CZ20022646A3 - Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik - Google Patents

Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik Download PDF

Info

Publication number
CZ20022646A3
CZ20022646A3 CZ20022646A CZ20022646A CZ20022646A3 CZ 20022646 A3 CZ20022646 A3 CZ 20022646A3 CZ 20022646 A CZ20022646 A CZ 20022646A CZ 20022646 A CZ20022646 A CZ 20022646A CZ 20022646 A3 CZ20022646 A3 CZ 20022646A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
ethoxy
formula
group
benzyl
Prior art date
Application number
CZ20022646A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Lesieur
Elodie Blanc-Delmas
Said Yous
Patrick Depreux
Gérald Guillaumet
Catherine Dacquet
Nigel Levens
Jean Albert Boutin
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of CZ20022646A3 publication Critical patent/CZ20022646A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

KONDENZOVANÉ AZOLOVÉ SLOUČENINY A JEJICH POUŽITÍ JAKO
ANTIDIABETIK
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků je obsahujících. Sloučeniny popsané v předloženém vynálezu jsou nové a mají speciální farmakologické vlastnosti, tzn. jsou výbornými antidiabetiky a hypolipidemiky. Ošetření diabetů ILtypu nezávislého na inzulínu je stále nedostatečné, přestože bylo na trh uvedeno velké množství perorálních antidiabetik určených k podpoře sekrece inzulínu a jeho účinku v periferních cílových tkáních.
Dosavadní stav techniky
Během posledních deseti let byla objevena skupina sloučenin s thiazolidindionovou strukturou (US 5 089 514, US 5 306 726), která vykazovala značenou antidiabetickou aktivitu ve formě podpory citlivosti vůči inzulínu v cílových periferních tkáních (kosterní svalstvo, játra, tukové tkáně) zvířecích modelů majících diabetes ILtypu nezávislý na inzulínu. U stejných zvířecích modelů tyto sloučeniny také snižují hladiny inzulínu a lipidů a indukují in vitro diferenciaci preadipocytových buněčných linií na adipocytové buněčné linie (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992,41, 393-398).
Ošetření preadipocytových buněčných linií thiazolidindionovým rosiglitazonem způsobuje indukci exprese specifických genů metabolismu lipidů, např. aP2 a adipsin, a také způsobuje indukci exprese transportérů glukózy GLUT1 a GLUT4, přičemž se předpokládá, že účinek thiazolidindionů pozorovaný in vivo může být zprostředkován tukovou tkání. Takový specifický účinek se dosáhne stimulací jaderných transkripčních faktorů: <peroxisome proliferator-activated receptor gamma> (PPAR γ2). Tyto sloučeniny jsou schopné obnovit citlivost vůči inzulínu v periferních tkáních, např. tukové tkáni nebo kosterním svalstvu (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321,1231-1245).
Nicméně sloučeniny s thiazolidindionovou strukturou (troglitazon, rosiglitazon), mají nepříznivé vedlejší účinky u lidí, včetně jatemích problémů (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
• · · · · ·
Velký počet antidiabetik má významné vedlejší účinky (hepatické, kardiální, hematopoetické), které omezují jejich dlouhodobé použití při ošetření diabetů II.typu.
Vývoj nových terapeutik, které jsou méně toxické a jsou dlouhodobě aktivní, je nesmírně důležitý v patologiích příslušných onemocnění.
Mimo to je u diabetiků často pozorována hyperlipidemie (Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93). Spojení hyperglykemie a hyperlipidemie zvyšuje riziko kardiovaskulárního onemocnění u diabetiků. Hyperglykemie, hyperlipidemi a obezita se staly moderními nemocemi světa projevujícími se spotřebou velkého množství jídla a chronického nedostatku pohybu.
Zvyšující se počet onemocnění umocňuje význam výzkumu nových terapeutik určených pro léčeních těchto onemocnění. Tudíž sloučeniny mající výbornou hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu, kdy nevykazují vedlejší účinky pozorované u thiazolidindionů, jsou velmi prospěšné při ošetření a/nebo profylaxi těchto patologických stavů a jsou indikovány zejména při ošetření diabetů ILtypu nezávislého na inzulínu kvůli redukci periferní inzulínové rezistence a normalizace regulace glukózy.
Vedle faktu, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, splňují také výše uvedená farmakologická kritéria a jsou výbornými antidiabetiky a hypolipidemiky.
Předložený vynález se především týká sloučenin obecného vzorce (I):
(I) ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH2 nebo CH ^jg substituent R'2 společně se substituentem R vytváří další vazbu), j
substituenty R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cejalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-(CiCójalkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, aryloxyskupinu, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupinu, ve které alkoxy část může být lineární nebo rozvětvená, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cé)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, ve které alkylové části jsou lineární nebo rozvětvené Cj-Có, nebo substituenty R1 a R2 společně vytvářejí oxoskupinu, thioxoskupinu nebo iminoskupinu,
O o dále je ještě možné, aby substituent R vytvářel se substituentem R' další vazbu,
A znamená (Ci-C6)alkylenový řetězec, ve kterém skupina CH2 mohou být nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku a síry, skupinou NRa (kde substituent Ra znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu) nebo fenylenovou nebo naftylenovou skupinou,
B znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R5, skupinou obecného vzorce (II):
(H) , nebo skupinou obecného
0Π) vzorce (III): K , přičemž v těchto skupinách:
- označuje 2222 vazbu, která je bud’jednoduchá nebo dvojná, C-Z'
- substituent R5 znamená skupinu Z , ve které Z znamená atom síry nebo atom kyslíku a Z' znamená skupinu OR nebo NRR',
C—Z
II
- a substituent R6 znamená skupinu Z , ve které Z” znamená skupinu Z' nebo R, (kde substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý substituent R” nebo -C(Me)2C00R, kde substituent R znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cgjalkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl(Ci-Cé)alkylovou skupinu, ve které může být alkylová část lineární nebo rozvětvená, aryl(C2-Cé)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, • · · · • ·
β · · · · · · • · · * ·
aryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-(Ci-C6)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, (C3Q)cykloalkylovou skupinu, (C3-Cg)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, nebo lineární nebo rozvětvenou (CiC6)polyhalogenalkylovou skupinu), substituenty R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu R, OR nebo NRR' (kde substituenty R a R' mají shora definovaný význam), nebo substituenty R3 a R4 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, pokud jsou substituenty připojeny ke dvěma sousedním atomům uhlíku, vytvářejí kruh mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, který může obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku,
D znamená:
R’2 benzenové jádro, přičemž v tomto případě X nemůže znamenat skupinu CH mající shora definovaný význam, nebo D znamená pyridinové, pyrazinové, pyrimidinové nebo pyridazinové jádro, přičemž tato jádra jsou nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými
OR skupinami vybranými ze skupiny sestávající se zR, OR, S(O)nR, C(Z)R, -Íh-R',
C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', C-N 0R’, ~N-C(Z)R', -N-C(Z)OR' (kde skupiny R, R' a Z mají shora definovaný význam a n je 0, 1 nebo 2), kyanoskupiny, nitroskupiny a atomů halogenu, kde pokud A znamená skupinu CH2, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou
-fí-NRR' (Ci-C6)alkylovou skupinu substituovanou skupinou Z ,
pokud jsou skupiny A a B, ve vztahu jedna k druhé, v ortho poloze na benzenovém jádře, ke kterému jsou připojeny, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)-C-Z'
II alkenylenovou skupinu substituovanou skupinou θ ,
-CHíA //pokud A znamená skupinu '—' , nemůže B znamenat skupinu -CH2-COOH, arylovou skupinou je míněna fenylová, naftylová nebo bifenylová skupina, přičemž skupiny mohou být částečně hydrogenovány, heteroarylovou skupinou je míněna jakákoliv mono- nebo bi-cyklická aromatická skupina obsahující 5 až 10 členů v kruhu, která může být částečně hydrogenována na jednom z kruhů v případě bicyklických heteroarylů, a která obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu kyslíku, dusíku a síry, kde takto definované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány 1 až 3 skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)alkylové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cé)alkoxyskupiny, karboxyskupiny, formylu, NRbRc (kde substituenty Rb a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu), ester, amidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, O-C(Me)2COOR (kde substituent R má shora definovaný význam) a atomy halogenu, jejich enantiomerů a diastereoizomerů a jejich adiční ch solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
Jako farmaceuticky přijatelné kyseliny mohou být uvedeny, ale není to nikterak limitováno, kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, mléčná, pyrohroznová, malonová, sukcinová, glutarová, fumarová, tartarová, maleinová, citrónová, askorbová, methansulfonová, kafrová, oxalová, atd.
Jako farmaceuticky přijatelné báze mohou být uvedeny, ale není to nikterak limitováno, hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, terc-butylamin, atd.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém substituenty R1 a R2 společně vytvářejí oxoskupinu.
Výhodná skupina pro substituenty R3 a R4 je atom vodíku.
Výhodně A znamená alkylenový řetězec, ve kterém skupina CH2 může být nahrazena heteroatomem.
Předložený vynález se především týká sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém A znamená ethylenoxyskupinu.
