펙트럼 데이터를 나타냈고;
(vi) 수율은 단지 예시를 위해 주어지며 반드시 부지런한 방법 개발에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니며, 더 많은 물질이 필요하면 제조를 반복했고;
(vii) 주어진 경우, NMR 데이터는 특별히 다르게 나타내지 않으면 용매로서 과중수소 디메틸 술폭시드 (DMSO-d 6 ) 또는 중수소 클로로포름 (CDC13)을 사용해 300 MHz 또는 400 MHz에서 측정되고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 백만분 율 (ppm)로 나타낸 델타 수치의 형태이며;
(viii) 화학 기호는 통상적인 의미를 갖고; SI 단위 및 기호가 사용되었으며;
(ix) 용매비는 부피:부피 (v/v) 값으로 주어졌고;
(x) 질량 스펙트럼은 다르게 나타내지 않으면 LC-MS 또는 직접 노출 프로브를 이용하여 화학 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 얻었고; 상기 이온화는 전자 충격 (EI), 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자 분무 (ESP)로 이루어졌으며; m/z 값으로 나타냈고; 통상적으로 모질량을 나타내는 이온만 기재했으며;
(xi) 다르게 정의하지 않으면, 비대칭으로 치환된 탄소 및(또는) 황 원자를 포함하는 화합물은 분리되지 않았고;
(xii) 합성이 이전의 실시예에서 기술된 바와 유사한 것으로 기술되면, 사용된 양은 다르게 나타내지 않으면 이전의 실시예에서 사용된 것과 동일한 밀리몰 비 당량이고;
(xiii) 하기 약어가 사용되었다:
NMP1-메틸-2-피롤리디논;
DMFN,N-디메틸포름아미드;
DMFDMAN,N-디메틸포름아미드디메틸아세틸;
DMSO디메틸술폭시드;
THF테트라히드로푸란; 및
EA원소 분석.
실시예 1
2-(3-클로로아닐리노)-4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
수소화나트륨 (무기 오일 중의 236 mg의 현탁액(60%), 5.9 mmol)을, 질소 하에서 NMP (10 ml) 중의 3-클로로아닐린 (496 ml, 4.7 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, NMP (2 ml) 중의 4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 (방법 1)(600 mg, 2.3 mmol)의 용액을 첨가했다.혼합물을 3시간 동안 150℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 건조시키고, 휘발물을 증발 제거했다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (97:3)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 잔류물을 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 생성물을 디에틸렌 에테르 및 헥산으로 연화하고, 여과 수집 및 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (159 mg, 21% 수율). NMR: 2.62 (s, 3 H), 6.98-7.04 (m, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.59-7.64 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 9.72 (d, 1 H), 9.84 (s, 1 H).
실시예 2-12
실시예 1의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
2 2-(4-술파모일아닐리노)-4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.64 (s, 3 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.15-7.20 (m, 3 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.92 (d, 2 H), 8.68 (d, 1 H), 9.75 (d, 1 H) 381
3 1 2-아닐리노-4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.64 (s, 3 H), 6.92-7.00 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 9.75 (d, 1 H) 302
4 2-(4-클로로아닐리노)-4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.75 (s, 3 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.22 (br s, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.60 (m, 2 H), 8.47 (d, 1 H), 9.53 (d, 1 H) 336
5 1 2-(3-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.02 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7. 30 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H) 322
6 1 2-(3,4-디클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.15 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H)
7 2-(4-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.20 (d, 3 H), 7.55 (d, 2 H), 8.80 (d, 3 H), 8.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 10.10 (d, 1 H) 367
8 1 2-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.14 (dd, 1 H), 7.32-7.55 (m, 3 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H) 340
9 2-(2-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.08 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 9.81 (d, 1 H), 9.94 (dd, 1 H) 322
10 2-(2-클로로-4-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.38 (s, 3 H), 6.91 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 9.78 (d, 1 H) 336
11 1 2-[4-(3,5-디옥사피페리딘-1-일)술포닐아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 4.87 (s, 2 H), 5.20 (s, 4 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.75 (d, 1 H), 7.83 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H) 439
12 1,2 2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.98 (t, 6 H), 2.50-2.62 (m, 4 H), 2.78-2.82 (m, 2 H), 4.00 (t, 2 H), 6.84 (dd, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.75 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H) 403
1수소화나트륨 대신 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 M 용액)를 사용했다.2디클로로메탄/메탄올 (100:0에서 80:20으로 증가시키면서)로 용리하면서 생성물을 크로마토그래피로 정제했고, 디에틸렌 에테르 및 헥산으로 연화하여, 여과 수집했다.
실시예 13
2-[4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
NMP (1 ml) 중의 4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)아닐린 (497 mg, 1.76 mmol)(방법 11) 및 시안아미드 (185 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을, 30분 동안 160℃에서 가열했다. 1-부탄올 (10 ml) 중의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘 (방법 5)(400 mg, 1.76 mmol) 및 소듐 메톡시드 (183 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (97:3에서 90:10으로 극성을 증가시키면서)로 용리하여 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 4% 수율). NMR: 2.35 (s, 6 H), 2.40-2.63 (m, 2 H), 3.82-4.02 (m, 3 H), 6.90 (d, 2 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.59 (s, 2 H), 7.74 (d,1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H); m/z: 405[MH]+.
실시예 14-15
실시예 13의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
14 1 2-[4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)아닐리노]-4-(2-메틸피라졸로[2,3a]피리드-3-일)피리미딘 2.20 (s, 6 H), 2.26-2.45 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 3.80-3.95 (m, 3 H), 4.80 (s, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 8.38 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 9.21 (s, 1 H) 419
15 2 2-[4-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)아닐리노]-4-(2-메틸이미다조[1,2,a]피리드-3-일)피리미딘 2.63 (s, 3 H), 2.80 (s, 6 H), 3.12-3.26 (m, 2 H), 4.27 (br s, 1 H), 5.93 (br s, 1 H), 6.90-7.04 (m, 4 H), 7.40 (t, 1 H), 7.60 (dd, 2 H), 8.45 (d, 1 H), 9045 (s, 1 H), 9.73 (d, 1 H) 419
1디클로로메탄/헥산 (1:1)에서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 (96:4:0.5)으로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.2디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 (96:4:0.5)으로 용리하면서 생성물을 크로마토그래피로 정제했고, 아세토니트릴/메탄올로부터 재결정화했다.
실시예 16-36
하기 실시예는 다음의 일반적인 방법에 의해 제조, 정제 및 특징화된다:
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 M 용액, 2.05 ml, 2.05 mmol)를, 질소 하에서 NMP (1.5 ml) 중의 아닐린 (1.65 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, NMP (1 ml) 중의 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 (방법 4)(200 mg, 0.83 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 150℃에서 가열했다. 용매 및 휘발물을 증발 제거하고, 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트/메탄올 (97:3) 및 최종적으로 에틸 아세테이트/메탄올 (97:3)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제했다. 반응 생성물을 1.0 ml/분의 유량으로 물/아세토니트릴/포름산 (1.5분 동안 95:5:0.1로, 그 다음 5:95:0.1까지 10분 동안 구배로)으로 용리하면서, 4.6 mm x 10 cm의 하이크롬 (Hichrom) RPB 100A 컬럼 상에서 254 nm에서 탐지하여 HPLC로 규명했다 (밴드폭 1O nm).
실시예 화합물 HPLC 체류 시간 (분) m/z [MH] +
16 2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.26 288
17 2-(2-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.26 306
18 2-(3-브로모아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.30 368
19 2-(3-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.70 306
20 2-(3-메톡시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.39 318
21 2-(3-메틸티오아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.98 334
22 2-(3-아세틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.13 330
23 2-(3-에틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.11 316
24 2-(4-플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.47 306
25 2-(4-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.15 322
26 2-(4-메톡시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.02 318
27 2-(4-벤질옥시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.65 394
28 2-[4-(아닐리노술포닐)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.79 443
29 2-(4-메실아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 6.84 366
30 2-(4-메틸티오아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.89 334
31 2-(4-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.65 302
32 2-(3-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 6.30 367
33 2-[4-(피리미드-2-일아미노술포닐)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 6.72 445
34 2-(4-페녹시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.86 380
35 2-(3-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 7.63 302
36 2-(인단-5-일아미노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 8.20 328
실시예 37
2-(3-클로로아닐리노)-4-(2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-메틸티오-4-(2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 14) (200 mg, 0.74 mmol)을, 질소 하에서 NMP (1 ml) 중의 3-클로로아닐린 (0.16 ml, 1.48 mmol) 및 수소화나트륨 (60 mg, 1.48 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 150℃에서 가열한 다음 냉각했다. NMP를 제거하기 위해 디클로로메탄으로 용리하면서 조 반응 혼합물을 본드 엘루트 컬럼에 로딩한 다음, 디클로로메탄 /메탄올/메틸아민 (75:20:5)으로 생성물을 용리했다. 에틸 아세테이트/헥산 (8:2) 및 그 다음 에틸 아세테이트로 용리하면서 생성물을 크로마토그래피로 더 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (22 mg, 9% 수율). NMR: 2.27 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 7.01 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H); m/z: 350[MH]+.
실시예 38
실시예 37의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
38 2-(3-클로로아닐리노)-4-(2-메틸피라졸로[2,3a]피리드-3-일)피리미딘 2.64 (s, 3 H), 6.95-7.03 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.58-7.64 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.72 (d, 1 H), 9.84 (s, 1 H) 336
실시예 39
2-[4-( N -메틸술파모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
톨루엔 (4 ml)을 질소 하에서 트리스(디벤지덴아세톤)디팔라듐(0) (24 mg, 0.026 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (21 mg, 0.034 mmol), 2-클로로-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 20; 150 mg, 0.652 mmol) 및 4-(N-메틸술파모일)아닐린 (방법 23; 135 mg, 0.725 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 플라스크를 비우고 질소로 재충전하여 소듐tert-부톡시드 (140 mg, 1.46 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 다시 비워 질소로 재충전했다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열한 다음 냉각했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척했다. 유기상을 분리, 건조시키고 휘발물을 증발 제거했다. 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0에서 97:3으로 극성을 증가시키면서)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 60% 수율). NMR: 2.42 (d, 3 H), 7.25-7.10 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 2 H), 7.79-7.70 (m, 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H); m/z: 381[MH]+.
