CN100506801C - 糖元合成酶激酶3的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了用于在体外抑制糖元合成酶激酶(GSK3)的活性，和在体内治疗GSK3介导疾病的，新颖的以嘧啶或吡啶为基础的，具有结构(I)的化合物，组合物和方法。本发明的方法、化合物和组合物可单用，或和其它用于治疗GSK活性介导的疾病，如用于治疗糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、缺血、外伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷或癌症等的药物学上活性的药剂联用。

Description

糖元合成酶激酶3的抑制剂
发明领域
本发明涉及新颖的抑制糖元合成酶激酶3(GSK3)的活性的嘧啶和吡啶衍生物，和含有这些化合物的药物组合物，以及该化合物和组合物单独或联合其它药物学上活性的药剂的用途。本发明提供的化合物和组合物具有在治疗由GSK3活性介导的疾病，如糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、肥胖、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、缺血(特别是大脑缺血)、外伤性脑损伤、双向性精神障碍，免疫缺陷和癌症等疾病中的利用性。
发明背景
糖元合成酶激酶3(GSK3)是丝氨酸/苏氨酸激酶，对其已鉴别出了两种同工型：α和β。Woodgett，生物化学潮流，16：177-81(1991)。两种GSK3同工型在静息细胞中都是基本活性的。最初，GSK被鉴定为通过直接磷酸化抑制糖元合成酶的激酶。在胰岛素活化时，GSK3被灭活，从而使糖元合成酶活化，和可能其它胰岛素依赖性的事件，如糖元运输进行。后来，已显示其它生长因子，它们像胰岛素一样，通过受体酪氨酸激酶(RTK)发出信号也灭活GSK3。这些信号分子包括：IGF-1和EGF。Saito等，生物化学杂志，303：27-31(1994)；Welsh等，生物化学杂志，294：625-29(1993)；和Cross等，生物化学杂志，303：21-26(1994)。
抑制GSK3活性的药剂在治疗由GSK的活性介导的疾病中是有用的。另外，GSK3的抑制模仿生长因子信号途径的活化，因此GSK3抑制剂对治疗这些信号途径活性不足的疾病是有用的。下文描述了可用GSK3抑制剂治疗的疾病的例子。
糖尿病
糖尿病是一种严重的代谢性疾病，它是由缓慢上升的血糖水平(高血糖)的存在而定义的。该高血糖状态是肽激素、胰岛素活性的相对缺乏的结果。胰岛素是由胰脏的β细胞产生和分泌的。胰岛素被报道为能促进葡萄糖利用、蛋白质合成，以及糖类能量作为糖原的形成和储藏。葡萄糖作为糖原储藏在体内，这是一种多聚的葡萄糖，可转换回葡萄糖以符合代谢的要求。在正常情况下，胰岛素以基础速率和在葡萄糖刺激后的提高速率分泌，都通过将葡萄糖转化合成糖原维持代谢体内平衡。
术语糖尿病包括几种不同的高血糖状态。这些状态包括1型(胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和2型(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)糖尿病。患有1型糖尿病的个体体内的高血糖的存在是与胰岛素水平的缺失、下降或不存在有关，它们不足以将血糖水平维持在生理范围内。常规说，通过施用置换剂量的胰岛素，通常通过非肠道的(parental)途径治疗1型糖尿病。由于GSK3抑制刺激胰岛素依赖性过程，因此在1型糖尿病的治疗中是有用的。
2型糖尿病是老化过程中持续增长的普遍疾病。其最初特征是对胰岛素敏感性的降低，和循环胰岛素浓度的补偿性上升，后者是维持正常血液葡萄糖水平必需的。胰腺β细胞的分泌的增加导致了胰岛素水平提高，导致的高胰岛素血症是与糖尿病的心血管并发症相关的。随着胰岛素抗性恶化，对胰腺β细胞的要求稳定提高，直到胰腺再不能提供足够水平的胰岛素，导致血糖水平提高。最终，发生明显的高血糖症和高血脂症，导致与糖尿病有关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。尚未了解导致2型糖尿病的确切机制，但该机制导致葡萄糖对骨骼肌的运输受到损害，肝葡萄糖生产增加，和胰岛素应答不充分。膳食改善通常是无效的，因此大多数病人最终需要药物干涉，来有效防止和/或减缓疾病并发症的发展。可用一种或多种可购得的口服抗-糖尿病药剂治疗许多病人，包括磺脲，来提高胰岛素分泌。磺脲药物的例子包括：抑制肝葡萄糖生产的甲福明，和曲格列酮，一种胰岛素敏化药物。尽管利用这些药剂，30-40％的糖尿病不能用这些药物充分控制，而需要皮下胰岛素注射。另外，这些治疗各有副作用。例如，磺脲能导致低血糖，而曲格列酮能导致严重的肝中毒。目前，需要新颖和改良的药物来治疗前驱糖尿病和糖尿病病人。
如上所述，GSK3抑制刺激胰岛素依赖性的过程，而且因此在治疗2型糖尿病中是有用的。最近用锂盐获得数据提供了支持该观点的证据。最近已报道锂离子能抑制GSK3活性。Klein等，PNAS 93：8455-9(1996)。1924年以来，已报道锂具有抗糖尿病效果，包括减少血浆葡萄糖水平，提高糖元摄入，加强胰岛素，上调葡萄糖合成酶活性和刺激皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖元的合成。然而，在抑制GSK3活性的使用中锂还未被广泛接受，可能是因为其文献记载的对GSK3以外的分子靶的效果。嘌呤类似物5-碘结核菌素(也是GSK3抑制剂)，在大鼠肝细胞中也刺激糖元合成并拮抗胰高血糖素和后叶加压素对糖元合成酶的灭活。Fluckiger-Isler等，生物化学杂志，292：85-91(1993)；和Massillon等，生物化学杂志299：123-8(1994)。然而，也已显示该化合物抑制其它丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。Massillon等，生物化学杂志299：123-8(1994)。
在治疗糖尿病病人中的一个主要目标是实现尽可能接近正常的血糖水平。一般，获得正常的饭后血糖水平比使空腹高血糖正常化更加困难。另外，一些流行病学研究提示，饭后高血糖(PPHG)或高胰岛素血症是发生糖尿病大血管并发症的决定性危险因素。近来，开发了几种具有不同药物动力学概况的药物，它们靶向PPHG。这些包括胰岛素lispro、胰岛淀粉样多肽类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂和氯茴苯酸类似物。胰岛素lispro与常规人胰岛素相比，作用开始更快，效力持续时间短。在临床试验中，使用胰岛素lispro与提高PPHG控制和高血糖发病几率的下降有关。一种氯茴苯酸类似物瑞格列奈是作用短的胰岛素嗜性剂，它当在饭前服用时，刺激内源胰岛素分泌并降低饭后高血糖的持续(excursion)。胰岛素lispro和瑞格列奈都与饭后高胰岛素血症有关。相反，氯茴苯酸类似物通过延缓胃排空和将营养物传递到小肠的吸收表面，减少PPHG。α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、米格列醇和voglibose也主要通过影响糖消化酶和延缓葡萄糖吸收减少PPHG。Yamasaki等，Tohoku J Exp Med1997 Nov；183(3)：173-83。本发明的GSK抑制剂单独或与上述药物联合，在饭后高血糖和空腹高血糖的治疗中都是有用的。.
阿耳茨海默氏病
GSK3也涉及与阿耳茨海默氏病(AD)相关的生物学途径。AD的病理学特征是淀粉样前体蛋白(APP)的非正常加工形式的胞外斑，称为β-淀粉肽(β-AP)，和含有大部分由高磷酸化τ蛋白组成的成对螺旋纤丝的胞内神经纤维缠结的发展。GSK3是已发现的许多在PHFτ特征性非正常位点上体外磷酸化τ蛋白的激酶之一，而且是已被证明在活细胞和动物体内进行该作用的唯一激酶。Lovestone等，当前生物学4：1077-86(1994)；和Brownlees等，神经报道8：3251-3255(1997)。另外，GSK3激酶抑制剂，LiCl，在细胞中阻断τ高磷酸化。Stambolic等，当前生物学6：1664-8(1996)。因此SK3活性可能对于神经纤维缠结的产生和因此对于疾病的发展作出贡献。近来已显示GSK3和另一种AD发病机理中的关键蛋白，早老蛋白1(PS1)有关。Takashima等，PNAS 95：9637-9641(1998)。PS1基因中的突变导致β-AP产生的增加，但该文作者也证明突变的PS1蛋白与GSK3结合得更紧密，并且加强τ的磷酸化，其与PS1的相同区域结合。
有趣的是，也已显示另一种GSK3底物，β-连环蛋白，与PS1结合。Zhong等，自然395：698-702(1998)。GSK3磷酸化时降解的目标是胞液β-连环蛋白，而降低的β-连环蛋白活性与神经元细胞对β-AP诱导的神经元凋亡敏感性的增加有关。因此，GSK3 β和突变PS1增加的缔合可说明在PS1突变性AD病人大脑中已观察到的β-连环蛋白水平的降低，和疾病相关的神经元细胞死亡的增加。与这些观察一致，已显示反义而不是有义GSK3的注射，在体外阻断β-AP对神经元的病理学作用，导致细胞死亡开始延迟24小时。Takashima等，PNAS 90：7789-93(1993)。在这些后来的研究中，胞内GSK3活性的加倍先于细胞死亡作用(施用β-AP3-6小时内)，提示遗传机制可能提高GSK3活性。通过观察到：GSK3蛋白质表达水平(但就此而言，不是比活性)在AD的突触后上清液中，比在正常脑组织中增加了50％提供了GSK3对AD的作用的进一步证据。Pei等，神经病理学实验杂志56：70-78(1997)。因此，相信GSK3的特异性抑制剂将对缓解阿耳茨海默氏病的发展起作用。
其它CNS疾病
除了锂盐对上述疾病的作用，使用锂盐治疗双向性精神障碍疾病(躁狂抑郁综合征)有很长的历史。该对锂的临床反应可反映GSK3和双向性精神障碍的病源有关，在该情况下GSK3抑制剂将与该指标有关。为了支持该观点，最近已显示2-丙基戊酸钠(valproate)(另一种常用于治疗双向性精神障碍的药物)也是GSK3抑制剂。Chen等，神经化学杂志72：1327-1330(1999)。锂和其它GSK3抑制剂可对治疗双向性精神障碍起作用的机制是提高经受反常高水平的，由神经递质谷氨酸诱导的兴奋的神经元的存活率。Nonaka等，PNAS，95：2642-2647(1998)。还相信谷氨酸诱导的神经元兴奋毒性是与急性损伤，如脑缺血、外伤性脑损伤和细菌感染等有关的神经变性的主因。另外，相信过量谷氨酸信号是阿耳茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、AID相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(AML)和多发性硬化(MS)等疾病中可见的慢性神经元损伤的因子。Thomas，J.Am.Geriatr.Soc 43：1279-89(1995)。因此相信GSK3抑制剂是对这些疾病和其它神经变性疾病治疗是有用的。
免疫加强
GSK3使转录因子NF-AT磷酸化，并促进其从核中运出，和钙调磷酸酶的作用正相反。Beals等，科学275：1930-33(1997)。因此，GSK3通过NF-AT封闭早期免疫应答的基因活化，而且GSK3抑制剂可允许并延长免疫应答的活化。因此，相信GSK抑制剂能延长和加强某些细胞因子的免疫刺激作用，而且这种作用能加强那些用于肿瘤免疫治疗或一般用于免疫治疗的细胞因子的能力。
其它疾病
锂还有其它生物学上的作用。它在体外和在体内都是造血作用的强刺激剂。Hammond等，血液55：26-28(1980)。在犬中，碳酸锂消除了嗜中性白血球减少症的复发，并使其它血细胞计数正常化。Doukas等，实验血液学14：215-221(1986)。如果锂的这些作用是通过GSK3的抑制介导的，GSK3抑制剂将具有更广泛的用途。
由于GSK3的抑制剂能用于治疗许多疾病，新颖GSK3抑制剂的鉴定是非常需要的。
发明简述
现在，已惊人的发现糖元合成酶激酶3(GSK3)活性能在体外或在体内被某种以嘧啶和吡啶为基础的衍生物抑制。因此，本发明提供了新颖的用于在体外抑制GSK3活性和在体内治疗GSK3介导的疾病的化合物、组合物和方法。在一个方面，本发明提供了具有GSK3抑制活性的下式(I)的新颖化合物：
Figure C01818425D00151
其中：
W是可任选被取代的碳或氮；
X和Y分别是选自氮、氧和可任选取代的碳；
A是可任选取代的芳基和杂芳基；
R1、R’1、R2、R’2、R3、R’3、R4和R’4分别选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基，而R1’、R2’、R3’和R4’分别选自氢和可任选取代的低级烷基；
R5和R7分别选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环亚氨基、杂环亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、杂芳烷基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
和其药物学上可接受的盐。
式(IV)和(V)的化合物提供了目前本发明特别优选和新颖的化合物：
Figure C01818425D00161
其中X、R1-R6和R8-R14具有上述意义，而R15选自氢、硝基、氰基、氨基、烷基、卤素、卤代低级烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基，及其药物学上可接受的盐。
本发明的方法、化合物和组合物可单独，或与其它药理学活性剂联用，可应用在治疗GSK3活性介导的疾病，如治疗糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、缺血、外伤性脑损伤、双向性精神障碍，免疫缺陷或癌症等。
优选例的详述
根据本发明，提供了在体外或体内抑制糖元合成酶激酶3(GSK3)活性的化合物、组合物和方法。在一个方面，本发明提供了具有GSK3抑制活性的下式(I)的新颖化合物：
Figure C01818425D00162
其中：
W是可任选被取代的碳或氮；
X和Y分别是选自氮、氧和可任选取代的碳；
A是可任选取代的芳基和杂芳基；
R1、R’1、R2、R’2、R3、R’3、R4和R’4分别选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基，而R1’、R2’、R3’和R4’分别选自氢和可任选取代的低级烷基；
R5和R7分别选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环亚氨基、杂环亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢、羟基、卤素、羰基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基，环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
和其药物学上可接受的盐。
在本发明的一个目前优选例中，X和Y的至少一个是氮。该组的代表性化合物包括X和Y之一是氮，而X和Y中的另一个是氧或可任选取代的碳的化合物。优选的，X和Y都是氮。
组分A可以是具有3到10个成环碳原子和可任选的1或更多的环上杂原子的芳族环。因此，在一个实施例中A是可任选取代的碳环芳基。另外，A是可任选取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基，其可被至少一个，不多于三个取代基团取代。代表性取代基团可选自例如硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基，氨基烷基和氰基烷基。
在本发明目前特别优选例中，A具有式：
Figure C01818425D00181
其中R8和R9分别选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。最优选的A是选自氨基吡啶基、硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、氨基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基和硝基噻唑基。
在本发明的其它实施例中，R1、R’1、R2、R’2、R3、R’3、R4和R’4的至少一个是氢、或未取代或取代的低级烷基，选自卤代低级烷基、杂环氨基烷基和低级烷基氨基低级烷基；或低级烷基氨基低级烷基。目前本发明优选例包括其中R1、R’1、R2、R’2、R3、R’3和R4是氢，而R’4选自氢、甲基、乙基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基的化合物。
目前，本发明的其它优选化合物包括式(I)的化合物，其中R5和R7的至少一个选自取代和未取代的芳基、杂芳基和联芳基。在目前的优选例中，R5和R7的至少一个是取代或未取代的下式的基团：
Figure C01818425D00182
其中R10、R11、R12、R13和R14分别选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基和可任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基炔基、烷基氨基烷基炔基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基、烷基羰氧基烷基、杂芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧基烷基、和杂芳烷基羰氧基烷基。目前获得的特别优选的化合物是其中R10、R11、R13和R14是氢，而R12是选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和氰基；R11、R13和R14是氢，而R10和R12分别选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基和氰基；R10、R11、R13和R14是氢，而R12是杂芳基；R10、R11、R13和R14是氢，而R12是杂环烷基；和其中R10、R11、R12、R13和R14的至少一个是卤素，而R10、R11、R12、R13和R14的剩下基团是氢。优选的，R5和R7中的至少一个选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氯苯基、咪唑基苯基、氰基苯基、吗啉代苯基和氰基氯苯基。
在本发明的代表性实施例中，R6可以是芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基等取代烷基；烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基烷基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基和杂芳烷基羰基氨基等取代氨基；或未取代或取代的氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基和烷基氨基烷氧基羰基等取代羰基。在其它实施例中，R6可选自脒基、胍基、环亚氨基、杂环亚氨基、环酰氨基、杂环酰氨基、环硫代酰氨基和杂环低级烷基。在其它优选例中，R6可以是芳基或杂芳基，如取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡咯基吡啶基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并三唑基和苯并咪唑基。在其它实施例中，R6可以是一酮哌嗪基，具有结构：
Figure C01818425D00191
其中R15和R16分别选自氢、低级烷基、低级炔基、芳基、杂芳基、芳基低级烷基、低级烷基芳基低级烷基、卤代低级烷基、卤代芳基低级烷基碳环和杂环基团；或R8可与另一种R16或与R15合起来形成碳环、杂环或芳环；p是1-6之间的整数。在本发明该方面的代表例实施例中，R15是低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或R15与R16合起来形成具有下列结构的基团：
Figure C01818425D00201
或
Figure C01818425D00202
目前，该组的优选代表性化合物包括例如：1-[2-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-4-(2，4-二氯苯基)-5-嘧啶基]-2-哌嗪酮、1-[2-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-4-(2，4-二氯苯基)-5-嘧啶基]-4-乙基-3-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[2-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-4-(2，4-二氯苯基)-5-嘧啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]烟腈、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(4-乙基苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、6-[(2-{[6-(4-乙基苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]烟腈、6-({2-[[6-(4-乙基苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基](甲基)氨基]乙基}氨基)烟腈、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基}乙基)氨基]烟腈、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-3-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]苯甲腈、1-[6-[[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基](甲基)氨基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-异丙基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-乙基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2-溴苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)丙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)丙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)-1-甲基乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)-1-甲基乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基][2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-[3-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)丙基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-[[2-{6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基](甲基)氨基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙氧基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氧)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基][2-(4-吗啉基)乙基]-氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-环丙基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-环己基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(4-溴苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-3，4-二甲基-2-哌嗪酮、1-(2-(2，4-二氯苯基)-6-{[2-({5-[羟基(氧代)氨基]-6-甲氧基-2-吡啶基}氨基)-乙基]氨基}-3-吡啶基)-4-甲基-2-哌嗪酮、1-(2-(2，4-二氯苯基)-6-{[2-({5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-3-吡啶基)-4-甲基-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-3-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]苯甲酰胺、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-(甲基磺酰基)-2-哌嗪酮、4-乙酰基-1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌嗪酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶基]-4-乙基-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-3-(4-乙基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-苯甲腈、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)丙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-乙基-2-哌嗪酮、1-(6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]-氨基}-2-苯基-3-吡啶基)-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、3-氨基-1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯氧基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-(2，2，2-三氟乙基)-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-3-吗啉酮、1-{6-[2-(6-氨基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-[2，3’]联吡啶基-3-基}-4-甲基-哌嗪-2-酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌啶酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮和1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(3-呋喃基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮。
本文所用的代表性杂环基团包括：例如下列所示基团(其中取代基团和其它下文所示的取代基团的结合点，是通过上部的左手键)。这些杂环基团可进一步取代，并可在如对于有机和医学化学领域的技术人员结合本文公开的内容是明显的不同位置结合。
代表性杂芳基基团包括下文所示的那些。这些杂芳基基团可被进一步取代，并可在如对于有机和医学化学领域的技术人员结合本文公开的内容是明显的不同位置结合。
Figure C01818425D00241
代表性环亚酰氨基和杂环酰亚氨基基团包括下文所示的那些。这些环酰亚氨基和杂环酰亚氨基可被进一步取代，并可在如对于有机和医学化学领域的技术人员结合本文公开的内容是明显的不同位置结合。
Figure C01818425D00242
代表性取代脒基和杂环脒基基团包括下文所示的那些。这些取代脒基和杂环脒基基团可被进一步取代，并可在如对于有机和医学化学领域的技术人员结合本文公开的内容是明显的不同位置结合。
Figure C01818425D00251
代表性取代烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基羰基氨基和芳基羰基氨基基团包括例如下文所示的那些。这些基团可被进一步取代，并可在如对于有机和医学化学领域的技术人员结合本文公开的内容是明显的不同位置结合。
Figure C01818425D00252
代表性取代氨基羰基基团包括例如下文所示的那些。这些杂环基团可被进一步取代，并可在如对于有机和医学化学领域的技术人员结合本文公开的内容是明显的不同位置结合。
Figure C01818425D00253
代表性取代烷氧基羰基基团包括例如下文所示的那些。这些烷氧基羰基基团可被进一步取代，并可在如对于有机和医学化学领域的技术人员结合本文公开的内容是明显的不同位置结合。
目前本发明的特别优选化合物包括具有下列结构的化合物：
Figure C01818425D00262
其中X、R1-R6和R8-R14具有上述意义，及其药物学上可接受的盐。目前，该组的优选代表性化合物包括：[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、4-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈、4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]-乙基}氨基)-5-咪唑基嘧啶-4-基]苯甲腈、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺、4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-7a-氢-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、[5-苯并三唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-甲基-1-醇、[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-嘧啶-5-基]甲基-1-醇、2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮、[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-吗啉-4-基嘧啶-2-基]-胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)(1，2，3，4-四唑基)]嘧啶-2-基}胺、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2，5-二酮、[4-(2，4二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺、1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]氢化吡啶-2-酮、[5-苯并咪唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基哌嗪基)-嘧啶-2-基]胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-苯基咪唑基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基咪唑基)嘧啶-2-基]胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基][2-(二甲基氨基)乙基[{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}胺、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吗啉-4-基吡咯烷-2，5-二酮、1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-甲基-哌嗪-2，6-二酮、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-(二甲基氨基)吡咯烷-2，5-二酮、{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基-哌嗪基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基[{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(2-吡咯烷基乙基)胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-嘧啶-2-基](2-吗啉-4-基乙基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基氨基}乙基)氨基]-吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[5-((1E)-1-氮杂-2-吗啉-4-基丙烯-1基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-氨基)嘧啶-5-基]乙酰胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、[4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮、N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺、6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]-氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]-乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺、和6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(5-氯-2-氧代氢化吡啶基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-氨基]吡啶-3-甲腈。
本发明其它目前特别优选的化合物包括具有下列结构的化合物：
Figure C01818425D00291
其中X、R1-R6和R8-R14具有上述意义，而R15是选自氢、硝基、氰基、氨基、烷基、卤素、卤代低级烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基，及其药物学上可接受的盐。该组目前优选的化合物包括：[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺、6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝基(2-吡啶基)]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(-2吡啶基)]胺、6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)-2-吡啶基]氨基}乙基)-氨基]吡啶-3-甲腈、和[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
在另一方面，本发明提供了含有一定量的式(I)的化合物(该化合物当被施用到在人或动物体内时，能有效调节GSK3的活性)和药物学上可接受的载体的组合物。
在另一个实施例中，本发明提供了在人或动物中抑制GSK3活性的方法，包含将GSK3抑制剂量的结构(I)的化合物施用给人或动物。
本发明还提供了在人或动物中治疗患GSK3介导的疾病的个体的方法，包含将治疗有效量的上文式(I)的化合物，单独或联合其它治疗上活性的药剂一起施给人或动物。
在其它实施例中，本发明提供了用作药物的如上文限定的式I、IV和V的化合物，以及在制造用于治疗糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、肥胖、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、缺血(特别是脑部缺血)、外伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷或癌症的药剂中使用这些化合物的方法。
如上文和本文其它地方所用，下列术语具有如下定义的意义：
“糖元合成酶激酶3”和“GSK3”可在本文中交替使用，指任何与人GSK3β氨基酸序列(Genbank登录号L33801)的56和340位之间的氨基酸具有60％以上的序列同源性的蛋白质。为了测定两条氨基酸序列或两条核酸之间的同源性百分数，按最佳比较目的排列序列(如，可在一条多肽或核酸中引入缺口，来与另一条多肽或核酸最佳排列)。然后比较在对应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当一条序列中的一个位置被另一条序列中对应位置上的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，分子在那一个位置是同源的(即，如本文所用氨基酸或核酸“同源”等价于氨基酸或核酸“同一性”)。两条序列之间的同源性百分数是两序列共有的等同位置数除以序列的函数(即，％同源性＝#相同位置/总#位置x100)。如Woodgett，生物化学潮流，16：177-81(1991)所述(在此引入以供参考)，最初通过其使糖元合成酶磷酸化作用鉴定了GSK3。通过抑制GSK3激酶活性，可抑制或可刺激GSK活性的下游活性。例如，当GSK3活性被抑制时，可活化糖元合成酶，使糖元生产增加。也知道GSK3能在各种其它环节(包括例如：c-jun、β-连接蛋白和τ-蛋白)中作为激酶。可理解，GSK3激酶活性的抑制可在不同的生物学环境中导致各种效果。然而，本发明不受任何本发明运作机制的理论限制。
本文所用的“GSK3抑制剂”指显示在下文一般描述的对GSK3抑制剂活性的无细胞试验中测量的，与GSK3相关的IC50不大于约100μM，更典型的不大于约50μM的化合物。“IC50”是将酶(如GSK3)活性降低到最大值一半的水平的抑制剂浓度。已发现，本发明代表性的化合物展示对GSK3的抑制剂活性。本发明的化合物优选展示如在无细胞GSK3激酶试验中测量得到的，对GSK3的IC50不大于约10μM、更优选不大于5μM，而更优选不大于约1μM，而最优选不大于200nM。
“可任选取代”指用单价或二价基团取代氢。合适的取代基团包括例如：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫、硫代酰氨基、脒基、亚脒基、氧代、氨肟基、甲氧肟基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基等。
取代基团自身可被取代。取代取代基团的基团可以是羧基、卤素；硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基、其中R通常是氢、羟基或低级烷基。
当被取代的取代基包含直链基团时，取代可在链内(如2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或在链末端(如2-羟乙基、3-氰基丙基等)发生。被取代的取代基可以是直链、支链或共价键合的碳或杂原子的环状排列。
本文所用的“低级烷基”指具有1-10个未取代或取代(如用1个或更多的卤素、羟基或其它基团)的碳原子的支链或直链烷基基团，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等。
“亚烷基”指具有1到20个碳原子的二价直链或支链饱和脂肪基团。本发明化合物中使用的典型亚烷基基团是低级亚烷基基团(在骨架中具有1到约6个碳原子)。本文的“烯基”指具有1个或更多个双键和2到20个碳原子的直链、支链或环状基团。本文的“炔基”指具有1或多个三键和2到20个碳原子的直链、支链或环状基团。
本文所用的“低级烷氧基”指RO-，其中R是低级烷基。低级烷氧基的代表例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
“环烷基”指单-或多环、杂环或碳环烷基取代基。典型环烷基取代基具有3到8个骨架(即环)原子，其中各骨架原子是碳或杂原子。本文的术语“杂环烷基”指在环结构中具有1到5、更典型是1到4个杂原子的环烷基取代基。本发明化合物中使用的合适杂原子是氮、氧和硫。代表性杂环烷基基团包括：吗啉代、哌嗪基、哌啶基(Piperadinyl)等。碳环烷基基团是环烷基基团，其中所有的环上原子都是碳。当与环烷基取代基联用时，术语“多环”在本文中指稠合或非稠合的烷基环状结构。
本文的“卤素”指卤素基团，如氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。术语“卤代低级烷基”指被一个或多个卤素原子取代的低级烷基基团。术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基基团。术语“卤代低级烷氧基”指被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基基团。
“芳基”指具有3到14个骨架碳或杂原子的单环和多环芳族基团，同时包括碳环芳族基团和杂环芳族基团。碳环芳基是芳环中的所有成环原子都是碳的芳基。本文术语“杂芳基”指具有1到4个在芳族环中作为环上原子的杂原子，而剩下的环上原子是碳原子的芳基。当与芳基取代基联用时，本文的术语“多环”指稠合和非稠合的环状结构，其中至少一个环状结构是芳族的，如苯并间二氧杂环戊烯(具有与苯基稠合的杂环，即
Figure C01818425D00321
)萘基等。本发明化合物中用作取代基的示范性芳基基团包括：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、哌嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
“芳烷基”指被芳基取代的烷基基团。通常，本发明化合物中使用的芳烷基基团具有结合在芳烷基基团的烷基部分的1到6个碳原子。本发明化合物中使用的合适芳烷基包括例如：苄基、吡啶甲基等。
本文的“氨基”指-NH2基团。本文术语“烷基氨基”指-NRR’基团，其中R和R’分别是选自氢或低级烷基。本文术语“芳基氨基”指-NRR’基团，其中R是芳基而R’是氢、低级烷基或芳基。本文的术语“芳烷基氨基”指-NRR’基团，其中R是低级芳烷基，而R’是氢、低级烷基、芳基、或低级芳烷基。
本文的术语“芳基环烷基氨基”指芳基-环烷基-NH-基团，其中环烷基是二价环烷基基团。通常，环烷基具有3到6个骨架原子，其中可任选1到约4个为杂原子。术语“氨基烷基”指末端被氨基取代的烷基基团。
术语“烷氧基烷基”指-烷基1-O-烷基2基团，其中烷基1指亚烷基或链烯基，而烷基2是烷基或链烯基。术语“低级烷氧基烷基”指烷氧基烷基，其中烷基1是低级亚烷基或低级链烯基，而烷基2是低级烷基或低级链烯基。术语“芳氧基烷基”指-亚烷基-O-芳基基团。术语“芳烷氧基烷基”指-亚烷基-O-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文的术语“烷氧基烷基氨基”指-NR-(烷氧基烷基)基团，其中R通常是氢、低级芳烷基或低级烷基。本文的术语“氨基低级烷氧基烷基”指氨基烷氧基烷基，其中烷氧基烷基是低级烷氧基烷基。
本文的术语“氨基羰基”指-C(O)-NH2基团。本文的术语“取代的氨基羰基”指-C(O)-NRR’基团，其中R是低级烷基，而R’是氢或低级烷基。本文的术语“芳基氨基羰基”指-C(O)-NRR’基团，其中R是芳基而R’是氢、低级烷基或芳基。本文的“芳烷基氨基羰基”指-C(O)-NRR’基团，其中R是低级芳烷基，而R’是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
本文的“氨基磺酰基”指-S(O)2-NH2基团。本文的“取代的氨基磺酰基”指-S(O)2-NRR’基团，其中R是低级烷基，而R’是氢或低级烷基。本文的术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”指-芳基-S(O)2-NH-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
“羰基”指二价-C(O)-基团。
“羰氧基”一般指-C(O)-O-基团，这些基团包括酯-C(O)-O-R，其中R是低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基。本文的术语“羰氧基环烷基”一般同时指“羰氧基碳环烷基”和“羰氧基杂环烷基”，即，其中R分别是碳环烷基或杂环烷基。本文的术语“芳基羰氧基”指-C(O)-O-芳基基团，其中芳基是单-或多环，碳环芳基或杂环芳基。本文的术语“芳烷基羰氧基”指-C(O)-O-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文的术语“磺酰基”指-SO2-基团。“烷基磺酰基”指结构为-SO2R-的取代的磺酰基，其中R是烷基。本发明化合物中使用的烷基磺酰基基团通常是低级烷基磺酰基基团，在其骨架结构中具有1到6个碳原子。因此，本发明化合物中使用的典型烷基磺酰基基团包括例如：甲基磺酰基(即，R是甲基)，乙基磺酰基(即，其中R是乙基)，丙基磺酰基(即，其中R是丙基)等。本文的术语“芳基磺酰基”指-SO2-芳基基团。本文的术语“芳烷基磺酰基”指-SO2-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。本文的术语“亚磺酰氨基”指-SO2NH2。
本文所用的术语“羰基氨基”指二价-NH-C(O)-基团，其中羰基氨基基团的酰胺氮的氢原子可被低级烷基、芳基或低级芳烷基基团取代。这些基团包括氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-O-R，其中R是直链或支链低级烷基，环烷基、或芳基、或低级芳烷基。术语“低级芳基羰基氨基”指烷基羰基氨基，其中R是在骨架结构中具有1到6个碳原子的低级烷基。术语“芳基羰基氨基”指-NH-C(O)-R基团，其中R是芳基。相似的，术语“芳烷基羰基氨基”指羰基氨基，其中R是低级芳烷基。
本文所用的术语“胍基(guanidino)”或“胍基(guanidyl)”指衍生自胍：H2N-C(＝NH)-NH2的基团。这些基团包括键合在带有形式双键的氮原子上的(胍的“2”-位，如二氨基亚甲基氨基，(H2N)2C＝NH-))和键合在带有形式单键的各氮原子上的(胍的“1-”位和/或“3-”位，如H2N-C(＝NH)-NH-)。任一这些氮原子上的氢原子可被合适的取代基，如低级烷基、芳基、或低级芳烷基取代。
本文所用的术语“脒基”指基团R-C(＝N)-NR’(基团在“N1”氮上)和R(NR’)C＝N-(基团在“N2”氮上)，其中R和R’可以是氢、低级烷基、芳基、或低级芳烷基。
可用本文描述的方法，或用其它本领域熟知的方法容易的合成本发明的化合物。例如，在D.J.Brown，“嘧啶”，54卷，Wiley(1994)中综述了具有各式各样取代基的嘧啶的合成，其在此引入以供参考。本文描述的化合物是用液相和树脂相(即固相)技术合成的。
可在溶液中通过使含羰基的衍生物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)反应容易的合成本发明基于嘧啶的化合物。然后，使得到的中间烯氨基酮与胍在有机溶剂，和合适的碱，如乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠或碳酸铯的存在下在各种温度下反应，得到嘧啶。在Mennozi等，杂环化学杂志，24：1669(1987)，P.Schenone等，杂环化学，27：295：(1990)，R.Paul等，医用化学杂志，36：2716(1993)和J.Zimmermann等，Arch.Pharm，329：371(1996)中一般描述了该方法，其中所有的在此引入以供参考。
适合用于该反应流程的含羰基的起始试剂包括：β-酮酯，烷基芳基酮、β-酮砜、α-硝基酮、β-酮腈、脱氧苯偶姻，芳基杂芳基甲基酮等。含有羰基的起始试剂可购得或用已知方法合成。
例如，根据R.J.Clay等，合成1992：290(1992)(在此引入以供参考)描述的方法，可在三乙胺的存在下，用酰氯或其它活化的羧酸与丙二酸乙酯钾反应，容易的合成β-酮酯。另外，可通过使合适的甲基酮与合适的碱(如氢化钠)去质子化，然后与碳酸二乙酯缩合，合成所需的β-酮酯，根据Sircar等，医学化学杂志，28：1405(1985)中描述的方法，在此引入以供参考。
类似的，可用已知方法，如N.S.Simpkins，“有机合成中的砜”，Pergamon(1993)(β-酮砜)和M.Jung等，有机化学杂志，52：4570(1987)(α-硝基酮)制备了β-酮砜和α-硝基酮，两者都在此引入以供参考。可通过使α-卤代酮和氰化钠或钾反应容易的制备β-酮腈。
当底物是双活化的羰基化合物(如，β-酮酯，β-酮砜，β-酮腈等)时，第一缩合通常是由在溶剂(如THF)中的稍过量的DMFDMA在70-80℃反应数小时进行的。该方法在下文实施例25(即“溶液方法A”)中更详细的描述。
当涉及单-活化的底物，如甲基酮时，常将DMFDMA用作溶剂以更长时间(如过夜)在更高温度(90-100℃)下反应。在缩合反应完成后，真空除去溶剂和过量的DMFDMA。将得到的固体或油溶于合适的溶剂，并与等摩尔量的胍和碱一起加热。该方法在下文实施例60(即，“溶液方法B”)中更详细的描述。
当形成了酯时，将得到的嘧啶进行碱或酸水解产生对应的羧酸。然后可将该酸进一步与各种醇或胺偶联，得到各种酯或酰胺衍生物。
合成本发明化合物中所用的胍可购得，或另外通过使对应的胺与胍基转移剂(如4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐)反应来合成。在A.R.Katritzky等，1995，合成通讯，25：1173(1995)(在此引入以供参考)描述了该胍基转移剂。因此例如4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐可以等摩尔量与胺和等当量的二异丙基乙基胺(DIEA)在乙腈中室温下反应过夜，在加入乙醚后得到4-甲基苯磺酸
Figure C01818425D0035150133QIETU
。含有氮杂环芳基的胺可通过用合适的二胺，如乙二胺或O丙二胺亲核取代卤代氮杂环芳基来制备。这些二胺特别适合用作在约25-125℃范围内的反应温度下的反应溶剂。具体胺的制备在本文提供的实施例中给出。
其它已知的合成方法也可用来制备本发明的化合物。例如，可根据R.M.Wagner和C.Jutz，Chem.Berichte，p.2975(1971)(在此引入以供参考)描述的方法，通过使胍和酒盐(vinamidinium)反应制备5-芳基2-氨基嘧啶。该方法在下文实施例67(即“溶液方法C”)中说明。
相似的，可通过使苯胺与2，4-二氯嘧啶反应制备4-苯胺基-2-氯嘧啶。同样，可用2，4-二氯嘧啶处理苯胺，产生4-苯胺基-2-氯嘧啶。进一步用第二种胺取代得到2-氨基-4-苯胺基嘧啶。
除了液相合成方法，也可用固相载体(包括基于树脂的)合成方法，特别是平行和组合的合成方法学来合成本发明的化合物。例如，可用将芳族羧酸醛，如4-甲酰基苯甲酸荷载到合适的树脂，如Rink酰胺树脂(Novabiochem，SanDiego，California)的氨基上(“树脂方法A”在实施例2中更详述)来开始合成四取代的嘧啶。β-酮酯的Knoevenagel缩合得到不饱和的中间产物，其可用盐酸1H-吡唑-1-甲脒(Aldrich)在合适的碱(如碳酸钾)存在下缩合。然后将中间的二氢嘧啶用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在苯中氧化成树脂结合的嘧啶。最后，通过与胺在1-甲基吡咯烷酮(NMP)或其它合适的溶剂中加热，进行吡唑基的取代，然后用酸水解切开，得到所要的嘧啶。该合成方法可用来产生在嘧啶环的4-位具有取代基的嘧啶。
在实施例3中详述的树脂方法B，可用来合成其中6-位是未取代的嘧啶。用二溴三苯基膦在二氯甲烷中处理羟甲基-树脂(如商业可购得的Sasrin树脂(Bachem Biosciences，King of Prussia，Pennsyvania))，来使树脂上的羟甲基基团转化成溴甲基基团，如在K.Ngu等，Tetrahedron Letters，38：973(1997)(在此引入以供参考)中一般描述的。然后，通过在NMP中与伯胺反应取代溴(室温下或70-80℃)。然后，用含有乙酰基的合适芳族化合物与胺偶联。可用
Figure C01818425D0036150210QIETU
(Novabiochem，San Diego，California)，和4-甲基吗啉在NMP中进行偶联。
树脂方法B还可用于将一个氨基酸残基结合入得到的嘧啶中。例如，可将氨基树脂与9-芴基-甲氧基羰基(FMOC)保护的氨基酸，使用标准肽合成条件和方法进行偶联。进一步用4-乙酰基苯甲酸偶联，然后与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，并用胍环化，产生在其中结合有一个氨基酸残基的嘧啶衍生物。
在如6位具有羧酰氨基苯基基团和5位具有氢的嘧啶可从含氨基(即-NH2)的树脂，如Rink酰胺树脂(Novabiochem，San Diego，California)制备。在下文实施例10(“树脂方法C”)中更详细的描述了该方法。
还可根据树脂方法D来制备本发明的化合物，产生2，4-二氨基嘧啶。使树脂-结合的胺与2，4-二氯嘧啶反应，得到树脂-结合的6-氨基-2-氯嘧啶。该树脂-结合的胺可衍生自任何合适的伯胺；然而，苯胺通常是不合适的。用第二种胺取代，并将产物从树脂上切下，得到2，4-二氨基嘧啶。对于第二次取代，可能含有其它官能团(如未保护的羟基)的伯胺或仲胺是合适的。得到的二氯嘧啶可进一步被取代，如在5-位用酯取代。可用2，6-二氯吡啶代替2，4-二氯嘧啶，来产生2，6-二氨基吡啶。在下文实施例17-19中更详细描述了该流程。
可用树脂方法E产生2，6-二氨基吡啶。该方法类似树脂方法D，除了用2，6-二氯吡啶作为亲电剂，而最终产物是2，6-二氨基吡啶。在下文实施例20-21中更详细描述了树脂方法E。
可用树脂方法F来合成本发明5-氨基取代的化合物。使树脂结合的胺与卤代甲基芳基酮反应。然后用DMFDMA(纯)处理得到的树脂结合的氨基甲基酮，接着与胍环化，得到2，5-二氨基-6-芳基嘧啶。下文实施例22中更详细描述了树脂方法F。
实施例23中更详述的树脂方法G可用来合成5-位具有羧基的本发明的化合物。
可用已知方法，如层析、结晶等纯化本发明的GSK3抑制剂化合物。
和至少一种其它激酶比较，本发明的化合物优选展现对GSK3相对充分选择性的抑制剂活性。本文所用的术语“选择性”指和至少一种其它激酶比较，更高的对GSK3的抑制性。优选本发明的GSK3抑制剂与其它两类激酶比较，对GSK3是选择性的。对GSK3以外的其它激酶的激酶活性试验是公知的。见Havlicek等，医学化学杂志，40：408-12(1997)，在此引入以供参考。可根据下式定量GSK3选择性：GSK3选择性＝IC50(其它激酶)÷IC50(GSK3)，其中当IC50(其它激 酶)>IC50(GSK3)时，GSK3抑制剂对GSK3是选择性的。因此，对GSK3有选择性的GSK3抑制剂展示的GSK3选择性比对GSK3以外的其它激酶的抑制性的选择性大1倍以上。在此，术语“其它激酶”指GSK3以外的激酶。这种选择性通常用实施例265中所述的无细胞试验测量。
通常，本发明的GSK3抑制剂对GSK3比对其它激酶展示至少约2倍(即IC50(其 它激酶)÷IC50(GSK3))以上的选择性，而更典型的是它们至少展示约5倍的选择性。通常，本发明的GSK3抑制剂展示的对GSK3的选择性，是至少一种其它激酶的至少约10倍，理想的至少约100倍，而更优选的，至少约1000倍。
可用本文所述的试验，以及本领域普通技术人员公知的试验轻易的检测出GSK3抑制剂活性。鉴定GSK3特异性抑制剂的示范性方法包括无细胞和基于细胞的GSK3激酶试验。无细胞GSK3激酶试验检测通过与多肽GSK3直接相互作用起作用的抑制剂，而基于细胞的GSK3激酶试验可鉴定通过与GSK自身直接相互作用，或通过其它机理，包括干扰GSK3表达或干扰产生成熟活性GSK3的转录后加工起作用的抑制剂或改变GSK3细胞内定为。
一般无细胞GSK3激酶试验可轻易的通过下列步骤进行：(1)将GSK3与肽底物、放射性标记的ATP(如γ33P-或γ32P-ATP，两者都购自Amersham，ArlingtonHeights，Illinois)镁离子、和可任选的一种或多种候选抑制剂一起培育；(2)将混合物培育一段时间，使放射性标记的磷酸通过GSK3活性掺入肽底物中；(3)将全部或部分酶反应混合物转移到另一个容器，一般是微量滴定孔，其含有均一量的捕获配体，它结合到在肽底物上的锚定配体上；(4)洗涤，以除去未反应的放射性标记ATP；然后(5)对留在各孔中的33P或32P定量。该量代表掺入肽底物的放射性标记磷酸的量。作为掺入肽底物的放射性标记的减少观察到抑制。
用于无细胞试验的合适肽底物可以是任何肽、多肽或合成肽衍生物，其可被GSK3在适量ATP存在下磷酸化。合适的肽底物可基于各种GSK3的天然蛋白底物序列的部分，而且还可含有N-末端或C-末端修饰或延伸，包括间隔序列和锚定配体。因此，肽底物可属于较大的多肽，或可是为GSK3磷酸化而设计的分离肽。
例如，可基于DNA结合蛋白CREB的序列，如Wang等，生物化学年鉴，220：397-402(1997)(在此引入以供参考)中所述的CREB DNA结合蛋白中的SGSG-连接的CREB肽序列，来设计肽底物。在Wang等报道的试验中，CREB肽SXXXS基元的C-末端丝氨酸是可被cAMP-依赖典型蛋白激酶(PKA)酶性预磷酸化的，这是一个使基元N-末端丝氨酸能被GSK3磷酸化的步骤。另外，可用修饰的CREB肽底物(其具有同样的SXXXS基元，而且也含有N-末端锚定配体，但其合成时C-末端丝氨酸是被预磷酸化的(这样的底物可从Chiron Technologies PTY Ltd.，Clayton，Australia商业购得))。当肽合成时，在SXXXS基元中第二个丝氨酸的磷酸化免除了对作为独立步骤的，用PKA酶性磷酸化该残基的需要，而且锚定配体的掺入促进了在其与GSK3反应后肽底物的捕获。
一般，用于激酶活性试验的肽底物可含有一个或多个可被GSK3磷酸化的位点，和一个或多个可被其它激酶，但不被GSK3磷酸化的位点。因此，这些其它位点可被预磷酸化，来产生可被GSK3磷酸化的基元。本文的术语“预磷酸化”指在用底物肽进行激酶试验之前，用非放射性标记的磷酸磷酸化底物肽。在肽底物合成中，可方便的进行这种预磷酸化。
SGSG-连接的CREB肽可与锚定配体(如生物素)连接，其中P和Y之间靠近C末端的丝氨酸被预磷酸化。本文所用的术语“锚定配体”指可与肽底物结合，使肽底物易于被捕获配体捕获的配体，它能在洗涤步骤中固定肽底物，从而能除去未反应的放射性标记的ATP。示范性锚定配体是生物素。本文的术语“捕获配体”指能以高亲和力结合锚定配体的分子，其与固体结构结合。结合捕获载体的例子包括例如：抗生素蛋白或抗生蛋白链菌素涂布的微量滴定孔或琼脂糖珠。带有捕获配体的珠还可以与闪烁材料联合，来提供检测捕获到的放射性标记的底物肽的工具，或可在以后步骤中将闪烁材料加到捕获的肽中。
用已知方法可在闪烁计数器中定量捕获到的放射性标记的肽底物。如果酶反应在仅有限部分(如少于20％)肽底物被磷酸化的条件下进行，在闪烁计数器中检测到的信号将与GSK3的活性成正比。如果在反应中存在抑制剂，GSK3活性将降低，因此掺入肽底物的放射性标记的磷酸量将变少。因此，将检测到较低的闪烁信号。结果，GSK3抑制剂活性将作为闪烁信号，与阴性对照(在反应中不存在抑制剂)比较的降低被检测出来。下文实施例265中更详细描述了该试验。
基于细胞的GSK3激酶活性测试通常利用能同时表达GSK3和GSK3底物的细胞，如用编码GSK3及其底物的基因，包括表达该基因的调控序列转化的细胞。为了实施基于细胞的试验，在本发明化合物存在下培育能表达这些基因的细胞。细胞被裂解，通过观察其相对于未磷酸化形式在SDS PAGE上的泳动性，或通过测定对底物的磷酸化形式特异性的抗体识别的底物量来测定磷酸化形式的底物比例。底物磷酸化的量是化合物抑制剂活性的指标，即，作为与不存在抑制剂下进行的试验比较，磷酸化的减少检测了抑制作用。在基于细胞的试验中检测到的GSK3抑制剂活性可以是由于GSK3表达的抑制，或通过对GSK3激酶活性的抑制。
因此，基于细胞的试验还可用来具体测试与GSK3抑制有关的活性，如τ蛋白磷酸化的抑制、胰岛素信号的加强等。例如，为了评估GSK3抑制剂抑制阿耳茨海默氏病类微管相关蛋白τ的磷酸化，可用人GSK3β和人τ蛋白共转染细胞，然后与一种或多种候选抑制剂一起培育。对于这类试验可用各种哺乳动物细胞系和表达载体。例如，可同时用人GSK3β表达质粒(根据Stambolic等，1996，目前生物学，6：1664-68中所述的方案(在此引入以供参考))和含有在SV40早启动子下的人τ蛋白编码序列的表达质粒，如pSG5转染COS细胞。还可见Goedert等，胚胎学杂志，8：393-399(1989)，在此引入以供参考。可用特异性抗体，如AT8，其可从Polymedco Inc.(Cortlandt Manor，New York)购得，在裂解细胞后容易的检测出τ的阿耳茨海默氏病类磷酸化。该下文实施例中更详细描述了该试验。
类似的，GSK3抑制剂化合物通过活化糖元合成酶加强胰岛素信号的活性可容易的用基于细胞的糖元合成酶活性试验来确定。该试验使用通过提高糖元合成酶活性，来响应胰岛素刺激的细胞，如CHO-HIRC细胞系，其过度表达野生型胰岛素受体(～100,000结合位点/细胞)。可如Moller等，生物化学杂志，265：14979-14985(1990)和Moller等，Mol.Endocrinol.，4：1183-1191(1990)(两者都在此引入以供参考)所述产生CHO-HIRC细胞系。试验可通过在培养基中存在各种浓度的本发明化合物的条件下，培育血清-饥饿的CHO-HIRC细胞来进行，然后在培育期终点裂解细胞。如Thomas等，分析生物化学，25：486-499(1968)所述，在裂解液中检测到糖元合成酶活性。对各样品作为最大糖元合成酶活性的百分数，计算糖元合成酶活性，如Thomas等，同上所述，并作为候选GSK3抑制剂浓度的函数作图。可用本领域一般技术人员熟知的常规拟合方法拟合一条四参数S形曲线，来计算将糖元合成酶活性提高到其最高水平一半(即，EC50)的候选GSK3抑制剂浓度。这在下文实施例266中更详细的描述。
用本领域一般技术人员熟知的方法可轻易的筛选GSK3的体内活性。例如，可通过检测在2型糖尿病动物模型中提高葡萄糖耐受性的能力来方便的鉴定在2型糖尿病治疗中具有加强的治疗活性的候选化合物。特别是，可在糖尿病小鼠(如KK、db/db、ob/ob)或糖尿病大鼠(如Zucker Fa/Fa或GK)中施用葡萄糖丸前，用数种途径之任一施给候选化合物。施用候选化合物和葡萄糖后，在预定时间间隔取血，并评估血清葡萄糖和胰岛素含量。在不存在内源胰岛素分泌水平的提高的情况下，葡萄糖处理的改善可看作胰岛素敏化和可指示化合物效力。下文实施例中更详细描述了该试验。
可以衍生自无机或有机酸的盐形式使用本发明的化合物。这些盐包括但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡糖酸氢盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、4，4’-亚甲基-双(3-羟萘酸)盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。含氮基团还可用低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)；二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)；长链卤化物(如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和十八烷基氯、溴和碘化物)；芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等试剂季铵化。从而获得可溶或可分散于水或油的产物。
可用来形成药物学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括盐酸、硫酸和磷酸等无机酸，和草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。可在式(I)的化合物最后分离和纯化中原位制备碱加成盐，或独立的通过使羧酸分子与合适的碱，如药物学上可接受的金属阳离子或铵的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机的伯、仲或叔胺反应。药物学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，包括但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。其它可用来形成碱加成盐的代表性有机胺包括：二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
可用各种途径，包括：肠内、肠道外和外用途径施药来施用本发明的化合物。例如，施药的合适模式包括：经口腔、皮下、透皮、经粘膜、电离子透入、静脉内、肌肉内、腹腔内、鼻内、硬膜下、直肠等。
根据本发明的其它实施例，提供了一种含有本发明的GSK3抑制剂化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
合适的药物学上可接受的赋形剂包括：加工剂和药物传递调节剂和增强剂，如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其中两种或多种的联合体。在“Remingtong’sPharmaceutical Science”Mack Pub.Co.，New Jersey(1991)，在此引入以供参考。
含有本发明GSK3抑制剂化合物的药物组合物可以是任何适于预期施药方法的形式，包括例如：溶液、悬液或乳液等。通常在制备溶液、悬液和乳液中使用液相载体。考虑在本发明的实施中使用的液相载体包括例如：水、盐水、药物学上可接受的有机溶剂，药物学上可接受的油或脂等，以及其中两种或更多种的混合物。液相载体可含有其它合适的药物学上可接受的添加剂，如增溶剂、乳化剂、营养素、缓冲液、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。合适的有机溶剂包括：单羟基醇(如乙醇)，和多羟基醇(如二醇)。合适的油包括例如：大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油等。对于肠道外施药，载体还可以是油性酯(如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等)。本发明的组合物也可以是微粒、微胶囊、脂质体包裹物等，和其中两种或多种的联合体的形式。
可经口、胃肠外、舌下，通过吸入喷剂、直肠或外用，以含有所需的常规无毒性的药物学上可接受的载体、佐剂和赋形剂来施用本发明的化合物。外用也包括透皮施药(如透皮贴片或电离子透入装置)。本文所用的术语胃肠外包括：皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。
可注射的制剂(如无菌可注射水性或油质悬液)可根据已知技术，用合适的分散或湿润剂、或悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，如1，3-丙二醇中的溶液。在可使用的可接受的载体和溶剂中有水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮基质。为了该目的，可使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，油酸等脂肪酸可用于制备可注射物中。
药物直肠内施用的栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂(如椰子油和聚乙二醇)混合来制备。该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，而且将因此在直肠中融化并释放药物。
口腔施药的固体剂量形式可包括：胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂量形式中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这些剂量形式还可包括(如正常实施中所用的)，除惰性稀释剂以外的额外物质，如硬脂酸镁等润滑剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂量形式还可含有缓冲剂。还可用肠衣制备片剂和丸剂。
口腔施药的液体剂量形式可包括药物学上可接受的含有本领域常用的惰性稀释剂(如水)的乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。这些组合物还可含有佐剂(如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精和甜味剂、调味剂和加香剂。
根据其它实施例，本发明提供了在人或动物体内抑制GSK3活性的方法，所述方法包含：施给个体一定量的具有结构(I)、(IV)或(V)的GSK3抑制剂化合物(或含有这些化合物的组合物)，其量在该个体内能有效抑制GSK3活性。其它实施例提供了治疗细胞或在人或动物体内治疗GSK3-介导的疾病的方法，包含：施给细胞或人或动物一定量的本发明的化合物或组合物，其量在该细胞或个体内能有效抑制GSK3的活性。优选个体是人或非人动物个体。GSK3活性的抑制包括与对照比较或与所期望的GSK3活性比较，GSK3活性可检测的抑制。
本发明化合物的有效量一般包括：通过任何本文所述试验，通过本领域一般技术人员已知的其它GSK3激酶活性试验，或通过检测在患GSK3-介导疾病的个体内症状的减轻，检测到的任何足够引起抑制GSK3活性的量。
根据本发明可治疗的GSK3-介导的疾病包括：任何生物学或医学疾病，其中涉及GSK3活性，或其中GSK3的抑制加强了信号通过一途径传递，而这是要治疗的疾病的特征性缺陷。异常GSK3活性可以是该情况或疾病的原因或特征。代表性GSK3-介导的疾病包括：2型糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、肥胖、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、特别脑部缺血、外伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷或癌症等。
根据本发明，对个体的成功治疗可导致患医学或生物学疾病的个体体内症状减轻或缓和，如，疾病进一步进展停止，或疾病被预防。因此例如，对糖尿病的治疗可使病人中葡萄糖或HbAlc水平下降。类似的，对阿耳茨海默氏病的治疗可导致通过测量痴呆增强速率的下降，而检测到疾病发展速率的减缓。
可联合载体材料来产生单剂形式的活性组分量将根据治疗的宿主和具体施药模式而变化。然而可理解，任何具体病人的特定剂量水平将根据各种因素，包括：使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施药时间、施药途径、排泄率、药物配伍和经受治疗的具体疾病的严重程度而定。对于给定情况的治疗有效量可轻易的由常规实验测定，并在普通技术人员的技能和判断能力的范围内。
对于本发明，治疗有效量一般将是约0.1mg/kg/日到100mg/kg/日，优选约1mg/kg/日到约20mg/kg/日，和最优选的约2mg/kg/日到约10mg/kg/日本发明的GSK3抑制剂化合物，其可用单剂或多剂施用。
还可用脂质体的形式施用本发明的化合物。如本领域已知的，脂质体一般是衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体是由分散在水基质中的单-或多层水合液状晶体形成的。可用任何无毒性的，生理学上可接受的，并且是可代谢的能形成脂质体的脂类。脂质体形式的本组合物除了本发明的化合物以外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然和合成的均可。形成脂质体的方法是本领域已知的。见例如，Prescott编，细胞生物学方法，卷XIV，Academic Press，New York，N.W.，p.33以及下列等等(1976)。
