JP7450980B2 - 神経保護効果を有する化合物およびその調製方法と用途 - Google Patents
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Xは、
Wは、O、S、NR19からなる群から選択され、
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
Zは、NまたはCR18であり、
またはYとR8とは、環化して、
別の好ましい例において、m=1であり、n=0であり、
Xは、
Wは、Oであり、
Zは、NまたはCR18であり、
またはYとR8とは、環化して、
別の好ましい例において、m=0であり、n=1であり、
Xは、
Wは、Oであり、
Zは、NまたはCR18であり、
Yは、COOR15であり、
別の好ましい例において、R1およびR3は、Clである。
別の好ましい例において、R2、R4、R5、R5’、R6、R6’、R7、R8、R9は、水素である。
別の好ましい例において、Xは、
別の好ましい例において、Wは、Oである。
別の好ましい例において、m=1であり、n=0である。
別の好ましい例において、m=0であり、n=1である。
別の好ましい例において、Zは、NまたはCR18であり、
別の好ましい例において、YとR8とは、環化して、
別の好ましい例において、Yは、COOR15、
Zは、N、C(OH)からなる群から選択される。
Zは、Nである。
Zは、C(OH)である。
別の好ましい例において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
R5、R5’、R6、R6’は、それぞれ、水素であり、
Wは、Oであり、
Xは、
Zは、NまたはC(OH)であり、
Yは、COOR15であり、
mおよびnの場合、m=1かつn=0であり、またはm=0かつn=1である。
別の好ましい例において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
R5、R5’、R6、R6’は、それぞれ、水素であり、
Wは、Oであり、
Xは、
Zは、NまたはC(OH)であり、
Yは、COOR15であり、
R22は、水素、C1-6アルキル基からなる群から選択され、
mおよびnの場合、m=1かつn=0であり、またはm=0かつn=1である。
別の好ましい例において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
R5、R5’、R6、R6’は、それぞれ、水素であり、
Wは、Oであり、
Xは、
Zは、Nであり、
Yは、COOR15であり、
mおよびnの場合、m=1かつn=0であり、またはm=0かつn=1である。
別の好ましい例において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンからなる群から選択され、
R5、R5’、R6、R6’は、それぞれ、水素であり、
Wは、Oであり、
Xは、
Zは、Nであり、
Yは、COOR15であり、
R15は、C1-6アルコキシ基置換のC1-6アルキル基であり、
m=1かつn=0である。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記芳香族アルデヒドは、ベンズアルデヒド(benzaldehyde)である。
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている通常の意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrまたはIを指す。
本発明において、「C1-6アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ネオペンチル基、t-アミル基、または類似基等の1~6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。
本発明において、「C3~8シクロアルキル基」または「シクロアルキル基」という用語は、非限定的にシクロプロピル基(cyclopropyl group)、シクロブチル基(cyclobutyl group)、シクロペンチル基(cyclopentyl group)、シクロヘキシル基(cyclohexyl group)、シクロヘプチル基(cycloheptyl group)、シクロオクチル基(cyclooctyl group)等を含む、環内に3~8個の炭素原子を有する環状アルキル基(スピロシクロアルキル基、架橋シクロアルキル基(化合物04033に示されるような構造
本発明において、「C1-6アルキルアミン基」という用語は、C1-6アルキル-NH-を指す。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル基」および「複素環式基」という用語は、
本発明において、「ハロゲン化」という用語は、ハロゲンによる置換を指す。
本発明は、式Iに示される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
別の好ましい例において、前記化合物は、好ましくは、実施例で調製された化合物である。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。
以下、より具体的に本発明の式Iの構造の化合物の調製方法を説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に対するいかなる制限も構成しない。本発明の化合物は、本明細書に記載または当技術分野で知られている様々な合成方法を任意に組み合わせることによって都合よく調製することができ、そのような組み合わせは、本発明に所属される当業者によって容易に実施することができる。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、R7、R8、R9、W、X、Z、Y、m和nは、上記で定義されたとおりである。
本発明は、薬学的に許容されるベクターおよび一つまたは複数の前記化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物をさらに提供する。
前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤である。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される他の化合物と併用して投与することができる。
本発明の治療方法は、単独で、または他の治療手段あるいは治療薬と併用することができる。
(1)本発明は、神経保護効果および新しい構造を有する化合物を提供し、当該化合物は、血液脳関門を効果的に通過することができる。
(2)本発明の化合物は、より優れた神経保護活性、より優れたインビボ薬物効果、より優れた安全性、より優れた薬物動態特性およびより優れた創薬可能性を有する。
(3)本発明の化合物は、ニューロン損傷によって影響を受ける疾患および病症の治療および/または予防に有用であることが期待される。
25℃下で、化合物1(2.0g、14.5mmol)のエタノール(20mL)溶液に塩化チオニル(20mL)をゆっくりと滴下する。反応系を60℃に加熱しかつ一晩攪拌する。減圧濃縮し、残留物を水(50mL)および酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、白色固体の化合物2(0.90g、収率:37.5%)を得る。
25℃下で、化合物2(0.90g、5.4mmol)および化合物3(1.0g、5.0mmol)のメタノール(20mL)溶液を1時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、6.0mmol)を加え、一晩攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で反応をクエンチし、減圧濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して、白色固体の化合物04006-1(0.90g、収率:53%)を得る。
MS(ESI):Calcd.for C15H14Cl2N2O3 340、Found 341[M+H]+。
段階3.化合物04013