실시예 40-44
실시예 39의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] + SM
40 1 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.90 (q, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.28-3.30 (m, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.48-7.54 (m, 3 H), 7.71-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 425 방법 24
41 2 2-[4-(N-프로필술파모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.80 (t, 3 H), 1.34-1.42 (m, 2 H), 2.65-2.75 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1 H) 7.17 (dd, 1 H), 7.55-7.48 (m, 2 H), 7.70-7.79 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H) 409 방법 25
42 2-[4-(N-시클로프로필-술파모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.00-0.05 (m, 2 H), 0.09-0.12 (m, 2 H), 1.70-1.75 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 7.10-7.15 (m, 2 H), 7.32-7.42 (m, 4 H), 7.60 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H) 405[M-H]- 방법 26
43 2-[4-(N,N-디메틸-카르바모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.98 (s, 6 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.38-7.50 (m, 3 H), 7.72-7.82 (m, 3 H), 8.45 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H) 359
44 2-[4-(N-메틸카르바모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.78 (d, 3 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.75-7.82 (m, 5 H), 8.24 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H) 345
1헥산/에틸 아세테이트 (70:30)에서 (0:100)으로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.2헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.3헥산/에틸 아세테이트 (80:20)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (90:10)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.
실시예 45
2-{4-[ N -(3-히드록시프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 16; 100 mg, 0.347 mmol)을 염화티오닐 (4 ml)에 용해시키고, 혼합물을 5℃로 냉각했다. 클로로술폰산 (0.06 ml, 0.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반한 다음, 상온으로 가온하고 60분 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 90분 동안 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비했다. 3-아미노프로판올 (3 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반했다. 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (85:15)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 혼합물을 크로마토그래피로 정제했다 (60 mg, 41% 수율). NMR: 1.45-1.56 (m, 2 H), 2.79 (q, 2 H), 3.35 (q, 2 H), 4.39 (t, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 7.70-7.79 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H); m/z: 423[M-H]-.
실시예 46-50
실시예 45의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
46 2-{4-[N-(시클로프로필메틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.00-0.04 (m, 2 H), 0.25-0.32 (m, 2 H), 0.70-0.78 (m, 1 H), 2.60 (t, 2 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.28-7.42 (m, 3 H), 7.68-7.75 (m, 3 H), 7.87 (d, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H) 421
47 2-{4-[N-(5-히드록시펜틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.18-1.40 (m, 8 H), 2.70 (t, 2 H), 4.25 (br s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.70-7.78 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 453
48 2-(4-{N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.18-1.25 (m, 2 H), 1.48-1.58 (m, 2 H), 1.60-1.70 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.70-2.85 (m, 4 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H) 476 [M-H]-
49 2-{4-[N-(3-디에틸아미노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.86 (t, 6 H), 1.42 (q, 2 H), 2.30 (q, 4 H), 2.38-2.42 (m, 2 H), 2.75 (q, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.42-7.55 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.65 (s, 1 H) 480
50 2-{4-[N-(2-이소프로필아미노에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.87 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 2.46-2.50 (m, 2 H), 2.58 (q, 2 H), 2.80 (t, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 452
1헥산/에틸 아세테이트 (70:30)에서 (0:100)으로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.2헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.3헥산/에틸 아세테이트 (80:20)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (90:10)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.
실시예 51
2-(4-{ N -[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 16; 100 mg,0.347 mmol)을 염화티오닐 (3 ml)에 용해시키고, 혼합물을 5℃로 냉각했다. 클로로술폰산 (0.06 ml, 0.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반한 다음, 상온으로 가온하고 60분 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 90분 동안 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비했다. 피리딘 (3 ml) 및 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아민 (3 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반했다. 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (80:20)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 혼합물을 크로마토그래피로 정제했다 (60 mg, 36% 수율). NMR: 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.13 (t, 2 H), 2.70 (t, 2 H), 3.10 (t, 2 H), 3.20 (t, 2 H), 7.16. (dd, 1 H), 7.48-7.55 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H); m/z: 492[MH]+.
실시예 52-70
실시예 45의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
52 2-{4-[N-(3-메톡시프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.55-1.62 (m, 2 H), 2.75-2.81 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.23-3.28 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.96 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 439
53 2-{4-[N-(3-이소프로필아미노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.48 (t, 2 H), 1.88 (d, 6 H), 2.42 (t, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 2.79 (t, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.48-7.55 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 466
54 2-{4-[N-(3-이미다졸-1-일프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.80 (m, 2 H), 2.70 (q, 2 H), 3.94 (t, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.48-7.52 (m, 4 H), 7.70 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 473 [M-H]-
55 1 2-{4-[N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.48 (m, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.12 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.48-7.57 (m, 2 H), 7.72 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 452
56 2-{4-[N-(3-모르폴리노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.52 (t, 2 H), 2.18-2.22 (m, 6 H), 2.78 (t, 2 H), 3.43-3.48 (m, 4 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.48-7.55 (m, 2 H), 7.74 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 494
57 1 2-{4-[N-(3-아미노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.38-1.45 (m, 4 H), 2.79 (t, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.48-7.56 (m, 2 H), 7.60-7.64 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 424
58 1 2-(4-{N-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.75 (t, 2 H), 2.86-2.90 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 7.08 (d, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.42-7.55 (m, 2 H), 7.75-7.80 (m, 3 H), 8.00 (d, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 454
59 2 2-{4-[N-(2-이미다졸-4-일에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 3.10 (t, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 7.40 (s, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.75 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 10.1 (s, 1 H)
60 1 2-{4-[N-(3-메틸아미노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.70-1.78 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.90 (t, 2 H), 3.00 (t, 2 H), 7.08 (d, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.51 (m, 1 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 8.02 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H) 436 [M-H]-
61 1 2-{4-[N-(2-피페라진-1-일에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.30 (t, 2 H), 2.40-2.43 (m, 4 H), 2.59 (t, 2 H), 2.83-2.90 (m, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.49-7.55 (m, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H)
62 1 2-(4-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.49 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.15-2.25 (m, 8 H), 2.78 (q, 2 H), 3.25-3.29 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.50 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 8.80 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.65 (s, 1 H) 507
63 1 2-(4-{N-[2-(2-디에틸아미노에틸-아미노)에틸]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.93 (t, 6 H), 2.40-2.58 (m, 4 H), 2.62 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 3.20-3.40 (m, 4 H), 7.10 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.42-7.50 (m, 3 H), 7.72-7.80 (m, 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 509
64 1 2-{4-[N-(2,3-디히드록시프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.66 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.21-3.30 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 4.49 (t, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 441
65 2-{4-[N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.08 (s, 6 H), 2.24 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 1.7 (dd, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.44-7.54 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8. 50 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H) 438
66 2-{4-[N-(2-모르폴리노에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.34-2.45 (m, 6 H), 2.87-2.95 (m, 2 H), 3.46-3.60 (m, 4 H), 7.09 (d, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.42-7.50 (m, 3 H), 7.74-7.80 (m, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 478 [M-H]-
67 2-{4-[N-(2-피롤리딘-1-일에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.64-1.74 (m, 4 H), 2.52-2.64 (m, 6 H), 2.87-2.92 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.44-7.54 (m, 3 H), 7.72-7.80 (m, 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 464
68 2-{4-[N-(2-메틸아미노에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.61-2.64 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.90 (t, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.48-7.58 (m, 2 H), 7.68-7.78 (m, 4 H), 7.95 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.51 (d, 2 H), 8.64 (s, 1 H) 424
69 2-{4-[N-(2-피페리딘-1-일에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.28-1.40 (m, 2 H), 1.40-1.58 (m, 4 H), 2.20-2.50 (m, 6 H), 2.84-2.92 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.48-7.53 (d, 2 H), 7.72-7.80 (m, 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 478
70 2-{4-[N-(2-디에틸아미노에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.86 (t, 6 H), 2.32-2.42 (m, 6 H), 2.79 (t, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 466
1에틸 아세테이트/메탄올 (100:0)에서 (70:30)으로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.2생성물을 크로마토그래피하지 않고, 디클로로메탄 및 메탄올로 반응 혼합물로부터연화하여 단리했다.
실시예 71
2-{4-[ N -(3-이미다졸-1-일프로필)카르바모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
톨루엔 (10 ml)을 질소 하에서 2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 22; 200 mg, 0.95 mmol), 1-[3-(4-브로모벤조일아미노)프로필]이미다졸 (방법 27; 350 mg, 1.14 mmol), 트리스(디벤지덴아세톤)디팔라듐(0) (43 mg, 0.047 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (28 mg, 0.046 mmol)에 첨가했다. 소듐tert-부톡시드 (218 mg, 0.0023 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 완전히 플러싱한 다음, 24시간 동안 100℃에서 가열했다. 휘발물을 증발 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (99 mg, 24% 수율). NMR: 1.90-2.00 (m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.42-7.55 (m, 2 H), 6.80 (s, 3 H), 7.78 (d, 1 H), 7.83 (s, 4 H), 8.38 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H); m/z: 439[MH]+.
실시예 72-74
실시예 71의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] + SM
72 1 2-(4-{N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]카르바모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.70 (오중선, 2 H), 1.90 (오중선, 2 H), 2.21 (t, 2 H), 3.18-3.24 (m, 4 H), 3.30-3.38 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.42-7.52 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.82 (s, 4 H), 8.27 (t, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H) 456 방법 28
73 2 2-{3-클로로-4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 3.00 (q, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.25-3.30 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.50-7.58 (m, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.75-7.80 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H) 459
74 3 2-[3-클로로-4-(N-프로필술파모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 0.80 (t, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 2.79 (q, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.48-7.55 (m, 2 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.78 (dd, 2 H), 7.92 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.10 (d, 1 H), 10.26 (s, 1 H) 443
1반응을 48시간 동안 100℃에서 가열하고, 디클로로메탄/메탄올 (90:10)로 용리하면서 크로마토그래피로 정제했다.22,4-디클로로-1-(2-메톡시에틸술파모일)벤젠 (방법 29)으로부터 시작.32,4-디클로로-1-(1-프로필술파모일)벤젠 (방법 30)으로부터 시작.
실시예 75
2-(3-메틸-4-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-(3-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 35; 80 mg, 0.266 mmol)을 실시예 45에서 기술한 것과 동일하지만 2 M의 에탄올성 암모니아로 처리하여, 표제 화합물을 얻었다 (6 mg, 17% 수율). NMR: 2.60 (s, 3 H), 6.95-7.20 (m, 4 H), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.70-7.80 (m, 4 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H); m/z: 381[MH]+.