虽然本发明的化合物可作为单一的活性药物学试剂施用，它们也可与一种或多种在治疗疾病中使用的其它试剂联用。对于治疗2型糖尿病，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：胰岛素、曲格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮、格列甲嗪、甲福明、阿卡波糖等。对于治疗阿耳茨海默氏病，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：多奈攀西(donepezil)、他克林等。对于治疗双向性精神障碍，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：锂盐、2-丙基戊酸钠、卡巴米嗪等。对于治疗中风，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：组织血纤维蛋白溶酶原激活剂。
当其它活性试剂与本发明化合物联用时，一般如PHYSICIANS’DESKREFERENCE(PDR)53rd版(1999)(在此引入以供参考)使用这些额外的活性试剂，或这些治疗上有用的量是本领域一般技术人员已知的。
可以推荐的最大临床剂量或以较低的剂量施用本发明的化合物和其它治疗上的活性试剂。本发明组合物中活性化合物的水平是可变的，因此可根据施药途径、疾病严重程度和病人的反应获得所要的治疗反应。可将联合体作为独立组合物或作为含有这些药剂的单剂施用。当作为联合体施用时，可将治疗剂配制成独立的、在相同时间或不同时间施给的组合物，或治疗剂可作为单一组合物给药。
联系下列代表例，可更好的理解本发明的前述和其它部分。
实施例
实施例1
表征和纯化方法
通过高效液相层析(HPLC)，用带有2690分离模块的Waters Millennium层析系统(Milford，Massachusetts)确定了本发明化合物的特征。分析柱是来自Alltech的Alltima C-18反相柱，4.6x250mm(Deerfield，Illinois)。使用梯度洗脱，通常用5％乙腈/95％水开始，并在40分钟内进行到100％乙腈。所有溶剂均含有0.1％的三氟乙酸(TFA)。通过在220或254纳米处的紫外光(UV)吸收检测化合物。HPLC溶剂来自Burdick and Jackson(Muskegan，Michigan)，或fisher Scientific(Pittsburgh，Pennsylvania)。在一些情况下，通过薄层层析(TLC)，使用衬有玻璃或塑料的硅胶板，如Baker-Flex Silica Gel 1B2-F可弯曲片评估了纯度。可在紫外光下目测TLC结果，或使用熟知的碘蒸汽和其它各种染色技术。
在Fisons VG Electrospray Mass Spectrometer上进行质谱分析。作为质子化的母离子报道了所有的质量。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，California)进行了核磁共振分析。光谱参照是TMS或已知的溶剂化学位移。在提高的温度(即，75℃)下分析一些化合物样品，来促使样品溶解度提高。
可用元素分析(Desert Analytics，Tucson，Arizona)来评估本发明的一些化合物的纯度。
在Laboratory Devices Mel-Temp apparatus(Holliston，Massachusetts)上测定了熔点。
用Flash40层析系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，Virginia)、Chromatotron径向色谱装置(Harrison Research，Palo Alto，California)、或提高HPLC使用-18反相柱进行制备性分离。通常使用的溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯和三乙胺。
实施例2
嘧啶化合物的固相合成
(树脂方法A)
步骤A：Knoevenagel缩合
用2.2摩尔β-酮酯和1.3毫摩尔胺(如哌啶)处理8毫升1∶1的乙醇：二噁烷中的结合有苯甲醛的树脂(1克，0.52摩尔)悬液。室温振摇反应混合物20小时，然后过滤树脂，用4 x 10毫升二氯甲烷(DCM)洗涤。
步骤B：环化和氧化产生嘧啶核
使步骤A得到的产物(100毫克，0.052毫摩尔)与0.26毫摩尔吡唑羧甲脒基盐酸盐和0.13毫摩尔NaHCO3在1毫升N-甲基吡咯烷酮混合。70℃振摇反应混合物24小时。冷却后，连续用水、甲醇、DMF、二氯甲烷和乙醚洗涤反应物，然后干燥。少量树脂的裂解指示了存在高产率的所要的二氢嘧啶。
然后将干燥树脂置于THF中，加入1.1当量的二氰基二氯醌(DDQ)。搅拌得到的浆状物0.5小时，这用DMF、10％Na2HCO3、H2O、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷和乙醚洗涤树脂，然后干燥。少量的这种树脂用三氟乙酸/二氯甲烷裂解指示了存在高产率的嘧啶。
步骤C：胺取代和从固相载体上释放
用1毫摩尔胺和0.26毫摩尔乙酸处理0.75毫升NMP中的嘧啶(50毫克，0.026毫摩尔)悬液。80℃振摇反应混合物24-48小时。冷却后，用甲醇、DMF和二氯甲烷各洗涤树脂4遍。然后使树脂干燥，加入溶于二氯甲烷的5％三氟乙酸。振摇树脂2小时，过滤，用二氯甲烷洗涤3次。浓缩合并的滤液，置于1∶1的水/乙腈中，冻干。
根据树脂方法A，用括号中所示的酮酯和胺制备了下列本发明的化合物：
4-(4-氨基甲酰基苯基)-6-乙基—2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}-氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(从3-氧代-戊酸乙酯和2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶制备(用三氟乙酸酐对该化合物脱水，得到4-(4-氰基苯基)-6-乙基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯)
4-(4-氨基甲酰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-吡啶基)嘧啶-5-羧酸乙酯(从3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯和2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶制备)
4-(4-氨基甲酰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯(从3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶制备)
实施例3
嘧啶化合物的固相合成
(树脂方法B)
步骤1：在无水二氯甲烷(60-70毫升)中，将Sasrin树脂(BachemBiosciences，5.0克，公称取代1.02毫摩尔/克)与二溴三苯基膦(2.3克)在室温下振摇4小时。用来进行该反应的所有溶剂和玻璃器皿都是无水的。用二氯甲烷充分洗涤树脂。
步骤2：然后，使来自步骤1的树脂与伯胺(0.5-1M)在1-甲基吡咯烷酮(NMP)中70-80℃反应3-5小时，产生氨甲基树脂，其在制备后立即使用。然后用二甲基亚砜(DMSO)(或DMF)和二氯甲烷充分洗涤树脂，然后室温下真空干燥。
步骤3：干燥后，用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻(
Figure C01818425D0046150621QIETU
，购自Novabiochem，San Diego，California)，4-甲基吗啉和NMP，根据实施例10中所述方法(即，“树脂方法C”)(除了产物从树脂上分开是在更强的酸性条件下，即通常20-100％三氟乙酸(TFA)溶于DCM(如60％TFA溶于DCM))使树脂和4-乙酰基苯甲酸偶联。
还可用具有侧接的CH2OH基团的其它类的树脂来实施该方法，如Wang树脂(Novabiochem，San Diego，California)。也可以将伯胺用其它方法荷载到固相载体上，如使含有醛的固相载体还原性胺化。
实施例4-9描述了按照树脂方法B合成本发明的化合物。
实施例4
N-{(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({3-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]丙基}氨基)嘧 啶-4-基]苯基}甲酰胺的合成
步骤1：将溶于无水乙腈(40毫升)的2-氯-5-硝基吡啶(3.16克，20毫摩尔)溶液在室温下滴加到溶于乙腈(20毫升)的1，3-二氨基丙烷(5.0毫升)中。7.5小时后，在反应混合物中出现黄色固体沉淀。真空除去溶剂，在2.5M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配剩余物。分离层，用二氯甲烷抽提水相部分三次。用饱和氯化钠溶液反萃取合并的有机层，然后干燥并用Buchi旋转式蒸发器R-124型真空浓缩，得到黄色固体的(3-氨基丙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺(2.55克)。将该胺(1.14克，6毫摩尔)和4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0克，6毫摩尔)和二异丙基乙基胺(DIEA)(1.05毫升，6毫摩尔)在乙腈(10毫升)中室温下振荡逾2日。用乙醚稀释，得到固体状的4-甲基苯磺酸氨基-{3-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}甲脒盐。
步骤2：将Sasrin树脂(10克)与二溴三苯基膦(4.5克)在无水二氯甲烷(约80毫升)在室温下振摇4小时。用二氯甲烷充分洗涤树脂，并简单空气干燥。将空气干燥的树脂分成6等分。一部分与3-溴苄基胺(8毫摩尔)在NMP(12毫升)中70℃加热4小时。用DMF和二氯甲烷充分洗涤树脂，室温下真空干燥过夜。然后将干燥树脂与
Figure C01818425D00471
(3.12g，6mmol)，4-乙酰基苯甲酸(1.0g，6mmol)，和4-甲基吗啉(12mmol)在NMP(12毫升〕中的溶液室温振摇过夜。用DMF、DMSO和二氯甲烷洗涤树脂，并简单空气干燥。然后将树脂与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10毫升)95℃加热9小时。冷却后，用二氯甲烷洗涤树脂，室温真空干燥。然后使树脂(80毫克)与100毫克步骤1中制备的胍，和碳酸铯(160毫克)，NMP(2毫升)在95℃反应过夜，然后用溶于二氯甲烷的60％TFA裂解，得到N-{(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({3-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺。
HPLC：25.31分钟(98％纯度)；MS：MH+＝562/564(1Br)；C26H24N7BrO3＝561/563g/mol。
实施例5
N-{(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-氰基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧 啶-4-基]苯基}甲酰胺的合成
步骤1：用乙二胺(5毫升)处理6-氯烟腈(2.0克)。然后50℃加热混合物22小时。用旋转蒸发除去过量乙二胺。在2.5M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配剩余物。水层用二氯甲烷提取4次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，干燥，然后真空浓缩，得到作为琥珀色液体的6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，其在放置时固化。将该胺(0.97克，6毫摩尔)与4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0克，6毫摩尔)和DIEA(1.05毫升，6毫摩尔)在乙腈(10毫升)中振摇过夜。加入乙醚，得到白色固体状的4-甲基苯磺酸氨基{2-[(5-氰基)2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐。
步骤2：使来自步骤1(120毫克)的胍与实施例4，步骤2中制备的树脂(80毫克)在碳酸铯(160毫克)的存在下，在NMP(2毫升)中90℃反应过夜。用溶于二氯甲烷的60％TFA处理树脂，得到标题化合物。
HPLC：23.70分钟(纯度98％)
MS：MH+＝528/530(1Br)C26H22N7BrO＝527/529g/mol
实施例6
N-[(3-甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨 基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
步骤1：将2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)(1.08g，6mol)与4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0毫克，6毫摩尔)和DIEA(1.05毫升，6毫摩尔)在乙腈(10毫升)和DMF(3毫升)的混合物中室温振摇过夜。加入乙醚，得到淡橙色晶体状的4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐。
步骤2：如实施例3的步骤2中所述制备Sasrin树脂。将树脂(500毫克)与溶于6毫升NMP的3-甲氧基苄基胺溶液(600微升)70℃加热4小时。然后用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，然后与
Figure C01818425D0049151003QIETU
(1.04g，2mmol)，4-乙酰基苯甲酸(0.33g，2mmol)，和4-甲基吗啉(4mmol)在NMP(6毫升)中室温振摇过夜。将一小部分树脂用溶于二氯甲烷的20％TFA处理，得到中间产物，(4-乙酰基苯基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]甲酰胺(HPLC：23.94分钟(97％)；MS：MH+＝284(如要求的))。然后在DMFDMA(5毫升)中95℃加热树脂7小时。
加热后，用二氯甲烷洗涤树脂，然后真空干燥。使干燥的树脂(120毫克)与120毫克步骤1中制备的胍加上碳酸铯(160毫克)在NMP(2毫升)中90℃反应过夜。在二氯甲烷中用20％TFA解理得到标题化合物。
HPLC：22.32分钟(纯度85％)
MS：MH+＝500C26H25N7O4＝499g/mol
实施例7
4-(2-{[3-(4-硝基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚的合成
步骤1：用60％NaH(2.2g)在室温下处理DMF：THF(1∶1(v/v)，40ml)中的4-硝基咪唑(5.0g，44mol)。当氢气的产生停止时，加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(11.79g，44mol)，然后70℃加热过夜。混合物冷却，用二氯甲烷稀释，小心用水淬灭。此时，固体产物沉淀出来，得到白色固体状的2-[3-(4-硝基咪唑基)丙基]异二氢吲哚-1，3-二酮，8.85克。用甲醇(60毫升)和无水肼(4毫升)回流固体过夜。将混合物冷却至4℃，然后过滤。将滤液浓缩至干，然后在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠洗涤有机层，干燥并真空浓缩，得到橙色糖浆状的3-(4-硝基咪唑基)丙基胺，2.24克。将该胺(1.18克)用4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.2克)和DIEA(1.5毫升)在乙腈(8毫升)中处理，并室温振摇过夜。加入乙醚，得到米色固体状的4-甲基苯磺酸氨基[3-(4-硝基咪唑基)丙基]甲脒盐。
步骤2：将Sasrin树脂(根据实施例3，步骤2制备)(2.5g)与4-羟基乙酰苯(700毫克)和碳酸铯(600毫克)在NMP(10毫升)80℃反应24小时。然后用DMF、水、DMF和二氯甲烷洗涤树脂，并真空干燥。然后，将干燥树脂和DMFDMA(10毫升)105℃加热过夜。冷却树脂，过滤，并用二氯甲烷充分洗涤，真空干燥。然后用100毫克在实施例1中制备的胍、200毫克碳酸铯和3毫升NMP105℃处理干燥树脂(100毫克)66小时。用DMSO、乙酸、水、DMSO和二氯甲烷洗涤树脂，然后与100％TFA振摇1小时，并过滤。真空浓缩滤液，冻干，得到标题化合物。
HPLC：16.85分钟(纯度75％)
MS：MH+＝341C16H16N6O3＝340g/mol
实施例8
4-[2-(2-({5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-苯基嘧啶-4-基]苯 酚的合成
将溴甲基sasrin树脂(根据实施例3，步骤2制备)，0.9克，与苄基4-羟基苯基酮(1.06克，5毫摩尔)和碳酸铯(1.6克)在NMP(8毫升)中80℃加热过夜。用DMF、水、DMF和二氯甲烷连续洗涤树脂，并真空干燥。将干燥树脂与DMFDMA(8毫升)100℃加热过夜。在冷却后，过滤树脂，用二氯甲烷充分洗涤，然后真空干燥。然后使树脂(75毫克)与100毫克4-甲基苯磺酸氨基{2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐和200毫克碳酸铯在NMP(2毫升)中104℃反应64小时。然后用DMSO、乙酸、水、DMSO和二氯甲烷洗涤树脂。将树脂和100％TFA室温下振摇1小时。过滤树脂，真空浓缩滤液，然后冻干，得到标题化合物。
HPLC：22.53分钟(纯度95％)
MS：MH+＝429 C23H20N6O3＝428g/mol
实施例9
[(3-溴苯基)甲基]({4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基) 嘧啶-4-基]苯基}磺酰基)胺的合成
步骤1：用4-乙酰基苯磺酰氯(1.1克，5毫摩尔)和DIEA(1.22毫升，7毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中处理用间溴苄基胺(根据实施例3的步骤1)取代的Sasrin树脂(500毫克)，并室温下振摇0.5小时。然后加入4-二甲基氨基吡啶(122毫克，1毫摩尔)，接着室温振摇过夜。用DMF和二氯甲烷充分洗涤树脂，然后和DMFDMA(10毫升)95℃加热过夜。用二氯甲烷充分洗涤树脂，室温下真空干燥。
步骤2：用4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(100毫克)和碳酸铯(160毫克)在NMP(2毫升)中95℃处理步骤1中制备的树脂(70毫克)过夜。连续用DMSO、乙酸、水、DMSO、二氯甲烷洗涤树脂，然后用溶于二氯甲烷中的60％TFA室温处理0.5小时。滤去树脂，真空浓缩滤液并冻干，得到标题化合物。
HPLC：26.62分钟(纯度100％)
MS：MH+＝584/586C24H22N7BrO4S＝583/585g/mol(1Br)
下列其它化合物是根据相似的树脂方法B通过改变所用的胍合成的：
4-(2-{[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-(2-{[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(3-咪唑-5-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-[2-({2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-{2-[(2-{[5-(氨基硫代甲基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-[2-({[4-(4-氟苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-{2-[4-苄基哌嗪基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(3-咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-{2-[(2，2-二苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-[2-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-(2-{[(3-硝基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[(4-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-[2-({[3-(3-甲氧基苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-[2-({[3-(3-氨基苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-{2-[({3-[3-(乙酰基氨基)苯基]苯基}甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-[2-({[4-(3-氨基苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-(2-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(2，4-二氯苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(3-甲基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-[2-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-(2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(4-氨基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-[2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-{2-[({3-[3-(三氟甲基)苯基]苯基}甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
{4-[2-({2-[(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(3-溴苯基)甲基]甲酰胺
4-[2-({2-[(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-[2-({3-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(2-苯基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-{2-[(2-苯氧基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(4-苯基丁基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-{2-[(2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烯酮-5-基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(3-苯氧基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(3-溴苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(2，4-二氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-[2-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-(2-{[3-(3-甲基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(4-苯基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(5，6-二氯苯并咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(3，4-二氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(5，6-二甲基苯并咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(3-(6-喹啉氧基)丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-{2-[(3-萘氧基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺
4-(2-{[3-(3-苯基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(4-硝基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(2-{[3-(4，5-二氯咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯苯酚
4-[2-({3-[4-(2，4-二氯苯基)咪唑基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
4-[2-({3-[4-(3-甲氧基苯基)咪唑基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
实施例10
吡啶化合物的固相合成
(树脂方法C)
用溶于DMF的20％v/v哌啶(约60毫升，0.5小时，室温)对Rink酰胺树脂(Novabiochem，San Diego，CA，标称0.46mmol/g取代)去保护。用DMF和二氯甲烷充分洗涤树脂，然后用4-乙酰基苯甲酸(8毫摩尔)、
Figure C01818425D0053151159QIETU
(8mmol，Nocabiochem)、4-甲基吗啉(12毫摩尔)和NMP(50毫升)在手腕振摇器上室温下处理8.5小时。用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，空气干燥，然后分成3部分。用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(约12毫升)105℃加热处理各部分过夜(约13小时)。使反应物冷却，用二氯甲烷洗涤树脂，然后室温真空干燥。
对于嘧啶的合成，通常将100毫克上述干燥的树脂与200-300毫克无水碳酸铯、80-200毫克(最常用的是100毫克)合适的胍的甲苯磺酸盐和2-3毫升NMP混合。90-105℃加热该混合物至少12小时。在许多情况下，使该反应在该温度下进行约65小时。冷却树脂，过滤并用DMSO、冰醋酸、水、DMSO和最后用二氯甲烷洗涤。通过用95：5v/v的二氯甲烷/TFA室温下处理树脂0.5-1小时来除去产物。然后过滤树脂，用二氯甲烷洗涤，在旋转蒸发器上浓缩滤液。取出一部分，用于HPLC分析，将剩余样品从1∶1的乙腈：水溶剂混合物中冻干两次，通常得到绒毛状固体的嘧啶。
实施例11-16描述了根据树脂方法C合成本发明的化合物。
实施例11
4-(2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙腈]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺的合成
用4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0克，6毫摩尔)和DIEA(1.05毫升，6毫摩尔)在无水乙腈(10毫升)中处理2-(2-氨基乙基氨基)吡啶(从2-氯吡啶和乙二胺制备，根据T.Mega等，1988，Bull.Chem.soc.Japan 61：4315，在此引入以供参考)(6毫摩尔)65小时。然后在该混合物中加入乙醚(约10毫升)。8小时后，滤出白色固体状4-甲基苯磺酸氨基[2-(2[吡啶基氨基)乙基]甲脒盐，并真空干燥。使得到的胍(200毫克)与100毫克树脂根据实施例10(树脂方法C)所述方法反应(21小时，90℃)，得到标题化合物。
HPLC：11.20分钟(纯度97％)
MS：MH+＝335 C18H18N6O＝334g/mol
实施例12
4-(2-{[2-(2-喹啉基氨基)乙基]氨基}-嘧啶-4-基)苯甲酰胺的合成
将2-氯喹啉(7.0克)与乙二胺(50毫升)在120℃，氩气中加热6小时。通过旋转式蒸发器(油泵)除去过量乙二胺。将剩余物置于2.5M氢氧化钠水溶液中，并用二氯甲烷抽提6次。用一小部分饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(1.0g，3mmol)、DIEA(0.78ml，4.5mmol)和乙腈(8ml)室温振摇过夜处理粘性产物的一部分。用乙醚沉淀，得到4-甲基苯磺酸氨基[2-(2-喹啉基氨基)乙基]甲脒盐。使得到的胍(200毫克)与100毫克树脂根据实施例10(树脂方法C)所述方法反应(21小时，90℃)，得到标题化合物。
HPLC：12.04分钟(纯度95％)
MS：MH+＝385 C22H20N6O＝384g/mol
实施例13
4-[2-({2-[6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰 胺
将2-氯-6-甲氧基吡啶(5.0克)与乙二胺(30毫升)120℃加热过夜。用旋转式蒸发器除去过量乙二胺。将剩余物溶解在少量2.5M氢氧化钠水溶液中，并充分用二氯甲烷抽提。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到橙色糖浆状的(2-氨基乙基)(6-甲氧基(2-吡啶基)胺。用4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(0.86克)和DIEA(0.45克)在乙腈(6毫升)中处理该胺(2.58克)，室温下搅拌过夜。用乙醚研磨得到油状的胍，4-甲基苯磺酸氨基-{2-[(6-甲氧基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐。使得到的油状胍(200毫克)与100毫克树脂根据树脂方法C反应(90℃过夜)，得到标题化合物。
HPLC：11.84分钟(纯度85％)
MS：MH+＝365 C19H20N6O2＝364g/mol
实施例14
4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺的合成
室温下用油(0.96克)中的NaH处理无水THF(40毫升)中的苯并咪唑(2.4克，20毫摩尔)。在氢气产生停止后，加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(5.36克，20毫摩尔)，并将混合物80℃加热过夜。冷却反应物，用二氯甲烷和水稀释，然后用5％碳酸钾水溶液提取两次。用硫酸钠干燥有机层，真空干燥，得到米色固体，4.1克。将固体溶解在甲醇(60毫升)中，用无水肼(4.0毫升)处理，然后回流4小时。然后将混合物冷却到4℃数小时，然后过滤。真空浓缩滤液。在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液中分配剩余物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到淡粉红色油状3-苯并咪唑基丙基胺，1.1克。使该胺(1.03克，6毫摩尔)与4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0克，6毫摩尔)和DIEA(1.39毫升)在乙腈(8毫升)中在室温下反应过夜，得到4-甲基苯磺酸氨基(3-苯并咪唑基丙基)甲脒盐，其在重复用乙醚研磨后作为米色固体获得。使得到的胍(100毫克)与100毫克树脂根据实施例10(树脂方法C)所述方法反应(65小时，105℃)，得到标题化合物。
HPLC：12.12分钟(纯度95％)
MS：MH+＝373 C21H20N6O＝372g/mol
实施例15
4-{2-[(3-(2-萘氧基)丙基)氨基]-嘧啶-4-基)苯甲酰胺
用60％NaH悬液(0.96克)在室温下处理无水THF(40毫升)中的2-萘酚(2.9克，20毫摩尔)。在氢气产生停止后，加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(5.36克，20毫摩尔)，80℃加热混合物过夜。冷却反应物，用乙酸乙酯和水稀释。分离层，用乙酸乙酯抽提水层3次。然后用5％碳酸钾水溶液抽提有机层5次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物(通过TLC作为单一的点观察到)置于甲醇(60毫升)中，用无水肼(4毫升)处理，回流3.5小时。将混合物冷却到4℃数小时，然后过滤。将滤液浓缩至干，然后在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液之间分配。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，干燥并真空浓缩，得到米色固体状的3-(2-萘氧基)丙基胺，1.14克。用4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(1.89克，5.7毫摩尔)和DIEA(1.39毫升)在乙腈(8毫升)和DMF(2毫升)的混合物中处理该胺(1.14克，5.7毫摩尔)，室温振摇过夜。
用乙醚沉淀。得到白色晶状固体的4-甲基苯磺酸氨基(3-(2-萘氧基)丙基)甲脒盐。使该胍(100毫克)与100毫克树脂根据实施例10(树脂方法C)所述方法反应(65小时，105℃)，得到标题化合物。
HPLC：22.52分钟(纯度95％)
MS：MH+＝399 C24H22N4O2＝398g/mol
实施例16
N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)(4-{2-{(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]-嘧 啶-4-基}苯基)甲酰胺的合成
该实施例提供了树脂合成方法C的变体，其中嘧啶与α-氨基酸残基连接。
步骤1：用溶于DMF的20％哌啶(1 x 0.5小时)对Rink酰胺树脂(1.5g)去保护。用DMF充分洗涤树脂，然后用FMOC(L)-苯基丙氨酸(5.0毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(5.0mmol)、和二异丙基碳二亚胺(5.0mmol)在DMF(10ml)中室温振摇处理2小时。用DMF洗涤树脂，然后用溶于DMF的哌啶处理(1 x 30分钟)。用DMF充分洗涤树脂，然后用
Figure C01818425D0057151352QIETU
(5mmol)、4-甲基吗啉(8毫摩尔)和4-乙酰基苯甲酸(5毫摩尔)在NMP(50毫升)中处理。室温下处理5小时后，阴性水合茚三酮试验指示了反应的完成。用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，空气干燥，然后用DMFDMA在110℃加热过夜。然后用二氯甲烷充分洗涤树脂，室温真空干燥。
步骤2：用4-甲基苯磺酸氨基(2-(2-吡啶基)乙基)甲脒盐(200毫克)和碳酸铯(160毫克)在NMP(2毫升)中85℃处理步骤1制备的树脂(150毫克)过夜。用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，然后用溶于二氯甲烷的5％TFA处理二氯甲烷。滤去树脂，浓缩滤液并冻干，得到标题化合物。
HPLC：15.08分钟(纯度95％)
MS：MH+＝467 C27H26N6O2＝466g/mol
下列其它化合物是根据树脂方法C通过改变所用的胍类似合成的：
N-苄基(4-{2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲酰胺
苄基{[4-(2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]磺酰基}胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-苄基甲酰胺
{4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-苄基甲酰胺
N-[(4-氟苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-(2-甲氧基乙基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-(萘基甲基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(2-苯基乙基)甲酰胺
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3-甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(二氧戊烷-2-基甲基)甲酰胺
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-(2，2-二苯基乙基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(4-哌啶基甲基)甲酰胺
N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺
N-(3-咪唑基丙基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(2-噻吩基甲基)甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(3-硝基苯基)甲基]甲酰胺
N-[(3-甲基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]甲酰胺
{4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(3-溴苯基)甲基]甲酰胺
N-[(3，5-二氯苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3，4-二氟苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(4-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3-氟苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(6-甲氧基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
[4-(2-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
4-(2-{[(3-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基](4-{2-[(3-咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯基]甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基][4-(2-{[2-(2-喹啉基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基](4-{2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基][4-(2-{[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
[(3-溴苯基)甲基]({4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}磺酰基)胺
N-[(3-碘苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺
[4-(2-{[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-N-[(3-溴苯基)甲基]甲酰胺
N-[(3-溴苯基)甲基][4-(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲酰胺
{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(2-苯基环丙基)甲酰胺
3-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚
4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚
4-{2-[(3-苯氧基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯酚
4-(2-{[3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基}苯酚
4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-苯基嘧啶-4-基]苯酚
4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯酚
4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基苯酚
4-(2-{[3-(4-硝基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚
4-(2-{[3-(2-氨基苯并咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚
4-(2-{[3-(4，5-二氯咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚
实施例17
嘧啶化合物的固相合成
(树脂方法D)
如实施例3(即，树脂方法B)，将伯胺荷载到Sasrin树脂上。然后，将该胺树脂与2，4-二氯嘧啶或2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(每200毫克胺树脂200毫克嘧啶)和碳酸铯(250毫克)在NMP(3毫升)中加热过夜。用合适的溶剂(通常是DMF或DMSO和二氯甲烷)洗涤树脂，然后与第二种胺(如伯胺或仲胺)反应。一般在更高的温度下在NMP中进行第二种胺的置换，如120-130℃下进行48小时。再次洗涤树脂，用100％TFA处理0.5-1小时，获得2，4-二氨基嘧啶，其常从乙腈和水的混合物冻干后获得固体。
实施例18-19描述了根据树脂方法D合成本发明的化合物。
实施例18
[(3-氯苯基)甲基)[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]-乙基}氨基)嘧啶 -4-基]胺的合成
将溴甲基Sasrin树脂(如实施例3步骤1制备，0.9克)，与3-氯苄基胺(1毫升)在NMP(1毫升)中80℃加热1.5小时，然后室温下过夜。树脂用DMF和二氯甲烷洗涤，真空干燥。然后将干燥树脂(200毫克)与2，4-二氯嘧啶和250毫克碳酸铯在NMP(3毫升)中80℃加热过夜。如前洗涤树脂。将一半树脂与2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(180毫克，1毫摩尔)在NMP(2毫升)中125℃加热66小时。如前洗涤树脂，然后用100％TFA处理0.5小时。滤去树脂，真空浓缩滤液，然后从乙腈和水中冻干，得到黄色固态的标题化合物。
HPLC：23.46分钟(纯度82％)
MS：MH+＝400 C18H18N7O2＝399g/mol
实施例19
乙基-4-{[(3-氰基苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基] 乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
使溴甲基Sasrin树脂(如实施例3的步骤1制备，1.0克)，与4-氰基苄胺(1.5毫升)在NMP(8毫升)中80℃反应4小时。用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，并室温真空干燥。然后使干燥的树脂(400毫克)与2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(根据V.H.Smith和B.E.Christensen，有机化学杂志，20：829(1955)，在此引入以供参考)(400毫克)和碳酸铯(400毫克)在NMP(4毫升)中80℃反应过夜。如前洗涤和干燥树脂。然后，使干燥的树脂(200毫克)与2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(180毫克，1毫摩尔)在NMP(2毫升)中104℃反应21小时.用DMSO、冰醋酸、水、DMSO、二氯甲烷洗涤树脂，然后用100％TFA处理，获得标题化合物。
HPLC：25.27分钟(纯度100％)
MS：MH+＝463 C22H22N8O4＝462g/mol
下列其它化合物是根据树脂方法D使用合适的胺制备的：
(4-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-2-基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]-乙基}胺
[(2，4-二氯苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺
[(3-甲基苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺
[(3，5-二氯苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺
4-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苄胺
[(4-氯苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺
4-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
4-{[(4-氰基苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
实施例20
吡啶化合物的固相合成
(树脂方法E)
使胺树脂(例如，如树脂方法B(实施例3)和树脂方法D(实施例18)中所述的荷载伯胺的Sasrin树脂)与如2，6-二氯-3-硝基吡啶和碳酸铯在NMP在NMP中，在约25-50℃范围下反应约5到约24小时范围内的时间。然后用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，与伯胺在NMP中在70-100℃温度下加热过夜。如实施例18所述洗涤树脂，用20-100％的TFA(优选用80-100％TFA)处理树脂0.5-1小时获得吡啶产物。
实施例21描述了根据树脂方法E，合成本发明的化合物。
实施例21
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}-{5-硝基-6-[苄基氨 基](2-吡啶基)}胺的合成
步骤1：在室温下用乙二胺(5毫升)处理2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(用V.W.von Benberg，Chemiker-Zertung，103：387(1979)的方法，在此引入以供参考，从2，6-二氯-3-硝基-吡啶获得)。将温度逐渐提高到100℃。4小时后，用旋转式蒸发除去过量乙二胺。在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液之间分配剩余物。再用二氯甲烷将水层萃取3次。真空浓缩合并的有机层，得到淡黄色固体状的(2-氨基乙基)(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))胺。
步骤：2将根据实施例3的步骤1制备的溴甲基Sasrin树脂与苄基胺(2毫升)在NMP(6毫升)中70℃加热4小时。用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，真空干燥。将干燥的树脂(100毫克)和2，6-二氯-3-硝基吡啶(190毫克，1毫摩尔)和碳酸铯(100毫克)在NMP(2毫升)中50℃加热5.5小时。然后用水、DMF和二氯甲烷洗涤树脂。空气干燥树脂，然后将其和来自步骤1的胺(90毫克)在NMP(2毫升)中95℃加热过夜。用DMSO、乙酸、水、DMSO、二氯甲烷洗涤树脂，然后用20％TFA处理，得到标题化合物。
HPLC：28.47分钟(纯度87％)
NMR：(300MHz，7/1乙腈-d3/D2O，75℃：8.0(2H，两个重叠d)，7.2-7.4(5H，Ph)，5.9(2H，2d重叠)，4.75(s，2H)，3.50-3.65(m，4H)
下列其它化合物是根据树脂方法D通过改变吡啶和伯胺类似制备的：
{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{5-硝基-6-[苄基氨基](2-吡啶基)}胺
6-{[2-({5-硝基-6-[苄基氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}吡啶-3-甲腈
{6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-硝基(2-吡啶基)}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺
(6-{[(2，4-二氯苯基)甲基]氨基}-5-硝基(2-吡啶基)){2-[(5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}胺
实施例22
4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-[苄基氨基]嘧啶- 4-基]苯甲腈的合成(树脂方法F)
使苄胺与溴甲基Sasrin树脂反应，得到如实施例3步骤1中的苄胺取代的树脂。室温振摇该树脂(150毫克)和4-氰基苯甲酰甲基溴(130毫克)、DMF(2毫升)和2，6-二甲基吡啶(200微升)6.5小时。用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，简单在空气下干燥。然后，将其与DMFDMA(3毫升)80℃加热过夜。然后用DMF和二氯甲烷洗涤树脂，真空干燥。将干燥的树脂和4-甲基-苯磺酸氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐(120毫克)和碳酸铯(160毫克)在NMP(2毫升)中90℃加热过夜。用DMF、水、DMF和二氯甲烷洗涤树脂，然后用95∶5的TFA：水处理，得到标题化合物。
HPLC：25.61分钟(纯度80％)
MS：MH+＝467 C25H22N8O2＝466g/mol
实施例23
嘧啶(C 5 ＝羧基)的固相合成
(树脂方法G)
将聚苯乙烯Wang树脂(Novabiochem，0.41mmol/g，2.2g，1.21mmol)、β-酮酯(从Aldrich或Lancaster Chemical购得，36.3mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP，12.1mmol)的混合物在甲苯(22毫升)中90℃振摇16小时。过滤树脂，用DCM、DMF、DCM洗涤，然后干燥。
将干燥树脂(100克，0.055毫摩尔)、醛(0.55毫摩尔)、哌啶(0.055毫摩尔)、乙酸(0.055毫摩尔)和3A分子筛(Aldrich)的混合物在DMF(1.0毫升)中室温振摇16小时。过滤树脂，用DMF和DCM洗涤，然后干燥。
在得到的树脂(100毫克，0.055毫摩尔)和NaHCO3(12毫克，0.138毫摩尔)的混合物中加入溶于DMF(1.0毫升，0.4毫摩尔)中的0.4M合适的胍。然后70℃振摇混合物16小时。然后过滤树脂，用DMF、水、甲醇、DMF、DCM洗涤，并干燥。
用溶于THF(1.1毫升，0.11毫摩尔)的0.1M DDQ室温下处理树脂3小时。过滤树脂，用DMF、饱和NaHCO3(水溶液)、水、甲醇、DMF、DCM洗涤，然后干燥。用95％TFA/水室温处理树脂1小时，然后过滤并用DCM洗涤。合并滤液和洗出液并蒸发。将剩余物溶于乙腈/水(1：1)，然后冻干。
所有情况下，如用HPLC、MS和NMR分析所测定的，产物嘧啶的纯度都大于80％。
根据树脂方法G，用4-甲苯磺酸氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐作为胍来源，和β-酮酯，括号中标出的醛制备了下列化合物：
6-(2-氟苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-苯基嘧啶-5-羧酸(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯和苯甲醛)
2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-苯基吡啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和苯甲醛)
6-甲基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-苯基嘧啶-5-羧酸(乙酰乙酸乙酯和苯甲醛)
4，6-双(4-硝基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)吡啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-硝基苯甲醛)
2({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-吡啶基羧醛)
4-(4-甲氧基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-甲氧基苯甲醛)
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-氰基苯甲醛)
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和甲醛)
4，6-双(4-氰基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-氰基苯甲醛)
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(3-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和3-硝基苯甲醛)
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-苯基嘧啶-5-羧酸(3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和苯甲醛)
4-(3-氰基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和3-氰基苯甲醛)
4-(3-羟基苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和3-羟基苯甲醛)
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-(3-硝基苯基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和3-硝基苯甲醛)
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(4-喹啉基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-喹啉基羧醛)
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-三氟甲基苯甲醛)
4-({4-羧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-羧基苯甲醛)
4-环己基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和环己烷甲醛)
4-(4-氰基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-氟苯基苯甲醛)
4-(4-氰基苯基)-6-(3-呋喃基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸(3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和3-呋喃基羧醛)
实施例24
嘧啶(C 5 ＝羧基，C 4 或C 6 ＝H)的固相合成
(树脂方法G)
室温下振摇树脂(Novabiochem，San Diego，USA，0.51mmol/g，100mg，0.055mmol)在DMF-二甲基缩醛(1毫升)的悬液17小时。过滤树脂，用DCM和乙醚洗涤，并干燥。
在得到的干燥树脂(100毫克，0.055毫摩尔)和NaHCO3(12毫克，0.138毫摩尔)的混合物中加入0.4M溶于DMF(1.0毫升，0.4毫摩尔)的合适的胍溶液。将该混合物在70℃振摇16小时。然后过滤该树脂，连续用DMF、水、甲醇、DMF、DCM洗涤，接着干燥。用95％THF/水室温下处理1小时，然后过滤，用DCM洗涤。合并并蒸发滤液和洗出液。将剩余物溶于乙腈/水(1:1 v/v)中，冻干，得到嘧啶。
根据上述方法，用N-(3-硝基吡啶-6-基)氨基乙基胍和合适的β-酮酯和醛制备了下列化合物：
4-甲基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-6-(3-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸
实施例25
液相合成
(溶液方法A)
将含有羰基的化合物(如，β-酮酯、β-酮砜、β-酮腈、α-硝基酮等)溶于合适的有机溶剂(通常为THF)中，用稍过量(1.2-2当量)的DMFDMA处理。将混合物在60-80℃加热3-15小时。最典型是3-5小时。然后冷却反应混合物。当操作以小量(0.2-1毫摩尔)进行时，不需要除去存在的稍过量的DMFDMA，而直接将冷却混合物加到胍(1当量)和合适的碱(例如，碳酸铯或在1毫升乙醇中的1.2当量的乙氧基钠)的混合物中。
然后70-80℃加热反应物12-24小时。在反应结束时冷却试管，倒入二氯甲烷或乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，通常通过在产物的乙腈或乙醇溶液中加入水，使产物沉淀或结晶。一些情况下，进行层析纯化，用半制备级HPLC或用硅胶板在Chromatron(Harrison Research，PaloAlto，CA)上用二氯甲烷和甲醇的混合物径向色谱。用普通有机化学仪器在圆底烧瓶中进行较大量的反应。
实施例31、35-45、和50-59描述了根据溶液方法A，合成本发明的化合物。
实施例26
4-(4-氰基苯基)-2-{[2-(2-喹啉基氨基)乙基氨基}-嘧啶-5-羧酸乙酯的合 成
将3-(4-氰基苯基)3-氧代丙酸乙酯(64毫克，0.3毫摩尔)与DMFDMA(50微升)和无水THF(1毫升)70℃加热3小时。然后将冷却的混合物加到含有0.35毫摩尔乙氧基钠的乙醇(2毫升)中的4-甲基苯磺酸氨基[2-(2-喹啉基氨基)乙基]甲脒盐(如实施例12制备)(120毫克，0.3毫摩尔)的悬液中.然后，将反应物80℃加热过夜，接着真空浓缩。将剩余物置于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层。将剩余物置于乙腈中。加入水，得到沉淀，过滤沉淀，干燥得到标题混合物。
HPLC：22.12分钟(纯度90％)
MS：MH+＝439 C25H22N6O2＝438g/mol
实施例27
4-(6-吗啉-4-基(3-吡啶基))-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨 基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
步骤1：混合6-氯烟酸乙酯(5.0克)和吗啉(10毫升)，然后加热到100℃。在该温度下，5分钟之内，形成了一层稠膏状物。加入乙腈(15毫升)，继续在90℃加热过夜。冷却混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，真空浓缩，得到白色固体状的6-吗啉-4-基吡啶-3-羧酸乙酯。
NMR(300MHz，CDCl3：8.80(s，1H)，8.05(d，1H)，6.60(d，1H)，4.35(q，2H)，3.80(m，4H)，3.65(m，4H)，1.35(t，3H)。
在THF和氢氧化钾水溶液的混合物中回流该固体2小时。真空除去THF，用乙酸乙酯萃取水层。然后，用乙酸酸化水层。沉淀出白色固体，用水洗涤，干燥，得到6-吗啉-4-基吡啶-3-羧酸。
NMR(300MHz，DMSO-d6)8.65(s，1H)，7.95(d，1H)，6.85(d，1H)，3.70(m，4H)，3.60(m，4H)
步骤2：如下将步骤1中所述的酸转化成β-酮酯。在室温下，用草酰氯(40毫摩尔)处理无水THF中的(100毫升)中的酸(5.6克，27毫摩尔)，然后加入几滴DMF。然后，将混合物回流2小时。真空除去溶剂，得到黄色固体酰氯。在无水乙腈(100毫升)中混合丙二酸钾乙酯(Aldrich Chemical Co.，9.2克，54毫摩尔)和无水氯化镁(6.48克)。然后，加入三乙胺(6毫升)，在室温下搅拌混合物4小时，再加入3毫升三乙胺，然后加入溶于无水乙腈(50毫升)的酰氯。混合物室温搅拌过夜，真空除去溶剂。用甲苯(约200毫升)处理剩余物，然后加入足够的25％HCl水溶液，来使剩余物完全溶解。振摇混合物，分离有机和水层。用水洗涤甲苯层。然后，将合并的水层用甲苯洗涤两次。弃去有机层。加入固体碳酸钠，将水层的pH调节到pH7。然后用甲苯萃取水层。真空浓缩甲苯层，得到黄色固体状的3-(6-吗啉-4-基)(3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯。
步骤3：70℃加热来自步骤2的β-酮酯(83毫克，0.3毫摩尔)与DMFDMA(50微升)和无水THF(1毫升)3小时。然后将冷却的混合物加到含有0.35毫摩尔乙氧基钠的乙醇(2毫升)中的4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐中。然后，将反应物加热到80℃过夜，然后真空浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后真空浓缩有机层，重新溶于乙腈。加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到标题化合物。
HPLC：18.77分钟(纯度98％)
MS：MH+＝495 C23H26N8O5＝494g/mol
实施例28
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}-氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧 啶-5-羧酸乙酯的合成
在溶于THF(1毫升)的3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(63毫克，0.3毫摩尔)中加入DMFDMA(50微升)。将溶液在70℃加热3小时，然后加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(123毫克，0.3毫摩尔)、乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠(0.35毫升)的混合物中。将该混合物在80℃加热过夜。冷却反应物，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，然后溶于乙腈。用水沉淀产物，得到标题化合物。
HPLC：25.21分钟
MS：MH+＝449 C21H20N8O4＝448g/mol
NMR(DMSO-d6)：1.02(t，3H)，3.60(m，4H)，4.10(q，2H)，5.95(d，1H)，7.60(d，2H)，7.85(d，2H)，7.90(d，1H)，8.80(s，1H)
实施例29
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-吗啉-4-基苯 基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在溶于THF(1毫升)的3-(4-吗啉基苯基)3-氧代丙酸乙酯(70毫克，0.3毫摩尔)溶液中加入DMFDMA(60微升)。将溶液在70℃加热3小时，然后加到4-甲基苯磺酸氨基[2-(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}-甲脒盐(123毫克，0.3毫摩尔)、乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠(0.35毫升)的混合物中。80℃加热混合物过夜，然后冷却，用二氯乙烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，溶于乙腈，用水沉淀产物，得到标题化合物。
HPLC：22.37分钟(纯度85％)
MS：MH+＝509 C24H28N8O5＝508g/mol
NMR(DMSO-d6)：1.05(t，3H)，3.3(m，4H)，3.60(m，4H)，3.78(m，4H)，4.15(q，2H)，5.95(d，1H)，6.90(d，2H)，7.95(d，1H)，8.60(s，1H)
实施例30
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯 基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在溶于THF(2毫升)的3-(2，4-二氯苯基)3-氧代丙酸乙酯(78毫克，0.3毫摩尔)溶液中加入DMFDMA(70微升)。将溶液在70℃加热3小时，然后冷却，加到4-甲基苯磺酸氨基[2-(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}-甲脒盐(123毫克，0.3毫摩尔)、无水乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠(0.35毫升)的混合物中。80℃加热混合物过夜。冷却混合物，用二氯乙烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。真空浓缩有机层，将剩余油溶于乙腈。加入水，得到黄色固体状的标题化合物。
实施例31
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶- 5-羧酸乙酯的合成
在溶于THF(1毫升)的3-(4-氰基苯基)3-氧代丙酸乙酯(65毫克，0.3毫摩尔)溶液中加入DMFDMA(50微升)。将溶液在70℃加热3小时。然后将溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(120毫克，0.3毫摩尔)、无水乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠(0.35毫升)的混合物中。80℃加热混合物过夜。冷却混合物，用二氯乙烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，然后将其溶于乙腈，加入水沉淀出固体产物，得到标题化合物。
HPLC：28.05分钟(纯度95％)
实施例32
2-((2-((5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧 酸酯的合成
在溶于1:1的甲醇/水的1.0克(2.3毫摩尔)4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(如实施例31中所述制备)的悬液中加入1.5毫摩尔氢氧化钠，将溶液在65℃保温45分钟。此时反应物变得均匀。冷却混合物后，将pH调节到约5.0，此时所要的酸从溶液中沉淀出来。收集该固体，干燥，得到890毫克(2.2毫摩尔，产量98％)的亮黄色粉末状2-((2-((5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基)氨基-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸酯。
实施例33
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧 酸2-(二甲基氨基)乙酯的合成
室温下，将2-((2-((5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)-4-(4-氰基苯基)-嘧啶-5-羧酸(300毫克，0.74毫摩尔)(如实施例32所述制备)悬浮在5毫升2-(二甲基氨基)乙醇中。然后，一步加入0-???苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸(HBTU)(Advance Chem Tech，Louisville，Kentucky)，室温搅拌混合物18小时。将得到的澄清溶液倒到冰水混合物上，用乙酸乙酯充分萃取。用乙酸乙酯反萃取水层两次。然后，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。HPLC和NMP分析表明形成了定量产量(>95％)的2-((2-((5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)-4-(4-氰基苯基)-嘧啶-5-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯。
通过用醇或胺取代上述的2-(二甲基氨基)乙醇，类似合成了下列本发明的其它化合物(在括号内标出了使用的醇或胺)：
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸叔丁酯(叔丁醇)
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(甲醇)
[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-]羧酸正丁酯(正丁醇)
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸苯基甲酯(苯甲醇)
正丁基[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺(正丁酰胺)
[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-苄基甲酰胺(苄胺)
[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲酰胺(二甲基胺)
N-(氰基甲基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺(氨基乙腈)
N-(叔丁基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺(叔丁胺)
N-[2-(二甲基胺)乙基][4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺38564(2-(二甲基氨基)乙基胺)
[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(2-羟基乙基)甲酰胺(2-氨基乙醇)
4-[5-(吗啉-4-基羰基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈(吗啉)