HNMR(400MHz、CD3OD):δ 8.83(s、1H)、8.24-8.22(d、J=8.0Hz、1H)、7.97-7.95(d、J=8.0Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.12(s、1H)、4.93(s、2H)、4.53-4.48(q、J=6.8Hz、2H)、1.48-1.44(t、J=6.8Hz、3H)。
25℃下で、化合物04006-1(0.2g、0.58mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液にTCDI(チオカルボニルジイミダゾール)(118mg、0.6mmol)を加え、16時間攪拌する。反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取プレートによって精製して、化合物04015(22mg、収率:10%)を得る。
HNMR(400MHz、CD3OD):δ 8.83(s、1H)、8.28(d、J=8.0Hz、1H)、7.91(d、J=8.0Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.07(s、1H)、4.83(s、2H)、4.52(q、J=6.0Hz、2H)、1.47(t、J=6.0Hz、3H)。
25℃下で、化合物04006-1(200mg、0.59mmol)およびトリエチルアミン(178mg、1.76mmol)のトルエン(10mL)溶液にオキシ塩化リン(0.55mL)を加え、窒素ガス保護下で反応系を70℃に加熱して16時間反応させる。減圧濃縮し、残留物にエタノール(20mL)を加え、30分間攪拌する。減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、04016(49.7mg、収率:19.6%)を得る。
HNMR(400MHz、CDCl3):δ 8.70(d、J=2.4Hz、1H)、8.13~8.10(d、J=8.8Hz、1H)、7.87-7.80(dd、d、J=8.8Hz、2.0Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.15(d、J=2.4Hz、1H)、4.88-4.70(m、2H)、4.47(q、J=7.2Hz、2H)、4.35-4.24(m、2H)、1.47-1.42(t、J=7.2Hz、3H)、1.38-1.32(t、J=7.2Hz、3H)。
化合物04006-1(200mg、0.59mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、次にトリエチルアミン(178mg、1.77mmol)を加え、臭化シアン(79mg、0.76mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を滴加し、25℃下で1時間攪拌する。反応液を水(20mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。有機相を合併した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を中性アルミナカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン/メタノール=100:1~100:8)によって精製して、黄色固体の化合物04056(40.3mg、収率19%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.05(s、1H)、7.79-7.63(m、2H)、7.34(d、J=13.0Hz、2H)、6.88(d、J=7.7Hz、1H)、4.41(d、J=3.9Hz、2H)、4.23(d、J=6.8Hz、2H)、1.27(t、J=6.7Hz、3H)。
化合物04006-1(300mg、0.88mmol)およびパラホルムアルデヒド(CAS:30525-89-4)(79mg、2.64mmol)を1,4ジオキサン(10mL)に溶解し、110℃に昇温して16時間攪拌する。反応液を濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン)によって精製して、化合物04022(白色固体、154mg、収率50%)を得る。
LCMS:[M+H]+=353.1。
化合物04006-1(50mg、0.15mmol)をクロロホルム(5mL)に溶解し、シクロブタノン2(0.1mL)および2滴の四塩化スズ(ジクロロメタン2M溶液)を加え、反応液を90℃に昇温して16時間攪拌する。25℃に冷却した後に反応液を濃縮しかつ中性アルミナカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン)によって精製して、化合物04046(黄色固体、6.0mg、収率10.4%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.48(s、1H)、7.93(d、J=8.5Hz、1H)、7.39(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、7.15(d、J=2.0Hz、1H)、6.75(s、1H)、4.55(s、2H)、4.40-4.33(m、2H)、2.51-2.38(m、4H)、2.11-2.01(m、1H)、1.86-1.77(m、1H)、1.34(t、J=7.2Hz、3H)。
化合物04006-1(50mg、0.15mmol)、化合物2(0.1mL)およびSnCl4(2滴、2Mジクロロメタン溶液)をトリクロロメタン(8mL)に溶解し、90℃に昇温して16時間攪拌する。25℃に冷却した後に上記の溶液を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、化合物04044(2.0mgの淡黄色固体、収率3.4%)を得る。
LCMS:[M+H]+=395.0。
化合物04006-1(50mg、0.15mmol)、化合物2(0.1mL)およびSnCl4(2滴、2Mジクロロメタン溶液)をトリクロロメタン(8mL)に溶解し、90℃に昇温して16時間攪拌する。25℃に冷却した後に上記の溶液を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、化合物04045(12.3mg、収率20%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.64(s、1H)、8.08(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(t、J=7.8Hz、1H)、7.46-7.35(m、5H)、7.27(s、1H)、6.88(s、1H)、6.84(s、1H)、4.48-4.40(m、4H)、1.43(t、J=7.1Hz、3H)。
25℃下で、化合物04006(2g、6.4mmol)のジメチルスルホキシド(15mL)溶液にCDI(2.1g、12.8mmol)を加え、30分間攪拌する。反応液を10mLの氷水にゆっくりと注ぎ、大量の白色綿状固体が現れ、30分間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを減圧乾燥させて、化合物04024(1.5g、収率:69%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.84(s、1H)、8.16(d、J=8.4Hz、1H)、8.09(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.45(s、1H)、2.06(s、2H)。
25℃下で、化合物04024(0.2g、0.59mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にDCC(243mg、1.18mmol)、シクロヘキサノール(295mg、2.95mmol)およびDMAP(144mg、1.18mmol)を順次に加え、18時間攪拌する。LCMSによって原料の反応が完了したことを検出し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(溶離剤は、石油エーテル:酢酸エチル=10:1~2:1である)によって分離および精製して、化合物04019(33.12mg、収率:13%)を得る。
1HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.86(s、1H)、8.16(d、J=8.0Hz、1H)、8.09(d、J=8.0Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.46(s、1H)、5.06(s、2H)、5.00-4.96(m、1H)、1.98-1.87(m、2H)、1.80-1.70(m、2H)、1.70-1.50(m、2H)、1.50-1.20(m、4H)。
化合物04024(0.3g、0.89mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にDCC(550mg、2.67mmol)、イソプロパノール(162mg、2.67mmol)およびDMAP(218mg、1.78mmol)を順次に加え、25℃下で18時間攪拌する。LCMSによって原料の反応が完了したことを検出し、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(溶離剤は、石油エーテル/酢酸エチル=2/1である)によって精製して、化合物04020(23.71mg、収率:8%)を得る。
1HNMR(400MHz、CD3OD):δ 8.89(s、1H)、8.26(d、J=8.0Hz、1H)、8.16(d、J=8.0Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.38(s、1H)、5.36-5.29(m、1H)、5.06(s、2H)、1.44(d、J=6.4Hz、6H)。
0℃下で、化合物04006(4.0g、12.8mmol)を塩化チオニル(80mL)にゆっくりと加え、反応液を90℃に昇温して1時間攪拌し、反応系は赤褐色溶液になる。減圧濃縮して過剰の塩化チオニルを除去して、ブラウングレーの固体を得る。0℃下で、当該ブラウングレーの固体を化合物3(20mL)にゆっくりと加え、次に25℃に昇温しかつ2時間攪拌する。減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤は、ジクロロメタン/メタノール=10:1である)によって分離および精製して、油状物を得る。当該油状物を水(100mL)に加え、凍結乾燥させて、化合物4(2.0g、収率40%)を得る。
LCMS:[M+H]+=384.1、386.1。
化合物4(800mg、1.04mmol)をジメチルスルホキシド(15mL)に溶解し、CDI(675mg、4.16mmol)をゆっくりと加え、25℃下で1時間攪拌し、反応液を減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物04071(308.5mg、収率36%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.87(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(d、J=8.4Hz、1H)、8.10-8.07(m、1H)、7.73(d、J=2.4Hz、1H)、7.45(d、J=2.4Hz、1H)、5.06(s、2H)、4.41(t、J=5.6Hz、2H)、2.63(t、J=5.6Hz、2H)、2.22(s、6H)。
化合物04024(1.1g、3.243mmol)をジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、次に化合物2(2.79g、16.107mmol)、DMAP(1.19g、9.731mmol)、PPTS(2.44g、9.731mmol)およびDCC(1.0g、4.865mmol)を順次に加える。反応系を50℃に加熱して4時間攪拌する。25℃に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した後に30分間攪拌する。ろ過し、ろ液を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、白色固体の化合物04167(1.07g、収率66%)を得る。
LCMS:[M+H]+=494.1。
化合物04167(1g、2.023mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、25℃下で反応液を1時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物をpre-HPLC(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、化合物04067(583mg、収率67%)を得る。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.88(d、J=2.4Hz、1H)、8.28(d、J=8.4Hz、1H)、8.15-8.13(m、1H)、7.54(s、1H)、7.33(s、1H)、5.57-5.53(m、1H)、5.06(s、2H)、4.06-4.01(m、2H)、3.91-3.87(m、2H)。
化合物04024(3g、8.9mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、次にDCC(2.7g、13.3mmol)、DMAP(110mg、0.9mmol)および化合物2(1.6g、13.3mmol)を加え、25℃下で3時間攪拌する。反応液に酢酸エチル(100mL)を加えた後に固体が析出される。ろ過し、ろ液を水で洗浄する。有機相を分離しかつ減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1~100:5)によって精製して、黄色固体の化合物04068(500mg、収率14%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.87(d、J=2.0Hz、1H)、8.19(d、J=8.4Hz、1H)、8.11(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.74(d、J=2.4Hz、1H)、7.45(d、J=2.4Hz、1H)、5.20-5.14(m、1H)、5.06(s、2H)、3.71-3.68(m、2H)、3.14-3.11(m、2H)、2.30(s、3H)。
化合物04006(1.2g、3.8mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解し、TCDI(1.37g、7.7mmol)を加え、窒素ガス保護下で25℃下で溶液を2時間攪拌する。10mLの水で反応液を希釈し、かつ希塩酸で溶液のPH値を7未満に調節し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤は、DCM/MeOH=100/1である)によって精製して、化合物04115(黄色固体、1.2g、収率89%)を得る。
LCMS:[M+H]+=351.0。
化合物04115(120mg、0.34mmol)、化合物3(60mg、0.51mmol)および炭酸カリウム(94mg、0.68mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、25℃下で反応液を1時間攪拌し、水(10mL)で希釈し、かつ酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤は、石油エーテル/酢酸エチル=2/1である)によって精製して、化合物04034(白色固体、55.7mg、収率42%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.90(d、J=2.0Hz、1H)、8.24-8.18(m、2H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.44(d、J=2.0Hz、1H)、5.02-5.01(m、4H)、3.67(t、J=2.4Hz、1H)。
