FR2845998A1 - Nouveaux composes benzoxazoles ou oxazolopyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) :dans laquelle :- A représente un phényle ou une pyridine,- X et Y représentent un atome d'oxygène ou de soufre,- R1 et R2 représentent un groupement COOR5,- R3 et R4 sont tels que définis dans la description.Médicaments.
Description
() -3 R2 La présente invention concerne de nouveaux dérivés benzoxazoles
ou oxazolopyridines,
leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés modulatrices des récepteurs humains activés par les peroxisomes, en 5 particulier le sous-type delta (hPPARô). Trois récepteurs activés par des peroxisomes ont été isolés et appelés PPARoc, PPARy et PPAR8 (également connus sous le nom de NUCI ou PPARI3). Ces PPAR(s) sont des facteurs nucléaires de transcription qui régulent, par leur liaison sur des éléments de réponse présents dans le promoteur des gènes cibles (PPRE: Elément de Réponse au PPAR) l'expression de ces gènes. Ces PPRE ont surtout 10 été identifiés sur des gènes qui codent pour des protéines qui régulent le métabolisme lipidique et glucidique, suggérant un rôle pivot des PPAR(s) dans la cascade du signal adipogénique et de l'homéostasie lipidique (Trends Endo. Met., 1993, 4, 291-296). La dérégulation de ces métabolismes a été impliquée dans l'apparition et le développement de nombreuses pathologies. Elle est considérée comme facteur de risque souvent associé 1 5 à des maladies cardiovasculaires, incluant l'hypertension, les augmentations des taux de fibrinogène, les taux élevés de triglycérides, de LDL cholestérol, du cholestérol total et
les niveaux bas de HDL cholestérol.
Le syndrome X (incluant le syndrome métabolique) est également défini comme une succession d'anormalités incluant l'hyperinsulinémie, l'obésité, des taux élevés de 20 triglycérides, d'acide urique, de fibrinogène, de particules LDL denses, d'activateur du
plasminogène et des taux bas de HDLc (Curr. Pharm. Des., 1998, 4, 53-70).
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type Il reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. 25 Cette pathologie décrit une insulino-résistance se traduisant notamment par un mauvais uptake du glucose au niveau du muscle squelettique et une faible production hépatique de
glucose (New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).
Certains composés appartenant à la classe des fibrates peuvent diminuer le taux de triglycérides et améliorer la clearance des VLDL (lipoprotéines de très basse densité) et réduire le taux de petites particules très athérogéniques LDL. Des résultats expérimentaux indiquent que les effets des fibrates sur les lipides plasmatiques sont médiés par PPARa 5 (Curr. Pharm. Des., 1997, 1, 1-14). L'activation de PPARct résulte de la transcription
d'enzymes qui augmentent le catabolisme des acides gras et diminuent la synthèse endogène d'acides gras dans le foie conduisant à une diminution de la synthèse de triglycérides et de la production / sécrétion de VLDL (Atherosclerosis, 1996, 124, S29S37).
Certains composés qui activent ou interagissent avec plus d'un sous type PPAR(s) ont été impliqués dans la régulation des taux de triglycérides et de cholestérol dans des modèles
animaux (WO97/28149).
Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme
est absolument nécessaire dans ces pathologies.
Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par
une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.
L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies: des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non 25 insulino-dépendants de type II pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser
le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, sont d'excellents ligands des
récepteurs activés par les peroxisomes et répondent à ces critères pharmacologiques.
-3 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I): _X A y N
R R R
R 1 3
R2 R
dans laquelle - A représente un phényle non substitué ou substitué, ou une pyridine non substituée ou substituée, - X représente un atome d'oxygène ou de soufre, - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R' et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement COOR5 dans lequel Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, 10 cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, - R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble lorsqu'ils sont sur deux atomes de carbone adjacents un groupement mono ou polycyclique fusionné, étant entendu que: * par "alkyle", on entend un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, * par "alkényle", on entend un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, * par "alkynyle", on entend un groupement alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, * par "phényle substitué" et "pyridine substituée", on entend un groupement phényle ou pyridine substituée par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, COOR (o R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle), formyle, amino, 20 alkylamino, dialkylamino, trihalogénoalkyle, ou atomes d'halogène, * par "groupement mono ou polycyclique fusionné", on entend tout groupement mono ou polycyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, le groupement mono ou polycyclique fusionné ainsi défini pouvant être substitué par 1 à 25 3 groupements choisis parmi alkyle, alkoxy, hydroxy, COOR (o R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle), formyle, amino, alkylamino, dialkylamino, -4 trihalogénoalkyle, spiro-alkylènedioxy, ou atomes d'halogènes, étant entendu que: A ne peut représenter un groupement R dans lequel R représente un atome N d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléque, 10 citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels X
représente un atome d'oxygène.
