CN1211374C - 新的杂环衍生物、其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中X代表氧原子或硫原子或基团CH2或(1)；R1和R2代表氢原子或如说明书所定义的基团；A代表如说明书所述的亚烷基链；B是如说明书所定义的；R3和R4代表氢原子或如说明书所定义的基团；D代表可选被取代的苯、吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪环。

Description

新的杂环衍生物、其制备方法和包含它们的药物组合物
本发明涉及新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明所述化合物是新颖的，具有特别有趣的药理学性质：它们是优异的降血糖与降血脂药。
非胰岛素依赖性II型糖尿病的治疗仍然不令人满意，尽管上市了大量口服降血糖化合物，它们被设计用来加速胰岛素的分泌和促进其在外周靶组织中的作用。
最近十年间，具有噻唑烷二酮结构的一类化合物(US 5 089 514，US 5306 726)已经证明具有显著的抗糖尿病活性，提高非胰岛素依赖性II型糖尿病动物模型的靶外周组织(骨骼肌、肝、脂肪组织)中对胰岛素的敏感性。这些化合物还降低相同动物模型的胰岛素水平和脂质水平，体外诱导前脂肪细胞系分化为脂肪细胞系(A.Hiragun等，J.Cell.Physiol.(细胞生理学杂志)，1988，134，124-130；R.F.Kleitzen等，Mol.Pharmacol.(分子药理学)，1992，41，393-398)。
用噻唑烷二酮类的罗格列酮治疗前脂肪细胞系诱导特异性脂质代谢基因的表达，例如aP2和脂肪细胞丝氨酸蛋白酶(adipsin)，以及葡萄糖转运基因GLUT1和GLUT4的表达，提示了体内观察到的噻唑烷二酮的作用可能是经由脂肪组织介导的。通过刺激核转录因子：过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ(PPARγ2)，得到这种特异性作用。这类化合物能够恢复外周组织中对胰岛素的敏感性，例如脂肪组织或骨骼肌(J.E.Gerich，NewEngl.Med.(新英格兰医学)，19，321，1231-1245)。
不过，具有噻唑烷二酮结构的化合物(曲格列酮、罗格列酮)已经证明对人具有令人不安的副作用，包括肝的问题(Script N° 2470，1999年9月8日，25)。
大量降血糖剂具有显著的副作用(肝、心、造血系统)，这限制了它们在非胰岛素依赖性II型糖尿病治疗中的长期使用。
具有较低毒性和具有长期活性的新治疗剂的开发在这种病变中是绝对必要的。
而且，在糖尿病患者中经常观察到血脂过多(Diabetes Care(糖尿病护理)，1995，18(增刊1)，86/8/93)。血糖过多与血脂过多的联合增加了糖尿病患者中发生心血管疾病的危险。高血糖、高血脂和肥胖已经成为现代世界的病变，以摄取大量食物和长期缺乏锻炼为标志。
这些病变频率的增加要求开发对这类障碍有活性的新治疗剂：所以，具有优异降血糖与降血脂活性同时避免就噻唑烷二酮观察到的副作用的化合物非常有益于这些病变的治疗和/或预防，尤其适合于非胰岛素依赖性II型糖尿病的治疗，用于减少外周抗胰岛素性和使葡萄糖调节正常化。
除了它们是新颖的以外，本发明的化合物满足上述药理学标准，是优异的降血糖与降血脂剂。
本发明更确切地涉及式(I)化合物：
Figure C0180433900091
其中：
·X代表氧或硫原子或CH2或
Figure C0180433900092
基团(其中R’2与R2一起构成另外的键)，
·R1和R2可以是相同或不同的，各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷氧基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分是直链或支链C1-C6的二烷基氨基，或者R1和R2一起构成氧代、硫代或亚氨基，R2进而有可能与R’2构成另外的键，
·A代表(C1-C6)亚烷基链，其中CH2基团可以被选自氧和硫的杂原子、NRa基团(其中Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)、亚苯基或亚萘基代替，
·B代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团被R5基团、式(II)基团：
Figure C0180433900101
或式(III)基团：
Figure C0180433900102
取代，
在这些基团中：
-表示该键是单键或双键，
-R5代表 基团，其中Z代表硫原子或氧原子，Z’代表OR或NRR’基团，
-R6代表基团 其中Z”代表Z’或R基团，
(其中R和R’可以是相同或不同的，各自代表R”或-C(Me)2COOR”基团，其中R”代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤烷基)，
·R3和R4可以是相同或不同的，各自代表氢原子、卤原子或R、OR或NRR’基团(其中R和R’是如上所定义的)，
或者R3和R4与携带它们的碳原子一起—当它们被两个相邻碳原子携带时—构成一个环，该环具有5或6个环成员，并且可以含有选自氧、硫和氮的杂原子，
·D代表：苯环，在这种情况下，X不能代表如上所定义的基团
Figure C0180433900111
或者D代表吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪环，这些环是未取代的或者被1至3个相同或不同的基团取代，取代基选自R、OR、S(O)nR、C(Z)R、C(Z)OR、NRR’、C(Z)NRR’、
Figure C0180433900113
Figure C0180433900114
(其中基团R、R’和Z是如上所定义的，n是0、1或2)、氰基、硝基和卤原子，其中：
*若A代表CH2基团，则B不能代表被基团
Figure C0180433900115
取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
*若基团A和B在携带它们的苯环上彼此处于邻位，则B不能代表被基团 取代的直链或支链(C2-C6)亚链烯基，
*若A代表基团 则B不能代表-CH2-COOH基团，
*芳基被理解为苯基、萘基或联苯基，这些基团可以是部分氢化的，
*杂芳基被理解为任何单-或二-环的芳族基团，含有5至10个环成员，在二环杂芳基的情况下，其中一个环上可以是部分氢化的，且含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，
其中如此定义的芳基和杂芳基可以被1至3个基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羧基、甲酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以是相同或不同的，各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基、O-C(Me)2COOR”(其中R”是如上所定义的)和卤原子，还涉及其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
在可药用酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
在可药用碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R1和R2一起构成氧代基团。
优选的R3和R4是氢原子。
优选地，A代表亚烷基链，其中CH2基团可以被杂原子代替。
本发明尤其涉及这样的式(I)化合物，其中A代表亚乙氧基。
优选的基团D是苯环和吡啶环。
优选的基团D是苯环和吡啶环，这些基团是未取代的或者优选地在6位尤其被下列基团取代：C(Z)R(例如苯甲酰基、卤代苯甲酰基、联苯羰基、萘甲酰基、烷酰基、吡啶羰基、烷氧基苯甲酰基、烷基苯甲酰基)、R(例如苄基、卤代苄基、烷基苄基、烷氧基苄基、联苯甲基、苯乙烯基)、
Figure C0180433900121
(例如(羟基)(苯基)甲基)、 (例如(烷氧基亚氨基)(苯基)甲基、(肟基)(苯基)甲基、(烷氧基亚氨基)(卤代苯基)甲基)、C(Z)NRR’(例如基团CONHPh)或
Figure C0180433900123
(例如基团NHCOPh)。
X优选地代表氧原子或硫原子，或者若D代表吡啶环，则X代表基团CHR’2。
优选的基团B如下：
-被式(II)基团取代的烷基或链烯基，尤其是被式(II)基团取代的烷基，例如
-基团 其中m是1或2，R和R’可以是相同或不同的，各自代表氢原子或烷基，例如甲基或乙基，
-基团
Figure C0180433900132
其中m是1或2，R优选地代表氢原子或烷基，例如甲基或乙基，R’有利地代表芳基，例如可选被取代的苯基，
-或基团
Figure C0180433900133
其中m是1或2，R和R’
可以是相同或不同的，各自代表氢原子或烷基，例如甲基或乙基，-被R5基团取代的烷基或链烯基，尤其是被R5基团取代的烷基，例如基团-(CH2)p-COOR，其中p是1、2或3，R代表氢原子或烷基，例如甲基或乙基，或芳基，例如苯基。
本发明尤其涉及下列式(I)化合物：
