CN1129698A

CN1129698A - 噁唑烷二酮衍生物及其制备和用途

Info

Publication number: CN1129698A
Application number: CN 95121558
Authority: CN
Inventors: 左右田隆; 小高裕之; 百濑祐; 川田满
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-11-02
Publication date: 1996-08-28
Also published as: ZA959204B

Abstract

下式表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其盐：

其中R表示任意取代的烃基或杂环基；Y表示由-CO-、-CH(OH)-或-NR³-(其中R³表示任意取代的烷基)表示的基团；m为0或1；n为0、1或2；A表示C_1-7二价脂族烃基；R¹表示氢或烷基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；L和M分别表示氢，或L和M可任意彼此结合形成一条键；其条件是部分通式：不包括式：

其中R′表示烷基；这些化合物具有优良的降低血糖和血脂作用。

Description

噁唑烷二酮衍生物及其制备和用途

本发明涉及具有降低血糖和血脂作用的新的噁唑烷二酮衍生物，制备它们的方法以及含有它们的药剂，该药剂在药物领域用于治疗糖尿病。

作为糖尿病的治疗方法，迄今已经使用了各种双胍化合物和磺酰基脲化合物。然而现在几乎不使用双胍化合物，因为这些化合物引起乳酸中毒，具有较强的降低备糖作用的磺酰基脲化合物常引起严重的低血糖，在使用时需要特别注意。另一方面，已知噻唑烷二酮衍生物和噁唑烷二酮衍生物具有降低血糖和血脂作用而无上述缺点。

例如，JPA H3(1991)-170478和WO 9202520-A1描述了在5位具有取代基的2，4-噁唑烷二酮衍生物，即一系列5-(取代的苄基)-2，4-噁唑烷二酮衍生物，JPB S62(1987)-30993描述了在5位被脂环族烃基取代的2，4-噁唑烷二酮衍生物，JPB S63(1988)-35632描述了在5位尤其被取代的芳环取代的2，4-噁唑烷二酮衍生物。

本发明人对2，4-噁唑烷二酮衍生物进行了广泛研究，发现在2，4-噁唑烷二酮环的5位上具有在碳链的末端有取代的苯基的二价直链或支链碳链的取代基如2-(取代的苯基)乙基、3-(取代的苯基)丙基、4-(取代的苯基)丁基、5-(取代的苯基)戊基等的新衍生物具有降低血糖和血脂的作用，从而完成了本发明。更具体地，本发明涉及：1.式(I)表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其盐：

其中R表示任意取代的烃基或杂环基；Y表示由-CO-、-CH(OH)-或-NR³-(其中R³表示任意取代的烷基)表示的基团；m为0或1；n为0、1或2；A表示C_1-7二价脂族烃基，R¹表示氢或烷基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；L和M分别表示氢，或L和M可任意彼此结合形成一条键；其条件是部分通式：

不包括式：

其中R′表示烷基；

2.含有式(I)表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其可药用盐作为有效成份的药物组合物，

3.制备式(I)表示的化合物的方法。

由上面式(I)表示的化合物包括由下列通式表示的化合物：其中各符号与上述定义相同。

鉴于药理活性和毒性，在式(I-A1)、(I-A2)和(I-A3)表示的化合物中，优选式(I-A1)和(I-A2)表示的化合物，最优选式(I-A1)表示的化合物。

其中L和M彼此结合形成一条键的式(I)表示的化合物为下面通式(I-B1)表示的化合物：

其中各符号与上述定义相同。

其中L和M分别为氢的式(I)表示的化合物为下面通式(I-B2)表示的化合物：

其中各符号与上述定义相同。

在上面式(I-B1)表示的化合物中，相对于噁唑烷二酮环5位上的双键存在(E)-和(Z)-异构体。

在上面式(I-B2)表示的化合物中，由于恶唑烷二酮环5位上的不对称碳，则存在(R)-和(S)-旋光异构体。上面式(I-B2)表示的化合物包括(R)-和(S)-旋光异构体和外消旋异构体。

在式(I-B1)和(I-B2)表示的化合物中，优选式(I-B2)表示的化合物。

作为R表示的任意取代的烃基中的烃基可提及的是脂族烃基、脂环烃基、脂环-脂族烃基、芳脂族烃基和芳烃基。作为脂族烃基可提及的是具有1-8个碳原子的烃基包括C_1-8饱和脂族烃基(例如烷基)例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基，以及C_2-8不饱和脂族烃基(例如链烯基、炔基)例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。作为脂环烃基，可提及的是具有3-7个碳原子的脂环烃基包括C_3-7饱和脂环烃基(例如环烷基)例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、C_5-7不饱和脂环烃基(例如环烷烯基、环烷二烯基)例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2，4-环庚二烯基。作为脂环-脂族烃基，可提及的是由上述脂环烃基与脂族烃基结合而成的脂环-脂族烃基(例如环烷基烷基、环烷烯基-烷基、环炔基-烷基)，具有4-9个碳原子的脂环-脂族烃基，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基和环庚基乙基。作为芳香脂族烃基，可提及的是C_7-9苯基烷基，例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基，以及C_11-13萘基烷基，例如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基和β-萘基乙基。作为芳烃基，可提及的是具有6至14个碳原子的芳烃基，例如苯基、萘基(α-萘基、β-萘基)。

在上述式(I)中，作为R表示的任意取代的杂环基中的杂环基，可提及的是例如含有1个硫原子、氮原子或氧原子的5-7元杂环基、含有2-4个氮原子的5-6元杂环基和含有1-2个氮原子和1个硫原子或氧原子的5-6元杂环基。这些杂环基任选与含有1个或2个氮原子的6元环、苯环或含有1个硫原子的5元环稠合。这些杂环基的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡咯并-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。在这些基团中，优选噁唑基、噻唑基和三唑基。

在上述式(I)中，R优选为任意取代的杂环基，更优选任意取代的噁唑基。

在上述式(I)中，R表示的烃基和杂环基在可取代的位置上任选具有1-3个取代基，这些取代基的实例包括脂族链烃基、脂环烃基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、卤原子、硝基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意取代的羟基、任意取代的硫羟基和任意酯化的羧基。这些脂族链烃基的实例包括C_1-15直链或支链脂族烃基，例如烷基优选C_1-10烷基，链烯基优选C_2-10链烯基，以及炔基优选C_2-10炔基。

烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。链烯基的优选实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯烯、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。炔基的优选实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。作为脂环烃基，可提及的是C_3-12饱和或不饱和脂环烃基，例如环烷基、环烷烯基和环烷二烯基。环烷基的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基。环烷烯基的优选实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。环烷二烯基的优选实例包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。所述芳基是指单环或稠合的多环芳烃基。芳基的优选实例包括C_6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，在这些基团中，优选萘基、1-萘基和2-萘基。

芳杂环基的优选实例包括芳单环杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、唑咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；芳族稠合的杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异引哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噁嗪基、吩嗪基、Phenoxathiinyl、噻蒽基、Phenathridinyl、phenathrolinyl、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑基[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基。

非芳族杂环基的优选实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、噁丁环基、噻丁环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯烷子基、哌啶子基和吗啉代、卤素的实例包括氟、氯、溴和碘，在它们中，特别优选氟和氯。作为任意取代的氨基，除了未取代的氨基外，可提及的是被一个或两个C_1-10烷基、C_1-10链烯基、C_1-10酰基或芳基取代的氨基[例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、环己基氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、苯基氨基、和N-甲基-N-苯基氨基)。任意取代的酰基包括未取代的酰基和取代的酰基。作为未取代的酰基，可提及的是甲酰基和C_1-10烷基、C_1-10链烯基或C_6-12芳基与羰基缩合而成的酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基和烟酰基)。作为取代的酰基，可提及的是通过使例如C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴等)、硝基、羟基或氨基取代在所述未取代的酰基上而形成的酰基。

任意取代的羟基包括未取代的羟基和取代的羟基即具有合适取代基的羟基。作为取代的羟基，可提及的是被羟基保护基保护的羟基，例如芳氧基、以及烷氧基、链烯氧基、芳烷氧基和酰氧基、烷氧基的优选实例包括C_1-10烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)。作为链烯氧基，可提及的是C_2-10链烯氧基如烯丙氧基、丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯基甲氧基和2-环己烯基甲氧基，以及作为芳烷氧基，可提及的是例如苯基-C_1-4烷氧基(例如苄氧基和苯乙氧基)。酰氧基的优选实例包括C_2-4烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基)。作为芳氧基，可提及的是C_6-14芳氧基如苯氧基和4-氯苯氧基。

作为任意取代的硫羟基团，除了硫羟基外，可提及的是在此硫羟基上具有合适取代基特别是用作硫羟保护基的取代基的硫羟基。它们的实例包括烷基、芳烷硫基和酰硫基。烷硫基的优选实例包括C_1-10烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基和环己硫基)。作为芳烷硫基，可提及的是例如苯基-C_1-4烷硫基(例如苄硫基和苯乙硫基)。酰硫基的优选实例包括C_2-4烷酰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基和异丁酰硫基)。

作为任意酯化的羧基，除了未取代的羧基外，可提及的是例如烷氧羰基(例如C_2-5烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基)、芳烷氧羰基(例如C_8-10芳烷氧羰基如苄氧羰基)、芳氧羰基(例如C_7-15芳氧羰基如苯氧羰基和对甲苯氧羰基)。

在R表示的烃基和杂环基上的取代基中，特别优选苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和C_1-3烷基。

在上述式(I)中，当R表示的烃基和杂环基上的取代基为脂环烃基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基时，取代基可分别具有一个或多个优选1-3个合适的取代基。这些取代基的实例包括低级烷基(C_1-6烷基)、低级链烯基(C_2-6链烯基)、低级炔基(C_2-6炔基)、环烷基(C_3-7环烷基)、芳基(例如苯基和萘基)、芳杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基和噻唑基)、非芳族杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基和哌嗪子基)、芳烷基(C_7-9芳烷基)、氨基、N-单(C_1-4)烷基氨基、N，N-二(C_1-4)烷基氨基、酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基和苯甲酰氨基)、脒基、C_2-8酰基、氨基甲酰基、N-单(C_1-4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4)烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、N-单(C_1-4)烷基氨磺酰基、N，N-二(C_1-4)烷基氨磺酰基、羧基、低级烷氧羰基(C_2-8烷氧羰基)、羟基、低级烷氧基(C_1-4烷氧基)、低级链烯氧基(C_2-5链烯氧基)、环烷氧基(C_3-7环烷氧基)、芳烷氧基(C_7-9芳烷氧基)、芳氧基(例如苯氧基和萘氧基)、巯基、低级烷硫基(C_1-4烷硫基)、芳烷硫基(C_7-9芳烷硫基)、芳硫基(例如苯硫基和萘硫基)、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤素(例如氟、氯、溴和碘)。

在式(I)中，R较优选被1-3个取代基任意取代的噁唑基、噻唑基或三唑基，取代基选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或C_1-3烷基。

在上述式(I)中，作为R¹表示的烷基，可提及的是例如C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。作为R¹，优选为氢。符号m表示0或1，优选为0。符号n表示0、1或2，优选0或1，最优选0。

当m和n都为0时，R¹取代的碳直接与R链连；而m为0和n为1或2时，R直接与-(CH₂)_n-键连；当m为1和n为0时，Y直接与R¹取代的碳键连。

Y表示-CO-、-CH(OH)-或-NR³，优选-CH(OH)-或-N(R³)-，作为在R³表示的任意取代的烷基中的烷基，可提及的是例如C_1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。取代基的实例包括卤素(氟、氯、溴和碘)、C_1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基)、羟基、硝基和C_1-4酰基(例如甲酰基、乙酰基和丙酰基)。

A表示的C_1-7二价脂族烃基可以是直链或支链和饱和或不饱和的。它们的具体实例包括饱和二价脂族烃基[例如-CH₂-、-CH(CH₃)-、-(CH₂)₂-、-CH(C₂H₅)-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、和-(CH₂)₇-]以及不饱和二价脂族烃基[例如-CH＝CH-、-C(CH₃)＝CH-、-CH＝CH-CH₂-、-C(C₂H₅)＝CH-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH＝CH-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-。在这些基团中，优选C_1-4饱和亚烷基、较优选-CH₂-或-CH₂CH₂-，最优选-CH₂CH₂-。

在式(I)中，环E在任意可取代的位置上有1个或2个取代基。这些取代基的实例包括烷基、任意取代的羟基、卤原子、任意取代的酰基和任意取代的氨基。这些取代基基本上具有与R表示的烃基和杂环基的取代基所述的同样定义。

环E即部分通式：

优选表示式：其中R²表示任意取代的羟基、卤原子、任意取代的酰基、硝基或任意取代的氨基。作为R²表示的任意取代的羟基、卤原子、任意取代的酰基和任意取代的氨基可提及的是如R表示的烃基和杂环基的取代基所述的基团。R²的优选实例包括任意取代的羟基或卤原子，更优选低级(C_1-4)烷氧基。