Výhodné skupiny D jsou benzenové jádro a pyridinové jádro.
Výhodné skupiny D zahrnují benzenové jádro a pyridinové jádro, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované, výhodně v poloze 6, a zejména skupinou C(Z)R (např. benzoyl, halogenbenzoyl, bifenylkarbonyl, naftoyl, alkoyl, pyridylkarbonyl, alkoxybenzoyl, alkylbenzoyl), R (např. benzyl, halogenbenzyl, alkylbenzyl, alkoxybenzyl,
-Oí-R' R.
bifenylmethyl, fenylvinyl), θ®· (např. (hydroxy)(fenyl)methyl), C=N—OR’ (např. (alkoxyimino)(fenyl)methyl, (hydroxyimino)(fenyl)methyl, (alkoxyR
I imino)(halogenfenyl)methyl), C(Z)NRR' (např. skupina CONHPh) nebo N C(Z)R' (např. skupina NHCOPh).
X výhodně znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo, pokud D znamená pyridinové jádro, skupinu CHR'2.
Výhodné skupiny B jsou následující:
- alkylové nebo alkenylové skupiny substituované skupinou obecného vzorce (III) a zejména alkylové skupiny substituované skupinou obecného vzorce (II), např.
^COOR
-(CH2)-QH
- skupina COOR' , kde index m je 1 nebo 2, a substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl, ^COOR -(CH2)—QH
- skupina COR’ , kde index m je 1 nebo 2, substituent R výhodně znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl, a substituent R' výhodně znamená arylovou skupinu, např. případně substituovaný fenyl, ^COOR
-(Ciy-QH
- nebo skupina CONHR1, kde index m je 1 nebo 2, a substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl,
- alkylové nebo alkenylové skupiny substituované substituentem R5 a zejména alkylové skupiny substituované skupinou R5, např. skupina -(Cfbjp-COOR, kde index p je 1, 2 nebo 3 a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, např. methyl nebo ethyl, arylovou skupinu, např. fenyl.
Ještě podrobněji se předložený vynález týká následujících sloučenin obecného vzorce (I):
diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát, di ethy 1-2 - {4 - [2-(2-oxo-1,3 -benzoxazol -3 (2B)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, 3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina,
2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, diethyl-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2/7)-y l)ethoxy]benzyliden} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát, diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
-methoxy-3 -oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)- yl)ethoxy]benzyl} propanová kyselina, ····
3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl} propanová kyselina,
2- {4- [2-(2 -oxo-1,3 -benzothiazol -3 (2//)-y l)ethoxy]benzy 1} malono vá kyselina, diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)propoxy]benzyliden}malonát, terc-butyl-methyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)_.yl)ethoxy]benzyliden}propandioát, férc-buty l-methyl-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)~yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy] benzyl }malonát dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)' yl)ethoxy] benzyl} malonát dimethyl-2- {4- [2-(6-benzyl-2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát,
3- {4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propenová kyselina, 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina, 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propenová kyselina, 3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina, dimetbyl-2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-ó]pyrid-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(l/7-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonát, methyl-3 - {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)~yl)ethoxy] fenyl} propanoát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát,
methyl-3-{4-(2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)- y l)ethoxy ] fenyl} propanoát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3 (277)-y l)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-(2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(l ,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3 (277)<yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-(2-(6-[(l,r-bifenyl]-4-ylmethyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)~yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(l-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)•,yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-(2-(6-(3 -chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(2-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-(2-(6-( 1 -naftylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-l,3-benzothiazol-3(277)-y l)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)<yl)ethoxy] benzyl} malonát,
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, »» ···· dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)~yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy] benzy 1} malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-y l)ethoxy] benzyl} malonát,
2- {4- [2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2/7)-yl)ethoxy] benzyl} -3-methoxy-3 oxopropanová kyselina, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(3-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl(methoxyirnino)methyl]-2-oxo-1,3benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
3- methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina, dimethyl-2- {4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2H)~
- yl)ethoxy]benzyl} malonát, methyl-3-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)'yl)ethoxy]fenyl} propanoát,
3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanová kyselina,
2- {4-[2-(l //-pyrrolo[2,3-Z?]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, methyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}-3(methylamino)-3 -oxopropanoát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy] benzyl} malonát, dimethyl-2-(4-{[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2H)~
-y 1 )ethy 1] amino} benzyl)malonát, dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-f'enylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(2/7)'y l)ethoxy] benzyl} malonát, ·«··
Enantiomery, diastereoizomery a také farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou nebo bází výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu spadají do rozsahu vynálezu.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačujícího se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (IV) jako výchozí látky:
(IV) *
kde R1, R2, X a D mají význam definovaný pro vzorec (I), která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (V):
(V) kde Hal znamená atom halogenu a A, R3 a R4 mají význam definovaný pro vzorec (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VI):
CHO (VI) kde A, D, X, R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný pro vzorec (I), která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VII): .R'5 (VH) /
CH, \2
R1 .6 ·»·· ·* *»** ·· ♦· • · · · » · · • * · · · • · · · · * • »· , ·» ·»»· kde substituenty R'5 a R'6 mohou mít jakýkoliv význam uvedený výše pro substituenty R5 a R6 s výjimkou skupiny COOH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/a) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R6 mají význam definovaný výše, která se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, např. palladia na aktivním uhlí, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/b), specifický případ sloučenin obecného vzorce (I):
(W>) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 mají význam definovaný výše, (je možné sloučeniny obecných vzorců (I/a) a (I/b) připravit přímou kondenzací sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V'):
(V) kde Hal znamená atom halogenu a A, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam),
99*9 • 9 9
9·
9 9
9 9 ·#» 9 • 9 *9 »9 * 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9 »9 ·*·· nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) kondenzuje za podmínek Homer-Emmonsovy reakce s odpovídající fosfonovou sloučeninou obecného vzorce (VIII):
Hal-CH2-B’ (Vm) kde Hal znamená atom halogenu a B'znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cs)alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2-C5)alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R'5, skupinou obecného
R’5 R'5 vzorce (II') nebo skupinou obecného vzorce (III') substituenty R'5 aR'6 a — mají shora definovaný význam,
R1 .6 , kde za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/c) kde D, X, A, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, která může být podrobena katalytické hydrogenací v přítomnosti např. palladia, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/d), specifický případ sloučenin obecného vzorce
kde D, A, X, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) konvertuje na odpovídající chlorid kyseliny, který se kondenzuje v přítomnosti např. sloučeniny palladia nebo cínu se sloučeninou obecného vzorce (IX):
R'3
Br—(IX) ^_R'6 kde substituenty R'5 a R'6 mají shora definovaný význam,
kde D, X, A, B', R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, která se podrobí působení redukčního činidla, např. EtaSiH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/e) kde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, kde sloučeniny obecného vzorce (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) nebo (I/e), ve kterých substituenty R'5 a R'6 znamenají esterové skupiny, mohou být zcela nebo částečně hydrolyzovány za vzniku odpovídajících gem-dikarboxylováných nebo hemikarboxylováných sloučenin obecného vzorce (I/f), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
D
(I/í)
kde D, X, A, R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam a B znamená skupinu mající shora definovaný význam uvedený u B, kde substituent R5 a/nebo R6 znamená(ají) skupinu COOH, (sloučeniny obecného (I/f), ve kterých B znamená skupinu -CH=CH-COOH, je možné získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce (VI) kondenzací kyseliny malonové za dekarboxylačních podmínek a jejich redukcí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/f), kde B znamená skupinu -CH2-CH2-COOH), sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/f) jsou celkovým souhrnem sloučenin podle předloženého vynálezu, přičemž sloučeniny mohou být čištěny standardními separačními technikami, konvertovány, pokud je třeba, na adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází a případně separovány na své izomery standardními separačními technikami.
Sloučeniny obecných vzorců (IV) a (V) jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odbornou veřejností pomocí standardními chemickými reakcemi nebo chemickými reakcemi popsanými v literatuře.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají výrazné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny vykazují zejména vynikající aktivitu při snižování hladin glukózy v krvi. Důsledkem těchto vlastností může být jejich terapeutické použití při ošetření a/nebo profylaxi hyperglykemie, dyslipidemie a zejména při ošetření diabetů ILtypu nezávislého na inzulínu, glukózové intolerance, poruch spojených se syndromem X (včetně hypertenze, obezity, inzulínové rezistence, ateroskleróze, hyperlipidemie), koronárního arteriálního onemocnění a další kardiovaskulárních onemocnění (včetně arteriální hypertenze, srdeční insuficience, venózní insuficience), renálních poruch (včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzivní nefrosklerózy), retinopatie, poruch spojených s aktivací endoteliálních buněk, psoriázy, syndromu polycystických ovárií, demence, diabetických komplikací a osteoporózy.
« ♦
• · · · · · ·· · ······
Mohou být také používány jako inhibitory aldos-reduktázy ke zlepšení kognitivních funkcí při demenci a komplikací způsobených diabetem, intestinálních zánětlivých poruch, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xantomu.