실시예 76-78
실시예 75의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다.
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
76 2-{3-메틸-4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.55 (s, 3 H), 2.91 (q, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.22 (t, 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.44-7.55 (m, 3 H), 7.74-7.80 (m, 4 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H) 439
77 2-{3-메틸-4-[N-(3-모르폴리노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.49 (m, 2 H), 2.13-2.20 (m, 4 H), 3.24-3.32 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.80 (t, 2 H), 3.42-3.48 (m, 4 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.48-7.53 (m, 2 H), 7.75-7.80 (m, 4 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H) 508
78 2-{3-메틸-4-[N-(2-모르폴리노에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.18-2.21 (m, 4 H), 2.30-3.38 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.87 (t, 2 H), 3.42-3.48 (m, 4 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.42-7.55 (m, 3 H), 7.75-7.80 (m, 4 H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H) 494
실시예 79
5-브로모-2-(4-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 97; 73 mg, 0.2 mmol)을 실시예 45에서 기술한 것과 동일하지만 2 M의 에탄올성 암모니아로 처리하여, 표제 화합물을 얻었다 (18 mg, 21% 수율). NMR: 7.12 (dd, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.53 (dd, 2 H), 7.72 (d, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 8.76 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H); m/z: 445[MH]+.
실시예 80-81
실시예 79의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
80 5-브로모-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.90 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.28 (q, 2 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.48-7. 58 (m, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 8.76 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.60 (d, 1 H) 503
81 5-브로모-2-{4-[N-(2-디메틸아미노에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 2.06 (s, 6 H), 2.25 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.65 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H) 516
82 1 5-브로모-2-{4-[N-(3-디메틸아미노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.70-1.80 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 2.62 (d, 6 H), 2.79 (q, 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.78 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.64 (d, 1 H), 10.32 (s, 1 H) 530
1헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (70:30)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.
실시예 83
2-{4-[ N -(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 98; 70 mg, 0.2 mmol)을, 실시예 51에 기술한 조건 하에서 2-메톡시에틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (23 mg, 25% 수율). NMR: 2.90 (q, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.26-3.29 (m, 2 H), 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.74-7.78 (m, 3 H), 7.90 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H); m/z: 503[MH]+.
실시예 84
2-{4-[ N -(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(5-페닐티오이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
수소화나트륨 (무기 오일 중의 80 mg의 현탁액(60%), 2.0 mmol)을 NMP (4 ml) 중의 티오페놀 (0.102 ml, 1.0 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다.
NMP (1 ml) 중의 2-[4-(N-(2-메톡시에틸)술파모일)아닐리노]-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 83; 100 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 150℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고 건조시켜, 휘발물을 증발 제거했다. 잔류물을 디에틸렌 에테르로 연화하고 여과 수집하여, 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 20% 수율). NMR: 2.85 (q, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.24 (q, 2 H), 7.10-7.30 (m, 5 H), 7.38 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H); m/z: 533[MH]+.
실시예 85-88
실시예 84의 방법에 따라, 그리고 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
실시예 화합물 NMR m/z [MH] +
85 1 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(5-에틸-티오이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 1.18 (t, 3 H), 2.84-2.95 (m, 4 H), 3.18 (s, 3 H), 3.26-3.30 (m, 2 H), 7.49-7.58 (m, 3 H), 7.71-7.79 (m, 4 H), 7.90 (d, 2 H), 8.50-8.55 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H) 485
86 1 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-[5-(2-히드록시에틸티오)이미다조[1,2a]피리드-3-일]피리미딘 2.90 (t, 2 H), 3.05 (t, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.32 (t, 2 H), 3.60 (q, 2 H), 5.00 (t, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.70-7.79 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H) 501
87 2 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-[5-(티엔-2-일티오)이미다조[1,2a]피리드-3-일]피리미딘 2.90 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.24 (q, 2 H), 7.08-7.10 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.70-7.80 (m, 4 H), 7.94 (d, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H) 539
88 3 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-[5-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조[1,2a]피리드-3-일]피리미딘 2.15 (s, 6 H), 2.40-2.50 (m, 2 H), 2.90 (q, 2 H), 3.09 (t, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.28-3.32 (m, 2 H), 7.48-7.58 (m, 3 H), 7.72-7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H) 528
1에틸 아세테이트/메탄올 (100:0)에서 (95:5)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.2에틸 아세테이트로 용리하면서, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.3에틸 아세테이트/메탄올 (100:0)에서 (70:30)으로 극성을 증가시키면서 용리하여, 생성물을 크로마토그래피로 정제했다.
실시예 89
2-{4-[ N- (2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(5-시아노이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
건조 디옥산 (6 ml) 중의 2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 83 ; 87 mg, 0.17 mmol), 시안화 테트라에틸암모늄 (27 mg, 0.17 mmol), 디페닐포스피노페로센 (23 mg, 0.03mmol), 시안화구리(I) (62 mg, 0.7 mmol) 및 트리스(디벤지덴아세톤)디팔라듐(0) (7 mg, 0.008 mmol)을, 질소로 완전히 플러싱하고 48시간 동안 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 (0:100)으로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 21% 수율). NMR: 2.90 (q, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.25-3.30 (m, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.72-7.78 (m, 3 H), 7.90-7.98 (m, 3 H), 8.59 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H); m/z: 447[M-H]-.
실시예 90
2-{4-[ N -(3-디메틸아미노프로필)술파모일]아닐리노}-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 98; 200 mg, 0.52 mmol)을 실시예 45에서 기술한 것과 동일하게 제조했지만, 3-디메틸아미노프로필아민으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (92 mg, 34% 수율). NMR: 1.48-1.58 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 2.20-2.28 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 7.40-7.48 (m, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.71-7.78 (m, 3 H), 7.90 (d, 2 H), 8.55 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H); m/z: 530[MH]+.
실시예 91
5-(2-히드록시에틸티오)-2-{4-[ N -(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
수소화나트륨 (무기 오일 중의 158 mg의 현탁액(60%), 4.0 mmol)을 NMP (4 ml) 중의 2-머캅토에탄올 (0.139 ml, 2.0 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다.
NMP (1 ml) 중의 5-브로모-2-{4-[N-(2-메톡시에틸)술파모일]아닐리노}-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 80; 100 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 가열했다. 혼합물을 냉각하고 물로 희석하여, 2 M의 염산으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세척, 건조시키고 휘발물을 증발 제거했다. 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (39 mg, 20% 수율). NMR: 2.85-2.98 (m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 3.24-3.30 (m, 2 H), 3.51 (q, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.72 (d, 1 H), 10.18 (s, 1 H); m/z: 501[MH]+.
실시예 92
2-(4-{ N -[3-( tert -부톡시카르보닐아미노)프로필]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 16; 290 mg, 1.0 mmol)을 염화티오닐 (6 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각했다. 클로로술폰산 (0.266 ml, 4.0 mmol)을 천천히 첨가하여 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 상온으로 가온하여 2시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거했다. 잔류물을 건조 피리딘 (5 ml)에 용해시키고, 결과 용액을 피리딘 (10 ml) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필아민 (0.209 ml, 1.2 mmol) 및 디에틸메틸아민 (1.21 ml, 10 mmol)의 용액에 천천히 첨가하여, 질소 하에서 0℃로 냉각했다. 혼합물을 0℃에서 1시간, 그 다음 상온에서 2시간 동안 교반했다. 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 물로 공비했다. 잔류물을 물로 연화하고 여과 수집한 다음, 디클로로메탄/메탄올 (95:5)에서 (90:10)으로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (207 mg, 40% 수율). NMR: 1.30 (s, 9 H), 1.50 (오중선, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 8.58 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H); m/z: 524[MH]+.
실시예 93
2-(4-{ N -[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필]술파모일}아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아닐리노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (실시예 16; 290 mg, 1.0 mmol) 및 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필아민 (0.294 ml, 1.2 mmol)을, 실시예 92에서 기술한 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (212 mg, 38% 수율). NMR: 1.50 (오중선, 2 H), 2.70 (q, 2 H), 2.98 (dd, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 7.12-7.15 (m, 4 H), 7.18 (t, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 (d,1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H); m/z: 558[MH]+.
실시예 94
2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐리노]-4-(6-페닐이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-6-페닐이미다조[1,2a]피리딘 (방법 38; 50 mg, 0.17 mmol)을n-부탄올 (1.5 ml) 중의 4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐구아니딘 (방법 42; 60 mg, 0.19 mmol) 및 소듐 메톡시드 (11 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 115℃에서 가열했다. 휘발물을 증발 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (80:20)로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (5 mg, 6% 수율). NMR: 1.07 (t, 6 H), 2.64 (q, 4 H), 2.92 (t, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 7.37-7.60 (m, 4 H), 7.70 (d, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 9.80 (d, 1 H); m/z: 479[MH]+.
실시예 95
4-(6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-(4-술파모일아닐리노)피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸-6-메톡시이미다조[1,2a]피리딘 (방법 39; 862 mg, 3.51 mmol)을N-부탄올 (4 ml) 중의 4-술파모일페닐구아니딘 (방법 41; 1.5 g, 7.0 mmol) 및 소듐 메톡시드 (758 mg, 14 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고 결과 침전물을 여과 수집하여, 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 에틸 아세테이트/메탄올 (90:10)로 극성을 증가시키면서 용리하여 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. NMR: 2.60 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.18 (s, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.90 (d, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 9.68 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H); m/z: 411[MH]+.
실시예 96
2-(3-클로로아닐리노)-4-(피라졸로[2,3a]피리드-3-일)피리미딘
건조n-부탄올 (6.0 ml)을 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘 (방법 18; 180 mg, 0.84 mmol), 3-클로로페닐구아니딘 (142 mg, 0.84 mmol) 및 수소화나트륨 (무기 오일 중의 67 mg의 분산액(60%), 1.67 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 125℃에서 질소 하에 가열했다. 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 디에틸렌 에테르 및 증류수의 혼합물로 연화했다. 침전된 고체를 여과 수집하고 디에틸렌 에테르 및 증류수로 세척하여, 표제 화합물을 얻었다 (78 mg, 29% 수율). NMR: 7.00 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.82 (d, 2 H), 9.68 (s, 1 H); m/z: 322[MH]+.