化合物04115(150mg、0.42mmol)、化合物2(85mg、0.55mmol)、DCC(112mg、0.55mmol)およびDMAP(15mg、0.04mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(30mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤は、石油エーテル/酢酸エチル=2/1である)によって精製して、化合物04033(白色固体、32.8mg、収率16%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.89(d、J=1.6Hz、1H)、8.20-8.16(m、2H)、7.78(s、1H)、7.44(s、1H)、5.10(d、J=9.2Hz、1H)、5.02(s、2H)、2.42-2.39(m、1H)、2.15-2.06(m、1H)、1.81-1.71(m、2H)、1.42-1.27(m、2H)、1.15-1.10(m、1H)、0.98-0.85(m、9H)。
化合物04115(1.06g、3.00mmol)、化合物3(1.01g、3.90mmol)、DCC(803mg、3.90mmol)およびDMAP(36.6mg、0.30mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(100mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤は、石油エーテル/酢酸エチル=5/1である)によって精製して、化合物04132(黄色固体、750mg、収率42%)を得る。
LCMS:[M+H]+=597.1。
化合物04132(298mg、0.50mmol)を水(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)および酢酸(3mL)を加え、反応を50℃に昇温して2時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取型HPLCによって精製して、化合物04032(白色固体、38.1mg、収率15%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 8.88(s、1H)、8.25-8.16(m、2H)、7.78(s、1H)、7.45(s、1H)、6.99-6.37(m、1H)、5.36-4.96(m、5H)、4.94-4.40(m、2H)、3.80-3.58(m、1H)、3.59-3.40(m、2H)、3.23-3.19(m、2H)。
化合物04115(400mg、1.1mmol)、化合物2(381mg、1.4mmol)、DCC(288mg、1.4mmol)およびDMAP(12mg、0.1mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤は、石油エーテル/酢酸エチル=2/1である)によって精製して、化合物04135(白色固体、150mg、収率23%)を得る。
LCMS:[M+H]+=597.1。
化合物04135(150mg、0.25mmol)を水に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)および酢酸(4mL)を加え、50℃下で反応液を2時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物を分取型HPLCによって精製して、化合物04035(白色固体、91.1mg、収率70%)を得る。
1H NMR(400MHz、CD3od)δ 8.81(d、J=2.2Hz、1H)、8.29(d、J=8.4Hz、1H)、8.12(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.56(d、J=2.2Hz、1H)、7.29(s、1H)、4.98(s、3H)、4.62-4.47(m、5H)、3.94(dd、J=18.6、7.5Hz、2H)、3.83-3.74(m、1H)、3.50(d、J=6.4Hz、1H)。
化合物04115(900mg、2.5mmol))、化合物2(1.03g、3.1mmol)、DCC(670mg、3.25mmol)およびDMAP(30mg、0.25mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(30mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤は、石油エーテル/酢酸エチル=2/1である)によって精製して、化合物3(白色固体、300mg、収率18%)を得る。
化合物3(150mg、0.22mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、25℃下で18時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取型HPLCによって精製して、化合物4(白色固体、80mg、収率63%)を得る。
LCMS:[M+H]+=574.1。
化合物4(80mg、0.14mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、反応液をマイクロ波により75℃に加熱して10分間反応させる。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取型HPLCによって精製して、化合物04036(白色固体、20.1mg、収率27%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.94(d、J=2.3Hz、1H)、8.45-8.07(m、1H)、7.76(d、J=2.4Hz、0H)、7.39(dd、J=33.6、5.4Hz、2H)、7.21(d、J=8.5Hz、2H)、5.02(s、2H)、3.41(d、J=4.5Hz、1H)、3.14(s、1H)、2.88(d、J=6.3Hz、1H)。
化合物04115(1g、2.8mmol)、t-ブタノール(980mg、14.1mmol)、DCC(640mg、3.1mmol)およびDMAP(68mg、0.56mmol)をジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(60mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、化合物04048(白色固体、28.5mg、収率2.5%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.85(s、1H)、8.15(s、2H)、7.79(d、J=2.1Hz、1H)、7.45(d、J=1.9Hz、1H)、5.01(s、2H)、1.58(s、9H)。
化合物04115(350mg、1mmol)、イソプロパノール(300mg、5mmol)、DCC(250mg、1.2mmol)およびDMAP(12mg、0.1mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(30mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、化合物04049(白色固体、10.7mg、収率2.7%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.87(d、J=1.8Hz、1H)、8.18(dt、J=8.4、5.3Hz、2H)、7.78(d、J=2.3Hz、1H)、7.45(d、J=2.2Hz、1H)、5.25-5.15(m、1H)、5.02(s、2H)、1.36(d、J=6.2Hz、6H)。
化合物04115(350mg、1.0mmol)、化合物2(170mg、2.0mmol)、DCC(247mg、1.2mmol)およびDMAP(12mg、0.1mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(30mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン/テトラヒドロフラン=100/1)によって精製して、化合物04050(白色固体、72mg、収率18%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.89(d、J=2.0Hz、1H)、8.23~8.14(m、2H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.73(d、J=2.4Hz、1H)、5.02(s、2H)、4.41(t、J=6.4Hz、2H)、2.91(s、1H)、2.68-2.66(m、2H)。