Y représente avantageusement un atome d'oxygène.
Préférentiellement, A représente un phényle non substitué ou une pyridine non substituée.
Les groupements R' et R2 préférés selon l'invention sont les groupements COOH et COOR'
o R' représente un groupement alkyle et plus particulièrement un groupement méthyle.
R3 et R4 représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec 20 les deux atomes de carbone qui les portent une structure cyclique telle qu'elle forme avec le -5 noyau phényle qui la porte un groupement oxanthrène [) dibenzo[b,d]furane (, ou benzo[g]-l,4dioxaspiro[4.5]décane Encore plus préférentiellement, l'invention concerne le 4-(2-oxo-[1,3]oxazolo[4,5-b] pyridin-3(2H)-yl)-l1,2oxanthrènedicarboxylate de diméthyle. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante
de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de 10 formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): x | A I(L1) Nl O
\-NH 0
dans laquelle A et X sont tels que définis dans la formule (I) dont on protège la fonction amine pour conduire au composé de formule (III) x a X (III)
N O
PG
dans laquelle A et X sont tels que définis précédemment et PG représente un groupement tert-butyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle, composé de formule (III) que l'on traite avec du diisopropylamidure de lithium suivi de chlorophosphate de diphényle pour obtenir le composé de formule (IV): 6 X PG dans laquelle A, X et PG sont définis comme précédemment, sur lequel on fait agir: * soit en présence de Pd(PPh3)4 un composé de formule (V): SnBu3
3 /=\4 (V) R3R
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), * soit en présence de PdCI2(PPh3)2 un composé de formule (VI): O B
R3 4 (VI)
R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule (VII) x Ax (VII)
N R3
R
dans laquelle A, X, RI, R2 et PG sont définis comme précédemment, composé de formule (VII) que l'on soumet à l'action du composé de formule (VIII): R"500C COOR's (VIII) dans laquelle R'5 et R"s peuvent prendre les mêmes valeurs que Rs à l'exception de l'atome 15 d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): -7(la) R' dans laquelle A, X, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'l et R'2 représentent un groupement COOR'5 et COOR"5 respectivement tels que défini précédemment, composé de formule (I/a) que l'on peut soumettre à une saponification complète ou 5 partielle pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): | A Y X= (Fb) R dans laquelle A, X, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'l représente un groupement COOR'5 tel que défini précédemment, composés de formule (I/a) et (I/b) qui 10 peuvent être soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): A U ((i/c) N R4 R1 R 3 R2 dans laquelle A, X, Rl, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (ia), (I/b) et (I/c) formant l'ensemble des composés de l'invention - 8 qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de la présente invention possèdent par ailleurs des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils montrent notamment une excellente activité in
vivo sur la réduction du taux de triglycérides, des LDLc et du fibrinogène.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le 10 traitement des diabètes non insulinodépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les glomérulonéphrites, les 15 gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose. Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les 20 fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose,
le xanthome.
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type 1, les hypertriglycéridémies, le 25 syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque,
les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
-9 De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de
désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.
Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de 5 l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la 10 résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol ou le probucol, et peuvent être administrés ensemble ou à des périodes
différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet
inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per 20 ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et
les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la 25 nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et
s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la - 10
préparation de l'invention.