실시예 97
2-아닐리노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아미노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 31; 200 mg, 0.67 mmol) 및 브로모벤젠 (0.08 ml, 0.76 mmol)을 실시예 71에서 기술한 바와 같이 처리하고, 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 (0:100)으로 극성을 증가시키면서 용리하면서 생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. NMR: 6.98-7.10 (m, 2 H), 7.30 (dd, 2 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 8.64 (s, 2 H), 8.72 (s, 1 H), 9.01 (d, 1 H), 9.82 (s, 1 H).
실시예 98
2-아닐리노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
2-아미노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 35; 1.0 g, 3.4 mmol) 및 브로모벤젠 (4.36 ml, 4.1 mmol)을 실시예 71에서 기술한 바와 같이 처리하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (98:2)에서 (90:10)으로 극성을 증가시키면서 용리하면서 생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (70 mg, 6% 수율). NMR: 7.00 (dd, 1 H), 7.30-7.40 (m, 4 H), 7.59 (d, 1 H), 7.65-7.75 (m, 3 H), 8.42 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H); m/z: 364[M-H]-.
실시예 99
2-(4-모르폴리노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 4-모르폴리노아닐린 (192 mg, 1.08 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (무기 오일 중의 54 mg의 현탁액(60%), 1.35 mmol)을 첨가하고, 갈색의 결과 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반했다. 이 혼합물에 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-에틸티오피리미딘 (131 mg, 0.539 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 가열했다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 수득한 고체를 여과하여 물, 여러 분량의 디에틸 에테르, 및 에틸 아세테이트로 세척하여, 갈색 고체로서 46 mg (22% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp (분해) > 250℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.06 (광폭 s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.38 (d,J=5.3 Hz, 1 H), 7.77 (d,J=9.0 Hz, 1 H), 7.56 (d,J=8.5 Hz, 2 H), 7.51-7.46 (m, 1 H), 7.33 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 7.11-7.02 (m, 1 H), 6.97 (d,J=8.9 Hz, 2 H), 3.78-3.74 (m, 4 H), 3.10-3.06 (m, 4 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ160.9, 158.1, 157.8, 148.9, 148.5, 138.3, 132.2, 129.7, 126.9, 123.8, 122.2, 118.2, 116.8, 113.7, 107.4, 67.4, 50.4; MS (EI)m/z(상대 강도) 372 (100, M+), 313 (30).
실시예 100
2-(4-에톡시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 및 4-에톡시아닐린으로부터, 고체로서 20 mg (15% 수율)의 표제 화합물을 얻었다:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.07 (광폭 s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.39 (d,J=5.3 Hz, 1 H), 7.77 (d,J=8.9 Hz, 1 H), 7.59 (d,J=8.8 Hz, 2 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.34 (d,J=5.3 Hz, 11 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 6.93 (d,J=9.0 Hz, 2 H), 4.02 (q,J=7.0 Hz, 2 H), 1.34 (t,J=6.9 Hz, 3 H); MS (ESP)m/z332 (M+1).
실시예 101
2-(3,5-디메톡시아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 및 3,5-디메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 추가 정제하여, 회색 고체로서 9 mg (6% 수율)의 표제 화합물을 얻었다:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.93 (d,J=7.0 Hz, 1 H), 8.39 (d,J=5.3 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.73 (d,J=9.0 Hz, 1 H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.12 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 1 H), 6.84 (app d,J=2.1 Hz, 2 H), 6.27 (app t,J=2.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 6 H); MS (TSP)m/z348 (M+1).
실시예 102
2-(4-플루오로-3-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 및 4-플루오로-3-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조했다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 추가 정제하여, 담황색 고체로서 21 mg (12% 수율)의 표제 화합물을얻었다:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.79 (d,J=7.0 Hz, 1 H), 8.36 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.72 (d,J=9.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd,J=6.7,J=2.6 Hz, 1 H), 7.38-7.26 (m, 3 H), 7.10 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 7.03 (app t,J=8.9 Hz, 1 H), 6.89-6.85 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H);13C NMR (CDCl3) δ160.2, 157.8 (d,J F=242 Hz), 157.6, 157.4, 148.6, 138.0, 134.8 (d,J F=2.8 Hz), 129.1, 126.6, 125.3 (d,J F=18 Hz), 124.7 (d,J F=4.7 Hz), 121.7, 120.6 (d,J F=7.8 Hz), 117.8, 115.1 (d,J F=23 Hz), 113.4, 107.3, 14.8 (d,J F=3.3 Hz); MS (TSP)m/z320 (M+1).
실시예 103
2-(4-시아노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 및 4-아미노벤조니트릴로부터 회백색 고체로서 120 mg (85% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp > 300℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.24 (s, 1 H), 10.12 (d,J=7.0 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.54 (d,J=5.5 Hz, 1 H), 8.01 (d,J=8.7 Hz, 2 H), 7.82-7.77 (m, 3 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 1 H); MS (TSP)m/z313 (M+1).
실시예 104
2-(4-카르바모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
농축 황산 (0.5 ml) 중의 2-(4-시아노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (34 mg, 0.109 mmol)의 용액을, 2.5일 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 얼음에서 냉각하고, 물을 첨가한 뒤에 45%의 NaOH 용액을 적가했다. 결과 고체를 여과하여, 물 및 디에틸 에테르로 세척했다. 수집한 고체를 공기-건조시켜, 백갈색 고체로서 30 mg (83% 수율)의 표제 화합물을 얻었다: mp > 300℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.15 (d,J=6.9 Hz, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.51 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 7.90-7.78 (m, 6 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.49 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ169.2, 160.8, 159.0, 158.6, 149.6, 144.8, 140.5, 131.0, 129.9, 128.7, 128.6, 122.6, 119.6, 119.0, 115.5, 109.4; MS (TSP)m/z331 (M+1).
실시예 105
2-(3-시아노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 및 3-아미노벤조니트릴로부터 적갈색 고체로서 102 mg (61% 수율)의 표제 화합물을 얻었다:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.12-10.08 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.52 (d,J=5.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.97 (d,J=8.6 Hz, 1 H), 7.80 (d,J=9.0 Hz, 1 H), 7.58-7.43 (m, 4 H), 7.19 (app t,J=6.8 Hz, 1 H);13C NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ160.9, 159.2, 158.9, 149.9, 143.2, 140.9, 131.9, 131.1, 129.0, 126.7, 125.5, 123.3, 122.8, 121.0, 119.3, 115.8, 113.3, 110.0; MS (TSP)m/z313 (M+1).
실시예 106
2-(3,5-디플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, 4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘 및 3,5-디플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다. 용리액으로서 클로로포름/에탄올, 98:2를 사용하여 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여, 담황색 고체로서 35 mg (20% 수율)의 표제 화합물을 얻었다:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.11-10.09 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.52 (d,J=5.5 Hz, 1 H), 7.80 (d,J=8.9 Hz, 1 H), 7.59-7.51 (m, 4 H), 7.18 (app t,J=6.7 Hz, 1 H), 6.82-6.76 (m, 1 H);13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ161.9 (dd,J F=242,J F=16 Hz), 158.2, 156.5, 156.3, 147.3, 142.4 (t,J F=14 Hz), 138.3, 128.5, 126.4, 120.2, 116.7, 113.1, 107.6, 100.7 (dd,J F=21,J F=8.5 Hz), 95.5 (t,J F=26 Hz); MS (TSP)m/z324 (M+1).
출발 물질의 제조
상기 실시예에 대한 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 공지된 물질로부터표준 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응들은 상기 반응에 사용된 일부 출발 물질의 제조를 예시하기 위한 것이며 한정하기 위한 것은 아니다.
방법 1
4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘
부탄올 (220 ml) 중의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘 (방법 2)(20 g, 87 mmol), 티오우레아 (6.52 g, 86 mmol) 및 소듐 메톡시드 (1.19 g, 22 mmol)의 혼합물을, 질소 하에서 2시간 동안 85℃에서 가열했다. 요오드화 메틸 (2 ml, 32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 더 가열했다. 메탄올을 첨가하고, 휘발물을 증발 제거했다. 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0에서 97:3으로 극성을 증가시키면서)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (16 g, 71% 수율). NMR: 2.59 (s, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.54 (d, 1 H),m/z: 257[MH]+.
방법 2
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘
3-아세틸-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘 (방법 3)(40 g, 0.23 mol) 및 DMFDMA (200 ml)의 혼합물을, 4일 동안 질소 하에서 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거하여 잔류물을 뜨거운 디에틸렌 에테르로 연화하고, 고체 생성물을 여과 수집하여표제 화합물을 얻었다 (21 g, 40% 수율). NMR: 2. 64 (s, 3 H), 3.29 (s, 6 H), 5.50 (d, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 9.55 (d, 1 H),m/z: 230[MH]+.
방법 3
3-아세틸-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘
디에틸렌 에테르 (450 ml) 및 THF (750 ml) 중의 2-아미노피리딘 (60 g, 0.64 mol) 및 3-클로로-2,4-펜탄디온 (101.4 g, 0.75 mol)의 혼합물을, 12시간 동안 가열 환류한 다음 18시간 동안 상온에 방치했다. 용매를 증발 제거하고, 디클로로메탄/헥산 (1:1)에서 디클로로메탄/메탄올 (98:2)로 극성을 증가시키면서 용리하여, 잔류물을 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 생성물을 헥산으로 연화하여, 표제 화합물을 얻었다 (46.2 g, 40% 수율). NMR: 2.55 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 9.58 (d, 1 H),m/z: 175[MH]+.
방법 4
4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘 (방법 5)(0.90 g, 4.2 mmol), 티오우레아 (0.32 g, 4.2 mmol) 및 소듐 메톡시드 (0.34 g, 6.3 mmol)의 혼합물을,N-부탄올 (10 ml) 중에서 2시간 동안 85℃에서 가열했다. 혼합물을 30℃로 냉각하고, 요오드화 메틸 (0.6 ml, 9.6 mmol)을 적가하여 3시간 동안 더 교반을 지속했다. 휘발물을 증발 제거하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0에서 97:3으로 극성을 증가시키면서)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.94 g, 93% 수율). NMR: 2.61 (s, 3 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.83 (d, 1 H);m/z: 243[MH]+.
방법 5
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘
조물질 3-아세틸이미다조[1,2,a]피리딘 (방법 6)(3.3 g, 19.1 mmol) 및 DMFDMA (40 ml)의 혼합물을, 60시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고 휘발물을 증발 제거하여, 잔류물을 뜨거운 디에틸렌 에테르로 연화했다. 고체 생성물을 여과 수집하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.29 g, 52% 수율). NMR: 2.90 (br s, 3 H), 3.10 (br s, 3 H), 5.81 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.72 (d, 1 H);m/z: 216[MH]+.