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二乙酯，
*3-乙氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二乙酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*3-甲氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸，
*3-乙氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸，
*2-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸叔丁基·甲基酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸叔丁基·甲基酯，
*2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸，
*3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙酸，
*3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸，
*3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙酸，
*2-{4-[2-(2-氧代[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，
*2-{4-[2-(6-[羟基(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，
*2-{4-[2-(6-[羟基(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(2-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(1-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(2-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(3-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(1-萘甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-6-(3-吡啶羰基)-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(4-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸，
*2-{4-[2-(6-(2-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-(4-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-甲氧基-3-氧代丙酸，
*2-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(6-[[1，1’-联苯]-4-基(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*3-甲氧基-3-氧代-2-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙酸，
*2-{4-[2-(6-(苯甲酰氨基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*3-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，
*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，
*3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，
*2-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙二酸，
*2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-(甲氨基)-3-氧代丙酸甲酯，
*2-{4-[2-(6-(苯氨基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，
*2-(4-{[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙基]氨基}苄基)丙二酸二甲酯，
*2-{4-[2-(2-氧代-6-[2-苯基乙烯基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯。
优选的本发明化合物的对映体、非对映异构体和可药用酸或碱加成盐构成本发明的整体。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(IV)化合物作为原料：
Figure C0180433900171
其中R1、R2、X和D是如式(I)所定义的，
使式(IV)化合物在碱性介质中与式(V)化合物缩合：
其中Hal代表卤原子，A、R3和R4是如式(I)所定义的，得到式(VI)化合物：
Figure C0180433900173
其中A、D、X、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
-使式(VI)化合物在碱性介质中与式(VII)化合物缩合：
Figure C0180433900174
其中R’5和R’6可以具有如上对R5和R6所给出的任何含义，基团COOH除外，
得到式(I/a)化合物—式(I)化合物的特例：
Figure C0180433900181
其中D、A、X、R1、R2、R3、R4、R’5和R’6是如上所定义的，使式(I/a)化合物在催化剂如披钯碳的存在下氢化，得到式(I/b)化合物—式(I)化合物的特例：
其中D、A、X、R1、R2、R3、R4、R’5和R’6是如上所定义的，(式(I/a)和(I/b)化合物有可能通过式(IV)化合物与式(V’)化合物的直接缩合而得：
Figure C0180433900183
其中Hal代表卤原子，A、R3、R4、R’5和R’6是如上所定义的)，
- 或者使式(VII)化合物在Horner-Emmons反应条件下与式(VIIII)化合物的对应膦(phosphonic)化合物缩合：
                      Hal-CH2-B’    (VIII)
其中Hal代表卤原子，B’代表直链或支链(C1-C5)烷基或直链或支链(C2-C5)链烯基，这些基团是被R’5基团、式(II’)基团
Figure C0180433900184
或式(III’)基团取代的，其中基团R’5和R’6和表示法是如上所定义的，得到式(I/c)化合物—式(I)化合物的特例：
Figure C0180433900192
其中D、X、A、B’、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，可以将式(I/c)化合物进行催化氢化，例如在钯的存在下，得到式(I/d)化合物—式(I)化合物的特例：
Figure C0180433900193
其中D、A、X、B’、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，-或者使式(VI)化合物转化为对应的酰氯，然后例如在钯或锡化合物的存在下，使该酰氯与式(IX)化合物缩合：
Figure C0180433900194
其中R’5和R’6是如上所定义的，得到式(X)化合物：
Figure C0180433900195
其中D、X、A、R1、R2、R3、R4、R’5和R’6是如上所定义的，使式(X)化合物受到还原剂如Et3SiH的作用，得到式(I/e)化合物—式(I)化合物的特例：
Figure C0180433900201
其中D、X、A、R1、R2、R3、R4、R’5和R’6是如上所定义的，其中R’5和R’6代表酯基的式(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/d)或(I/e)化合物可以被完全或部分水解，得到式(I/f)的对应偕二羧基化或半羧基化化合物—式(I)化合物的特例：
其中D、X、A、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，B”代表如上对其中R5和/或R6代表基团COOH的B所定义的基团，(其中B”代表基团-CH＝CH-COOH的式(I/f)化合物有可能在脱羧条件下通过丙二酸的缩合作用直接从式(VI)化合物而得，然后还原得到其中B”代表基团-CH2-CH2-COOH的式(I/f)化合物)，式(I/a)至(I/f)化合物构成全部本发明化合物，这些化合物可以按照常规的分离技术加以纯化，如果需要的话转化为与可药用酸或碱的加成盐，且可选地按照常规的分离技术分离为它们的异构体。
式(IV)和(V)化合物是商业上可得到的，或者本领域技术人员容易通过常规化学反应或文献所述化学反应得到它们。
本发明化合物具有非常宝贵的药理学性质。
这些化合物证明在降低血糖水平上尤其具有优异的活性。作为这类性质的结果，它们可以在治疗学上用于治疗和/或预防高血糖、血脂异常，尤其用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、葡萄糖不耐性、与X综合征有关的障碍(包括高血压、肥胖、抗胰岛素性、动脉粥样硬化、高血脂)、冠状动脉疾病与其他心血管疾病(包括动脉性高血压、心脏机能不全、静脉机能不全)、肾障碍(包括肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化)、视网膜病、与内皮细胞活化有关的障碍、牛皮癣、多囊卵巢综合征、痴呆、糖尿病并发症和骨质疏松。它们能够作为醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆与糖尿病并发症中的认知功能、肠部炎症、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤。
这些化合物的活性也被推荐用于治疗和/或预防其他疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、抗胰岛素性、糖尿病中的血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉性高血压、心脏机能不全和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化。
这些化合物进而适用于调节食欲，尤其是调节患有诸如肥胖、食欲缺乏、食欲过盛和神经性食欲缺乏等障碍的受治疗者的食物摄入。这些化合物因此可以用于预防或治疗高胆固醇血症、肥胖，对高脂血、高血糖、骨质疏松、葡萄糖不耐性、抗胰岛素性或其中抗胰岛素性是继发的生理病理学机理的障碍具有有利效果。这些化合物的使用能够减少总胆固醇、体重、苗条蛋白(leptin)抗性、血浆葡萄糖、甘油三酯、LDL、VLDL和血浆游离脂肪酸。这些化合物可以与HMG CoA还原酶抑制剂、贝特类、烟酸、考来烯胺、考来替泊或普罗布考联合使用，并且可以一起或者在不同时间给药，以对所治疗的患者发挥协同作用。
它们进而在癌性病变中表现活性，尤其是激素依赖性癌症，例如乳腺癌或结肠癌，还对这类病变所牵涉的血管生成过程具有抑制效果。在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合口服、肠胃外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或锭剂、舌下片、药囊剂、paquet、明胶胶囊剂、glossette、糖锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
剂量因患者的性别、年龄与体重、给药途径、治疗适应症的性质或任何相关治疗而异，从0.1mg至1g/24小时不等，分一次或多次给药。
下列实施例阐述发明而决不限制之。下列制备例得到用在本发明制备中的合成中间体。
制备例1：4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯甲醛
步骤A：4-(2-氯乙氧基)苯甲醛
将4-羟基苯甲醛(0.082mol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)，加入碳酸钾(0.164mol)和1-溴-2-氯乙烷(0.246mol)。在环境温度下磁搅拌5天，然后在500ml水中水解反应混合物，用3g氢氧化钠颗粒赋予碱性。用乙醚萃取两次，每次50ml。有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发除去乙醚。所得的油经过快速色谱纯化，用9/1环己烷/乙醚混合物作为洗脱剂。随后，在减压下蒸发除去溶剂混合物，使所得黄色的油结晶，贮存在干燥器内。
熔点：38-40℃
步骤B：4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯甲醛
将苯并噁唑啉酮(0.024mol)溶于二甲基甲酰胺，加入碳酸钾(0.047mol)。在回流下加热20分钟，然后加入步骤A所得化合物(0.021mol)。在回流下磁搅拌80分钟。在150ml水中水解反应混合物，抽吸滤出所得沉淀，从5/5环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：112-113℃
制备例2：4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯甲醛
程序同制备例1，用苯并噻唑啉酮代替苯并噁唑啉酮。
熔点：118-120℃
制备例3：4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯甲醛
程序同制备例1，在步骤A中用1-溴-3-氯丙烷代替1-溴-2-氯乙烷，在步骤B中用苯并噻唑啉酮代替苯并噁唑啉酮。
制备例4：4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯甲醛
步骤A：6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮
在研钵内研磨苯并噻唑啉酮(10g)和苯甲酸(9.7g)。将该制备物加入烧瓶内，加入多磷酸(100g)。在140℃下加热4小时，同时机械搅拌。在冰中水解反应混合物。过滤除去所得沉淀，用乙醚洗涤，从4/6环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：190℃
步骤B：4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯甲醛
程序同制备例1步骤B，用步骤A所得化合物代替苯并噁唑啉酮。
熔点：135-139℃
制备例5：4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯甲醛程序同制备例4，从苯并噁唑啉酮开始。
熔点：105-108℃
制备例6：4-[2-(2-氧代[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基)乙氧基]苯甲醛
程序同制备例1，用[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮代替苯并噁唑啉酮。
制备例7：4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苯甲醛
程序同制备例1，用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替苯并噁唑啉酮。
制备例8：4-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)乙氧基]苯甲醛
程序同制备例1，用1H-吡咯并[3，2-c]吡啶代替苯并噁唑啉酮。
实施例1：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯
将制备例1所得化合物(1.20g)溶于甲苯(80ml)，然后加入哌啶(0.02ml)、冰乙酸(0.05ml)和丙二酸二乙酯(0.70ml)。在沸腾下加热5天，同时利用Dean-Stark设备共沸蒸馏除去水。冷却，然后在减压下蒸发除去甲苯。进行快速色谱法，用二氯甲烷作为洗脱剂，目的是纯化所得的油。在减压下蒸发除去二氯甲烷。使油从乙醚中结晶，过滤除去所得固体，从5/5环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：98-100℃
实施例2：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二乙酯
将实施例1所得化合物(6.7g)溶于二噁烷/无水乙醇混合物(100ml/20ml)，加入披钯碳(0.5g)。在氢气氛下，在环境温度下磁搅拌76小时。过滤除去披钯碳，在减压下蒸发除去溶剂混合物。在异丙醚中研制，使所得的油结晶。使所得沉淀从9/1环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：68-70℃
实施例3：3-乙氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸
将实施例2所得化合物(0.5g)溶于无水乙醇(6.5ml)，加入四氢呋喃(2ml)。随后，反应混合物用冰浴冷却，加入2N氢氧化钠(0.7ml)。在环境温度下磁搅拌18小时。在减压下蒸发除去无水乙醇/四氢呋喃混合物。将所得残余物溶于水，用乙醚萃取两次，每次50ml。含水相用6N盐酸溶液酸化，直至得到pH为1，然后用乙醚萃取两次，每次50ml。有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发除去乙醚。油。
实施例4：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸
将实施例2所得化合物(1.5g)溶于四氢呋喃(20ml)。向反应混合物中加入2N氢氧化钠(8ml)，用冰浴冷却至0℃。在环境温度下磁搅拌72小时。在减压下蒸发除去四氢呋喃。将所得残余物溶于6N盐酸溶液，至pH 1，用乙醚萃取两次，每次50ml。有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发除去乙醚。使所得的油从异丙醚中结晶，使所得沉淀从环己烷中重结晶。
熔点：118-120℃
实施例5：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯
程序同实施例1，从制备例2所得化合物开始。
熔点：113-114℃
实施例6：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例1，从制备例2所得化合物开始，并且用丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯。
熔点：144-146℃
实施例7：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二乙酯
程序同实施例2，从实施例5所得化合物开始。油。
实施例8：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
将实施例6所得化合物(3g)溶于甲醇/二噁烷混合物(50ml/50ml)，加入披钯碳(0.75g)。在氢气氛下，在环境温度下磁搅拌5小时。过滤除去披钯碳，在减压下蒸发除去甲醇/二噁烷混合物。使所得的油从异丙醚中结晶。
熔点：67-70℃
实施例9：3-甲氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸
将实施例8所得化合物(0.5g)溶于甲醇(30ml)，加入预先溶于甲醇的氢氧化钾(0.07g)。在环境温度下磁搅拌一周。在减压下蒸发除去甲醇，所得残余物用6N盐酸溶液酸化，直至得到pH为1。用乙醚萃取两次，每次30ml，有机相经硫酸镁干燥后，在减压下蒸发。使所得残余物在乙醚中沉淀，滤出所生成的沉淀。
熔点：30-35℃
实施例10：3-乙氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸
将实施例7所得化合物(0.85g)溶于无水乙醇(20ml)，反应混合物用冰浴冷却。加入氢氧化钾(0.10g)，在环境温度下磁搅拌90小时。在减压下蒸发除去无水乙醇。将残余物溶于20ml水，用乙醚萃取两次，每次30ml。含水相用盐酸溶液酸化，直至得到pH为1。用乙醚萃取两次，每次30ml。有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发除去乙醚。油。
实施例11：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸
将实施例7所得化合物(1g)溶于无水乙醇/四氢呋喃混合物(13ml/ml)。向已经用冰浴冷却至0℃的反应混合物中加入2N氢氧化钠(2.5ml)。在环境温度下磁搅拌48小时。在减压下蒸发除去无水乙醇/四氢呋喃混合物。将所得残余物溶于盐酸溶液至pH1，用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。有机相经硫酸镁干燥，在减压蒸发除去乙酸乙酯。抽吸过滤，所得沉淀用乙醚洗涤，然后从乙腈中重结晶。
熔点：179-181℃
实施例12：2-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯
程序同实施例1，从制备例3所得化合物开始。
实施例13：2-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苄基}丙二酸二乙酯
程序同实施例2，从实施例12所得化合物开始。
实施例14：2-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苄基}丙二酸程序同实施例4，从实施例13所得化合物开始。
实施例15：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸叔丁基·甲基酯
程序同实施例1，从制备例2所得化合物开始，并且用丙二酸叔丁基·甲基酯代替丙二酸二乙酯。
实施例16：2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸叔丁基·甲基酯
程序同实施例2，从实施例15所得化合物开始。油。
实施例17：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例1，从制备例4所得化合物开始，并且用丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯。
熔点：167-170℃
实施例18：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
将实施例17所得化合物(3.7g)溶于甲醇/四氢呋喃/二噁烷混合物(10ml/30ml/30ml)，加入披钯碳(0.9g)。在氢气氛下，在环境温度下磁搅拌24小时。过滤除去披钯碳，在减压下蒸发除去溶剂混合物。使所得产物从异丙醚中重结晶。
熔点：65-67℃
实施例19：2-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
将实施例18所得化合物(0.7g)溶于三氟乙酸(1.6ml)，然后加入三乙基硅烷(0.5ml)。在环境温度下磁搅拌2天。水解反应混合物，然后用乙醚萃取两次，每次30ml。有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发。对所得残余物进行快速色谱法，用8/2环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
熔点：78-81℃
实施例20：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例1，从制备例5所得化合物开始，并且用丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯。
熔点：173-176℃
实施例21：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例18，从实施例20所得化合物开始。
实施例22：2-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例19，从实施例21所得化合物开始。
熔点：73-75℃
实施例23：3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸
将制备例1所得化合物(1g)溶于甲苯-二噁烷混合物(10ml/20ml)。加入丙二酸(0.92g)和α-甲基吡啶(0.87ml)。混合物在70-80℃油浴中磁搅拌72小时。在减压下蒸发除去甲苯-二噁烷混合物。将所得的油溶于0.1N碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。含水相用6N盐酸溶液酸化，直至得到pH为1，抽吸滤出所生成的沉淀。后者用石油醚洗涤，从4/6环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：199-200℃
实施例24：3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙酸
将实施例23所得化合物(0.45g)溶于甲醇-二噁烷混合物(10ml/20ml)，加入披钯碳(0.14g)。在氢气氛下，混合物在环境温度下磁搅拌16小时。过滤除去披钯碳，在减压下蒸发除去甲醇-二噁烷混合物。使残留的油在乙醚中沉淀，过滤除去所得沉淀，从5/5环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：147-148℃
实施例25：3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸
程序同实施例23，从制备例2所得化合物开始，但是在含水相用6N盐酸溶液酸化至pH1后，用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。有机相经硫酸镁干燥，在减压下蒸发除去乙酸乙酯。抽吸滤出所得固体沉淀，用乙醚洗涤，从8/2环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：199-201℃
实施例26：3-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙酸
程序同实施例24，从实施例25所得化合物开始，但是在减压下蒸发除去溶剂后，用乙醚抽吸滤出所得固体沉淀，从7/3环己烷/甲苯混合物中重结晶。
熔点：168-170℃
实施例27：2-{4-[2-(2-氧代[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例1，从制备例6所得化合物开始，并且用丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯。
实施例28：2-{4-[2-(2-氧代[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例18，从实施例27所得化合物开始。油。
实施例29：2-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例1，从制备例7所得化合物开始，并且用丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯。
实施例30：2-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例18，从实施例29所得化合物开始。油。
实施例31：3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸甲酯
在氮气氛下，将1.8当量氢化钠溶于THF。然后在0℃下滴加1.4当量膦酰乙酸甲酯。将反应混合物搅拌15至20分钟，然后加入1当量制备例4所得化合物。24小时后，混合物用100ml水水解，过滤，使所得沉淀从甲醇中重结晶，得到标题产物。
熔点：144-146℃
实施例32：3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯
将实施例31所得化合物溶于甲醇/二噁烷混合物，然后加入催化量的披钯碳。在氢气氛下，将反应在环境温度下搅拌6至15小时。然后滤出碳，在真空中蒸发除去溶剂。使所得残余物从甲醇中重结晶，得到标题产物。
熔点：74-77℃
实施例33：2-{4-[2-(6-[羟基(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
将实施例21所得化合物溶于甲醇，加入0.25当量硼氢化钠。反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后在真空中蒸发除去甲醇，所得残余物经过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷混合物作为洗脱剂。使如此所得化合物从异丙醚中重结晶。
熔点：84-87℃
实施例34：3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸甲酯
程序同实施例31，用制备例5所得化合物代替制备例4所得化合物。
熔点：170-173℃
实施例35：3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯
程序同实施例32，从实施例34所得化合物开始。
熔点：100-103℃
实施例36：2-{4-[2-(6-[羟基(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例33，从实施例18所得化合物开始。
熔点：153-156℃
实施例37：2-{4-[2-(6-(2-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
步骤A：6-(2-氯苯甲酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
程序同制备例4步骤A，用2-氯苯甲酸代替苯甲酸。
步骤B：2-{4-[2-(6-(2-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
将步骤A所得化合物溶于DMF，加入2当量碳酸钾。在80℃下搅拌20分钟后，加入1.2当量2-[4-(2-氯乙氧基)亚苄基]丙二酸二甲酯，反应加热12小时。反应混合物然后在水中水解，过滤，使所得沉淀从甲醇中重结晶，得到标题产物。
熔点：145-149℃
实施例38：2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
将实施例18所得化合物溶于少量甲醇，然后连续加入预先溶于几毫升水的4当量O-甲基羟胺和4.5当量吡啶。将反应混合物在回流下加热24小时，然后在水中水解，过滤；使所得沉淀从甲醇中重结晶。
熔点：68-72℃
实施例39：2-{4-[2-(2-氧代-6-(3-吡啶羰基)-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用烟酸代替2-氯苯甲酸。重结晶溶剂是无水乙醇。
熔点：130-134℃
实施例40：2-{4-[2-(6-(2-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
将实施例37所得化合物溶于甲醇/THF/二噁烷溶剂混合物中，然后加入催化量的披钯碳，在氢气氛下，将反应在环境温度下搅拌。然后滤出披钯碳，在减压下蒸发除去溶剂。将所得残余物溶于异丙醚，磁搅拌。滤出所得沉淀，从甲醇中重结晶。
熔点：104-108℃
实施例41：2-{4-[2-(6-(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用3-氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸。
熔点：234-238℃
实施例42：2-{4-[2-(6-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用[1，1’-联苯]-4-羧酸代替2-氯苯甲酸。
熔点：168℃
实施例43：2-{4-[2-(6-(4-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用4-氯苯甲酸代替2-氯苯甲酸。
熔点：234-238℃
实施例44：2-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例38，用盐酸羟胺代替O-甲基羟胺。
熔点：161-162℃
实施例45：2-{4-[2-(6-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例42所得化合物开始。
熔点：95-96℃
实施例46：2-{4-[2-(6-丁酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用丁酸代替2-氯苯甲酸。重结晶溶剂是乙酸乙酯/环己烷混合物。
熔点：154-155℃
实施例47：2-{4-[2-(6-(1-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用萘甲酸代替2-氯苯甲酸。
熔点：143-144℃
实施例48：2-{4-[2-(6-([1，1，-联苯]-4-基甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
将实施例45所得化合物溶于15至20当量三氟乙酸，加入2.5当量三乙基甲硅烷。将反应混合物在环境温度下搅拌24至72小时，然后用水水解，用乙醚萃取。收集有机相，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，使所得残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物。
熔点：122℃
实施例49：2-{4-[2-(6-(1-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例47所得化合物开始。重结晶溶剂是异丙醚。
熔点：62-63℃
实施例50：2-{4-[2-(6-(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例41所得化合物开始。重结晶溶剂是异丙醚。
熔点：90-94℃
实施例51：2-{4-[2-(6-(2-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例48，从实施例40所得化合物开始。重结晶溶剂是石油醚。
熔点：92-96℃
实施例52：2-{4-[2-(6-(3-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例48，从实施例50所得化合物开始。重结晶溶剂是石油醚。
熔点：82-86℃
实施例53：2-{4-[2-(6-丁酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例46所得化合物开始。在二氧化硅上进行纯化。
熔点：74-75℃
实施例54：2-{4-[2-(6-(1-萘甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例48，从实施例49所得化合物开始。重结晶溶剂是甲苯。
熔点：120-122℃
实施例55：2-{4-[2-(6-丁基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例48，从实施例53所得化合物开始。重结晶溶剂是己烷。
熔点：73-74℃
实施例56：2-{4-[2-(2-氧代-6-(3-吡啶羰基)-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例39所得化合物开始。在二氧化硅上进行纯化。
熔点：129-134℃
实施例57：2-{4-[2-(6-(4-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例43所得化合物开始。在二氧化硅上进行纯化。
熔点：80-85℃
实施例58：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸
程序同实施例11，从实施例18所得化合物开始。
实施例59：2-{4-[2-(6-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用4-甲氧基苯甲酸代替2-氯苯甲酸。重结晶溶剂是乙酸乙酯。
熔点：144-145℃
实施例60：2-{4-[2-(6-(2-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例70所得化合物开始。重结晶溶剂是己烷。
熔点：87℃
实施例61：2-{4-[2-(6-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例59所得化合物开始。
熔点：114-117℃
实施例62：2-{4-[2-(6-(4-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例48，从实施例57所得化合物开始。在二氧化硅上进行纯化。
熔点：40-45℃
实施例63：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-甲氧基-3-氧代丙酸
程序同实施例9，从实施例18所得化合物开始。
实施例64：2-{4-[2-(6-[(2-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例68，从实施例37所得化合物开始。重结晶溶剂是甲醇。
熔点：在142-146℃下分解
实施例65：2-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例38，从实施例50所得化合物开始。
熔点：在121-125℃下分解
实施例66：2-{4-[2-(6-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例48，从实施例61所得化合物开始。重结晶溶剂是甲醇。
熔点：112-113℃
实施例67：2-{4-[2-(6-(2-萘甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例48，从实施例60所得化合物开始。重结晶溶剂是甲醇。
熔点：104-105℃
实施例68：2-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
将实施例41所得化合物溶于少量甲醇，然后连续加入预先溶于几毫升水的4当量O-甲基羟胺和4.5当量吡啶。将反应混合物在回流下加热24小时，然后在水中水解，过滤；使所得沉淀从乙腈中重结晶。
熔点：在78-82℃下分解，然后＞200℃
实施例69：2-{4-[2-(6-[(4-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例68，从实施例43所得化合物开始。
熔点：在118-121℃下分解，然后158-162℃
实施例70：2-{4-[2-(6-(2-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用2-萘甲酸代替2-氯苯甲酸。重结晶溶剂是乙酸乙酯。
熔点：164℃
实施例71：2-{4-[2-(6-[[1，1’-联苯]-4-基(甲氧基亚氨基]甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例38，从实施例45所得化合物开始。
熔点：63-64℃
实施例72：2-{4-[2-(6-[[1，1’-联苯]-4-基(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例68，从实施例42所得化合物开始。重结晶溶剂是甲醇。
熔点：在131-132℃下分解
实施例73：2-{4-[2-(6-[(2-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例38，从实施例40所得化合物开始。
熔点：在92-95℃下分解
实施例74：3-甲氧基-3-氧代-2-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙酸
将实施例30所得化合物溶于5ml甲醇和3ml THF。混合物冷却至0℃，滴加0.44ml 2M氢氧化钠溶液。在环境温度下搅拌1小时30分钟后，在减压下蒸发除去溶剂，将所得残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。含水相用2M盐酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。将所得残余物溶于少量乙酸乙酯，用戊烷沉淀，过滤后得到标题产物。
熔点：120-122℃
实施例75：2-{4-[2-(6-(苯甲酰氨基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例76所得化合物开始。
熔点：90-94℃
实施例76：2-{4-[2-(6-(苯甲酰氨基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37。
熔点：186-190℃
实施例77：3-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸
将实施例78所得化合物溶于甲醇/THF混合物，滴加1.2当量氢氧化钠。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后蒸发，将所得残余物溶于水，用乙醚萃取，含水相用6N盐酸溶液酸化。滤出所得沉淀，从甲醇中重结晶，得到标题产物。
熔点：158-163℃
实施例78：3-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯
程序同实施例48，从实施例32所得化合物开始。重结晶溶剂是甲醇。
熔点：71-75℃
实施例79：3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯
程序同实施例38，从实施例32所得化合物开始。
实施例80：3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸
程序同实施例77，从实施例32所得化合物开始。重结晶溶剂是甲苯/环己烷混合物。
熔点：169-173℃
实施例81：2-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙二酸
将实施例30所得化合物(274mg)溶于5ml甲醇、2.5ml THF和5ml水。加入2M氢氧化钠溶液(1.8ml)，将反应混合物在环境温度下搅拌4天。然后在减压下蒸发除去溶剂，将所得残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。含水相冷却至0℃，用2M盐酸溶液酸化，滤出所得固体。
熔点：182-184℃
实施例82：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-(甲氨基)-3-氧代丙酸甲酯
将实施例63所得化合物溶于无水二氯甲烷，然后加入1.5当量亚硫酰氯，将混合物在回流下加热1小时30分钟。反应混合物然后用冰浴冷却，经由冷凝器顶部加入1.2当量甲胺。反应混合物搅拌一小时，然后用二氯甲烷萃取。有机相用碳酸钠溶液和水洗涤，然后过滤，经硫酸镁干燥，在减压下蒸发。所得残余物经过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷混合物作为洗脱剂。使所得标题产物从甲苯/环己烷混合物中重结晶。
熔点：162-164℃
实施例83：2-{4-[2-(6-(苯氨基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例84所得化合物开始。
熔点：104-109℃
实施例84：2-{4-[2-(6-(苯氨基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37。
熔点：102-105℃
实施例85：2-{4-[2-(2-氧代-6-[2-苯基乙烯基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
步骤A：6-硝基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将0.1mol苯并噻唑啉酮溶于100ml乙酸酐，该溶液冷却至-10℃。然后滴加10ml硝酸，反应搅拌2小时。滤出所得沉淀，用水洗涤，然后经过色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2然后是AcOEt)，得到标题产物，从乙醇中重结晶。
熔点：248-253℃