PréDaration 1: 3- [(diphénoxyphosphoryl)oxyl-4H-pyrido[3,2-bj [1,4] oxazine-4carboxylate de phényle Stade A: 3-oxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[3,2bl [1,4loxazine-4-carboxylate de phényle Sous atmosphère anhydre, une solution de 10 mmol de 2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine3(4H)-one dans 50 ml de THF est refroidie à -78 C. A cette température, 6,9 ml (11 mmol) d'une solution de n-butyllithium à 1,6M sont ajoutés goutte à goutte. Après 30 minutes de temps de contact à -78 C, 1,38 ml (1 mmol) de chloroformiate de phényle sont ajoutés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 2 heures supplémentaires. Après retour 10 à température ambiante, la solution est hydrolysée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle: 8/2) pour conduire au
produit du titre sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion: 97 C Stade B: 3-[(diphénoxyphosphoryl)oxyl-4H-pyrido[3,2bl[1,41loxazine-4-carboxylate de phényle Sous atmosphère anhydre, 6 ml (12 mmol) de diisopropylamidure de lithium à 2M (dans une solution heptane/THF) sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 10 mmol du composé obtenu au stade A dans 50 ml de THF anhydre à -78 C. Après 2 heures de temps 20 de contact, 2,5 ml (12 mmol) de chlorophosphate de diphényle sont ajoutés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 2 heures supplémentaires à -78 C. Après retour à température ambiante, la solution est hydrolysée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour conduire au produit
du titre après chromatographie sur gel de silice.
Préparation 2: 3-[(diphénoxyphosphoryl)oxy]-4H-1,4-benzoxazine-4carboxylate de phényle - 11 Stade A: 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine4-carboxylate de phényle On procède comme dans le stade A de la Préparation 1 à partir de la 2H-1,4-benzoxazin3(4H)-one. Le produit du titre est obtenu par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4) pour conduire au produit du titre sous forme d'une huile incolore. Spectre de masse: m/z = 271 (M+1) Stade B: 3[(diphénoxyphosphoryl)oxyl-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylate de phényle On procède comme au stade B de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /
acétate d'éthyle: 6/4) pour conduire au produit du titre sous forme d'une huile incolore.
Spectre de masse: m/z = 502 (M+1) ExemDle 1: 4-(2-oxo[1,3]oxazolo[4,5blpyridin-3(2H)-yl)-l,2-oxanthrène15 dicarboxylate de diméthyle Stade A: 3-(1,4-benzodioxin-2-yl)-4H-pyrido[3,2-bll,4loxazine-4-carboxylate de phényle Sous atmosphère inerte, un mélange de 1 équivalent du composé obtenu dans la Préparation 1, 2 équivalents de 2-(triméthylstannyl) benzodioxine, 3 équivalents de 20 chlorure de lithium et 5 % de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) dans 5 ml de THF
est chauffé à reflux. Après refroidissement et concentration, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4) pour 25 conduire au produit du titre sous forme d'un solide blanc.
- 12 Point de fusion: 142 C Stade B: 4-(2-oxol, 31 oxazolo[4,5-blpyridin3(2H)-yl)-1l2-oxanthrènedicarboxylate de diméthyle Dans un système clos, 1 équivalent du composé obtenu au stade A et 3 équivalents 5 d'acétylène dicarboxylate de diméthyle sont agités 15 heures à 70 C. Le mélange réactionnel est repris dans du dichlorométhane auquel quelques gouttes de triéthylamine sont ajoutées. La solution est agitée à température ambiante jusqu'à la disparition du cycloadduit (suivi CCM). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle: 4/6) sous la forme d'un solide orange.
Point de fusion: gomme vers 100 C Spectre de masse: m/z = 435 (M+I) Exemple 2: 4-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)phtalate de diméthyle Stade A: 3-vinyl-4H-1l4-benzoxazine-4-carboxylate de phényle On procède comme au stade A de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la 15 Préparation 2 et en remplaçant le 2-(triméthylstannyl)benzodioxine par le tributyl(vinyl)stannane. Le composé du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4) sous la forme
d'un solide jaune.
Point de fusion: 70-72 C Stade B: 4-(2-oxo-1l3-benzoxazol-3(2H)-yl) phtalate de diméthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A (temps de réaction: 3 heures à 95 C). Le composé du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4) sous la forme 13
d'un solide blanc.