Aktivita těchto sloučenin je také doporučována pro ošetření a/nebo profylaxi jiných onemocnění, včetně diabetů I.typu, hypertriglyceridemie, syndromu X, inzulínové rezistence, dyslipidemie u diabetiků, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, arteriální hypertenze, srdeční insuficience a kardiovaskulárních onemocnění, zejména aterosklerózy.
Sloučeniny jsou dále indikovány pro použití při regulaci apetitu, zejména při regulaci příjmu potravy u subjektů, které trpí onemocněním jako např. obezita, anorexie, bulimie a mentální anorexie.
Obdobně mohou být sloučeniny používány v prevenci nebo ošetření hypercholesterolemie, obezity s prospěšnými účinky na hyperlipidemii, hyperglykemii, osteoporózu, glukózovou intoleranci, inzulínovou rezistenci nebo poruchy, při kterých je inzulínová rezistence sekundárním fyziopatologickým mechanismem.
Použití těchto sloučenin umožňuje redukci celkového cholesterolu, tělesné váhy, leptinové rezistence, plazmové glukózy, triglyceridů, LDL, VLDL a také neplazmových mastných kyselin. Sloučeniny mohou být používány společně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, nikotinovou kyselinou, cholestyraminu, colestipolu nebo probucolu a mohou být podávány společně nebo rozdílně za účelem vytvoření synergického účinku u ošetřovaných pacientů.
Dále sloučeniny vykazují aktivitu při rakovině a zejména hormon-dependentních rakovinách, např. rakovině prsu nebo tlustého střeva, a také vykazují inhibiční účinek vůči procesu angiogeneze implikované při takových patologiích.
Mezi farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být zejména zmíněny ty, které jsou vhodné pro perorální, parenterální, nazální, per- nebo trans-kutánní, rektální, perlinguální, oční nebo respirační podání a zvláště pak tablety nebo dražé, sublingvální tablety, taštičky, pakety, želatinové kapsle, glossetty, pastilky, čípky, krémy, masti, kožní gely a pitné nebo injikovatelné ampule.
Velikost dávky může být různá v závislosti na pohlaví, věku a hmotnosti pacienta, způsobu podání, charakteru terapeutické indikace nebo jakýchkoliv přidružených ošetření a pohybuje se v rozmezí od 0,1 mg do 1 g po dobu 24 hodin, přičemž může být aplikována v jediné nebo více podáních.
Následující příklady ilustrují předložený vynález a nemají ho nikterak limitovat. Následující přípravy meziproduktů slouží k syntéze meziproduktů používaných při syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Krok A: 4-(2-chlorethoxy)benzaldehyd
4-Hydroxybenzaldehyd (0,082 mol) se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,164 mol) a l-brom-2-chlorethan (0,246 mol). Směs se magneticky míchá po dobu 5 dnů při pokojové teplotě, pak se produkty v reakční směsi hydrolyzují v 500 ml vody, alkalizují 3 g pelet hydroxidu sodného a extrahují etherem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařování za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí zrychlenou chromatografií („flash chromatography“) ve směsi cyklohexanu a etheru (9:1) jako mobilní fázi. Následně se ze směsi odstraní rozpouštědla odpařováním za sníženého tlaku a z výsledného žlutého oleje se krystalizuje produkt, který se uchovává v desikátoru.
Teplota tání: 38-40°C.
Krok B: 4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Benzoxazolinon(0,024 mol) se rozpustí v dimethylformamidu a přidá se uhličitan draselný (0,047 mol). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 20 minut a pak se přidá sloučenina z kroku A (0,021 mol). Směs se magneticky míchá pod refluxem po dobu 80
minut. Reakční směs s produktem se hydrolyzuje v 150 ml vody, vakuově filtruje, čímž se získá výsledný precipitát, který se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (1:1). Teplota tání: 112-113°C.
Meziprodukt 2
4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí benzothiazolinonem.
Teplota tání: 118-120°C.
Meziprodukt 3
4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzaldehyd
Použije způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž v kroku A se l-brom-2chlorethan nahradí l-brom-3-chlorpropanem a benzoxazolinon se nahradí benzothiazolinonem.
Meziprodukt 4
4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Krok A: 6-benzoylbenzothiazolinon
Benzothiazolinon (10 g) a benzoová kyselia (9,7 g) se rozetřou v hmoždíři, pak se zavedou do baňky a přidá se kyselina polyfosforečná (100 g). Za mechanického míchání se směs zahřívá při teplotě 140°C po dobu 4 hodin, reakční směs s produktem se hydrolyzuje v ledu a výsledný precipitát se odstraní filtrací, promyje etherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (4:6).
Teplota tání: 190°C.
Krok B: 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije způsob přípravy meziproduktu 4, přičemž benzoxazolinon se nahradí sloučeninou podle kroku A.
• · ·»* ·
Teplota tání: 135-139°C.
Meziprodukt 5
4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2Z/)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 4, přičemž se vychází z benzoxazolinonu.
Teplota tání: 105-108°C.
Meziprodukt 6
4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-ó]pyrid-3(277)-yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí [l,3]oxazolo[4,5-ň]pyrid-2(3//)-onem.
Meziprodukt 7
4-[2-(177-pyrrolo[2,3-ň]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí
177-pyrrolo[2,3 -Z>]pyridinem.
Meziprodukt 8
4-[2-( 1 //-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzaldehyd
Použije se způsob přípravy meziproduktu 1, přičemž benzoxazolinon se nahradí l//-pyrrolo[2,3-c]pyridinem.
Příklad 1 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2/Y)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Meziprodukt 1 (1,20 g) se rozpustí v toluenu (80 ml), pak se přidá piperidin (0,02 ml), ledová kyselina octová (0,05 ml) a diethylmalonát (0,70 ml). Směs se zahřívá k varu po dobu 5 dnů, přičemž voda se odstraňuje azeotropickou destilací pomocí Dean-Starkovy aparatury. Směs se nechá vychladnout, toluen se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí zrychlenou chromatografií („flash chromatography“) ve směsi
999 *
I 9 9
99
9 9 «
99 9 9 dichlormethanu jako mobilní fázi. Dichlormethan se odstraní odpařením za sníženého tlaku a olej se krystalizuje z etheru, pevný podíl se izoluje filtrací a rekrystalizuje se ze směsi cyklohexanu a toluenu (5:5).
Teplota tání: 98-100°C.
Příklad 2 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Sloučenina podle příkladu 1 (6,7 g) se rozpustí ve směsi dioxanu a absolutního ethanolu (100 ml/20 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (0,5 g). Směs se magneticky míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku po dobu 76 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs rozpouštědel se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný olej se krystalizuje triturací v izopropyletheru a výsledný precipitát se rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (9:1).
Teplota tání: 68-70°C
Příklad 3
3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 2 (0,5 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (6,5 ml) a přidá se tetrahydrofuran (2 ml). Následně se reakční směs zchladí v ledové lázni a přidá se 2N hydroxid draselný (0,7 ml). Směs se magneticky míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Směs absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promyje vodou a extrahuje etherem (2 x 50 ml). Vodná fáze se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dokud pH není 1, pak se směs extrahuje etherem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, čímž se získá olej.
Příklad 4
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Sloučenina podle příkladu 2 (1,5 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Do reakční směsi se přidá 2N hydroxid sodný (8 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C v ledové ft«flfl • ♦ ·
* · • r » · • · • · ·» · • · · * ♦ * * » * «
C · · • fl ·*<· lázni. Směs se magneticky míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Tetrahydrofuran se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promyje 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby pH bylo 1, a dále extrahuje etherem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný olej se krystalizuje z izopropyletheru a výsledný precipitát se rekrystalizuje z cyklohexanu.
Teplota tání: 118-120°C.
Příklad 5 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 2.
Teplota tání: 113-114°C.
Příklad 6 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (27/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 2 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem
Teplota tání: 144-146°C.
Příklad 7 diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 2, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 5, čímž se získá olej.
Příklad 8 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Sloučenina podle příkladu 6 (3 g) se rozpustí ve směsi methanolu a dioxanu (50 ml/50 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (0,75 g). Směs se magneticky míchá pod atmosférou vodíku po dobu 5 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs • · methanolu a dioxanu se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se krystalizuje z izopropyletheru.
Teplota tání: 67-70°C.
Příklad 9
-methoxy-3 -oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (277)-yl)ethoxy]benzyl} propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 8 (0,5 g) se rozpustí v methanolu (30 ml) a přidá se hydroxid draselný (0,07 g), který se předem rozpustí v methanolu. Směs se magneticky míchá po dobu 1 týdne při pokojové teplotě. Methanol se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a výsledný zbytek se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby pH bylo 1. Směs se extrahuje etherem (2 x 30 ml), po sušení síranem hořečnatým se organická fáze odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se precipituje v etheru a vzniklý precipitát se odfiltruje.
Teplota tání: 30-35°C.