[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-甲基甲酰胺(甲基胺)
N-(2-氨基乙基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺(乙二胺)
4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-(哌嗪基羰基)嘧啶-4-基]苯甲腈(哌嗪)
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺(氨气)
N-(氨基甲酰基甲基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺(甘氨酰胺)
[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺((4-吡啶基)甲胺)
[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-]羧酸2-羟基乙酯(乙二醇)
N-(1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺(丝氨酰胺)
实施例34
4-[5-(3-甲基(1，2，4-噁二唑-5-基))-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈的合成
在溶于THF(1毫升)的4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.069毫摩尔，如实施例31中制备)和三乙胺(19.3微升，0.14毫摩尔)的混合物中加入氯甲酸异丁酯(13.4微升，0.14毫摩尔)。在室温下搅拌过夜后，加入合适的偕胺肟(0.14毫摩尔)(根据C.D.Bedfore等，医学化学杂志，20：2174-2183(1986)制备，在此引入以供参考)，70℃搅拌混合物6小时过夜。在室温下搅拌额外的72小时后，过滤反应物，连续用甲醇和水洗涤固体，真空干燥，得到所要的噁二唑，4-[5-(3-甲基(1，2，4-噁二唑-5-基))-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈。根据该方法，使用合适的偕胺肟制备了下列本发明的其它化合物：
4-[5-{3-[2-二甲基氨基)乙基](1，2，4-噁二唑-5-基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}氨基嘧啶-4-基)
(2-{5-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)-嘧啶-5-基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙基)二甲基胺
实施例35
4-(4-吗啉-4-基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的合成
在THF(1毫升)中的3-(4-吗啉基苯基)3-氧代丙酸乙酯溶液(193毫克，0.7毫摩尔)中加入DMFDMA(140微升)。将溶液在70℃加热3小时。将该溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(280毫克，0.7毫摩尔)、乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠(0.82毫升)的混合物中。将该混合物加热到80℃过夜。用二氯甲烷稀释冷却的混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。真空浓缩有机层，然后溶于乙腈。加入水，沉淀出橙色固体(126毫克)的产物，得到标题化合物。
HPLC：25.25分钟(纯度95％)
NMR：(DMSO-d6)：1.15(t，3H)，3.20(m，4H)，3.60(br.s，4H)，4.05(q，2H)，6.59(d，1H)，6.95(d，2H)，8.0(m，1H)，8.60(s，1H)，8.90(d，1H)
MS：MH+＝494 C24H27N7O5＝493g/mol
实施例36
4-((4-咪唑基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}嘧啶-5-羧酸 乙酯的合成
在THF(1毫升)中的3-[(4-(咪唑-1-基)苯基]3-氧代丙酸乙酯(78毫克，0.3毫摩尔)(如I.Sircar等，医学化学杂志，28：1405(1985)制备，在此引入以供参考)溶液中加入DMFDMA(50微升)。将溶液在70℃加热3小时。将该溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(120毫克，0.3毫摩尔)、乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠(0.35毫升)的混合物中。将该混合物加热到80℃过夜，冷却，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，重新溶于乙腈，然后加入水，沉淀出黄色固体状产物，得到标题化合物。
HPLC：18.50分钟(纯度95％)
MS：MH+＝475C23H22N8O4＝474g/mol
NMR：(DMSO-d6)：1.05(t，3H)，3.62(br.s，4H)，4.10(q，2H)，6.58(d，1H)，7.15(s，1H)，7.60(d，2H)，7.70(d，2H)，7.75(s，1H)，7.85(br.s，1H)，7.9-8.1(m，2H)，8.25(s，1H)，8.90(s，1H)
实施例37
2-({2-[(5-硝基-(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-(1，3-噁唑-5-基) 苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
步骤1：在甲醇(100毫升)中回流4-甲酰基苯甲酸甲酯(AldrichChemical Co.，St.Louis，Missouri)(5.0克，30.5毫摩尔)、无水碳酸钾(4.55克，33毫摩尔)和对甲苯磺酰基甲基胩(TOSMIC，Aldrich Chemical Co.)(6.83克，30.5毫摩尔)3.5小时。然后真空浓缩混合物至干。将剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤两次，干燥，真空浓缩，得到米色固体状的4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酸甲酯(4.95克)。
NMR(300MHz，CDCl3：8.10(d，2H)，7.98(s，1H)，7.75(d，2H)，7.48(s，1H)，3.94(s，3H))
在1M氢氧化钾水溶液和50毫升THF的混合物中将上述酯回流加热2小时。真空除去THF，冷却溶液，然后用50％HCl酸化，得到白色固体状的4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酸。
NMR(300MHz，DMSOd6；8.52(s，1H)，8.05(d，2H)，7.28-7.9，m，3H)
将干燥的上述酸在纯亚硫酰氯中回流，直到固体完全溶解。旋转式蒸发(与己烷)除去亚硫酰氯。然后简单真空干燥粗酰氯。同时，用三乙胺(5.15毫升，37毫摩尔)处理无水乙腈(150毫升)中的丙二酸钾乙酯(11.1克，65毫摩尔)和无水氯化镁(7.7克，81毫摩尔)。室温下搅拌混合物3小时，然后加入1毫升三乙胺，接着加入上文在无水乙腈(50毫升)中制备的酰氯溶液。室温下搅拌反应物过夜。真空浓缩混合物至干，在甲苯和0.25MHCl水溶液之间分配。用水洗涤有机层，干燥，并浓缩，得到粗3-(4-(1，3-噁唑-5-基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯。用硅胶层析(己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物。
步骤2：在THF(1毫升)中的3-(4-(1，3-噁唑-5-基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(76毫克，0.3毫摩尔)溶液中加入DMFDMA(60微升)。将溶液在70℃加热3小时。将该溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(120毫克，0.3毫摩尔)、乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠(0.35毫升)的混合物中。将该混合物加热到80℃过夜，冷却，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，重新溶于乙腈，用水沉淀出橙色固体状产物，得到标题化合物。
HPLC：26.75分钟(纯度90％)
NMR：(DMSO-d6)：1.05(t，3H)，3.65(br.s，4H)，4.10(q，2H)，6.58(d，1H)，7.58(d，2H)，7.70(s，1H)，7.75(d，2H)，7.82(br.s，1H)，7.95-8.10(m，2H)，8.40(s，1H)，8.75(s，1H)，8.85(s，1H)
实施例38
4-(4-(2-呋喃基)苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
步骤1：将4-碘苯甲酸乙酯(2.76克，10毫摩尔)和2-呋喃基硼酸(Frontier Scientific，1.12g，10mmol))与溶于1，2-二甲氧基乙烷(20毫升)的二氯化双(三苯基磷)合钯(100毫克)和2M碳酸钠水溶液(20毫升)混合。用氩气向混合物鼓泡，然后在氩气下80℃加热过夜。反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。干燥有机层，真空浓缩，得到粗固体酯。将该物质置于THF和1M氢氧化钾水溶液中，并回流2.5小时。用旋转式蒸发除去THF，用乙酸酸化水层。冷至4℃，得到棕色固体状的4-(2-呋喃基)苯甲酸沉淀(1.49克)。
(NMR(300MHz，DMSO-d6：8.10(d，2H)，7.90(m，3H)，7.24(d，1H)，6.75(dd，1H))。
步骤2：通过在草酰氯(1.3毫升)、THF(20毫升)和几滴DMF的混合物中回流，将来自步骤1的酸转化成酰氯。少部分加入草酰氯，直到反应物均匀。继续回流0.5小时，然后真空除去溶剂，得到粗固体酰氯。同时，使丙二酸钾乙酯(2.7克)和无水氯化镁(1.9克)和三乙胺(2.21毫升)在无水乙腈(50毫升)中室温下反应3小时。加入1毫升三乙胺，接着加入溶于乙腈的酰氯溶液。然后室温下搅拌混合物过夜，接着浓缩至干。在甲苯和10％HCl水溶液之间分配剩余物。用10％HCl和水洗涤有机层，干燥，然后浓缩，得到固体状的粗3-(4-(2-呋喃基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
步骤3：将步骤2制备的β-酮酯(76毫克，0.3毫摩尔)溶于无水THF(2毫升)，与DMFDMA(60微升)70℃加热4小时。然后将溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(120毫克，0.3毫摩尔)和碳酸铯(160毫克)中，然后加热到80℃过夜，得到4-(4-(2-呋喃基)苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
HPLC：32.05分钟(纯度80％)
MS：MH+＝476 C24H23N6O3＝475g/mol
实施例39
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(4-甲基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
步骤1：将溶于乙腈(10毫升)的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(2.0克，11.5毫摩尔)滴加到溶于乙腈(10毫升)的乙二胺(2.5毫升)中。室温下搅拌混合物过夜。旋转式蒸发除去溶剂，将剩余物在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液之间分配。用二氯甲烷再萃取水层4次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并有机层，干燥并真空浓缩，得到橙色固体状的(2-氨基乙基)(4-甲基-5-硝基(2-吡啶基)胺(1.74克)。
步骤2：将来自步骤1的胺(1.2克，6毫摩尔)与4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0克，6毫摩尔)和DIEA(1.05毫升，6毫摩尔)在无水乙腈(10毫升)中室温振摇过夜。加入乙醚，得到黄色固体状的4-甲基苯磺酸氨基{2-[(4-甲基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐沉淀。
步骤3：将溶于THF(1毫升)的3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(64毫克，0.3毫摩尔)和DMFDMA(0.3毫摩尔)70℃加热3小时。将溶液加到来自步骤2的胍(123毫克，0.3毫摩尔)、溶于乙醇(0.35毫升)的1.0M乙氧基钠和乙醇(1毫升)的混合物中。然后，80℃加热混合物过夜，冷却，用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。真空浓缩有机层，重新溶于乙腈，用水沉淀产物。
HPLC：27.63分钟(纯度85％)
MS：MH+＝448 C22H21N7O4＝447g/mol
实施例40
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-4-苯基吡啶-5-甲腈的合 成
将溶于THF(1毫升)的3-氧代-3-苯基丙腈(44毫克，0.3毫摩尔)和DMFDMA(50微升)70℃加热3小时。将该溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(120毫克，0.3毫摩尔)、溶于乙醇的1.0M乙氧基钠(0.35毫升)和无水乙醇(1毫升)的混合物中，80℃加热过夜，然后真空浓缩。将剩余物置于乙腈中，加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到化合物。
HPLC：13.87分钟(纯度95％)
实施例41
{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-(5-硝基-4-苯基嘧啶-2-基)胺的合 成
将2-硝基-1-苯基乙-1-酮(50毫克，0.3毫摩尔)在THF(1毫升)和DMFDMA(50微升)中70℃加热3小时。将该溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(120毫克，0.3毫摩尔)、溶于乙醇的1.0M乙氧基钠(0.35毫升)和无水乙醇(1毫升)的混合物中，80℃加热过夜，然后真空浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层真空浓缩。残余物置于乙腈中。加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到标题化合物。
HPLC：15.33分钟(纯度100％)
MS：MH+＝382 C17H15N7O4＝381g/mol
实施例42
(5-硝基-4-苯基嘧啶-2-基)[2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺的合成
将2-硝基-1-苯基乙-1-酮(50毫克，0.3毫摩尔)在THF(1毫升)和DMFDMA(50微升)中70℃加热3小时。将该溶液加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(105毫克，0.3毫摩尔)、溶于乙醇的1.0M乙氧基钠(0.35毫升)和无水乙醇(1毫升)的混合物中，80℃加热过夜，然后真空浓缩。将剩余物置于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到标题化合物。
HPLC：19.66分钟(纯度100％)
MS：MH+＝337 C17H16N6O2＝336g/mol
实施例43
4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧 啶-5-羧酸乙酯的合成
步骤1：将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(5.0克)与乙二胺(20毫升)在120℃加热过夜。通过旋转式蒸发除去过量乙二胺，在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液之间分配剩余物。用二氯甲烷再萃取5次水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥，然后真空浓缩，得到橙色油状的(2-氨基乙基)[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]胺。
步骤2：用4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(1.78克，5.46毫摩尔)和DIEA(0.93毫升，5.36毫摩尔)在乙腈(6毫升)中室温振摇过夜，处理来自步骤1的胺(1.1克，5.36毫摩尔)。加入乙醚，得到白色固体状的4-甲基苯磺酸氨基(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)甲脒盐。
步骤3：将溶于THF(1毫升)的3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(64毫克，0.3毫摩尔)和DMFDMA(0.3毫摩尔)70℃加热4小时。将溶液加到来自步骤2的胍(123毫克，0.3毫摩尔)、溶于乙醇(0.35毫升)的1.0M乙氧基钠和无水乙醇(1毫升)的混合物中。80℃加热该混合物过夜，然后真空浓缩。将剩余物置于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层。将剩余物置于乙腈。加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到标题化合物。
HPLC：24.46分钟(纯度85％)
MS：MH+＝457 C22H19N6O2F3＝456g/mol
实施例44
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的合成
步骤1：将2，4-二氯苯甲酰甲基氯(1.42克，6.4毫摩尔)和咪唑(1.18克，16毫摩尔)在甲苯(40毫升)中75℃加热2.25小时。真空浓缩混合物至干。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用5％碳酸钾水溶液和水洗涤，干燥，并真空浓缩。通过硅胶板来纯化粗产物，用溶于二氯甲烷的5％甲醇洗脱，得到橙色油状的1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑基乙-1-酮。
步骤2：将步骤1的产物(95毫克)与DMFDMA(2毫升)在105℃加热9小时。真空除去溶剂，将剩余物溶于无水THF(2毫升)，并加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(105毫克，0.3毫摩尔)和碳酸铯(200毫克)的混合物中。80℃加热混合物过夜，然后真空浓缩。将剩余物置于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层。产物用硅胶径向层析纯化。
HPLC：22.48分钟(纯度96％)
MS：MH+＝471-473(团，2Cl)C20H16Cl2N8O2＝471g/mol
实施例45
4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑基嘧 啶-4-基]苯甲腈
步骤1：将4-氰基苯甲酰甲基溴(0.72克，3.2毫摩尔)和咪唑(0.55克，8毫摩尔)在甲苯(20毫升)中75℃加热2.5小时。真空浓缩苷混合物至干。将剩余物溶于二氯甲烷，并用5％碳酸钾水溶液和水洗涤，真空干燥并浓缩，得到粉红色固体(0.35克)。该方法是Sakurai等，1996，化学药物学公报，44：1510(在此引入以供参考)所述的方法的变体。
步骤2：将1-(4-氰基苯基)-2-咪唑基乙-1-酮(来自步骤1，63毫克，0.3毫摩尔)与DMFDMA(2毫升)在105℃加热9小时。真空除去溶剂，将剩余物溶于无水THF(2毫升)，并加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐(105毫克，0.3毫摩尔)和碳酸铯(200毫克)的混合物中。80℃加热该混合物过夜，然后真空浓缩。将剩余物置于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层。从乙醇/水中结晶剩余物，得到黄色针状物。
HPLC：17.68分钟(纯度100％)
MS：MH+＝443 C21H18N10O2＝442g/mol
实施例46
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基] 乙基}胺的合成
将1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮溶液(从合适的酰氯和2-甲基咪唑根据Macco等，有机化学杂志，20：252(1985)的程序，在此引入以供参考)和DMFDMA(酮10ml/mmol)回流搅拌12小时。溶液浓缩后，将得到的固体重新溶解在DMF中(10ml/mmol)。加入Cs2CO3(3mmol)和4-甲基苯磺酸(2-(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基)甲脒盐(1.5mmol)，将混合物在100℃搅拌8小时。冷却混合物，过滤，用乙酸乙酯稀释滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层，得到[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺。
实施例47
[2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑- 2-基嘧啶-2-基]胺的合成
将1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮溶液(从合适的酰氯和2-甲基咪唑根据Macco等，有机化学杂志，20：252(1985)的程序，在此引入以供参考)和DMFDMA(酮10mlmmol)回流搅拌12小时。溶液浓缩后，将得到的固体重新溶解在DMF中(10ml/mmol)。加入Cs2CO3(3mmol)和4-甲基苯磺酸(2-(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基)甲脒盐(1.5mmol)，将混合物在100℃搅拌8小时。冷却混合物，过滤，用乙酸乙酯稀释滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层，得到[2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺。
实施例48
4-[5-咪唑-2-基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基}乙基}氨基)嘧啶-4- 基]苯甲腈的合成
将4-(2-咪唑-2-基乙酰基)苯甲腈(从合适的酰氯和2-甲基咪唑根据Macco等，有机化学杂志，20：252(1985)的程序)和DMFDMA(酮10mlmmol)回流搅拌12小时。溶液浓缩后，将得到的固体重新溶解在DMF中(10ml/mmol)。加入Cs2CO3(3mmol)和4-甲基苯磺酸(2-(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基)甲脒盐(1.5毫摩尔)，将混合物在100℃搅拌8小时。冷却混合物，过滤，用乙酸乙酯稀释滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层，得到4-[5-咪唑-2-基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基}乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈。
实施例49
4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑-2- 基嘧啶-4-基]苯甲腈的合成
将4-(2-咪唑-2-基乙酰基)苯甲腈(从合适的酰氯和2-甲基咪唑根据Macco等，有机化学杂志，20：252(1985)的程序)和DMFDMA(酮10mlmmol)回流搅拌12小时。溶液浓缩后，将得到的固体重新溶解在DMF中(10ml/mmol)。加入Cs2CO3(3mmol)和4-甲基苯磺酸(2-(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基)甲脒盐(1.5mmol)，将混合物在100℃搅拌8小时。冷却混合物，过滤，用乙酸乙酯稀释滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层，得到4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑-2-基嘧啶-4-基]苯甲腈。
实施例50
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-吡啶基)嘧啶-5-羧酸 乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-氧代-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：17.78分钟(纯度90％)
NMR：(300MHz，5/1乙腈-d3/D2O)：8.85(d，1H)，8.82(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.38(d，2H)，6.43(d，1H)，4.10(q，2H)，3.60-3.80(m，4H)，1.06(t，3H)。
实施例51
4-(3-硝基苯基)-2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯 的合成
根据溶液方法A，从3-氧代-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-(2-吡啶基氨基)乙基]甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：21.25分钟(纯度90％)
MS：MH+＝409 C20H19N6O4＝408g/mol
实施例52
2-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯基] 嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-氧代-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：22.50分钟(纯度91％)
MS：MH+＝493 C21H19N6O5F3＝472g/mol
实施例53
4-(3，4-二氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-氧代-3-(3，4-二氟苯基)丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：17.96分钟(纯度100％)
MS：MH+＝445 C20H18N6O4F2＝444g/mol
实施例54
4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨 基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-(4-甲基磺酰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：11.21分钟(纯度100％)
MS：MH+＝487 C21H22N6O6S＝486g/mol
实施例55
4-(4-甲基硫苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-(4-甲基硫苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：17.26分钟(纯度92％)
MS：MH+＝455 C21H22N6O4S＝454g/mol
实施例56
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨 基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-(4-二甲基氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：9.0分钟(纯度90％)
MS：MH+＝452 C22H25N7O4＝451g/mol
实施例57
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基) 嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：25.21分钟(纯度83％)
MS：MH+＝449 C21H20N8O4S＝448g/mol
实施例58
4-(4-咪唑基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶 -5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-[4-(1-咪唑基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：18.50分钟(纯度91％)
MS：MH+＝475 C23H22N8O4＝474g/mol
实施例59
4-(4-乙基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶- 5-羧酸乙酯的合成
根据溶液方法A，从3-(4-乙基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐制备了该化合物。
HPLC：32.45分钟(纯度95％)
MS：MH+＝437 C22H24N6O4＝436g/mol
根据溶液方法A，使用合适的含羰基的化合物和胍制备了下列其它化合物。
4-(2-呋喃基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(3-硝基苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-氟苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-氰基苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸
4-(4-氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3-喹啉基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸甲酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(5-溴(3-吡啶基))-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(2，4-二氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-氰基苯基)-2-{[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-甲氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(3-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(3-氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(3，5-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-[5-(甲基磺酰基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氨磺酰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-溴苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-萘基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-苯基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂环戊烯-5-基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-丁氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-羧酸
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸叔丁酯
6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-羧酸叔丁酯
4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯
6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯
4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[5-(吗啉-4-基羰基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[5-(N-乙基氨基甲酰基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
4-[5-硝基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈
4-(4-氰基苯基)-2-{[2-({5-硝基-6-[苄基氨基](2-吡啶基)}氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
4-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[6-(甲基氨基)-5-硝基(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-(1，3-噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(4-氨基-5-硝基嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-(1，3-噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-[4-(甲基乙基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-[4-(叔丁基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(3，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-[4-(二乙基氨基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4，6-三氯苯基)嘧啶-5-羧酸
4-(4-甲基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(2-萘基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(3，4-二甲基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
4-(2-甲氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸
4-(4-氰基苯基)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3，4-二氯苯基)嘧啶-5-甲腈
4-(3，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲腈
2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-甲腈
4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲腈
2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-羧酸
2-({2-[(5-氨基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯
实施例60
液相合成
(溶液方法B)
将在羰基邻位具有CH2或CH3基团的酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)中90-110℃加热5到20小时，通常8到14小时。然后，用旋转式蒸发除去过量DMFDMA，得到油状或固体状的中间烯氨基酮。如需要，可使中间产物结晶，但常以粗形式在下一步反应中使用。将烯氨基酮溶解在合适的溶剂，如THF、乙醇、异丙醇或NMP(对于需要高反应温度的合成)(对约每0.3-1mmol开始的酮用1-2毫升溶剂)中。
然后，将溶液加到胍(1当量)和合适的碱(如乙氧基钠(新鲜制备的)、碳酸铯或粉末状氢氧化钠)的混合物中。常用组合是：THF中的碳酸铯或乙醇中的乙氧基钠，或异丙醇中的氢氧化钠、或NMP中的碳酸铯，虽然也可用其它碱和/或溶剂组合。然后将反应物在80-125℃(根据溶剂沸点而定)加热12到66小时。
可在拧盖试管中进行小批量(即0.2-1mmol)的反应。将试管置于预钻孔的恒温铝块(Digi-Block，Laboratory Devices，Holliston，Massachusetts)并在回转振摇器(Lab-Line G-2型)上振摇。在反应完成后，冷却试管，将其内容物倒入二氯甲烷或乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，将产物沉淀或结晶，通常通过在产物的乙腈或乙醇溶液中加入水。在某些情况下，通过半制备级HPLC或通过径向层析，使用硅胶板在Chromatotron(Harrison Research，Palo Alto，CA)上，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，进行层析纯化。在圆底烧瓶中，用一般有机化学仪器进行较大批量的反应。
实施例61-66描述了根据溶液方法B制备的化合物的合成。
实施例61
[2-(2-吡啶基氨基)乙基](4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺的合成
将3-乙酰基吡啶(0.5毫摩尔)与DMFDMA(300微升)在90℃加热8.5小时。旋转蒸发除去溶剂。将剩余物溶解在异丙醇(2毫升)中，加到170毫克(0.5毫摩尔)4-甲基苯磺酸氨基[2-(2-吡啶基氨基)乙基]甲脒盐和粉末状氢氧化钠(70毫克)中。将混合物85℃加热过夜，然后真空浓缩。将剩余物置于二氯甲烷中，用饱和氢氧化钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层。将剩余物置于乙腈中。加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到标题化合物。
HPLC：9.9分钟(纯度100％)
NMR(300MHz，5/1乙腈-d3/D2O，75℃)：9.20(s，1H)，8.65(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，7.94(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.10(d，1H)，6.50(m，2H)，3.70(t，2H)，3.50(t，2H)。
实施例62
(5-乙基-4-苯基嘧啶-2-基)[2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺的合成
将丁酰苯(0.5毫摩尔)与DMFDMA(300微升)在90℃加热8.5小时。旋转蒸发除去溶剂。将剩余物溶解在异丙醇(2毫升)中，加到170毫克(0.5毫摩尔)4-甲基苯磺酸氨基[2-(2-吡啶基氨基)乙基]甲脒盐和粉末状氢氧化钠(70毫克)中。将混合物90℃加热过夜，然后真空浓缩。将剩余物置于二氯甲烷中，用饱和氢氧化钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层。将剩余物置于乙腈中。加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到标题化合物。
HPLC：17.46分钟(纯度98％)
MS：MH+＝320 C18H21N5＝319g/mol
实施例63
[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基](4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺的合成
步骤1：室温下，将2，5-二甲氧基苯乙基胺(1.08克，6毫摩尔)与4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0克，6毫摩尔)和DIEA(1.05毫升，6毫摩尔)在无水乙腈(10毫升)中振摇过夜。加入乙醚，使白色固体状4-甲基苯磺酸氨基[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]甲脒盐沉淀。
步骤2：将3-乙酰基吡啶(37毫克，0.3毫摩尔)在DMFDMA(1毫升)中100℃加热8小时。旋转式蒸发除去溶剂，将剩余物溶解在无水THF(2毫升)中，加到碳酸铯(160毫克)和120毫克(0.3毫摩尔)步骤1中制备的胍的混合物中。然后80℃加热混合物过夜，真空浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层真空浓缩。残留物置于乙醇(2ml)中。加入水，得到沉淀，滤出沉淀，干燥，得到标题化合物。
HPLC：18.03分钟(纯度100％)
MS：MH+＝337C19H20N4O2＝336g/mol
实施例64
[4-(4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基} 胺的合成
将4-吗啉代乙酰苯(0.633克，2.5毫摩尔)在4毫升DMFDMA中100℃加热9小时。旋转蒸发，将混合物浓缩成粘性的油。将油溶解在异丙醇(10毫升)中，用4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(1克，2.5毫摩尔)和粉末状氢氧化钠(200毫克)处理。将混合物80℃加热过夜。用二氯甲烷稀释冷却的混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。真空浓缩有机层，然后溶于乙腈中。加入水，得到产物沉淀。棕色固体从异丙醇中重结晶，得到标题化合物。
熔点：223-225℃(有分解)
元素分析；C21H23N7O3.0.7H2O，计算值C58.10 H5.66 N22.59
实测值C58.02 H5.30 N22.39
HPLC：20.85分钟(纯度100％)
MS：MH+＝422g/mol(FW＝421)
NMR(DMSO-d6)：3.30(m，4H)，3.60(m，4H)，3.75(m，4H)，6.58(d，1H)，6.95(m，3H)，8.00(d，2H)，8.10(d，1H)，8.25(d，1H)，8.90(s，1H)
实施例65
[4-(2，4-二氯苯基)-5-乙基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的合成
步骤1；将无水THF(30毫升)中的2，4-二氯苯甲酰氯(4.5克)和碘化铜(I)(200毫克)的混合物在氩气下冷却到-20℃。然后滴加正丙基氯化镁(乙醚中2M，11.0毫升)的溶液。加完10分钟后，除去冷却浴，搅拌混合物1小时。小心加入水，然后用甲苯萃取。用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤甲苯层，干燥，并真空浓缩，得到1-(2，4-二氯苯基)丁-1-酮(4.0克)。
步骤2：将来自步骤1的酮(108毫克，0.5毫摩尔)与DMFDMA(1.5毫升)95℃加热过夜。真空除去溶剂，将剩余物溶于无水乙醇(2毫升)，并加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(200毫克)、1.0M乙氧基钠(0.6毫升)和无水乙醇(2毫升)的混合物中。85℃加热该混合物过夜，然后真空浓缩，重溶解于二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。真空浓缩有机层。用溶于二氯甲烷的10％甲醇在硅胶板上层析纯化剩余物，得到油状产物。从乙腈/水中冻干，得到固体状标题化合物。
HPLC：29.56分钟(纯度85％)
MS：MH+＝433 C19H18N6Cl2O2＝432g/mol
实施例66
[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺 的合成
将4-(1-咪唑基)乙酰基苯基酮(57毫克，0.3毫摩尔)与DMFDMA(1毫升)在105℃加热8小时。真空除去溶剂并将剩余物溶解在无水THF(2毫升)中，加到4-甲基苯磺酸氨基[2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(120毫克，0.3毫摩尔)和碳酸铯(200毫克)中，80℃加热过夜，然后真空浓缩，将剩余物重新溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。真空浓缩有机层。结晶纯化剩余物，得到标题化合物。
HPLC：15.17分钟(纯度100％)
NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.90(s，1H)，8.38(d，1H)，8.30(s，1H)，8.22(d，2H)，8.05(d，1H)，7.75(d，2H)，7.15(d，1H)，6.58(d，1H)，3.60(m，4H)
根据溶液方法B，改变所用的酮和胍，类似制备了下列其它化合物：
(4-苯基嘧啶-2-基)(2-(2-吡啶基)乙基)胺
4-(2-{[2-(吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈
(4-苯基嘧啶-2-基)[2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
4-{2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈
[4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
[4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
[2-(2-吡啶基氨基)乙基]{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}胺
[4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
[4-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
[4-(4-甲基-1-苯基吡唑-3-基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
3-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈
[4-(2，4-二甲基(1，3-噻唑-5-基))嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺
{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(4-吡嗪-2-基嘧啶-2-基)胺
[4-苯基-5-苄基嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺
4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺
{4-[4-(4，5-二氯咪唑-2-基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺
4-(2-{[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈
[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基](4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺
[4-(4-苯并咪唑基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺
4-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈
4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑基嘧啶-4-基]苯甲腈
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-嘧啶-2-基]胺
[4-(2，4-二甲基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺
4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酸乙酯
4-(2-{[3-(4-苯基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈
(3-苯并咪唑基丙基)[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基]胺
N-{4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺
实施例67
[5-(4-(氟苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的 合成
(溶液方法C)
步骤1：将无水DMF(22毫升)在氩气下冷却到0℃。将磷酰氯(9.2克)滴加到冷却的DMF中。从冷却浴中取出混合物，继续搅拌1小时。然后，加入固体状4-氟苯基乙酸(3.08克，20毫摩尔)，85℃加热混合物6小时。混合物冷却到室温后，将其一边搅拌，一边倒在约100克冰上。加入一水合高氯酸钠(3.66克)水溶液(10毫升)。滤出沉淀固体，用水洗涤，真空干燥，得到[(2-E，Z)-3-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)亚丙-2-烯基]二甲基高氯酸铵。在Church等，有机化学杂志，60：37501995)中描述了该过程，在此引入以供参考。
步骤2：用无水乙醇(2毫升)和4-甲基苯磺酸氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}甲脒盐(180毫克，0.45毫摩尔)处理步骤1中得到的插烯铵盐(100毫克，0.3毫摩尔)。然后，加入0.45毫升1.0M的乙氧基钠乙醇溶液，室温振摇混合物0.5小时。再加入0.3毫升乙氧基钠溶液，然后70℃加热2小时。真空除去溶剂。将剩余物在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机成，真空浓缩，然后将得到的剩余物溶于乙腈。在剩余物/乙腈混合物中加入水，得到橙色固体状沉淀的标题化合物。
HPLC：18.49分钟(纯度80％)
NMR(300MHz，DMSO-d6：8.90(d，1H)，8.60(s，2H)，8.12(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.24(m，2H)，6.60(d，1H)，3.58(m，4H)
实施例68
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
(溶液方法D)
步骤1：将2.4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(0.49克，2毫摩尔)和2，4-氯苯胺(0.33克，2毫摩尔)和DIEA(0.35毫升，2毫摩尔)在乙腈(6毫升)中80℃加热36小时。冷却混合物，滤出结晶产物4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯0.54克。
NMR(300MHz，CDCl3)：8.90(s，1H)，8.44(d，1H)，7.45(d，1H)，7.32(dd，H)，4.45(q，2H)，1.45(t，3H)]。
步骤2：将来自步骤1的嘧啶(69毫克，0.2毫摩尔)与DIEA(100微升)，和(2-氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺(36毫克，0.2毫摩尔)在NMP(3毫升)中105℃加热14小时。反应物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，干燥，然后真空浓缩。在硅胶上径向层析纯化粗产物，然后从乙腈、甲醇和水的混合物中结晶，得到无色晶体。
HPLC：30.32分钟(纯度>95％)
MS：MH+＝492-494(簇)C20H19N7O4Cl2＝492g/mol
实施例69
6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基] 吡啶-3-羧酸叔丁酯的合成
步骤1：用1，1’-羰基二咪唑(6.93克，42毫摩尔)在DMF(40毫升)中40℃处理6-氯-吡啶-3-羧酸(5.6克，36毫摩尔)1小时。然后，加入叔丁醇(9.5毫升，0.11毫摩尔)和1，8-二吖二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(5.38毫升，36毫摩尔)，继续加热过夜。将混合物冷却到室温，用乙醚稀释(300毫升)。用水萃取混合物一次。用二氯甲烷反萃取水层两次。用饱和柠檬酸水溶液洗涤合并的有机层，干燥并真空浓缩，得到奶油色的固体(7.07克)。
(NMR(300MHz，CDCl3)：8.92(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.40(d，1H)，1.60(s，9H))。
80℃加热6-氯吡啶-3-羧酸叔丁酯与乙二胺(20毫升)过夜。真空除去溶剂。在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液之间分配剩余物。用二氯甲烷再抽提水层三次。用水洗涤合并有机层，干燥，真空浓缩，得到6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-羧酸叔丁酯。
NMR(300MHz，CDCl3)：8.70(s，1H)，7.95(d，1H)，6.40(d，1H)，3.42(m，2H)，1.70(s，9H)
步骤2：在无水乙腈(10毫升)和DMF(2毫升)的混合物中振摇6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-羧酸叔丁酯(1.42克，6毫摩尔)和4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(2.0克，6毫摩尔)和DIEA(1.05毫升，6毫摩尔)。加入乙醚，然后4℃冷却4日。滤出固体，真空干燥，得到4-甲基苯磺酸6-{[2-(脒基铵)乙基]氨基}吡啶-3-羧酸叔丁酯(1.87克)。
NMR(300MHz，DMSO-d6：8.55(br s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，2H)，7.10(d，2H)，6.50(d，1H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，2.30(s，3H)，1.52(s，9H)。
步骤3：在无水THF(2毫升)中70℃加热3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(217毫克，1.0毫摩尔)和DMFDMA(200微升)5.5小时。在冷却溶液中，加入4-甲基苯磺酸6-{[(2-(脒基铵)乙基]氨基}吡啶-3-羧酸叔丁酯(451毫克，1.0毫摩尔)和无水乙醇(4毫升)、1.0M乙氧基钠乙醇溶液(1.2毫升)。80℃加热混合物过夜。真空除去溶剂。在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配剩余物。真空浓缩有机层。将剩余物溶于乙腈。加入水，得到固体状的标题化合物(230毫克)。
HPLC：25.90分钟(纯度80％)
MS：MH+＝489 C26H28N6O4＝488g/mol
实施例70
6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基] 吡啶-3-羧酸的合成
将6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-羧酸叔丁酯(在实施例62中制备，220毫克)与100％TFA在室温下振摇1小时。真空除去TFA。将剩余物溶于乙腈，加入水。无沉淀形成。加入几滴浓氢氧化铵。滴加冰醋酸，直到形成白色固体。然后过滤混合物，得到白色固体状标题化合物(180毫克，干燥后)。
MS：MH+＝433 C22H20N6O4＝432g/mol
NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.80(s，1H)，8.58(s，1H)，7.85(d，2H)，7.80(m，1H)，7.60(d，2H)，6.50(d，1H)，4.05(q，2H)，3.55(m，4H)，1.05(t，3H)
实施例71
6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基] 吡啶-3-羧酸甲酯的合成
步骤1：将6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-羧酸(实施例70中制备，120毫克)溶于亚硫酰氯(3毫升)中，然后在50℃保温0.5小时。真空除去溶剂，得到粗2-({2-[(5-(氯羰基)(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯。将该混合物溶于无水二氯甲烷(4毫升)。
步骤2：用无水甲醇(1毫升)处理步骤1中制备的酰氯溶液(1.0毫升)。在室温下放置约1小时，真空除去溶剂，得到标题化合物。
HPLC：20.90分钟(纯度95％)
MS：MH+＝447 C23H22N6O4＝446g/mol
实施例72
4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[5-(吗啉-4-基羰基)(2-吡啶基)]氨基}乙基) 氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
在室温下用吗啉(150微升)的二氯甲烷溶液(1毫升)处理实施例71步骤1中制备的2-({2-[(5-(氯羰基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液(由实施例71步骤1制备)(1.0毫升)。1小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物。
HPLC：19.63分钟(纯度96％)
MS：MH+＝502 C26H27N7O4＝501g/mol
实施例73
4-(4-氰基苯基-2-{[2-({5-硝基-6[苄基氨基](2-吡啶基)}氨基)乙基] 氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
步骤1：根据von Bebenberg，Chemiker-Zeitung，103：387(1979)描述的方法(在此引入以供参考)，制备了6-氯-3-硝基(2-吡啶基))苄胺。将该胺(1.8克)与乙二胺(5毫升)在乙腈(15毫升)中100℃加热3.5小时。真空除去溶剂，在二氯甲烷和2.5M氢氧化钠水溶液之间分配剩余物。用二氯甲烷再抽提水层三次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，干燥，真空浓缩，得到黄色固体。
NMR(300MHz，CDCl3)：8.10(d，1H)，7.2-7.4(m，5H)，5.80(s，1H)，4.80(ABq，2H)，3.42(m，2H)，2.85(m，2H)
步骤2：用4-甲基苯磺酸苯并三唑甲脒盐(1.52克)和DIEA(800微升)在乙腈(15毫升)中室温处理步骤1的胺(1.31克)过夜。用乙醚稀释混合物，然后过滤，得到胍，黄色固体状4-甲基苯磺酸氨基[2-({5-硝基-6-[苄基氨基](2-吡啶基)}氨基)乙基]甲脒盐。
NMR(300MHz，DMSO-d6)；8.02(d，1H)，7.72(d，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.10(d，2H)，6.00(d，1H)，4.78(ABq，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，2.25(s，3H)
步骤3：在THF(1毫升)中70加热3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(65毫克，0.3毫摩尔)和DMFDMA(60微升)3小时。然后，将该溶液加到步骤2制备的胍(150毫克，0.3毫摩尔)、无水乙醇(1毫升)和1.0M乙氧基钠的乙醇溶液(0.35毫升)中，80℃加热过夜。真空除去溶剂。在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配剩余物。真空浓缩有机层。将剩余物溶于乙腈。加入水，得到黄色固体状标题化合物。
HPLC：34.06分钟(纯度98％)
MS：MH+＝539 C28H26N8O4＝538g/mol
实施例74
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D00981
1.1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮的制备
将2，4-二氯苯甲酰氯(9.75M)的二氯甲烷溶液(75毫升)用30分钟滴加到2-甲基咪唑(2)(0.49M)的二氯甲烷(500毫升)和N，N-二异丙基乙基胺(Hünig’s碱)(136毫升)溶液中，一边搅拌。(参考Macco，A.A.；Godefroi，E.F.；Drouen，J.J.M.，有机化学杂志，1075，40，252-255)。在加入过程中，用冰水浴冷却反应混合物。然后加热混合物，回流3.5小时。形成稠厚的略带红色的黑色混合物。为了稀释该稠厚不均匀反应物，一边搅拌，一边按需要加入额外二氯甲烷(500毫升)。加入冷却的二氯甲烷(500毫升)后，将溶液转移到分液漏斗中。用蒸馏水洗涤有机层(3 x 200毫升)。形成乳液，放置15分钟或过滤后其分层。减压直接浓缩含水有机层，而不干燥。然后真空干燥固体产物数小时。
在干燥固体(如上所述)中加入冰醋酸和浓盐酸溶液(2:1 v/v，500-600毫升)。然后回流搅拌混合物约75分钟。通过旋转式蒸发除去醋酸。在固体剩余物中加入蒸馏水(800毫升)和苯(400毫升)，剧烈搅拌15分钟。滤去固体，将滤液转移到分液漏斗中。在弃去有机层后，用苯(4 x 150毫升)洗涤水层。将水层转移到大烧杯(4升)中，用异丙醚(100毫升)稀释。小心加入碳酸氢钠，碱化搅拌混合物(pH7-8)，形成白色固体。再搅拌2小时后，滤出固体，用蒸馏水(3 x 60毫升)、异丙醚(2 x 60毫升)洗涤，真空干燥过夜，得到1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮，产率为56％。
2.(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑-2-基丙-2-烯-1- 酮的制备
70-75℃搅拌N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(150毫升)中的1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮(0.39M)2.5小时。然后减压除去DMFDMA，在高真空下干燥数小时，得到定量产率的橙黄色固体4。一般不经纯化，使用产物(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑-2-基丙-2-烯-1-酮。
3.氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐的制备
将乙腈(500毫升)中的2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(0.47M)(购自Aldrich，或通过实施例{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺，或实施例6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈中的过程，使乙二胺和2-氯-5-硝基吡啶反应来制备)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.47M)的混合物70-80℃搅拌过夜(约20小时)。冷却后，过滤收集黄色沉淀。用乙腈(3 x 100毫升)、乙醚(3 x 100毫升)充分洗涤黄色固体，真空干燥，得到产率为87％的氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，盐酸盐。
4.[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将乙氧基钠(0.59M)的无水乙醇溶液(100毫升)加到(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑-2-基丙-2-烯-1-酮(0.23M)和氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，盐酸盐(0.23M)(溶于无水乙醇(260毫升))中的混合物中，一边搅拌。在室温下搅拌反应物15分钟，然后75-80℃搅拌2.5小时。冷却后，过滤收集黄色沉淀。滤液保存用于产物的进一步分离和纯化。用无水乙醇(3 x 50ml)、蒸馏水(3 x 50ml)和乙醚(3 x 50ml)洗涤固体产物。真空干燥黄色固体过夜，得到52.7％产率的最终产物[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：20.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝471(C20H16C12N8O2+H＝471)
实施例75
{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪 唑-2-基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D00991
用对于[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺(见实施例74)的通用方法制备了{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺，不同之处注于下文。
1.2-(2-氨基乙基)氨基-6-氨基-5-硝基吡啶的制备
在氩气下75-80℃搅拌乙腈(70毫升)中的的2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(0.52M)，和乙二胺(40毫升)的混合物过夜(约20小时)。减压除去乙二胺。用1M氢氧化钠溶液(50毫升)碱化剩余溶液。用氯化钠饱和水溶液，用95％乙酸乙酯和5％甲醇溶液萃取，再用95％乙腈和5％甲醇(各3 x 150ml)。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(2 x 75ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用乙醚研磨粗黄色固体(2 x 25ml)，真空干燥过夜，得到99％产率的2-(2-氨基乙基)氨基-6-氨基-5-硝基吡啶。
2.氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐
将2-(2-氨基乙基)氨基-6-氨基-5-硝基吡啶(0.44M)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.44M)在乙腈(75毫升)中的混合物75-80℃搅拌过夜(约24小时)。冷却，过滤收集黄色固体。用乙腈(3 x 50ml)、乙醚(3 x 50ml)充分洗涤黄色固体，真空干燥过夜，得到作为盐酸盐的氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒(82％产率)。
3.{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- 咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的制备
将乙氧基钠(0.5M)的无水乙醇溶液(8毫升)加到(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑-2-基丙-2-烯-1-酮(0.57M)和氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，盐酸盐(0.58M)和无水乙醇(7毫升)的混合物中，一边搅拌。然后将反应物加热到75-80℃ 2小时。冷却后，过滤收集黄色沉淀。贮存滤液，以便进一步分离和纯化最终产物。用无水乙醇(3 x 10ml)、蒸馏水(3 x 10ml)和乙醚(3 x 10ml)洗涤固体产物。真空干燥黄色固体过夜，得到70％产率的{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：18.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝486.2(C20H17Cl2N9O2+H＝486)
实施例76
6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶- 3-甲腈的制备
Figure C01818425D01011
1.(2-咪唑基乙酰基)苯甲腈的制备
将4-(2-氯乙酰基)苯甲腈(0.5M)和咪唑(1.5M)混合物的CH3CN溶液(200毫升)在60℃搅拌加热14小时。减压除去溶剂。用二氯甲烷(250毫升)和水(100毫升)稀释剩余物，搅拌混合物30分钟。滤去固体杂质后，除去水层，弃去。依次用水(60毫升)、饱和NaHCO3水溶液(60毫升)、水(60毫升)、盐水(60毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。真空干燥暗色油过夜，得到产率为90％的4-(2-咪唑基乙酰基)苯甲腈。
2.4-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑基丙-2-烯酰基]苯甲腈的制备
75℃搅拌4-(2-咪唑基乙酰基)苯甲腈(0.30M)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)(80毫升)的混合物12小时。然后减压除去DMFDMA，高真空干燥数小时，得到定量产率的橙黄色固体4-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑基丙-2-烯酰基]苯甲腈。一般不经进一步纯化使用该烯胺酮产物。
3.氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，盐酸盐)的制备