通式(I)中的部分通式：

表示式：其中R′表示烷基的化合物不包括本发明的化合物中。作为R′表示的烷基，可提及的是如R表示的烃基和杂环基的取代基所述的烷基。

式(I)表示的化合物的优选实例包括如下定义的式(I)化合物，其中R为被1-3个取代基任意取代的噁唑基、噻唑基或三唑基、取代基选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和C_1-3烷基；m为0；n为0或1；R¹为氢；环E即部分通式

表示式：

，R²为C_1-4烷氧基；A为-CH₂CH₂-；以及L和M都为氢。

式(I)表示的化合物的优选具体实例包括：

(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮；

(S)-(-)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮；

5-[3-[3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮；

5-[5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊基]-2，4-噁唑烷二酮，以及

5-[3-[3，5-二甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。

在这些化合物中，特别优选(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。

作为本发明化合物(I)的盐，优选可药用盐，例如与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。与无机碱形成的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐，以及铝盐和铵盐。与有机碱形成的盐的优选实例包括与下列碱形成的盐，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺和N，N′-二苄基乙二胺。与无机酸形成的盐的优选实例包括与下列酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。与有机酸形成的盐的优选实例包括与下列酸形成的盐、例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括例如与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐，与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括例如与天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。在这些盐中，最优选钠盐和钾盐。

本发明的化合物(I)或其可药用盐具有较低的毒性并具有降低血糖和血脂及增加对胰岛素的敏感性的作用，因此它们可以单独用作或与本身公知的可药用载体、赋形剂和填料一起混合用作哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴)的糖尿病的治疗剂和抗高血压药。

本发明的化合物(I)或其可药用盐具有抑制肿瘤细胞增生的作用，因此它们可用作抗癌药。

本发明的化合物(I)具有较低的毒性。例如，与对照组相比，以10mg/kg/天的剂量给小鼠口服实施例22的化合物14天不引起体重和肝脏重量的变化，而且没有动物致死。另外，以30mg/kg/天的剂量给大鼠分别口服实施例13和24的化合物4周没有引起死亡。

通常以片剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、粉剂和粒剂形式口服给药，根据具体情况也可以注射液、栓剂和小丸形式非口服给药。当口服给药时，成年人的剂量范围为0.05-10mg/kg/天，最好每天服用一至三次。

与可药用载体混合的本发明的化合物(I)可以固体制剂如片剂、胶囊剂、粒剂和粉剂或以液体制剂如糖浆剂和注射液形式口服或非口服给药。

作为可药用载体，可使用药物制剂常用的有机或无机载体，更特别地，例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可用于固体制剂；溶剂、加溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和局部麻醉剂可用于液体制剂。若必要的话，还可使用添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素和轻质二氧化硅。润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和硅胶、粘合剂的优选实例包括结晶纤维素、糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂的优选实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。溶剂的优选实例包括注射用蒸馏水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。加溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。悬浮剂的优选实例包括表面活性如硬脂酰基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙酸十二烷基酯、卵磷酯、氯苄烷铵、氯苄乙铵、甘油-硬脂酸酯；以及亲水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。局部麻醉剂的优选实例包括苄醇。防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙基醇、脱氢乙酸和山梨酸。抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。

下面描述制备本发明化合物(I)的方法。

方法A

其中各符号的定义如上所述，

使化合物(II)与2，4-噁唑烷二酮缩合得化合物(I-B1)。该反应在溶剂中在碱存在下进行，作为溶剂，可提及的是醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇；芳烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃；N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙酸。作为碱，可使用醇钠(例如甲醇钠和乙醇钠)、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、乙酸钠或仲胺如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二乙胺和二异丙基胺。相对于化合物(II)而言，2，4-噁唑烷二酮的用量为1-10摩尔当量优选1-5摩尔当量。相对于化合物(II)而言，碱的用量为0.01-5摩尔当量，优选0.05-2摩尔当量。该反应是在0-150℃优选20-100℃的温度下进行，反应时间为0.5-30小时。

在某些情况下，由上述方法制备化合物(I-B1)得到相对于2，4-噁唑烷二酮的5位上的双键而言的(E)-化合物和(Z)-化合物的混合物。

如此得到的2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-B1)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法而被分离和纯化。

方法B

其中Z表示氢、低级烷基或芳烷基，其它符号的定义如上所述。

在上式(III)中，作为Z表示的低级烷基，可提及的是C_1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。Z表示的芳烷基是指具有芳基作为取代基的烷基(芳基烷基)。芳基的实例包括苯基和萘基，它们可被上述低级烷基(C_1-4烷基)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、羟基和硝基任意取代。烷基的实例包括C_1-4烷基例如甲基、乙基和丙基。芳烷基的优选实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基。在这些基团中，优选苄基和苯乙基。

化合物(I-B2)的碱金属盐可通过使化合物(III)与碱金属氰酸盐如氰酸钾或氰酸钠反应制得。然后用酸处理碱金属盐可制得化合物(I-B2)，化合物(III)与碱金属氰酸盐的反应可在足量的溶剂中进行。作为溶剂，一般使用醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇和丁醇；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈或这些溶剂的合适的混合物。相对于化合物(III)而言，碱金属氰酸盐的用量为1-10摩尔当量优选1-5摩尔当量。反应温度为0-180℃，优选30-150℃，反应时间为0.5-100小时。按常规方法，用酸处理如此得到的化合物(I-B2)的碱金属盐的制得化合物(I-B2)。该酸处理可在有或没有合适的溶剂存在下进行。溶剂的实例包括醇如甲、乙醇、丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇和丁醇；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如乙醚、异丙基醚、二噁烷和四氢呋喃；卤代烃如氯仿、二氯甲烷、和1，1，2，2-四氯乙烷；乙酸乙酯、乙腈或这些溶剂的合适的混合物。作为酸，优选使用过量的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸，也可以使用有机酸如乙酸、柠檬酸或酒石酸。

如此得到的2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-B2)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶，相转移和色谱法而分离和纯化。

方法C

其中A¹表示C_1-7直链或支链二价饱和脂肪烃基，其它符号的定义如上所述。

A¹表示的C_1-7直链或支链二价饱和脂肪烃基是指在A表示的二价脂肪烃基中的饱和基团。

通过使化合物(I-B1)还原可制得化合物(I-B2a)。按照常规方法，该还原反应可在溶剂中在催化剂存在下于1-150atm的氢气氛下进行。作为溶剂，可提及的是醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、和2-甲氧基乙醇；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如乙醚、异丙醚、二噁烷和四氢呋喃；卤代烃如氯仿、二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷；乙酸乙酯、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的合适的混合物。优选的催化剂的实例包括金属如镍化合物和过渡金属如钯、铂和铑。反应温度为0-150℃，优选10-120℃。反应时间为0.5-100小时。

如此得到的2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-B2a)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法而被分离和纯化。

方法D

其中B表示低级烷氧基、低级烷硫基或低级酰氧基，其它符号的定义如上所述。

作为B表示的低级烷氧基，可提及的是例如C_1-4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；作为低级烷硫基，可提及的是例如C_1-4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和丁硫基；作为低级酰氧基，可提及提例如C_1-4酰氧基如乙酰氧基和丙酰氧基。根据具体情况，两个B基团可彼此结合形成例如亚乙二氧基、亚丙二氧基或二硫代三亚甲基。换言之，式(IV)的-CH(B)₂是指被保护的醛基。

化合物(IV)与2，4-噁唑烷二酮缩合制得化合物(I-B1)，该缩合反应基本上按方法A中化合物(II)与2，4-噁唑烷二酮反应的同样方式进行。

方法E

其中Q表示离去基团，其它符号的定义如上所述。

作为Q表示的离去基团，可提及的是卤原子(氯、溴、碘)、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。

化合物(V)与化合物(VI)缩合制得化合物(I-C1)。按照常规方法，该反应在足量的溶剂中在碱存在下进行。作为溶剂，可提及的是例如芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二恶烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；酮如丙酮和2-丁酮；N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和这些溶剂的合适的混合物。作为碱，可提及的是碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钠；胺如吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺；金属氢化物如氢化钠和氢化钾；乙醇钠、甲醇钠和叔丁醇钾。相对于化合物(V)而言，这些碱的用量优选为约1-5摩尔当量。该反应通常在-50-150℃优选约-10-100℃的温度下进行，反应时间为0.5-50小时。

如此得到的2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-C1)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法而被分离和纯化。

在方法E制得的化合物(I-C1)中，其中R含有不饱和键(C-C双键、C-C三键)的化合物经基本上与方法C相同的还原反应可制得其中R的不饱和键(C-C双键、C-C三键)被还原的化合物。

在方法E制得的化合物中，通过进一步还原化合物(I-C2)可制得化合物(I-C3)。

方法F

其中各符号的定义如上所述。

在该方法中，将方法E制得的化合物(I-C2)还原制得化合物(I-C3)。该还原反应可用本身已知的方法进行，例如，用金属氢化物还原，用金属氢化物配合物还原、用乙硼烷和取代的甲硼烷还原以及催化氢化。换言之，该反应可通过用还原剂处理化合物(I-C2)来进行。作为还原剂，可提及的是碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠和硼氢化锂)；金属氢化物配合物如氢化铝锂；金属氢化物如氢化钠；有机锡化合物(例如氢化三苯锡)；金属和金属盐包括镍化合物、锌化合物等；用过渡金属催化剂进行催化还原的试剂包括与氢气一起的钯、铂、铑等；以及尤其是乙硼烷。在上述所有的还原剂中，优选使用碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化锂)。该反应在不干扰反应的有机溶剂中进行。溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯和二甲苯，卤代烃如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚如乙醚、四氢呋喃、和二噁烷；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，或这些溶剂的合适的混合物。根据还原剂的类型，从这些溶剂中，选择使用合适的溶剂。反应温度为-20-150℃特别是0-100℃。反应时间为约1-24小时。

如此得到的2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-C3)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法而被分离纯化。

方法A中的起始化合物(II)例如可用方法G制备。

方法G其中R⁵和R⁶独立地表示低级烷基；R⁴表示氢或低级烷基：q为0、1或2；其它符号的定义如上所述。

R⁴、R⁵和R⁶表示的低级烷基的实例包括C_1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。

在此方法中，首先使羰基衍生物(VII-1)与膦酰基羰酸衍生物(VIII-1)反应制得不饱和酯衍生物(IX-1)。化合物(VII-1)与化合物(VIII-1)的反应按常规方法在足量的溶剂中在碱存在下进行。溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷、四氯呋喃、和二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷以及这些溶剂的合适的混合物。碱的实例包括碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠：胺如吡啶、三乙胺和N，N-二甲苯胺；金属氢化物如氢化钠和氢化钾；乙醇钠、甲醇钠和叔丁醇钾。相对于化合物(VIII-1)而言，这些碱的用量优选为约1至约5摩尔当量，相对于化合物(VII-1)而言，化合物(VIII-1)的用量为1-5摩尔量当优选约1-3摩尔当量。该方法一般在-50-150℃优选约-10-100℃的温度下进行，反应时间为0.5-30小时。

然后，将化合物(IX-1)还原得到醇衍生物(X-1)。这个还原反应可通过本身已知的方法进行，例如采用金属氢化物还原，采用金属氢化物复合化合物还原及采用二硼烷和取代的硼烷还原。换句话说，这个反应可通过化合物(IX-1)与一还原剂反应进行。还原剂的实例包括碱金属硼氢化物(如硼氢化钠和硼氢化锂)；金属氢化物复合物如氢化铝锂；以及二硼烷，以及采用二异丁基氢化铝进行反应也是有利的。这个反应在不影响该反应的有机溶剂中进行，溶剂的实例包括芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和2-甲氧基乙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；或上述溶剂的适当混合物，以及根据还原剂的类型从上述溶剂中选择一种恰当的溶剂。反应温度在-20到150范围内，特别优选是在0到100范围内，且反应时间在约1到24小时内。

然后，将化合物(X-1)氧化得到不饱合的醛衍生物(II-1)。这个氧化反应可通过自身已知的方法进行，例如采用二氧化锰、铬酸、二甲亚砜或它们的类似物氧化。换句话说，这个反应是通过化合物(X-1)与一氧化剂反应进行。作为氧化剂可以使用二氧化锰或铬酸酐，而采用前者进行反应是更有利的。这个反应在不影响该反应的有机溶剂中进行。有机溶剂包括，例如，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚如二乙醚、四氯呋喃和二噁烷；二甲亚砜，或这些溶剂的适当的混合物，以及根据氧化剂的类型从这些溶剂中选择一种恰当的溶剂。反应温度在-20到150℃范围内，特别优选是在0到100℃范围内，且反应时间在约1-24小时内。