방법 6
3-아세틸이미다조[1,2a]피리딘
염화 알루미늄 (20.4 g, 153.2 mmol)을, 5℃로 냉각된 디클로로메탄 (150 ml) 중의 이미다조[1,2a]피리딘 (8.9 g, 75.7 mmol)의 용액에 소분량으로 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 상온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 다음, 가열 환류했다. 무수 아세트산 (5.1 ml, 53.9 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 더 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고 용매를 증발 제거하여, 물/얼음을 잔류물에 첨가했다. 수성 혼합물을 2 M의 수산화나트륨 수용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 건조시키고 휘발물을 증발 제거하여, 갈색 오일을 얻었다. 이 오일은 ∼35%의 표제 화합물로 구성되어 있고, 나머지는 이미다조[1,2,a]피리딘이었다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 사용했다. NMR: 2.57 (s, 3 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.52 (d, 1 H).
방법 7
4-(3,5-디옥사피페리딘-1-일)술포닐아닐린
에탄올 (25 ml) 및 에틸 아세테이트 (25 ml) 중의 1-(3,5-디옥사피페리딘-1-일)술포닐-4-니트로벤젠 (방법 8)(500 mg, 1.82 mmol) 및 목탄 상의 10% 팔라듐 촉매 (150 mg)의 혼합물을, 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반했다. 규조토를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여과 패드를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척했다. 여과액으로부터 휘발물을 증발 제거하고, 잔류물을 디에틸렌 에테르 및 헥산으로 연화하여 표제 화합물을 얻었다 (395 mg, 88% 수율). NMR: 4.90 (s, 2 H), 5.10 (s, 4 H), 6.02 (s, 2 H), 6.58 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H).
방법 8
1-(3,5-디옥사피페리딘-1-일)술포닐-4-니트로벤젠
4-니트로벤젠술폰아미드 (2.02 g, 10 mmol)를, 아세트산 (5 ml) 중의 1,3,5-트리옥산 (1.96 g, 20 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 메탄술폰산 (10 ml)을 천천히 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 20분 동안 35℃에서 교반하여 0℃로 냉각하고, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 물로 2회, 5%의 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음 건조시키고, 휘발물을 증발 제거했다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 얻었다 (955 mg, 35% 수율). NMR: 4.87 (s, 2 H), 5.30 (s, 4 H), 8.20 (d, 2 H), 8.42 (d, 2 H).
방법 9
4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐린
에탄올 (30 ml) 중의 4-(2-디에틸아미노에톡시)-1-니트로벤젠 (방법 10)(1.0 g, 4.2 mmol) 및 목탄 상의 10% 팔라듐 촉매 (200 mg)의 혼합물을, 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반했다. 규조토를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여과 패드를 메탄올로 세척했다. 여과액으로부터 휘발물을 증발 제거하여, 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (400 mg, 46% 수율). M/z: 209[MH]+.
방법 10
4-(2-디에틸아미노에톡시)-1-니트로벤젠
물 (8 ml) 및 크실렌 (35 ml)을, 소듐 4-니트로페녹시드 (10.5 g, 65 mmol), 2-(디에틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드 (8.6 g, 50 mmol) 및 탄산칼륨 (10.4 g, 75 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 결과 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 설치하여, 물을 제거했다. 유기 용액을 상온으로 냉각하고, 18시간 동안 방치했다. 용액을 침전된 고체로부터 경사분리하고분리된 용액으로부터 휘발물을 증발 제거하여, 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (8.0 g, 52% 수율). NMR: 0.90 (t, 6 H), 2.50 (q, 2 H), 2.89 (t, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 8.18 (d, 2 H);m/z: 239[MH]+.
방법 11
4-[3-( N,N -디메틸)아미노-2-히드록시프로폭시]아닐린
3-N,N-디메틸아미노-2-히드록시-3-(4-니트로페녹시)프로판 (방법 12)(3.75 g)을 에탄올 (40 ml)에 용해시켰다. 질소 분위기하에서, 10%의 탄소 상 팔라듐 (0.4g)을 첨가했다. 질소 분위기를 수소 분위기로 바꾸고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 규조토를 통해 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 소량의 이소프로판올을 포함하는 디에틸 디에틸렌 에테르에 용해시키고, 염화수소 용액 (디에틸렌 에테르 중의 1 M, 16 ml)을 첨가했다. 디에틸렌 에테르를 증발시키고, 고체 잔류물을 이소프로판올에 현탁시켰다. 이 혼합물을 수분 동안 수증기조에서 가열한 다음, 상온으로 냉각했다. 결과 분말을 여과 수집하고, 이소프로판올, 디에틸렌 에테르로 세척하여 건조시켰다 (3.04 g, 72.4% 수율). NMR: 2.80 (s, 6 H), 3.15 (m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 5.93 (br S, 1 H), 6.88 (m, 4 H); m/z 211[MH]+; EA C11H18N202.1.6 HCl 필요치 C; 49.2, H; 7.4, N; 10.4, Cl; 21.7%: 실측치: C; 49.2, H; 7.2, N; 10.1; Cl; 19.1%.
방법 12
3- N,N -디메틸아미노-2-히드록시-1-(4-니트로페녹시)프로판
1-(4-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판 (방법 13)(4.3 g)을 메탄올 (30 ml) 및N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해시켰다. 디메틸아민 (메탄올 중의 2 M 용액, 17 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반했다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 포화 염수로 2회 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 오일을 얻었고, 고진공 하에서 천천히 결정화했다 (4.79 g, 89.9% 수율). NMR (CDC13): 2.33 (s, 6 H), 2.98 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 4.00 (m, 3 H), 7.00 (d, 2 H), 8.20 (d, 2 H); m/z 241[MH]+.
방법 13
1-(4-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판
1-(4-니트로페녹시)-2,3-에폭시프로판을 문헌 [Zhen-Zhong Luiet. al.in Synthetic Communications (1994), 24, 833-838]에 기술된 방법과 유사하게 제조했다. 4-니트로페놀 (4.0 g), 무수 탄산칼륨 (8.0 g) 및 브롬화 테트라부틸암모늄 (0.4 g)을 에피브로모히드린 (10 ml)과 혼합했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열했다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과했다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공-증류했다. 결과 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에탄올 (1.0%):디클로로메탄으로 용리하여, 증발 상에서 결정화된 오일을 얻었다 (4.36 g, 77.7% 수율). NMR (CDC13): 2.78 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 4.02 (dd, 1 H), 4.38(dd, 1 H), 7.00 (d, 2 H), 8.20 (d, 2 H); m/z 196[MH]+.
방법 14
2-메틸티오-4-(2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리딘 (방법 15)(3.50 g, 14.4 mmol), 티오우레아 (1.09 g, 14.4 mmol) 및 소듐 메톡시드 (1.01 g, 18.7 mmol)의 혼합물을, 1-부탄올 (50 ml) 중에서 2시간 동안 85℃에서 가열했다. 혼합물을 30℃로 냉각하고, 요오드화 메틸 (1.8 ml, 28.8 mmol)을 적가하여 혼합물을 3시간 동안 더 교반했다. 휘발물을 증발 제거하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0으로 97:3으로 극성을 증가시키면서)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.37 g, 61% 수율). NMR: 2.41 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 9.39 (s, 1 H); m/z: 271[MH]+.
방법 15
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리딘
DMFDMA (20 ml) 중의 3-아세틸-2,5-디메틸이미다조[1,2,a]피리딘 (방법 16)(3.60 g, 19.1 mmol)의 용액을, 60시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발 제거했다. 잔류물을 뜨거운 디에틸렌 에테르로 연화하고, 고체를 여과 수집 및 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (3.61 g, 84% 수율). NMR: 2.30 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.90 (br s, 3 H), 3.10 (br s, 3 H), 5.48 (d, 1 H), 7.22(dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 9.39 (dd, 1 H).
방법 16
3-아세틸-2,5-디메틸이미다조[1,2a]피리딘
3-클로로-2,4-펜탄디온 (6.5 ml, 54.4 mmol)을 THF (60 ml) 중의 2-아미노-4-메틸피리딘 (5.00 g, 46.3 mmol) 및 요오드화 나트륨 (10 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발 제거했다. 결과 고체 잔류물을 뜨거운 헥산으로 연화하고, 여과 수집 및 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (3.69 g, 43% 수율). NMR: 2.35 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 9.40 (d, 1 H); m/z: 189[MH]+.
방법 17
4-(2-메틸피라졸로[2,3a]피리드-3-일)-2-메틸티오피리미딘
부탄올 (45 ml) 중의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸-피라졸로[2,3a]피리딘 (방법 18)(3.89 g, 17 mmol), 티오우레아 (1.27 g, 17 mmol) 및 소듐 메톡시드 (0.929 g, 17 mmol)의 혼합물을, 질소 하에서 2시간 동안 85℃에서 가열했다. 요오드화 메틸 (1.05 ml, 17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 더 85℃에서 가열했다. 휘발물을 증발 제거하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (100:0에서 97:3으로 극성을 증가시키면서)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.1 g, 68% 수율). NMR: 2.58 (s, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.50 (d, 1H), 8.72 (d, 1 H); m/z: 257[MH]+.
방법 18
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘
3-아세틸-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘 (방법 19)(2 g, 11.5 mmol) 및 DMFDMA (10 ml)의 혼합물을, 48시간 동안 질소 하에 110℃에서 가열했다. 휘발물을 증발 제거하여 잔류물을 뜨거운 디에틸렌 에테르로 연화하고, 고체 생성물을 여과 수집하여 표제 화합물을 얻었다 (1.98 g, 75% 수율). NMR: 2.60 (s, 3 H), 3.30 (s, 6 H), 5.49 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H); 7.62 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H); m/z: 230[MH]+.
방법 19
3-아세틸-2-메틸피라졸로[2,3a]피리딘
탄산칼륨 (53.8 g, 0.39 mol) 및 그 다음 2,4-펜탄디온 (24.8 g, 0.25 mol)을 물 (336 ml) 중의 요오드화 1-아미노피리디늄 (26.9 g, 0.12 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하여 상온으로 냉각하고, 18시간 동안 방치했다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 건조시키고, 휘발물을 증발 제거했다. 잔류물을 뜨거운 헥산으로부터 재결정화하고, 생성물을 여과 수집했다. 여과액으로부터 용매를 증발 제거하고, 재결정화로부터의 불용성 잔류물에 첨가했다. 디클로로메탄/헥산 (1:1)에서 디클로로메탄/메탄올 (97:3)로 극성을 증가시키면서 용리하면서, 이 조혼합물을 크로마토그래피로정제했다. 이 생성물을 헥산으로 연화하고, 초기 재결정화로부터 수득한 생성물에 첨가하여 표제 화합물을 얻었다 (9.6 g, 33% 수율). NMR: 2.50 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H); m/z: 175[MH]+.