可在制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的过程中找到材料氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，盐酸盐的制备方法。
4.6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡 啶-3-甲腈的制备
将乙氧基钠(0.66M)的无水乙醇溶液(8毫升)加到4-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑基丙-2-烯酰基]苯甲腈(0.33M)、氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，盐酸盐(0.33M)和无水乙醇(15毫升)的混合物中，一边搅拌。然后将反应物加热到75-80℃2.5小时。冷却后，用乙酸乙酯(400毫升)稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)、蒸馏水(2 x 100毫升)、盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上用快速层析纯化粗产物。跑柱开始用1：1的乙酸乙酯比己烷，然后用乙酸乙酯，直到所有迅速泳动的杂质被除去。用溶于乙酸乙酯的1.5％甲醇洗脱产物。用溶于乙酸乙酯的5％甲醇作为溶剂系统，通过TLC监测柱。浓缩适当的级分。真空干燥近于纯白的固体，得到产率为40％的6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：18.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝473.1(C22H17N9+H＝473)
实施例77
(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基) 甲酰胺的制备
1.N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺的制备
将[(叔丁基)氧羰氧基]甲酸叔丁酯(Boc2O)(181克，830毫摩尔)的二氯甲烷溶液(1升)缓慢加到室温下的机械搅动的乙二胺(250克，4.16毫摩尔)的二氯甲烷(2.5升)溶液中。24小时后，用水(3 x 500毫升)、盐水(500毫升)洗涤反应溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。获得产率为50％的纯产物N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺。
2.N-[2-(脒基氨基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺，氯化氢的制备
将部分固体1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(91.10克，624毫摩尔)加到搅拌中的80℃的N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(100克，624毫摩尔)的CH3CN(1升)溶液中。24小时后，减压除去溶剂。用乙醚(3 x 100ml)研磨剩余物，真空干燥。获得产率为100％以上的胍N-[2-(脒基氨基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺，氯化氢，含有少量吡唑。不经进一步纯化使用该胍。
3.(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙 基)甲酰胺的制备
将NMP(5毫升)中的4-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑基丙-2-烯酰基]苯甲腈(8.0克，30.0毫摩尔)加到NMP(15毫升)中的N-[2-(脒基氨基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺，氯化氢(13.8克，45毫摩尔)和Cs2CO3(11.72，36.0mmol)搅拌的混合物中。将反应物加热到100℃，48小时。然后使反应物用HPLC监测。完成后，将反应物在水(50毫升)和二氯甲烷(250毫升)之间分配。分离有机层，用水(2 x 50ml)、盐水(50ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用快速层析纯化产物，用溶于二氯甲烷的10％甲醇洗脱。在除去溶剂和真空干燥后，获得10.08克产率为83％的暗红色玻璃状(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲酰胺。
实施例78
4-{5-咪唑基-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧 啶-4-基}苯甲腈的制备
Figure C01818425D01031
用对6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈(60406)(见实施例76)的一般方法制备4-{5-咪唑基-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈。不同之处注于下文。
1.N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺的制备
将[(叔丁基)氧羰氧基]甲酸叔丁酯(Boc2O)(0.83M)的二氯甲烷溶液(1升)缓慢(3小时)加到室温下的机械搅动的乙二胺(1.66M)的二氯甲烷(2.5升)溶液中。24小时后，用水(3 x 500毫升)、盐水(500毫升)洗涤反应溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。获得产率为50％的纯N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺。
2.N-[2-(脒基氨基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺，氯化氢的制备
将部分固体1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(91.10克，624毫摩尔)加到搅拌中的80℃的N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(0.62M)的CH3CN(1升)溶液中。24小时后，减压除去反应物的溶剂。用乙醚(3 x 100ml)研磨剩余物，真空干燥。获得产率为100％以上的胍N-[2-(脒基氨基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺，氯化氢，含有少量吡唑。不经进一步纯化使用该胍。
3.(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙 基)甲酰胺的制备
将NMP(5毫升)中的4-[(2E)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑基丙-2-烯酰基]苯甲腈(6M)加到NMP(15毫升)中的N-[2-(脒基氨基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺，氯化氢(3M)和Cs2CO3(2.4)搅拌的混合物中。将反应物加热到100℃，48小时。然后使反应物用HPLC跟踪。完成后，将反应物在水(50毫升)和二氯甲烷(250毫升)之间分配。分出有机层，用水(2 x 50ml)、盐水(50ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用快速层析纯化产物，用溶于二氯甲烷的10％甲醇洗脱。在除去溶剂和真空干燥后，获得产率为83％的暗红色玻璃状(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲酰胺。
4.4-{2-[(2-氨[基乙基)氨基]-5-咪唑基嘧啶-4-基}苯甲腈的制备
在室温下，将3MHCl水溶液(15-30毫升)加到搅拌的(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基甲酰胺(0.15M)的CH3CN(50毫升)溶液中，直到反应物稍变浑浊。16小时后，在二氯甲烷(200毫升)和1MHCl(200毫升)之间分配反应物。分离层，用二氯甲苯(3 x 200毫升)萃取水层。小心用固体NaHCO3将水层碱化到pH7-8。形成可滤出，并溶于CH3CN(100ml)的固体。用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过在硅胶上进行快速层析，纯化粗产物。首先用1：1的二氯甲烷/甲醇混合物，然后用5％TEA/10％水/85％甲醇的混合物洗脱柱，洗脱出产物。浓缩合适的级分。真空干燥暗黄色玻璃过夜，得到产率为89％的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-5-咪唑基嘧啶-4-基}苯甲腈。
5.4-{5-咪唑基-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基] 嘧啶-4-基}苯甲腈的制备
将溶于DMA(500微升)的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-5-咪唑基嘧啶-4-基}苯甲腈(30毫克，0.098毫摩尔)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(18毫克，0.098毫摩尔)，和Hünig’s碱(70微升，0.4毫摩尔)的混合物加热到80℃。搅拌12小时后，用乙酸乙酯(10毫升〕稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 5ml)、水(3 x 5ml)、盐水(5ml)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用反相柱和水/乙腈梯度，通过制备级HPLC纯化产物。获得产率为5％的近乎白色的固体状产物4-{5-咪唑基-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈。
HPLC：16.3分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝451.2(C22H17F3N8+H＝451)
实施例79
4-{5-咪唑基-2-[(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4- 基}苯甲腈的制备
将溶于DMA(500微升)的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-5-咪唑基嘧啶-4-基}苯甲腈(30毫克，0.098毫摩尔)、(4-硝基苯基)磺酰氯(22毫克，0.1毫摩尔)，和Hünig’s碱(70微升，0.4毫摩尔)的混合物加热到80℃。搅拌12小时后，用乙酸乙酯(10毫升〕稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 5ml)、水(3 x 5ml)、盐水(5ml)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用LCMS和HPLC纯化得到纯度约90％，重27毫克(56％产率)的产物4-{5-咪唑基-2-[(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈。
实施例80
N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)(3-硝基苯基) 甲酰胺的制备
室温搅拌DMA(500微升)中的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-5-咪唑基嘧啶-4-基}苯甲腈(30毫克，0.098毫摩尔)、3-硝基苯甲酸(17毫克，0.1毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氯化氢(EDC)(19毫克，0.1毫摩尔)、水合1-羟基苯并三唑(HOBT)(14毫克，0.1毫摩尔)、和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(12毫克，0.1毫摩尔)的混合物。12小时后，用乙酸乙酯(10毫升〕稀释反应物，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 5ml)、水(3 x 5ml)、盐水(5ml)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用LCMS和HPLC纯化得到纯度约95％，重32毫克(70％产率)的产物N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)(3-硝基苯基)甲酰胺。
实施例81
[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01061
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将溶于DMF的1毫摩尔2，4-二氯苯甲酰甲基氯以14小时在室温下滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后通过用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应物，用乙醚研磨，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮。
3.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，得到2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75℃搅拌2小时，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化获得的产物[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：5.704分钟(纯度100％)
MS：MH+＝435.1
实施例82
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-吗 啉-4-基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D01071
1.1-(2，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙-1-酮的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基氯用14小时在室温下滴加到溶于DMF的10毫摩尔吗啉中。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取3次溶液，用硫酸钠干燥，通过柱层析，用50％乙酸乙酯和50％己烷洗脱，得到1-(2，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙-1-酮。
2.(2E)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吗啉-4-基-丙-2-烯-1- 酮的制备
将1毫摩尔1-(2，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙-1-酮在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化，获得(2E)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吗啉-4-基-丙-2-烯-1-酮。
3.{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- 吗啉-4-基嘧啶-2-基]胺的制备
将1毫摩尔(2E)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吗啉-4-基-丙-2-烯-1-酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF中，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化，获得{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-吗啉-4-基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：9.367分钟(纯度100％)
MS：MH+＝505
实施例83
1-{2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2，5-二酮的制备
Figure C01818425D01081
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基在室温下，用14小时滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应物，用乙醚研磨纯化，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3二酮。
3.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF中，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液，用硫酸钠干燥，得到2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-[2-({2-[6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-[2-({2-[6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
5.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[2-({2-[6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75℃搅拌2小时，然后通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
6.1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2，5-二酮的制备
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、和2毫摩尔琥珀酸、4毫摩尔HBTU和5毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺加到溶液中，室温搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，通过柱层析5-10％甲醇/二氯甲烷纯化，获得1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2，5-二酮。
HPLC：8.917分钟(纯度100％)
MS：MH+＝517.1
实施例84
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌 嗪基嘧啶-2-基]胺的制备
1.4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]哌嗪羧酸叔丁酯的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基氯在室温下，用14小时滴加到溶于DMF的1.2毫摩尔哌嗪羧酸叔丁酯和1.2毫摩尔Cs2CO3中。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，通过柱层析，用50％乙酸乙酯和50％己烷洗脱，得到4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]哌嗪羧酸叔丁酯。
2.4-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}哌嗪 羧酸叔丁酯的制备
将1毫摩尔4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]哌嗪羧酸叔丁酯在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化，获得4-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}哌嗪羧酸叔丁酯。
3.4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]哌嗪羧酸叔丁酯的制备
将1毫摩尔4-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}哌嗪羧酸叔丁酯、1毫摩尔氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF中，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化，获得4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]哌嗪羧酸叔丁酯。
4.{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- 哌嗪基嘧啶-2-基]胺的制备
将1毫摩尔4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]哌嗪羧酸叔丁酯在3M溶于MeOH的HCl中60℃加热1小时，真空浓缩，获得{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：5.27分钟(纯度100％)
MS：MH+＝504.2
实施例85
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑 基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D01111
1.2-溴-1-(4-乙基苯基)乙-1-酮的制备
将20毫摩尔1-(4-乙基苯基)乙-1-酮、1毫升浓盐酸在氮气下在20毫升乙醚中0℃混合。在该溶液中，滴加溶于20毫升氯仿的20毫摩尔Br2溶液，放置4小时，真空浓缩，得到2-溴-1-(4-乙基苯基)乙-1-酮。
2.1-(4-乙基苯基)-2-咪唑基乙-1-酮的制备
将1毫摩尔溶于乙腈的2-溴-1-(4-乙基苯基)乙-1-酮在室温下用14小时滴加到5.5毫摩尔溶于乙腈的咪唑啉中。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，获得1-(4-乙基苯基)-2-咪唑基乙-1-酮。
3.(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-乙基苯基)-2-咪唑基丙-2-烯-1-酮的制 备
将1毫摩尔1-(4-乙基苯基)-2-咪唑基乙-1-酮在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时，真空浓缩，获得(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-乙基苯基)-2-咪唑基丙-2-烯-1-酮。
4.{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-乙基苯基)-5-咪 唑基嘧啶-2-基]胺的制备
将1毫摩尔(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(4-乙基苯基)-2-咪唑基丙-2-烯-1-酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF中，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化，获得{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：7.733分钟(纯度100％)
MS：MH+446.2
实施例86
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- (4-吡啶基)嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D01121
如Suzuki等，″甲基吡啶的简便二苯甲酰化″，杂环化学杂志，22(6)：1487-9(1985)合成了1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-吡啶基)乙-1-酮。将1毫摩尔1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-吡啶基)乙-1-酮在纯DMF-DMA中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化剩余物。用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐(160毫克，0.58毫摩尔，1当量)和烯胺酮(2E)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮(202毫克，0.58毫摩尔)和Cs2CO3(246毫克，1.3当量)在5毫升DMF中95℃6小时。真空浓缩，用乙酸乙酯萃取，获得粗产物，将其通过柱层析，用溶于二氯甲烷的10％甲醇洗脱，得到冻干后呈黄色粉末状的{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)嘧啶-2-基]胺。
HPLC：6.32分钟(纯度100％)
MS：MH+＝497
实施例87
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5- [5-(三氟甲基)(1，2，3，4-四唑基)]嘧啶-2-基}胺的制备
Figure C01818425D01131
根据四面体通信38(7)：1257-1260中出版的程序制备了三氟甲基四唑。将四氯硅烷(5毫摩尔)和溶于无水乙腈(10毫升)中的叠氮化钠(15毫摩尔)和三氟甲基乙酰胺(5毫摩尔)在排除水汽的条件下回流，并搅拌。将反应混合物倒到冰冷的碳酸钠溶液中，用氯仿萃取(3 X 20ml)。减压蒸馏，除去溶剂，得到三氟甲基四唑(MS：MH-＝136.7)，其可不经进一步纯化使用。在DMF(2毫升)中回流三氟甲基四唑(1毫摩尔)、Cs2CO3(1.3毫摩尔)和1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮(1毫摩尔)过夜。冷却反应混合物，真空浓缩，然后萃取入乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥。用硅胶柱层析，进一步纯化抽提物，得到1-(2，4-二氯苯基)-2-[5-(三氟甲基)(1，2，3，4-四唑基)]乙-1-酮。将1毫摩尔1-(2，4-二氯苯基)-2-[5-(三氟甲基)(1，2，3，4-四唑基)]乙-1-酮在纯DMF-DMA中80℃加热6小时。真空浓缩混合物，用乙醚研磨纯化。将1毫摩尔上述烯胺酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF中，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，萃取入乙酸乙酯，溶剂蒸发后，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化剩余物，获得冻干后呈黄色粉末状的{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)(1，2，3，4-四唑基)]嘧啶-2-基}胺。
MS：MH+＝556.0
HPLC：10.77分钟(纯度98.3％)
实施例88
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- (4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D01141
将8毫升DMF中的1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮(1毫摩尔)和甲基哌嗪(4毫摩尔)室温下搅拌8小时。真空浓缩反应混合物，萃取入乙酸乙酯，用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩后，通过柱层析，用溶于二氯甲烷的10％甲醇洗脱，纯化剩余物，得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙-1-酮。将这种乙酮置于DMFDMA中，80℃加热6小时。冷却反应混合物，真空浓缩，通过柱层析纯化含有烯胺酮的剩余物。将1毫摩尔上面获得的烯胺酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐和3毫摩尔Cs2CO3悬浮在DMF中，90℃加热14小时。冷却反应物，真空浓缩。在水和乙酸乙酯之间分配剩余物，分离层。用硫酸钠干燥有机层，除去溶剂后，将其在硅胶上层析，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱，得到冻干后呈黄色粉末的{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]胺。
LCRT 5.193分钟(95.3％)
MS：MH+＝518.2
实施例89
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01142
将8毫升DMF中的1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮(1毫摩尔)和甲基哌嗪(4毫摩尔)室温下搅拌8小时。然后真空浓缩反应混合物，萃取入乙酸乙酯，用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩剩余物后，通过柱层析，用溶于二氯甲烷的10％甲醇洗脱纯化，得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙-1-酮。将1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙-1-酮在纯DMFDMA中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化获得烯胺酮。将1毫摩尔上面获得的烯胺酮、1毫摩尔氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐和1.3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF中，90℃加热14小时。冷却反应物，真空浓缩。加入水，然后用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机层。溶剂蒸发后，通过柱层析，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱纯化剩余物，得到冻干后呈黄色粉末状的[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：5.933分钟(纯度>95％)
MS：MH+＝503.1
实施例90
4-[6-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基] 苯甲腈的制备
根据Wierenga(杂环，23：1687(1985))的程序，将9.45克(0.034摩尔)S-甲基异脲硝酸盐、13.57克(0.062摩尔)3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和8.0克(0.142摩尔)氢氧化钾悬浮在40毫升水中，将不均匀混合物搅拌18小时。然后过滤混合物，用大量水洗涤固体。干燥固体，从5％二甲基甲酰胺/乙醇中重结晶，提供2.47克(34％)无色固体状的4-(2-氨基-4-氧代-1，3-噁嗪-6-基)苯甲腈。
将44毫升DMF、3.81克(17.89毫摩尔)4-(2-氨基-4-氧代-1，3-噁嗪-6-基)苯甲腈和8.57克(53.63毫摩尔)N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺的溶液50℃加热3小时。然后真空(0.5毫米汞柱)浓缩反应物，用冷乙醇研磨得到的黄色固体。过滤得到的悬液，用大量乙醇洗涤固体。这得到4.51克(71％)白色固体状(叔丁氧基)-N-(2-{[6-(4-氰基苯基)-4-羟基嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲酰胺。
在4.01克(叔丁氧基)-N-(2-{[6-(4-氰基苯基)-4-羟基嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲酰胺、4.82克(13.5毫摩尔)N-苯基三氟磺酰亚胺的40毫升吡啶溶液中，加入4.03克(12.4毫摩尔)无水碳酸铯。室温搅拌得到的悬液18小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯充分萃取水层，用5％盐酸、水和盐水洗涤合并的有机层。浓缩和层析(硅胶、乙醚，Rf＝0.40)得到1.50克胶状固体状的2-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-6-(4-氰基苯基)嘧啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯。
将2-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-6-(4-氰基苯基)嘧啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯(134毫克，0.275毫摩尔)溶于2M咪唑的N-甲基吡咯烷酮溶液，将得到的溶液90℃加热18小时。冷却溶液，加入水，用乙酸乙酯充分萃取悬液。浓缩合并的有机层得到粗固体，经层析(硅胶，0.5％氢氧化铵/5％甲醇/二氯甲烷)，得到66毫克近乎白色的固体状(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-6-咪唑-4-基嘧啶-4-基]氨基}乙基)甲酰胺。
以下列方法除去叔丁氧基保护基团：将如上所述制备的(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-6-咪唑基-4-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲酰胺溶于无水三氟乙酸(2毫升)，室温搅拌2小时。浓缩，得到47.8毫克作为其(2x)三氟乙酸盐的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-6-咪唑-4-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯甲腈。
将如上所述制备的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-6-咪唑-4-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯甲腈三氟乙酸盐(48毫克，0.074毫摩尔)溶于0.5毫升乙腈，并加入2-氯-5-硝基吡啶(12毫克，0.074毫摩尔)。80℃加热混合物18小时，然后浓缩。层析剩余物(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到5.1毫克(15％)淡黄色固体状的4-[6-咪唑-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈。
HPLC[方法AZ-S]7.25分钟(100％)，1HNMR；
MS：(m+H)/z，428。
实施例91
4-[6-吗啉-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基] 苯甲腈的制备
将2-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-6-(4-氰基苯基)嘧啶-4-基(三氟甲基)磺酸酯(134毫克，0.275毫摩尔)溶解在2M吗啉的乙腈溶液中，90℃加热混合物18小时。冷却溶液，加入水，用乙酸乙酯充分萃取悬液。浓缩合并的有机层得到粗固体，经层析(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)，提供了234毫克近乎白色的固体状(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲酰胺。以下列方法除去叔丁氧基保护基团：将如上所述制备的(叔丁氧基)-N-(2-{[4-(4-氰基苯基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲酰胺溶于无水氯化氢的二噁烷溶液(2毫升2M溶液)，室温搅拌2小时。浓缩，得到134毫克作为其(2x)盐酸盐的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-6-咪唑-4-基嘧啶-4-基}苯甲腈。
将如上所述制备的4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-6-咪唑-4-基嘧啶-4-基}苯甲腈三氟乙酸盐(50毫克，0.14毫摩尔)溶于0.25毫升乙腈，并加入2-氯-5-硝基吡啶(22毫克，0.074毫摩尔)。80℃加热混合物18小时，然后浓缩。层析剩余物(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到5.1毫克(15％)淡黄色固体状的4-[6-吗啉-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈。
HPLC[方法AZ-S]7.20分钟(100％)，1HNMR；
MS：(m+H)/z，447。
实施例92
[5-苯并三唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
将1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮(10.0克，44.63毫摩尔)、苯并三唑(10.6克，89.3毫摩尔)和三乙胺(9.0克，89.3毫摩尔)的140毫升乙腈溶液回流18小时。真空除去乙腈，将剩余物溶于乙酸乙酯。加入水，用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机物，干燥并浓缩，得到淡棕色固体。从乙酸乙酯中重结晶，得到4.8克(35％)无色固体，鉴定为2-苯并三唑基-1-(2，4-二氯苯基)乙-1-酮。
将2-苯并三唑基-1-(2，4-二氯苯基)乙-1-酮溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5毫升)，将溶液回流8小时。蒸发溶剂，得到空气敏感性的红色固体状2-苯并三唑基-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，其不经进一步纯化，用于下一步。
将2-苯并三唑基-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮溶于64毫升N-甲基吡咯烷酮和6.82克(20.9毫摩尔)碳酸铯，并加入4.19克(16.12毫摩尔)氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐。100℃加热所得悬液18小时。然后冷却反应物，在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用水洗涤合并的有机层两次，用盐水洗涤一次。浓缩合并的有机层，从5％乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到4.25克(65％)淡黄色固体状的[5-苯并三唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]11.56分钟(100％)，1HNMR；
MS：(m+H)/z，522。
实施例93
[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺的制备
1.4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]哌嗪羧酸叔丁酯的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基氯在室温下，用14小时滴加到DMF中的1毫摩尔哌嗪羧酸叔丁酯和1.2毫摩尔Cs2CO3中。真空浓缩反应物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用50％乙酸乙酯和50％己烷洗脱纯化，获得4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]哌嗪羧酸叔丁酯。
2.4-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}哌嗪 羧酸叔丁酯的制备
将1毫摩尔4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]哌嗪羧酸叔丁酯在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化，得到4-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}哌嗪羧酸叔丁酯。
3.4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]哌嗪羧酸叔丁酯的制备
将1毫摩尔4-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}哌嗪羧酸叔丁酯、1毫摩尔氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲酰胺、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷纯化，获得4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪羧酸叔丁酯。
4.[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪羧酸叔丁酯在溶于MeOH的3M HCl中60℃加热1小时，并真空浓缩，获得[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：7.683分钟(纯度100％)
MS：MH+＝489.1
实施例94
1-[2-({2-[(氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯 苯基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮的制备
Figure C01818425D01191
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基氯在室温下，用14小时滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮。
3.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，获得2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
5.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75搅拌2小时，然后经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
6.1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮的制备
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、和2毫摩尔甲基亚氨基乙酸、4毫摩尔HBTU和5毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺加到溶液中，室温搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮。
HPLC：7.560分钟(纯度99％)
MS：MH+＝546.1
实施例95
1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吗啉-4-基吡咯烷-2，5-二酮的制备
Figure C01818425D01211
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基氯在室温下，用14小时滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮。
3.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，获得2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
5.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75搅拌2小时。浓缩反应物，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
5.1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮的制备
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、和2毫摩尔马来酐室温搅拌4小时。在溶液中加入2毫摩尔HBTU和3毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺，室温放置6小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮。
6.1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吗啉-4-基吡咯烷-2，5-二酮的制备
将大量过量的吗啉加入1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮的干净组分，真空浓缩，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吗啉-4-基吡咯烷-2，5-二酮。
HPLC：8.133分钟(纯度100％)
MS：MH+＝602.2
实施例96
1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧 啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮的制备
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基氯在室温下，用14小时滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮。
3.2-{N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基} 氨基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，获得2-{N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨 基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
5.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75搅拌2小时，然后经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
6.1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮的制备
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、和2毫摩尔甲基亚氨基乙酸、4毫摩尔HBTU和5毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺基加到溶液中，室温搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮。
HPLC：12.850分钟(纯度100％)
MS：MH+＝531.2
实施例97
1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3-(二甲基氨基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
Figure C01818425D01241
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔溶于DMF的2，4-二氯苯甲酰甲基氯在室温下，用14小时滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚纯化，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮。
3.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，并在90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，获得2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
5.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75搅拌2小时，然后经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
6.1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮的制备
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺和2毫摩尔马来酐室温搅拌4小时。将2毫摩尔HBTU和3毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺基加到溶液中，室温放置6小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮。
7.1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-(二甲基氨基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将大量过量的吗啉加入1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮的干净组分，真空浓缩。
HPLC：5.215分钟(纯度95％)
MS：MH+＝560.2
实施例98
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪 唑基(2-吡啶基)]胺的制备
Figure C01818425D01261
1.1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑基乙-1-酮的制备
将溶于CH3CN(500毫升)的1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮(0.95M)和咪唑(2.68M)的搅拌的溶液75℃加热14-16小时。减压除去产物中的溶剂。用二氯甲烷(1升)和水(400毫升)稀释，将混合物搅拌30分钟。滤去固体杂质后，除去水层，弃去。依次用水(300毫升)、饱和NaHCO3水溶液(300毫升)、水(300毫升)、盐水(200毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。真空干燥带红色的黑色油过夜，得到产率为90％的1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑基乙-1-酮。
2.5-(2，4-二氯苯基)-4-咪唑基-5-氧代戊酸乙酯的制备
将1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑基乙-1-酮(0.80M)按需要加热溶解在搅拌的THF(250毫升)和无水乙醇(250毫升)混合物中。冷却至室温后，加入氢氧化钾(0.20M)，然后通过加样漏斗用10分钟加入丙烯酸乙酯(45.8毫升)。用室温水浴在前30分钟冷却放热反应。搅拌14-16小时后，用冰醋酸(10毫升)中和反应物，并减压浓缩。将剩余的带暗红色的黑色浆状物溶于无水乙醇(100毫升)，再次减压浓缩，得到产率为108％的5-(2，4-二氯苯基)-4-咪唑基-5-氧代戊酸乙酯(2)。粗物质混有钾盐，不经进一步纯化使用。
3.6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-1，3，4-三氢吡啶-2-酮的制备
将5-(2，4-二氯苯基)-4-咪唑基-5-氧代戊酸乙酯(0.51M)的混合物溶于冰醋酸(245毫升)、甲苯(135毫升)和无水乙醇(405毫升)中。在搅拌的溶液中加入乙酸铵(3.07M)和火焰干燥的
Figure C01818425D0127155356QIETU
粉末分子筛(145克)。在氩气下，90-95℃搅拌得到的混合物44-46小时。加热24小时后，加入其它试剂，包括：乙酸铵(0.51M)、乙酸(41毫升)、和火焰干燥的
Figure C01818425D0127155405QIETU
粉末状分子筛(24克)。冷却时加入甲醇(200毫升)后，搅拌15分钟。滤去分子筛，用乙醇洗涤(2x150毫升)。减压浓缩滤液。在粗材料中加入二氯甲烷(1.5升)。然后用5-10％氢氧化钠溶液(3 x 500ml)洗涤有机层至碱性。然后用蒸馏水(3 x 400ml)、饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。真空干燥带红色的橙色固体，得到102克粗产物。在粗产物中加入2％甲醇的乙酸乙酯溶液(90-110ml)。过滤收集得到的固体，用乙酸乙酯洗涤(2x100毫升)。真空干燥近乎白色的固体，得到产率为60％的6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-1，3，4-三氢吡啶-2-酮。
4.6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基一氢吡啶-2-酮的制备
在氩气下，将6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-1，3，4-三氢吡啶-2-酮(0.21M)、氧化硒(IV)(0.63)和冰醋酸(400毫升)在105-110℃搅拌10小时。减压除去乙酸。加入甲醇(500毫升)。混合后，过滤溶液，除去氧化硒剩余物。在甲醇溶液中，加入三水合乙酸铅(II)(99克)和蒸馏水(50毫升)，搅拌1小时。将混合物滤过硅藻土塞(0.25-0.5英寸)。减压浓缩溶液。用硅胶柱纯化粗材料。用乙酸乙酯和缓慢增加，直至最终浓度为8％的甲醇梯度洗脱产物。减压浓缩适当的组分，真空干燥。用少量1：1 甲醇：乙酸乙酯研磨，进一步纯化固体。真空干燥近乎白色的固体，得到产率为68％的6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基一氢吡啶-2-酮。
5.[2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-吡啶基]咪唑的制备
在无水固体6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基一氢吡啶-2-酮(2.40M)中加入N，N-二甲基乙酰胺(6滴)，再加入磷酰氯(20毫升)。在氩气下，105-110℃搅拌反应混合物18-20小时。减压除去磷酰氯。将粗产物置于二氯甲烷(75毫升)中，真空除去溶剂。真空干燥粘稠固体3-4小时，使其成为自由流动固体，得到产率为167％的[2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-吡啶基]咪唑。粗产物污染有含磷剩余物，可不经进一步纯化使用。
6.(2-氨基乙基)[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的制备
在氩气下，将上文制备的粗材料[2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-吡啶基]咪唑用无水冰丙酮冷却至-78℃。非常小心的加入乙二胺(200毫升)，一面使氩气持续流过系统，监测气体和热量的释放。加入乙二胺完毕后，在氩气下105-110℃搅拌反应混合物5-6小时。冷却后，减压除去乙二胺，真空干燥2-3小时。在剩余物质中加入乙腈(100毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(250-300毫升)。在上述搅拌的混合物中，加入碳酸氢钠固体，直到混合物完全饱和。30分钟后，将乙腈(300-350毫升)加到饱和水溶液中。搅拌混合物，分离层，保存水相和有机相部分。用乙腈萃取水层(4 x 250ml)。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥。将剩余物溶于甲醇(70-90毫升)。过滤混合物，除去剩余的盐，减压浓缩。真空干燥近乎白色的固体，得到基于所用的6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基一氢吡啶-2-酮的起始量，产率为97％的(2-氨基乙基)[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺。该物质含有最少量的盐，不经进一步纯化使用。
7.{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5- 咪唑基(2-吡啶基)]胺的制备
在氩气下，将(2-氨基乙基)[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺(0.14M)、6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺(0.14M)、N，N-二甲基乙酰胺(40毫升)和Hünig’s碱(2.5毫升)在85-90℃搅拌12小时。加入乙二胺(3.8毫升)来除去未反应的氯吡啶，在氩气下，再在85-90℃搅拌混合物0.75-1小时。冷却后，用乙酸乙酯(500-600毫升)稀释反应物，用饱和碳酸氢钠(4 x 200毫升)、蒸馏水(3 x 150ml)、饱和氯化钠(150ml)抽提。用硫酸钠简单干燥有机层(2-3分钟)，从而不引起产物沉淀。过滤有机层，浓缩，真空干燥。为了使产物沉淀，加入微量甲醇(3-5ml)，然后加入等体积的乙酸乙酯。使混合物老化2-3小时。通过过滤收集固体，用最小1：1的甲醇/乙酸乙酯(5ml)洗涤，最终用100％乙酸乙酯洗涤(2 x 10ml)。真空干燥黄色固体，得到{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺。
HPLC：19.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝485(C21H18N8O2+H＝485)
实施例99
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙 基)氨基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01291
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的通用方法制备了6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，除了下面标出的一些例外。
1.1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)乙-1-酮的制备
将2，4-二氯苯甲酰氯(7.24M)的二氯甲烷溶液(25毫升)用20分钟滴加到搅拌的2，4-二甲基咪唑(0.80M)的二氯甲烷(75毫升)和N，N-二异丙基乙基胺(Hünig’s碱)(34毫升)溶液中。在加入过程中，用水浴冷却反应混合物。然后加热混合物，回流5小时。反应物颜色变深。减压除去溶剂，真空干燥得到的固体1小时。
在干燥固体(如上所述)中加入冰醋酸和浓盐酸溶液(2：1 v/v，120毫升)。然后回流搅拌混合物约90分钟。通过旋转式蒸发除去醋酸。冷却后，在固体剩余物中加入蒸馏水(200毫升)和甲苯(100毫升)，剧烈搅拌30分钟。滤出固体，用50毫升蒸馏水漂洗，弃去。将滤液转移到分液漏斗中。在弃去有机层后，用甲苯(2 x 100毫升)洗涤水层。将水层转移到大烧杯(2升)中，用异丙醚(50毫升)稀释。小心加入碳酸氢钠，碱化搅拌混合物(pH7-8)，形成粘性的白色固体。加入二氯甲烷(200毫升)，继续搅拌10分钟。分离有机层，再用二氯甲烷(100毫升)萃取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠(100毫升)、蒸馏水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并真空干燥，得到产率为46％的1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)乙-1-酮。
2.(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-甲基咪唑-2-基丙- 2-烯-1-酮的制备
70-75℃搅拌1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)乙-1-酮(0.33M)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(25毫升)的混合物2.5小时。然后减压除去DMFDMA，在高真空下干燥数小时，得到定量产率的橙黄色固体。一般不经纯化，使用烯胺酮产物(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-甲基咪唑-2-基丙-2-烯-1-酮。
3.6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的制备
将乙腈(120毫升)中的2-氯-5-氰基吡啶(0.60M)和乙二胺(85毫升)的混合物75-80℃在氩气下搅拌过夜(约16小时)。减压除去乙二胺，然后真空干燥2-3小时。用1M氢氧化钠溶液(～100毫升)碱化剩余溶液。用氯化钠饱和水溶液，用95％乙酸乙酯和5％甲醇溶液(3 x 150ml)和95％乙腈和5％甲醇(3 x 150ml)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(2 x 70ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用乙醚研磨(2 x 50ml)粗白色到棕褐色固体，真空干燥过夜，得到78％产率的6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
4.氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，盐酸盐的制备
在75-80℃下，搅拌6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈(0.47M)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.47M)、和乙腈(120毫升)约24小时。冷却后，过滤收集沉淀。用乙腈(2 x 100ml)、乙醚(3 x 100ml)充分洗涤白色固体，真空干燥过夜，得到产率为82％的，作为HCl盐的氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒。
5.6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基} 乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的制备
将溶于无水乙醇(15毫升)的乙氧基钠(0.58M)的溶液加到搅拌的(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-甲基咪唑-2-基丙-2-烯-1-酮(0.41M)、氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒(0.43M)和无水乙醇(20毫升)的混合物中。反应加热至75-80℃2.5小时。冷却后，用乙酸乙酯(400毫升)稀释反应物，用饱和NaHCO3(100ml)、蒸馏水(2 x 100ml)、盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。用硅胶快速层析纯化粗产物(～50％纯度)。跑柱开始用1：1的乙酸乙酯比己烷，然后用乙酸乙酯，直到所有迅速泳动的杂质被除去。用溶于乙酸乙酯的1.5％甲醇洗脱产物。用溶于乙酸乙酯的5％甲醇作为溶剂系统，通过TLC监测柱。产物在长波长区具有UV活性，在未染色的TLC板上发蓝光。浓缩适当组分。真空干燥近于纯白的固体，得到6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。产率为28％。
HPLC：20.7分钟(纯度>99％)
MS：M+H＝465.3(C22H18C12N8+H＝465)
实施例100
[5-((1E)-1-吖-2-吗啉-4-基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2- 基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01311
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将溶于DMF的1毫摩尔2，4-二氯苯甲酰甲基氯以14小时在室温下滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后通过用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应物，用乙醚研磨纯化，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮。
3.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲咪、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，得到2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
5.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75℃搅拌2小时，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
6.N-[2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯 苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺的制备
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺和1毫摩尔乙酸酐在THF中，室温搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，通过柱层析用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺。
7.1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙-1-硫酮的制备
将1毫摩尔N-[2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺和2毫摩尔Lawesson’s试剂在2毫升DME中80℃搅拌。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙-1-硫酮。
8.[5-((1Z)-1-吖-2-吗啉-4-基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2- 基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙-1-硫酮在吗啉中加热到90℃，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得[5-((1Z)-1-吖-2-吗啉-4-基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：9.75分钟(纯度100％)
MS：MH+＝546.3
实施例101
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基 (2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01331
1.6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶的制备
在氢化钠(684毫克，28.49毫摩尔)的二甲苯悬液(100毫升)中，在氩气下加入溶于的二甲苯(30毫升)的甲醇(0.98毫升，25.9毫摩尔)。搅拌混合物20分钟。在反应混合物中加入2，6-二氯-3-硝基吡啶(5.0克，25.9毫摩尔)的二甲苯溶液(100毫升)，室温下搅拌过夜。加入水(50毫升)，分离有机层。用水(1 X 50ml)和盐水(2 X 50ml)洗涤有机物，干燥，真空浓缩。用快速色谱(10:1二氯甲烷和丙酮)纯化粗产物，提供所要的化合物，作为淡黄色固体的唯一异构体6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(90％)。
2.[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基 (2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
在[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基乙基胺(20毫克，0.04毫摩尔)的DMF溶液(1毫升)中，加入2-甲氧基-3-硝基-6-氯-吡啶(8.3毫克，0.04毫摩尔)和二异丙基乙基胺(31微升，0.18毫摩尔)。反应混合物在80℃搅拌12小时。真空浓缩粗混合物，进行柱层析(10％甲醇溶于二氯甲烷)，得到亮黄色固体状的[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：3.1分钟(纯度100％)
MS：MH+＝501 C21H18C12N8O3＝500g/mol
实施例102
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺的制备
根据上文所述，用于制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺。
HPLC：3.2分钟(纯度100％)
MS：MH+＝501 C21H18C12N8O3＝500g/mol
实施例103
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基吡啶-2-醇的制备
用氢溴酸(100？l)和乙酸(100？l)处理[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺(7毫克，0.01毫摩尔)，100℃搅拌过夜。真空浓缩混合物，冻干得到暗棕色固体状的6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基吡啶-2-醇。