然后，将化合物(II-1)还原得到化合物(II-2)。这个还原反应以与方法C基本上相同的方式进行。

如此得到的醛衍生物(II-1)，(II-2)可通过常规的分离和纯化方法分离和纯化，这些方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等。

方法G所得化合物中的化合物(II-3)可通过例如方法H改性得到具有加长碳链的化合物(II-4)和(II-5)。

方法H

其中1是0或1，其它符号的定义如前所述。

这个方法是以与方法G基本上相同的方法进行的。换句话说，化合物(II-3)和化合物(VIII-2)的反应是以与方法G中化合物(VII-1)和化合物(VIII-1)的反应基本相同的方法进行的，化合物(IX-2)的还原与方法G中化合物(IX-1)的还原也是以基本相同的方法进行的。而且，化合物(X-2)的氧化与方法G中化合物(X-1)的氧化以基本相同的方法进行，得到化合物(II-4)，以与方法G中化合物(II-1)的还原基本相同的方法将其还原，得到化合物(II-5)。

如此得到的醛衍生物(II-4)，(II-5)可通过常规的分离和纯化方法分离和纯化，这些方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法。

在方法B中使用的化合物(III)可通过例如方法I制备。

方法I其中A²表示键或C_1-6二价脂族烃残基；A³表示键或C_1-6二价饱和脂族烃残基；以及其它符号的定义如上所述。

A²表示的C_1-6二价脂族烃残基是指A所示的二价脂族烃残基中的C_1-6基团，A³表示的C_1-6二价饱和脂族烃残基是指A²所示基团中的饱和基团。

在这个方法中，首先使化合物(VII-2)与丙酮酸缩合得到化合物(XI)。化合物(VII-2)和丙酮酸的缩合是以与方法A中化合物(II)和2，4-噁唑烷二酮的反应基本相同的方式进行的。然后，将化合物(XI)酯化得到化合物(XII)。这个酯化反应可通过自身已知的方法进行，例如，一种方法包括在酸的存在下使化合物(XI)与醇(R⁶OH)直接反应酯化，或另一方法包括使化合物(XI)的活性衍生物，例如酸酐、酰卤(酰氯、酰溴)、酰咪唑(imidazolide)或混合酸酐(如与碳酸甲酯形成的酸酐、与碳酸乙酯形成的酸酐，与碳酸异丁基酯形成的酸酐等)，与醇(R⁶OH)充分反应，然后，使化合物(XII)催化还原得到化合物(XIII)。这个催化还原反应是以与方法C基本相同的方式进行的。然后，使化合物(XIII)还原得到化合物(III-1)。这个反应可以与方法F基本相同的方式进行。

如此得到的化合物(III-1)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法而被分离和纯化。

在方法D中使用的化合物(IV)可通过例如方法J制备。

方法J

其中W表示卤原子；t表1-6的整数；以及其它符号的定义如上所述。

W表示的卤原子是指氯、溴和碘。

在这个方法中，首先使化合物(VII-1)与化合物(XIV)反应得到化合物(IV-1)。这个反应是以与方法G中化合物(VII-1)与化合物(VIII-1)的反应基本相同的方式进行的。然后，使化合物(IV-1)还原得到化合物(IV-2)。这个反应可按与方法C基本相同的方式进行。

如此得到的化合物(IV-1)和(IV-2)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法而被分离和纯化。而且，通过用酸在含水溶剂中分别除去化合物(IV-1)和(IV-2)的保护基得到醛衍生物(II-6)和(II-7)。溶剂的实例包括水与醇如甲醇、乙醇和丙醇，与醚如四氢呋喃和二噁烷，与乙腈、丙酮、2-丁酮或乙酸的混合物。酸是指对甲苯磺酸，此外还包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸。

在方法A中使用的醛衍生物(II)也可按方法K的方式制备。

方法K其中各符号的定义如上所述。

在这个方法中，首先使由化合物(IX-1)或(IX-2)催化还原所得的化合物(IX-3)进行还原，得到化合物(X-3)。这个还原反应是按与方法G中化合物(IX-1)的反应基本相同的方式进行的。然后，使化合物(X-3)氧化得到化合物(II-8)。从化合物(X-3)到(II-8)的氧化是根据本身已知的氧化方法进行的，例如，铬酸氧化如采用三氧化二铬-硫酸-吡啶的琼斯氧化，采用三氧化二铬-吡啶复合物的科林氧化，采用氯铬酸吡啶鎓(PCC)的氧化和采用吡啶鎓二氯化物(PDC)的氧化；采用活化DMSO的氧化以及采用氧化铵盐的氧化。采用DMSO的氧化是优选的。采用二甲亚砜(DMSO)的氧化是在溶剂中，在DMSO和一亲电子试剂的共同存在下进行的。溶剂是指乙醚、异丙醚、四氢呋喃和二噁烷；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；卤代烃如氯仿和二氯甲烷；吡啶和二甲亚砜。根据所采用的亲电子试剂的类型从这些溶剂中选择出一个适当的溶剂。

如此得到的化合物(II-8)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法分离和纯化。顺便指出，通过常规方法，使醛基团进行缩醛化作用或二硫代缩醛化作用后，化合物(II-8)可用于方法D。

方法G中间体(IX-1)或方法K起始化合物(IX-3)的一部分也可通过例如方法L制备。

方法L

其中各符号的定义如上所述。

在这个方法中，首先使化合物(XV)与化合物(XVI)反应得到化合物(XVII)。这个反应是以与方法E基本相同的方式进行的。然后使化合物(XVII)还原得到化合物(XVIII)，该反应可根据自身已知的方法进行，但它按方法C进行是更优选的。

然后，使化合物(XVIII)进行已知的Meerwein芳基化反应得到化合物(XIX)。在这个反应中，首先在溶剂中和在氢卤酸(例如HCl，HBr和HI)的存在下，通过向其中滴加亚硝酸钠(NaNO₂)水溶液而使化合物(XVIII)重氮化，并在铜催化剂(例如氧化亚铜、氧化铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜和溴化铜)存在下，使所得化合物与丙烯酸酯(CH₂＝CHCOOR⁶)反应得到化合物(XIX)。可采用的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；醚如二噁烷和四氢呋喃；丙酮、2-丁酮或上述溶剂的适当混合物。反应温度在-50-100℃，优选20-60℃。反应时间在0.5-20小时内。然后，使化合物(XIX)脱卤化氢得到化合物(IX-4)，该反应是在适当的溶剂中在碱的存在下进行。溶剂的实例包括芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇和丙醇；乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮以及这些溶剂的适当混合物。作为碱，指无机碱时包括，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)，碱土金属氢氧化钠(如氢氧化镁和氢氧化钙)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠和碳酸钾)，碱土金属碳酸盐(如碳酸镁和碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠和碳酸氢钾)及碱金属乙酸盐(如乙酸钠或乙酸钾)；指有机碱时包括三烷基胺(如三甲胺和三乙胺)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]壬-5-烯及1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。这些碱的用量相对于化合物(XIX)而言，优选是在约1-5摩尔当量范围内。该反应通常是在-20-150℃下进行，优选在-10-100℃下进行。根据方法C可由化合物(IX-4)得到化合物(IX-5)。

如此得到的化合物(IX-4)和(IX-5)可通过已知的分离和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等分离和纯化。

方法G中的起始化合物(VII-1)可通过例如方法M来制备。

方法M

其中每个符号的定义如上所述。

在这个方法中，使化合物(XX)与化合物(XXI)反应得到化合物(VII-I)。该反应按与方法E基本相同的方式进行。

如此得到的化合物(VII-1)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法分离和纯化。

化合物(I-B2)也可通过下述方法N制备。这个方法对于制备就2，4-噁唑烷二酮环5-位不对称碳原子而言的光学活性化合物是特别有利的。

方法N

其中通式(XXIII)中的R⁷表示低级烷基或取代的苯基，其它符号的定义如上。

上述通式(XXII)，(III)，(XXIII)和(XXIV)所示的化合物包括由于酯残基α-位不对称碳原子而产生的光学活性化合物，通式(I-B2)所示的化合物包括由于2，4-噁唑烷二酮环5-位不对称碳原子而产生的光学活性化合物。

通式(XXIII)中R⁷表示的低级烷基包括C_1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基)，R⁷表示的取代苯基上的取代基的实例包括上述低级烷基(C_1-4基团)，卤原子(氟，氯，溴和碘)，羟基和硝基。

这个方法提供了由式(XXII)所示的α-乙酸基酯制备2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-B2)的途径。

在这个方法中，首先从化合物(XXII)制备α-羟基羧酸酯衍生物(III)，该反应是在醇(Z-OH)中，在酸的存在下，按照自身已知的方法进行的。醇(Z-OH)和酸的用量通常是大大过量。该反应通常是在-80℃-100℃进行的，优选在-50℃-30℃进行。反应时间在0.5-100小时。然后使式(III)化合物与氯代碳酸酯(C1COOR⁷)反应，并使反应混合物进一步与氨反应得到化合物(XXIV)。式(III)化合物与氯代碳酸酯(C1COOR⁷)的反应，是在适当的溶剂中在碱存在下按常规方法进行的。溶剂是指，例如芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷；氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，以及这些溶剂的适当混合物。碱是指，碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠，以及胺如吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺。相对化合物(III)而言碱的用量优选是约2-5摩尔当量。某些碱如吡啶和三乙胺也可用作溶剂。相对化合物(III)而言氯代碳酸酯(C1COOR⁷)的用量是约1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。该反应通常是在-80℃-100℃进行的，优选在约-50℃-50℃进行。反应时间在0.5-30小时内。

然后使产物(XXIII)与氨反应得到化合物(XXIV)，该反应是在适当的溶剂中在氨的存在下进行的。溶剂是指，例如芳香烃如苯、，甲苯和二甲苯；醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷；氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，乙酸乙酯以及这些溶剂的适当混合物。氨是指采用氨气或氨水，该反应通常是在-100℃-50℃进行的，优选在-80℃-30℃进行。反应时间在0.5-30小时内。使如此得到的化合物(XXIV)进行环化得到2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-B2)。环化反应是根据常规方法，使化合物(XXIV)与碱在适当的溶剂中进行的。溶剂是指，例如芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷；氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，乙腈；以及这些溶剂的适当混合物。碱是指，碱金属盐如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠和碳酸氢钠；胺如吡啶，三乙胺和N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)；乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钾等。相对化合物(XXIV)而言这些碱的用量是1-5摩尔当量，该反应通常是在-80-50℃进行的，优选在约-50-30℃进行。反应时间在0.5-30小时内。

如此得到的2，4-噁唑烷二酮衍生物(I-B2)可通过常规的分离和纯化方法如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法分离和纯化。

在方法N中采用的包括其光学活性化合物在内的式(XXII)和(III)化合物可通过例如方法O制备。

方法O其中各符号的定义如上所述。

在这个方法中，在碱的存在下使化合物(IX-6)与草酸酯(COOR⁶)₂反应。化合物(IX-6)与草酸酯(COOR⁶)₂的反应是在碱的存在下，在适当的溶剂中，按照常规方法进行的。溶剂是指，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇；芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，异丙基醚，二噁烷和四氢呋喃；卤代烃如氯仿，二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷；N，N-二甲基甲酰胺；以及这些溶剂的适当混合物。碱是指乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钾等。相对化合物(IX-6)而言这些碱的用量是约1-5摩尔当量，而相对化合物(IX-6)而言，(COOR⁶)₂的用量优选是在约1-5摩尔当量。该反应通常是在-50℃-150℃进行的，优选在约-10℃-100℃进行。反应时间在0.5-50小时内。

使如此得到的缩合物进行脱羧反应得到α-酮酯(XIII-1)。脱羧反应是在含水二甲亚砜中在氯化钠或氯化锂的存在下进行的。氯化钠或氯化锂的用量为1-5摩尔当量。该反应通常是在50℃-150℃进行的，优选在80℃-120℃进行。反应时间在0.5-50小时内。然后使如此得到的α-酮酯(XIII-1)还原得到化合物(III-2)。这个还原反应是按自身已知的方法进行的，例如采用金属氢化物，用金属氢化物复合化合物，用二硼烷和取代的二硼烷还原，催化氢化等还原。还原剂的实例包括碱金属硼氢化物(如硼氢化钠和硼氢化锂)；金属氢化物复合化合物如氢化铝锂；金属氢化物如氢化钠；有机锡化合物(如三苯基锡氢化物)，金属如镍化合物或锌化合物以及它们的盐；采用过渡金属如钯，铂或铷的催化还原剂和氢；二硼烷；并且其中采用碱金属硼氢化物(如硼氢化钠或硼氢化锂)进行反应是有利的。这个反应是在不影响该反应的有机溶剂中进行的。溶剂的实例包括芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃如氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷；醚如二乙醚，四氯呋喃和二噁烷；醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺；或这些溶剂的适当的混合物，其中，根据还原剂类型选择适当的溶剂。该反应是在-20℃-150℃进行的，特别优选在0℃-100℃进行。反应时间在1-24小时内。