방법 20
2-클로로-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
포스포릴 클로라이드 (200 ml) 및 오염화인 (11 g, 53%) 중의 2-히드록시-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 21; 9.92 g, 46%)의 현탁액을, 24시간 동안 질소 하에서 가열 환류했다. 과량의 포스포릴 클로라이드를 증발 제거하고, 얼음물을 첨가해 혼합물을 2 M의 수산화나트륨 수용액으로 중화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (7.42 g, 69% 수율). NMR: 7.15 (dd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.72 (d, 1 H); m/z: 231[MH]+.
방법 21
2-히드록시-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
물 (100 ml) 중의 질산나트륨 (11.04 g, 0.16 mol)의 용액을, 70%의 아세트산 (330 ml) 중의 2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 22; 11.27 g, 0.053 mol)의 용액에 60℃에서 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하고, 냉각해 5 M의 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 결과 침전물을 여과수집하여 차가운 물로 급속 세척하고, 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (9.95 g, 89% 수율). NMR: 6.98 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H); m/z: 213[MH]+.
방법 22
2-아미노-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
n-부탄올 (1500 ml) 및 메탄올 (1000 ml) 중의 3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘 (방법 5; 20 g, 0.093 mol), 소듐 메톡시드 (20.1 g, 0.372 mol) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (22.09 g, 0.233 mol)의 혼합물을, 60시간 동안 가열 환류했다. 결과 용액을 불용성 물질로부터 경사분리하고 휘발물을 증발 제거하여, 디클로로메탄/메탄올 (97:3)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (13 g, 67% 수율). NMR: 6.78 (s, 1 H), 7.15-7.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 10.15 (d, 1 H); m/z: 212[MH]+.
방법 23
4-( N -메틸술파모일)아닐린
메틸아민 (에탄올 중의 33% 용액, 3 ml) 및 그 다음 트리에틸아민 (0.159 ml, 1.1 mmol)을 술파닐릴 플루오라이드 (200 mg, 1.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안, 그 다음 상온에서 18시간 동안 가열했다. 휘발물을 증발 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 공비하여, 표제 화합물을 얻었다 (160 mg, 76% 수율).NMR: 2.30 (s, 3 H), 5.85 (s, 2 H), 6.60 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H); m/z: 187[MH]+.
방법 24
4-[ N -(2-메톡시에틸)술파모일]아닐린
n-부탄올 (15 ml) 중의 2-메톡시에틸아민 (859 mg, 11.4 mmol), 술파닐릴 플루오라이드 (1.0 g, 5.71 mmol) 및 트리에틸아민 (1.72 g, 22.9 mmol)의 혼합물을, 18시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 휘발물을 증발 제거했다. 에틸 아세테이트/헥산 (50:50)에서 (70:30)으로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (860 mg, 65% 수율). NMR: 2.78 (q, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 6.58 (d, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.40 (d, 2 H); m/z: 231[MH]+.
방법 25-26
하기 화합물은 방법 24의 과정으로 제조했다.
방법 화합물 명칭 NMR m/z
25 4-(N-프로필술파모일)아닐린 0.78 (t, 3 H), 1.40-1.25 (m, 2 H), 2.60 (q, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.59 (d, 2 H), 7.00 (t, 1 H), 7.39 (d, 2 H)
26 4-(N-시클로프로필술파모일)아닐린 0.01-0.15 (m, 4 H), 1.70-1.75 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 6.30 (d, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.10 (d, 2 H) 211[M-H]-
방법 27
1-[3-(4-브로모벤조일아미노)프로필]이미다졸
1-(3-아미노프로필)이미다졸 (2.39 ml, 0.02 mol)을, 에탄올 (250 ml) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (4.0 g, 0.018 mol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반했다. 휘발물을 증발 제거하고, 헥산/디클로로메탄 (50:50)에서 디클로로메탄/메탄올 (80:20)로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. NMR: 1.95 (m, 2 H), 3.20 (q, 2 H), 4.0 (t, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.78 (d, 2 H), 8.58 (t, 1 H); m/z: 308[MH]+.
방법 28
1-[3-(4-브로모벤조일아미노)프로필]-2-옥소피롤리딘
1-(3-아미노프로필)-2-옥소피롤리딘 (3.07 ml, 14 mmol)을 방법 27에 기술된 바와 같이 처리하여, 표제 화합물을 얻었다. NMR: 1.68 (오중선, 2 H), 1.90 (오중선, 2 H), 2.0 (t, 2 H), 3.15-3.22 (m, 4 H), 3.29-3.33 (m, 2 H), 7.64 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 8.48 (t, 1 H).
방법 29
2,4-디클로로-1-(2-메톡시에틸술파모일)벤젠
n-부탄올 (10 ml) 중의 2,4-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (500 mg, 2.1 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (230 mg, 3.1 mmol)을, 1시간 동안 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거하고, 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. NMR: 3.04 (t, 2 H), 3.08 (s, 3H), 3.22 (t, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.0 (s, 1 H); m/z: 282[M-H]-.
방법 30
2,4-디클로로-1-(1-프로필술파모일)벤젠
n-부탄올 (10 ml) 중의 2,4-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (500 mg, 2.1 mmol) 및 1-프로필아민 (0.2 ml, 2.4 mmol)을, 48시간 동안 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거하여 잔류물을 디에틸렌 에테르로 연화하고, 생성물을 여과 수집하여 표제 화합물을 얻었다. NMR: 0.78 (t, 3 H), 1.35 (q, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.92 (d, 2 H).
방법 31
2-아미노-5-브로모-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
브롬 (54 ml, 0.0011 mol)을, 아세트산 (4 ml) 중의 2-아미노-4-(이미다조[1 ,2a]피리드-3-일)피리미딘 (방법 22; 200 mg, 0.95 mmol)의 용액에 상온에서 적가했다. 혼합물을 90분 동안 65℃에서 가열하고 냉각했다. 결과 침전물을 여과 수집하고, 헥산으로 세척 하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. NMR: 7.44 (dd, 1 H), 7.90-8.00 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.78 (d, 1 H); m/z: 290[MH]+.
방법 32
5-브로모이미다조[1,2a]피리딘
디옥산 (143 ml), 물 (85 ml) 및 농축 염산 (5 ml) 중의 브로모아세트알데히드 디에틸아세틸 (50 ml, 0.332 mol)의 용액을, 30분 동안 가열 환류하고 냉각했다. 탄산수소나트륨 (53g)을 가한 다음 디옥산 (230 ml) 및 물 (85 ml) 중의 5-브로모-2-아미노피리딘 (30 g, 0.174 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고 물에 부어, 2 M의 염산으로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성층을 2 M의 수산화나트륨 수용액으로 염기화했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 합하여 건조시키고, 휘발물을 증발 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)에서 (25:50)으로 극성을 증가시키면서 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (20 g, 59% 수율). NMR: 7.30 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H); m/z: 197[MH]+.
방법 33
3-아세틸-5-브로모이미다조[1,2a]피리딘
염화 알루미늄 (10.2 g, 77 mmol)을 디클로로메탄 (100 ml) 중의 5-브로모이미다조[1,2a]피리딘 (방법 32; 5.0 g, 26 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 분량으로 첨가하고, 0℃로 냉각했다. 혼합물을 가열 환류하고, 아세틸 클로라이드 (2.54 ml, 36 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 24시간 동안 가열 환류하여 0℃로 냉각하고, 염화 알루미늄 (10.2 g, 77 mmol)을 더 첨가한 다음 아세틸 클로라이드 (3.26 ml)를 첨가했다. 혼합물을 24시간 동안 가열 환류한 다음, 휘발물을 증발제거했다. 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 2 M의 수산화나트륨 수용액으로 염기화하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 추가의 정제없이 사용하였다 (4.0g). NMR: 2.58 (s, 3 H), 7.74-7.82 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H); m/z: 241[MH]+.
방법 34
5-브로모-3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘
3-아세틸-5-브로모이미다조[1,2a]피리딘 (방법 33; 4.0g)을 DMFDMA (200 ml)에 용해시키고, 혼합물을 72시간 동안 질소 하에서 가열 환류했다. 과량의 DMFDMA를 증발 제거하고, 잔류물을 뜨거운 디에틸렌 에테르로 연화하여 여과 수집하고, 디에틸렌 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다 (2.6 g, 53% 수율). NMR: 2.90 (s, 3 H), 3.12 (s, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H); m/z: 294[MH]+.
방법 35
2-아미노-4-(5-브로모이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘
n-부탄올 (140 ml) 및 메탄올 (45 ml) 중의 5-브로모-3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)이미다조[1,2a]피리딘 (방법 34; 2.5 g, 8.5 mmol), 구아니딘 히드로클로라이드 (2.01 g, 21 mmol) 및 소듐 메톡시드 (1.83 g, 34 mmol)의 혼합물을, 18시간 동안 가열 환류했다. 휘발물을 증발 제거하고, 디클로로메탄/메탄올 (95:5)로 용리하면서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.1 g, 45% 수율). NMR: 6.86 (s, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H); m/z: 290[MH]+.
방법 36
6-페닐이미다조[1,2a]피리딘
2-아미노-4-페닐피리딘 (0.90 g, 5.29 mmol)을 방법 32에 기술된 바와 같이 처리하여, 표제 화합물을 얻었다. NMR: 7.07 (d, 1 H), 7.35-7.53 (m, 4 H), 7.59 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H); m/z: 195[MH]+.
방법 37
3-브로모-6-페닐이미다조[1,2a]피리딘
물 (10 ml) 중의 브롬 (0.24 ml, 4.6 mmol)의 용액을 에탄올 (15 ml) 중의 6-페닐이미다조[1,2a]피리딘 (방법 36; 0.85 g, 4.88 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 어두운 곳에서 14시간 동안 교반했다. 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 건조시키고 용매를 증발 제거하여, 잔류물을 디에틸렌 에테르로 연화하고 여과 수집하여, 표제 화합물을 얻었다. NMR: 7.38-7.56 (m, 4 H), 7.77 (s, 1 H), 7.83 (d, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H); m/z: 273[MH]+.