HPLC：2.7分钟(纯度100％)
MS：MH+＝487 C20H16C12N8O3＝486g/mol
实施例104
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3- 硝基吡啶-2-醇的制备
根据制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基吡啶-2-醇所述的同样程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺(7毫克，0.01毫摩尔)制备了6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基吡啶-2-醇。
HPLC：2.46分钟(纯度100％)
MS：MH+＝487 C20H16C12N8O3＝486g/mol
实施例105
1-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-吡啶基}乙-1-酮的制备
根据制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺如上所述的同样程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基]乙基胺和1-(6-氯-3-吡啶基)-丙酮(如四面体48：9233(1992)中所述制备)制备了1-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-吡啶基}乙-1-酮。
实施例106
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(亚氨基甲氧基甲 基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺和6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基 嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺的制备
用甲醇氨(1毫升)和氯化铵(10毫克)的饱和溶液处理[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-氰基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺(20毫克，0.04毫摩尔)，并在60℃搅拌过夜。用柱层析(10％甲醇溶于二氯甲烷)纯化粗产物，提供白色粉末状标题化合物。
HPLC：2.38分钟(纯度100％)
MS：MH+＝484 C22H20Cl2N7O＝483g/mol
HPLC：1.94分钟(纯度100％)
MS：MH+＝469 C22H20Cl2N7O＝468g/mol
实施例107
{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基](3-吡啶基)}亚氨基甲基羟基胺的制备
用羟基胺盐酸盐(3.0毫克，0.04毫摩尔)和二异丙基乙基胺(16？l，0.08毫摩尔)处理[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-氰基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺(20毫克，0.04毫摩尔)的含水酒精(50？l水在500？l酒精中)溶液。在回流下搅拌反应混合物过夜，真空浓缩。将剩余物置于乙酸乙酯中，用盐水洗涤并浓缩。将粗混合物进行柱层析(10％乙醇溶于二氯甲烷)，得到{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基](3-吡啶基)}亚氨基甲基羟基胺。
HPLC：2.16分钟(纯度100％)
MS：MH+＝484 C21H19Cl2N9O＝483g/mol
实施例108
{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基](3-吡啶基)}亚氨基甲基羟基胺的制备
根据制备{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基](3-吡啶基)}亚氨基甲基羟基胺的过程，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基]乙胺制备了{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基](3-吡啶基)}亚氨基甲基羟基胺。
HPLC：2.19分钟(纯度100％)
MS：MH+＝484 C21H190Cl2N9O＝483g/mol
实施例109
{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基] 吡啶-3-甲脒的制备
60℃搅拌[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-氰基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺(20毫克，0.04毫摩尔)的饱和甲醇氨溶液48小时。从粗产物中使用反相柱层析纯化产物，得到{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲脒。
HPLC：2.14分钟(纯度100％)
MS：MH+＝468 C21H19Cl2N9＝467g/mol
实施例110
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基]{2-[(4-氰基(2-吡啶基) 氨基]乙基}胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]乙基胺和2-氯-4-氰基吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基]{2-[(4-氰基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺。
HPLC：2.79分钟(纯度100％)
MS：MH+＝451 C21H16Cl2N8＝450g/mol
实施例111
{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基(2-吡啶基)}二甲基胺的制备
1.6-氯-2-二甲基氨基-3-硝基吡啶的制备
0℃搅拌30毫升四氢呋喃中的2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.9克，10毫摩尔)和碳酸钾(1.66克，12毫摩尔)的混合物5分钟。将二甲基胺/四氢呋喃溶液(2M，6毫升，12毫摩尔)以40分钟滴加到反应混合物中。0℃搅拌5分钟后，将混合物温至室温，搅拌过夜。过滤反应混合物，收集滤液，减压浓缩。用快速层析，用87％己烷：13％乙酸乙酯洗脱纯化粗产物，得到6-氯-2-二甲基氨基-3-硝基吡啶(1.05克)。
HPLC：11.18分钟(纯度90％)
MS：MH+＝202.1 C7H8ClN3O2＝201g/mol
2.{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基(2-吡啶基)}二甲基胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]乙基胺和6-氯-2-二甲基氨基-3-硝基吡啶制备了{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基(2-吡啶基)}二甲基胺。
HPLC：11.5分钟(纯度85％)
MS：MH+＝514.2 C22H21Cl2N9O2＝513g/mol
实施例112
{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]- 3-硝基(2-吡啶基)}二甲基胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基]乙基胺和6-氯-2-二甲基氨基-3-硝基吡啶制备了{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基(2-吡啶基)}二甲基胺。
HPLC：11.6分钟(纯度85％)
MS：MH+＝514.3 C22H21Cl2N9O2＝513g/mol
实施例113
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[6-(甲基氨基)-5-硝 基(2-吡啶基)氨基}乙基)胺的制备
1.6-氯-2-甲基氨基-3-硝基-吡啶的制备
用甲基胺溶液，提供上述制备6-氯-2-二甲基氨基-3-硝基吡啶的程序制备了6-氯-2-甲基氨基-3-硝基-吡啶。通过快速层析，用90％己烷：10％乙酸乙酯为16(300mg)纯化粗产物。
HPLC：12.06分钟(纯度85％)
MS：MH+＝188.1 C6H6ClN3O2 187g/mol
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[6-(甲基氨基)-5-硝 基(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]乙基胺和6-氯-2-甲基氨基-3-硝基吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[6-(甲基氨基)-5-硝基(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：11分钟(纯度85％)
MS：MH+＝500.3 C21H19Cl2N9O2 499g/mol
实施例114
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基](2-{[6-(甲基氨基)-5-硝基 (2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]乙基胺和6-氯-2-甲基氨基-3-硝基吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基](2-{[6-(甲基氨基)-5-硝基(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：11.3分钟(纯度85％)
MS：MH+＝500.3 C21H19Cl2N9O2 499g/mol
实施例115
2，6-二氯吡啶-3-甲酰胺；2，6-二氯吡啶-3-甲腈；和6-氯-2-甲氧基吡 啶-3-甲腈的制备
1.2，6-二氯吡啶-3-甲酰胺的制备
在冰浴中搅拌2，6-二氯-3-羧基吡啶(5.73克，30毫摩尔)和N-甲基吗啉(3.6毫升，33毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)的混合物。将氯甲酸异丙酯(4.28毫升，33毫摩尔)在0℃下加到反应混合物中。搅拌反应混合物30分钟，然后用纯氨气吹泡通气2分钟。室温搅拌过夜。将粗产物减压浓缩，搅拌加入硫酸氢钠(0.5M，35ml)。用乙酸乙酯萃取水溶液(3 x 40ml)。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，得到黄色粗产物(6.3克，纯度50％)。
2，6-二氯吡啶-3-甲腈的制备
在溶于二氯甲烷(100毫升)的2，6-二氯-3-乙酰氨基吡啶(6.3克，纯度55％)和吡啶(4.93毫升，61毫摩尔)的混合物中加入三氟乙酸酐(4.23毫升，30毫摩尔)。室温搅拌反应混合物过夜，并减压浓缩。经快速层析，用85％己烷：15％乙酸乙酯洗脱纯化粗产物，得到淡黄色产物(1.77克，90％)。
HPLC：10.26分钟(纯度90％)
MS：MH+＝172.9 C6H2Cl2N2 171.9g/mol
6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲腈的制备
按照上述制备6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶的方法，从2，6-二氯吡啶-3-甲酰胺制备6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲腈。
HPLC：11.37分钟(纯度80％)
MS：MH+＝169.1 C7H5ClN2O 168g/mol
实施例116
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-2-甲氧基吡啶-3-甲腈的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲腈制备了6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-2-甲氧基吡啶-3-甲腈。
HPLC：11.8分钟(纯度85％)
MS：MH+＝481.2 C22H18Cl2N8O 480g/mol
实施例117
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-2- 甲氧基吡啶-3-甲腈的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基乙基胺和6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲腈制备了6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-2-甲氧基吡啶-3-甲腈。
HPLC：11.37分钟(纯度80％)
MS：MH+＝169.1 C7H5ClN2O 168g/mol
实施例118
N-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基-2-吡啶基)}乙酰胺的制备
1.N-(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙酰胺的制备
在四氢呋喃(10毫升)中的氢化钠(120毫克，5毫摩尔)的悬液中加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(870毫克，5毫摩尔)的四氢呋喃溶液(20毫升)。反应混合物室温搅拌30分钟。加入乙酸酐(377微升，6毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)，室温搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并减压浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过快速层析，用77％己烷：22％乙酸乙酯洗脱纯化粗产物，得到黄色产物(88毫克)。
HPLC：6.36分钟和9.78分钟(纯度88％)
MS：MH+＝215.9 C7H6ClN3O3 215g/mol
2.N-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基) 氨基]-3-硝基-2-吡啶基}乙酰胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]乙基胺和N-(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙酰胺制备了N-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基(2-吡啶基)}乙酰胺。
HPLC：10.6分钟(纯度85％)
MS：MH+＝528.2 C22H19Cl2N9O3 527g/mol
实施例119
N-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基-2-吡啶基}乙酰胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和N-(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙酰胺制备了N-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基-2-吡啶基}乙酰胺。
HPLC：10.8分钟(纯度85％)
MS：MH+＝528.2 C22H19Cl2N9O3 527g/mol
实施例120
{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基(2-吡啶基)}(甲基磺酰基)胺的制备
1.(6-氯-3-硝基(2-吡啶基))(甲基磺酰基)胺的制备
根据上述制备N-(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙酰胺的程序，从2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和甲烷磺酰氯制备了(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙酰胺。
HPLC：8.08分钟(纯度90％)
MS：MH+＝251.9 C6H6ClN3O4S 251g/mol
2.{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基(2-吡啶基)}(甲基磺酰基)胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基乙基胺和(6-氯-3-硝基(2-吡啶基))(甲基磺酰基)胺制备了{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基(2-吡啶基)}(甲基磺酰基)胺。
HPLC：10.8分钟(纯度85％)
MS：MH+＝564 C21H19Cl2N9O4S 563g/mol
实施例121
{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]- 3-硝基(2-吡啶基)}(甲基磺酰基)胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和(6-氯-3-硝基(2-吡啶基))(甲基磺酰基)胺制备了{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基(2-吡啶基)}(甲基磺酰基)胺。
HPLC：11.1分钟(纯度85％)
MS：MH+＝564 C21H19Cl2N9O4S 563g/mol
实施例122
(2-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基) 氨基]-3-硝基(2-吡啶氧基)}乙基)二甲基胺的制备
1.[2-(6-氯-3-硝基(2-吡啶氧基))乙基]二甲基胺的制备
根据上述制备6-氯-2-甲氧基-3-硝基-吡啶的程序，从2，2-二甲基氨基乙醇制备了[2-(6-氯-3-硝基(2-吡啶氧基))乙基]二甲基胺。
HPLC：4.9分钟(纯度65％)
MS：MH+＝246.1 C9H12ClN3O3 245g/mol
2.(2-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基) 氨基]-3-硝基(2-吡啶氧基)}乙基)二甲基胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基乙基胺和[2-(6-氯-3-硝基(2-吡啶氧基))乙基]二甲基胺制备了(2-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基(2-吡啶氧基)}乙基)二甲基胺。
HPLC：8.5分钟(纯度85％)
MS：MH+＝558.3 C24H25Cl2N9O3 557.1g/mol
实施例123
(2-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]-3-硝基(2-吡啶氧基)}乙基)二甲基胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和[2-(6-氯-3-硝基(2-吡啶氧基))乙基]二甲基胺制备了(2-{6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-3-硝基(2-吡啶氧基)}乙基)二甲基胺。
HPLC：8.3分钟(纯度85％)
MS：MH+＝558.3 C24H25Cl2N9O3 557.1g/mol
实施例124
(1Z)-1-吖-2-(6-氯(3-吡啶基))-1-甲氧基丙-1-烯的制备
在5-(2-氯吡啶基)肟甲基醚(540毫克，3.2毫摩尔)的乙腈(9毫升)溶液中，加入乙二胺(2.8毫升，42毫摩尔)。85℃搅拌混合物过夜，真空浓缩。将粗产物溶于氢氧化钠水溶液(1M，15毫升)中，用乙酸乙酯和乙腈/甲醇(10:1)的混合物萃取。用硫酸钠干燥有机层，得到黄色油状(1Z)-1-吖-2-(6-氯(3-吡啶基))-1-甲氧基丙-1-烯(540毫克，75％)。
HPLC：1.8分钟(纯度75％)
MS：MH+＝195.1 C9H14Cl2N4O 194.1g/mol
实施例125
(2-{[5-((1Z)-2-吖-2-甲氧基-1-甲基乙烯基)(2-吡啶基)]氨基}乙 基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺的制备
从胍(从[2-(6-氯-3-硝基(2-吡啶氧基))乙基]二甲基胺和对应的烯胺酮制备而得)制备了(2-{[5-((1Z)-2-吖-2-甲氧基-1-甲基乙烯基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：9.3分钟(纯度85％)
MS：MH+＝483.2 C22H20Cl2N8O 482g/mol
实施例126
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪 唑基嘧啶-2-基]胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和2-氯-5-硝基-6-氨基吡啶制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺。
HPLC[方法AZ-S]，6.15分钟(100％)
MS(m+H/z)，486
实施例127
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-眯唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡 啶-3-甲腈的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基乙基胺和2-氯-5-氰基吡啶制备了6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC[方法AZ-S]，5.94分钟(100％)
MS(m+H/z)，451
实施例128
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-甲基(7a-氢-1，2，4- 三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基))氨基]乙基}胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和7-甲基-9-氯-1，2，4-三唑并(1，5-a)嘧啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-甲基(7a-氢-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，5.80分钟(100％)
MS(m+H/z)，481
实施例129
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-三氟甲基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和2-氯-5三氟甲基吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-三氟甲基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，7.62分钟(60％)
MS(m+H/z)，494
实施例130
4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(1，3-噻唑-2-基)) 氨基]乙基}胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和2-氯-5-硝基-噻唑制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(1，3-噻唑-2-基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，7.14分钟(100％)
MS(m+H/z)，477
实施例131
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基] 乙基}胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和4，6-二氯嘧啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，7.43分钟(80％)
MS(m+H/z)，461
实施例132
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(6-氯苯并噻唑-2-基)氨 基]乙基}胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和2，6-二氯苯并噻唑制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，8.23分钟(100％)
MS(m+H/z)，516
实施例133
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(3-硝基(2-噻吩基))氨 基]乙基}胺的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和2-氯-3-硝基噻吩制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(3-硝基(2-噻吩基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，9.50分钟(75％)
MS(m+H/z)，495
实施例134
4-氨基-2-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基) 氨基]嘧啶-5-甲腈的制备
根据上述制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的程序，从[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-1-基嘧啶-2-基乙基胺和2-氯-4-氨基-5-氰基嘧啶制备了4-氨基-2-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-甲腈。
HPLC[方法AZ-S]，6.00分钟(70％)
MS(m+H/z)，467
实施例135
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝 基(2-吡啶基)]胺的制备
Figure C01818425D01471
1.2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-硝基吡啶的制备
将1毫摩尔2，6-二氯-3-硝基吡啶、1.05毫摩尔2，4-二氯苯硼酸和3毫摩尔Na2CO3溶于1.5毫升THF和0.5毫升水中，用氮气净化。在反应物中加入0.05毫升[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯合钯(II)，在氮气下室温搅拌14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用10％乙酸乙酯，90％己烷洗脱纯化，获得2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-硝基吡啶。
2.(2-氨基乙基)(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))胺的制备
回流搅拌1毫摩尔2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶和15毫摩尔1，2-二氨基乙烷14小时。真空浓缩反应混合物，加入1.5毫摩尔NaOH水溶液。用95％/5％二氯甲烷/甲醇萃取该溶液两次。然后用盐饱和水层，用95％/5％乙腈/甲醇萃取两次，然后最终用95％/5％乙酸乙酯/甲醇萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，获得(2-氨基乙基)(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))胺。
3.{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5- 硝基(2-吡啶基)]胺的制备
将1毫摩尔2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-硝基吡啶和2毫摩尔(2-氨基乙基)(6-氨基-5-硝基(2-哌啶基))胺和3毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺溶于2毫升DMF中，80放置2小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得2-[(6-氨基-5-硝基(2-哌啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝基(2-哌啶基)]胺。
HPLC：8.698分钟(纯度100％)
MS：MH+＝464.1
实施例136
6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的制备
Figure C01818425D01481
1.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将溶于DMF的1毫摩尔2，4-二氯苯甲酰甲基氯以14小时在室温下滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后通过用乙醚研磨纯化，获得2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
2.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应物，用乙醚研磨纯化，获得2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮。
3.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲咪、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，得到2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
4.2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，获得2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
5.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将1毫摩尔2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75℃搅拌2小时，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化获得的产物[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
6.6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的制备
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，和2毫摩尔呋喃[3，4-b]吡啶-5，7-二酮在室温下搅拌4小时。在溶液中加入2毫摩尔HBTU和3毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺，在室温下放置6小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，获得6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮。
HPLC：7.829分钟(纯度97.32％)
MS：MH+＝566.0
实施例137
[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
1.1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮的制备
可在制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺的程序中找到原料1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮的制备方法。
2.2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶的制备
可在实施例74制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺的程序或其类似方法中发现材料6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶和各种取代物的制备方法。
3.2-苯硫基丙酸甲酯的制备
将2-溴丙酸甲酯(6.13M)的无水乙醇(25毫升)溶液缓慢(约1小时)在室温下加到搅拌的苯硫酚(107M)、KOH(107M)的无水乙醇(90毫升)溶液中。12小时后，过滤反应混合物，减压除去溶剂。在水(150毫升)和乙醚(100毫升)之间分配得到的浆液。用乙醚(3 x 100毫升)萃取水层。用1MNaOH(2 x 50ml)、水(2 x 50ml)、盐水(100ml)洗涤有机层，用Mg2SO4干燥，过滤，减压浓缩。真空干燥2-3小时，得到清澈油状的，产率为90％，纯度大于99％的2-苯硫基丙酸甲酯。(见Warren，S.等，化学协会杂志，PerkinTrans.I1986，1939-1945)。
4.2-(苯基亚磺酰基)丙酸甲酯的制备
将mCPBA(57-86％活性)的无水乙醚溶液(200毫升，约每毫升0.25克)在0℃下滴加到搅拌的2-苯硫基丙酸甲酯(0.34M)的无水乙醚(400毫升)溶液中。然后用溶于己烷的10％乙酸乙酯洗脱，用TLC跟踪反应物。在所有的起始材料都消耗完后，减压浓缩反应物。将剩余物溶于乙醚(150毫升)和二氯甲烷(400毫升)。用1MNa2S2O3(2 x 80ml)、饱和Na2CO3水溶液(4 x 100ml)、盐水(100ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。除去挥发性有机物后，获得产率为99％，纯度为99％的2-(苯基亚磺酰基)丙酸甲酯。
5.2-苯硫基丙-2-烯酸甲酯的制备
将2-(苯基亚磺酰基)丙酸甲基(0.17M)在二氯甲烷(800毫升)、乙酸酐(20毫升)和甲烷磺酸(1.5毫升)的混合物40℃加热18小时。在35℃恒温水浴中加压浓缩反应物。在水(200毫升)和乙醚(100毫升)之间分配剩余物。用醚(3x50ml)萃取水层。用水(50毫升)、饱和Na2CO3水溶液(3 x 30ml)、盐水(30毫升)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。过滤后，在35℃以下从产物中减压汽提产物。用溶于己烷的10％乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，经短硅胶柱洗脱，纯化产物。浓缩后，分离到产率为50％的2-苯硫基丙-2-烯酸甲酯。
6.5-(2，4-二氯苯基)-4-咪唑-2-基-5-氧代-2-苯硫基戊酸甲酯的制备
将1M叔丁醇钾的叔丁醇(54.9毫升)溶液在室温下加到搅拌的1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮(0.11M)和2-苯硫基丙-2-烯酸甲酯(0.14M)溶于二氯甲烷(300毫升)和甲醇(200毫升)的溶液中。将变成暗色的反应物在氩气下搅拌过夜(约16小时)。用TLC，使用5％溶于二氯甲烷的甲醇作为溶剂系统监测反应物。如需要，再加入2-苯硫基丙-2-烯酸甲酯，来消耗全部起始的1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-2-基乙-1-酮。加入饱和NH4Cl水溶液(约100毫升)淬灭反应。将混合物转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯(300毫升)稀释。除去水层，用饱和NH4Cl(3 x 100ml)，盐水(100ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，用快速层析，在硅胶上纯化剩余物。洗脱柱，开始用100％二氯甲烷，来除去非极性的2-苯硫基丙-2-烯酸甲酯。用溶于二氯甲烷的3％甲醇洗脱产物。真空干燥过夜后，获得产率为71％的深红色玻璃状5-(2，4-二氯苯基)-4-咪唑-2-基-5-氧代-2-苯硫基戊酸甲酯。通过将污染有副产物的组分用快速层析再纯化一次，可再获得10％产率的产物。
7.6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-3-苯硫基-1，3，4-三氢吡啶-2-酮的 制备
将5-(2，4-二氯苯基)-4-咪唑-2-基-5-氧代-2-苯硫基戊酸甲酯(0.33M)，冰醋酸(21毫升)，无水乙醇(63毫升)，甲苯(21毫升)的混合物加热到90℃，获得溶液。在搅拌的溶液中，加入NH4OAc(1.97M)和
Figure C01818425D0152161135QIETU
分子筛(15克)。加热24小时后，加入另一部分NH4OAc(1.97M)和
Figure C01818425D0152161135QIETU
分子筛(15克)。48小时后，根据HPLC测定，反应接近完成。用乙酸乙酯(500毫升)稀释反应物，过滤，用饱和NaHCO3(4 x 250ml)和盐水(200ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩。将残留物再溶解于EtOHAc中，并减压浓缩。将剩余物置于最小量EtOAc中，沉淀产物。可在硅胶上快速层析，纯化产物。用100％乙酸乙酯洗脱柱。浓缩后，真空干燥产物。从沉淀和层析中获得产率为89％的褐色固体状产物6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-3-苯硫基-1，3，4-三氢吡啶-2-酮。
8.6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基一氢吡啶-2-酮的制备
小心的在溶于THF(40毫升)的6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-3-苯硫基-1，3，4-三氢吡啶-2-酮(0.17M)加入二氯甲烷(约150毫升)，使不导致沉淀。将mCPBA(2.85克，约16.5毫摩尔；65-85％活性)的二氯甲烷溶液(每毫升50毫克)滴加到-20℃的搅拌的苯基硫醇溶液中。加入大约1当量的氧化剂后，使反应物加温至室温。将剩余的mCPBA滴入反应物，直到由用5％溶于二氯甲烷的MeOH洗脱TLC判断(产物的Rf约为0.1)，起始材料消失。在反应接近完成时，消除反应的产物开始以胶状物沉淀出来。完成后，再将反应物搅拌30分钟。在反应物中加入三乙胺(4ml；mCPBA的2当量)，导致反应物完全变澄清保持1分钟，然后产物作为近乎白色的固体几乎完全沉淀下来。过滤固体，用二氯甲烷(3 x 30ml)洗涤。真空干燥产物，得到产率为93％的6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基一氢吡啶-2-酮。
9.6-(2，4-二氯苯基)-5-{1-[(三氟甲基)磺酰基]咪唑-2-基}-2-吡啶基 (三氟甲基)磺酸酯的制备
将三氟甲烷磺酸酐(1.61毫升，9.78毫摩尔)在-10℃加到搅拌的6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基一氢吡啶-2-酮(500毫克，1.63毫摩尔)的吡啶(10毫升)悬液中。30分钟后，使反应物温至室温。继续搅拌，直到所有固体状起始材料都溶解，并如HPLC测定的，已经反应。用二氯甲烷(500毫升)稀释反应物，依次用饱和NaHCO3(3 x 100ml)，水(2 x 100ml)，饱和NaHCO3(100ml)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在短硅胶柱上，用溶于己烷的25％乙酸乙酯洗脱纯化剩余物，从基线材料中除去非极性产物。除去溶剂并真空干燥后，获得重874毫克，产率为95％的微带黄色的清澈玻璃状产物6-(2，4-二氯苯基)-5-{1-[(三氟甲基)磺酰基]咪唑-2-基}-2-哌啶基(三氟甲基)磺酸酯。
10.[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
将含有干粉状
Figure C01818425D0152161135QIETU
分子筛(50毫克)的N，N-二甲基乙酰胺(3毫升)中的(2-氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺(255毫克，1.40毫摩尔)的悬液加到含有干粉状
Figure C01818425D01532
分子筛(50毫克)的N，N-二甲基乙酰胺(3毫升)中的6-(2，4-二氯苯基)-5-{1-[(三氟甲基)磺酰基]咪唑-2-基}-2-吡啶基(三氟甲基)磺酸酯(200毫克，0.35毫摩尔)中。40℃搅拌24小时后，在反应物中加入乙二胺(0.5毫升)和水(0.5毫升)，从产物中水解那一个留下的三氟甲磺酸酯。85℃搅拌反应物2小时，在室温下放置12小时。然后用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物，过滤，用饱和NaHCO3水溶液(6 x 30ml)、盐水(30ml)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。获得重143毫克，产率为85％的产物[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺(79859)。
HPLC：22.1分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝470.2(C21H17Cl2N7O2＝470)
实施例138
[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧 啶-5-基]甲-1-醇的制备
在2.13克(4.68毫摩尔)4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的10毫升THF悬液的搅拌的溶液中，室温下，氮气下滴加25毫升DIBAL-H(THF中1M，25.0毫摩尔)。在该加入过程中，悬液逐渐变成均匀的黄色溶液。1小时后，将得到的溶液70℃再加热7小时。然后冷却反应物，加入Rochelle’s盐淬灭反应。在二氯甲烷和水之间分配得到的悬液。用二氯甲烷萃取水层两次，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。浓缩，得到2.05克黄色泡沫。在硅胶(110克)上层析，使用5％甲醇/乙醚作为洗脱剂，得到430毫克(22％)无色泡沫状的N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺。
HPLC[方法AZ-S]，9.42分钟(100％)；MS(m+H/z)，413
将N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(372毫克，0.90毫摩尔)溶于2毫升无水三氟乙酸中，室温搅拌2小时。蒸发溶剂，获得作为三氟乙酸盐的，定量产率的{2-[(氨基乙基)氨基]-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基}甲-1-醇。
将{2-[(氨基乙基)氨基]-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基}甲-1-醇溶于3毫升无水THF中，加入1.47克(4.50毫摩尔)无水碳酸铯。一次加入2-氯-5-硝基-6-氨基吡啶(143毫克，0.9毫摩尔)，将该黄色悬液70℃加热18小时。过滤反应混合物，浓缩，层析剩余物(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到黄色固体状[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲-1-醇。
HPLC[方法AZ-S]，6.92分钟(100％)；MS(m+H/z)，450
实施例139
[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧 啶-5-基]甲-1-醇的制备
使用2-氯-5-硝基-吡啶和{2-[(2-氨基乙基氨基]-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基}甲-1-醇，重复实施例140的过程。剩余物的层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到200毫克(51％)黄色固体状的[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲-1-醇。
HPLC[方法AZ-S]，7.85分钟(100％)；MS(m+H/z)，435
实施例140
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺的制备
使用Swern等的方法，将100毫克N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺溶于1毫升无水二氯甲烷中，将其加到草酰氯(30.7微升，0.363毫摩尔)和DMSO(51.6微升，0.726毫摩尔)的溶液(该溶液已在-78℃搅拌了15分钟)中。将得到的溶液再搅拌30分钟，与此同时加入202微升(1.45)毫摩尔三乙胺。使得到的悬液在15分钟后温至室温，加入1毫升水，分离层。用二氯甲烷萃取水层，(用硫酸钠)干燥合并的有机层并浓缩，获得淡黄色泡沫状的N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-甲酰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺。该产物是空气敏感性的，可不经进一步操作使用。
HPLC[方法AZ-S]，11.41分钟(95％)；MS(m+H/z)，411
将N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-甲酰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(50毫克，0.121毫摩尔)溶于5毫升THF，加入242微升氰基氢硼化钠(溶于THF的1M)和5微升冰醋酸，70℃加热混合物18小时。缓慢加入1毫升水来分解过量试剂后，在乙酸乙酯和饱和柠檬酸溶液之间分配混合物。丢弃有机层，小心用氢氧化钠碱化水层至pH9，然后用乙酸乙酯萃取两次。干燥合并有机层(硫酸钠)，浓缩，并用层析(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到30毫克(52％)的N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺。
HPLC[方法AZ-S]，8.28分钟(95％)；MS(m+H/z)，482
用上文步骤1.2中所述的条件，用无水三氟乙酸处理N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺，获得几乎定量产率的(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]胺。
HPLC[方法AZ-S]，3.97分钟(95％)；MS(m+H/z)，382
用前一实施例中所述条件，用(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]胺和9.7毫克(0.061毫摩尔)2-氯-5-硝基吡啶，经层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到产率为60％的[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，7.43分钟(100％)；MS(m+H/z)，504
实施例141
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基-6-氨 基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
使用实施例139中所述的条件，用(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]胺和10.6毫克(0.061毫摩尔)2-氯-5-硝基-6-氨基吡啶，经层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到191毫克(60％)黄色固体状的[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基-6-氨基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，6.49分钟(100％)；MS(m+H/z)，519
实施例142
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基-6-氨 基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺和相关化合物的制备
将0.44克(2.59毫摩尔)2，2，2-三氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺(根据Syn.Comm.，26：3633-3636(1996)制备)和0.38克(2.59毫摩尔)1-吡唑基甲脒盐酸盐的5毫升无水THF悬液在室温下搅拌3小时。浓缩该悬液，得到白色固体，用1H NMR分析发现由所要的胍(N-[2-(脒基甲基氨基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺盐酸盐)和吡唑组成。其可不经进一步纯化在下一步中使用。
将0.60克(2.3毫摩尔)2，4-二氯-2-(1-咪唑基)-乙-1-酮，0.38毫升(2.82毫摩尔)二甲基甲酰胺二甲基缩醛和5毫升THF的溶液回流2小时。浓缩，获得定量产率的淡红色固体状的1-(2，4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-3-二甲基氨基丙-2烯-1-酮。将该固体重新溶于5毫升THF中，加入1.0克(3.06毫摩尔)无水碳酸铯和上述含有N-[2-(脒基甲基氨基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺盐酸盐的剩余物，78℃搅拌得到的混合物18小时。冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取的得到的混合物。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩，得到1.56克棕色油。层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)获得0.35克所要的嘧啶，棕色油状的N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
HPLC[方法AZ-S]，7.68分钟(85％)；MS(m+H/z)，459
将上述嘧啶N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(114毫克，0.25毫摩尔)溶于2毫升甲醇中，加入氢氧化钾(40毫克，1毫摩尔)。室温搅拌该悬液1小时。加入水，用二氯甲烷萃取溶液。用二氯甲烷充分萃取水层，用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到定量产率的去保护的伯胺(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基胺。
HPLC[方法AZ-S]，4.43分钟(90％)；MS(m+H/z)，363
使用实施例139中所述的程序，使(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基胺和2-氯-5-硝基吡啶相互反应，获得[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺(73174)。
HPLC[方法AZ-S]，7.82分钟(100％)；MS(m+H/z)，485
用上述程序，使(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基胺和2-氯-5-硝基-6-氨基吡啶相互反应，获得[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-硝基-6-氨基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，6.73分钟(100％)；MS(m+H/z)，500
用实施例139中的上述程序，使(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基胺和2-氯-5-氰基吡啶相互反应，获得[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，6.49分钟(100％)；MS(m+H/z)，465
将0.60克(2.3毫摩尔)2，4-二氯-2-(2-咪唑基)乙-1-酮、0.38毫升(2.82毫摩尔)二甲基甲酰胺二甲基缩醛和5毫升THF的溶液回流2小时。浓缩，得到定量产率的淡红色固体状的1-(2，4-二氯苯基)-2-(2-咪唑基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮。将该固体重新溶于5毫升THF，加入1.0克(3.06毫摩尔)无水碳酸铯和N-[2-(脒基甲基氨基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺盐酸盐(见上)，将得到的混合物70℃加热18小时。冷却后，加入水，用二氯甲烷萃取得到的混合物。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩，得到棕色油。经层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到0.30克所要的嘧啶：棕色油状的N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
HPLC[方法AZ-S]，7.25分钟(100％)；MS(m+H/z)，459
将上文提到的嘧啶N-(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(114毫克，0.25毫摩尔)溶于2毫升，加入氢氧化钾(40毫克，1毫摩尔)。在室温下搅拌该悬液1小时。加入水，用二氯甲烷萃取溶液。用二氯甲烷充分萃取水层，用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到去保护的伯胺：定量产率的(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基胺。
HPLC[方法AZ-S]，3.92分钟(100％)；MS(m+H/z)，363
用实施例139中的上述程序，使(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基胺和2-氯-5-氰基吡啶反应，获得[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，5.98分钟(100％)；MS(m+H/z)，465
用实施例139中的上述程序，使(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基胺和2-氯-5-硝基吡啶反应，获得[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，7.31分钟(100％)；MS(m+H/z)，485
用实施例139中的上述程序，使(2-氨基乙基)[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基胺和2-氯-5-硝基-6-氨基吡啶相互反应，获得[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-硝基-6-氨基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC[方法AZ-S]，5.85分钟(100％)；MS(m+H/z)，500
实施例143
{2-[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基氧基]乙基}(5-硝基(2-吡 啶基)胺(76062)和相关化合物的制备
将1.50克(4.84毫摩尔(1-(2，4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酮(如上文步骤3.1中所述制备)，0.673克(2.42毫摩尔)S-甲基异硫脲硝酸盐和2.05克(6.29毫摩尔)在30毫升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的悬液80℃加热2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、盐水充分洗涤合并有机层，用硫酸钠干燥。浓缩并层析剩余物(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷)得到800毫克(50％)的所要的嘧啶，4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-甲硫基嘧啶。
HPLC[方法AZ-S]，7.40分钟(100％)；MS(m+H/z)，337
将4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-甲硫基嘧啶(219毫克，0.65毫摩尔)溶于2毫升无水二氯甲烷，并在室温下加入590毫克(57-85％，1.95毫摩尔)间氯过苯甲酸，搅拌2小时。加入饱和碳酸钠，分离有机层，用10％亚硫酸钠水溶液洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩，得到240毫克(100％)的黄色固体状4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-(甲基磺酰基)嘧啶，其不经进一步纯化就使用。
HPLC[方法AZ-S]，5.47分钟(100％)；MS(m+H/z)，369
在1.58克2-氯-5-硝基吡啶(10.0毫摩尔)的10毫升搅拌的乙腈悬液中，室温滴加1.81毫升(30毫摩尔)乙醇胺。80℃加热0.5小时后，冷却反应物，加入水，然后加入乙醚。5℃冷却该二相混合物，使得形成黄色固体，将其收集，并鉴定为2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙-1-醇。
HPLC[方法AZ-S]，1.74分钟(100％)；MS(m+H/z)，184
使1.74克2-氯-5-硝基-6-氨基吡啶(10.0毫摩尔)在80℃与1.81毫升(30.0摩尔)乙醇胺反应。冷却该反应混合物，使得形成黄色固体，将其收集并鉴定为2-[(6-氨基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙-1-醇。
HPLC[方法AZ-S]，1.32分钟(100％)；MS(m+H/z)，199
使1.38克2-氯-5-氰基吡啶(10.0毫摩尔)在80℃与1.81毫升(30.0摩尔)乙醇胺反应0.5小时。冷却反应物，加入水，然后加入乙醚。5℃冷却该二相混合物，使得形成黄色固体，将其收集，并鉴定为6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC[方法AZ-S]，1.13分钟(100％)；MS(m+H/z)，164
在37.2毫克(0.203毫摩尔)2-(5-硝基-2-氨基吡啶基)乙醇胺的的1毫升搅拌的无水THF溶液中，加入244微升1M六甲基二硅氮烷钠溶液(甲苯中1M，0.244毫摩尔)。搅拌该溶液1小时，滴加溶于1毫升无水THF的4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-(甲基磺酰基)嘧啶。搅拌4小时后，加入水，用乙酸乙酯充分萃取反应混合物。用盐水洗涤合并有机层，干燥(硫酸钠)、浓缩并层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到15.7毫克黄色固体状{2-[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基氧基]乙基}(5-硝基-2-吡啶)胺(76062)。
HPLC[方法AZ-S]，7.44分钟(100％)；MS(m+H/z)，472
如上所述，用4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-(甲基磺酰基)嘧啶和2-(5-硝基-6-氨基-2-吡啶基)乙醇胺合成了{2-[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基氧基]乙基}(5-硝基-6-氨基(2-吡啶基))胺(76063)，得到24.3毫克淡黄色固体状{2-[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基氧基]乙基}(5-硝基-6-氨基(2-吡啶基))胺。
HPLC[方法AZ-S]，6.47分钟(90％)；MS(m+H/z)，487
如上所述，用4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-(甲基磺酰基)嘧啶和6-[(2-羟基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈合成了{2-[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基氧基]乙基}(5-氰基(2-吡啶基))胺(76064)，得到27.6毫克淡黄色固体状{2-[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基氧基]乙基}(5-氰基(2-吡啶基))胺。
HPLC[方法AZ-S]，6.37分钟(95％)；MS(m+H/z)，452
实施例144
[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺的制备
将50毫克(0.12毫摩尔)4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，26.2ide(0.12毫摩尔，DPPA)，17.2微升三乙胺(0.12毫摩尔)溶于2毫升THF的溶液75℃加热24小时。冷却后，浓缩溶液，层析剩余物(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到40.2毫克(68％)所要的无色固体状的氨基甲酸酯，[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺。
HPLC[方法AZ-S]，6.23分钟(100％)；MS(m+H/z)，492
实施例145
其它化合物的制备
用以下通用过程合成了下文详述的化合物。
步骤A.烷基化
将1毫摩尔溶于DMF的芳基取代的苯甲酰甲基氯在室温下，用14小时滴加到溶于DMF的2毫摩尔胺和2毫摩尔Cs2CO3中。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液3次，用硫酸钠干燥，并用柱层析或研磨纯化。
步骤B.烯胺酮形成
将1毫摩尔底物在纯DMF-DMA中80℃加热6小时。真空浓缩产物，并用乙醚研磨纯化。
步骤C.嘧啶形成
将1毫摩尔底物，1毫摩尔胍和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，并用溶于二氯甲烷的5-10％甲醇柱层析纯化。
步骤D.环化成亚胺
将1毫摩尔底物在乙酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩，并用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇柱层析纯化。
步骤E.邻苯二甲酰亚胺的断裂
在乙醇中，75℃搅拌1毫摩尔底物和20毫摩尔肼。从反应混合物中真空除去乙醇，然后加入二氯甲烷，过滤溶液。收集滤液，真空浓缩。
步骤F.酸偶联
在THF中搅拌1毫摩尔底物，2毫摩尔羧酸，2毫摩尔HBTU和3毫摩尔二异丙基乙基胺。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，并用溶于二氯甲烷的5-10％甲醇柱层析纯化。
步骤G.Boc去保护
在1毫升二氯甲烷和1毫升三氟乙酸的混合物中40℃搅拌1毫摩尔底物30分钟，真空浓缩。
步骤H.SnAr尾接合
在2毫升DMF中80℃搅拌1毫摩尔底物，1.5毫摩尔取代的2-氯吡啶，和4毫摩尔二异丙基乙基胺14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，并用溶于二氯甲烷的5-10％甲醇柱层析纯化。
步骤I.溴化
在氮气下，0℃将20毫摩尔芳基取代的苯乙酮，1毫升浓盐酸混合于20毫升乙醚中。在该溶液中，滴加20毫摩尔Br2的20毫升氯仿溶液，并放置4小时，然后真空浓缩。
步骤J.酮上的SnAr
100℃加热1毫摩尔1-(4-氟苯基)-2-咪唑基乙-1-酮，0.3毫摩尔胺和1毫摩尔K2CO314小时。将反应物倒到冰上，然后过滤，收集固体。
步骤K.酐偶联
在THF中，室温搅拌1毫摩尔底物和1毫摩尔酸酐4小时。真空浓缩反应混合物，并用水和乙酸乙酯稀释。溶液用乙酸乙酯提取3次，用硫酸钠干燥，并经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
步骤I.Suzuki反应
将1毫摩尔2，6-二氯吡啶，1.05毫摩尔硼酸和3毫摩尔Na2CO3溶于1.5mlTHF和0.5毫升水中，用氮气净化。在反应物中加入0.05毫升[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯合钯(II)，在氮气下室温搅拌14小时。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用10％乙酸乙酯90％己烷纯化。
步骤M.SnAr反应
将1毫摩尔底物与溶于2毫升DMF的2毫摩尔胺和3毫摩尔二异丙基乙基胺中置于80℃下2小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析30％乙酸乙酯70％己烷纯化。
步骤N.硝基还原
将1毫摩尔底物置于等重量的5％Pd-C和20毫摩尔N2H4中，溶于THF。回流搅拌该反应物24小时，然后通过硅藻土过滤，用柱层析纯化。
步骤O.乙醇硝基还原
将1毫摩尔底物置于等重量的5％Pd-C溶于乙醇。将反应物置于35PSI氢气下的Parr振荡器中6小时，然后通过硅藻土，用柱层析纯化。
实施例145-1
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01621
根据前述程序，在步骤A、步骤B中使用1-(2，4-二氟苯基)-2-氯乙-1-酮和咪唑，步骤C中用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：7.150分钟
MS：MH+＝439.1
实施例145-2
[5-咪唑基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的制备
Figure C01818425D01631
根据前述程序，在步骤A、步骤B中使用2-溴-1-(4-甲基苯基)乙-1-酮和咪唑，步骤C中用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了[5-咪唑基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：7.333分钟
MS：MH+＝417.2
实施例145-3
[4-(2-氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙 基}胺的制备
Figure C01818425D01632
根据前述程序，在步骤A、步骤B中使用1-(2-氯苯基)乙-1-酮和咪唑，步骤C中用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了[4-(2-氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：7.233分钟
MS：MH+＝437.1
实施例145-4
4-{4-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶- 4-基]苯基}哌嗪羧酸叔丁酯的制备
根据前述程序，经过步骤A中使用2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮和咪唑，步骤J中用哌嗪羧酸叔丁酯，步骤B，和步骤C中用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了4-{4-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}哌嗪羧酸叔丁酯。
HPLC：9.670分钟
MS：MH+＝587.2
实施例145-5
{5-咪唑基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
根据前述程序，通过在步骤I中使用1-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮，A使用咪唑，B和C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了{5-咪唑基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：8.533分钟
MS：MH+＝471.2
实施例145-6
[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的制备
Figure C01818425D01651
根据前述程序，通过在步骤I中使用1-(4-乙基苯基)乙-1-酮，A使用咪唑，B和C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：8.267分钟
MS：MH+＝431.2
实施例145-7
[4-(3，5-二氯(2-噻吩基))-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01652
根据前述程序，在步骤I中使用1-(3，5-二氯-2-噻吩基)乙-1-酮，A使用咪唑，步骤B，和C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了[4-(3，5-二氯(2-噻吩基))-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：8.167分钟
MS：MH+＝477.1
实施例145-8
[5-咪唑基-4-(4-哌嗪基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01653
根据前述程序，通过在步骤A中使用2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮和咪唑，J使用哌嗪羧酸叔丁酯，B，C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒和步骤G制备了[5-咪唑基-4-(4-哌嗪基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：