Point de fusion: 85 C Exem)le 3: 4-(2-oxo [1,3]oxazolo[4,5-blpyridin-3(2H) -yl)dibenzo[b,dlfuran-1,2dicarboxylate de diméthyle Stade A: 3-(1benzofuran-2-yl)-4H-pyrido[3,2-bl[1,41oxazine-4-carboxylate de phényle Sous atmosphère inerte, une solution 1M d'un équivalent du composé obtenu dans la Préparation 1 et 5 % de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (O) dans du DME est agitée 10 minutes à température ambiante. 1,5 équivalents d'acide 1-benzofuran-2-ylboronique, 10 quelques gouttes d'éthanol et 2 équivalents d'une solution aqueuse de carbonate de sodium
2M sont ajoutés au mélange réactionnel. Celui-ci est porté à reflux pendant 30 minutes.
Après refroidissement et hydrolyse, la solution est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate d'éthyle: 2/8) pour 15 conduire au produit du titre sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion: 143 C Stade B: 4-(2-oxol1,31oxazolo[4,5-blpyridin-3(2H)yl)dibenzo[bdlfuran-1l2dicarboxylate de diméthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A 20 (temps de réaction: 5 heures à 95 C). Le composé du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4) sous forme d'un
solide orange.
Point de fusion: gomme vers 70 C Spectre de masse: m/z = 419 (M+1) -14 Exemole 4: 4-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-1,2-oxanthrènedicarboxylate de diméthyle Stade A: 3-(1,4-benzodioxin-2-yl)-4H-1,4-benzoxazine-4carboxylate de phényle On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la 5 Préparation 2. Le composé du titre est obtenu après purification par chromatographie sur
gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4) sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion: gomme vers 75 C Spectre de masse: m/z = 386 (M+1) Stade B: 4-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)-1l2-oxanthrènedicarboxylate de 10 diméthyle On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A (temps de réaction: 2 heures à 95 C). Le composé du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 4/6) sous forme d'un
solide blanc.
Point de fusion: 173 C Exemule 5: spiro[,3-dioxolan-2:7'-diméthyl-4'-(2'oxo-1,3'-benzoxazol-3'(2H)-yl)5',6',7',8'-tétrahydro-1 ',2'naphtalènedicarboxylatel Stade A: 1l4-dioxaspiro[4.51dec-7-en-8-yI trifluoromethanesulfonate Sous atmosphère anhydre, une solution de 3,2 ml (6,4 mmol) de LDA 2M dans un mélange 20 THF/heptane est diluée dans 8 ml de THF. La température est abaissée à -78 C, puis 1 g
(6,4 mmol) de 1,4-dioxaspiro[4.5]décan-8-one en solution dans 8 ml de THF sont ajoutés lentement. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à cette température et 3,42 g (9,6 mmol) de N-phényltrifluorométhanesulfonimide en solution dans 8 ml de THF sont additionnés.
- 15 Après agitation 15 minutes à -78 C, retour à température ambiante en une nuit et concentration, le triflate du titre est purifié directement sur gel d'alumine neutre (éluant
éther de pétrole / acétate d'éthyle: 95/5) et récupéré sous forme d'une huile incolore.
Stade B: 8-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,4-dioxaspiro[4. 51dec-7-ène Sous atmosphère inerte, 618 mg (2,14 mmol) du composé obtenu au stade A, 611 mg (2,36 mmol) de bis(pinacolato)diborane, 631 mg (6,43 mmol) d'acétate de potassium et 75 mg (0,11 mmol) de chlorure de bis(triphénylphosphine) palladium (II) sont mélangés dans 13 ml de 1,4dioxane puis chauffés à 80 C pendant 4 heures. Après refroidissement, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée en chlorure de 10 sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole / acétate
d'éthyle: 9/1) sous forme de cristaux blancs.
Point de fusion: 58 C Stade C: 3-(1l4-dioxaspiro[4.51dec-7-en-8-yl)-4H-1, 4-benzoxazine-4-carboxylate de phényle On procède comme au stade A de l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans la Préparation 2 et du composé obtenu au stade B. Le composé du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4)
sous la forme d'une huile incolore.