化合物(III-2)的光学活性化合物可以根据自身已知的不对称还原方法从化合物(XIII-1)制备，举例说明如下：采用发面酵母通过不对称还原从酮得到醇；采用光学活性DIOP/[Rh(COD)Cl₂]₂，Ph₂SiH₂通过不对称还原从酮得到醇；采用手性催化剂[(辛可尼丁，Pt-Al₂O₃)，(奎尼丁，Pt-Al₂O₃)，(辛可尼丁，Pt-Al₂O₃)，(光学活性BINAP，RuCl₂)等]通过不对称氢化从酮得到醇；可用以自身已知的酶反应的反应速率过程理论为基础的光学拆分得到式(XXII)光学活性化合物。例如，在乙酸乙烯基酯和脂肪酶存在下，使化合物(III-2)外消旋物在甲苯中反应得到光学活性化合物(XXII)。

在方法O所述的通式(IX-6)所示化合物中，化合物(IX-9)可按照方法P从羰基衍生物(VII-3)衍生得到。

方法P

其中各个符号的定义如上所述。

在这个方法中，首先使羰基衍生物(VII-3)与膦酰基乙酸衍生物(VIII-2)反应得到不饱和酯衍生物(IX-7)。(VII-3)与(VIII-2)的反应与方法G中化合物(VII-1)与化合物(VIII-1)的反应是以基本相同的方式进行的。然后使化合物(IX-7)进行与方法G中化合物(II-1)的催化还原基本相同的反应得到化合物(IX-8)。进一步，使化合物(IX-8)进行与方法G中化合物(IX-1)的还原基本相同的反应得到醇衍生物(X-4)。使醇衍生物(X-4)进行自身已知的反应，例如采用亚磺酰氯氯化，采用三溴化磷溴化或采用甲磺酰氯甲磺酰化从而得到其中Q分别是Cl，Br和OSO₂CH₃的通式(XXV)化合物。在适当的溶剂中，使化合物(XXV)与氰化钾或氰化钠反应得到式(XXVI)所示的化合物。溶剂的实例包括芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷；醇如甲醇，乙醇和丙醇；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮以及这些溶剂的适当混合物。氰化钾或氰化钠的用量相对于化合物(XXV)而言优选在1-5摩尔当量范围内。该反应是在0℃-150℃进行的，特别优选在20℃-100℃进行。反应时间在0.5-30小时内。然后，使化合物(XXVI)水解得到羧酸衍生物(XXVII)。水解反应优选是在含水溶剂中，在氢氧化钾或氢氧化钠的存在下进行的。使羧酸衍生物(XXVII)按照与方法I中化合物(XI)的酯化基本相同的方式进行反应得到化合物(IX-9)。

酯衍生物(IX-9)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法分离和纯化。

方法A中的起始化合物(II)，方法D中的起始化合物(IV)，方法G和J中的起始化合物(VII-1)，方法I中的起始化合物(VII-2)和化合物(XIII)，方法K中的起始化合物(IX-3)，方法O中的起始化合物(IX-6)，方法P中的起始化合物(VII-3)等也可通过方法Q制备。

方法Q其中F表示-A-CHO，-A-CH(B)₂，-C(R⁴)＝O，-A²-CHO，-A³-CH₂CH₂COOR⁶，-A¹-COOR⁶或-A-CH₂COOR⁵，其它符号的定义如上所述。

在这个方法中，使化合物(XXVIII)与化合物(XXIX)反应得到化合物(XXX)。这个方法是根据自身已知的Mitsunobu反应进行的。

这个反应优选是在溶剂中在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(diethylazedicarboxylate)的存在下进行的。溶剂的实例包括芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，异丙基醚，二噁烷和四氢呋喃；卤代烃如氯仿，二氯甲烷和1，1，2，3-四氯乙烷；以及这些溶剂的适当混合物。三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的用量相对于化合物(XXVIII)而言优选分别在1-5摩尔当量范围内，而化合物(XXIX)的用量相对于化合物(XXVIII)而言优选在1-2摩尔当量范围内。该反应通常是在-50℃-100℃进行的，特别优选在-30℃-80℃进行。反应时间在0.5-50小时。

如此得到的化合物(XXX)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法分离和纯化。

方法E中的起始化合物(V)可通过如下所述的方法R，方法S和方法T制备。

方法R

其中各个符号的定义如上所述。

在这个方法中，使由方法A，方法B，方法D或方法N得到的苄基化合物(I-C4)进行苄基的消去反应得到化合物(V-1)。该方法是按照与方法C基本相同的方式进行的。

如此得到的化合物(V-1)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法分离和纯化。

方法S

其中各个符号的定义如上所述。

在这个方法中，使由方法A，方法B，方法C，方法D或方法N得到的异丙基化合物(I-C5)进行异丙基的消去反应得到化合物(V)。

这个反应是在溶剂中与四氯化钛、三氯化钛、三氯化硼、四氯化硅等进行的。溶剂的实例包括卤代烃如四氯化碳，氯仿，二氯甲烷，1，1，2，2-四氯乙烷；乙腈等以及这些溶剂的适当混合物。四氯化钛、三氯化钛、三氯化硼、四氯化硅等的用量相对于化合物(I-C5)的一个异丙氧基团而言优选是在1-6摩尔当量范围内。该反应通常是在-80℃-100℃进行的，特别优选在-50℃-80℃进行。反应时间在0.5-50小时内。该反应是按照与方法C基本相同的方式进行的。

如此得到的化合物(V)可通过已知的分离和纯化方法如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法分离和纯化。

方法T

在这个方法中，使由方法A、B、C、D、E、F或N制备的，并且在环E上有甲氧基作为取代基的化合物进行甲基的消去反应，得到苯酚衍生物。该反应是在溶剂中在氯化铝的存在下，通过与烷硫醇如乙硫醇和十二烷硫醇的反应进行的。溶剂的实例包括芳香烃如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，异丙基醚，二噁烷和四氢呋喃；卤代烃如氯仿，二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷；以及这些溶剂的适当混合物。氯化铝的用量相对于甲氧基衍生物而言优选是在5-20摩尔当量范围内，而四氯化钛的用量相对于甲氧基衍生物而言优选是在5-20摩尔当量范围内。该反应通常是在-80℃-100℃进行的，特别优选在约-50℃-50℃进行。反应时间在0.5-50小时内。

如此得到的苯酚衍生物可通过已知的分离和纯化方法如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法分离和纯化。

本发明化合物(I)及其盐具有优异的降血糖和降血脂活性。说明这些活性的试验数据如下所述。

试验实施例

对小鼠的降血糖和降血脂作用

给KKA^y小鼠(9-14周龄)喂养以0.005％的比率与粉状饲料(CE-2，Clea Japan Inc.)混合的试验化合物，由其自由进食4天。在这期间，允许动物自由饮水。从眶静脉丛收集血液，通过Iatrochem-GLU(A)和Iatro-MA701 TG Kit(Iatron laboratories Inc.)，通过酶定量测定血浆中葡萄糖和甘油三酯。药物-剂量组对未接受试验化合物的对照组的降低百分比(％)的各个数值如下表1所示。

表1

化合物(实施例编号)	降血糖作用(％)	甘油三酯降低作用(％)
化合物(实施例编号)	降血糖作用(％)	甘油三酯降低作用(％)	5	48	72
15	51	47	5	48	72
15	51	47	17	61	75
22	57	56	17	61	75

如上所述，本发明噁唑烷二酮衍生物(I)对患有非胰岛素-依赖性糖尿病的小鼠模型显示出极好的降血糖和降血脂作用，以及用作糖尿病、高血脂和高血压等病的治疗剂的药物应用。

下述实施例、配方实施例和参考实施例只是更加详细地说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在回流下搅拌3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛(5.5g)、2，4-噁唑烷二酮(6.7g)、哌淀(1.4g)和乙酸(120ml)的混合物3天，冷却反应混合物，通过过滤收集所得的沉淀结晶，将其顺序用水、乙醇和异丙醚洗涤，得到5-[3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮(2.9g，43％)，将其用氯仿-甲醇重结晶得到黄色针状晶体，m.p.227-228℃。

实施例2-4

按照与实施例1基本相同的方法，制备表2中所列化合物。

表2

实施例5

在室温一个大气压下催化氢化5-[3-甲氧基-4-(2-苯基-4-恶唑基-甲氧基)亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮(1.0g)、氧化铂(PtO2)(0.2g)和四氢呋喃(THF)-乙酸(4∶1，190ml)的混合物，滤除催化剂并减压浓缩滤液。将浓缩物溶于氯仿中，顺序用水、饱合碳酸氢钠水溶液和水洗涤并随后干燥(MgSO₄)。减压浓缩氯仿层，将浓缩物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的馏份中得到5-[3-[3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.19g，19％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶产物得到无色棱柱晶体，m.p.134-135℃。

实施例6

在室温1个大气压下，催化氢化5-[3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噻唑基甲氧基)亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮(0.76g)、钯-炭(5％，1.0g)和四氢呋喃(THF)(100ml)的混合物，滤除催化剂并减压浓缩滤液，将浓缩物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的馏份中得到5-[3-[3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噻唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.25g，32％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱晶体，m.p.96-97℃。

实施例7

按照与实施例6基本相同的方式，催化氢化5-[3-乙氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮，得到5-[3-[3-乙氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，用二氯甲烷-乙醚重结晶该产物，得到无色棱柱晶体。m.p.129-130℃。

实施例8

在室温1个大气压下，催化氢化5-(4-异丙氧基-3-甲氧基亚肉桂基)-2，4-噁唑烷二酮(7.1g)、钯-炭(5％，7.1g)和四氢呋喃(THF)(150ml)的混合物，滤除催化剂并减压浓缩滤液，将浓缩物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的馏份中得到5-[3-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮(4.3g，60％)，为油状产品。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.35(6H，d，J＝6Hz)，1.79-

2.05(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.47(1H，m)，

4.84(1H，dd，J＝7&5Hz)，6.67(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.69(1H，s)，

6.82(1H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，s).

实施例9

在0℃，将氢化钠(60％油中，0.32g)加到5-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)溶液中，并在室温搅拌所得混合物1小时。然后向反应混合物中加入4-氯甲基-2-[(E)-苯乙烯基]噁唑(0.87g)，并在90℃搅拌3.5小时。将反应混合物倾入水中，并用2N盐酸酸化，随后用乙酸乙酯提取。用水洗涤乙酸乙酯相、干燥(MgSO₄)并减压浓缩得到5-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(1.1g，66％)。采用乙酸乙酯-己烷重结晶该产物得到无色棱柱晶体，m.p.178-179℃。

实施例10

按照与实施例9基本相同的方式，使5-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮与4-氯甲基-2-[(E)-苯乙烯基]噻唑反应，得到5-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基]-4-噻唑基甲氧基]苯基]丙基-2，4-噁唑烷二酮。用氯仿-甲醇重结晶该产物得到无色棱柱晶体，m.p.202-203℃。

实施例11

将3-乙氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛(3.0g)、2，4-噁唑烷二酮(1.7g)、哌啶(0.73g)和乙酸(50ml)的混合物回流搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，并通过过滤收集所得的沉淀结晶。将滤液溶于乙酸乙酯中，顺序用饱合碳酸氢钠水溶液、水、1N HCl和水洗涤溶液并随之干燥(MgSO₄)。减压浓缩乙酸乙酯相，将浓缩物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-甲醇(50∶1)洗脱的馏份中收集再一次的结晶，将其与前面得到的产物结晶混合后溶于四氢呋喃(THF)(100ml)中。向溶液中加入钯-炭(5％，1.0g)，并在室温1个大气压下将其催化氢化。滤除催化剂并浓缩滤液，将浓缩物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-甲醇(50∶1)洗脱的馏份中得到5-[3-[3-乙氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，用氯仿-乙醚将其重结晶后，得到无色棱柱晶体，m.p.119-120℃。

实施例12

按照与实施例11基本相同的方式，将4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-(噁唑基甲氧基)-3-甲氧基肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，将缩合物进行催化氢化得到5-[3-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。用氯仿-甲醇-乙醚重结晶该产物，得到无色棱柱晶体，m.p.173-174℃。

实施例13

按照与实施例11基本相同的方式，使4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，将缩合物进行催化氢化得到5-[3-[4-2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，用二氯甲烷-乙醚重结晶产物，得到无色棱柱晶体，m.p.127-129℃。

实施例14

按照与实施例11基本相同的方式，使3-异丙氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合。将缩合物进行催化氢化，得到5-[3-[3-异丙氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色针状晶体，m.p.120-121℃。

实施例15

按照与实施例11基本相同的方式，使(E，E)-5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，使缩合物进行催化氢化得到5-[5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊基]-2，4-噁唑烷二酮，用二氯甲烷-乙醚重结晶该产物，得到无色棱柱晶体，m.p.114-115℃。