MS：MH+＝487.3
实施例145-9
2-{N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨 基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸的制备
Figure C01818425D01661
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，和C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了2-{N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
HPLC：11.433分钟
MS：MH+＝568.1
实施例145-10
5-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基] 噻吩-2-甲腈的制备
Figure C01818425D01662
根据前述程序，通过在步骤I中使用5-乙酰基噻吩-2-甲腈，A使用咪唑，步骤B，和C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了5-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]噻吩-2-甲腈。
HPLC：7.517分钟
MS：MH+＝434.1
实施例145-11
{5-咪唑基-4-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺的制备
根据前述程序，通过在步骤A中使用2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮和咪唑，J使用甲基哌嗪，步骤B，和C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了{5-咪唑基-4-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：5.417分钟
MS：MH+＝501.3
实施例145-12
[5-咪唑基-4-(4-哌啶基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01672
根据前述程序，通过在步骤A中使用2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮和咪唑，J使用哌啶，步骤B，和C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒制备了[5-咪唑基-4-(4-哌啶基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：6.300分钟
MS：MH+＝486.2
实施例145-13
N-{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-N-[4-(2，4-二氯苯 基)-5-(3，5-二氧代吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酰胺的制备
Figure C01818425D01681
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和K使用1，4-二噁烷-2，6-二酮，然后过量的乙酸酐制备了N-{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(3，5-二氧代吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酰胺。
HPLC：13.117分钟
MS：MH+＝575.1
实施例145-14
N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺的制备
Figure C01818425D01682
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和K使用乙酸酐制备了N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺。
HPLC：10.200分钟
MS：MH+＝477.0
实施例145-15
4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]吗啉-3，5-二酮的制备
Figure C01818425D01691
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤K中使用1，4-二噁烷-2，6-二酮，和步骤F，制备了4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]吗啉-3，5-二酮。
HPLC：9.317分钟
MS：MH+＝533.1
实施例145-16
N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺的制备
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和F中使用2-(二甲基氨基)乙酸，制备了N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺。
HPLC：6.567分钟
MS：MH+＝520.2
实施例145-17
1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮的制备
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤K中使用马来酸酐，和步骤F，制备了1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮。
HPLC：10.083分钟
MS：MH+＝515.1
实施例145-18
4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]吗啉-3，5-二酮的制备
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤K中使用1，4-二噁烷-2，6-二酮，和步骤F，制备了4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]吗啉-3，5-二酮。
HPLC：
MS：MH+＝518.1
实施例145-19
N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-4-吗啉-4-基丁酰胺的制备
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤F中使用4-氯丁酸制备了N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-4-吗啉-4-基丁酰胺。室温下，搅拌1毫摩尔N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-4-溴丁酰胺，2毫摩尔吗啉，3毫摩尔二异丙基乙基胺和0.1毫摩尔四丁基碘化铵14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液3次，用硫酸钠干燥，并用溶于二氯甲烷的5-10％甲醇柱层析纯化。
HPLC：4.837分钟
MS：MH+＝590.2
实施例145-20
1-2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯 苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-2，6-二酮的制备
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤F中使用2-[(叔丁氧基)-N-(羧基甲基)羰基氨基]乙酸，和步骤G，制备了1-2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-2，6-二酮。
HPLC：5.825分钟
MS：MH+＝532.2
实施例145-21
4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3，5-二氨代哌嗪羧酸叔丁酯的制备
Figure C01818425D01711
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E和步骤F中使用2-[(叔丁氧基)-N-(羧基甲基)羰基氨基]乙酸，制备了4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3，5-二氧代哌嗪羧酸叔丁酯。
HPLC：9.137分钟
MS：MH+＝632.2
实施例145-22
4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]-3，5-二氧代哌嗪羧酸叔丁酯的制备
Figure C01818425D01721
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和步骤F中使用2-[(叔丁氧基)-N-(羧基甲基)羰基氨基]乙酸，制备了4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二氧代哌嗪羧酸叔丁酯。
HPLC：9.861分钟
MS：MH+＝617.2
实施例145-23
1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]哌嗪-2，6-二酮的制备
Figure C01818425D01722
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤F中使用2-[(叔丁氧基)-N-(羧基甲基)羰基氨基]乙酸，和步骤G，制备了1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]哌嗪-2，6-二酮。
HPLC：6.554分钟
MS：MH+＝517.2
实施例145-24
4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-2，6-二甲基哌嗪羧酸叔丁酯的制备
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和2，6-二甲基哌嗪制备了4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-2，6-二甲基哌嗪羧酸叔丁酯。将1毫摩尔该产物，1毫摩尔(叔丁氧基羰氧基)甲酸叔丁酯和2毫摩尔三乙胺在室温下在二氯甲烷中搅拌4小时.真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇柱层析纯化。对该产物用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒进行步骤B和C。
HPLC：10.96分钟
MS：MH+＝632.3
实施例145-25
4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]-2，6-二甲基哌嗪羧酸叔丁酯的制备
Figure C01818425D01741
根据前述程序，在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和2，6-二甲基哌嗪制备了4-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-2，6-二甲基哌嗪羧酸叔丁酯。将1毫摩尔该产物，1毫摩尔(叔丁氧基羰氧基)甲酸叔丁酯和2毫摩尔三乙胺在室温下在二氯甲烷中搅拌4小时.真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇柱层析纯化。对该产物用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒进行步骤B和C。
HPLC：11.713分钟
MS：MH+＝617.2
实施例145-26
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- (3，5-二甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D01742
根据前述程序，在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和2，6-二甲基哌嗪制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(3，5-二甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]胺。将1毫摩尔该产物，1毫摩尔(叔丁氧基羰氧基)甲酸叔丁酯和2毫摩尔三乙胺在室温下在二氯甲烷中搅拌4小时.真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇柱层析纯化。对该产物用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒进行步骤B，C和G。
HPLC：5.653分钟
MS：MH+＝532.6
实施例145-27
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(3，5-二甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基 (2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01751
根据前述程序，在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和2，6-二甲基哌嗪制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-(3，5-二甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。将1毫摩尔该产物，1毫摩尔(叔丁氧基羰氧基)甲酸叔丁酯和2毫摩尔三乙胺在室温下在二氯甲烷中搅拌4小时.真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇柱层析纯化。对该产物用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒进行步骤B，C和G。
HPLC：6.193分钟
MS：MH+＝517.6
实施例145-28
N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧 啶-5-基]-4-羟基丁酰胺的制备
Figure C01818425D01752
根据前述程序，通过在步骤A中使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺.步骤B，步骤C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤F使用4-溴丁酸，制备了N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-羟基丁酰胺。
HPLC：5.688分钟
MS：MH+＝506.2
实施例145-29
[5-((1E)-1-吖-2-吡咯烷基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2- 基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01761
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，步骤K使用乙酸酐，制备了[5-((1E)-1-吖-2-吡咯烷基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。将1毫摩尔N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺和2毫摩尔Lawesson’s试剂在80℃在2毫升DME中搅拌。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇柱层析纯化。在吡咯烷中85℃加热1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙-1-硫酮，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，柱层析纯化。
HPLC：6.032分钟
MS：MH+＝530.3
实施例145-30
{[5-((1E)-1-吖-2-(环丙基氨基)丙-1-烯基]-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶- 2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和步骤K使用乙酸酐，制备了{[5-((1E)-1-吖-2-(环丙基氨基)丙-1-烯基]-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。将1毫摩尔N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺和2毫摩尔Lawesson’s试剂在80℃在2毫升DME中搅拌。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，用5-10％溶于二氯甲烷的甲醇柱层析纯化。在环丙基胺中40℃加热1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙-1-硫酮，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，柱层析纯化。
HPLC：5.781分钟
MS：MH+＝516.2
实施例145-31
1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3-(4-甲基哌嗪基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
Figure C01818425D01771
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和步骤K使用马来酸酐和步骤F，制备了1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-(4-甲基哌嗪基)吡咯烷-2，5-二酮。将大量过量的吗啉加到1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷-2，5-二酮的纯组分中，真空浓缩，用5-10％甲醇/二氯甲烷柱层析纯化。
HPLC：4.897分钟
MS：MH+＝546.3
实施例145-32
[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的制备
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和2，4-二氯苯基硼酸，和步骤M，使用(2-氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺，制备了[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：9.598分钟
MS：MH+＝448.8
实施例145-33
N-[6-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-(2，4-二 氯苯基)(3-吡啶基)]-N-乙基乙酰胺的制备
Figure C01818425D01782
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和2，4-二氯苯基硼酸，和步骤M，使用N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺，步骤0，步骤K，使用乙酸酐，步骤G和步骤H使用6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺制备了N-[6-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-(2，4-二氯苯基)(3-吡啶基)]-N-乙基乙酰胺。
HPLC：6.223分钟
MS：MH+＝504.2
实施例145-34
{5-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]-6-(2，4-二氯苯基)(2-吡啶 基)}{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和2，4-二氯苯基硼酸，和步骤M，使用N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺，步骤N，步骤H使用6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺，步骤G，和步骤H使用6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺，制备了{5-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]-6-(2，4-二氯苯基)(2-吡啶基)}{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：7.467分钟
MS：MH+＝571.0
实施例145-35
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(6-(2，4-二氯苯基)-5- (乙基氨基)(2-吡啶基)]胺的制备
Figure C01818425D01791
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和2，4-二氯苯基硼酸，步骤M，使用N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺，步骤0，步骤G，和H，使用6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺，制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(6-(2，4-二氯苯基)-5-(乙基氨基)(2-吡啶基)]胺。
HPLC：5.263分钟
MS：MH+＝462.0
实施例145-36
[6-(2，4-二氯苯基)-3-硝基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的制备
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和2，4-二氯苯基硼酸，收集次要产物，和步骤M，使用N-(2-氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺，制备了[6-(2，4-二氯苯基)-3-硝基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：12.003分钟
MS：MH+＝449.0
实施例145-37
2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨 基)吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01801
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈和2，4-二氯苯基硼酸，和步骤M，使用(2-氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺，制备了2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶-3-甲腈。
HPLC：12.183分钟
MS：MH+＝443.0
实施例145-38
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-3-硝 基(2-吡啶基)]胺的制备
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和2，4-二氯苯基硼酸，收集次要产物，步骤M，使用N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺，步骤G，和步骤H，使用6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺，制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-3-硝基(2-吡啶基)]胺。
HPLC：10.682分钟
MS：MH+＝464.0
实施例145-39
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(4-乙基苯基)-5-硝基 (2-吡啶基)]胺的制备
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和4-乙基苯基硼酸，步骤M，使用N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺，步骤G，和步骤H，使用6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺，制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(4-乙基苯基)-5-硝基(2-吡啶基)]胺。
HPLC：9.354分钟
MS：MH+＝424.1
实施例145-40
N-{1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-2，6-二氧代(3-哌啶基)}(叔丁氧基)甲酰胺的制备
Figure C01818425D01812
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C，使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和F，使用1-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙烷-1，3-二羧酸，制备了N-{1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-2，6-二氧代(3-哌啶基)}(叔丁氧基)甲酰胺。
HPLC：9.152分钟
MS：MH+＝646.4
实施例145-41
3-氨基-1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]哌啶-2，6-二酮的制备
Figure C01818425D01821
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C，使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和F，使用1-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙烷-1，3-二羧酸，和步骤G，制备了3-氨基-1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]哌啶-2，6-二酮。
HPLC：5.247分钟
MS：MH+＝546.3
实施例145-42
N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氯基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙酰胺的制备
Figure C01818425D01822
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C，使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和F，使用2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙酸，制备了N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基1-2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙酰胺。
HPLC：8.346分钟
MS：MH+＝606.2
实施例145-43
N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺的制备
Figure C01818425D01831
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C，使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和F，使用2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙酸，和步骤G，制备了N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺。
HPLC：4.716分钟
MS：MH+＝506.1
实施例145-44
1-[6-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-(4-乙基 苯基)3-吡啶基]吡咯烷-2，5-二酮的制备
Figure C01818425D01832
根据前述程序，通过步骤L，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和4-乙基苯基硼酸，步骤M，使用N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺，步骤F，使用乙烷-1，2-二羧酸，步骤G，和步骤H，使用6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺，制备了1-[6-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-(4-乙基苯基)3-吡啶基]吡咯烷-2，5-二酮。
HPLC：6.072分钟
MS：MH+＝476.2
实施例145-45
2-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，和步骤D，制备了2-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮。
HPLC：12.12分钟
MS：MH+＝549.8
实施例145-46
2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮的制备
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和3-吡咯啉并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，和步骤D，制备了2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮。
HPLC：9.85分钟
MS：MH+＝566.1
实施例145-47
1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙烷-1-硫酮的制备
根据前述程序，通过步骤A，使用1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮和邻苯二甲酰亚胺，步骤B，步骤C使用氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒，步骤D，步骤E，和步骤K使用乙酸酐，制备了1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}-乙烷-1-硫酮。将1毫摩尔N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺和2毫摩尔Lawesson’s试剂在80℃在2毫升DME中搅拌。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，柱层析纯化。
HPLC：11.63分钟
MS：MH+＝493.1
实施例146
4-[5-咪唑-2-基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4- 基]苯甲腈的制备
Figure C01818425D01851
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氰基苯甲酰氯制备了4-[5-咪唑-2-基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈。
HPLC：21.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝428.1(C21H17N9O2+H＝428)
实施例147
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-2-嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]嘧啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01852
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-2-嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-3-甲腈。
HPLC：18.2分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝451.1(C21H16C12N8+H＝451)
实施例148
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-2-嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲 基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-2-嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺(71480)。
HPLC：18.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝494.1(C21H16Cl2F3N7+H＝494)
实施例149
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-{[5-硝基(2- 吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从1，2-二甲基咪唑制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-{[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基胺。
HPLC：21.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝485.1(C21H18Cl2N8O2+H＝485)
实施例150
{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}{2-{[5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01871
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯制备了{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}{2-{[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：22.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝471.2(C21H17F3N8O2+H＝471)
实施例151
6-{[2-({5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基] 氨基}吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01872
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-{[2-({5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]氨基}吡啶-3-甲腈。
HPLC：19.3分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝451.2(C22H17F3N8+H＝451)
实施例152
{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}(2-{[5-(三氟甲 基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D01881
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：20.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝494.2(C22H17F6N7+H＝494)
实施例153
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙 基)氨基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01882
使用制备[4-(2，-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从1，2-二甲基咪唑和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：19.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝465.1(C22H18Cl2N8+H＝465)
实施例154
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲 基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从1，2-二甲基咪唑和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：20.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝508.1(C22H18Cl2F3N7+H＝508)
实施例155
[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基-嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01892
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯苯甲酰氯制备了[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基-嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：18.5分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝437.1(C20H17ClN8O2+H＝437)
实施例156
6-[(2-{[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基-嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡 啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01901
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基-嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：15.3分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝417.2(C21H17ClN8+H＝417)
实施例157
[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基-嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶 基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D01902
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯苯甲酰氯和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基-嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：16.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝460.2(C21H17ClF3N7+H＝460)
实施例158
[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01911
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯-4-氟苯甲酰氯制备了[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：19.4分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝455.1(C20H16ClFN8O2+H＝455)
实施例159
{4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基 (2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01912
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯制备了{4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：21.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝489.2(C21H16F4N8O2+H＝489)
实施例160
{4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基 (2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01921
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯制备了{4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：21.2分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝431.3(C21H16F4N8O2+H＝431)
实施例161
[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶 基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D01922
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-乙基苯甲酰氯和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：19.4分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝454.3(C23H22F3N7O2+H＝454)
实施例162
{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}{2-{[5-硝基 (2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01931
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯制备了{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}{2-{[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：22.2分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝489.2(C21H16F4N8O2+H＝489)
实施例163
6-[(2-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基] 吡啶-3-甲腈的制备
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯-4-氟苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：16.3分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝435.2(C21H16ClFN8+H＝435)
实施例164
[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2- 吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D01941
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氯-4-氟苯甲酰氯和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：17.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝478.2(C21H16ClF4N7+H＝478)
实施例165
6-{[2-({4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}氨基) 乙基]氨基}吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01942
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-{[2-({4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}氨基)乙基]氨基}吡啶-3-甲腈。
HPLC：18.1分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝469.2(C22H16F4N8+H＝469)
实施例165
{4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}(2-{[5-(三氟 甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D01951
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了{4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：18.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝512.2(C22H16F7N7+H＝512)
实施例166
6-[(2-{[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡 啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01952
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-乙基苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：17.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝411.2(C23H22N8+H＝411)
实施例167
[4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的制备
Figure C01818425D01961
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氯苯甲酰氯制备了[4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：20.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝437.1(C20H17ClN8O2+H＝437)
实施例168
6-[(2-{[4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶 -3-甲腈的制备
Figure C01818425D01962
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氯苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：17.1分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝417.2(C21H17ClN8+H＝417)
实施例169
[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺的制备
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氯-2-甲基苯甲酰氯制备了[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：20.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝451.2(C21H19ClN8O2+H＝451)
实施例170
[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲 基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D01971
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氯-2-甲基苯甲酰氯和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：19.2分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝474.2(C22H19ClF3N7+H＝474)
实施例171
6-{[2-({4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}氨基) 乙基]氨基}吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01972
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-{[2-({4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}氨基)乙基]氨基}吡啶-3-甲腈。
HPLC：19.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝469.3(C22H16F4N8+H＝469)
实施例172
[4-(2-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}胺的制备
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氟苯甲酰氯制备了[4-(2-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：17.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝421.2(C20H17FN8O2+H＝421)
实施例173
6-[(2-{[4-(2-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶 -3-甲腈的制备
Figure C01818425D01982
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从2-氟苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(2-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：14.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝401.2(C21H17FN8+H＝401)
实施例174
[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D01991
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯制备了[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：19.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝467.3(C21H19ClN8O3+H＝467)
实施例175
6-[(2-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基) 氨基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D01992
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：16.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝447.3(C22H19ClN8O+H＝447)
实施例176
6-[(2-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基) 氨基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D02001
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-氯-2-甲基乙基苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：17.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝430.8(C22H19ClN8+H＝430)
实施例177
[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D02002
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-溴-2-氯苯甲酰氯制备了[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：21.5分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝515.2(C20H16BrClN8O2+H＝515)
实施例178
6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基] 吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D02011
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-溴-2-氯苯甲酰氯和2-氯-5-(氰基)吡啶制备了6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：17.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝495(C21H16BrClN8+H＝495)
实施例179
[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2- 吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
使用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从4-溴-2-氯苯甲酰氯和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：19.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝538.2(C21H16BrClF3N7+H＝538)
实施例180
4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑-2- 基嘧啶-4-基]苯甲腈的制备
Figure C01818425D02021
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从4-氰基苯甲酰氯制备了4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑-2-基嘧啶-4-基]苯甲腈。
HPLC：20.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝443.1(C21H18N10O2+H＝443)
实施例181
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{5-咪唑-2-基-4-[4-(三 氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}胺的制备
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}胺。
HPLC：20.2分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝486.2(C21H18F3N9O2+H＝486)
实施例182
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5- (1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基}胺的制备
Figure C01818425D02031
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从1，2-二甲基咪唑制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基}胺。
HPLC：19.6分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝500.2(C21H19C12N9O2+H＝500)
实施例183
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2-氯苯基)-5-咪唑- 2-基嘧啶-2-基}胺的制备
Figure C01818425D02032
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从2-氯苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}胺。
HPLC：16.4分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝452.7(C20H18ClN9O2+H＝452)
实施例184
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5- 咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02041
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从2-氯-4-氟苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：17.3分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝470.2(C20H17ClFN9O2+H＝470)
实施例185
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-[4-氟-2-(三氟甲基) 苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}胺的制备
Figure C01818425D02042
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基}胺。
HPLC：18.4分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝504.3(C21H17F4N9O2+H＝504)
实施例186
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(4-氯苯基)-5-咪唑- 2-基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02051
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从4-氯苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：18.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝452.2(C20H18ClN9O2+H＝452)
实施例187
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-氯-2-甲基苯基)- 5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02052
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从4-氯-2-甲基苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：18.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝466.1(C21H20ClN9O2+H＝466)
实施例188
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-氯-2-甲氧基苯 基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02053
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从4-氯-2-甲氧基苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：17.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝482.1(C21H20ClN9O3+H＝482)
实施例189
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5- 咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02061
使用制备{2-[(4-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺的一般方法，从4-溴-2-氯苯甲酰氯制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺。
HPLC：19.4分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝530(C20H17BrClN9O2+H＝530)
实施例190
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5- (4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02062
使用制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的一般方法，从4-溴-2-氯苯甲酰氯和2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺。
HPLC：19.4分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝544.1(C21H19BrClN9O2+H＝544)
实施例191
6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基} 乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D02071
使用制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的一般方法，从4-溴-2-氯苯甲酰氯制备了6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：18.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝509.1(C21H19BrClN9O2+H＝509)
实施例192
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5- (4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02072
使用制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的一般方法，从4-氟-2-氯苯甲酰氯和2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺。
HPLC：17.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝484.3(C21H19ClFN9O2+H＝484)
实施例193
6-[(2-{[4-(2-氨-4-氟苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基} 乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D02081
使用制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的一般方法，从4-氟-2-氯苯甲酰氯制备了6-[(2-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：16.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝449.3(C22H18ClFN8+H＝449)
实施例194
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2- 吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D02082
使用制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的一般方法，从6-溴-3-硝基吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：21.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝485.6(C21H18Cl2N8O2+H＝485)
实施例195
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- (4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺的制备
Figure C01818425D02091
使用制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的一般方法，从2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺。
HPLC：19.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝500.2(C21H19C12N9O2+H＝500)
实施例196
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲 基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D02092
使用制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈的一般方法，从2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：20.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝508.1(C22H18Cl2F3N7+H＝508)
实施例197
4-[2-({2-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-5-咪唑基嘧啶-4-基]苯 甲腈的制备
Figure C01818425D02101
使用制备4-{5-咪唑基-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈的一般方法，从4，6-二氯嘧啶制备了4-[2-({2-[(6-氯嘧啶-4-基)氨基]乙基}氨基)-5-咪唑基嘧啶-4-基]苯甲腈。
HPLC：16.1分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝418.1(C20H16ClN9+H＝418)
实施例198
4-氨基-2-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨 基]嘧啶-5-甲腈的制备
使用制备4-{5-咪唑基-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈的一般方法，从4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲腈制备了4-氨基-2-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-甲腈。
HPLC：17.5分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝436.2(C21H17N11+H＝436)
实施例199
[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D02111