Příklad 10
3-ethoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 7 (0,85 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (20 ml) a reakční směs se chladí v ledové lázni. Přidá se hydroxid draselný (0,10 g) a směs se magneticky míchá po dobu 90 hodin při pokojové teplotě. Absolutní ethanol se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se promyje ve 20 ml vody a extrahuje etherem (2 x 30 ml). Vodná fáze se okyselí roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby pH bylo 1. Směs se extrahuje etherem (2 x 30 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ether se odstraní odpařováním za sníženého tlaku, čímž se získá olej.
Příklad 11
2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Sloučenina podle příkladu 7 (1 g) se rozpustí ve směsi absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu (13 ml/2 ml). Do reakční směsi zchlazené na teplotu 0°C v ledové lázni se přidá 2N hydroxid sodný (2,5 ml). Směs se magneticky míchá po dobu 48 hodin. Směs absolutního ethanolu a tetrahydrofuranu se odstraní odpařování za sníženého tlaku a výsledný zbytek se smíchá s roztokem kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH bylo 1, a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ethylacetát se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se vakuově filtruje a výsledný precipitát se promyje etherem a následně rekrystalizuje z acetonitrilu.
Teplota tání: 179-181°C.
Příklad 12 diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)propoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 3.
Příklad 13 diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 2, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 12.
Příklad 14
2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)propoxy]benzyl}malonová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 4, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 13.
Příklad 15
Zerc-butyl-methy 1-2 - {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol -3 (2//)-yl)ethoxy]benzyliden}propandioát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 2 a diethylmalonát se nahradí Zerc-butyl-methylmalonátem.
Příklad 16 /erc-butyl-methyl-2- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2/Y)-yl)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 2, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 15, čímž se získá olej.
Příklad 17 dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 4 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Teplota tání: 167-170°C.
Příklad 18 dimethyl-2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2í/)-y l)ethoxy]benzy 1} malonát
Sloučenina podle příkladu 17 (3,7 g) se rozpustí ve směsi methanolu, tetrahydrofuranu a dioxanu (10 ml/30 ml/30 ml) přidá se palladium na aktivním uhlí (0,9 g). Směs se magneticky míchá pod atmosférou vodíku při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs rozpouštědel se odstraní za sníženého tlaku. Získaný produkt se rekrystalizuje z izopropyletheru.
Teplota tání: 65-67°C.
Příklad 19 dimethyl-2- {4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 18 (0,7 g) se rozpustí v trifluoroctové kyselině (1,6 ml).
Pak se přidá triethylsilan (0,5 ml) a směs se magneticky míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů při pokojové teplotě, hydrolyzuje a extrahuje etherem (2 x 30 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpařuje za sníženého tlaku, pak se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi cyklohexanu a ethylacetátu (8:2) jako mobilní fázi.
Teplota tání: 78-81°C.
·· ····
Příklad 20 dimethyl-2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (277)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 5 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Teplota tání: 173-176°C.
Příklad 21 dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 20.
Příklad 22 dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 19, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 21.
Teplota tání: 73-75°C.
Příklad 23
- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (27/)-yl)ethoxy] fenyl} -2-propeno vá kyselina
Meziprodukt 1 (1 g) se rozpustí ve směsi toluenu a dioxanu (10 ml/20 ml). Přidá se kyselina malonová (0,92 g) a a-pikolin (0,87 ml). Směs se magneticky míchá v olejové lázni při teplotě 70-80°C po dobu 72 hodin. Směs toluenu a dioxanu se odstraní odpařováním za sníženého tlaku. Výsledný olej se promyje 0,lN roztokem uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Vodná fáze se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH bylo 1, a takto vzniklý precipitát se odfiltruje pod vakuem, promyje petroletherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (4:6). Teplota tání: 199-200°C.
·· · ·
Příklad 24
- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2//)-yl)ethoxy]fenyl} -2-propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 23 (0,45 g) se rozpustí ve směsi methanolu a dioxanu (10 ml/20 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (0,14 g). Směs se magneticky míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku po dobu 16 hodin. Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací a směs methanolu a dioxanu odpařováním za sníženého tlaku. Zbylý olej se precipituje v etheru, výsledný precipitát se izoluje filtrací a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (5:5).
Teplota tání: 147-148°C.
Příklad 25
- {4-[2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (277)-yl)ethoxy] fenyl} -2-propenová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 23, přičemž se vychází z meziproduktu 2, ale po okyselení vodné fáze 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH bylo 1, se směs extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a ethylacetát se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný pevný precipitát se vakuově filtruje, promyje etherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (8:2).
Teplota tání: 199-201°C.
Příklad 26
3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 24, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 25, ale po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se výsledný pevný precipitát vakuově filtruje s etherem a rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a toluenu (7:3).
Teplota tání: 168-170°C.
Příklad 27 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo[l ,3]oxazolo[4,5-ů]pyrid-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 6 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
• · · · · · ·· ····
Příklad 28 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-ó]pyrid-3(2H)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 27, čímž se získá olej.
Příklad 29 dimethyl-2-{4-[2-(l/7-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 7 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Příklad 30 dimethyl-2- {4-[2-( 177-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 29, čímž se získá olej.
Příklad 31 methyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)ethoxy]fenyl}propenoát
Pod atmosférou dusíku se rozpustí 1,8 ekvivalentů hydridu sodného v THF. Po kapkách při teplotě 0°C se přidá 1,4 ekvivalentů methylfosfonoacetátu. Reakční směs se míchá 15 až 20 minut, pak se přidá 1 ekvivalent meziproduktu 4. Po 24 hodinách se směs hydrolyzuje 100 ml vody a filtruje. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 144-146°C.
Příklad 32 methyl-3 - { 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2Z/)-yl)ethoxyj fenyl }propanoát
Sloučenina podle příkladu 31 se rozpustí ve směsi methanolu a dioxanu a přidá se katalytické množství palladia na aktivním uhlí. Reakce se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku 6 až 15 hodin. Pak se odfiltruje palladium na aktivním uhlí a rozpouštědla se odstraní odpařování za vakua. Výsledný zbytek se rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 74-77°C.
Příklad 33 dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 21 se rozpustí v methanolu a přidá se 0,25 ekvivalentů borohydridu sodného. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se methanol odpaří za vakua a výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako mobilní fázi. Tímto způsobem připravená požadovaná sloučenina se rekrystalizuje z izopropyletheru.
Teplota tání: 84-87°C.
Příklad 34 methyl-3 - {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3 -benzoxazol-3 (2/7)-yl)ethoxy]benzyl} -2-propenoát Použije se způsob podle příkladu 31 a meziprodukt 4 se nahradí meziproduktem 5.
Teplota tání: 170-173°C.
Příklad 35 methyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}propanoát
Použije se způsob podle příkladu 32, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 34.
Teplota tání: 100-103°C.
Příklad 36 dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 33, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 18.
• · · ·
• · • · ·· ··· ··<·
Teplota tání: 153-156°C.
Příklad 37 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Krok A: 6-(2-chlorbenzoyl)-l,3-benzothiazol-2(37/)-on
Použije se způsob přípravy meziproduktu 4, krok A, a benzoová kyselina se nahradí 2-chlorbenzoovou kyselinou.
Krok B: dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Sloučenina připravená podle kroku A se rozpustí v DMF a přidají se 2 ekvivalenty uhličitanu draselného. Po 20 minutovém míchání při teplotě 80°C se přidá 1,2 ekvivalentů dimethyl-2-[4-(2-chlorethoxy)benzyliden]malonátu a reakce se zahřívá po dobu 12 hodin. Reakční směs se pak hydrolyzuje ve vodě, filtruje a výsledný precipitát se rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 145-149°C.
Příklad 38 dimethyl-2- {4- [2-(6 - [(methoxy imino)(fenyl)methyl] -2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy] benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 18 se rozpustí v minimálním množství methanolu a postupně se přidají 4 ekvivalenty O-methylhydroxylaminu předem rozpuštěného v několika mililitrech vody a 4,5 ekvivalentů pyridinu. Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 24 hodin, pak hydrolyzuje ve vodě a filtruje. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z methanolu.
Teplota tání: 68-72°C.
···· • · ·
Příklad 39 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí kyselinou nikotinovou. K rekrystalizací se používá methanol.
Teplota tání: 130-134°C.
Příklad 40 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Sloučenina podle příkladu 37 se rozpustí ve směsi methanolu, THF a dioxanu a přidá se katalytické množství palladia na aktivním uhlí. Reakce se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku. Palladium na aktivním uhlí se odfiltruje a rozpouštědla se odpařují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promývá v izopropyletheru a magneticky míchá. Výsledný precipitát se odfitruje a rekrystalizuje z methanolu.
Teplota tání: 104-108°C
Příklad 41 dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 3-chlorbenzoovou kyselinou.
Teplota tání: 234-238°C.
Příklad 42 dimethyl-2-{4-[2-(6-([l,l'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí [l,l'-bifenyl]-4-karboxylovou kyselinou.
Teplota tání: 168°C.
• ·
9 ·· · ·
Příklad 43 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)z-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku se A 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 4-chlorbenzoovou kyselinou.
Teplota tání: 234-238°C.
Příklad 44 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)•yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 38 a (9-methylhydroxylamin se nahradí hydroxylamin-hydrochloridem.
Teplota tání: 161-162°C.