Spectre de masse: m/z = 392 (M+1) Stade D: spiro [1,3-dioxolan-2:7'diméthyl-4'-(2'-oxo-1,3'-benzoxazol-3'(2H)-yl)5',6',7',8'-tétrahydro-1 ', 2'-naphtalènedicarboxylatel On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C (temps de réaction: 3 heures à 95 C). Le composé du titre est obtenu après purification par 25 chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 4/6) sous la forme - 16-
d'un solide blanc.
Point de fusion: gomme vers 80 C Spectre de masse: m/z = 440 (M+1) Exemple 6: 4-(2-oxo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)phtalate de diméthyle Stade A: 3-vinyl-4H-pyridol3,2-bl[l,4loxazine-4-carboxylate de phényle On procède comme au stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 2(triméthylstannyl)benzodioxine par le tributyl(vinyl)stannane. Le composé du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 6/4) sous la forme d'un solide marron clair. 10 Point de fusion: 120 C Stade B: 4-(2-oxoll, 3loxazolo[4,5-blpyridin-3(2H)-yl)phtalate de diméthyle On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A (temps de réaction: 2 heures à 70 C). Le composé du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle: 4/6) sous la forme d'un solide blanc. 15 Point de fusion: 77 C
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Exemple A: Etude de la toxicité aiguÙ
La toxicité aiguÙ a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 g).
Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et 20 quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort - 17 de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention. Exemule B: Tests de transactivation cellulaire Les composés sont testés en fonctionnalité potentielle sur des cellules Cos transfectées transitoirement par les sous types PPAR(s) humains (J. Biol. Chem., 1995, 270, 1295312956). Les domaines de liaison pour les ligands (LBD) de PPARa, PPARy ou PPAR8 humains sont fusionnés avec un domaine de liaison à l'ADN provenant du facteur de transcription de la levure GAL4. L'élément de réponse à GAL4, UAS est couplé au gène rapporteur luciférase. La Rosiglitazone, le WY14,643 et le L 165,041 sont utilisés
respectivement comme contrôle positifs sur PPARy, PPARO ou PPAR6.
Les composés de la présente invention sont sélectifs des récepteurs PPAR$ et PPARca (EC50 < 1 000 nM) avec au moins 30 % de transactivation pour les agonistes et une IC50 < 1 tM pour les antagonistes. ExemDle C: Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg de 4-(2-oxo[1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl)-1,2oxanthrènedicarboxylate de diméthyle (Exemple 1)...................................................5 g Amidon de blé....................................................................
..............20 g Amidon de mas.........................................DTD: ............................................................... 20 g Lactose.................................................................... .DTD: ................................................. 30 g Stéarate de magnésium.................................................................. .DTD: .............................2 g Silice...................................DTD: ..........................................................................D TD: ............... 1 g Hydroxypropylcellulose................................DTD: ..............................................................2 g 18..DTD:
Claims (1)
1 4 PG (Vi) dans laquelle A, X, Rl, R2 et PG sont définis comme précédemment, composé de formule (VII) que l'on soumet à l'action du composé de formule (VIII):
R"500C COOR'5 (VIII)
dans laquelle R'5 et R"5 peuvent prendre les mêmes valeurs que R5 à l'exception de l'atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): _X | A | > = (Ia) N R4 R'1 R 3 R'2 dans laquelle A, X, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'l et R'2 représentent 10 un groupement COOR's et COOR"s respectivement tels que défini précédemment, composé de formule (I/a) que l'on peut soumettre à une saponification complète ou partielle pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): (IIb) R4 XR3 R2 dans laquelle A, X, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R'l représente un groupement COOR'5 tel que défini précédemment, composés de formule (i/a) et (I/b) qui peuvent être soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour - 24 conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): X,, A j S (I/c) N R 4 R' R2 dans laquelle A, X, R', R2, R' et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a), (1/b) et (J/c) formant l'ensemble des composés de l'invention 5 qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
18- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé 10 de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 ou un de ses sels d'addition
à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un
ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
19- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des pathologies impliquant les 15 récepteurs PPAR.
- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 24 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome 20 X, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la - 25 prévention du diabète de type I, des hypertriglycéridémies, des hyperlipidémies, de l'hypercholestérolémie, de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
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