방법 38
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-6-페닐이미다조[1,2a]피리딘
브롬화 페닐마그네슘 (THF 중의 1 M 용액, 2.7 ml)을 THF 중의 3-브로모-6-페닐이미다조[1,2a]피리딘 (방법 37; 0.48 g, 1.76 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고,N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.3 ml, 2.64 mmol)를 적가했다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸렌 에테르로 희석하여 탄산수소나트륨 수용액으로, 그 다음 염수로 세척하고, 휘발물을 증발 제거했다. 잔류물을 DMFDMA (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 60시간 동안 질소 하에서 가열 환류했다. 과량의 DMFDMA를 증발 제거하고, 잔류물을 뜨거운 디에틸렌 에테르로 연화하여 여과 수집하고, 디에틸렌 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다 (170 mg, 33% 수율). NMR: 2.8-3.2 (br d, 6 H), 5.85 (d, 1 H), 7.38-7.58 (m, 4 H), 7.67 (d, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 9.76 (d, 1 H); m/z: 292[MH]+.
방법 39
3-(3-디메틸아미노프로프-2-엔-1-오일)-2-메틸-6-메톡시이미다조[1,2a]피리딘
DMFDMA (25 ml) 중의 3-아세틸-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘 (방법 40; 1.49 g, 7.3 mmol) 및 톨루엔술폰산 (5 mg)을, 20시간 동안 가열 환류했다. 과량의 DMFDMA를 증발 제거했다. 잔류물을 디에틸렌 에테르로 연화하고 생성물을 여과 수집하여, 표제 화합물을 얻었다. NMR: 2.69 (s, 3 H), 3.28 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 5.44 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 9.21 (d, 1 H); m/z: 260[MH]+.
방법 40
3-아세틸-6-메톡시-2-메틸이미다조[1,2a]피리딘
THF (6 ml) 중의 3-클로로아세토아세톤 (2.86 ml)의 용액을 THF (14 ml) 중의 2-아미노-4-메톡시피리딘 (2.71 g, 21.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한 다음 3시간 동안 가열 환류했다. 용매를 증발 제거하고, 디클로로메탄/메탄올 (100:0)에서 (97:3)으로 극성을 증가시키면서 용리하여 잔류물을 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을tert-부틸메틸 디에틸렌 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.1 g, 47% 수율). NMR: 2.05 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 9.20 (d, 1 H); m/z: 205[MH]+.
방법 41
4-술파모일페닐구아니딘
에탄올 (60 ml) 및 농축 염산 (11 ml) 중의 술파닐아미드 (20 g, 0.166 mol), 벤조일 시안아미드 (34 g, 0.33 mol)의 혼합물을, 용매가 증발할 때까지 수증기조에서 가열했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 가열 환류했다. 수산화나트륨 (14.4g)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하여 염산으로 pH 2로 맞추고, 침전된 고체를 여과 제거했다. 여과액을 중화하고, 용매를 증발 제거했다. 잔류물을 물로부터 재결정화하여, 조생성물인 표제 화합물을 얻었다. m/z: 215[MH]+.
방법 42
4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐구아니딘
물 (1 ml) 중의 질산 3,5-디메틸피라졸릴포르미디늄 (0.20 g, 1 mmol), 4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐린 (방법 9; 1.0 g, 4.8 mmol)의 혼합물을, 3시간 동안 가열 환류했다. 용매를 증발 제거하여 잔류물을 뜨거운 디에틸렌 에테르로 연화하고 생성물을 여과 수집하여, 조생성물인 표제 화합물을 얻었다. NMR: 0.98 (t, 6 H), 2.57 (q, 4 H), 2.79 (t, 2 H), 4.00 (t, 2 H), 6.99 (d, 2 H), 7.15 (d, 2 H); m/z: 251[MH]+.
제약 제제
본 발명의 한 면에 따르면, 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
조성물은 예를 들어 정제, 환제, 시럽, 분말, 과립 또는 캡슐로서 경구 투여, 무균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 투여 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함하는), 연고, 패취 또는 크림으로서 국소 투여, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
사람을 포함한 포유류의 치료에서 화학식 (I)의 화합물의 적절한 1일 용량은, 경구 투여시 약 0.01 내지 250 mg/체중kg이고, 비경구 투여시 약 0.001 내지 250 mg/체중kg이다. 활성 성분의 전형적인 1일 용량은 넓은 범위 내에서 변화하고, 적절한 지시, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자에 좌우되며, 의사에 의해 결정될 수 있다.
이하에서는 포유류에서의 치료 및(또는) 예방을 위한, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서의 화학식 (I)의 화합물 (이하 화합물 X)을 포함하는 대표적인 제약학적 제형을 기술한다:
(a): 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 유럽 약전 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(b): 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스 유럽 약전 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(c): 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스 유럽 약전 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산 마그네슘 1.0
(d): 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 유럽 약전 488.5
스테아르산 마그네슘 1.5
(e): 주사제 I (50 mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
O.1 M 염산 (pH를 7.6으로 맞추기 위함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 수 100%까지
(f): 주사제 II 10 mg/ml
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용 수 100%까지
(g): 주사제 III (1 mg/ml, pH6으로 완충)
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 수 100%까지
상기 제제는 제약 분야에 공지된 통상의 방법으로 얻을 수 있다.
의학 용도
유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 본 발명에 정의된 화합물은, 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)의 억제에 적합했다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 유용할 것으로 예상되고, 즉 화합물은 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람을 포함하는 포유류에서 GSK3의 억제 효과를 얻는데 사용될 수 있다.
GSK3는 중추 및 말초 신경계, 및 다른 조직에서 다량 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서 글리코겐 신타제 키나제-3 활성과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 적합할 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 상기화합물은 구체적으로 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상 및 다른 만성 신경변성 질환, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모 및 피임약과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 적합한 것으로 예상된다.
특정 질병의 치료 또는 예방 처치를 위해 필요한 용량은 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 정도에 따라 변화될 수 있다.
비의학적 용도
치료제에 있어서의 용도 외에, 유리 염기 또는 제약학상 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물은 또한, 신규 치료제 연구의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물에서의 GSK3 관련 활성 억제제의 효과를 평가하기 위한, 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 수단으로서 유용하다.
약리학
섬광 근접 GSK3β검정법에 의한 ATP 경쟁의 측정
GSK3β섬광 근접 검정법.
경쟁 실험은 투명-바닥 미량역가판 (왈락(Wallac), 핀란드 소재)에서 각각 다른 10개의 억제제 농도로 2번 실시했다. 바이오티닐화된 펩타이드 기질, 바이오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu (아스트라제네카(AstraZeneca), 룬드 소재)을, 1 mU의 재조합 사람 GSK3β (던디(Dundee) 대학, 영국 소재), 12 mM의 모르폴린프로판술폰산 (MOPS), pH 7.0인 0.3 mM의 EDTA, 0.01% β-머캅토에탄올, 0.004% 브리즈(Brij) 35 (천연 세제), 0.5 % 글리세롤 및 0.5 ㎍의 BSA/25 ㎕를 포함하는 검정정 완충액에, 1 μM의 최종 농도로 첨가했다. 0.04 μCi [γ-33P]ATP (아머샴(Amersham), 영국 소재) 및 미표지된 ATP를 1 μM의 최종 농도 및 25 ㎕의 검정 부피로 첨가해 반응을 개시했다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 5 mM의 EDTA, 50 μM의 ATP, 0.1% 트리톤 X-100 및 0.25 mg의 스트렙타비딘 코팅된 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 (아머샴, 영국 소재)를 포함하는 25 ㎕의 정지 용액을 첨가해 각 반응을 종결시켰다. 6시간 후 액체 섬광 계수기 (1450 마이크로베타 트리룩스(MicroBeta Trilux), 왈락)로 방사능을 측정했다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism, 미국 소재)을 사용해 비선형 회귀로 억제 곡선을 분석했다. 여러 가지 화합물의 억제 상수 (Ki)를 계산하는데 사용된 GSK3β에 대한 ATP의 Km수치는, 20 μM이었다.
하기 약어가 사용되었다:
MOPS모르폴린프로판술폰산
EDTA에틸렌디아민테트라아세트산
BSA소 혈청 알부민
ATP아데노신 트리포스페이트
SPA섬광 근접 검정법
GSK3글리코겐 신타제 키나제 3
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 Ki수치는 약 0.001 내지 약 10,000 nM, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1000 nM, 특히 바람직하게는 약 0.001 nM 내지 약 300 nM의 범위였다.

Claims (13)

  1. 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 염의 용도:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    고리 A는 이미다조[1,2a]피리드-3-일 또는 피라졸로[2,3a]피리드-3-일이고;
    R2는 고리 탄소에 결합되고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시,N-(C1-6알킬)아미노,N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노,N-(C1-6알킬)카르바모일,N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, a가 0, 1 또는 2인 C1-6알킬S(O)a, C1-6알콕시카르보닐,N-(C1-6알킬)술파모일,N,N-(C1-6알킬)2술파모일, 페닐, 헤테로시클릭기,페닐티오 및 (헤테로시클릭기)티오로부터 선택되고; 여기서, 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 페닐 또는 헤테로시클릭기는 탄소 상에서 하나 이상의 G로 임의로 치환될 수 있으며; 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 Q로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 여기서 R2는 같거나 또는 다를 수 있고;
    R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일,N-(C1-3알킬)아미노,N,N-(C1-2알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노,N-(C1-3알킬)카르바모일,N,N-(C1-2알킬)2카르바모일, a가 0, 1 또는 2인 C1-3알킬S(O)a,N-(C1-3알킬)술파모일 또는N,N-(C1-3알킬)2술파모일이며; 여기서 임의의 C1-2알킬, C1-3알킬, C2-3알케닐 또는 C2-3알키닐은 탄소 상에서 하나 이상의 J로 임의로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이며, 여기서 R1은 같거나 또는 다를 수 있고;
    고리 B는 페닐 또는 C5-7시클로알킬 고리에 융합된 페닐이고;
    R3은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6알콕시이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 여기서 R3은 같거나 또는 다를 수 있고;
    R4는 A-E- 기이며; 여기서
    A는 수소, C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬로부터 선택되며; 여기서 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릭기, C3-8시클로알킬, 페닐C1-6알킬, (헤테로시클릭기)C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬C1-6시클로알킬은 탄소 상에서 하나 이상의 D로 임의로 치환될 수 있고; 만일 상기 헤테로시클릭기가 -NH- 부분을 포함하면 질소는 R로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
    E는 직접 결합 또는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- 또는 -N(Ra)SO2-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 하나 이상의 D로 임의로 치환된 C1-6알킬이며, r은 0, 1 또는 2이고;
    D는 옥소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시,N-(C1-6알킬)아미노,N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노,N-(C1-6알킬)카르바모일,N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, a가 0 내지 2인 C1-6알킬S(O)a,C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노,N-(C1-6알킬)술파모일 및N,N-(C1-6알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 임의의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 페닐은 탄소 상에서 하나 이상의 K로 임의로 치환될 수 있고;
    q는 0, 1 또는 2이고; 여기서 R4는 같거나 또는 다를 수 있으며; p+q ≤5이고;
    G, J 및 K는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노,N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노,N-메틸카르바모일,N-에틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일,N,N-디에틸카르바모일,N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,N-메틸술파모일,N-에틸술파모일,N,N-디메틸술파모일,N,N-디에틸술파모일 및N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택되고;
    Q 및 R은 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일,N-(C1-4알킬)카르바모일,N,N-(C1-4알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 증상이 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모 및 피임으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  3. 제2항에 있어서, 증상이 치매 또는 알츠하이머병인 용도.