Příklad 45 dimethyl-2- {4-[2-(6-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 42.
Teplota tání: 95-96°C.
Příklad 46 dimethyl-2-{4-[2-(6-butyryl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí kyselinou máselnou. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije směs ethylacetátu a cyklohexanu.
Teplota tání: 154-155°C.
* 9 • · · W
Příklad 47 dimethyl-2-{4-[2-(6-(l-naftoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí kyselinou naftoovou.
Teplota tání: 143-144°C.
Příklad 48 dimethyl-2-{4-[2-(6-([ 1, r-bifenyl]-4-ylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl }malonát
Sloučenina podle příkladu 45 se rozpustí v 15 až 20 ekvivalentech trifluoroctové kyseliny a přidají se 2,5 ekvivalenty triethylsilanu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 až 72 hodin, pak se hydrolyzuje vodou a extrahuje etherem. Organické fáze se spojí, suší síranem sodným, odpařují za vakua a výsledný zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 122°C.
Příklad 49 dimethyl-2- {4- [2-(6-( 1 -naftoyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 47. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije izopropylether.
Teplota tání: 62-63°C.
Příklad 50 dimethyl-2-{4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-y l)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 41. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije izopropylether.
Teplota tání: 90-94°C.
• 9
Příklad 51 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//j-yljethoxy ] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 40. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije petrolether.
Teplota tání: 92-96°C.
Příklad 52 dimethyl-2-{4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 50. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije petrolether.
Teplota tání: 82-86°C.
Příklad 53 dimethyl-2-{4-[2-(6-butyryl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 46. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 74-75°C.
Příklad 54 dimethyl-2- {4-[2-(6-( 1 -naftylmethyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 49. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije toluen.
Teplota tání: 120-122°C.
Příklad 55 dimethyl-2-{4-[2-(6-butyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát ·♦#·
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 53. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije hexan.
Teplota tání: 73-74°C.
Příklad 56 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 39. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 129-134°C.
Příklad 57 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2H)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 43. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 80-85°C.
Příklad 58
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 11, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 18.
Příklad 59 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)- yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 4-methoxybenzoovou kyselinou. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije ethylacetát.
Teplota tání: 144-145°C.
• ♦ ·· fl···
Příklad 60 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 70. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije hexan.
Teplota tání: 87°C.
Příklad 61 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 59.
Teplota tání: 114-117°C.
Příklad 62 dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 57. Čištění se provádí na silikagelu.
Teplota tání: 40-45°C.
Příklad 63
2-{4-[2-(6-benzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}-3-methoxy-3oxopropanová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 9, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 18.
Příklad 64 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(2-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonát ····
44 • · · · • to · • · to · • · · ·« ····
Použije se způsob podle příkladu 68, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 37. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 142-146°C.
Příklad 65 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(3-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3 (2/7)-yl)ethoxy] benzy 1} malonát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 50.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 121-125°C.
Příklad 66 dimethyl-2- {4-[2-(6-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 61. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 112-113°C.
Příklad 67 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftylmethyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2í/)- yl)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 60. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 104-105°C.
Příklad 68 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(3-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Sloučenina podle příkladu 41 se rozpustí v minimálním množství methanolu, pak se postupně přidají 4 ekvivalenty O-methylhydroxylaminu předem rozpuštěného v pár mililitrech vody a 4,5 ekvivalenty pyridinu. Reakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 24 hodin a hydrolyzuje vodou a filtruje. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z acetonitrilu. Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 78-82°C > 200°C.
Příklad 69 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(4-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(27/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 68, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 43.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 118-121 °C pak při 158-162°C.
Příklad 70 dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí 2-nafitoovou kyselinou. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije ethylacetát. Teplota tání: 164°C.
Příklad 71 dimethyl-2- {4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 45.
Teplota tání: 63-64°C.
Příklad 72 dimethyl-2-{4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3 (2/7)-yl)ethoxy]benzy liden} malonát ftft » · ft ftft »···
I ft · ·· ··· ·
Použije se způsob podle příkladu 68, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 42. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 131-132°C.
Příklad 73 dimethyl-2-{4-[2-(6-[(2-chlorfenyl)(methoxyimino)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 40.
Teplota tání: rozložení látky nastává při teplotě 92-95°C.
Příklad 74
3-methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(17/-pyrrolo[2,3-6]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 30 se rozpustí v 5 ml methanolu a 3 ml THF. Směs se ochladí na teplotu 0°C a po kapkách se přidá 0,44 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Po
1,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědla odstraní odpařováním za sníženého tlaku a výsledný zbytek se promývá vodou a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje a odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promývá v minimálním množství ethylacetátu a precipituje pentanem, čímž se po filtraci získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 120-122°C.
Příklad 75 dimethyl-2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)- yl)ethoxy] benzyl {malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 76.
Teplota tání: 90-94°C.
·♦ ·« ) · · « ··> ·»φφ ·♦ ····
Příklad 76 dimethyl-2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37.
Teplota tání: 186-190°C.
Příklad 77
3-{4-[2-(6-(benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/Y)-yl)ethoxy]fenyl}propanová kyselina
Sloučenina podle příkladu 78 se rozpustí ve směsi methanolu a THF a po kapkách se přidají 1,2 ekvivalenty hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a odpařuje. Výsledný zbytek se promývá vodou a extrahuje etherem (2x). Vodná fáze se okyselí 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledný precipitát se odfiltruje a rekrystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 158-163°C.
Příklad 78 methyl-3 - {4- [2-(6-benzyl-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy] fenyl} propanoát
Použije se způsob podle příkladu 48, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 32. Jako rozpouštědlo k rekrystalizaci se použije methanol.
Teplota tání: 71-75°C.
Příklad 79 methyl-3-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/y)•yl)ethoxy ] fenyl} propanoát
Použije se způsob podle příkladu 38, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 32.
Příklad 80
3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)ethoxy]fenyl}propanová kyselina ·»·· «0 «0*·
Použije se způsob podle příkladu 77, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 32. Jako rozpouštědlo k rekrystalizací se použije směs cyklohexanu a toluenu. Teplota tání: 169-173°C.
Příklad 81
2-{4-[2-(17/-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina
Sloučenina podle příkladu 30 (274 mg) se rozpustí v 5 ml methanolu, 2,5 ml THF a 5 ml vody. Přidá se 2M roztok hydroxidu sodného (1,8 ml) a reakční směs se míchá po dobu 4 dnů při pokojové teplotě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a výsledný zbytek se promývá vodou a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se ochladí na teplotu 0°C a okyselí 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové a výsledná pevná látka se odfiltruje. Teplota tání: 182-184°C.
Příklad 82 methyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}-3(methylamino)-3-oxopropanoát
Sloučenina podle příkladu 63 se rozpustí v bezvodém dichlormethanu, pak se přidá
1,5 ekvivalentu thionylchloridu a směs se zahřívá pod refluxem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se pak ochladí v ledové lázni a vrchem chladiče se přidá 1,2 ekvivalentů methylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí roztokem uhličitanu sodného, vodou a filtrují, suší síranem hořečnatým a odpařují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako mobilní fázi. Výsledný požadovaný produkt se rekrystalizuje ze směsi toluenu a cyklohexanu.
Teplota tání: 162-164°C.
Příklad 83 dimethyl-2- {4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (27/)-yl)ethoxy] benzyl} malonát
4 ··» 9<t • t
• Φ » • • • • ·
• * • · • Φ •
• « φ • Φ Φ • • • •
• 4 »·· Φ· • »·
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 84.
Teplota tání: 104-109°C.
Příklad 84 dimethyl-2-{4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37.
Teplota tání: 102-105°C.
Příklad 85 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6[2-fenylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát Krok A: 6-nitro-l,3-benzothiazol-2(3/7)-on
Benzothiazolinon (0,1 mol) se rozpustí v 100 ml anhydridu kyseliny octové a roztok se ochladí na teplotu -10°C. Po kapkách se přidá kyselina dusičná (10 ml) a reakce se míchá po dobu 2 hodin. Výsledný precipitát se odfitruje a promyje vodou a čistí chromatografii ve směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako mobilní fázi, čímž se získá požadovaný produkt, který se rekrystalizuje z ethanolu.
Teplota tání: 248-253°C.
Krok B: 6-amino-l,3-benzothiazol-2(377)-on
Sloučenina podle kroku A (0,036 mol) se rozpustí v 90 ml methanolu a postupně se přidá 2,5 g palladia na aktivním uhlí a 18 g mravenčanu amonného. Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 18 hodin. Přidá se dioxan (40 ml) a vrefluxu se pokračuje dalších 24 hodin. Palladium na aktivní uhlí se odfiltruje a reakční směs se koncentruje, výsledný precipitát se odfiltruje a filtrát se odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promývá IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Vodná fáze se alkalizuje 10% roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se suší a poté odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný precipitát se rekrystalizuje z acetonitrilu.
····
• · ···· ·· · · • · · · · · • · · · * • · · · · · • · · · · •· · ·· ·«··
Teplota tání: 220-224°C.