化合物04115((200mg、0.56mmol)、化合物2(57mg、0.67mmol)、DCC(138mg、0.67mmol)およびDMAP(7mg、0.067mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(20mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン/テトラヒドロフラン=100/1)によって精製して、化合物04052(白色固体、49mg、収率21%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.88(s、1H)、8.22-8.16(m、2H)、7.78(d、J=2.0Hz、1H)、7.43(d、J=1.6Hz、1H)、5.21-5.17(m、1H)、5.08(s、2H)、2.95(s、1H)、2.65-2.63(m、2H)、1.40(d、J=6.0Hz、3H)。
化合物04006(1.5g、4.8mmol)を塩化チオニル(15mL)に溶解し、90℃下で2時間攪拌した後に真空条件下で塩化チオニルを蒸発および除去して、黒色化合物2(粗生成物)を得る。0℃下で、上記の化合物2を化合物3(10mL)に加え、25℃下で反応液を3時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、化合物4(褐色固体、2.1g、収率100%)を得る。
LCMS:[M+H]+=384.2。
化合物4(700mg、1.82mmol)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解し、TCDI(649mg、3.64mmol)を加え、窒素ガス保護条件下で25℃下で3時間攪拌する。反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈した後に飽和塩化ナトリウム溶液(3×50mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物04055(67.1mg、収率8.6%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.88(s、1H)、8.27-8.07(m、2H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.44(s、1H)、5.02(s、2H)、4.42(t、J=5.6Hz、2H)、2.66(t、J=5.6Hz、2H)、2.24(s、6H)。
化合物04115(2.09g、5.9mmol)をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、次にDCC(1.8g、8.9mmol)、DMAP(2.16g、17.7mmol)、PPTS(4.4g、17.7mmol)および化合物2(5.0g、29.4mmol)を加え、50℃下で反応液を4時間攪拌する。反応液に酢酸エチル(100mL)を加えた後に固体が析出され、ろ過し、ろ液を水で洗浄する。分離された有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製して、化合物04169(黄色固体、1.6g、収率53%)を得る。
LCMS:[M+H]+=510.0。
化合物04169(1.0mg、1.96mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、次にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、25℃下で1時間反応させる。減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物04069(黄色固体、420.6mg、収率48%)を得る。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.89(d、J=2.4Hz、1H)、8.36(d、J=8.4Hz、1H)、8.18(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.58(d、J=2.4Hz、1H)、7.30(d、J=2.4Hz、1H)、5.63-5.60(m、1H)、5.00(s、2H)、4.57-4.52(m、2H)、4.37-4.32(m、2H)。
化合物04115(2g、5.6mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、次にDCC(1.7g、8.5mmol)、DMAP(68mg、0.56mmol)および化合物2(1.0g、8.5mmol)を加え、25℃下で3時間攪拌する。反応液に酢酸エチル(100mL)を加えた後に固体が析出され、ろ過し、ろ液を水で洗浄する。有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)によって精製して、黄色固体の化合物04007(500mg、収率21%)を得る。
1HNMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.89(d、J=1.6Hz、1H)、8.25-8.19(m、2H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.44(d、J=2.4Hz、1H)、5.21-5.15(m、1H)、5.02(s、2H)、3.72-3.68(m、2H)、3.15-3.12(m、2H)、2.30(s、3H)。
化合物04006(200mg、0.64mmol)を塩化チオニル(3mL)に溶解し、90℃に加熱して1時間攪拌し、0℃に冷却し、イソプロパノール(10mL)を反応液に加え、25℃に昇温して30分間攪拌する。反応液を減圧蒸発乾固した後にジクロロメタン(50mL)を加え、得られた溶液を順次に重炭酸ナトリウム飽和溶液(3×50mL)、水(2×50mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(2×50mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、化合物2(褐色固体、260mg、収率100%)を得る。
LCMS:[M+H]+=355.1。
化合物2(100mg、0.28mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(CAS:30525-89-4、25mg、0.845mmol)を加え、反応液を110℃に加熱して16時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物04047(黄色固体、51.1mg、収率50%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.57(d、J=2.5Hz、1H)、8.04(d、J=8.6Hz、1H)、7.44(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、7.24(d、J=2.3Hz、1H)、6.96(d、J=2.1Hz、1H)、5.49(s、2H)、5.34-5.28(m、1H)、4.69(s、2H)、1.40(d、J=6.3Hz、6H)。
化合物04006(1.5g、4.8mmol)を塩化チオニル(15mL)に溶解し、90℃に加熱して2時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した後に化合物2(3mL)を加え、25℃下で得られた溶液を5時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物3(黄色固体、590mg、収率32%)を得る。
LCMS:[M+H]+=379.1。