  4. 하기로부터 선택된 화합물 또는 제약학상 허용되는 염:
    2-(4-플루오로-3-메틸아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-(4-시아노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-(4-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-아닐리노-4-(2-메틸이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-[4-(피리미드-2-일아미노술포닐)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-(4-카르바모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-(3-시아노아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-(3,5-디플루오로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-(3-클로로아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-[4-(N,N-디메틸-카르바모일)아닐리노]-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘,
    2-(4-메실아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘 및
    2-(3-술파모일아닐리노)-4-(이미다조[1,2a]피리드-3-일)피리미딘.
  5. 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제4항의 화합물의 용도.
  6. 치료적 유효량의 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 염 및 통상적인 부형제를 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모의 치료 및(또는) 예방 또는 피임약에 사용하기 위한 제약 제제.
  8. 제6항에 있어서, 치매 또는 알츠하이머병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 제제.
  9. 제7항 또는 제8항에서, 화합물이 제4항의 화합물인 제약 제제.
  10. 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 사람을 포함하는 포유류에게, 치료적 유효량의 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 글리코겐 신타제 키나제-3의 억제와 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서, 증상이 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨형 전두측두 치매, 가움 복합형 파킨슨 치매, HIV 치매, 연합 신경섬유 엉킴 병변을 갖는 질병, 근위축성 측삭 경화증, 피질기저 변성, 권투선수 치매, 다운 증후군, 헌팅턴병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 픽 병, 니만-픽 병, 뇌졸중, 두부 외상, 양극성 질환, 정동장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, I형 및 II형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모 및 피임으로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  12. 제10항에 있어서, 증상이 치매 또는 알츠하이머병인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제4항의 화합물인 방법.
KR10-2003-7010875A 2001-02-20 2002-02-18 Ｇｓｋ3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘 KR20030076688A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26990301P 2001-02-20 2001-02-20
US60/269,903 2001-02-20
PCT/SE2002/000270 WO2002066480A2 (en) 2001-02-20 2002-02-18 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030076688A true KR20030076688A (ko) 2003-09-26

Family

ID=23029104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7010875A KR20030076688A (ko) 2001-02-20 2002-02-18 Ｇｓｋ3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7078410B2 (ko)
EP (1) EP1423388B1 (ko)
JP (1) JP4309657B2 (ko)
KR (1) KR20030076688A (ko)
CN (1) CN100415744C (ko)
AT (1) ATE416175T1 (ko)
BR (1) BR0207096A (ko)
CA (1) CA2435177A1 (ko)
DE (1) DE60230160D1 (ko)
ES (1) ES2316546T3 (ko)
HK (1) HK1094697A1 (ko)
IL (1) IL156784A0 (ko)
MX (1) MXPA03007266A (ko)
NO (1) NO20033677L (ko)
NZ (1) NZ527009A (ko)
WO (1) WO2002066480A2 (ko)
ZA (1) ZA200306175B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200055960A (ko) 2018-11-14 2020-05-22 아이알링크 주식회사 스마트폰과 동기화되는 pc 인터페이스 장치 및 방법

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60330466D1 (de) 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
CA2508194C (en) * 2002-12-03 2011-05-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Use of ibudilast as a phosphodiesterase 10a inhibitor
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ545270A (en) 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0516597A (pt) * 2004-10-13 2008-09-16 Wyeth Corp composto da fórmula
ES2380550T3 (es) 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
EP1828183A1 (en) * 2004-12-17 2007-09-05 AstraZeneca AB 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
US20060204980A1 (en) * 2004-12-28 2006-09-14 Altieri Dario C Colorectal cancer therapies
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20070155738A1 (en) * 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2006128184A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Alantos-Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20080214560A1 (en) * 2005-10-03 2008-09-04 Astrazeneca Ab Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease
UY29827A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones
GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
RU2008143179A (ru) * 2006-03-31 2010-05-10 Новартис АГ (CH) Органические соединения
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008003766A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heter0cycl0alkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
KR101152162B1 (ko) * 2006-12-08 2012-07-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 피리미딘 및 ｊｎｋ 조절제로서 그의 용도
CN101679409B (zh) 2006-12-22 2014-11-26 Astex治疗学有限公司 双环杂环衍生化合物、其医药组合物和其用途
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
US8067409B2 (en) 2007-11-27 2011-11-29 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
WO2009103032A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8680113B2 (en) 2008-07-01 2014-03-25 Ptc Therapeutics, Inc. BMI-1 protein expression modulators
CA2729909A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
CA2728228A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
CA2731323A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene histone deacetylase inhibitor compounds
WO2010049731A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Astrazeneca Ab Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors
CN101735211B (zh) * 2008-11-04 2012-11-14 复旦大学 2,3-二氢[1,5]苯并噻氮杂*类化合物或其盐在制备GSK-3β抑制剂中的用途
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR076300A1 (es) 2009-04-15 2011-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidin imidazoles sustituidos, inhibidores de gsk3, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos en el tratamiento del alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas, diabetes y otras enfermedades.
CA2763786C (en) 2009-06-08 2014-09-30 Gilead Sciences, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline hdac inihibitor compounds
ES2463826T3 (es) 2009-06-08 2014-05-29 Gilead Sciences, Inc. Compuestos inhibidores de HDAC de cicloalquilcarbamato benzamida anilina
CA2778949C (en) 2009-10-30 2018-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as pde10 inhibitors
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2723744B1 (en) 2011-06-27 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
CN102391264A (zh) * 2011-09-21 2012-03-28 河北九派制药有限公司 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法
EP2671885A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-11 Ares Trading S.A. Imidazo-oxadiazole and Imidazo-thiadiazole derivatives
ES2855575T3 (es) 2012-06-26 2021-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden compuestos de 4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de PDE2 e inhibidores de PDE10 para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o metabólicos
CA2875057C (en) 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
AU2013324396B2 (en) 2012-09-28 2018-10-04 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
KR102455889B1 (ko) 2012-11-21 2022-10-17 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 치환된 리버스 피리미딘 ｂｍｉ-1 저해제
NZ748260A (en) * 2013-08-30 2020-01-31 Ptc Therapeutics Inc Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
WO2015076800A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN106362155A (zh) * 2016-10-08 2017-02-01 无锡汉强医药科技有限公司 Gsk3抑制剂在制备治疗尼曼匹克病c型疾病中的应用
KR20190092539A (ko) 2016-12-16 2019-08-07 바스프 에스이 살충 화합물
WO2019178383A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
EP3836932A2 (en) 2018-08-17 2021-06-23 PTC Therapeutics, Inc. Method for treating pancreatic cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE135699T1 (de) 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN100506801C (zh) 2000-09-06 2009-07-01 诺华疫苗和诊断公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200055960A (ko) 2018-11-14 2020-05-22 아이알링크 주식회사 스마트폰과 동기화되는 pc 인터페이스 장치 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004522777A (ja) 2004-07-29
CN1823064A (zh) 2006-08-23
IL156784A0 (en) 2004-02-08
BR0207096A (pt) 2004-01-20
HK1094697A1 (en) 2007-04-04
JP4309657B2 (ja) 2009-08-05
WO2002066480A2 (en) 2002-08-29
ATE416175T1 (de) 2008-12-15
CN100415744C (zh) 2008-09-03
WO2002066480A3 (en) 2004-04-01
US7078410B2 (en) 2006-07-18
US20040106574A1 (en) 2004-06-03
DE60230160D1 (de) 2009-01-15
CA2435177A1 (en) 2002-08-29
NO20033677L (no) 2003-10-02
MXPA03007266A (es) 2003-12-04
EP1423388A2 (en) 2004-06-02
ZA200306175B (en) 2005-01-26
EP1423388B1 (en) 2008-12-03
NO20033677D0 (no) 2003-08-19
ES2316546T3 (es) 2009-04-16
NZ527009A (en) 2006-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030076688A (ko) Ｇｓｋ3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘
AU757639B2 (en) Imidazo(1,2-a)pyridine and pyrazolo(2,3-a)pyridine derivatives
JP4465188B2 (ja) 新規な化合物
CA2905993C (en) Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
JP4475869B2 (ja) 新規なピリミジン化合物
US20080070935A1 (en) Isoquinoline, Quinazoline and Phthalazine Derivatives
KR20090052884A (ko) Ｇｓｋ-3 억제제로서의 피리미돈 화합물
EA007578B1 (ru) Производные амидов в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета
TW200306832A (en) Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
JP2009516676A (ja) 置換二環式ピリミドン誘導体
KR20090122979A (ko) 신규 이미다조[４,５-ｂ]피리딘-７-카르복스아미드 ７０４
US20080255106A1 (en) Novel 2-Phenyl-Imidazo[4,5-B]Pyridine Derivatives as Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase for the Treatment of Dementia and Neurodegenerative Disorders
JP4433797B2 (ja) ピリミジン化合物
JP2009510160A (ja) アルツハイマー病を予防および／または治療するための医薬の製造におけるピリミジン誘導体の使用
AU2002232346A1 (en) 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of GSK3-related disorders
AU2002230365A1 (en) (Diazolo-pyridinyl)-pyrimidines for use in treatment of CNS disorders and diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid