KR100495365B1 - 축합된 아졸 화합물 및 이들의 혈당강하 제제로서의 용도 - Google Patents

축합된 아졸 화합물 및 이들의 혈당강하 제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기의 화합물(I)의 화합물로서:
X는 산소 또는 황 원자, 또는 CH2 또는 기 이고,
R1 및 R2는 수소 원자 또는 명세서에서 정의된 기이고,
A는 명세서에서 기술된 알킬렌 사슬이고,
B는 명세서에서 정의된 바와 같고,
R3 및 R4는 수소 원자 또는 명세서에서 기술된 기이고,
D는 선택적으로 치환된 벤젠, 선택적으로 치환된 피라진, 선택적으로 치환된 피리미딘 또는 선택적으로 치환된 피리다진 핵인 화합물에 관한 것이다.

Description

축합된 아졸 화합물 및 이들의 혈당강하 제제로서의 용도 {CONDENSED AZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS HYPOGLYCAEMIC AGENTS}
본 발명은 신규의 헤테로시클릭 화합물, 이들을 제조하는 방법, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 기술된 화합물은 신규하고, 특히 관심있는 약물학적 특성을 가진다: 이들은 매우 우수한 혈당강하 및 혈중지질강하 제제이다.
인슐린 비의존 유형Ⅱ 당뇨병의 치료는, 인슐린의 분비를 촉진시키고 말초 표적 조직에서 이들의 작용을 증진시키는 많은 경구 혈당강하 화합물의 시장 도입에도 불구하고 만족스럽지 않은 상태이다.
지난 10년간, 티아졸리딘디온 구조를 가지는 화합물 군 (참고문헌: 미국 특허 제 5 089 514호 및 제 5 306 726호)은, 인슐린 비의존 유형Ⅱ 당뇨병을 앓고 있는 동물 모델의 표적 말초 조직 (골격근, 간, 지방조직)에서 인슐린에 대한 민감도를 증진시킴에 의해 현저한 항-당뇨 활성을 보임이 증명되었다. 또한, 이들 화합물은 동일한 동물 모델에서 인슐린의 수준 및 지질의 수준을 감소시키고, 전구지방세포주의 지방세포주로의 시험관 분화를 유도한다 (참고문헌: A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol. 134: 124-130, 1988; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol. 41: 393-398, 1992).
전구지방세포주를 티아졸리딘디온 로시글리타존으로 처리하면, 지질 대사의 특정 유전자, 예를 들어 aP2 및 아디프신의 발현이 유도되고, 또한 글루코오스 전달체 GLUT1 및 GLUT4의 발현을 유도하는데, 이는 체내에서 관찰되는 티아졸리딘디온의 효능이 지방 조직을 통해 매개되는 것을 의미한다. 이러한 특정 효과는 핵산 전사 인자의 자극에 의해 얻어진다: 페록시좀 증식제-활성화된 수용체 감마 (PPAR γ2). 상기 화합물은 말초 조직, 예를 들어 지방세포 또는 골격근에서 인슐린에 대한 민감도를 회복시킬 수 있다 (참고문헌: J.E. Gerich, New Engl. Med., 19(321): 1231-1245).
티아졸리딘디온 구조를 가지는 화합물 (트로글리타존, 로시글리타존)은 사람에게서 간 문제를 포함하여 불안정한 부작용을 가지는 것으로 증명되었다 (참고문헌: Script N°2470, 1999, Sept. 8th, 25).
많은 혈당 강하제가 심각한 부작용 (간, 심장, 조혈)을 가지고, 이는 인슐린 비의존 유형Ⅱ 당뇨병의 치료를 위한 장기 사용을 제한한다.
상기 병변에 독성이 덜하고 장기간 활성이 유지되는 신규의 치료 제제의 개발이 절대적으로 필요하다.
더욱이, 고지혈증은 당뇨병에서 종종 관찰된다 (참고문헌: Diabetes Care 18(supplement 1), 86/8/93, 1995). 고혈당증 및 고지혈증의 복합은 당뇨병치료제의 심혈관질환의 위험성을 증가시킨다. 고혈당증, 고지혈증 및 비만은 과식 및 만성적인 운동부족을 특징으로 하는 현대의 세계적인 병변이다.
상기 병변의 빈도의 증가는 상기 질환에서 활성을 가지는 신규의 치료제의 개발을 필요로 한다: 매우 우수한 혈당 강하 및 혈중지질강하 활성을 가지면서 티아졸리딘디온에서 관찰되는 부작용을 피할 수 있는 화합물이 상기 병변의 치료 및/또는 예방에 매우 유익하고, 특히 말초 인슐린 내성을 감소시키고 혈당 조절을 정상화하기 위한 인슐린 비의존 유형Ⅱ 당뇨병의 치료에 유익하다.
본 발명의 신규 화합물은 상기 약물학적 기준을 충족시키고 매우 우수한 혈당강하 및 혈중지질강하 제제이다.
보다 상세하게는 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 산소 또는 황 원자, 또는 CH2 또는 기 (여기서, R'2는 R2와 추가 결합을 형성함)이며,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형 (C1-C6)인 디알킬아미노기이거나, R1 및 R2는 함께 옥소, 티옥소 또는 이미노기를 형성하고, R2가 R'2와 추가 결합을 형성하는 것이 가능하고,
A는 (C1-C6)알킬렌 사슬이고, 여기서, CH2기는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자, NRa기 (여기서, Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임) 또는 페닐렌 또는 나프틸렌기로 치환될 수 있고,
B는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기이고, 이들 기는 R5기, 화학식(Ⅱ) 기, 또는 화학식(Ⅲ) 기로 치환되며, 여기서, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, R5는 기 (여기서, Z는 황 또는 산소 원자이고, Z'는 OR 또는 NRR'기임)이고, R6은 기 (여기서, Z"는 Z' 또는 R기임)이고
(여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 각각 R" 또는 -C(Me)2COOR"기이며, 여기서, R"는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C2-C6)알키닐기, 헤테로아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로아릴-(C2-C6)알키닐기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기임),
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 R, OR 또는 NRR'기 (여기서, R 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같음)이거나,
R3 및 R4는 이들이 두 개의 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6 고리원의 고리를 형성하고,
D는 벤젠 핵 (이 경우, X는 상기에서 정의된 기가 아님), 또는 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 핵이고, 이들 핵은 R, OR, S(O)nR, C(Z)R, , C(Z)OR, NRR' C(Z)NRR', , , (여기서, R, R' 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고 n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 니트로 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않고;
상기에서,
A가 CH2기인 경우, B는 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기가 아니고,
A 및 B기가 이들이 결합된 벤젠핵에서 서로에 대해 오르토 위치로 배치되는 경우, B는 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)-알케닐렌기가 아니고,
A가 기인 경우, B는 -CH2-COOH기가 아니고,
아릴은 부분적으로 수소화되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐기이고,
헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이시클릭 방향족으로서, 바이시클릭 헤테로아릴의 경우, 고리 중 하나에서 부분적으로 수소화될 수 있으며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 방향족이며,
상기에서, 정의된 아릴 및 헤테로아릴기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 카르복시, 포르밀, NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임), 에스테르, 아미도, 니트로, 시아노, O-C(Me)2COOR" (여기서, R"는 상기에서 정의된 바와 같음) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다.
약제학적으로 허용되는 산은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산, 옥살산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기는 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 함께 옥소기를 형성하는 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 R3 및 R4 기는 수소 원자이다.
바람직하게는, A는 알킬렌 사슬이고, 여기서 CH2기는 헤테로 원자로 치환될 수 있다.
보다 상세하게는 본 발명은 A가 에틸렌옥시기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 D기는 벤젠핵 및 피리딘 핵이다.
바람직한 D기는 벤젠핵 및 피리딘 핵이고, 이들 기는 바람직하게는 6위치에서, 보다 상세하게는 C(Z)R기 (예를 들어, 벤조일, 할로벤조일, 바이페닐카르보닐, 나프토일, 알코일, 피리딜카르보닐, 알콕시벤조일, 알킬벤조일기), R (예를 들어, 벤질, 할로벤질, 알킬벤질, 알콕시벤질, 바이페닐메틸, 페닐비닐기), (예를 들어, (히드록시)(페닐)메틸), (예를 들어, (알콕시이미노)(페닐)메틸, (히드록시이미노)(페닐)메틸, (알콕시이미노)(할로페닐)메틸기), C(Z)NRR', (예를 들어, CONHPh기), 또는 (예를 들어, NHCOPh기)로 치환되거나 치환되지 않는다.
X는 바람직하게는 산소 또는 황 원자이거나, D가 피리딘핵인 경우에 CHR'2기이다.
바람직한 B기는 하기와 같다:
- 화학식(Ⅱ)의 기로 치환된 알킬 또는 알케닐기, 및 보다 상세하게는 화학식(Ⅱ)로 치환된 알킬기, 예를 들어,
기 (여기서, m은 1 또는 2이고, R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기임),
기 (여기서, m은 1 또는 2이고, R은 바람직하게는, 수소 원자 또는 알킬기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기이고, R'는 유리하게는 아릴기, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐기임),
또는 기 (여기서, m은 1 또는 2이고, R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기임),
- R5기로 치환된 알킬 또는 알케닐기 및 보다 상세하게는 R5기로 치환된 알킬기, 예를 들어 -(CH2)p-COOR기 (여기서, p는 1, 2 또는 3이고, R은 수소 원자 또는 알킬기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기, 또는 아릴기, 예를 들어 페닐기임).
보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
- 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트,
- 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트,
- 3-에톡시-3-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}프로판산,
- 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말론산,
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- 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트,
- 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-클로로벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트,
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- 디메틸 2-{4-[2-(6-[[1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-벤질}말로네이트,
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- 디메틸 2-{4-[2-(6-(아닐리노카르보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트,
- 디메틸 2-(4-{[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에틸]아미노}벤질)말로네이트,
- 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-6-[2-페닐에테닐]-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 전체를 구성한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 출발물질로 사용하고, 이를 염기성 매질중에서 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고;
화학식(Ⅵ)의 화합물을 염기성 매질중에서 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물과 축합반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 이를 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나 [화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물은 화학식(Ⅳ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅴ')의와합물과의 직접적인 축합반응에 의하여 수득될 수 있음];
화학식(Ⅵ)의 화합물을 호네르 에몬 반응 조건하에서 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물의 포스폰 화합물과 축합반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득하고, 이를 촉매에 의한 수소화 반응, 예를 들어 팔라듐의 존재하에서 수소화 반응을 수행하여 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하거나;
화학식(Ⅵ)의 화합물을 산염화물로 전환하여, 예를 들어 팔라듐 또는 주석의 존재하에서 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물을 수득하고, 이를 환원제, 예를 들어 Et3SiH를 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하거나;
R'5 또는 R'6이 에스테르기인 화학식 (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) 또는 (I/e)의 화합물을 전체적으로 또는 부분적으로 가수분해시켜 화학식(I)의 특정 형태인 하기 화학식(I/f)의 화합물의 겜-디카르복시화 (gem-dicarboxylated) 또는 헤미(hemi)카르복시화 화합물을 수득하고 [화학식(Ⅵ)의 화합물을 탈카르복시화 조건에서 말론산과 축합반응시키고, 이를 환원하여 B"가 -CH2-CH2-COOH기인 화학식(I/f)의 화합물을 수득함에 의하여 B"가 -CH=CH-COOH기인 화학식(I/f)의 화합물을 화학식(Ⅵ)의 화합물로부터 직접 수득할 수 있음],
화학식 (I/a) 내지 (I/f)의 화합물은 본 발명의 전체를 구성하고, 통상적인 분리 기술에 의해 이를 정제하고, 요망되는 경우, 이를 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환하고, 선택적으로 통상적인 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리시킴을 특징으로 하는 방법이다:
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상기 식에서, D, X, A, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, R'5 및 R'6은 COOH기를 제외한 화학식 (I)에서 R5 및 R6에 대해 정의된 바와 같고,Hal은 할로겐 원자이고, B'는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C5)알케닐기이고, 이들 기가 R'5기, 화학식(Ⅱ') 기 또는 화학식(Ⅲ') 기에 의해 치환되는데, 여기서, R'5기 및 R'6기는 상기에서 정의된 바와 같으며, 표시는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;B"는 상기의 B의 정의와 같으나 R5 또는 R6가 COOH기이거나 둘 모두가 COOH이다.
화학식 (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 본 기술 분야의 당업자에 의하여 통상적인 화학 반응 또는 문헌에 기술된 화학 반응에 의하여 용이하게 획득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 매우 가치있는 약제학적 특성을 가진다.
상기 화합물은 특히 혈당 수준을 감소시키는 점에 있어 우수한 활성을 보인다. 상기 특성의 결과로서 이들은 고혈당증, 지질이상혈증의 치료 및/또는 예방, 보다 상세하게는 인슐린 비의존성 유형Ⅱ 당뇨병, 글루코스 불내성, X 증후군과 관련된 질환 (고혈압, 비만, 인슐린 내성, 동맥경화, 고지혈증을 포함), 심장동맥질환 및 기타 심혈관질환 (동맥성 고혈압, 심부전증, 정맥부전증을 포함), 신장애 (사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증을 포함), 망막병증, 내피세포의 활성과 관련된 질환, 건선, 다낭 난소 증후군, 치매, 당뇨병 합병증 및 골다공증의 치료를 위해 치료적으로 사용된다.
이들은 또한 치매의 인지 기능 및 당뇨병 합병증, 장내 감염 질환, 근긴장성 이영양증, 췌장염, 동맥경화, 황색증을 개선하기 위한 알도오즈 환원제 억제제로서 사용된다.
또한, 상기 화합물의 활성은 유형 I 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병의 지질이상혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥성 고혈압, 심부전증, 심혈관질환 특히 동맥경화를 포함하는 다음 질환의 치료 및/또는 예방을 위해서도 추천된다.
또한, 상기 화합물은 식욕조절, 특히, 비만, 거식증, 대식증 및 신경성 식욕부진과 같은 질환으로 고생하는 피검체의 음식물 섭취의 조절을 위해 사용된다.
따라서, 상기 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 고혈당증, 골다공증, 글루코스 불내성, 인슐린 내성 또는 인슐린 내성이 2차적인 생리병리학적 기전인 질환에 유리한 효과를 가지는 비만의 치료 또는 예방에 사용된다.
상기 화합물의 사용은 전체 콜레스테롤, 체중, 렙틴 내성, 혈장 글루코스, 트리글리세라이드, LDL, VLDL 및 혈장 유리 지방산을 감소시킨다. 상기 화합물은 HMG CoA 환원제 억제제, 피브레이트, 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 프로부콜과 공동으로 사용될 수 있고, 동시에 또는 시기를 달리하여 투여되어 환자 치료에 상승적으로 작용한다.
또한, 이들은 암 병변 및 특히, 호르몬-의존 암, 예를 들어 유방암 또는 결장암에 활성을 보이고, 또한, 이러한 병변과 관련된 혈관생성 과정을 억제하는 효과를 가진다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 비강, 경피 (per- or trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구, 또는 호흡기 투여 및, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 샷세 (sachet), 파케 (paquet), 젤라틴 캡슐, 글로셋 (glossette), 로젠즈 (lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부젤 및 음용 또는 주사 앰플에 적절한 것을 포함한다.
투여 용량은 환자의 성별, 나이 및 체중, 투여 경로, 치료 징후의 성격, 또는 임의의 관련된 치료에 따라 다양하고, 24시간당 0.1㎎ 내지 1g로 1회 이상 투여된다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 하기 제법은 본 발명의 제조에 사용하기 위한 합성 중간 생성물을 생성시켰다.
제조 1: 4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤즈알데하이드
단계 A: 4-(2-클로로에톡시)벤즈알데하이드
4-히드록시벤즈알데하이드 (0.082mmol)을 디메틸포름아마이드 (100㎖)중에 용해하고, 탄산칼륨 (0.164mol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (0.246 mol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 5일동안 마그네틱바를 이용하여 교반하고, 물 500㎖ 중에서 반응 혼합물을 가수분해하고, 수산화 나트륨 펠릿 3g으로 알카리성으로 만들었다. 에테르 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 황산 마그네슘으로 유기상을 건조시키고, 감압하에서 증발에 의해 에테르를 제거하였다. 생성된 오일을 9/1 클로로헥산/에테르 혼합물을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 후, 감압하에서 증발에 의해 용매 혼합물을 제거하고, 생성된 황색 오일을 결정화하여 데시케이터 (dessicator)에 저장하였다.
녹는점: 38-40℃
단계 B: 4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤즈알데하이드
벤즈옥사졸리논 (0.024mol)을 디메틸포름아마이드에 용해시키고 탄산 칼륨 (0.047mol)을 첨가하였다. 20분 동안 환류하에서 가열하고, 단계 A에서 획득한 화합물 (0.021mol)을 첨가하였다. 80분동안 환류하에서 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 반응 혼합물을 물 150㎖ 중에서 가수분해하고, 생성된 펠릿을 흡입-필터에 의해 여과하고, 5/5 시클로헥산/톨루엔 혼합물에서 재결정화하였다.
녹는점: 112-113℃
제조 2: 4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤즈알데하이드
벤즈옥사졸리논을 벤조티아졸리논으로 대체하여 제조 1과 같은 방법으로 수행하였다.
제조 3: 4-[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]벤즈알데하이드
단계 A에서 1-브로모-2-클로로에탄을 1-브로모-3-클로로프로판으로, 단계 B에서 벤조옥사졸리논을 벤조티아졸리논으로 대체하여 제조 1과 같은 방법으로 수행하였다.
제조 4: 4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤즈알데하이드
단계 A: 6-벤조일벤조티아졸리논
벤조티아졸리논 (10g) 및 벤조산 (9.7g)를 몰타르 (mortar) 중에서 파쇄하였다. 플라스크에 제조물을 넣고 폴리인산 (100g)을 첨가하였다. 금속 교반을 하면서 4시간동안 140℃에서 가열하였다. 반응혼합물을 얼음중에서 가수분해하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 이를 에테르로 세척하고, 4/6 시클로헥산/톨루엔 혼합물에서 재결정화하였다.
녹는점: 190℃
단계 B: 4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤즈알데하이드
벤즈옥사졸리논을 단계 A에서 획득한 화합물로 대체하여 제조 1의 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.녹는점: 135-139℃
제조 5: 4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤즈알데하이드
벤즈옥사졸리논으로 출발하여 제조 4와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 105-108℃
제조 6: 4-[2-(2-옥소[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리드-3(2H)-일)에톡시]벤즈알데하이드
벤즈옥사졸리논을 [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리드-2(3H)-온으로 대체하여 제조 1과 같은 방법으로 수행하였다.
제조 7: 4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]벤즈알데하이드
벤즈옥사졸리논을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 제조 1과 같은 방법으로 수행하였다.
제조 8: 4-[2-(1H-피롤로[3,2-c]피리드-1-일)에톡시]벤즈알데하이드
벤즈옥사지리논을 1H-피롤로[3,2-c]피리딘으로 대체하여 제조 1과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 1: 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 1에서 획득된 화합물 (1.20g)을 톨루엔 (80㎖)중에서 용해하고, 피페리딘 (0.02㎖), 빙초산 (0.05㎖) 및 디에틸 말로네이트 (0.70㎖)을 첨가하였다. 5일동안 끓는점에서 가열하여 딘-스타크 장치 (Dean-Stark apparatus)를 이용하여 공비증류에 의해 물을 제거하였다. 냉각하고 감압하에서 증발에 의하여 톨루엔을 제거하였다. 생성된 오일을 정제하기 위하여 용출액으로 디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 감압하에서 증발에 의해 디클로로메탄을 제거하였다. 에테르에서 오일을 결정화하고, 생성된 고형물을 여과에 의하여 제거하고, 5/5 시크로헥산/톨루엔 혼합물에서 재결정화하였다.
녹는점: 98-100℃
실시예 2: 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 1에서 획득한 화합물 (6.7g)을 디옥산/무수 에탄올 혼합물 (100㎖/20㎖)중에 용해하고, 탄소상 팔라듐 (0.5g)를 첨가하였다. 수소 대기하에서 76시간동안 마그네틱바로 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 여과에 의하여 제거하고 감압하에서 증발에 의하여 용매 혼합물을 제거하였다. 생성된 오일을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 결정화하였다. 생성된 침전물을 9/1 시클로헥산/톨루엔 혼합물에서 재결정화하였다.
녹는점: 68-70℃
실시예 3: 3-에톡시-3-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}프로판산
실시예 2에서 획득한 화합물 (0.5g)을 무수 에탄올 (6.5㎖)중에서 용해하고, 테트라하이드로푸란 (2㎖)을 첨가하였다. 후속하여, 빙조 (ice bath)를 이용하여 반응 혼합물을 냉각시키고, 2N 수산환 나트륨 (0.7㎖)을 첨가하였다. 주변 온도에서 18시간동안 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 감압하에서 증발에 의하여 무수 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물을 제거하였다. 생성된 잔류물을 물중에 취하여 에테르 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 6N 염산 용액으로 pH 1이 될 때까지 수용액상을 산성화하고, 에테르 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 황산 마그네슘으로 유기상을 건조하고 감압하에서 증발에 의하여 에테르를 제거하였다. 오일
실시예 4: 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말론산
실시예 2에서 획득한 화합물 (1.5g)을 테트라하이드로푸란 (20㎖)중에 용해하였다. 반응 혼합물에 2N 수산환 나트륨 (8㎖)을 첨가하고, 빙조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 72시간동안 주변온도에서 마그네틱바로 교반시켰다. 감압하에서 증발에 의하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성된 잔류물을 6N 염산 용액중에 취하여 pH1로 조절하고 에테르 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 황산 마그네슘으로 유기상을 건조시키고, 감압하에서 증발에 의하여 에테르를 제거하였다. 생성된 오일을 이소프로필 에테르에서 결정화하고, 생성된 침전물을 시클로헥산에서 재결정화하였다.
녹는점: 118-120℃
실시예 5: 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 2에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 113-114℃
실시예 6: 디메틸 2-4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 2에서 획득된 화합물로부터 출발하고, 디에틸말로네이트를 디메틸말로네이트로 대체하여, 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 144-146℃
실시예 7: 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 5에서 획득된 화합물로부터 출발하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
오일.
실시예 8: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 6에서 획득된 화합물 (3g)을 메탄올/디옥산 혼합물 (50㎖/50㎖)중에 용해하고 탄소상 팔라듐 (0.75g)을 첨가하였다. 마그네틱바를 이용하여 교반하면서, 5시간동안 수소 대기하에서 주변 온도로 방치하였다. 여과에 의하여 탄소상 팔라듐을 제거하고 감압하에서 증발에 의하여 메탄올/디옥산 혼합물을 제거하였다. 생성된 오일을 이소프로필 에테르에서 결정화하였다.
녹는점: 67-70℃
실시예 9: 3-메톡시-3-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-벤질}프로판산
실시예 8에서 획득한 화합물 (0.5g)을 메탄올 (30㎖)중에 용해하고, 그 전에 메탄올중에서 용해한 수산화칼륨 (0.07g)를 첨가하였다. 마그네틱바를 이용하여 교반하면서 주변 온도에서 1주일동안 방치하였다. 감압하에서 증발에 의하여 메탄올을 제거하고 pH1이 될때까지 6N 염산 용액으로 생성된 잔류물을 산성화하였다. 에테르 30㎖로 각각 2회 추출하고, 감압하에서 유기상을 증발시키고 이를 황산 마그네슘으로 건조하였다. 에테르 중에서 생성된 잔류물을 침전시키고 형성된 침전물을 여과하였다.
녹는점: 30-35℃
실시예 10: 3-에톡시-3-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}프로판산
실시예 7에서 획득한 화합물 (0.85g)을 무수 에탄올 (20㎖)중에 용해하고 빙조를 이용하여 반응 혼합물을 냉각시켰다. 수산화 칼륨 (0.10g)을 첨가하고 주변온도에서 20시간동안 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 감압하에서 증발에 의하여 무수 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물 20㎖중에 취하여 에테르 30㎖로 각각 2회 추출하였다. pH 1이 될 때까지 염산용액으로 수용액상을 산성화하였다. 에테르 30㎖로 각각 2회 추출하였다. 황산 마그네슘으로 유기상을 건조시키고 감압하에서 증발에 의하여 에테르를 제거하였다.
오일.
실시예 11: 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말론산
실시예 7에서 획득한 화합물 (1g)을 무수 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물 (13㎖/2㎖)중에 용해하였다. 2N 수산화 나트륨 (2.5㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 빙조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 48시간동안 주변온도에서 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 감압하에서 증발에 의하여 무수 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물을 제거하였다. 잔류물을 염산용액에 취하여 pH 1로 조절하고 에틸 아세테이트 50㎖로 각각 2회씩 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발에 의하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 흡입 필터에 의해 여과하고 생성된 잔류물을 에테르로 세척하고 이를 아세토니트릴로 재결정화하였다.
녹는점: 179-181℃
실시예 12: 디에틸 2-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]벤질리덴}말로네이트
제조 3에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 13: 디에틸 2-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]벤질}말로네이트
실시예 12에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 14: 2-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]벤질}말론산
실시예 13에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 4와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 15: 3차-부틸 메틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}프로판디오에이트
제조 2에서 획득한 화합물로부터 출발하여 디에틸 말로네이트를 3차-부틸 메틸 말로네이트로 대체하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 16: 3차-부틸 메틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 15에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 2와 같은 방법으로 수행하였다.
오일.
실시예 17: 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 4에서 획득한 화합물로부터 출발하여 디에틸 말로네이트를 디메틸 말로네이트로 대체하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 167-170℃
실시예 18: 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 17에서 획득한 화합물 (3.7g)을 메탄올/테트라하이드로푸란/디옥산 혼합물 (10㎖/30㎖/30㎖)중에 용해하고 탄소상 팔라듐 (0.9g)을 첨가하였다. 24시간동안 주변온도에서 수소대기하에서 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 여과에 의하여 탄소상 팔라듐을 제거하고 감압하에서 증발에 의하여 용매 혼합물을 제거하였다. 획득된 생성물을 이소프로필 에테르에서 재결정화하였다.
녹는점: 65-67℃
실시예 19: 디메틸 2-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 18에서 획득한 화합물 (0.7g)을 트리플루오로아세트산 (1.6㎖)에 용해하고 트리에틸실란 (0.5㎖)을 첨가하였다. 마그네틱바로 교반하면서 2일동안 주변온도에 방치하였다. 반응혼합물을 가수분해하고 에테르 30㎖로 각각 2회 추출하였다. 황산 마그네슘으로 유기상을 건조시키고 감압하에서 이를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용출액으로 하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다.
녹는점: 78-81℃
실시예 20: 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 5에서 획득한 화합물로부터 출발하여 디에틸 말로네이트를 디메틸 말로네이트로 대체하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 173-176℃
실시예 21: 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 20에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 18과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 22: 디메틸 2-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 21에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 19와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 73-75℃
실시예 23: 3-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-프로펜산
제조 1에서 획득한 화합물 (1g)을 톨루엔-디옥산 혼합물 (10㎖/20㎖)중에 용해하였다. 말론산 (0.92g) 및 α-피콜린 (0.87㎖)을 첨가하였다. 72시간동안 70-80℃로 오일 배쓰에서 마그네틱바로 혼합물을 교반하였다. 감압하에서 증발에 의하여 톨루엔-디옥산 혼합물을 제거하였다. 생성된 오일을 수용액 0.1N 탄산 나트륨 용액에 취하고 에틸 아세테이트 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 수용액상을 pH1이 될때까지 6N 염산 용액으로 산성화하고, 형성된 침전물을 흡입-필터에 의하여 여과하였다. 석유 에테르로 여과물을 세척하고 4/6 시클로헥산/톨루엔 혼합물에서 이를 재결정화하였다.
녹는점: 199-200℃
실시예 24: 3-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-프로판산
실시예 23에서 획득한 화합물 (0.45g)을 메탄올-디옥산 혼합물 (10㎖/20㎖)중에서 용해하고 탄소상 팔라듐 (0.14g)를 첨가하였다. 16시간동안 수소대기하에서 주변온도로 마그네틱바에 의해 교반하였다. 여과에 의하여 탄소상 파라듐을 제거하고 감압하에서 증발에 의하여 메탄올-디옥산을 제거하였다. 잔류 오일을 에테르에서 침전시켜 여과에 의하여 침전물을 제거하고, 이를 5/5 시클로헥산/톨루엔 혼합물에서 재결정화하였다.
녹는점: 147-148℃
실시예 25: 3-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-프로펜산
제조 2에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 23과 같은 방법으로 수행하였고, 다만 6N 염산 용액을 사용하여 pH 1로 수용액상을 산성화한 후에 에틸 아세테이트 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발에 의하여 에틸 아세테이트를 제거하였다. 생성된 고체 침전물을 흡입-필터에 의하여 제거하고, 에테르로 세척하고, 8/2 시클로헥산/톨루엔 혼합물에서 재결정화하였다.
녹는점: 199-201℃
실시예 26: 3-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-프로판산
실시예 25에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 24와 같은 방법으로 수행하였고, 다만, 감압하에서 용매를 증발시킨 후에 생성된 고체 침전물을 에테르와 함께 흡입-필터에 의하여 여과하고 7/3 시클로헥산/톨루엔 혼합물로 재결정화하였다.
녹는점: 168-170℃
실시예 27: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리드-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 6에서 획득한 화합물로부터 출발하고 디에틸 말로네이트를 디메틸 말로네이트로 대체하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 28: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리드-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 27에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시에 18과 같은 방법으로 수행하였다. 오일
실시예 29: 디메틸 2-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 7에서 획득한 화합물로부터 출발하여 디에틸 말로네이트를 디메틸 말로네이트로 대체하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 30: 디메틸 2-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 29에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시에 18과 같은 방법으로 수행하였다.
오일.
실시예 31: 메틸 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-프로파노에이트
질소 대기하에서, 수소화 나트륨 1.8당량을 THF 중에서 용해하였다. 메틸 포스포노아세테이트 1.4 당량을 0℃에서 적가하였다. 15 내지 20분동안 반응 혼합물을 교반하고 제조 4에서 획득한 화합물 1당량을 첨가하였다. 24시간 후에, 혼합물을 물 100㎖로 가수분해하여 여과하고, 생성된 침전물을 메탄올중에서 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
녹는점: 144-146℃
실시예 32: 메틸 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-프로파노에이트
실시예 31에서 획득한 화합물을 메탄올/디옥산 혼합물중에서 용해하고, 탄소상 팔라듐의 촉매 작용양을 첨가하였다. 6 내지 15시간동안 수소 대기하에서 주변온도로 반응 혼합물을 교반하였다. 탄소를 여과하여 제거하고, 진공하에서 증발에 의하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올에서 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
녹는점: 74-77℃
실시예 33:디메틸 2-{4-[2-(6-[히드록시(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 21에서 획득한 화합물을 메탄올에서 용해하고 나트륨 보로하이드라이드 0.25 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 주변온도에서 교반하고, 메탄올을 진공하에서 증발시켜 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기와 같은 방법으로 획득한 표제 화합물을 이소프로필 에테르에서 재결정화하였다.
녹는점: 84-87℃
실시예 34: 메틸 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-프로페노에이트
제조 4에서 획득한 화합물을 제조 5에서 획득한 화합물로 대체하여 실시예 31과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 170-173℃
실시예 35: 메틸 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-프로파노에이트
실시예 34에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 32와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 100-103℃
실시예 36:디메틸 2-{4-[2-(6-[히드록시(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤조일}말로네이트
실시예 18에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 33과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 153-156℃
실시예 37: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A: 6-(2-클로로벤조일)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
벤조산을 2-클로로벤조산으로 대체하여 제조 4의 단계 A와 같은 방법으로 수행하였다.
단계 B: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 획득한 화합물을 DMF중에 용해하고 탄산 칼륨 2당량을 첨가하였다. 80℃에서 20분동안 교반한 후에, 디메틸 2-[4-(2-클로로에톡시)벤질리덴]말로네이트 1.2당량을 첨가하고 반응물을 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물중에서 가수분해하여 여과하고, 생성된 침전물을 메탄올에서 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
녹는점: 145-149℃
실시예 38: 디메틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 18에서 획득한 화합물을 메탄올 최소량중에 용해하고 그 전에 수 ㎖물중에 용해된 O-메틸히드록실아민의 4당량 및 피리딘 4.5당량을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류하에서 가열하고 물중에서 가수분해하여 여과하였다; 생성된 침전물을 메탄올에서 재결정화하였다.
녹는점: 68-72℃
실시예 39: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-6-(3-피리딜카르보닐)-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 니코틴산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 무수 에탄올이다.
녹는점: 130-134℃
실시예 40: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 37에서 획득한 화합물을 메탄올/THF/디옥산 용매 혼합물중에서 용해하여 탄소상 팔라듐 촉매량을 첨가하고, 수소대기하에서 주변온도로 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 여과하여 제거하고 감압하에서 증발에 의하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이소프로필 에테르에 취하여 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 메탄올에서 재결정화하였다.
녹는점: 104-108℃
실시예 41: 디메틸 2-{4-[2-(6-(3-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 3-클로로벤조산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 234-238℃
실시예 42: 디메틸 2-{4-[2-(6-([1,1'-바이페닐]-4-일카르보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 [1,1'-바이페닐]-4-카르복실산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 168℃
실시예 43: 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 4-클로로벤조산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 234-238℃
실시예 44: 디메틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
O-메틸히드록실아민을 히드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하여 실시예 38과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 161-162℃
실시예 45: 디메틸 2-{4-[2-(6-([1,1'-바이페닐]-4-일카르보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 42에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 95-96℃
실시예 46: 디메틸 2-{4-[2-(6-부티릴-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 부틸산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물이다.
녹는점: 154-155℃
실시예 47: 디메틸 2-{4-[2-(6-(1-나프토일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 나프토산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 143-144℃
실시예 48: 디메틸 2-{4-[2-(6-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 45에서 획득한 화합물을 트리플루오로아세트산 15 내지 20당량중에 용해하고, 트리에틸실란 2.5당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 내지 72시간동안 주변온도에서 교반하고, 물로 가수분해하고 에테르로 추출하였다. 유기상을 수집하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
녹는점: 122℃
실시예 49: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-나프토일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 47에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다. 재결정화 용매는 이소프로필 에테르이다.
녹는점: 62-63℃
실시예 50: 디메틸 2-{4-[2-(6-(3-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 41에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다. 재결정화 용매는 이소프로필 에테르이다.
녹는점: 90-94℃
실시예 51: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 40에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 48과 같은 방법으로 수행하였다. 재결정화 용매는 석유 에테르이다.
녹는점: 92-96℃
실시예 52: 디메틸 2-{4-[2-(6-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 50에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 48과 같은 방법으로 수행하였다. 재결정화 용매는 석유 에테르이다.
녹는점: 82-86℃
실시예 53: 디메틸 2-{4-[2-(6-부티릴-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 46에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다.
정제는 실리카상에서 수행하였다.
녹는점: 74-75℃
실시예 54: 디메틸 2-{4-[2-(6-(1-나프틸메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 49에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 48과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 헥산이다.
녹는점: 120-122℃
실시예 55: 디메틸 2-{4-[2-(6-부틸-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 53에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 48과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 헥산이다
녹는점: 73-74℃
실시예 56: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-6-(3-피리딜카르보닐)-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 39에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다.
정제를 실리카상에서 수행하였다.
녹는점: 129-134℃
실시예 57: 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 43에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다. 정제를 실리카상에서 수행하였다.
녹는점: 80-85℃
실시예 58: 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말론산
실시예 18에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 11과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 59: 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 4-메톡시벤조산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 에틸 아세테이트이다.
녹는점: 144-145℃
실시예 60: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-나프토일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 70에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 헥산이다.
녹는점: 87℃
실시예 61: 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 59에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 114-117℃
실시예 62: 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-클로로벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 57에서 획득한 화합물로부터 실시예 48과 같은 방법으로 수행하였다.
정제는 실리카상에서 수행하였다.
녹는점: 40-45℃
실시예 63: 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-3-메톡시-3-옥소프로판산
실시예 18에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 9와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 64: 디메틸 2-{4-[2-(6-[(2-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
실시예 37에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 68과 같은 방법으로 수행하였다. 재결정화 용매는 메탄올이다.
녹는점: 142-146℃에서 분해
실시예 65: 디메틸 2-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-벤질}말로네이트
실시예 50에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 38과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 121-125℃에서 분해
실시예 66: 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 61에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 48과 같은 방법으로 수행하였다. 재결정화 용매는 메탄올이다.
녹는점: 112-113℃
실시예 67: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 60에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시에 48과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 메탄올이다.
녹는점: 104-105℃
실시예 68: 디메틸 2-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
실시예 41에서 획득한 화합물을 최소량의 메탄올중에 용해하고, 그 전에 수 ㎖의 물중에 용해된 O-메틸히드록실아민 4당량 및 피리딘 4.5당량을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류하에서 가열하고 물에서 가수분해하여 여과하였다: 생성된 침전물을 아세토니트릴에서 재결정화하였다.
녹는점: 78-82℃에서 분해된 후 200℃ 초과 온도에서 분해
실시예 69: 디메틸 2-{4-[2-(6-[(4-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
실시예 43에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 68과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 118-121℃에서 분해된 후 158-162℃에서 분해
실시예 70: 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-나프토일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 2-나프토산으로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 에틸 아세테이트이다.
녹는점: 164℃
실시예 71: 디메틸 2-{4-[2-(6-[[1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 45에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 38과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 63-64℃
실시예 72: 디메틸 2-{4-[2-(6-[[1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
실시예 42에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 68과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 메탄올이다.
녹는점: 131-132℃에서 분해
실시예 73: 디메틸 2-{4-[2-(6-[(2-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 40에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 38과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 92-95℃에서 분해
실시예 74: 3-메톡시-3-옥소-2-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]벤질}프로판산
실시예 30에서 획득한 화합물을 메탄올 5㎖ 및 THF 3㎖ 중에 용해하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 2M 수산화 나트륨 용액 0.44㎖을 적가하였다. 주변온도에서 1시간 30분동안 교반한 후에, 감압하에서 증발에 의해 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물중에 취하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액 상을 2M 염산 용액으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트중에 취하고, 펜탄으로 침전시켜 여과후에 표제 화합물을 수득하였다.
녹는점: 120-122℃
실시예 75: 디메틸 2-{4-[2-(6-(벤조일아미노)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 76에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 90-94℃
실시예 76: 디메틸 2-{4-[2-(6-(벤조일아미노)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 186-190℃
실시예 77: 3-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 78에서 획득한 화합물을 메탄올/THF 혼합물중에서 용해하고 수산화 나트륨 1.2당량을 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 주변온도에서 교반하고, 증발시켜 생성된 잔류물을 물중에 취하여 에테르로 2회 추출하고, 수용액상을 6N 염산 용액으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 메탄올에서 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
녹는점: 158-163℃
실시예 78: 메틸 3-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 32에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 48과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 메탄올이다.
녹는점: 71-75℃
실시예 79: 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 32에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 38과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 80: 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 32에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 77과 같은 방법으로 수행하였다.
재결정화 용매는 톨루엔/시클로헥산 혼합물이다.
녹는점: 169-173℃
실시예 81: 2-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]벤질}말론산
실시예 30에서 획득한 화합물 (274㎎)을 메탄올 5㎖, THF 2.5㎖ 및 물 5㎖ 중에 용해하였다. 2M 수산화 나트륨 용액 (1.8㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 주변온도에서 4일동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 생성된 잔류물을 물중에 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액상을 0℃로 냉각시키고 2M 염산용액으로 산성화하고, 생성된 고형물을 여과에 의하여 제거하였다. 녹는점: 182-184℃
실시예 82: 메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-3-(메틸아미노)-3-옥소프로파노에이트
실시예 63에서 획득한 화합물을 무수 디클로로메탄중에 용해하고 티오닐 클로라이드 1.5당량을 첨가하고 혼합물을 1시간 30분동안 재환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각시키고, 메틸아민 1.2당량을 응축기 탑 (top)을 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 여과시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성된 표제 화합물을 톨루엔/시클로헥산 혼합물에서 재결정화하였다.
녹는점: 162-164℃
실시예 83: 디메틸 2-{4-[2-(6-(아닐리노카르보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시에 48에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 40과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 104-109℃
실시예 84: 디메틸 2-{4-[2-(6-(아닐리노카르보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 102-105℃
실시예 85: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-6-[2-페닐에테닐]-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A: 6-니트로-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
벤조티아졸리논 0.1mol을 아세트산 무수물 100㎖ 중에 용해하고 용액을 -10℃로 냉각하였다. 질산 10㎖을 적가하고 반응물을 2시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 제거하고 물로 세척하고 크로마토그래피로 정제 (CH2Cl2를 용출액으로 하고 다음 AcOEt를 용출액으로 함)하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 에탄올에서 재결정화하였다.
녹는점: 248-253℃
단계 B: 6-아미노-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
단계 A에서 획득한 화합물 (0.036mol)을 메탄올 90㎖ 중에서 용해하고 탄소상 팔라듐 2.5g 및 암모늄 포르메이트 18g을 연속하여 첨가하고 혼합물을 18시간동안 환류하에서 가열하였다. 디옥산 40㎖을 첨가하고 24시간동안 계속하여 환류하였다. 탄소상 팔라듐을 여과에 의하여 제거하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성된 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 1N 염산 용액에 취하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 수용액상을 10% 탄산칼륨 용액으로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 각각 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 감압하에서 증발시키고, 생성된 침전물을 아세토니트릴에서 재결정화하였다.
녹는점: 220-224℃
단계 C: 6-(2-페닐에테닐)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
단계 B에서 획득한 화합물 (1g)을 HBF4 (10㎖)중에 용해하여 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 사전에 물에 용해된 NaNO2 0.44g을 첨가하고 반응물을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 에테르로 세척하여, BF3 (4.5mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.2mmol)로 연마하고 질소 대기하에 방치하고 무수 디옥산 15.1㎖을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 5시간동안 교반하고, 물 50㎖로 가수분해를 수행하고 에테르 30㎖로 각각 2회 추출하였다. 유기상을 MgSO4를 이용하여 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 침전물을 이소프로필 에테르로 세척하고 메탄올에서 재결정화하였다.
녹는점: 179℃
단계 D: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-6-[2-페닐에테닐]-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 C에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 37의 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 90℃
실시예 86:디메틸 2-(4-{[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에틸]아미노}-벤질리덴)말로네이트
티아졸리논으로부터 출발하고, 디메틸 2-{4-[2-클로로에톡시]벤질리덴}말로네이트를 디메틸 2-{4-[(2-클로로에틸)아미노]벤질리덴}말로네이트로 대체하여 실시예 37의 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 87: 디메틸 2-(4-{[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에틸]-아미노}벤질리덴)말로네이트
제조 4의 단계 A에서 획득한 화합물로부터 출발하고, 디메틸 2-{4-[2-클로로에톡시]벤질리덴}말로네이트를 디메틸 2-{4-[(2-클로로에틸)아미노]벤질리덴}말로네이트로 대체하여 실시예 37의 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 88: 디메틸 2-(4-{[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에틸]아미노}벤질)말로네이트
실시에 87에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시에 40과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 89: 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-6-[2-페닐에테닐]-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 85에서 획득한 화합물로부터 출발하고, 디메틸 2-[4-(2-클로로에톡시)벤질리덴]말로네이트를 디메틸 2-[4-(2-클로로에톡시)벤질]말로네이트로 대체하여 실시예 37의 단계 B와 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 103-107℃
실시예 90: 디메틸 2-{4-[2-(6-[3-메틸벤조일]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 3-메틸벤조산으로 대체하여 실시에 37과 같은 방법으로 수행하였다.
녹는점: 153-154℃
실시예 91: 에틸 2-벤조일-3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-에톡시]페닐}-2-프로페노에이트
제조 4에서 획득한 화합물 5g, 에틸 벤조일 아세테이트 2.14㎖, 피리딘 0.05당량 및 무수 톨루엔 200㎖중의 빙초산 0.15㎖로 구성된 혼합물을 40시간동안 환류하에서 가열하고, 형성된 물을 딘-스탈크 (Dean-Stark) 장치를 사용하여 공비증류에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 증발시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피에 의하여 정제하고 (용출액 AcOEt/시클로헥산: 3:7), 디이소프로필 에테르중에 취하여 톨루엔에서 재결정화하였다.
녹는점: 189-190℃
실시예 92: 에틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-3-옥소-3-페닐프로파노에이트
실시예 91에서 획득한 화합물을 EtOH95/디옥산/THF 혼합물 (1/4/4)중에 용해하고 수소 대기하에서 진공상태에 두었다. 반응 혼합물을 4시간 30분동안 교반하고 여과한 다음, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용출액 AcOEt/시클로헥산: 3/7), 디이소필 에테르 중에 취하고 톨루엔/시클로헥산에서 재결정화하였다.
녹는점: 93-95℃
실시예 93: 디메틸 2-{4-[2-(1H-피롤로[3,2-c]피리드-1-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트
제조 8에서 획득한 화합물로부터 출발하고 디에틸 말로네이트를 디메틸 말로네이트로 대체하여 실시예 1과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 94: 디메틸 2-{4-[2-(1H-피롤로[3,2-c]피리드-1-일)에톡시]벤질}말로네이트
실시예 93에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 18과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 95:3-메톡시-3-옥소-2-{4-[2-(1H-피롤로[3,2-c]피리드-1-일)에톡시]-벤질프로판산
실시예 94에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 74와 같은 방법을 수행하였다.
실시예 96: 2-{4-[2-(1H-피롤로[3,2-c]피리드-1-일)에톡시]벤질}말론산
실시예 94에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 81과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 97: 메틸 2-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-벤질}-3-[2-(메틸아미노)페닐]-3-옥소프로파노에이트
단계 A에서 2-클로로벤조산을 벤조산으로 대체하고, 단계 B에서 디메틸 2-[4-(2-클로로에톡시)-벤질리덴]말로네이트를 메틸 4-[4-(2-클로로에톡시)벤질]-3-[2-(메틸아미노)-페닐]-3-옥소프로파노에이트로 대체하여 실시예 37과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 98: 메틸 3-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]페닐}-2-프로페노에이트
제조 4에서 획득한 화합물을 제조 7에서 획득한 화합물로 대체하여 실시예 31과 같은 방법을 수행하였다.
실시예 99: 메틸 3-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 98에서 획득한 화합물로부터 출발하여 실시예 32와 같은 방법으로 수행하였다.
약물학적 연구
실시예 A: 급성 독성 연구
각각 8 마리의 마우스 (26±2g)을 포함하는 군에 경구 투여하여 급성 독성을 측정하였다. 제 1일 동안 규칙적인 간격으로 동물을 관찰하고 처리후에 2주동안 매일 관찰하였다. LD50 (동물 50%의 치사율을 보이는 용량)을 측정하여 본 발명의 화합물의 저독성을 증명하였다.
실시예 B: 유전 모델로서의 유효성
실험 동물의 돌연변이 및 식이요법에 대한 다양한 민감도는 비만 및 인슐린 내성과 관련된 인슐린 비의존 당뇨병 및 고지질혈증을 가지는 동물 모델을 발달시켰다.
유전적 마우스 모델 (ob/ob) (참고문헌: Diabetes 31(1): 1-6, 1982) 및 주커 랫트 (fa/fa) (Zucker rat)는 다양한 실험실에서 개발되어 상기 질병의 생리병리 상태를 잘 이해할 수 있도록 하였으며, 신규의 항당뇨 화합물의 유효성을 시험할수 있게 하였다 (참고문헌: Diabetes 32: 830-838, 1983).
ob/ob 마우스에서의 항당뇨 및 지질혈강하 효과
10주령 암컷 ob/ob 마우스 (Harlan)를 체내 시험에 사용하였다. 동물을 25℃에서 12시간의 명암 순환에 두었다. 마우스는 2g/l의 기저 고혈당을 가진다. 동물을 이들의 당혈증에 대하여 무작위로 선택하여 6개의 군을 형성하였다. 복강내 경로에 의해 시험될 화합물을 디메틸 설폭시드 (10%) 및 솔루톨 (15%)의 혼합물중에 녹여 4일 동안 1일에 두번 2.5㎖/㎏의 부피로 10㎖/㎏을 투여하였다. 경구로 4일 동안 1일에 두번 1% HEC의 2.5㎖/㎏의 부피로 투여되는 30㎖/㎏의 화합물을 시험하였다. 대조군은 처리된 군와 같은 조건에서 용매를 투여받았다. 생성물의 활성을 최종 투여 24시간후에 당혈증을 측정하고 매일 체중을 측정하여 평가하였다.
본 발명의 화합물은 기준 물질로 사용되는 로지글리타존으로 획득된 효과와 비교해볼 때, 당혈증을 감소시키는 아주 우수한 능력을 보였고, 체중에 따라 그다지 변화를 보이지 않았으나 로지글리타존은 동일한 조건에서 4일동안 +4%의 상단한 증가를 보였다. 또한, 체내 시험에서 부작용이 관찰되지 않았다.
예를 들어, 실시예 18의 화합물은 혈당량을 경구로 30mg/㎏ 투여될 경우에는 43% 감소시키고, 복강내로 10mg/kg 투여될 경우에는 45% 감소시켰다.
실시예 C: 약제학적 조성물
각각 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트 (실시예 18) 5mg의 1회분량을 함유하는 100개 정제용디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트 (실시예 18) 5g
밀 전분 20g
옥수수 전분 20g
락토오즈 30g
마그네슘 스테아레이트 2g
실리카 1g
히드록시프로필 셀루로오스 2g

Claims (25)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황 원자, 또는 CH2 또는 기(여기서, R'2는 R2와 추가 결합을 형성함)이며,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형 (C1-C6)인 디알킬아미노기이거나, R1 및 R2는 함께 옥소, 티옥소 또는 이미노기를 형성하고, R2가 R'2와 추가 결합을 형성하는 것이 가능하고,
    A는 (C1-C6)알킬렌 사슬이고, 여기서 CH2기는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자, NRa기 (여기서, Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임), 또는 페닐렌 또는 나프틸렌기로 치환될 수 있으며,
    B는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기이고, 이들 기는 R5기, 화학식(Ⅱ) 기, 또는 화학식(Ⅲ) 기로 치환되고,
    여기서, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, R5는 기(여기서, Z는 황 또는 산소원자이고, Z'는 OR 또는 NRR'기임)이고, R6은 기(여기서, Z"는 Z' 또는 R기임)이며,
    (여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이하며, 각각 R" 또는 -C(Me)2COOR"기이며, 여기서, R"는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C2-C6)알키닐기, 헤테로아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로아릴-(C2-C6)알키닐기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기임),
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 R, OR 또는 NRR'기 (여기서, R 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같음)이거나,
    R3 및 R4는 이들이 두 개의 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6 고리원의 고리를 형성하며,
    D는 벤젠 핵 (이 경우, X는 상기에서 정의된 기가 아님), 또는 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 핵이고, 이들 핵은 R, OR, S(O)nR, C(Z)R, , C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', , , (여기서, R, R' 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고, n은 0, 1 또는 2임), 시아노, 니트로 및 할로겐 원자로 부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    상기에서,
    A가 CH2기인 경우, B는 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기가 아니며,
    A 및 B기가 이들이 결합된 벤젠핵에서 서로에 대해 오르토 위치로 배치된 경우, B는 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)-알케닐렌기가 아니며,
    A가 기인 경우, B는 -CH2-COOH기가 아니며,
    아릴은 부분적으로 수소화될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐기이고,
    헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이시클릭 방향족으로서, 바이시클릭 헤테로아릴의 경우, 고리 하나에서 부분적으로 수소화될 수 있으며, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 바이시클릭 방향족이고,
    상기에서 정의된 아릴 및 헤테로아릴기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 카르복시, 포르밀, NRbRc (여기서, Rb 및 Rc는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임), 에스테르, 아미도, 니트로, 시아노, O-C(Me)2COOR" (여기서, R"는 상기에서 정의된 바와 같음) 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 옥소기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R3 및 R4가 모두 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, A가, CH2기가 헤테로 원자로 치환된 알킬렌기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, A가 에틸렌옥시기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, A가, CH2기가 페닐렌 또는 나프틸렌기로 치환된 알킬렌기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, X가 산소 또는 황 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, X가 CHR'2기이고, D가 피리딘 핵임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, B가 알킬 또는 알케닐기이고, 이들 기가 화학식(Ⅱ)의 기로 치환됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, B가 알킬 또는 알케닐기이고, 이들 기가 R5기로 치환됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, D가 치환되지 않은 벤젠핵임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, D가 아릴카르보닐기로 치환된 벤젠핵임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, D가 피리딘 핵임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, D가 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 핵임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 있어서, 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트, 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질리덴}말로네이트 또는 디에틸 2-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]벤질리덴}말로네이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 3-에톡시-3-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}프로판산, 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말론산, 디에틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 3-메톡시-3-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}프로판산, 3-에톡시-3-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}프로판산 또는 2-{4-[2-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말론산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  17. 제 1항에 있어서, 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-([1,1'-바이페닐]-4-일카르보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(1-나프토일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(3-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소-6-(3-피리딜-카르보닐)-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-클로로벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말론산, 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-나프토일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-3-메톡시-3-옥소프로판산 또는 메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-3-(메틸아미노)-3-옥소프로파노에이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  18. 제 1항에 있어서, 디메틸 2-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-(1-나프틸메틸)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트 또는 디메틸 메틸 2-{4-[2-(6-(4-클로로벤질)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  19. 제 1항에 있어서, 디메틸 2-{4-[2-(2-옥소[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리드-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]벤질}말로네이트 또는 2-{4-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리드-1-일)에톡시]벤질}말론산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  20. 제 1항에 있어서, 디메틸 2-{4-[2-(6-[히드록시(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트 또는 디메틸 2-{4-[2-(6-[히드록시(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  21. 제 1항에 있어서, 디메틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트, 디메틸 2-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트 또는 디메틸 2-{4-[2-(6-[[1,1'-바이페닐-4-일(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}말로네이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  22. 제 1항에 있어서, 3-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)프로필]페닐}-2-프로펜산, 3-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)프로필]페닐}-2-프로판산, 3-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로필]페닐}-2-프로펜산, 3-{4-[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로필]페닐}-2-프로판산, 메틸 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트, 메틸 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트, 메틸 3-{4-[2-(6-벤질-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트, 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트 또는 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
  23. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 출발물질로 사용하고, 이를 염기성 매질중에서 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고;
    화학식 (Ⅵ)의 화합물을 염기성 매질중에서 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물과 축합반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 이를 탄소상 팔라듐을 포함하는 촉매의 존재하에서 수소화시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나[화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물은 화학식(Ⅳ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅴ')의 화합물과의 직접적인 축합반응에 의하여 수득할 수 있음];
    화학식(Ⅵ)의 화합물을 호네르 에몬 반응 조건하에서 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물의 포스폰 화합물과 축합반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득하고, 이를 촉매 수소화시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득하거나;
    화학식(Ⅵ)의 화합물을 산염화물로 전환시키고, 이를 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물을 수득하고, 이를 Et3SiH를 포함하는 환원제로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하고;
    R'5 또는 R'6이 에스테르기인 화학식 (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) 또는 (I/e)의 화합물을 전체적으로 또는 부분적으로 가수분해시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/f)의 화합물의 겜-디카르복시화 (gem-dicarboxylated) 또는 헤미(hemi)카르복시화 화합물을 수득하고[화학식(Ⅵ)의 화합물을 탈카르복시화 조건하에 말론산과 축합반응시키고, 이를 환원하여 B"가 -CH2-CH2-COOH기인 화학식(I/f)의 화합물을 수득함으로써, B"가 -CH=CH-COOH기인 화학식(I/f)의 화합물을 화학식(Ⅵ)의 화합물로부터 직접 수득할 수 있음];
    화학식 (I/a) 내지 (I/f)의 화합물은 본 발명의 화합물 전부를 구성함을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    D, X, A, R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에 따른 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,
    Hal은 할로겐 원자이며,
    R'5 및 R'6은 COOH기를 제외한 제 1항에 따른 화학식 (I)에서 R5 및 R6에 대해 정의된 바와 같으며;
    B'는 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C5)알케닐기이고, 이들 기는 R'5기, 화학식(Ⅱ') 기 또는 화학식(Ⅲ') 기에 의해 치환되며, 여기서 R'5 및 R'6기는 COOH를 제외한 제 1항에 따른 화학식 (I)에서 R5 및 R6에 대해 정의된 바와 같으며, 는 제 1항에 따른 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
    B"는 제 1항에 따른 화학식 (I)에서 B에 대해 정의된 바와 같으나, 여기서, R5 및 R6중 하나 이상이 COOH이다.
  24. 삭제
  25. 디메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-에톡시]벤질}말로네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 또는 염기와의 부가염을 활성성분으로서 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 고혈당증 및 당뇨병의 치료, 예방 또는 이 둘 모두를 위한 약제학적 조성물.
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