化合物3(110mg、0.29mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(CAS:30525-89-4)(79mg、0.87mmol)を加え、窒素ガス保護下で反応液を110℃に加熱して3時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、化合物04051(ピンク色固体、27.3mg、収率24%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.57(d、J=2.0Hz、1H)、8.05(d、J=8.8Hz、1H)、7.44(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.25(s、1H)、6.97(s、1H)、5.50(s、2H)、5.33-5.27(m、1H)、4.70(s、2H)、2.69-2.55(m、2H)、2.02(s、1H)、1.49(d、J=6.0Hz、3H)。
化合物2(0.60g、5.1mmol)および化合物1(1.0g、5.2mmol)のメタノール(10mL)溶液に氷酢酸(1mL)を加え、25℃下で2時間攪拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、15.7mmol)を加え、1時間攪拌し続ける。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色化合物3(600mg、収率:39.5%)を得る。
MS(ESI):Calcd.for C13H9Cl2N3O 293、Found 294[M+H]+。
化合物3(0.20g、0.68mmol)のエタノール(6mL)および水(3mL)の混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(47mg、1.4mmol)および重炭酸ナトリウム(114mg、1.4mmol)を加え、反応系を80℃に加熱しかつ2時間攪拌する。25℃に冷却し、減圧濃縮し、水(10mL)を加え、25℃下で30分間攪拌する。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、白色化合物4(166mg、収率:74.9%)を得る。
MS(ESI):Calcd.for C13H12Cl2N4O2 326、Found 327[M+H]+。
化合物4(0.13g、0.40mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液にCDI(129mg、0.80mmol)およびDBU(122mg、0.80mmol)を加える。25℃下で反応系を60分間攪拌し、水(50mL)を加えて希釈し、1N HClでPH=3に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、白色化合物5(52mg、収率:36.9%)を得る。
HNMR(400MHz、DMSO-d6):δ 12.70(s、1H)、9.86(s、1H)、8.12-8.07(d、J=2.0Hz、1H)、7.73-7.66(d、J=8.8Hz、1H)、7.46-7.42(d、J=2.0Hz、1H)、7.24-7.16(m、2H)、7.06-7.01(dd、J=2.0Hz、8.8Hz、1H)、4.42-4.34(d、J=5.6Hz、2H)。
化合物5(584mg、1.66mmol)をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、TCDI(295mg、1.66mmol)をゆっくりと加える。25℃下で反応系を1時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物04038(白色固体、299.3mg、収率45.8%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 13.03(s、1H)、8.92(d、J=1.2Hz、1H)、8.13~8.22(m、2H)、7.78(d、J=2.4Hz、1H)、7.44(d、J=2.4Hz、1H)、5.04(s、2H)。
氷浴条件下で、化合物1(1.0g、8.4mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液にアジ化ナトリウム(4.4g、67.7mmol)をバッチで加え、反応系を140℃に加熱して40時間反応させる。25℃に冷却し、ろ過し、ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でPH値を約6に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、黄色固体の化合物2(0.30g、収率:22.0%)を得る。
MS(ESI):Calcd.for C6H6N6 162、Found 163[M+H]+。
化合物2(100mg、0.62mmol)および化合物3(120mg、0.63mmol)のメタノール(10mL)溶液に氷酢酸(4滴)を加え、窒素ガス保護下で25℃下で2時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(101mg、1.57mmol)を加え、1時間攪拌し続け、減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、白色化合物4(27.66mg、収率:13.3%)を得る。
HNMR(400MHz、CD3OD):δ 8.12(s、1H)、7.94-7.88(d、J=8.4Hz、1H)、7.28-7.25(d、J=2.0Hz、1H)、7.19-7.16(d、J=2.0Hz、1H)、7.09-7.04(dd、J=2.0Hz、8.4Hz、1H)、4.45(s、2H)。
化合物4(168mg、0.5mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解し、TCDI(178mg、1.0mmol)を加え、25℃下で反応液を1時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物04039(白色固体、1.2mg、収率0.6%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 9.87(s、1H)、8.74(s、1H)、8.25(d、J=7.6Hz、1H)、8.05(s、1H)、7.42(s、1H)、7.18(s、1H)、4.94(s、2H)。
化合物1(176mg、0.5mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解し、TCDI(106mg、0.59mmol)を加え、25℃下で3時間攪拌する。反応液を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物04040(白色固体、76.9mg、収率39.1%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 11.05(br、1H)、7.98(d、J=8.0Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.03(s、1H)、6.98(s、1H)、6.95(d、J=12.0Hz、1H)、4.77(s、2H)、4.44(q、J=8.0Hz、2H)、1.43(t、J=4.0Hz、3H)。
化合物1(200mg、0.65mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解し、TCDI(139mg、0.78mmol)を加え、25℃下で1時間攪拌する。反応液を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:酢酸エチル/石油エーテル=3/1)によって精製して、化合物04042(白色固体、24.5mg、収率12%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.97(d、J=8.4Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.51(d、J=8.8Hz、1H)、7.46(d、J=2.0Hz、1H)、7.05(s、1H)、4.89(s、2H)。
化合物1(7.6g、50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、ヨードメタン(21.3g、150mmol)を加える。反応系を0℃に冷却した後に水素化ナトリウム(60%、6g、150mmol)をバッチでゆっくりと加え、1時間攪拌し、水(20mL)を加えて反応をクエンチする。上記で得られた溶液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、有機相を順次に水(2×200mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、化合物2(黄色油状液体、9.0g、収率99%)を得る。
LCMS:[M+H]+=181.2。
化合物2(9.0g、50mmol)を四塩化炭素(100mL)に溶解し、NBS(26.7g、150mmol)およびAIBN(1.64g、10mmol)を加える。反応系を80℃に加熱して16時間攪拌し、反応液を直接次の反応に使用する。
LCMS:[M+H]+=339.0。
段階2で得られた反応液にAgNO3(25.5g、150mmol)および水(10mL)を加え、25℃下で1時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を水(300mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、有機相を順次に水(2×200mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:石油エーテル/ジクロロメタン=1/100)によって精製して、化合物4(赤色油状液体、6.0g、収率62%)を得る。
LCMS:[M+H]+=195.1。
化合物4(5.82g、30mmol)をDCE(100mL)に溶解し、化合物5(5.31g、30mmol)、NaBH(OAc)3(15.9g、75mmol)および酢酸(10mL)を加え、25℃下で3時間攪拌する。反応液をろ過および濃縮して、合物6(灰色固体、5.5g、収率52%)を得る。
LCMS:[M+H]+=356.1。
化合物6(1.07g、3.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、BBr3(3.76g、15.0mmol)を加え、25℃下で反応溶液を2時間攪拌する。反応液を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン/メタノール=4/1)によって精製して、化合物7(褐色固体、500mg、収率51%)を得る。
LCMS:[M+H]+=328.0。
化合物7(164mg、0.5mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、塩化チオニル(590mg、5.0mmol)を加え、70℃下で反応溶液を16時間攪拌する。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、化合物8(黄色固体、70mg、収率40%)を得る。
LCMS:[M+H]+=356.1。
化合物8(71.0mg、0.2mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解し、TCDI(71.2mg、0.4mmol)を加え、25℃下で1時間攪拌する。反応液を水(50mL)で希釈した後に酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、化合物04041(オフホワイト固体、10.2mg、収率13%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 10.57(s、1H)、7.75(d、J=8.1Hz、1H)、7.64(s、2H)、6.98(s、1H)、6.94(d、J=8.2Hz、1H)、5.44(s、2H)、4.34(q、J=7.1Hz、2H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)。
化合物5(6g、18.4mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(60mL)に溶解し、次にTCDI(6.6g、36.8mmol、2.0eq)を加え、25℃下で1時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=4/1)によって精製して、褐色固体の化合物6(1.2g、17%)を得る。
LCMS:[M-H]-=368.0。
化合物6(300mg、0.81mmol、1.0eq)をジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、次に化合物7(503mg、4.1mmol、5.0eq)、DCC(252mg、1.2mmol、1.5eq)、DMAP(300mg、2.4mmol、3.0eq)およびPPTS(600mg、2.4mmol、3.0eq)を加える。50℃下で反応液を4時間攪拌し、25℃に冷却した後に反応液を酢酸エチルで希釈し、かつ30分間攪拌する。ろ過し、ろ液を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5/1)によって精製して、白色固体の化合物04075(15mg、4%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.77(d、J=8.0Hz、1H)、7.62(s、2H)、6.95~6.93(m、2H)、5.43(s、2H)、5.15-5.08(m、1H)、3.71-3.63(m、2H)、3.17-3.10(m、2H)、2.29(s、3H)。
化合物04015(120mg、0.337mmol、1.0eq)をジメチルホルムアミド(9mL)に溶解し、次に化合物2(87mg、0.507mmol、1.5eq)および炭酸セシウム(220mg、0.675mmol、2.0eq)を加え、60℃下で1時間攪拌する。25℃に冷却した後に反応液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をprep-HPLC(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、白色固体の化合物04077(30.5mg、22%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.86-8.85(m、1H)、8.22(dd、J=8.4、0.8Hz、1H)、8.15(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.75(d、J=2.4Hz、1H)、7.41(d、J=2.4Hz、1H)、4.99(s、2H)、4.93(t、J=5.6Hz、1H)、4.32(t、J=4.8Hz、2H)、3.71-3.69(m、2H)。
化合物04015(1.5g、4.22mmol、1.0eq)をジメチルホルムアミド(ジメチルホルムアミド、90mL)に溶解し、次にDCC(1.3g、6.33mmol、1.5eq)、DMAP(1.55g、12.67mmol、3.0eq)、PPTS(3.18g、12.67mmol、3.0eq)および化合物2(1.91g、21.11mmol、5.0eq)を順次に加え、50℃に昇温して4.5時間攪拌する。25℃に冷却し、酢酸エチル(60mL)を加え、30分間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2:1)によって精製して、化合物04078(333mg、18%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.88(dd、J=2.4、0.8Hz、1H)、8.22-8.18(m、2H)、7.77(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(d、J=2.4Hz、1H)、5.01(s、2H)、4.47-4.38(m、2H)、3.74-3.67(m、2H)、3.50(q、J=6.8Hz、2H)、1.11(t、J=7.2Hz、3H)。
化合物1(8.0g、43.7mmol、1.0eq)を塩化チオニル(30mL)に加え、90℃に昇温して1時間攪拌する。反応液を25℃に冷却し、減圧濃縮して、化合物2(10g、100%)を得、精製せずに直接次の反応に使用する。