使用制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，从4-甲基咪唑(用硅胶柱分离异构体)和2-氯-5-硝基吡啶制备了[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：22.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝484.2(C22H19Cl2N7O2+H＝484)
实施例200
[6-(2，4-二氨苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)](2-{[5-(三氟甲 基)(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D02112
使用制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，从4-甲基咪唑(用硅胶柱分离异构体)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：21.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝507(C23H19Cl2F3N6+H＝507)
实施例201
1-[2-(2，4-二氯苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)- 3-吡啶基]氢化吡啶-2-酮的制备
Figure C01818425D02121
根据制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，除了以下例外，制备了1-[2-(2，4-二氯苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-3-吡啶基]氢化吡啶-2-酮。通过在乙腈中加热2-羟基吡啶和2当量的Hünig’碱直到溶解，然后加入1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮。65℃加热反应物18小时，用硅胶柱纯化，制备了1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]氢化吡啶-2-酮。在最终步骤中还使用了2-氯-5-硝基吡啶。
HPLC：X分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝X(C23H18Cl2N6O3+H＝X)
实施例202
1-[6-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-(2，4-二 氯苯基)-3-吡啶基]氢化吡啶-2-酮的制备
根据制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，除了以下例外，制备了1-[6-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]氢化吡啶-2-酮。通过在乙腈中加热2-羟基吡啶和2当量的Hünig’碱直到溶解，然后加入1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮，制备了1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮。65℃加热反应物18小时，用硅胶柱纯化。
HPLC：X分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝X(C23H19Cl2N7O3+H＝X)
实施例203
6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(2-氧代氢化吡啶基)-2-吡啶基]氨基} 乙基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D02131
根据制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，除了以下例外，制备了6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(2-氧代氢化吡啶基)-2-吡啶基]氨基}乙基]吡啶-3-甲腈。通过在乙腈中加热2-羟基吡啶和2当量的Hünig’碱直到溶解，然后加入1-(2，4-二氯苯基)-2-氯乙-1-酮，制备了1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]氢化吡啶-2-酮。65℃加热反应物18小时，用硅胶柱纯化。在最终步骤中还使用了2-氯-5-氰基吡啶。
HPLC：X分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝X(C24H18Cl2N6O+H＝X)
实施例204
6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-苯基吡啶-3-羧酸乙 酯的制备
Figure C01818425D02132
从3-氧代-3-苯基丙酸乙酯作为起始材料，和氧化步骤中的DDQ制备了6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯。直接从氯化吡啶，通过使6-氯-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯和2-(2-氨基乙基胺)-5-硝基吡啶在CH3CN和Hünig’碱中80℃反应18小时，得到最终产物。该程序与制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的通用方法是类似的。
HPLC：24.5分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝408.1(C21H21N5O4+H＝408.1)
实施例205
2-(2，4-二氯苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶 -3-羧酸乙酯的制备
从3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(参见，Wemple，J；等，合成1993，290-292)作为起始材料，和在第一步中作为溶剂的3∶1的THF/乙醇，制备了2-(2，4-二氯苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸乙酯。氧化反应使用DDQ。直接从氯化吡啶，通过使6-氯-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯和2-(2-氨基乙基胺)-5-硝基吡啶在CH3CN和Hünig’碱中120℃反应18小时，得到最终产物。该程序与制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的通用方法是类似的。
HPLC：31分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝476.1(C21H19Cl2N5O4+H＝476)
实施例206
2-(4-氰基苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶- 3-羧酸乙酯的制备
Figure C01818425D02142
从3-(4-氰基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(参见Wemple，J；等，合成1993，290-292)作为起始材料，和第一步中使用1:5的THF/乙醇作为溶剂，制备了2-(4-氰基苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸乙酯(62258)。氧化反应使用溶于甲苯的DDQ。直接从氯化吡啶，通过使6-氯-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯和2-(2-氨基乙基胺)-5-硝基吡啶在DMA和Hünig’碱中120℃反应18小时，得到最终产物。该程序与制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的通用方法是类似的。
HPLC：26.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝433.1(C22H20N6O4+H＝433)
实施例207
4-[3-咪唑基-6-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-吡啶基] 苯甲腈的制备
Figure C01818425D02151
从4-氰基苯甲酰甲基溴，氧化反应用CAN(1:1的乙酸和水，80℃加热1小时)，和2-氯-5-硝基吡啶，使用制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的通用方法，制备了4-[3-咪唑基-6-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-吡啶基]苯甲腈。
HPLC：19.5分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝427.2(C22H18N8O2+H＝427)
实施例208
6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯基] 吡啶-3-羧酸乙酯的制备
从3-氧代-3[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(参见Wemple，J；等，合成1993，290-292)作为起始材料，制备了6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯。使用4当量的氯化三甲基硅烷和1当量溶于二氯甲烷中的溴完成了氧化。直接从6-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯，通过使其与2-(2-氨基乙基胺)-5-硝基吡啶在DMA和Hünig’碱中70℃反应72小时，得到产物。该程序与制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的通用方法是类似的。
HPLC：30.4分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝476.2(C22H20F3N5O4+H＝476)
实施例209
6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯基] 吡啶-3-羧酸的制备
Figure C01818425D02162
通过水解6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯(71477)(其根据制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的通用方法制备)，制备了6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸。用1:1的水和浓盐酸溶液，并加热到80℃过夜，进行该水解反应。
HPLC：24.0分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝448.1(C20H16F3N5O4+H＝448)
实施例210
2-(2，4-二氯苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶 -3-羧酸的制备
Figure C01818425D02171
通过水解2-(2，4-二氯苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸乙酯(62257)(其根据制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的通用方法制备)，制备了2-(2，4-二氯苯基)-6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)吡啶-3-羧酸。用1:1的水和浓盐酸溶液，并加热到80℃过夜，进行该水解反应。
HPLC：23.6分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝448.1(C19H15Cl2N5O4+H＝448)
实施例211
[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺的制备
使用制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，从2-氯-5-(硝基)吡啶制备了[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
HPLC：22.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝470.1(C21H17Cl2N7O2+H＝470)
实施例212
6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-吡啶基]氨基}乙基)吡啶-3- 甲腈的制备
Figure C01818425D02181
使用制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，从2-氯吡啶-5-甲腈制备了6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-吡啶基]氨基}乙基)吡啶-3-甲腈。
HPLC：18.8分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝450(C22H17Cl2N7+H＝450)
实施例213
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5- (4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)]胺的制备
使用制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，从4-甲基咪唑(用硅胶柱分离异构体)制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)]胺。
HPLC：21.5分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝499.3(C22H20Cl2N8O2+H＝499)
实施例214
6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)-2-吡啶基]氨基}乙基) 氨基]吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D02191
使用制备{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺的一般方法，从4-甲基咪唑(用硅胶柱分离异构体)和2-氯吡啶-5-甲腈制备了6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：20.7分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝464.2(C23H19Cl2N7+H＝464)
实施例215
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪 唑-2-基(2-吡啶基)]胺的制备
Figure C01818425D02192
使用制备[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从(2-氨基乙基)(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))胺制备了{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)]胺。
HPLC：20.1分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝485.4(C21H18Cl2N8O2+H＝485)
实施例216
[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)](2-{[5-(三氟甲基)(2- 吡啶基)]氨基}乙基)胺的制备
Figure C01818425D02201
使用制备[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从(2-氨基乙基)[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]胺制备了[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)](2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)胺。
HPLC：20.3分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝493.3(C22H17Cl2F3N6+H＝493)
实施例217
6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基] 吡啶-3-甲腈的制备
Figure C01818425D02202
使用制备[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的一般方法，从6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈制备了6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
HPLC：18.9分钟(纯度>95％)
MS：M+H＝450.4(C21H18Cl2N8O2+H＝450)
实施例218
1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮的制备
Figure C01818425D02211
在2’，4’-二氯苯甲酰甲基氯(2.0克，8.9毫摩尔)和无水MeCN(50毫升)的溶液中，在23℃时加入吡唑(3.1克，44.8毫摩尔)。将得到的溶液80℃加热5小时，然后冷至23℃。减压除去MeCN，加入CH2Cl2(50ml)。用H2O(2 x 15ml)洗涤得到的溶液，干燥有机层(Na2SO4)，减压浓缩。用硅胶(40％EtOAc/己烷)纯化得到的剩余物，得到淡黄色固体。
m/z256(MH+)
实施例219
1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑基)乙-1-酮的制备
Figure C01818425D02212
用制备1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮的相同程序，除了用4-甲基咪唑(3.7克，44.8毫摩尔)代替吡唑来制备。在硅胶(5％ MeOH/CH2Cl2)上纯化粗剩余物，得到淡黄色固体。
m/z 270(MH+)
实施例220
1-(2，4-二氯苯基)-2-(2，4-二甲基咪唑)乙-1-酮的制备
Figure C01818425D02213
用制备1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮的相同程序，除了用2，4-二甲基咪唑(4.3克，44.8毫摩尔)代替吡唑来制备。在硅胶(5％ MeOH/CH2Cl2)上纯化粗剩余物，得到淡黄色固体。
m/z 284(MH+)
实施例221
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]氢化吡啶-2-酮的制备
Figure C01818425D02221
在2’，4’-二氯苯甲酰甲基氯(1.0克，4.5毫摩尔)和无水MeCN(20毫升)的溶液中，在23℃时加入聚苯乙烯键合的1，5，7-三吖双环[4.4.0]癸-5-烯(2.6克，6.7毫摩尔)和2-羟基吡啶(428毫克，4.5毫摩尔)，将得到的混合液23℃振摇20小时。过滤混合物，用MeCN(10毫升)洗涤树脂。减压除去MeCN，在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化得到的剩余物，得到淡黄色固体。
m/z 283(MH+)
实施例222
2-苯并咪唑基-1-(2，4-二氯苯基)乙-1-酮的制备
Figure C01818425D02222
用制备1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮的相同程序，除了用苯并咪唑(5.3克，44.8毫摩尔)代替吡唑来制备。在硅胶(50％EtOAc/己烷)上纯化粗剩余物，得到淡黄色固体。
m/z306(MH+)
实施例223
1-(2，4-二氯苯基)-2-(2-甲基咪唑基)乙-1-酮的制备
用制备1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮的相同程序，除了用2-甲基咪唑(3.7克，44.8毫摩尔)代替吡唑来制备。在硅胶(5％ MeOH/CH2C12)上纯化粗剩余物，得到淡黄色固体。
m/z 270(MH+)
实施例224
1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-苯基咪唑)乙-1-酮的制备
用制备1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮的相同程序，除了用4-苯基咪唑(6.5克，44.8毫摩尔)代替吡唑来制备。在硅胶(50％ EtOAc/己烷)上纯化粗剩余物，得到淡黄色固体。
m/z 332(MH+)
实施例225
1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑基乙-1-酮的制备
Figure C01818425D02233
用制备1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮的相同程序，除了用咪唑(3.1克，44.8毫摩尔)代替吡唑来制备。在硅胶(5％ MeOH/CH2Cl2)上纯化粗剩余物，得到淡黄色固体。
m/z 256(MH+)
实施例226
1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-5-氯氢化吡啶-2-酮的制备
Figure C01818425D02241
用制备1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]氢化吡啶-2-酮的相同程序，除了用5-氯-2-羟基吡啶(583毫克，4.5毫摩尔)代替2-羟基吡啶来制备。在硅胶(5％ MeOH/CH2Cl2)上纯化粗剩余物，得到淡黄色固体。
m/z 317(MH+)
实施例227
1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吡唑基丙-2-烯-1-酮的制备
Figure C01818425D02242
将1-(2，4-二氯苯基)-2-吡唑基乙-1-酮(I，1.0克，3.9毫摩尔)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10毫升，75毫摩尔)的溶液100℃加热2小时。减压浓缩得到的红棕色溶液，得到暗红棕色油，其不需进一步纯化即使用。
m/z 311(MH+)
实施例228
1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-甲基咪唑基)丙-2-烯-1-酮 的制备
Figure C01818425D02251
用制备1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吡唑基丙-2-烯-1-酮的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑基)乙-1-酮(H，1.0克，3.7毫摩尔)制备。粗剩余物不需进一步纯化即使用。
m/z 325(MH+)
实施例229
1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2，4-二甲基咪唑基)丙-2-烯- 1-酮的制备
用制备1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吡唑基丙-2-烯-1-酮的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-2-(2，4-二甲基咪唑基)乙-1-酮(III，1.0克，3.5毫摩尔)制备。粗剩余物不需进一步纯化即使用。
m/z 339(MH+)
实施例230
1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氧代氢化吡啶基)丙-2-烯- 1-酮的制备
将1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]氢化吡啶-2-酮(IV，1.0克，3.5毫摩尔)，无水THF(25毫升)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10毫升，75毫摩尔)75℃加热2.5小时。减压浓缩得到的暗色溶液，不经纯化使用油状剩余物。
m/z 338(MH+)
实施例231
2-苯并咪唑基-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮的制 备
用制备1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吡唑基丙-2-烯-1-酮的相同程序，除了使用2-苯并咪唑基-1-(2，4-二氯苯基)乙-1-酮(V，1.0克，3.3毫摩尔)制备。粗剩余物不需进一步纯化即使用。
m/z 361(MH+)
实施例232
1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-甲基咪唑基)丙-2-烯-1-酮 的制备
Figure C01818425D02262
用制备1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吡唑基丙-2-烯-1-酮的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-2-(2-甲基咪唑基)乙-1-酮(VI，1.0克，3.7毫摩尔)制备。粗剩余物不需进一步纯化即使用。
m/z 325(MH+)
实施例233
1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-苯基咪唑基)丙-2-烯-1-酮 的制备
Figure C01818425D02271
用制备1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氧代氢化吡啶基)丙-2-烯-1-酮的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-苯基咪唑基)乙-1-酮(VII，1.0克，3.0毫摩尔)来制备。粗剩余物不需进一步纯化即使用。
m/z 387(MH+)
MS：
实施例234
1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑基丙-2-烯-1-酮的制备
Figure C01818425D02272
用制备1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氧代氰化吡啶基)丙-2-烯-1-酮的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑基乙-1-酮(VIII，1.0克，3.9毫摩尔)来制备。粗剩余物不需进一步纯化即使用。
m/z 311(MH+)
实施例235
1-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)-亚甲基]-2-氧代乙基}-5-氯 氢化吡啶-2-酮的制备
Figure C01818425D02281
用制备1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氧代氢化吡啶基)丙-2-烯-1-酮的相同程序，除了使用1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-5-氯氢化吡啶-2-酮(IX，1.0克，3.2毫摩尔)。粗剩余物不需进一步纯化即使用。
m/z 372(MH+)
实施例236
[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}胺二盐酸盐的制备
Figure C01818425D02282
在23℃的1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-吡唑基丙-2-烯-1-酮(X，400毫克，1.3毫摩尔)和EtOH(10毫升)溶液中，加入氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐(365毫克，1.4毫摩尔)，然后加入溶于EtOH的NaOEt(1.6ml，1.6mmol)，90℃加热得到的溶液16小时。减压除去EtOH，在硅胶(1-5％ MeOH/CH2Cl2)上纯化得到的剩余物，得到黄色固体，溶于MeCN/0.5M HCl(3ml，1：1)，冷冻并冻干，得到黄色固体。
m/z 472(MH+)
实施例237
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)吡啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的制备
Figure C01818425D02291
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-甲基咪唑基)丙-2-烯-1-酮(XI，421毫克，1.3毫摩尔)来制备。
m/z 486(MH+)
实施例238
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基咪唑基)吡啶-2-基]{2-[(5-硝基 (2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的制备
Figure C01818425D02292
用制备XIX的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2，4-二甲基咪唑基)-丙-2-烯-1-酮(XII，439毫克，1.3毫摩尔)来制备。
m/z 500(MH+)
实施例239
1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基) 嘧啶-5-基]氢化吡啶-2-酮盐酸盐的制备
Figure C01818425D02301
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氧代氢化吡啶)丙-2-烯-1-酮(438毫克，1.3毫摩尔)来制备，并通过重结晶纯化粗产物(CH2Cl2/Et2O/己烷)。
m/z 499(MH+)
实施例240
[5-苯并咪唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)) 氨基]乙基}胺二盐酸盐的制备
Figure C01818425D02302
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的相同程序，除了使用2-苯并咪唑基-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(XIV，468毫克，1.3毫摩尔)来制备，并通过重结晶纯化粗产物(CH2Cl2/Et2O/己烷)。
m/z 522(MH+)
实施例241
[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲基咪唑基)吡啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡 啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的制备
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-甲基咪唑基)丙-2-烯-1-酮(XV，421毫克，1.3毫摩尔)来制备。
m/z 486(MH+)
实施例242
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- (2-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]胺二盐酸盐的制备
Figure C01818425D02312
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2-甲基咪唑基)丙-2-烯-1-酮和氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐(386毫克，1.4毫摩尔)来制备。
m/z 501(MH+)
实施例243
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- (4-苯基咪唑基)嘧啶-2-基]胺二盐酸盐的制备
Figure C01818425D02321
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(4-苯基咪唑基)丙-2-烯-1-酮(502毫克，1.3毫摩尔)和氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐(386毫克，1.4毫摩尔)来制备，并在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上纯化粗产物。
m/z 563(MH+)
实施例244
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5- (2，4-二甲基咪唑基)嘧啶-2-基]胺二盐酸盐的制备
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺二盐酸盐的相同程序，除了使用1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(2，4-二甲基咪唑基)-丙-2-烯-1-酮(439毫克，1.3毫摩尔)和氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐(386毫升，1.4毫摩尔)来制备，并用反相-HPLC(95:5的H2O:MeCN到5:95的H2O:MeCN的梯度)纯化粗产物。
m/z 515(MH+)
实施例245
聚合物键合的N-BOC-乙二胺的制备
Figure C01818425D02331
在Merrifield树脂(30克，21毫摩尔)和NMP(200毫升)的悬液中，加入4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(6.4克，42毫摩尔)和K2CO3(8.7克，63毫摩尔)。120℃振摇加热得到的混合物16小时。过滤得到的淡棕色混合物，用H2O，NMP和CH2Cl2洗涤树脂。真空下40℃干燥树脂12小时。
在树脂键合的醛(30克，21毫摩尔)和(MeO)3CH(200毫升)的悬液中，加入N-BOC-乙二胺(6.7毫升，42毫摩尔)。23℃振摇得到的混合物12小时，过滤并用CH2Cl2洗涤。立即使用树脂键合的亚胺，用CH2Cl2微湿。
在树脂键合的亚胺(30克，21毫摩尔)和MeOH/CH2Cl2/HOAc(200毫升，2:2:1)的悬液中加入硼烷-吡啶复合物(6.8毫升，67毫摩尔)。23℃振摇得到的混合物12小时，过滤，并用NMP和CH2Cl2洗涤。在真空下30℃干燥树脂12小时，得到聚合物键合的N-BOC-乙二胺。
实施例246
聚合物键合的(2-氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺的制备
Figure C01818425D02332
在聚合物键合的N-BOC-乙二胺(30克，21毫摩尔)，NMP(200毫升)和iPr2NEt(18.3毫升，105毫摩尔)的23℃悬液中，加入2-氯-5-硝基吡啶(16.6克，105毫摩尔)。120℃振摇加热得到的混合物12小时，过滤，用NMP，H2O和CH2Cl2洗涤。
在树脂键合的、由N-BOC保护的胺中加入2，6-二甲基吡啶和CH2Cl2(100毫升，150毫摩尔)，然后加入TMSOTf和CH2Cl2(100毫升，100毫摩尔)的溶液。23℃振摇得到的混合物3小时，过滤并用MeOH，Et3N和CH2Cl2洗涤。空气干燥树脂，得到树脂键合的(2氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺。
将空气干燥的树脂(10毫克)悬浮在80％TFA/CH2Cl2(1毫升)中1小时，过滤，用CH2Cl2(1毫升)洗涤，并通气浓缩，得到淡黄色剩余物。
m/z 183(MH+)
实施例247
聚合物键合的{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰 基]胺的制备
Figure C01818425D02341
在聚合物键合的(2氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺(30克，21毫摩尔)，CH2Cl2(250毫升)和iPr2NEt(18.3毫升，105毫摩尔)的23℃悬液中，加入2-硝基苯磺酰氯(23.3克，105毫摩尔)。23℃振摇得到的混合物6小时，过滤，用NMP，H2O和CH2Cl2洗涤，空气干燥，得到聚合物键合的{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺。
将空气干燥的树脂(10毫克)悬浮在80％TFA/CH2Cl2(1毫升)中1小时，过滤，用CH2Cl2(1毫升)洗涤，并通气浓缩，得到淡黄色剩余物。
m/z 368(MH+)
实施例248
聚合物键合的[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙 基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺的制备
Figure C01818425D02342
在Ph3P(11克，42毫摩尔)和CH2Cl2(20毫升)的23℃溶液中，加入DIAD(6.6毫升，42毫摩尔)，将得到的黄色溶液置于23℃30分钟。在该溶液中加入2-(二甲基氨基)-乙醇(4.2黄色，42毫摩尔)，并将得到的溶液在23℃放置5分钟，然后加到树脂键合的{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺(3.0克，2.1毫摩尔)和CH2Cl2(30毫升)悬液中。23℃振摇得到的混合物12小时，过滤，用NMP，H2O和CH2Cl2洗涤，空气干燥，得到聚合物键合的[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺。
将空气干燥的树脂(10毫克)悬浮在80％TFA/CH2Cl2(1毫升)中1小时，过滤，用CH2C12(1毫升)洗涤，并通气浓缩，得到淡黄色剩余物。
m/z 439(MH+)
实施例249
聚合物键合的二甲基[2-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基]乙 基}氨基)乙基]胺的制备
Figure C01818425D02351
在聚合物键合的[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺(3.0克，2.1毫摩尔)和DMF(30毫升)的23℃悬液中，加入H2O(2滴)，K2CO3(2.9克，21毫摩尔)和PhSH(2.2毫升，21毫摩尔)。23℃振摇得到的混合物12小时，过滤，用NMP，H2O和CH2Cl2洗涤，空气干燥，得到聚合物键合的二甲基[2-({2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)乙基]胺。
将空气干燥的树脂(10毫克)悬浮在80％TFA/CH2Cl2(1毫升)中1小时，过滤，用CH2Cl2(1毫升)洗涤，并通气浓缩，得到淡黄色剩余物。
m/z 254(MH+)
实施例250
聚合物键合的氨基[2-(二甲基氨基)乙基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}甲脒盐酸盐的制备
Figure C01818425D02352
在聚合物键合的二甲基[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]-乙基}氨基)乙基]胺(3.0克，2.1毫摩尔)，NMP(30毫升)和iPr2NEt(3.7毫升，21毫摩尔)的23℃悬液中，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(3.1克，21毫摩尔)。90℃加热得到的混合物18小时，过滤，用NMP，H2O和CH2Cl2洗涤，空气干燥，得到聚合物键合的氨基[2-(二甲基氨基)乙基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐。
将空气干燥的树脂(10毫克)悬浮在80％TFA/CH2Cl2(1毫升)中1小时，过滤，用CH2Cl2(1毫升)洗涤，并通气浓缩，得到淡黄色剩余物。
m/z 296(MH+)
实施例251
[4-(2.4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基][2-(二甲基氨基)-乙基]{2- [(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺三盐酸盐的制备
在树脂键合的氨基[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐(3.0克，2.1毫摩尔)和NMP(30毫升)的23℃悬液中，加入7-甲基-1，5，7-三吖双环[4.4.0]癸-5-烯(1.5毫升，10.5毫摩尔)和1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-咪唑基丙-2-烯-1-酮(XVII，1.3克，4.2毫摩尔)。120℃加热得到的混合物20小时，过滤，用NMP，H2O和CH2Cl2洗涤，空气干燥，得到树脂键合的[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基][2-(二甲基氨基)-乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺三盐酸盐。
将树脂悬浮在80％TFA/CH2Cl2(30毫升)中，23℃振摇1.5小时，过滤，并通气浓缩。用反相-HPLC(95:5的H2O:MeCN到5:95的H2O:MeCN的梯度)纯化得到的粗产物，将回收的材料溶于MeCN/0.5M HCl(3ml，1:1)，冷冻并冻干，得到黄色固体。
m/z 543(MH+)
实施例252
聚合物键合的{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰 基](2-吡咯烷基乙基)胺的制备
Figure C01818425D02371
用制备聚合物键合的[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺的相同程序，除了使用1-(2-羟基-乙基)吡咯烷(4.9毫升，42毫摩尔)来制备。
m/z 465(MH+)
实施例253
聚合物键合的(5-硝基(2-吡啶基)){2[(2-吡咯烷基乙基)氨基]乙基}胺 的制备
Figure C01818425D02372
用制备聚合物键合的二甲基[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)乙基]胺的相同程序，除了使用树脂键合的{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基](2-吡咯烷基乙基)胺来制备。
m/z 280(MH+)
实施例254
聚合物键合的氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(2-吡咯烷基乙 基)甲脒盐酸盐的制备
Figure C01818425D02373
用制备聚合物键合的氨基[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐的相同程序，除了使用树脂键合的(5-硝基(2-吡啶基)){2[(2-吡咯烷基乙基)氨基]乙基}胺来制备。
m/z 322(MH+)
实施例255
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨 基]乙基}(2-吡咯烷基乙基)胺三盐酸盐的制备
Figure C01818425D02381
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基][2-(二甲基氨基)-乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺三盐酸盐的相同程序，除了使用树脂键合的氨基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(2-吡咯烷基乙基)甲脒盐酸盐来制备。
m/z 569(MH+)
实施例256
聚合物键合的(2-吗啉-4-基乙基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙 基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺的制备
Figure C01818425D02382
用制备聚合物键合的[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺的相同程序，除了使用4-(2-羟基-乙基)吗啉(5.1毫升，42毫摩尔)来制备。
m/z 481(MH+)
实施例257
聚合物键合的{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙基}(5-硝基(2-吡啶基)) 胺的制备
Figure C01818425D02391
用制备聚合物键合的二甲基[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)乙基]胺的相同程序，除了使用树脂键合的(2-吗啉-4-基乙基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[(2-硝基苯基)磺酰基]胺来制备。
m/z 296(MH+)
实施例258
聚合物键合的氨基{2-吗啉-4-基乙基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基] 乙基}甲脒盐酸盐的制备
Figure C01818425D02392
用制备聚合物键合的氨基[2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐的相同程序，除了使用树脂键合的{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙基}(5-硝基(2-吡啶基))胺来制备。
m/z 338(MH+)
实施例259
[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基](2-吗啉-4-基乙基){2-[(5- 硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺三盐酸盐的制备
用制备[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基][2-(二甲基氨基)-乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺三盐酸盐的相同程序，除了使用树脂键合的氨基(2-吗啉-4-基乙基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐来制备。
m/z 585(MH+)
实施例260
6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(5-氯-2-氧代氢化吡啶基)嘧啶-2-基] 氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈盐酸盐的制备
Figure C01818425D02402
在1-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)-亚甲基1-2-氧代乙基}-5-氯氢化吡啶-2-酮(XVIII，482毫克，1.3毫摩尔)和DMF(10毫升)的23℃溶液中，加入氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒盐酸盐(337毫克，1.4毫摩尔)，然后加入Cs2CO3(652毫克，2.0毫摩尔)，并将得到的混合物在100℃下加热16小时。减压除去DMF，通过重结晶(CH2Cl2/Et2O/己烷)纯化得到的剩余物，得到黄色固体，将其溶于MeCN/0.5M HCl(3毫升，1：1)，冷冻并干燥，得到黄色固体。
m/z 513(MH+)
实施例261
6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-苯基吡啶-3-羧酸乙 酯的制备
1.(2Z)-3-苯基戊-2-烯-1，5-二酸二乙酯的制备
将溶于DMA(5毫升)的碘化苯(1.08毫升，9.67毫摩尔)在115℃，氩气下，滴加到溶于DMA(5毫升)的戊烯二酸二乙酯(2克，10.74毫摩尔)，Pd(OAc)2(250毫克，1.07毫摩尔)，NaOAc(880毫克，10.74毫摩尔)的溶液中。130℃加热8小时后，冷却反应物，用CH2Cl2(60毫升)稀释，用水洗涤(4 x 10ml)。用饱和NaHCO3水溶液(20毫升)，盐水(20毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过柱层析，用CH2Cl2作为洗脱剂，纯化暗色油。真空干燥产物油过夜，得到产率为28％的(2Z)-3-苯基戊-2-烯-1，5-二酸二乙酯。
2.(3E)-2-(羟基亚甲基)-3-苯基戊-3-烯-1，5-二酸二乙酯的制备
将搅拌的NaH(158.4毫克，6.6毫摩尔)和甲酸乙酯(1.07毫升，13.2毫摩尔)在Et20(5毫升)中的混合物，在氩气下回流15分钟。将溶于Et2O(5ml)的(2Z)-3-苯基戊-2-烯-1，5-二酸二乙酯在室温下，用5分钟滴加到上述溶液中。加热反应物，使其回流12小时。用Et2O(100ml)稀释不均匀的黄色混合物，用饱和NH4Cl(40ml)，半饱和的NH4Cl(40ml)，盐水(20毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。获得产率为97％的(3E)-2-(羟基亚甲基)-3-苯基戊-3-烯-1，5-二酸二乙酯，不经进一步纯化就能使用。
3.6-氧代-4-苯基氢/化吡啶-3-羧酸乙酯的制备
将(3E)-2-(羟基亚甲基)-3-苯基戊-3-烯-1，5-二酸二乙酯(0.62克，2.13毫摩尔)溶于冰醋酸(1毫升)，甲苯(1毫升)，和无水乙醇(3毫升)中。在搅拌的溶液中加入乙酸铵(0.07克，9.08毫摩尔)和火焰干燥的
Figure C01818425D0152161135QIETU
粉末状分子筛(0.4克)。将生成的混合物在氩气下在90-95℃搅拌44-46小时。加热24小时后，加入其它试剂，包括：乙酸铵(0.07克，9.08毫摩尔)，乙酸(1毫升)，和火焰干燥的
Figure C01818425D0152161135QIETU
粉末状分子筛(0.4克)。冷却后，加入EtOAc(80毫升)，并搅拌15分钟。滤出分子筛，用EtOAc(2 x 10ml)洗涤。减压浓缩滤液。在粗材料中加入EtOAc(100毫升)。然后用蒸馏水(2 x 30ml)，饱和NaHCO3水溶液(30毫升)，水(30毫升)，盐水(30毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱层析，用5％溶于CH2Cl2的MeOH作为洗脱剂纯化油。真空干燥产物油过夜，得到产率为72％的6-氧代-4-苯基氢化吡啶-3-羧酸乙酯。
4.6-氯-4-苯基吡啶-3-羧酸乙酯的制备
在无水6-氧代-4-苯基氢化吡啶-3-羧酸乙酯(141毫克，0.58毫摩尔)中加入磷酰氯(10毫升)，然后加入N，N-二甲基乙酰胺(1滴)。100℃，在氩气下搅拌反应混合物12小时。减压除去磷酰氯。将粗产物置于二氯甲烷(2x25ml)中，真空除去溶剂。真空干燥玻璃状物3-4小时，得到产率为97％的6-氯-4-苯基吡啶-3-羧酸乙酯。粗产物中污染有磷剩余物，不经进一步纯化使用。
5.6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-苯基吡啶-3-羧酸 乙酯的制备
将上述粗材料，6-氯-4-苯基吡啶-3-羧酸乙酯(140毫克，0.56毫摩尔)与(2-氨基乙基)(5-硝基(2-吡啶基))胺(408毫克，2.24毫摩尔)，Hünig’s碱(390微升)和DMA(2毫升)混合，在70-75℃下，在氩气下搅拌48小时。然后用TLC或HPLC跟踪反应。当判断已完成时，用EtOAc(100ml)稀释反应物，用饱和NaHCO3(5 x 30ml)，盐水(30毫升)洗涤水溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。经柱层析，用5％溶于CH2Cl2的MeOH作为洗脱剂纯化黄色固体。真空干燥过夜，得到产率为70％的6-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-苯基吡啶-3-羧酸乙酯。
HPLC：3.52分钟(纯度>95％)(HP-1方法)
MS：M+H＝408.2(C21H21N5O4＝408g/mol)
实施例262
[5-((1E)-1-吖-2-吗啉-4-基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2- 基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺的制备
Figure C01818425D02431
A.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮
将溶于DMF的1毫摩尔2，4-二氯苯甲酰甲基氯以14小时在室温下滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。浓缩乙酸乙酯层，然后用乙醚研磨纯化。
B.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(2-二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异 二氢吲哚-1，3-二酮
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨纯化。
C.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥。
D.2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢/吲哚-1，3-二酮
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在冰醋酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩。
E.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺
将1毫摩尔2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75℃搅拌2小时，通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
F.N-2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺
在THF中，室温搅拌1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺和1毫摩尔乙酸酐4小时。真空浓缩反应混合物，并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷纯化。
G.1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙-1-硫酮
将1毫摩尔N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]乙酰胺和2毫摩尔Lawesson’s试剂在2毫升DME中80℃搅拌。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
H.[5-((1Z)-1-吖-2-吗啉-4-基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2- 基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺
将1毫摩尔1-{[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基}乙-1-硫酮在吗啉中加热到90℃，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
HPLC：9.75分钟(纯度100％)
MS：MH+＝546.3
实施例263
{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝 基(2-吡啶基)]胺的制备
Figure C01818425D02441
A.2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-硝基吡啶
将1毫摩尔2，6-二氯-3-硝基吡啶、1.05毫摩尔2，4-二氯苯硼酸和3毫摩尔Na2CO3溶于1.5毫升THF和0.5毫升水中，用氮气净化。在反应物中加入0.05毫摩尔[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯合钯(II)，在氮气下室温搅拌14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用10％乙酸乙酯，90％己烷洗脱纯化。
B.(2-氨基乙基)(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))胺
回流搅拌1毫摩尔2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶和15毫摩尔1，2-二氨基乙烷14小时。真空浓缩反应混合物，加入1.5毫摩尔NaOH水溶液。用95％/5％二氯甲烷/甲醇萃取该溶液两次。然后用盐饱和水层，用95％/5％乙腈/甲醇萃取两次，然后最终用95％/5％乙酸乙酯/甲醇萃取两次。合并所有有机层，用硫酸钠干燥。
C.{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5- 硝基(2-吡啶基)]胺
将1毫摩尔2-(2，4-二氯苯基)-6-氯-3-硝基吡啶置于溶于2毫升DMF的2毫摩尔(2-氨基乙基)(6-氨基-5-硝基(2-哌啶基))胺和3毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺中，802小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
HPLC：8.698分钟(纯度100％)
MS：MH+＝464.1
实施例264
6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二 氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的制备
Figure C01818425D02451
A.2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮
将溶于DMF的1毫摩尔2，4-二氯苯甲酰甲基氯以14小时在室温下滴加到溶于DMF的2毫摩尔邻苯二甲酰亚胺和2毫摩尔Cs2CO3中，然后真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。浓缩乙酸乙酯层，然后用乙醚研磨纯化。
B.2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二 氢吲哚-1，3-二酮
将1毫摩尔2-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]异二氢吲哚-1，3-二酮在纯N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中80℃加热6小时。真空浓缩反应物，用乙醚研磨纯化。
C.2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4- (2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸
将1毫摩尔2-{2-(2，4-二氯苯基)-1-[(二甲基氨基)亚甲基]-2-氧代乙基}异二氢吲哚-1，3-二酮、1毫摩尔氨基{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}甲脒、和3毫摩尔Cs2CO3溶于DMF，90℃加热14小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥。
D.2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮
将1毫摩尔2-{N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]氨基甲酰基}苯甲酸在冰醋酸中120℃加热4小时，然后真空浓缩。
E.[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶 基))氨基]乙基}胺
将1毫摩尔2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮和20毫摩尔肼在乙醇中75℃搅拌2小时，然后通过柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
F.6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4- 二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮
将1毫摩尔[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，和2毫摩尔呋喃并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮在室温下搅拌4小时。在溶液中加入2毫摩尔HBTU和3毫摩尔N，N-二异丙基乙基胺，在室温下放置6小时。真空浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次，用硫酸钠干燥，经柱层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
HPLC：7.829分钟(纯度97.32％)
MS：MH+＝566.0
实施例265
用无细胞试验筛选GSK3抑制性活性
将本发明的嘧啶和吡啶化合物溶于DMSO，测试对人GSK3β的抑制作用(人GSK3β的核苷酸序列存于GenBank登录号L33801)。在Hughes等，欧洲生物化学杂志，203：305-11(1992)(其在此引入以供参考)中描述了GSK3 β的表达。
将1等份的300微升底物缓冲液(30mM tris-HCl，10mM MgCl2，2mM DTT，3μg/ml GSK3β和0.5μM生物素化预磷酸化的SGSG-连接的CREB肽(ChironTechnologies PTY Ltd.，Clayton，Australia)分散到96孔聚丙烯微量滴定板的各孔中去。每孔3.5微升含有要试验的各种可变浓度的化合物的DMSO或星形孢菌素(一种已知的激酶抑制剂，用作阳性对照)，或阴性对照(即，仅加入DMSO)，并充分混合。然后，加入每孔50微升1μM未标记的ATP和1-2 x 107cpmγ33P-标记的ATP，来引发反应，使反应在室温下进行三小时。
当反应在进行时，通过与每孔300微升含有1％牛血清清蛋白的PBS一起在室温下培育至少1小时，封闭了被链霉亲和素包裹的Labsystems″Combiplate 8″捕捉板(Labsystems，Helsinki，Finland)。然后抽吸除去封闭溶液，用100微升/孔中止试剂(50μM ATP/20mM EDTA)填充捕捉板。
当三小时酶反应结束时，将一式三份100微升等份的各反应混合物转移到含有中止溶液的三个孔，三块捕捉板上每块1孔中，并将孔内容物充分混合。室温下1小时后，抽吸倒空捕捉板的孔，用PBS和12管Corning 430474ELISA板洗涤器洗5次。最后，将200微升Microscint-20闪烁液加到板的各孔中。用板密封剂涂布各板，然后在摇床上摇30分钟.在PackardTopCount闪烁计数器(Meridian，Connecticut)中对各捕捉板进行计数，将结果标为化合物浓度的函数。