实施例16

按照与实施例11基本相同的方式，使4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-丙氧基肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合。将缩合物进行催化氢化，得到5-[3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)3-丙氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，将其用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到无色针状晶体，m.p.119-120℃。

实施例17

按照与实施例11基本相同的方式，使3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，使缩合物进行催化氢化得到5-[5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。用乙酸乙酯-己烷重结晶该产物，得到无色棱柱晶体，m.p.161-162℃。

实施例18

在回流下搅拌2-[5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊基]-1，3-二氧戊环(3.6g)、2，4-噁唑烷二酮(1.7g)、哌啶(0.72g)及乙酸(50ml)的混合物16小时。减压浓缩反应混合物并将其溶于乙酸乙酯，顺序用饱合碳酸氢钠水溶液、水、1N盐酸和水洗涤溶液，随之干燥(MgSO₄)。减压浓缩乙酸乙酯相，并在硅胶上进行柱色谱纯化。在由氯仿-甲醇(50∶1)洗脱的馏份中得到5-[6-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-恶唑基甲氧基)苯基]亚己基(hexylidene)]-2，4-噁唑烷二酮，为油状产品。将该油状产品溶于四氢呋喃(80ml)，向其中加入钯-炭(5％，1.0g)，在室温1个大气压下催化氢化所得混合物。滤除催化剂并减压浓缩滤液。将浓缩物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-甲醇(50∶1)洗脱的馏份中得到5-[6-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]己基]-2，4-噁唑烷二酮，将其用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到无色棱柱晶体，m.p.113-117℃。

实施例19

按照与实施例18基本相同的方式，使2-[6-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]己基]-1，3-二氧戊环与2，4-噁唑烷二酮缩合，使缩合物催化氢化得到5-[7-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]庚基]-2，4-噁唑烷二酮，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱柱晶体，m.p.109-111℃。

实施例20

按照与实施例18基本相同的方式，使2-[3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基-1，3-二氧戊环与2，4-噁唑烷二酮缩合，使缩合物催化氢化得到5-[4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮，将其用二氯甲烷-异丙基醚重结晶，得到无色棱柱晶体，m.p.135-136℃。

实施例21

在0℃，将四氯化钛(TiCl₄)(1.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到5-[3-[3-异丙氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.7g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，在室温搅拌所得混合物1小时。将反应混合物倾入2N盐酸中并在室温搅拌15分钟。分离出有机相，并用氯仿提取水相。用水、2N盐酸和水顺序洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)并浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-甲醇(50∶1)洗脱的馏份中得到5-[3-[3-羟基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.22g，34％)，用氯仿-甲醇重结晶后得到无色棱柱晶体。m.p.162-164℃。

实施例22

按照与实施例11基本相同的方式，使3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，使缩合物催化氢化得到5-[3-[3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，将其用二氯甲烷-甲醇重结晶，得到无色棱柱晶体，m.p.180-181℃。

实施例23

按照与实施例11基本相同的方式，使4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，使缩合物催化氢化得到5-[3-[4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，将其用氯仿-甲醇重结晶，得到无色棱柱晶体，m.p.185-187℃。

实施例24

在-5℃-0℃温度范围内，向(R)-(+)-2-氨基甲酰氧基-5-[4-(2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]戊酸甲酯(2.92g)的氯仿(100ml)溶液中滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)(1.54g)，在同样温度范围内搅拌所得混合物1小时。用2N盐酸和水洗涤反应混合物，然后干燥(MgSO₄)并浓缩得到(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(2.46g，91％)，用丙酮-异丙醚重结晶后得到无色针状晶体，m.p.122-123℃，[α]_D+39.4°(C＝0.495，CHCl₃)。

实施例25

按与实施例24基本相同的方式，从(S)-(-)-2-氨基甲酰氧基-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]戊酸甲酯制备(S)-(-)-5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。用丙酮-异丙基醚重结晶该产物，得到无色针状晶体，m.p.122-123℃，[α]_D-39.8°(C＝0.500，CHCl₃)。

实施例26

按与实施例9基本相同的方式，使5-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮与4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑反应，得到5-[2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基]-2，4-噁唑烷二酮，用乙酸乙酯-氯仿将其重结晶，得到无色棱柱晶体，m.p.194-195℃。

实施例27

按与实施例9基本相同的方式，使5-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮与4-溴乙酰基-5-甲基-2-苯基噁唑反应得到5-[3-[3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-氧代乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.7-2.15(4H，m)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，

2.73(3H，s)，3.91(3H，s)，4.85(1H，dd，J＝6.5&5Hz)，

5.43(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.73(1H，d，J＝2Hz)，

6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.95(1H，br s)，8.0-

8.1(2H，m).

实施例28

在室温，将氢化钠(0.045g)分批添加到5-[3-[3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基}-2-氧代乙氧基]苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.37g)的四氢呋喃(THF)(5ml)-乙醇(5ml)溶液中，在室温搅拌混合物2小时，将反应混合物倾入水中，用2N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤乙酸乙酯相，干燥(MgSO₄)，随之蒸去溶剂，将油状残留物在硅胶上进行柱色谱纯化，在由氯仿-甲醇(100∶1，V/V)洗脱的馏份中得到5-[3-[4-[2-羟基-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.31g，83％)，将其用丙酮-异丙醚重结晶，得到无色棱柱晶体，m.p.151-152℃。

实施例29

按与实施例11基本相同的方式，使3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，催化氢化所得缩合物得到5-[3-[3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.73(3H，d，J＝6.5Hz)，1.7-2.1(4H，m)，

2.28(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，

4.82(1H，dd，J＝7&4.5Hz)，5.32(1H，q，J＝6.5Hz)，

6.59(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.68(1H，d，J＝2Hz)，

6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.5(3H，m)，7.95-8.1(2H，m)，

8.66(1H，brs).

实施例30

于室温，1个大气压下将5-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.64g)、钯/碳(5％，1.3g)和四氢呋喃(THF)(35ml)的混合物催化氢化，滤出催化剂，减压浓缩滤液得到5-[3-[3-甲氧基-4-[2-(2-苯乙基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.43g，67％)。将产品在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针状晶体，m.p.122-123℃。

实施例31

用基本上与实施例30相同的方法，使5-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基]-4-噻唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮于室温、一个大气压下进行催化氢化得到5-[3-[3-甲氧基-4-[2-(2-苯乙基)-4-噻唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，使产品在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针状晶体，m.p.136-137℃。

实施例32

用基本上与实施例9相同的方法，使5-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮与4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噻唑反应得到5-[3-[3-甲氧基-4-[5-甲基-2-苯基-4-噻唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-氯仿中重结晶得到无色棱柱形晶体，m.p.128-129℃。

实施例33

用基本上与实施例9相同的方法，使5-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮与5-氯甲基-3-苯基-1，2，4-噁二唑反应得到5-[3-[3-甲氧基-4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑基-5-基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱形晶体，m.p.110-111℃。

实施例34

将6-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-羟基己酸乙酯(15.22g)、氰酸钾(KCNO)(13.26g)和丁醇(180ml)的混合物回流搅拌72小时，减压浓缩反应混合物，将残余物倾入水中，用2N HCl酸化，接着用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用MgSO₄干燥，接着蒸出溶剂，残余油状物用硅胶柱层析，从乙酸乙酯-己烷(1∶1，V/V)洗出的馏份中得到5-[4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丁基]-2，4-噁唑烷二酮(11.22g，74％)，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.92-93℃。

实施例35

用基本上与实施例9相同的方法，使5-[4-[4-羟基-3-甲氧基苯基)丁基]-2，4-噁唑烷二酮与4-氯甲基-5-甲基-2-[(E)-苯乙烯基]噁唑反应得到5-[4-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.171-172℃。

实施例36

用基本上与实施例9相同的方法，使5-[4-[4-羟基-3-甲氧基苯基)丁基]-2，4-噁唑烷二酮与4-氯甲基-5-甲基-2-[(E)]-苯乙烯基]噻唑反应得到5-[4-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基]-4-噻唑基甲氧基]苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.167-168℃。

实施例37

用与实施例34基本上相同的方法，使4-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基)-2-羟基丁基乙酯与氰酸钾(KCNO)反应得到5-[2-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱状晶体，M.p.143-144℃。

实施例38

用与实施例34基本上相同的方法，使4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基丁酸乙酯与氰酸钾(KCNO)反应得到5-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.95-2.25(2H，m)，2.59-2.84(2H，m)，

3.87(3H，s)，4.58(1H，dd，J＝8.2&4.8Hz)，5.15(2H，s)，6.72-

6.86(3H，m)，7.26-7.45(5H，m)，8.52(1H，brs).

实施例39

用和实施例9基本相同的方法，使5-[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁基]-2，4-噁唑烷二酮与4-氯甲基-2-[(E)-2-(2-萘基)乙基]噁唑反应得到5-[4-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-(2-萘基)乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱形晶体，m.p.169-170℃。

实施例40

用和实施例1基本相同的方法，使4-苄氧基-3，5-二甲氧基肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合得到5-[3-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基)亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮，使其由乙酸乙酯-己烷中重结晶得到黄色棱柱状晶体，m.p.181-182℃。

实施例41

用和实施例9基本相同的方法，使5-[3-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮与4-氯甲基-甲基-2-[(E)-苯乙烯基]噁唑反应得到5-[3-[3，5-二甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱形晶体，m.p.94-95℃。

实施例42

0℃下，把1-十二烷硫醇(2.37g)加入氯化铝(1.56g)于二氯甲烷(30ml)的悬浮液中，搅拌10分钟。在同样温度下向混合物中滴加5-[3-[4-[2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-二噁唑烷二酮(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液。反应混合物在室温搅拌2小时后倾入冰水中，接着用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗涤，用MgSO₄干燥，接着蒸出溶剂。残余的油状产物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-氯仿(1∶3，V/V)洗出的馏份中得到5-[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-羟基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.21g，43％)，用二氯甲烷-甲醇重结晶后得到无色棱柱状结晶，m.p.152-153℃。

实施例43

用与实施例11基本相同的方法，使3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]肉桂醛与2，4-噁唑烷二酮缩合，使缩合产物催化氢化得到5-[3-[3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱状结晶，m.p.124-125℃。

制剂实施例1(片剂的制备)

(1)5-[3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯

基-4-噁唑基-甲氧基)苯基]丙基]

-2，4-噁唑烷二酮(实施例17制备

的化合物) 10g

(2)乳糖 50g

(3)玉米淀粉 15g

(4)羧甲基纤维素钙 44g

(5)硬脂酸镁 1g

1000片 120g

把全部(1)、(2)和(3)，以及30g(4)与水一起捏合，真空干燥，接着造粒。将这些颗粒状的粉末与14g的(4)和1g的(5)混合，再用压片机压制成每片含10mg(1)的1000片片剂。

制剂实施例2(片剂的片剂)

(1)5-[3-[3-氟-4-(5-甲基-2-苯基

-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]

-2，4-噁唑烷二酮(实施例22制

得的化合物) 30g

(2)乳糖 50g

(3)玉米淀粉 15g

(4)羧甲基纤维素钙 44g

(5)硬脂酸镁 1g

1000片 140g

将全部的(1)、(2)和(3)，以及30g(4)与水一起捏合，真空干燥，接着造粒，把这些颗粒状粉末与14g(4)和1g(5)混合，用压片机将它们压制成每片含30mg(1)和1000片片剂。

参考实施例1

将肉桂酰胺(25.3g)和1，3-二氯丙酮(20.9g)的混合物于130℃加热1小时。把反应混合物倾入水中，用碳酸钠中和，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱纯化，由乙醚-己烷(1∶5，V/V)洗出的馏份中得到4-氯甲基-2-[(E)-苯乙烯基]噁唑(16.9g，47％)，用乙醚-己烷重结晶得到无色针状结晶，m.p.72-73℃。

参考实施例2

把硫代肉桂酰胺(11.7g)、1，3-二氯丙酮(9.1g)和乙醇(145ml)的混合物回流搅拌1小时。把反应混合物倾入冰水中，用碳酸钠中和，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱纯化，由乙醚-己烷(1∶6，V/V)洗出的馏份中得到4-氯甲基-2-[(E)-苯乙烯基]噻唑(9.4g，56％)，用乙醚-己烷重结晶得到无色片状结晶，m.p.88-89℃。

参考实施例3

将4-氯甲基-2-苯基噁唑(10.0g)、香草醛(7.9g)、碳酸钾(8.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(90ml)的混合物于100℃搅拌2小时。把反应混合物倾入冰水中，过滤收集得到的结晶沉淀，将其溶于氯仿(400ml)。氯仿层用水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，过滤收集结晶产物得到3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(15.4g，97％)，用乙酸乙酯-己烷使其重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.119-120℃。