Krok C: 6-(2-fenylethenyl)-l,3-benzothiazol-2(3/7)-on
Sloučenina podle kroku Β (1 g) se rozpustí VHBF4 (10 ml) a směs se ochladí na teplotu 0°C. Pak se přidá předem rozpuštěný NaNO2 (0,44 g) ve vodě a reakce se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny. Výsledný precipitát se odfiltruje a promyje etherem, smíchá s BF3 (4,5 mmol) a octanem palladnatým (0,2 mmol) a před přidáním 15,1 ml bezvodého dioxanu se zavede pod atmosféru dusíku. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při pokojové teplotě, hydrolyzuje 50 ml vody a extrahuje etherem (2 x 30 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým a odpařuje za sníženého tlaku. Výsledný precipitát se promyje izopropyletherem a rekrystalizuje z methanolu.
Teplota tání: 179°C.
Krok D: dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-fenylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(2J7)-yl)ethoxy]benzyliden} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází ze sloučeniny podle kroku C.
Teplota tání: 90°C.
Příklad 86 dimethyl-2-(4-{[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethyl]amino}-benzyliden)malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází z thiazolinonu a dimethyl-2-{4-[2-chlorethoxy]benzyliden}malonát se nahradí dimethyl-2-{4-[(2chlorethyl)amino]benzyliden}malonátem.
Příklad 87 dimethyl-2-(4- {[2-(6-benzoy 1-2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethyl]amino} benzyliden)malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází z meziproduktu 4 v kroku A a dimethyl-2-{4-[2-chlorethoxy]-benzyliden}malonát se nahradí dimethyl-2{4-[(2-chlorethyl)amino]benzyliden}malonátem.
• · · · · · ♦ · · « • · · ♦ * · · * • · · · · · ··· · • · · · · · · · · ·· · · · · · · · · ····
Příklad 88 dimethyl-2-(4-{[2-(6-benzoy 1-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethyl]amino}benzyl)malonát
Použije se způsob podle příkladu 40, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 87.
Příklad 89 dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-fenylethenyl]-l,3-benzothiazol-3(2//)yl)ethoxy] benzyl} malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 v kroku B, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 85 a dimethyl-2-{4-[2-chlorethoxy]benzyliden}malonát se nahradí dimethyl-2- [4-(2-chlorethoxy)benzyl] malonátem.
Teplota tání: 103-107°C.
Příklad 90 dimethyl-2-{4-[2-(6-(3-methylbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)yl)ethoxy]benzyliden}malonát
Použije se způsob podle příkladu 37 a 2-chlorbenzoová kyselina se nahradí 3-methylbenzoovou kyselinou v kroku A.
Teplota tání: 153-154°C.
Příklad 91 ethyl-2-benzoyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2propenoát
Směs obsahující 5 g meziproduktu 4, 2,14 ml ethylbenzoylacetátu, 0,05 ekvivalentů pyridinu a 0,15 ml ledové kyseliny octové v 200 ml bezvodého toluenu se zahřívá pod refluxem po dobu 40 hodin. Tvořící se voda se odstraní azeotropickou destilací v DeanStarkově aparatuře. Poté se reakční směs filtruje a filtrát se odpařuje za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se čistí chromatografií ve směs ethylacetátu a cyklohexanu (3:7) jako mobilní fázi, promývá diizopropyletherem a rekrystalizuje z toluenu.
···· · ·· ···· • · · · « · • · β · · ·· ·· • · · · • 9 · • · · • · ·· · ·
Teplota tání: 189-190°C.
Příklad 92 ethyl-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}-3-oxo-3fenylpropenoát
Sloučenina podle příkladu 91 se rozpustí v 45 ml směsi ethanolu (95%), dioxanu a THF (1:4:4), zavede se vakuum a směs se umístní pod atmosféru vodíku. Reakční směs se míchá po dobu 4,5 hodiny, filtruje a fitrát se odpařuje za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se čistí chromatografií ve směsi ethylacetátu a cyklohexanu (3:7) jako mobilní fázi, promývá diizopropyletherem a rekrystalizuje ze směsi toluenu a cyklohexanu.
Teplota tání: 93-95°C.
Příklad 93 dimethyl-2- {4-[2-( 1 JT-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyliden} -malonát
Použije se způsob podle příkladu 1, přičemž se vychází z meziproduktu 8 a diethylmalonát se nahradí dimethylmalonátem.
Příklad 94 dimethyl-2- {4-[2-(17/-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl} -malonát
Použije se způsob podle příkladu 18, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 93.
Příklad 95
3-methoxy-3-oxo-2-{4-[2-(l77-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzylpropanová kyselina
Použije se způsob podle příkladu 74, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 94.
Příklad 96
2- {4-[2-( 1H-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina • · ···· ·ϋ · · • · · · · * · · · * • · · · · · · » ··· ··· ··· ·· ··· ·« · ·· ····
Použije se způsob podle příkladu 81, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 94.
Příklad 97 methyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}-3-[2(methylamino)fenyl] -3 -oxopropanoát
Použije se způsob podle příkladu 37, přičemž v kroku A se 2-chlorbenzoová kyselina nahradí benzoovou kyselinou a v kroku B se dimethyl-2-[4-(2chlorethoxy)benzyliden} malonát nahradí methyl-2-[4-(2-chlorethoxy)benzyl]-3-[2(methylamino)-fenylem] -3 -oxopropanoátem.
Příklad 98 methyl-3-{4-[2-(l/Y-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-propenoát
Použije se způsob podle příkladu 31a produkt podle přípravy meziproduktu 4 se nahradí produktem podle přípravy meziproduktu 7.
Příklad 99 methyl-3- {4-[2-(177-pyrrolo[2,3-ů]pyrid-1 -yl)ethoxy]fenyl} -propanoát
Použije se způsob podle příkladu 32, přičemž se vychází ze sloučeniny podle příkladu 98.
Farmakologická studie
Příklad A
Studie akutní toxicity
Akutní toxicita byla stanovena na základě perorálních aplikací skupinám, kde každá skupina zahrnovala 8 myší (26 ± 2 gramy). Zvířata byla sledována v pravidelných intervalech v průběhu prvního dne a denně po dobu 2 týdnů po ošetření. Byla stanovena ·· ··· · ·· ·· • · · · · * · * · ♦ • « · · · · · » • · · · · · · · · · ··· ··· ··· • · ··· ·· · · · «··· hodnota LD50 (dávka, která způsobí 50% úhyn zvířat) a tato hodnota demonstrovala nízkou toxicitu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklad B
Účinnost na genetických modelech
Mutace u laboratorních zvířat a také rozdílné citlivosti k potravinovým režimům umožňovaly vyvinutí zvířecích modelů majících diabetes nezávislý na inzulínu a hyperlipidemii spojenou s obezitou a inzulínovou rezistencí.
Různými laboratořemi byly vyvinuty genetické myší modely (ob/ob) {Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) a Zucker (fa/fa) potkani za účelem fyziopalogického zkoumání takových onemocnění a testování účinnosti nových antidiabetik {Diabetes, 1983, 32, 830-838).
Antidiabetický a hypolipidemický účinek u myší ob/ob
Pro in vivo testy byly používány samičí myši ob/ob staré 10 týdnů (Harlan). Zvířata byla uchovávána ve 12 hodinovém cyklu světla a tmy při teplotě 25°C. Myši měly bazální hyperglykemii 2 g/l. Zvířata byla náhodně rozdělena do skupin po šesti za základě jejich glykemie. Sloučeniny testované intraperitoneálním způsobem byly rozpuštěny ve směsi dimethylsulfoxidu (10%) a solutolu (15%), aby mohly být aplikovány v 10 mg/kg v objemu 2,5 ml/kg dvakrát denně po dobu 4 dnů. Způsobem per os byly sloučeniny testovány v dávce 30 mg/kg v objemu 2,5 mg/kg 1% HEC dvakrát denně po dobu 4 dnů. Kontrolním skupinám bylo za stejných podmínek jako u ošetřovaných skupin podáno rozpouštědlo. Aktivita produktů byla stanovena měřením glykemie 24 hodin po konečné aplikaci a měřením denní tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu projevovaly dobrou schopnost snižovat glykemii, která je srovnatelná s účinky získanými rosiglitazonem, jenž byl používán jako referenční látka. Nicméně byly pozorovány nevýznamné rozdíly v tělesné hmotnosti, kde za stejných podmínek vykazoval rosiglitazon přírůstek +4% v průběhu 4 dnů. Dále nebyly během in vivo testů pozorovány vedlejší účinky.
·· ···· · · ·· • ♦ · · · · · • · · · · · • · · · · · ι«· β · · · · ·
Jako příklad lze uvést sloučeninu podle příkladu 18, která podstatně snižovala glykemii z 43%, pokud byla aplikována v dávce 30 mg/kg per os, a z 45%, pokud byla aplikována i.p. v dávce 10 mg/kg.