然后根据该试验，筛选本发明化合物的对GSK3抑制剂的活性。下列化合物显示了对该无细胞试验中GSK3的10μM或更低的IC50：(4-苯基嘧啶-2-基)(2-(2-吡啶基)乙基)胺，(4-苯基嘧啶-2-基)[2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，[2-(2-吡啶基氨基)乙基](4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺，4-{2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈，4-{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-{2-[(3-咪唑-5-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈，4-甲基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，4-(2-{[(3-甲基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[(4-氨基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，(5-乙基-4-苯基嘧啶-2-基)[2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，4-(2-{[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(3-苯氧基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯酚，4-{2-[(3-咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，[4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，4-(2-{[(4-氰基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(2-苯氧基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基](4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺，[4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(4-吡嗪-2-基嘧啶-2-基)胺，4-(2-呋喃基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(2-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，[4-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯酚，4-{2-[(4-苯基丁基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(3-苯氧基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[(3-硝基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚，3-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚，4-(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(萘基甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-(2-{[3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚，[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，4-(2-{[3-(2-氨基苯并咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚，4-(2-{[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈，[4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，3-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-(2-{[3-(3-甲基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[2，6-二甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-(4-氟苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(2，4—二甲基(1，3-噻唑-5-基))嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(4-甲基-1-苯基吡唑-3-基)嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，4-[2-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-[2-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-(2-{[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[4-苄基哌嗪基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[(2，4-二氯苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，[2-(2-吡啶基氨基)乙基]{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}胺，{6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-硝基(2-吡啶基)}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-(2-{[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，[(3-甲基苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺，4-(2-{[3-(4-苯基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈，4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯苯酚，4-[2-({3-[4-(2，4-二氯苯基)咪唑基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-[2-({3-[4-(3-甲氧基苯基)咪唑基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，(3-苯并咪唑基丙基)[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基]胺，N-{4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}乙酰胺，4-(2-{[3-(4-氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[4-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-[2-({[4-(4-氟苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-(2-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，6-{[2-({5-硝基-6-[苄基氨基]2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}吡啶-3-甲腈，4-(4-氰基苯基)-2-{[2-嘧啶-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯，4-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(3-硝基苯基)-2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，6-甲基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-苯基嘧啶-5-羧酸，4-{2-[(2，2-二苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸甲酯，4-[2-({[3-(3-氨基苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-[2-({[4-(3-氨基苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-{2-[(3-(2-萘氧基)丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-{2-[(3-(6-喹啉氧基)丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，[(3-氯苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺，[(4-氯苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺，4-(4-氰基苯基)-2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(5-氨基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[5-硝基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酸乙酯，4-(3-硝基苯基)-2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯，N-苄基(4-{2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲酰胺，{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{5-硝基-6-[苄基氨基](2-吡啶基)}胺，4-(2-甲氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，4-[2-({[3-(3-甲氧基苯基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-(2-{[3-(2，4-二氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[3-(3，4-二氯苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[3-(3-苯基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[(3-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(3-氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-苯基-5-苄基-嘧啶-2-基][2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，4-(2-{[3-(3-溴苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-苯基嘧啶-4-基]苯酚，4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲腈，4-(3，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲腈，6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-羧酸，4-(3-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[(3，5-二氯苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺，[(2，4-二氯苯基)甲基][2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]胺，4-(4-氨基甲酰基苯基)-6-乙基-2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氨基甲酰基苯基)-6-乙基-2-{[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-(2-甲氧基乙基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，4-{2-[({3-[3-(乙酰基氨基)苯基]苯基}甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-{[2-(2-喹喏基氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-(2，4-二氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，(4-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-2-基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3，4-二氯苯基)嘧啶-5-甲腈，6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，4-{2-[({3-[3-(三氟甲基)苯基]苯基}甲基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(4-苯并咪唑基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-萘基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3-喹啉基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[5-(N-乙基氨基甲酰基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，苄基{[4-(2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]磺酰基}胺，4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[6-(甲基氨基)-5-硝基(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(二四氢呋喃-2-基甲基)甲酰胺，N-(1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)[4-甲基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，N-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)(4-{2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲酰胺，4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-苄基甲酰胺，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，{4-[4-(4，5-二氯咪唑-2-基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-(4-丁氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，6-(2-氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-苯基-嘧啶-5-羧酸，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(2-噻吩基甲基)甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(3，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(3，5-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(4-哌啶基甲基)甲酰胺，(6-{[(2，4-二氯苯基)甲基]氨基}-5-硝基(2-吡啶基)){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-(4-氨基甲酰基苯基)-6-乙基-2-({2-[(3-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[4-(二乙基氨基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(2-苯基乙基)甲酰胺，N-[(3-甲基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4，6-三氯苯基)嘧啶-5-羧酸，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-苯基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，{4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-苄基甲酰胺，N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(3-氟苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氨基磺酰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-[(4-氟苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，[4-(2-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]甲酰胺，4-(5-溴(3-吡啶基))-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-(3-咪唑基丙基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，6-[(2-{[4-(4-氰基苯基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-羧酸叔丁酯，N-[(3-溴苯基)甲基](4-{2-[(3-咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲酰胺，4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氨基甲酰基苯基)-6-乙基-2-({3-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-(2-苯基环丙基)甲酰胺，N-[(4-甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-苯基吡啶-5-羧酸，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)嘧啶-5-羧酸，4-(4-氨基甲酰基苯基)-6-乙基-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[5-(吗啉-4-基羰基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，N-[(3-氯苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(3，4-二氟苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，4-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-环己基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(3-硝基苯基)甲基]甲酰胺，4-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-[(3-溴苯基)甲基][4-(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲酰胺，N-(萘基甲基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，4-(3-氰基苯基)-2-({2-[(50硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，4-(4-甲氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(6-甲氧基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}甲酰胺，N-[(3，5-二氯苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(3，4-二氯苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-{[2-({5-硝基-6-[苄基氨基](2-吡啶基)}氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4，6-双(4-硝基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，[4-(2-{[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-N-[(3-溴苯基)甲基]甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(3-硝基苯基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(4-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(4-氨基磺酰基苯基)甲基]甲酰胺，N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(3-溴苯基)甲基][4-(2-{[2-(2-喹喏基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)-4-(4-喹啉基)嘧啶-5-羧酸，N-(2，2-二苯基乙基){4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({3-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，{4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(3-溴苯基)甲基]甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-羧酸，N-[(3-溴苯基)甲基](4-{2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}嘧啶-4-基}苯基)甲酰胺，[(3-溴苯基)甲基]({4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}磺酰基)胺，和N-[(3-碘苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺；1-[2-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-4-(2，4-二氯苯基)-5-嘧啶基]-2-哌嗪酮、1-[2-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-4-(2，4-二氯苯基)-5-嘧啶基]-4-乙基-3-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[2-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-4-(2，4-二氯苯基)-5-嘧啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]烟腈、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(4-乙基苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、6-[(2-{[6-(4-乙基苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]烟腈、6-({2-[[6-(4-乙基苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基](甲基)氨基]乙基}氨基)烟腈、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]氨基}乙基)氨基]烟腈、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-3-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]苯甲腈、1-[6-[[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基](甲基)氨基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-异丙基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-乙基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2-溴苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)丙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)丙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)-1-甲基乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)-1-甲基乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基][2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-[3-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)丙基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-[[2-{6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基](甲基)氨基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙氧基]-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氧)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基][2-(4-吗啉基)乙基]-氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-环丙基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-环己基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(4-溴苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-3，4-二甲基-2-哌嗪酮、1-(2-(2，4-二氯苯基)-6-{[2-({5-[羟基(氧代)氨基]-6-甲氧基-2-吡啶基}氨基)-乙基]氨基}-3-吡啶基)-4-甲基-2-哌嗪酮、1-(2-(2，4-二氯苯基)-6-{[2-({5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-3-吡啶基)-4-甲基-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-3-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]苯甲酰胺、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮、1-[6-{[2-((6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-(甲基磺酰基)-2-哌嗪酮、4-乙酰基-1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌嗪酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮、2-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶基]-4-乙基-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-3-(4-乙基-2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡啶基]-苯甲腈、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)丙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-乙基-2-哌嗪酮、1-(6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]-氨基}-2-苯基-3-吡啶基)-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、3-氨基-1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯氧基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-({6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-4-(2，2，2-三氟乙基)-2-哌嗪酮、4-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-3-吗啉酮、1-{6-[2-(6-氨基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-[2，3’]联吡啶基-3-基}-4-甲基-哌嗪-2-酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(2，4-二氯苯基)-3-吡啶基]-2-哌啶酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(4-氯-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮、1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮和1-[6-{[2-(6-氨基-5-[羟基(氧代)氨基]-2-吡啶基}-氨基)乙基]氨基}-2-(3-呋喃基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-哌嗪酮。
下列化合物显示了对该无细胞试验中GSK3的1μM或更低的IC50：4-{2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-{2-[(2-苯基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，(5-硝基-4-苯基嘧啶-2-基)[2-(2-吡啶基氨基)乙基]胺，4-(2-{[3-(4-硝基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚，4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-[2-({2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-苯基-嘧啶-5-甲腈，4-[2-({2-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-(2-{[3-(4，5-二氯咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚，4-(2-{[3-(4-硝基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-[2-({2-[(4-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-{2-[(3-苯并咪唑基丙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基苯酚，4-(2-{[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(2-{[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(5-硝基-4-苯基嘧啶-2-基)胺，4-(2-{[2-(2-喹啉基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲腈，4-(2-{[3-(4，5-二氯咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(2-{[5-(氨基甲硫基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-[2-({3-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-(2-{[3-(4-苯基咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，4-{2-[(3-萘氧基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(2-{[3-(5，6-二甲基苯并咪唑基)丙基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-{2-[(2-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-羧酸，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-吡啶基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[2-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺，[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-甲基甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，[4-(4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-(4-甲基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{5-硝基-6-[苄基氨基](2-吡啶基)}胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，4-(4-氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-[5-咪唑-2-基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，2-({2-[(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(2，4-二甲基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-甲腈，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(2，4-二氯苯基)-5-乙基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-(4-乙基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-甲氧基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[5-(甲基磺酰基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-(2-{[3-(5，6-二氯苯并咪唑基)丙基]氨基}嘧啶-4-基]苯甲酰胺，4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑基-嘧啶-4-基]苯甲腈，4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑-2-基嘧啶-4-基]苯甲腈，N-(氰基甲基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，4-[5-(3-甲基(1，2，4-噁二唑-5-基))-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-(4-氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(3，4-二氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-(2-氨基乙基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(4-甲基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(2-羟基乙基)甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸2-羟基乙酯，2-({2-[(4-氨基-5-硝基嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[4-(甲基乙基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二噁英-5-基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-甲硫基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-[(2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(2-萘基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-丁基[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，N-(叔丁基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，4-(4-氨基甲酰基苯基)-2-({2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-乙基嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸叔丁酯，N-(氨基甲酰基甲基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-6-乙基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸丁酯，4-{[(4-氰基苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-{[(3-氰基苯基)甲基]氨基}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[4-(叔丁基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-[苄基氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-(4-氰基苯基)-6-(3-呋喃基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-(哌嗪基羰基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-(4-咪唑基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[5-(吗啉-4-基羰基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-(4-(2-呋喃基)苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-(1，3-噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-[2-(二甲基氨基)乙基][4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，4-(4-氰基-苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-(1H-1，2，3，4-四唑5-基)苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氨基甲酰基苯基)-6-乙基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-苯基嘧啶-5-羧酸，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺，4-(4-溴苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-(1，3-噁唑-5基)苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，N-[2-(二甲基氨基)乙基][4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-甲基甲酰胺，N-(1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸3-(二甲基氨基)丙酯，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-氰基苯基)嘧啶-5-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯，[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲酰胺，2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(4-吗啉-4-基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-苄基甲酰胺，4-(6-吗啉-4-基(3-吡啶基))-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸苯基甲酯，4-(4-氰基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，N-[(3-甲氧基苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，4-[5-{3-[2-(二甲基氨基)乙基](1，2，4-噁二唑-5-基)}-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，N-[(3-溴苯基)甲基][4-(2-{[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲酰胺，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸4-(二甲基氨基)丁酯，4，6-双(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，4-(3-羟基苯基)2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸2-吗啉-4-基乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(3-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，N-[(3-溴苯基)甲基]{4-[2-({2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}甲酰胺，4-(4-氨基甲酰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基})-6-(4-吡啶基)嘧啶-5-羧酸乙酯，2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙酯，{4-[2-({2-[(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}-N-[(3-溴苯基)甲基]甲酰胺，4-(4-羧苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-羧酸2-羟基-3-吗啉-4-基丙酯，4-(4-氰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，(2-{5-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基](1，2，4-噁二唑-3-基)}乙基)二甲基胺，4-(4-氨基甲酰基苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-5-羧酸乙酯，[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈，4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑基嘧啶-4-基]苯甲腈，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-7a-氢-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯甲腈，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，[5-苯并三唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]甲-1-醇，[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]甲-1-醇，2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异二氢吲哚-1，3-二酮，[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-吗啉-4-基嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)(1，2，3，4-四唑基)]嘧啶-2-基}胺，1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2，5-二酮，[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺，6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺，1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]氢化吡啶-2-酮，[5-苯并咪唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)，嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-咪唑基)嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基咪唑基)嘧啶-2-基]胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基](2-{[5-(三氟甲基)2-吡啶基)]氨基}乙基)胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基][2-(二甲基氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮，[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吗啉-4-基吡咯烷-2，5-二酮，1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮，1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-(二甲基氨基)吡咯烷-2，5-二酮，{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺，[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(2-吡咯烷基乙基)胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基](2-吗啉-4-基乙基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺，[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，[5-((1E)-1-吖-2-吗啉-4-基丙-1-烯基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]乙酰胺，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基]甲基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，6-[(2-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-3-甲腈，[4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-氯-2-甲基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺，6-[(2-{[4-4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯啉并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺，6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲基咪唑2-基)嘧啶-2-基]胺，6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(5-氯-2-氧代氢化吡啶基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺，6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝基(2-吡啶基)]胺，{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)胺，6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈，和[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
因此，这些结果表明，本发明的化合物显示对GSK3的抑制剂活性。
实施例266
用基于细胞的糖元合成酶试验筛选GSK3抑制剂活性
将CHO-HIRC细胞维持在10厘米组织培养板的Ham’s F12培养液/10％透析过的胎牛血清中。收集来自汇合的10厘米平板的细胞，并分散到6孔组织培养板的6个孔中，最终体积是2毫升培养液。使细胞37℃生长24小时。然后在不含胎牛血清的Ham’s F12培养液中洗涤三次，最终使细胞在2毫升无血清的培养液中，37℃再生长24小时。
在该时间终点，在各孔中加入20微升溶于DMSO的化合物，并在37℃培育。20分钟后，除去培养液，在室温下用PBS洗涤细胞一次，然后在培养板中用液氮迅速冷冻。然后在每孔存在140微升裂解缓冲液(50mM Tris pH7.8；1mM EDTA，100mM NaF，25微克/毫升亮抑蛋白酶肽，1mM DTT，1mM PMSF)的条件下，在冰上融化细胞。从板上刮下细胞，冻在干冰上的Eppendorf管中。然后融化裂解液，并在干冰上重新冻结。
在重新融化后，14,000g离心裂解液15分钟。然后取出上清液，存于冰上。将各上清液(45微升)加到45微升反应缓冲液(65mM Tris pH7.8；26mM EDTA，32.5mM KF，9.3mM UDP-葡萄糖；11mg/ml糖原；500nCi/ml 14C-UDP-葡萄糖)中，并将另45微升加到45微升反应缓冲液/20mM葡萄糖-6-磷酸中。30℃培育反应物30分钟，然后在2厘米方形31ET层析纸(Whatman)上点样。用66％乙醇洗涤滤纸2次费时20分钟，在丙酮中简单漂洗，并在室温下干燥1小时。
将滤纸加到5毫升闪烁液中，在液体闪烁计数器中计数。将总糖元合成酶在任何裂解液中是活性的百分数表示成为100X(cpm-葡萄糖-6-磷酸)/(cpm+葡萄糖-6-磷酸)。对于5种不同浓度的化合物和单用DMSO一式两份测定这些值，然后对浓度的对数标出这些值。通过对标出的点拟合一条S形曲线，确定了能刺激糖元合成酶活性至其最高水平的50％的化合物浓度。最高水平的定义是当试验化合物的浓度增大至超过EC50时，糖元合成酶活性不变化的水平。
实施例267
对τ蛋白磷酸化抑制性的筛选
A.用GSK3表达质粒瞬时转染COS细胞和τ表达
质粒构建
将COS细胞置于T25组织培养瓶中的高葡萄糖MEM培养液/5％胎牛血清中。收集来自汇合的T25瓶的细胞，以80,000细胞/孔接种于Corning6-孔组织培养板中，最终体积是每孔2毫升培养液。使细胞在37℃生长48小时。然后用不含胎牛血清的Opti-MEM洗涤两次，最终将细胞保留在1毫升Opti-MEM中。将编码τ蛋白的多核苷酸亚克隆入在SV40早启动子的控制下的质粒pSG5中，来产生τ表达质粒。在Goedert等，EMBO杂志，8(2)：393-399(1989)，在此引入以供参考，一般描述了编码τ蛋白的cDNA的克隆。通过将编码GSK3β的多核苷酸亚克隆入pCG(它是Giese等，基因和进化，9：995-1008(1995)和Matthias等，核酸研究，17：6418(1989)(都在此引入以供参考)所述的ApEVRF衍生物)，制备了GSK3表达质粒。
在1.5毫升的Eppendorf管中制备下列溶液：溶液A：对各转染，将2微克DNA(τ表达质粒)和0.7微克DNA(GSK3表达质粒)稀释于100微升Opti-MEM(Gibco BRL)中；溶液B：对于各转染，将8微升Lipofectamine试剂稀释于100微升Opti-MEM中。合并这两种溶液，温和振荡，并在室温下培育45分钟，使得形成DNA-脂质体复合物。对于各转染，将0.8毫升Opti-MEM加到该复合物的试管中。温和振荡该稀释好的溶液，铺在漂洗过的细胞上。将细胞与复合的DNA/Lipofectamine在CO2培养箱中37℃培育6小时。培育后，在各孔加入1毫升生长培养液(高葡萄糖MEM)和20％FBS，并在37℃培育过夜。用新鲜的完全培养基在转染开始的18小时后替换培养基，使细胞在37℃再生长48小时。
B.τ磷酸化抑制作用试验
收集前2小时，将溶于DMSO的2微升试验化合物(GSK3抑制剂)加到各孔中，37℃培育。2小时后，除去培养液，在板上用干冰迅速冷冻细胞，并储藏在-70℃。在200微升裂解液
Figure C01818425D02671
 X-100，20mM Tris pH7.5，137mM NaCl，15％甘油，25％亮抑蛋白酶肽，1微克/毫升胃酶抑素-A，1μMPMSF，21微克/ml抑蛋白酶肽，50mM NaF，50mM β-甘油磷酸酯，15mM焦磷酸钠，1mM原钒酸钠)的存在下，在冰上融合细胞。将各孔的内容物14,000g，4℃离心5分钟，将上清液转移到干净的试管中。这时可将裂解液储藏于-20℃。
C.ELISA检测细胞裂解液中的磷酸化τ
用5微克/毫升溶于含有CA++和Mg++的PBS(每孔100微升)单克隆抗-磷酸化τ(AT8，Polymedco，Inc.)包裹Immulon4薄膜(Dunatech)。4℃培育过夜后，用洗涤缓冲液(含有0.05％ 的PBS)洗涤薄膜两次，用含有1％BSA，5％正常小鼠血清和
Figure C01818425D02673
的PBS在室温下封闭1小时。用洗涤缓冲液洗涤薄膜5次。在各孔中加入用含有1％BSA，0.1％NaN3的PBS1：10稀释的裂解液(100微升)，在室温下培育1小时。洗涤后，在各孔中加入100微升溶于PBS的0.5微克/毫升生物素化的单克隆抗-(未磷酸化的)τ(HT7，Polymedco，Inc.)。将薄膜洗涤5次，加入缀合HRP的链霉亲和素，室温培育30分钟，并用洗涤缓冲液充分洗涤。用TMB底物(Pierce)显色，通过加入等体积的0.8M的硫酸，中止反应。在ELISA平板阅读仪上，用450纳米滤色片对薄膜读数。通过对标出的数据拟合出一条S形曲线，测定将τ磷酸化抑制到最高水平的50％的化合物浓度(即，IC50)。
实施例268
测试GSK3抑制剂保护原代海马细胞抵抗谷氨酸盐兴奋性中毒的能力
从胚胎期18-19天的大鼠中剖分到海马。将组织收集在Hibernate TM培养液(Gibco BRL)中，切成大约1毫米的小块。用Papain DissociationSystem(Worthington Biochemicai Corporation)解离组织。分离后，将细胞重新悬浮于由Neurobasal TM(Gibco BRL)，2％ B27补充液(GibcoBRL)，L-谷氨酰胺和抗生素的无血清培养液中。将细胞置于用聚-L-赖氨酸涂布的35毫米组织培养板上(浓度为每培养皿7.5 x 104细胞)。37℃在5％CO2中培育10-14天后，漂洗细胞，用新鲜培养液喂养。第二天，在培养液中以最终浓度为1nM和100μM之间加入本发明的代表性化合物。加入化合物4到8小时后，从细胞中除去培养液，储存在37℃。将培养物用含有10μM甘氨酸的HEPES缓冲平衡的盐溶液(HBSS)漂洗培养物两次。Grabb和Choi，神经科学杂志，19：1657-62(1999)。然后使培养物在室温下接触溶于同样的HBSS的200μM谷氨酸。接触后，用该缓冲液漂洗三次培养物，然后转到它们原来条件下的，含有化合物的培养液中。接触谷氨酸20-24小时后，用HBSS漂洗培养物，接触酞酚蓝10分钟。该染料被死细胞吸收。漂洗培养物，然后在4％聚甲醛中固定30分钟。通过相差显微镜对活的和死的(蓝色核)大神经元进行计数，并拍照。用该方法，已显示本发明的化合物能显著降低谷氨酰胺诱导神经元细胞死亡的能力。
实施例269
对糖尿病啮齿动物的效力的评估
(葡萄糖耐受试验)
口服给药的化合物配方：
对于口服强饲，通常将试验化合物在施药1天前配制成水溶液或在1％羧甲基纤维素/0.1％tween-80(都来自Sigma Chem.，MO)中的悬液。将一些早期化合物根据与下文相同的程序，配制成15％Captisol(一种改良的环化糊精，CyDex，Co.，IL)的溶液。对于水溶液，将干燥和冻干的试验化合物粉末溶于蒸馏水，并通过旋转和超声充分混合。如需要，用1N NaOH或1N HCl调节试验溶液的pH，并最终通过装有0.2微米的乙酸纤维素酯膜(Millipore Co.，MA)注射器，来过滤除菌。对于口服悬液，用1％羧甲基纤维素/0.1％tween-80的新鲜悬液与试验化合物粉末混合，并充分超声，如需要，如上所述调节pH，并旋转，直到粒度均一，并<10微米。
糖尿病小鼠葡萄糖耐受试验
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)获得8周龄的Obese db/db(雌C57BlKs/J)小鼠，并在1-2周后用于效力测试。在试验日的早晨，在清早除去食物(施用葡萄糖丸前7-8小时)。对尾末端使用局部麻醉剂(EMLA Creme，Astra Pharm.，MA)，剪断尾巴尖取得50-100微升血样，并收集在含有5微升500U/ml肝素钠(Elkins-Sinn，NJ)的eppendorf管中，然后分离血浆。在该日的各个间隔时间(总的是6-8个时间点)获得样品。随机将小鼠编入处理组，在施用葡萄糖4.5小时前首先口腔施用试验化合物(0.2ml体积)，然后在通过口腔强饲(oGTT)或腹膜内注射施用0.2毫升50％葡萄糖(Abbott Lab，IL)之前0.5小时再次施用化合物。在葡萄糖施用2小时后取得最终血样后，将食物再投给小鼠。
基础高血糖和胰岛素血症的调控
一般将试验化合物以多日，多剂方案或作为单个丸剂经口施给db/db小鼠(见上)或ZDF大鼠(Genetic Models，Inc.；Indianapolis，IN)。ZDF大鼠是在8周龄时收到的，并在1-2周后用于效力试验。在施药30分钟前移去食物，并施用一颗试验化合物丸剂(剂量范围在1-8毫克/毫升之间)如上所述，在后2-3小时中的1-6个时间点取血样。取血样后，将食物放回鼠笼。
主要终点：
从血浆和/或血样测量了葡萄糖和胰岛素。从全血，用One-Touch葡糖计(Lifescan Co.，CA)，和从血浆，用Beckman葡萄糖分析仪测量葡萄糖水平。一般葡萄糖结果反映了小鼠的血液值和大鼠研究的血浆值。根据供应商的方法，用ELISA(Crystal Chem.Co.，IL)测量了胰岛素水平。
结果定量：
可用mg/dL葡萄糖或ng/ml胰岛素，或用曲线下方的面积(AUC)表示对血浆葡萄糖(取自正常血糖基线100mg/dL上方)和胰岛素(取自正常血液胰岛素基线1ng/ml上方)的效力。一般，当用AUC表示时，实际上将结果表示成减少的AUC([(载体对照AUC-试验组的AUC)/载体对照AUCX100])。与安慰剂对照柱比较，这些表达提供了对葡萄糖分解提高和/或基础高血糖血症或胰岛素储藏的减少的数量级的单一定量表达。
结果：
本发明的代表性化合物在体外显示了良好的效力，而且当用captisol配制时并皮下施给小鼠(30mg/kg)时，在体内显示高生物可用性和组织渗透性。观察到就在葡萄糖耐受试验之前，基础高血糖血症的显著降低，和在用葡萄糖攻击后，葡萄糖分解的显著改善。如果用测定血液葡萄糖曲线下方面积(AUC)来定量葡萄糖反应，可观察到从-60分钟到+120分钟，与对照组比较，AUC减少了45-50％。这可与由曲格列酮(以每天60或100毫克/公斤口服施药至少数天)得到的效力媲美。还观察到在处理的动物中，胰岛素水平显著低于对照小鼠中的水平。
虽然已说明并描述了本发明的优选例，可理解的是，可进行各种改变，而不违背本发明的精神和范围。

Claims (51)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有结构：
Figure C01818425C00021
其中：
W是碳或氮；
A是吡啶基，可被至少一个，不多于三个选自硝基、氨基、氰基和C1-10烷氧基的基团取代；
R1、R2、R2’、R3、R3’和R4分别选自氢、和C1-C10烷基；
R5和R7分别选自氢、苯基、3-吡啶基和3-呋喃基，所述苯基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自硝基、氰基、卤素、C1-C10烷基、和C1-C10烷氧基；
R6是一酮哌嗪基，具有结构：
Figure C01818425C00022
其中R15选自氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、和环丙基，R16选自氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基；或R16可与R15合起来形成吡咯烷环；o是1-6之间的整数；
或所述化合物药物学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15是C1-C10烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
4.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15与R16合起来形成基团，具有结构：
Figure C01818425C00031
5.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15和R16合起来形成基团，具有结构：
6.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，A具有式：
其中R8和R9分别选自氢、硝基和氨基。
7.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，A选自氨基吡啶基、硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基和氨基氰基吡啶基。
8.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、和R4中的至少1个是C1-C10烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、是氢，而R4是选自甲基和乙基。
10.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R5和R7的至少一个选自苯基，所述苯基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自硝基、氰基、卤素、C1-C10烷基、和C1-C10烷氧基。
11.如权利要求10所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R5和R7的至少一个是取代或未取代的下式的基团：
Figure C01818425C00041
其中R10、R11、R12、R13和R14分别选自氢、硝基、氰基、卤素、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基。
12.如权利要求11所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R13和R14是氢，而R12是选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、和氰基。
13.如权利要求11所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R11、R13和R14是氢，而R10和R12分别选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和氰基。
14.如权利要求11所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R12、R13和R14的至少一个是卤素，而R10、R11、R12、R13和R14的剩下基团是氢。
15.如权利要求11所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R5和R7中的至少一个选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基和甲基氯苯基。
16.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，该化合物具有结构：
Figure C01818425C00042
其中：
R1、R2、R3和R4分别选自氢、和C1-C10烷基；
R5选自氢、苯基、3-吡啶基和3-呋喃基，所述苯基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自硝基、氰基、卤素、C1-C10烷基、和C1-C10烷氧基；
R6是一酮哌嗪基，具有结构：
Figure C01818425C00051
其中R15选自氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、和环丙基，R16选自氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基；或R16可与R15合起来形成吡咯烷环；o是1-6之间的整数；
R8和R9分别选自氢、硝基、氨基和氰基；和
R10、R11、R12、R13和R14分别选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基。
17.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15是C1-C10烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
19.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15与R16合起来形成基团，具有结构：
Figure C01818425C00052
20.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15和R16合起来形成基团，具有结构：
Figure C01818425C00053
21.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R8和R9中的至少一个选自硝基、氨基和氰基。
22.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3和R4是C1-C10烷基。
23.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2和R3是氢，而R4选自甲基和乙基。
24.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R5选自：苯基、3-吡啶基和3-呋喃基，所述苯基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自硝基、氰基、卤素、C1-C10烷基、和C1-C10烷氧基。
25.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R13和R14是氢，而R12是选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和氰基。
26.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R11、R13和R14是氢，而R10和R12分别选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、和氰基。
27.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R12、R13和R14的至少一个是卤素，而R10、R11、R12、R13和R14的剩下基团是氢。
28.如权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R12、R13和R14与结构IV的苯环合起来形成选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基和甲基氯苯基的基团。
29.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，该化合物具有结构：
Figure C01818425C00061
其中
R1、R2、R3和R4分别选自氢、和C1-C10烷基；
R5选自氢、苯基，所述苯基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自硝基、氰基、卤素、C1-C10烷基、和C1-C10烷氧基；
R6是一酮哌嗪基，具有结构：
Figure C01818425C00071
其中R15选自氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、和环丙基，R16选自氢、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基；或R16可与R15合起来形成吡咯烷环；o是1-6之间的整数；
R8和R9分别选自氢、硝基、氨基和氰基；和
R10、R11、R12、R13和R14分别选自氢、硝基、氰基、卤素、C1-C10烷基、和C1-C10烷氧基。
30.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15是C1-C10烷基。
31.如权利要求30所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
32.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15与R16合起来形成基团，具有结构：
Figure C01818425C00072
33.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R15和R16合起来形成基团，具有结构：
Figure C01818425C00073
34.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R8和R9中的至少一个选自硝基、氨基和氰基。
35.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3和R4中的至少一个是C1-C10烷基。
36.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2和R3是氢，而R4选自甲基和乙基。
37.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R13和R14是氢，而R12是选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、和氰基。
38.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R11、R13和R14是氢，而R10和R12分别选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和氰基。
39.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R12、R13和R14的至少一个是卤素，而R10、R11、R12、R13和R14的剩下基团是氢。
40.如权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，其特征在于，R10、R11、R12、R13和R14与结构V的苯环连接在一起，形成一个基团，所述基团选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基和甲基氯苯基。
41.一种组合物，其特征在于，该组合物包含在施给人或动物时，能在所述人或动物体内有效调节糖元合成酶激酶3活性的量的权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，和药物学上可接受的载体。
42.如权利要求41所述的组合物，其特征在于，该组合物包含在施给人或动物时，能在所述人或动物体内有效调节糖元合成酶激酶3活性的量的权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，和药物学上可接受的载体。
43.如权利要求41所述的组合物，其特征在于，该组合物包含在施给人或动物时，能在所述人或动物体内有效调节糖元合成酶激酶3活性的量的权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，和药物学上可接受的载体。
44.权利要求1所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，在制备用于在人或动物体内治疗糖元合成酶激酶3介导的疾病的药物的用途。
45.权利要求16所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，在制备用于在人或动物体内治疗糖元合成酶激酶3介导的疾病的药物的用途。
46.权利要求29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，在制备用于在人或动物体内治疗糖元合成酶激酶3介导的疾病的药物的用途。
47.如权利要求44-46任一所述的用途，其特征在于，所述糖元合成酶激酶3介导的疾病选自：糖尿病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合症、X综合症、缺血、外伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷症和癌症。
48.如权利要求44-46任一所述的用途，其特征在于，该药物还包含施给个体一或多种额外的活性药剂。
49.如权利要求48所述的用途，其特征在于，所述糖元合成酶激酶3介导的疾病是糖尿病，而所述额外的活性药剂选自胰岛素、曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮、格列甲嗪和甲福明。
50.权利要求1、16或29所述的化合物，或所述化合物药物学上可接受的盐，和一种或多种额外活性药剂联合用于制备治疗人或动物个体内糖元合成酶激酶3介导的疾病的药物的用途。
51.权利要求50所述的用途，其特征在于，所述糖元合成酶激酶3-介导的疾病是糖尿病，所述额外的活性药剂选自胰岛素、曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮、格列甲嗪和甲福明。
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