参考实施例4-12

用和参考实施例3基本相同的方法，得到表3所列的化合物。

表3

¹⁾b.p.：122-124℃/0.25mmKa

参考实施例13

0℃下，把氢化钠(60％油中，1.93g)分批加到膦酰乙酸三乙基酯(10.81g)和3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(14.62g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(230ml)溶液中，混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩得到3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸乙酯(17.24g，96％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.128-129℃。

参考实施例14-15

用和参考实施例13基本相同的方法，制得表4所列化合物。

表4

参考实施例16

将甲醇钠的甲醇溶液(28％，3.4g)滴加到冰冷却的膦酸乙酸三甲酯(3.2g)和3-乙氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(5.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)溶液中，混合物于冰冷却下搅拌5分钟，再在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，用MgSO₄干燥和浓缩，得到3-乙氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯(5.5g，91％)，用二氯甲烷-乙醚重结晶得到无色棱柱状结晶，m.p.125-126℃。

参考实施例17-22

用和参考实施例16基本相同的方法，制得表5所列化合物。

表5

参考实施例23

用和参考实施例16基本相同的方法，使3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛与膦酰乙酸三甲酯反应制得(E，E)-5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯酸甲酯，使其在乙酸乙酯中重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.166-167℃。

参考实施例24

0℃下，将氢化二异丁基铝(1.5M，72.2ml)的甲苯溶液滴加到3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸乙酯(16.4g)的四氢呋喃(THF)(240ml)溶液中，混合物于室温搅拌2小时，然后在冰冷却下向其中加入甲醇(7ml)。将反应混合物倾入2N HCl(600ml)，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，用MgSO₄干燥和浓缩，得到(E)-3-[3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇(14.4g，98％)，使其由乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针状晶体，m.p.113-114℃。

参考实施例25-32

用和参考实施例24基本相同的方法，制得表6中列出的化合物。

表6

参考实施例33

用和参考实施例24基本相同的方法，用氢化二异丁基铝使(E，E)-5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基]苯基]-2，4-戊二烯酸甲酸还原得到(E，E)-5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基]苯基]-2，4-戊二烯-1-醇，用乙酸乙酯重结晶得到无色针状晶体，m.p.149-151℃。

参考实施例34

0℃下，将氯化铝(AlCl₃)，(6.1g)的乙醚(70ml)溶液滴加到氢化铝锂(LiAlH₄)(6.4g)的乙醚(270ml)悬浮液中，混合物于室温搅拌10分钟，然后在室温下向其中滴加4-异丙氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯(35.4g)的乙醚-THF(3∶1，220ml)溶液，混合物于室温搅拌2小时，再于冰冷却下向其中滴加水(170ml)和6N H₂SO₄(230ml)。分离出有机层，水层用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱法处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，V/V)洗出的馏份中得到(E)-3-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(27.0g，91％)。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.37(6H，d，J＝6Hz)，1.52(1H，s)，

3.87(3H，s)，4.30(2H，dd ，J＝6&1Hz)，4.52(1H，m)，

6.24(1H，dt，J＝16&6Hz)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，

6.83(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，dd，J＝8&2Hz)，

6.94(1H，d，J＝2Hz).

参考实施例35

将活化的二氧化锰(28.0g)加入(E)-3-[3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇(13.6g)的氯仿(250ml)溶液中，混合物于室温下搅拌8小时，将其用硅藻土层过滤，浓缩滤液得到3-甲氧基-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛(11.8g，88％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状结晶，m.p.144-145℃。

参考实施例36-44

按与参考实施例35基本相同的方法，制备表7所列化合物。

表7

参考实施例45

按与参考实施例35基本相同的方法，将(E，E)-5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醇用活性二氧化锰氧化得到(E，E)-5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2，4-戊二烯-1-醛，用乙酸乙酯重结晶得无色针状晶体，m.p.133-134℃。

参考实施例46

0℃下，将四氯化钛(TiCl₄)(10.6g)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到5-[3-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮(4.3g)的二氯甲烷(130ml)溶液中，混合物于0℃搅拌1小时，将其倾入2N HCl中，接着再在室温下搅拌15分钟。分离出有机相，水相用氯仿萃取，合并有机层，有机层依次用水，2N HCl和水洗涤，用MgSO₄干燥，再浓缩，得到5-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮(2.8g，76％)，使其在乙醇-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.147-148℃。

参考实施例47

室温，1个大气压下使3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛(5.6g)，钯-碳(5％，0.5g)和四氢呋喃(THF)(160ml)混合物催化氢化，滤出催化剂，减压浓缩溶液，浓缩液用硅胶柱层析，由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗出的馏份中得到3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙醛，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.80-81℃。

参考实施例48

在-30℃，氮气流中，将正丁基锂(1.6M，9.4ml)的己烷溶液滴加到[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]溴化三苯鏻(6.7g)的四氢呋喃(THF)(60ml)溶液中，在同样温度下搅拌混合物1小时，然后于-30℃向其中滴加3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙醛(4.1g)的四氢呋喃(THF)(10ml)溶液。撤去冷却浴，在室温下再搅拌反应混合物1小时，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗出的馏份中得到2-[5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-3-戊烯基]-1，3-二氧杂环戊烷，为油状产物(4.5g)。将该油状产物溶于甲醇(50ml)-THF(30ml)，在溶液中加入钯-碳(5％，0.5g)，使其在室温1个大气压下催化氢化。滤出催化剂，减压浓缩滤液得到2-[5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊基]-1，3-二氧杂环戊烷(3.8g，75％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.81-82℃。

参考实施例49

用基本上与参考实施例48相同的方法，将[2-(1，3-二氧杂戊环-2-基)乙基]溴化三苯鏻和3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛的反应产物催化氢化得到2-[3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-1，3-二氧杂环戊烷。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.74-75℃。

参考实施例50

在-30℃，氮气流中，将正丁基锂(1.6M，3.9ml)的己烷溶液滴加到(5-乙氧羰基戊基)溴化三苯鏻(3.0g)的四氢呋喃(THF)(70ml)悬浮液中，在同样温度下搅拌混合物30分钟，于-30℃向其中滴加3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(1.0g)的四氢呋喃(THF)(10ml)溶液，混合物在50-60℃范围内搅拌4小时。然后把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用MgSO₄干燥，再减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗出的馏份得到7-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]庚酸乙酯(9.7g，85％)，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.25-1.75(11H，m)，

2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz)，

3.86(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03(2H，s)，6.65-

6.75(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.38-7.51(3H，m)，7.95-

8.08(2H，m).

参考实施例51

室温下把7-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]庚酸乙酯(9.6g)的四氢呋喃溶液(THF)(50ml)滴加到氢化铝锂(0.96g)于四氢呋喃(THF)(50ml)的悬浮液中，混合物于室温下搅拌30分钟，然后在冰冷却下加水(6ml)，滤出不溶物，浓缩滤液。浓缩液经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗出的馏份中得到7-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]庚醇，用氯仿-乙醚重结晶得到无色针状晶体，m.p.78-79℃。

参考实施例52

在-60℃至-50℃范围内，把二甲亚砜(DMSO)(4g)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到草酰氯[(COCl)₂](2.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在同样的温度下搅拌混合物10分钟，然后向其中滴加7-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]庚醇(4.3g)的二氯甲烷(15ml)溶液。在0℃搅拌混合物30分钟，在-20℃向其中滴加三乙胺(10.6g)，混合物再于室温搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤和干燥(MgSO₄)，接着减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱法处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3)的洗出的馏份中得到7-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基)-苯基]庚醛，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.64-65℃。

参考实施例53

将7-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]庚醛(3.8g)、乙二醇(1g)、对甲苯磺酸一水合物和甲苯(50ml)的混合物回流加热4小时，冷却反应混合物，然后将其用水洗涤和干燥(MgSO₄)，接着减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗出的馏份得到2-[6-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]己基]-1，3-二氧杂环烷(3.9g，94％)，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.20-1.74(10H，m)，2.40(3H，s)，

2.54(2H，t，J＝7.6Hz)，3.72-4.01(4H，m)，3.86(3H，s]，

4.84(1H，t，J＝4.7Hz)，5.02(2H，s)，6.62-6.76(2H，m)，

6.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36-7.52(3H，m)，7.95-8.08(2H，m).

参考实施例54

在0℃下，将氢化钠(60％，油中，2.2g)分批加入3，4-二氟硝基苯(8.8g)和5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲醇(10.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)(DMF)溶液中，混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，用2N HCl酸化，然后收集得到的结晶沉淀物，用二氯甲烷-甲醇重结晶得到3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)硝基苯(14.0g，81％)，为无色棱柱形晶体，m.p.155-156℃。

参考实施例55

在室温和1个大气压下使3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)硝基苯(13.6g)、钯-碳(5％，2.0g)和四氢呋喃(THF)(200ml)的混合物催化氢化，滤出催化剂，减压浓缩滤液，得到3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯胺，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：2.38(3H，s)，3.53(2H，broad s)，

4.96(2H，s)，6.35(1H，ddd，J＝8.5&3&1.5Hz)，

6.46(1H，dd，J＝12.5&3Hz)，6.91(1H，t，J＝9Hz)，7.35-

7.5(3H，m)，7.95-8.1(2H，m).

参考实施例56

在0-5℃温度范围内，把亚硝酸钠(NaNO₂)(3.1g)的水(5ml)溶液滴加到3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯胺(12.3g)、HBr水溶液(47％，28.4g)和丙酮(150ml)-甲醇(50ml)的混合物中，在同样的温度范围内搅拌该混合物25分钟，向其中加入丙烯酸甲酯(21.3g)。混合物在30-35℃温度范围内加热，然后在同样的温度范围内向其中加入氧化铜(Cu₂O)(0.05g)，剧烈搅拌整个混合物，再进一步搅拌反应混合物30分钟，然后减压浓缩。在浓缩液中加入氨水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗出的馏份中得到2-溴-3-[3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基)苯基]丙酸甲酯(14.2g)，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：2.42(3H，s)，

3.16(1H，dd，J＝14&7Hz)，3.39(1H，dd，J＝14&8.5Hz)，

3.73(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝8.5&7Hz)，5.05(2H，s)，6.85-

7.0(2H，m)，7.07(1H，t，J＝8.5Hz)，7.35-7.5(3H，m)，7.95-

8.05(2H，m).

参考实施例57

在80-90℃温度范围内将2-溴-3-[3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙酸甲酯(14.1g)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)(4.8g)和甲苯(150ml)的混合物搅拌2小时，把反应混合物倾入2N HCl中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤和干燥(MgSO₄)，接着减压蒸出溶剂得到3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酸(10.0g)，将该产物用二氯甲烷-甲醇重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.167-168℃。

参考实施例58

0℃下将氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.5M，37.2ml)滴加入3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯(9.3g)的二氯甲烷(200ml)溶液中，室温下搅拌该混合物2小时，在冰冷却下向其中滴加2N HCl(200ml)，接着用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗涤，干燥(MgSO₄)和浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱处理，从乙酸乙酯-氯仿(1∶5)洗出的馏份中得到(E)-3-[3-氟-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇(6.9g，80％)，用二氯甲烷-异丙醚重结晶得到无色针状晶体，m.p.134-135℃。

参考实施例59

用与参考实施例35基本相同的方法，用活化的二氧化锰使(E)-3-[3-氟-4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇氧化得到3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛，使其在二氯甲烷-甲醇中重结晶得到浅黄色棱柱状晶体，m.p.133-134℃。

参考实施例60

用与参考实施例3基本相同的方法，使4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑与异香兰醛反应生成4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱形晶体，m.p.121-122℃。

参考实施例61

用与参考实施例16基本相同的方法，使4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛与膦酰乙酸三甲酯反应生成4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯，使其在乙酸乙酯-乙醚中重结晶得到无色针状晶体，m.p.135-136℃。

参考实施例62

用与参考实施例24基本相同的方法，用氢化二异丁基铝使4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂酸甲酯还原生成(E)-3-[4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇，使其在乙酸乙酯-乙醚中重结晶得到浅黄色棱柱状晶体，m.p.137-138℃。

参考实施例63

用与参考实施例35基本相同的方法，用活化的二氧化锰氧化(E)-3-[4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇生成4-甲氧基-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)肉桂醛，使其在乙酸乙酯-乙醚重结晶得到浅黄色针状晶体，m.p.136-137℃。

参考实施例64

用与参考实施例13基本相同的方法，使4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯甲醛与膦酰乙酸三乙酯反应生成4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基肉桂酸乙酯，使其与乙酸乙酯中重结晶，m.p.142-143℃。

参考实施例65

用与参考实施例47基本相同的方法，使4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基肉桂酸乙酯催化氢化得到3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙酸乙酯，再用乙酸乙酯-己烷重结晶，m.p.88-89℃。

参考实施例66

在回流条件下用2小时将甲醇(50ml)滴加到3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧苯基]丙酸乙酯(20g)、硼氢化钠(9.8g)和四氢呋喃(THF)(200ml)的混合物中。把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)和浓缩，得到3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙醇(15.5g，87％)，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.99-100℃。