Příklad C
Farmaceutický přípravek
1000 tablet, kde každá obsahuje dávku 5 mg dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonátu (příklad 18) 5 g pšeničný škrob 20 g kukuřičný škrob 20 g laktosa 30 g stearát hořečnatý 2 g oxid křemičitý 1 g hydroxypropylcelulosa 2 g

Claims (25)

1. Sloučeniny obecného vzorce (I):
ve kterém
R'2
I
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH2 nebo CH (j^g substituent R'2 společně se substituentem R2 vytváří další vazbu), substituenty R1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cď) alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-(C]Có)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, aryloxyskupinu, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupinu, ve které alkoxy část může být lineární nebo rozvětvená, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, ve které alkylové části jsou lineární nebo rozvětvené Cj-Cď, nebo substituenty R1 a R2 společně vytvářejí oxoskupinu, thioxoskupinu nebo iminoskupinu,
9 9 dále je ještě možné, aby substituent R vytvářel se substituentem R' další vazbu,
A znamená (Ci-Cójalkylenový řetězec, ve kterém skupina CH2 mohou být nahrazena heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku a síry, skupinou NRa (kde substituent Ra znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylovou skupinu) nebo fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, ···· · ·· ···· ·· ·· *·· ·· · 4»»» ·· ··· ·· 9 99 «···
B znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R5, skupinou obecného vzorce (II):
R
R6 (Π) , nebo skupinou obecného (Hl) vzorce (III): K , přičemž v těchto skupinách:
- označuje vazbu, která je buď jednoduchá nebo dvojná,
C-Z' 11
- substituent R5 znamená skupinu Z , ve které Z znamená atom síry nebo atom kyslíku a Z' znamená skupinu OR nebo NRR',
C—Z
II
- a substituent R6 znamená skupinu Z , ve které Z znamená skupinu Z' nebo R, (kde substituenty R a R', které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý substituent R nebo -C(Me)2C00R, kde substituent R znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (C2-Cg)alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl(Ci-Cg)alkylovou skupinu, ve které může být alkylová část lineární nebo rozvětvená, aryl(C2-C6)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, aryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-(Ci-C6)aIkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkenylovou skupinu, ve které může být alkenylová část lineární nebo rozvětvená, heteroaryl-(C2-C6)alkynylovou skupinu, ve které může být alkynylová část lineární nebo rozvětvená, (C3Cg)cykloalkylovou skupinu, (C3-C8)cykloalkyl-(Ci-Cg)alkylovou skupinu, ve které alkylová část může být lineární nebo rozvětvená, nebo lineární nebo rozvětvenou (CiCójpolyhalogenalkylovou skupinu), substituenty R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu R, OR nebo NRR' (kde substituenty R a R' mají shora definovaný význam), nebo substituenty R3 a R4 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, pokud jsou substituenty připojeny ke dvěma sousedním atomům uhlíku, vytvářejí kruh mající 5 nebo 6 ·· · · · · • · · * « · • · · * ♦ · • * · ·· ♦ ·» ·· • · · · ♦ · « ♦ · ·
99 99 4 9 atomů v kruhu, který může obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku,
D znamená:
r,2
I benzenové jádro, přičemž v tomto případě X nemůže znamenat skupinu CH mající shora definovaný význam, nebo D znamená pyridinové, pyrazinové, pyrimidinové nebo pyridazinové jádro, přičemž tato jádra jsou nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 stejnými nebo rozdílnými
OR skupinami vybranými ze skupiny sestávající se zR, OR, S(O)nR, C(Z)R, —Óh—R\
V _ , *
C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', C_N 0R', -N-C(Z)R’, -N-C(Z)OR' (kde skupiny R, R' a Z mají shora definovaný význam a n je 0, 1 nebo 2), kyanoskupiny, nitroskupiny a atomů halogenu, kde pokud A znamená skupinu CH2, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou -C-NRR’ (Ci-Cójalkylovou skupinu substituovanou skupinou Z } pokud jsou skupiny A a B, ve vztahu jedna k druhé, v ortho poloze na benzenovém jádře, ke kterému jsou připojeny, nemůže B znamenat lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkenylenovou skupinu substituovanou skupinou θ , _CH2“4 #“ pokud A znamená skupinu '—' , nemůže B znamenat skupinu -CH2-COOH, arylovou skupinou je míněna fenylová, naftylová nebo bifenylová skupina, přičemž skupiny mohou být částečně hydrogenovány, heteroarylovou skupinou je míněna jakákoliv mono- nebo bi-cyklická aromatická skupina obsahující 5 až 10 členů v kruhu, která může být částečně hydrogenována na jednom
000· · ···*·» ··
0 0 0 0 ♦ · 0 0 0 » • · 0 0 0 0 0 0 «0 000 0 » 0 ·· «000 z kruhů, v případě bicyklických heteroarylů, a která obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající se z atomu kyslíku, dusíku a síry, kde takto definované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány 1 až 3 skupinami vybranými z lineární nebo rozvětvené (C i-Ce)alkylové skupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)alkoxyskupiny, karboxyskupiny, formylu, NRbRc (kde substituenty Rb a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu, ařylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu), ester, amidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, O-C(Me)2COOR (kde substituent R má shora definovaný význam) a atomy halogenu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční ch solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých substituenty R1 a R2 vytvářejí oxoskupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých substituenty R3 a R4 současně znamenají atom vodíku, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých A znamená alkylenovou skupinu, ve které skupina CH2 může být nahrazena heteroatomem, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých A znamená ethylenoxyskupinu, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
6. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých A znamená alkylenovou skupinu, kde skupina CH2 může být nahrazena fenylenovou nebo naftylenovou skupinou,
0000 • · ♦»♦· 00 ·0
0 0 0 0 0 0 0 • 0 · 0 · ·
0 ····· 000 0 000 000 000
00 000 00 · ·· ··♦· jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
7. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých X znamená atom kyslíku nebo síry, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
8. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých X znamená skupinu CHR'2 a D znamená pyridinové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
9. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých B znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupinu jsou substituovány skupinou obecného vzorce (II), jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
10. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých B znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou R5, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
11. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená nesubstituované benzenové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
12. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená benzenové jádro substituované arylkarbonylovou skupinou, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
13. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená pyridinové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
·«*· 9 ·· ♦··* ·» ·· • 9 9 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9· · ♦ · 9 9 9 9
14. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterých D znamená pyrazinové, pyrimidinové nebo pyridazinové jádro, jejich enantiomery a diastereoizomery a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
15. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou diethyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát, diethyl-2- {4-[2-(2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(2Z/)-yl)ethoxy]benzyliden}malonát a diethyl-2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzyliden}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
16. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou diethyl-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
3-ethoxy-3-oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina,
2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, diethyl-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, »
3 -methoxy-3 -oxo-2- {4- [2-(2-oxo-1,3 -benzothiazol-3 (2//)-y l)ethoxy]benzyl} propanová kyselina,
3- ethoxy-3-oxo-2- {4-[2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2Z/)-yl)ethoxy]benzyl}propanová kyselina a 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
17. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(2-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} - ί malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2Z/)yl)ethoxy]benzyl} malonát, • * • * ♦ · · * ftft ftft • · ft · · · · ft · ··· ftft · • · · · · · ··· · ft·· ··· ··· • ft · · · ftft · ftft ftftftft dimethyl-2-{4-[2-(6-(l-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl)-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-chlorbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát,
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl}malonová kyselina, dimethyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát,
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}-3-methoxy-3-oxopropanová kyselina a methyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(27/)-yl)ethoxy]benzyl}-3-(methylamino)-3-oxopropanoát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
18. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(2-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-(3-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-( 1 -naftylmethyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]benzyl} malonát a dimethyl-2- {4-[2-(6-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2í/)-yl)ethoxy]benzyl} malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
19. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou • ♦ · • · · fc • fcfcfc dimethyl-2-{4-[2-(2-oxo-[l,3]oxazolo[4,5-Ď]pyrid-3(2.čf)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-Z?]pyrid-l-yl)ethoxy]benzyl}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
20. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2- {4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a dimethyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
21. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou dimethyl-2-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát, dimethyl-2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl} malonát, dimethyl-2- {4-[2-(6-[(3 -chlorfenyl)-(methoxyimino)methyl] -2-oxo-1,3 -benzothiazol-3(2/7)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a dimethyl-2- {4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-(methoxyimino)methyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]benzyl}malonát a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
22. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, jenž jsou 3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)-yl)propyl]fenyl}-2-propenová kyselina, 3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)propyl]fenyl}-2-propanová kyselina,
3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propyl]fenyl}-2-propenová kyselina,
3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)propyl]fenyl}-2-propanová kyselina, methyl-3- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(277)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát, methyl-3-{4-[2-(6-[(methoxyimino)(fenyl)methyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2.ř/)-yl)ethoxy]fenyl}propanoát a ·♦·· · ·· ttt· tt tt to·· · · · · · · to • · · · · · · · • · to to·· to · to ·· ··· ·♦ * ·· toto··
3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)-yl)ethoxy]fenyl}-2-propanová kyselina a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.
23. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce (IV) jako výchozí látka:
1 9 kde R , R , X a D mají význam definovaný pro vzorec (I), která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (V):
kde Hal znamená atom halogenu a A, R3 a R4 mají význam definovaný pro vzorec (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VI):
(VI) kde A, D, X, R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam,
- která se kondenzuje v bazickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce (VII):
(VH) kde substituenty R'5 a R'6 mohou mít jakýkoliv význam uvedený výše pro substituenty R5 a R6 s výjimkou skupiny COOH, ·<·· · *· ···· ·· »· • · · · · β · « · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 9 99 9999 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/a), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 mají význam definovaný výše, která se hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru, např. palladia na aktivním uhlí, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/b), specifický případ sloučenin obecného vzorce (I):
(I/b) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R6 mají význam definovaný výše, (sloučeniny obecných vzorců (I/a) a (I/b) je možné připravit přímou kondenzací sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V'):
(V) kde Hal znamená atom halogenu význam), a A, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) kondenzuje za podmínek HomerEmmonsovy reakce s patřičnou fosfonovou sloučeninou obecného vzorce (VIII):
(vm)
Hal-CHz-B’ kde Hal znamená atom halogenu a B'znamená lineární nebo rozvětvenou (Ci-Csjalkylovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (C2Csjalkenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou substituovány skupinou
R'5
R'5, skupinou obecného vzorce (II') R' nebo skupinou obecného
R' .5 vzorce (III') ^^R'6 , kde substituenty R'5 a R'6 a —mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/c), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/c) kde D, X, A, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, která může být podrobena katalytické hydrogenací v přítomnosti např. palladia, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I/d), specifický případ sloučenin obecného vzorce (I):
(I/d) kde D, A, X, B', R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam, nebo se sloučenina obecného vzorce (VI) konvertuje na odpovídající chlorid kyseliny, který se kondenzuje v přítomnosti např. sloučeniny palladia nebo cínu se sloučeninou obecného vzorce (IX):
0000 • 0 0 • 0 0 • 0 • 0 0 00· 0 0 0 0 00 0 0 0 0 00 0 0 • 0 0 0 • • 0 0 0 • 0 ·· • 0 0 00 0 0 · 0000
R'5
Br—(IX)
R'6 kde substituenty R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, kde D, X, A, B', R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, která se podrobí působení redukčního činidla, např. EtaSiH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I/e), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
(I/e) kde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 mají shora definovaný význam, kde sloučeniny obecného vzorce (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) nebo (I/e), ve kterých substituenty R'5 a R'6 znamenají esterové skupiny, mohou být zcela nebo částečně hydrolyzovány za vzniku odpovídajících gem-dikarboxylo váných nebo hemikarboxylovaných sloučenin obecného vzorce (I/f), specifického případu sloučenin obecného vzorce (I):
···<
«· ·»··· «· 99
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 60 kde D, X, A, R1, R2, R3 a R4 mají shora definovaný význam a B znamená skupinu mající shora definovaný význam uvedený u B, kde substituent R5 a/nebo R6 znamená(ají) skupinu COOH, (sloučeniny obecného (I/f), ve kterých B znamená skupinu -CH=CH-COOH, je možné získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce (VI) kondenzací kyseliny malonové za dekarboxylačních podmínek a jejich redukcí za vzniku sloučenin obecného vzorce (I/f), kde B'' znamená skupinu -CH2-CH2-COOH), sloučeniny obecných vzorců (I/a) až (I/f) jsou celkovým souhrnem sloučenin podle předloženého vynálezu, přičemž sloučeniny mohou být čištěny standardními separačními technikami, konvertovány, pokud je třeba, na adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází a případně separovány na své izomery standardními separačními technikami.
24. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou nebo bází, a to samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
25. Farmaceutické přípravky podle nároku 24, vyznačující se tím, že jsou určeny pro použití při přípravě léčivého prostředku pro ošetření a/nebo profylaxi hyperglykemie, dyslipidemie a zejména při ošetření diabetů II. typu nezávislého na inzulínu, inzulínové rezistence, glukózové intolerance, poruch spojených se syndromem X, koronárního arteriálního onemocnění a dalších kardiovaskulárních onemocnění, renálních poruch, retinopatie, poruch spojených s aktivací endoteliálních buněk, psoriázy, syndromu polycystických ovárií, demence, osteoporózy, intestinálních zánětlivých poruch, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xantomu, ale také při ošetření nebo prevenci proti diabetů I.typu, obezitě regulaci příjmu potravy, anorexie, bulimie, mentální anorexie, jakož i rakovinových patologií a zejména hormon-dependentních rakovin, např. rakoviny prsu nebo tlustého střeva, a inhibitorů angiogeneze.
CZ20022646A 2000-02-02 2001-02-01 Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik CZ20022646A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0001289A FR2804431A1 (fr) 2000-02-02 2000-02-02 Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022646A3 true CZ20022646A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=8846564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022646A CZ20022646A3 (cs) 2000-02-02 2001-02-01 Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6919362B2 (cs)
EP (1) EP1252150B1 (cs)
JP (1) JP2003521541A (cs)
KR (1) KR100495365B1 (cs)
CN (1) CN1211374C (cs)
AR (1) AR030048A1 (cs)
AT (1) ATE242223T1 (cs)
AU (1) AU775281B2 (cs)
BR (1) BR0108046A (cs)
CA (1) CA2398674A1 (cs)
CZ (1) CZ20022646A3 (cs)
DE (1) DE60100335T2 (cs)
DK (1) DK1252150T3 (cs)
EA (1) EA004676B1 (cs)
ES (1) ES2201029T3 (cs)
FR (1) FR2804431A1 (cs)
HK (1) HK1052007A1 (cs)
HU (1) HUP0204354A3 (cs)
MX (1) MXPA02007402A (cs)
NO (1) NO20023662L (cs)
NZ (1) NZ520260A (cs)
PL (1) PL356911A1 (cs)
PT (1) PT1252150E (cs)
SK (1) SK11162002A3 (cs)
WO (1) WO2001057002A1 (cs)
ZA (1) ZA200205599B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2845601B1 (fr) * 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2845998A1 (fr) * 2002-10-18 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux composes benzoxazoles ou oxazolopyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
WO2004108133A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
FR2858321B1 (fr) * 2003-07-28 2006-01-20 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2868313B1 (fr) * 2004-03-31 2008-08-15 Servier Lab Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2881137B1 (fr) * 2005-01-27 2007-03-02 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE102005026808A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
FR2894965B1 (fr) * 2005-12-20 2008-01-25 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2898125B1 (fr) * 2006-03-06 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2903404B1 (fr) * 2006-07-10 2008-08-22 Servier Lab Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US20100158829A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method and Composition for Color Modulation
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4116090A1 (de) * 1991-05-17 1992-11-19 Basf Ag (alpha)-phenylacrylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen und schadpilzen
DE19546918A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1211374C (zh) 2005-07-20
KR100495365B1 (ko) 2005-06-14
HK1052007A1 (en) 2003-08-29
DE60100335T2 (de) 2004-05-06
SK11162002A3 (sk) 2003-01-09
HUP0204354A3 (en) 2006-01-30
JP2003521541A (ja) 2003-07-15
HUP0204354A2 (hu) 2003-04-28
MXPA02007402A (es) 2002-12-09
AU3195301A (en) 2001-08-14
NO20023662L (no) 2002-09-27
US6919362B2 (en) 2005-07-19
DK1252150T3 (da) 2003-09-29
NO20023662D0 (no) 2002-08-01
CN1396915A (zh) 2003-02-12
ES2201029T3 (es) 2004-03-16
FR2804431A1 (fr) 2001-08-03
EA200200810A1 (ru) 2003-02-27
AR030048A1 (es) 2003-08-13
EA004676B1 (ru) 2004-06-24
NZ520260A (en) 2004-05-28
EP1252150B1 (fr) 2003-06-04
DE60100335D1 (de) 2003-07-10
EP1252150A1 (fr) 2002-10-30
PL356911A1 (en) 2004-07-12
KR20020072301A (ko) 2002-09-14
ATE242223T1 (de) 2003-06-15
AU775281B2 (en) 2004-07-29
ZA200205599B (en) 2003-12-01
PT1252150E (pt) 2003-09-30
BR0108046A (pt) 2003-01-28
US20030040533A1 (en) 2003-02-27
CA2398674A1 (fr) 2001-08-09
WO2001057002A1 (fr) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022646A3 (cs) Kondenzované azolové sloučeniny a jejich pouľití jako antidiabetik
JP4866901B2 (ja) ３環系化合物
CZ20013051A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich pouľití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
WO2008006969A2 (fr) Nouveaux derives tetracycuques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2077846A2 (en) Benzoxazepine compounds, their preparation and use
CZ20013832A3 (cs) Substituované bicyklické heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako antiobezitních a hypocholesterolemických činidel
US20080113974A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds, A Process For Their Preparation And Pharmaceutical Compositions Containing Them.
FR2858321A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1036075B1 (en) Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties
WO2003027108A1 (fr) Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu&#39;agents hypoglycemiants et hypolipemiants
AU2006208812A1 (en) Novel heterocyclic oxime derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US20090274674A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
US20090239917A1 (en) Heterocyclic Cycloalkyl Compounds, a Process for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them