步骤B：6-氨基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将步骤A所得化合物(0.036mol)溶于90ml甲醇，然后连续加入2.5g披钯碳和18g甲酸铵，将混合物在回流下加热18小时。加入40ml二噁烷，继续回流24小时。然后滤出披钯碳。浓缩反应混合物，滤出所得沉淀，在减压下蒸发滤液。将所得残余物溶于1N盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。含水相用10％碳酸钾溶液赋予碱性，用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。将有机相干燥，然后在减压下蒸发，使所得沉淀从乙腈中重结晶。
熔点：220-224℃
步骤C：6-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮
将步骤B所得化合物(1g)溶于HBF4(10ml)，混合物冷却至0℃。然后加入预先溶于水的0.44g NaNO2，将反应在0℃下搅拌1小时。滤出所得沉淀，用乙醚洗涤，用BF3(4.5mmol)和乙酸钯(0.2mmol)研磨，然后置于氮气氛下，加入15.1ml无水二噁烷。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，然后用50ml水进行水解，用乙醚进行两次萃取，每次30ml。有机相经MgSO4干燥，然后在减压下蒸发。所得沉淀用异丙醚洗涤，从甲醇中重结晶。
熔点：179℃
步骤D：2-{4-[2-(2-氧代-6-[2-苯基乙烯基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37步骤B，从步骤C所得化合物开始。
熔点：90℃
实施例86：2-(4-{[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙基]氨基}亚苄基)丙二酸二甲酯
程序同实施例37步骤B，从噻唑啉酮开始，并且用2-{4-[(2-氯乙基)氨基]亚苄基}丙二酸二甲酯代替2-{4-[2-氯乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯。
实施例87：2-(4-{[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙基]氨基}亚苄基)丙二酸二甲酯
程序同实施例37步骤B，从制备例4步骤A所得化合物开始，并且用2-{4-[(2-氯乙基)氨基]亚苄基}丙二酸二甲酯代替2-{4-[2-氯乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯。
实施例88：2-(4-{[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙基]氨基}苄基)丙二酸二甲酯
程序同实施例40，从实施例87所得化合物开始。
实施例89：2-{4-[2-(2-氧代-6-[2-苯基乙烯基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37步骤B，从实施例85所得化合物开始，并且用2-[4-(2-氯乙氧基)苄基]丙二酸二甲酯代替2-[4-(2-氯乙氧基)亚苄基]丙二酸二甲酯。
熔点：103-107℃
实施例90：2-{4-[2-(6-(3-甲基苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用3-甲基苯甲酸代替2-氯苯甲酸。
熔点：153-154℃
实施例91：2-苯甲酰基-3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
将5g制备例4所得化合物、2.14ml苯甲酰基乙酸乙酯、0.05当量吡啶与0.15ml冰乙酸在200ml无水甲苯中的混合物在回流下加热40小时，利用Dean-Stark设备共沸蒸馏除去所生成的水。然后过滤反应混合物，在减压蒸发滤液。标题产物经过色谱法纯化(洗脱剂AcOEt/环己烷：3/7)，溶于二异丙醚，从甲苯中重结晶。
熔点：189-190℃
实施例92：2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯
将实施例91所得化合物溶于45ml EtOH95/二噁烷/THF混合物(1/4/4)，然后置于真空和氢气氛下。反应混合物搅拌4小时30分钟，然后过滤，在减压蒸发滤液。标题产物经过色谱法纯化(洗脱剂AcOEt/环己烷：3/7)，溶于二异丙醚，从甲苯/环己烷中重结晶。
熔点：93-95℃
实施例93：2-{4-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二甲酯
程序同实施例1，从制备例8所得化合物开始，并且用丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯。
实施例94：2-{4-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯程序同实施例18，从实施例93所得化合物开始。
实施例95：3-甲氧基-3-氧代-2-{4-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙酸
程序同实施例74，从实施例94所得化合物开始。
实施例96：2-{4-[2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)乙氧基]苄基}丙二酸程序同实施例81，从实施例94所得化合物开始。
实施例97：2-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-[2-(甲氨基)苯基]-3-氧代丙酸甲酯
程序同实施例37，在步骤A中用苯甲酸代替2-氯苯甲酸，在步骤B中用2-[4-(2-氯乙氧基)苄基]-3-[2-(甲氨基)苯基]-3-氧代丙酸甲酯代替2-[4-(2-氯乙氧基)亚苄基]丙二酸二甲酯。
实施例98：3-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸甲酯
程序同实施例31，用制备例7所得产物代替制备例4所得产物。
实施例99：3-{4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯程序同实施例32，从实施例98所得化合物开始。
                        药理学研究
实施例A：急性毒性研究
对每组8只小鼠(26±2克)口服给药后评价急性毒性。在第一天内定时观察动物，在治疗后两周每天观察动物。评价LD50(导致50％动物死亡的剂量)，证明本发明化合物是低毒性的。
实施例B：遗传模型中的有效性
实验室动物的突变和对饮食制度的不同敏感性有利于开发患有非胰岛素依赖性糖尿病和与肥胖和抗胰岛素性有关的高脂血症的动物模型。不同实验室已经开发出遗传小鼠模型(ob/ob)(Diabetes(糖尿病)，1982，31(1)，1-6)和Zucker(fa/fa)大鼠，目的是了解这些疾病的生理病理学，试验新的抗糖尿病化合物的有效性(Diabetes(糖尿病)，1983，32，830-838)。
ob/ob小鼠中的抗糖尿病与降血脂效果
使用10周龄雌性ob/ob小鼠(Harlan)进行体内试验。将动物保持在25℃下，明暗交替的周期为12小时。小鼠的基础高血糖水平为2g/l。根据它们的血糖水平随机选择动物，每六只一组。将通过腹膜内途径给药的供试化合物溶于二甲基亚砜(10％)与Solutol(15％)的混合物，每天两次给药四天，剂量为10mg/kg，体积为2.5ml/kg。将通过口服途径给药的供试化合物溶于1％HEC，每天两次给药四天，剂量为30mg/kg，体积为2.5ml/kg。对照组在与治疗组相同的条件下接受溶剂。最后一次给药后24小时测量血糖并且每天测量体重，评价产物的活性。
本发明化合物证明具有非常好的降低血糖的能力，相当于用作参照物的罗格列酮所得效果，但是体重变化不明显，而在相同条件下，罗格列酮在四天里明显增加+4％体重。进而，在体内试验期间观察到没有副作用。
以实施例18化合物为例，当按30mg/kg经口给药时，减少43％血糖，当按10mg/kg i.p.给药时，减少45％。
实施例C：药物组合物
1000片片剂，每片含有5mg 2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯(实施例18)……5g
小麦淀粉……………………………………………………20g
玉米淀粉……………………………………………………20g
乳糖…………………………………………………………30g
硬脂酸镁……………………………………………………2g
二氧化硅……………………………………………………lg
羟丙基纤维素………………………………………………2g

Claims (15)

1、式(I)化合物：
Figure C018043390002C1
其中：
·X代表氧或硫原子，
·R1和R2一起构成氧代基团，
·A代表-(CH2)2-O-基团，
·B代表式(II)的基团：
Figure C018043390002C2
其中：
表示该键是单键或双键，R代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，且R’代表氢原子或COOR，CONHR或芳酰基，其中R如上所定义，
·R3和R4各自代表氢原子，