参考实施例67

在冰冷却下将甲磺酰氯(5.8g)的乙酸乙酯(10ml)溶液滴加到3[-4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙醇(14.5g)、三乙胺(5.16g)和乙酸乙酯(150ml)的混合物中，反应混合物于同样温度下搅拌30分钟，用水洗涤，干燥(MgSO₄)和浓缩得甲磺酸[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基](16.6g，94％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.100-101℃。

参考实施例68

将甲磺酸[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑甲氧基]-3-甲氧苯基]丙基](16.3g)、氰化钠(3.9g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)于80℃搅拌2小时，倾入水中，过滤收集得到的结晶沉淀物得到4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧苯基]丁腈(12.5g，91％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.94-95℃。

参考实施例69

把4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧苯基]丁腈(30.0g)、4N KOH(150ml)和2-甲氧基乙醇(150ml)的混合物回流搅拌2小时，把反应混合物倾入冰水中，用浓盐酸酸化，过滤收集所得的结晶沉淀物得到4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丁酸(31.0g，98％)，用乙酸乙酯重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.129-130℃。

参考实施例70

在65-70℃温度范围内将4-[4-[2-(2-呋喃基-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丁酸(106g)、异丙基碘(58.2g)、碳酸钾(47.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)的混合物搅拌4小时，反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)然后浓缩，浓缩液硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗出的馏份中得到4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丁酸异丙酯(107g，91％)，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.45-46℃。

参考实施例71

在100℃，将4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丁酸异丙酯(100g)的甲苯(30ml)-N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)溶液滴加到草酸二异丙酯(84.3g)、氢化钠(60％，油中，11.6g)和甲苯(300ml)-N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)的混合物中，在同样温度下搅拌反应混合物1小时，使其在冰水-2N HCl和乙酸乙酯之间分配，分离出的乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)和浓缩。将浓缩液溶于二甲亚砜(DMSO)(400ml)-水(40ml)，向其中加入氯化钠(14.1g)。混合物在120℃搅拌10小时，把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩，把浓缩液溶于四氢呋喃(100ml)-异丙醇(200ml)，在冰冷却下向其中分批加入硼氢化钠(NaBH₄)(1.83g)，反应混合物于0℃搅拌90分钟，倾入冰水并用2N HCl酸化，接着用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后浓缩。残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗出的馏份中得到(±)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸异丙酯(35.1g，33％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.75-76℃。

参考实施例72

在-31烧瓶中依次加入(±)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧苯基]-2-羟基戊酸异丙酯(33.0g)、LIP-301[由假单胞菌属(pseudomonas SP.)衍生得到的固定化脂肪酶，TOYOBO CO.，LTD](16.5g)、4A分子筛(33g)、甲苯(1650ml)和乙酸乙烯酯(158ml)，在23℃搅拌该混合物4小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，浓缩液用硅胶柱色谱处理，由异丙醚洗出的馏份中得到(R)-(+)-2-乙酰氧基-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]戊酸异丙酯(15.9g)，用HPLC对该化合物进行手性分析知为96％ee。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.22(3H，d，J＝6Hz)，

1.26(3H，d，J＝6Hz)，1.6-1.95(4H，m)，2.13(3H，s)，

2.40(3H，s)，2.59(2H，t，J＝8Hz)，3.86(3H，s)，

4.95(1H，t，J＝6Hz)，4.95-5.15(2H，m)，5.03(2H，s)，

6.52(1H，dd，J＝3.5&2Hz)，6.65-6.75(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，

7.53(1H，dd，J＝2&1Hz).[α]_D+12.4°(c＝2.0，2-propanol).

由后续洗出的馏份中得到(S)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸异丙酯(19.7g)，对此化合物用HPLC进行手性分析知为89％ee。

参考实施例73

在-3l烧瓶中依次加入由参考实施例72得到的(S)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸异丙酯(19.7g)、LIP-301[由假单胞菌属(pseudomonasSP.)衍生得到的固定化脂肪酶，TOYOBO CO.，LTD](16.5g)、4A分子筛(33g)、甲苯(1650ml)和乙酸乙烯酯(158ml)，在23℃搅拌该混合物4小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，浓缩液用硅胶柱色谱处理，由异丙醚洗出的馏份中得到(S)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸异丙酯(13.9g)，用HPLC对该化合物进行手性分析知为98％ee。使其在2-丙醇中重结晶得到无色棱柱形晶体，m.p.90-91℃。

[α]_D-2.35°(C＝2.0，2-丙醇)

参考实施例74

将(R)-(+)-2-乙酰氧基-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]戊酸异丙酯(4.87g)溶于甲醇盐酸(5％，100ml)，在室温搅拌该溶液12小时，将溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥(MgSO₄)和浓缩，残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗出的馏份中得到(R)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸甲酯(3.2g，77％)，使其在乙酸乙酯-异丙醚中重结晶得到无色棱柱状晶体；m.p.83-84℃。

[α]_D-3.08°(C＝1.0，CHCl₃)

参考实施例75

将(S)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸异丙酯(3.55g)溶于甲醇盐酸(5％，100ml)，在室温搅拌该溶液10小时，将溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥(MgSO₄)和浓缩，残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗出的馏份中得到(S)-(+)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸甲酯(3.03g，91％)，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱柱状晶体；m.p.80-81℃。

[α]_D+3.03°(C＝1.0，CHCl₃)

参考实施例76

室温下，在(R)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸甲酯(3.15g)的吡啶(50ml)溶液中限量加入氯甲酸硝基苯酯(2.3g)，搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入水中，用2N HCl酸化，接着用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥、干燥(MgSO₄)和浓缩，残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗出的馏份中得到(R)-(+)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-(4-硝基苯氧羰氧基)戊酸甲酯(4.3g，98％)。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.7-2.05(4H，m)，2.41(3H，s)，

2.63(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，3.87(3H，s)，5.03(2H，s)，

5.06(1H，t，J＝6Hz)，6.53(1H，dd，J＝3.5&2Hz)，6.65-

6.75(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，

7.54(1H，dd，J＝2&1Hz)，8.29(2H，d，J＝9Hz).

[α]_D+8.06°(c＝1.0，CHCl₃).

参考实施例77

以与参考实施例76基本相同的方法，由(S)-(+)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-羟基戊酸甲酯得到(S)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-(4-硝基苯氧羰氧基)戊酸甲酯。

[α]_D-8.09°(C＝1.0，CHCl₃)

参考实施例78

在-65～-70℃范围内向(R)-(+)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧苯基]-2-(4-硝基苯氧羰氧基)戊酸甲酯(4.25g)的THF(80ml)溶液中通氨气10分钟，将反应混合物倾入水-6N HCl，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO₄)和浓缩，残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗出的馏份中得到(R)-(+)-2-氨基甲酰氧基-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧苯基]戊酸甲酯(3.0g，89％)，用丙酮异丙醚重结晶得到无色针状晶体，m.p.110-111℃。

[α]_D+5.30°(C＝1.0，CH₃OH)

参考实施例79

用和参考实施例78基本相同的方法，由(S)-(-)-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]-2-(4-硝基苯氧羰氧基)戊酸甲酯得到(S)-(-)-2-氨基甲酰氧基-5-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑甲氧基]-3-甲氧苯基]戊酸甲酯，用丙酮-异丙醚重结晶得到无色针状晶体，m.p.110-111℃。

[α]_D-5.41°(C＝1.0，CH₃OH)

参考实施例80

在-15℃，把正丁基锂的己烷溶液(1.6M，15.6ml)滴加到(1，3-二氧杂环戊-2-基甲基)溴化三苯鏻(10.74g)和THF(110ml)的混合物中，该混合物于同样温度搅拌1小时，向其中加入3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(6.74g)，在50℃搅拌4小时后，把反应混合物倾入冰水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次用0.1NHCl、水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着蒸出溶剂，残余油状产物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，V/V)洗出的馏份中得到2-[2-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二氧杂环戊烷(4.84g)，为油状产物。将此油状产物(4.84g)溶于THF(90ml)，在此溶液中加入钯-碳(5％，50％wet，1.8g)，在室温，1个大气压下催化氢化。滤出催化剂，浓缩滤液，得到的油状产物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，V/V)洗出的馏份中得到2-[2-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基)苯基]乙基]-1，3-二氧杂环戊烷(3.03g，37％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.90-91℃。

参考实施例81

把2-[2-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]-1，3-二氧杂环戊烷(2.73g)和乙酸水溶液(50％，75ml)的混合物于80℃搅拌3小时，减压浓缩反应混合物，把残余物倾入水中，用碳酸钾碱化，接着用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤、干燥(MgSO₄)，接着蒸出溶剂得到3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-恶唑基甲氧基)苯基]乙基]丙醛(2.09g，86％)，使其在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针状结晶，m.p.85-86℃。

参考实施例82

将3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]乙基]丙醛(1.79g)、氰化钠(0.3g)、乙酸酐(0.62g)、氯化苄基三丁基铵(0.79g)、水(12ml)和二氯甲烷(35ml)的混合物于室温搅拌15小时，分离出有机层，用水洗涤和干燥(MgSO₄)，接着蒸出溶剂，得到的油状产物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，V/V)洗出的馏份中得到2-乙酰氧基-4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丁腈(2.0g，94％)。

NMR(δppm in CDCl₃)：2.14(3H，s)，2.12-2.31(2H，m)，

2.41(3H，s)，2.78(2H，t，J＝8Hz)，3.87(3H，s)，5.04(2H，s)，

5.27(1H，t，J＝7Hz)，6.70(1H，dd，J＝8&2Hz)，

6.71(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.42-7.47(3H，m)，

7.99-8.04(2H，m)

参考实施例83

将2-乙酰氧基-4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丁腈(2.0g)、6N HCl(24ml)和二噁烷(12ml)的混合物回流搅拌4小时，把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤和干燥(MgSO₄)，接着蒸出溶剂，把得到的油状产物加入乙醇盐酸(10％，24ml)，接着回流搅拌1.5小时。把反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤、干燥(MgSO₄)，蒸出溶剂，得到的油状产物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，V/V)洗出的馏份中得到2-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁酸乙酯(0.73g，60％)。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.81-2.17(2H，m)，

2.70(2H，t，J＝8Hz)，2.84(1H，d，J＝5Hz)，3.88(3H，s)，4.13-

4.19(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，5.50(1H，s)，

6.70(1H，dd，J＝7&2Hz)，6.72(1H，s)，6.84(1H，d，J＝9Hz)

参考实施例84

将2-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁酸乙酯(0.73g)、氰酸钾(KCNO)(0.7g)和丁醇(25ml)的混合物回流搅拌18小时，减压浓缩反应混合物。残余物倾入水中，用2N HCl酸化，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤和干燥(MgSO₄)，接着蒸出溶剂。得到的油状产物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-氯仿(1∶4，V/V)洗出的馏份得到5-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮(0.2g，28％)。

NMR(δppm in CDCl₃)：2.12-2.16(2H，m)，2.73-2.83(2H，m)，

3.89(3H，s)，4.80(1H，dd，J＝8&5Hz)，5.53(1H，s)，

6.70(1H，d，J＝2Hz)，6.72(1H，dd，J＝7&2Hz)，

6.86(1H，d，J＝9Hz)，8.21(1H，brs)

参考实施例85

0℃下将硼氢化钠(1.41g)分批加到4-乙酰基-5-甲基-2-苯基噁唑(15.0g)的乙醇(100ml)中，在同样的温度下搅拌混合物1小时，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物倾入水中，用2N HCl中和得到1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(13.0g，86％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.101-102℃。

参考实施例86

在冰冷却下将偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(4.71g)滴加到1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(5.0g)、香草醛(3.75g)、三苯膦(Ph₃P)(7.1g)和THF(80ml)的混合物中，反应混合物于室温搅拌8小时后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，V/V)洗出的馏份得到3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯甲醛(4.48g，54％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状结晶，m.p.104-105℃。

参考实施例87

用和参考实施例13基本相同的方法，使3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯甲醛和膦酰乙酸三乙酯反应得到3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]肉桂酸乙酯，用丙酮-异丙醚重结晶得到无色针状晶体，m.p.121-122℃。

参考实施例88

按和参考实施例24基本相同的方法，用氢化二异丁基铝还原3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]肉桂酸乙酯得到(E)-3-[3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.44(1H，br t，J＝6.5Hz)，

1.75(3H，d，J＝6.5Hz)，2.28(3H，s)，3.88(3H，s)，4.25-

4.35(2H，m)，5.37(1H，q，J＝6.5Hz)，6.23(1H，dt，J＝16&6Hz)，

6.52(1H，dt，J＝16&1.5Hz)，6.8-6.95(3H，m)，7.35-7.5(3H，m)，

7.95-8.05(2H，m)