·D代表苯环，该环是未取代的或者被选自-C(O)R”、-CH2R”、-CH(OH)R”、-(＝N-OR)R”、NHCOR”和-CH＝CH-R”的基团取代，其中R如上所定义且R”代表直链或支链(C1-C6)烷基、萘基、吡啶基、联苯基或苯基，它们未被取代或被卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基取代，
芳酰基应理解为CO芳基，其中芳基是苯基、萘基或联苯基，这些基团可以是部分氢化的且可以被1至3个基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羧基，甲酰基，其中Rb和Rc可以相同或不同且各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的NRbRc、酯、酰氨基、硝基、氰基、O-C(Me)2COOR”和卤原子，其中R”如上所定义，及其与可药用酸或碱的加成盐。
2、根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐，其中B代表式(II)的基团，其中R’不为氢原子。
3、根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐，其中B代表式(II)的基团，其中R’代表氢原子。
4、根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐，其中D代表未取代的苯环。
5、根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐，其中D代表被芳基羰基取代的苯环，所述芳基选自苯基、萘基和联苯基。
6、根据权利要求1的式(I)化合物，它们是2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯和2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]亚苄基}丙二酸二乙酯，及其与可药用酸或碱的加成盐。
7、根据权利要求1的式(I)化合物，它们是2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二乙酯，3-乙氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸，2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸，2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二乙酯，2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，3-甲氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸，3-乙氧基-3-氧代-2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙酸和2-{4-[2-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸，及其与可药用酸或碱的加成盐。
8、根据权利要求1的式(I)化合物，它们是2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(2-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-([1，1’-联苯]-4-基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(1-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(2-氧代-6-(3-吡啶羰基)-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(4-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸，2-{4-[2-(6-(2-萘甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-甲氧基-3-氧代丙酸和2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-(甲氨基)-3-氧代丙酸甲酯，及其与可药用酸或碱的加成盐。
9、根据权利要求1的式(I)化合物，它们是2-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(2-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(3-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-(1-萘甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯和2-{4-[2-(6-(4-氯苄基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，及其与可药用酸或碱的加成盐。
10、根据权利要求1的式(I)化合物，它们是2-{4-[2-(6-[羟基(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯和2-{4-[2-(6-[羟基(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，及其与可药用酸或碱的加成盐。
11、根据权利要求1的式(I)化合物，它们是2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，2-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯和2-{4-[2-(6-[[1，1’-联苯]-4-基(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}丙二酸二甲酯，及其与可药用酸或碱的加成盐。
12、根据权利要求1的式(I)化合物，它们是3-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸，3-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙酸，3-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙烯酸，3-{4-[3-(2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-丙酸，3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，3-{4-[ 2-(6-苄基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯和3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，及其与可药用酸或碱的加成盐。
13、制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(IV)化合物作为原料：
其中R1、R2、X和D是如式(I)所定义的，
使式(IV)化合物在碱性介质中与式(V)化合物缩合：
Figure C018043390005C2
其中Hal代表卤原子，A、R3和R4是如式(I)所定义的，
得到式(VI)化合物：
Figure C018043390005C3
其中A、D、X、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
-使式(VI)化合物在碱性介质中与式(VII)化合物缩合：
Figure C018043390006C1
其中Ra和Ra’可以具有如上对R和R’所给出的任何含义，基团COOH除外，
得到式(I/a)化合物-式(I)化合物的特例：
Figure C018043390006C2
其中D、A、X、R1、R2、R3、R4、Ra和Ra’是如上所定义的，
使式(I/a)化合物在披钯碳的存在下氢化，得到式(I/b)化合物-式(I)化合物的特例：
Figure C018043390006C3
其中D、A、X、R1、R2、R3、R4、Ra和Ra’是如上所定义的，
式(I/a)和(I/b)化合物有可能通过式(IV)化合物与式(V’)化合物的直接缩合而得：
Figure C018043390006C4
其中Hal代表卤原子，A、R3、R4、Ra和Ra’是如上所定义的，
式(I/a)和(I/b)化合物构成全部本发明化合物，这些化合物可以按照常规的分离技术加以纯化，转化为与可药用酸或碱的加成盐。
14、药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐作为活性成分，单独或者联合一种或多种可药用赋形剂。
15、根据权利要求14的药物组合物，用于制备药物，该药物用于治疗和/或预防高血糖、血脂异常和糖尿病。
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