参考实施例89

按和参考实施例35基本相同的方法，用活化的二氧化锰氧化(E)-3-[3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇得到3-甲氧基-4-[1-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]肉桂醛，用丙酮-异丙醚重结晶得到无色针状结晶，m.p.152-153℃。

参考实施例90

在0℃下将氢化钠(60％，油中，8.43g)分批加到4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(46.4g)和膦酰巴豆酸三乙酯(50.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(190ml)溶液中，混合物于室温搅拌15小时，倾入1N HCl(1l)，接着用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤和干燥(MgSO₄)，再蒸出溶剂。得到的油状产物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，V/V)洗出的馏份中得到(E，E)-5-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯(38.3g，59％)，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色针状结晶，m.p.85-86℃。

参考实施例91

按和参考实施例47基本相同的方法，使(E，E)-5-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯催化还原得到5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.61-1.66(4H，m)，

2.32(2H，t，J＝7Hz)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，3.88(3H，s)，

4.12(2H，q，J＝7Hz)，5.46(1H，s)，6.66(1H，dd，J＝8&2Hz)，

6.83(1H，d，J＝9Hz)

参考实施例92

5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯(27.92g)、苄基溴(20.82g)、碳酸钾(22.9g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(140ml)的混合物于90℃搅拌15小时，减压浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶6，V/V)洗出的馏份得到5-(4-苄氧基-4-甲氧基苯基)戊酸乙酯(31.64g，84％)。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.61-1.66(4H，m)，

2.32(2H，t，J＝7Hz)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，3.88(3H，s)，

4.12(2H，q，J＝7Hz)，5.12(2H，s)，6.64(1H，dd，J＝8&2Hz)，

6.72(1H，d，J＝2Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.28-7.47(5H，m)

参考实施例93

按与参考实施例71基本相同的方法，使5-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)戊酸乙酯与草酸二乙酯缩合，使产物进行脱羧基作用，然后用硼氢化钠还原得到6-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-羟基己酸乙酯。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.43-1.79(6H，m)，

2.55(2H，t，J＝8Hz)，2.73(1H，d，J＝6Hz)，3.88(3H，s)，4.12-

4.17(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，5.12(2H，s)，

6.63(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.72(1H，d，J＝2Hz)，

6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.46(5H，m)

参考实施例94

按与参考实施例47基本相同的方法，使5-[4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丁基]-2，4-噁唑烷二酮催化还原得到5-[4-(4-羟基-3-甲氧苯基)丁基)-2，4-噁唑二酮，该产品用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.115-116℃。

参考实施例95

按与参考实施例13基本相同的方法，使4-苄氧基-3-乙氧基苯基甲醛与膦酰乙酸三乙酯反应得到4-苄氧基3-甲氧基肉桂酸乙酯，该产品用异丙醚-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.74.5-75℃。

参考实施例96

按与参考实施例47基本相同的方法，使4-苄氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯进行催化氢化得到3-(3-乙氧基-4-羟基苯基)丙酸乙酯。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.24(3H，t，J＝7Hz)，

1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.57(2H，t，J＝7.7Hz)，

2.87(2H，t，J＝7.7Hz)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，

5.54(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，s)，

6.84(1H，d，J＝8.4Hz)

参考实施例97

按与参考实施例92基本相同的方法，使3-(3-乙氧基-4-羟基苯基)丙酸酯与苄基溴反应得到3-(4-苄氧基-3-乙氧苯基)丙酸酯。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.23(3H，t，J＝7Hz)，

1.45(3H，t，J＝7Hz)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，

2.87(2H，t，J＝7.6Hz)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，

5.11(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.3&1.9Hz)，

6.76(1H，d，J＝1.9Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.61(5H，m)

参考实施例98

按和参考实施例93基本相同的方法，由3-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基)丙酸酯制得4-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基)-2-羟基丁酸酯，产物用乙酸乙酯-异丙醚-己烷重结晶得到无色针状结晶，m.p.62-63℃。

参考实施例99

按和参考实施例47基本相同的方法，将5-[2-(4-苄氧基-3-乙氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮催化氢化得到5-[2-(4-羟基-3-乙氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮。该产物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.154.5-155℃。

参考实施例100

按与参考实施例13基本相同的方法，使3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与膦酰乙酸三乙酯反应得到4-苄氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯，产物用乙醚-己烷重结晶得到无色针状结晶，m.p.95-96℃。

参考实施例101

按与参考实施例47基本相同的方法，使4-苄氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯催化氢化制得3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。

NMR(δppm in CDCl₃)：1.24(3H，t，J＝7Hz)，

2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝7.6Hz)，3.86(3H，s)，

4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，5.58(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.2&2Hz)，

6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝2Hz)

参考实施例102

按与参考实施例92基本相同的方法，使3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯与苄基溴反应得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯，产物用己烷结晶得到无色针状晶体，m.p.49.5-50.5℃。

参考实施例103

按与参考实施例93基本相同的方法，由3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯制得4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基丁酸乙酯，产物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状结晶，m.p.93-94℃。

参考实施例104

按与参考实施例47基本相同的方法，使5-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮催化氢化得到5-[2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-2，4-噁唑烷二酮，该产物用异丙醚-己烷重结晶给出无色棱柱状晶体，m.p.121-122℃。

参考实施例105

按与参考实施例92基本相同的方法，使丁香醛与苄基溴反应生成4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛，将该产物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.65-66℃。

参考实施例106

按与参考实施例13基本相同的方法，使4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛与膦酰乙酸三乙酯反应生成4-苄氧基-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯，该产品用乙醚-己烷重结晶得到无色片状晶体，m.p.68-69℃。

参考实施例107

按与参考实施例34基本相同的方法，将4-苄氧基-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯催化氢化生成(E)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇，该产物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.72-73℃。

参考实施例108

按与参考实施例35基本相同的方法，将(E)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇用活化的二氧化锰进行氧化反应得4-苄氧基-3，5-二甲氧基肉桂醛，产物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色片状晶体，m.p.114-115℃。

参考实施例109

按与参考实施例47基本相同的方法，使5-[3-(4-苄氧基-3，5-二甲氧基)亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮催化氢化生成5-[3-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)丙基]-2，4-噁唑烷二酮，该产物用乙醇-己烷重结晶得到无色棱柱状晶体，m.p.155-156℃。

参考实施例110

按与参考实施例54基本相同的方法，使3，4-二氟硝基苯与2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙醇反应生成3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]硝基苯，产物用乙酸乙酯乙烷重结晶得到黄色棱柱状晶体，m.p.95-96℃。

参考实施例111

按与参考实施例55基本相同的方法，使3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]硝基苯催化氢化生成3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基苯胺，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：3.15(3H，s)，3.40-3.55(2H，brs)，

3.96(2H，t，J＝5.4Hz)，4.16(2H，t，J＝5.4Hz)，6.30-

6.37(1H，m)，6.41-6.58(3H，m)，6.73-6.83(1H，m)，7.40-

7.50(1H，m)，8.12-8.17(1H，m)

参考实施例112

按与参考实施例56基本相同的方法，由3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苯胺制备2-溴-3-[3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯，为油状产物。

NMR(δppm in CDCl₃)：3.14(1H，dd，J＝7.0&14.0Hz)，

3.15(3H，s)，3.37(1H，dd，J＝8.2&14.0Hz)，3.73(3H，s)，

4.00(2H，t，J＝5.4Hz)，4.23(2H，t，J＝5.4Hz)，

4.32(1H，dd，J＝7.0&8.2Hz)，6.49-6.58(2H，m)，6.86-

6.96(3H，m)，7.45(1H，ddd，J＝1.8，6.8&8.8Hz)，8.12-

8.16(1H，m)

参考实施例113

按与参考实施例57基本相同的方法，由2-溴-3-[3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯制备3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]肉桂酸甲酯，该产物用乙酸乙酸-己烷重结晶得到无色棱柱晶体，m.p.110-111℃。

参考实施例114

按与参考实施例58基本相同的方法，使3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]肉桂酸甲酯和氢化二异丁基铝进行还原反应生成(E)-3-[3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇，该产物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.80-81℃。

参考实施例115

按与参考实施例35基本相同的方法，将(E)-3-[3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇用活化的二氧化锰进行氧化反应得到3-氟-4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]肉桂醛，该产物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状晶体，m.p.93-94℃。

Claims

1.下式表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其盐：

其中R表示任意取代的烃基或杂环基；Y表示由-CO-、-CH(OH)-或-NR³-(其中R³表示任意取代的烷基)表示的基团；m为0或1；n为0、1或2；A表示C_1-7二价脂族烃基；R¹表示氢或烷基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；L和M分别表示氢，或L和M可任意彼此结合形成一条键；其条件是部分通式：

不包括式：

其中R′表示烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其中部分通式：

表示式：

其中R²表示任意取代的羟基、卤素、任意取代的酰基、硝基或任意取代的氨基。

3.根据权利要求1的化合物，其中部分通式：

表示式：

4.根据权利要求3的化合物，其中n为0、或1；A表示C_1-4二价饱和脂族烃基；L和M分别表示氢，R²表示卤素或C_1-4烷氧基。

5.根据权利要求4的化合物，其中A为-CH₂CH₂-。

6.根据权利要求4的化合物，其中R为任意取代的杂环基。

7.根据权利要求4的化合物，其中R为任意取代的噁唑基。

8.根据权利要求4的化合物，其中R为被苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或C_1-3烷基任意取代的噁唑基。

9.根据权利要求2的化合物，其中Y为-CO-；n为0；A表示C_1-4二价饱和脂族烃基；L和M分别表示氢。

10.根据权利要求9的化合物，其中A为-CH₂-或CH₂CH₂-。

11.根据权利要求3的化合物，其中R²为任意取代的羟基。

12.根据权利要求11的化合物，其中R²为C_1-4烷氧基。

13.根据权利要求1的化合物，化合物为(R)-(+)-5[3-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。

14.根据权利要求1的化合物，化合物为5-[3-[3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。

15.根据权利要求1的化合物，化合物为5-[5-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]戊基]-2，4-噁唑烷二酮。

16.根据权利要求1的化合物，化合物为5-[3-[3，5-二甲氧基-4-[2-[(E)-苯乙烯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。

17.药物组合物，包括作为有效成份的下式表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其可药用盐：

其中R表示任意取代的烃基或杂环基；Y表示由-CO-、-CH(OH)-或-NR³-(其中R³表示任意取代的烷基)表示的基团；m为0或1；n为0、1或2；A表示C_1-7二价脂族烃基；R¹表示氢或烷基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；L和M分别表示氢，或L和M可任意结合形成一条键；其条件是部分通式：

不包括式：其中R′表示烷基。

18.根据权利要求17的药物组合物，它用于降低血糖。

19.根据权利要求17的药物组合物，它用于降低血脂。

20.根据权利要求17的药物组合物，它用于糖尿病的治疗剂。

21.根据权利要求17的药物组合物，它用于高血脂的治疗剂。

22.制备下式表示的2，4-恶唑烷二酮衍生物的方法：

其中R表示任意取代的烃基或杂环基；Y表示由-CO-、-CH(OH)-或-NR³-(其中R³表示任意取代的烷基)表示的基团；m为0或1；n为0、1或2；A表示C_1-7二价脂族烃基；R¹表示氢或烷基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；其条件是部分通式：

不包括式：

其中R′表示烷基；其特征在于使下式表示的化合物：

其中Z表示氢、低级烷基或芳烷基，其它符号的定义如上所述，与碱金属氰酸盐反应，接着酸化。

23.制备下式表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法：

其中R表示任意取代的烃基或杂环基；Y表示由-CO-、-CH(OH)-或-NR³-(其中R³表示任意取代的烷基)表示的基团；m为0或1；n为0、1或2；A¹表示C_1-7二价饱和脂族烃基；R¹表示氢或烷基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；L和M分别表示氢，或L和M可任意彼此结合形成一条键；其条件是部分通式：

不包括式：

其中R′表示烷基；其特征在于还原下式表示的化合物：其中A表示C_1-7二价脂族烃基，其它符号的定义如上所述。

24.制备下式表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法：其中R表示任意取代的烃基或杂环基；m为0或1；A表示C_1-7二价脂族烃基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；L和M分别表示氢，或L和M可任意结合形成一条键；其条件是部分通式：

不包括式

其中R¹表示烷基；其特征在于使下式表示的化合物：其中所有符号的定义如上所述，与下式表示的化合物反应：R-(CO)_m-CH₂-Q，其中Q表示离去基团，其它符号的定义如上所述。

25.制备下式表示的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法：其中R表示任意取代的烃基或杂环基；Y表示由-CO-、-CH(OH)-或-NR³-(其中R³表示任意取代的烷基)表示的基团；m为0或1；n为0、1或2；A表示C_1-7二价脂族烃基；R¹表示氢或烷基；环E表示具有1或2个取代基的苯环；其条件是部分通式：

不包括式：

其中R′表示烷基；其特征在于环化下式表示的化合物：