化合物2(10g、43.7mmol、1.0eq)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、化合物3(20mL)を加え、25℃下で16時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)によって精製して、化合物4(12.5g、100%)を得る。
LCMS:[M-H]-=254.0。
化合物4(12g、43.7mmol、1.0eq)をメタノール(150mL)に溶解し、ラネーニッケル(1.0g)を加え、1気圧の水素ガス雰囲気下で25℃下で反応を16時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、化合物4(8.0g、81%)を得る。
LCMS:[M+H]+=226.1。
化合物5(7.5g、33.3mmol、1.0eq)をメタノール/酢酸(10:1、400mL)の混合溶剤に溶解し、化合物6(7.5g、39.3mmol、1.18eq)を加える。25℃下で反応液を30分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.37g、133.2mmol、4.0eq)を加え、30分間攪拌し続ける。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチル(800mL)および水(100mL)を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH値を7~8に調節する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、褐色油状物の化合物7(12g、90%)を得る。
LCMS:[M+H]+=400.1。
化合物7(4g、10.0mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(40mL)に溶解し、TCDI(1.87g、10.49mmol、1.05eq)を加え、25℃下で2時間攪拌する。酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)によって精製して、化合物04081(815.6mg、18.4%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.90(s、1H)、8.01(d、J=8.8Hz、1H)、7.44(d、J=2.4Hz、1H)、7.04-7.01(m、1H)、6.98(d、J=2.0Hz、1H)、6.96-6.93(m、1H)、4.76(s、2H)、4.53-4.51(m、2H)、3.78-3.76(m、2H)、3.58(q、J=6.8Hz、2H)、1.23(t、J=6.8Hz、3H)。
化合物1(8.5g、26.0mmol、1.0eq)を塩化チオニル(20mL)に加え、90℃に昇温して1時間攪拌する。反応液を25℃に冷却し、減圧濃縮して、褐色油状物の化合物2(10g、100%)を得、精製せずに直接次の反応に使用する。
化合物2(10g、26.0mmol、1.0eq)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、化合物3(20mL)を加え、25℃下で16時間攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、次に炭酸ナトリウム水溶液でPH値を7~8に調節し、水相を酢酸エチルで抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)によって精製して、褐色固体の化合物4(4g、38%)を得る。
LCMS:[M+H]+=400.0。
化合物4(4g、10.0mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(25mL)に溶解し、TCDI(2.1g、12.0mmol、1.2eq)を加え、25℃下で1時間攪拌する。酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、1時間攪拌し続ける。液体を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)によって精製して、化合物04080(1.0734g、24%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.48(s、1H)、7.75(d、J=8.0Hz、1H)、7.66-7.61(m、2H)、6.99(s、1H)、6.95(d、J=8.0Hz、1H)、5.44(s、2H)、4.44-4.37(m、2H)、3.69-3.67(m、2H)、3.48(q、J=6.8Hz、2H)、1.10(t、J=6.8Hz、3H)。
化合物04024(1.1g、3.2mmol、1.0eq)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、DMAP(1.19g、9.73mmol、3.0eq)、DCC(1.0g、4.87mmol、1.5eq)、PPTS(5.01g、9.73mmol、3.0eq)および化合物1(1.46g、16.22mmol、5.0eq)を加え、50℃に昇温して4.5時間攪拌する。25℃に冷却し、反応液に酢酸エチル(80mL)を加え、30分間攪拌し、ろ過し、ろ液を水(3×20mL)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、白色固体の04096(485.8mg、36%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.85(d、J=2.0Hz、1H)、8.16-8.14(m、1H)、8.10-8.07(m、1H)、7.72(d、J=2.4Hz、1H)、7.43(d、J=2.4Hz、1H)、5.04(s、2H)、4.43-4.41(m、2H)、3.71-3.68(m、2H)、3.49(q、J=6.8Hz、2H)、1.10(t、J=6.8Hz、3H)。
化合物1(6.0g、19.16mmol、1.0eq)を塩化チオニル(20mL)に加え、90℃に昇温して20分間攪拌し、反応液は、黄色の透明な溶液に変わる。反応液を25℃に冷却し、減圧濃縮して、得られた粗化合物2(10g)は、褐色油状物であり、精製せずに直接次の反応に使用する。
粗化合物2(10g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、化合物3(10mL)を加え、25℃下で16時間攪拌する。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、次に炭酸ナトリウム水溶液でPH値を7~8に調節する。液体を分離した後に得られた水相を酢酸エチルで抽出し、合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)によって精製して、白色固体の化合物4(1.6g、2段階の収率21%)を得る。
LCMS:[M+H]+=385.0。
化合物4(1.6g、4.15mmol、1.0eq)をアセトニトリル(40mL)に溶解し、臭化シアン(660mg、6.23mmol、1.5eq)およびトリエチルアミン(630mg、6.23mmol、1.5eq)を加え、25℃下で2時間攪拌する。酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をpre-HPLC(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、白色固体の化合物04097(51mg、4%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.84(s、1H)、8.09-8.02(m、2H)、7.70(s、1H)、7.45-7.39(m、1H)、7.18(s、1H)、4.91(s、2H)、4.44-4.38(m、2H)、3.72-3.66(m、2H)、3.52-3.47(m、2H)、1.15-1.09(m、3H)。
化合物1(300mg、0.914mmol、1.0eq)をアセトニトリル(35mL)に溶解し、臭化シアン(97mg、0.914mmol、1.0eq)を加え、25℃下で30分間攪拌し、次にトリエチルアミン(92mg、0.914mmol、1.0eq)を滴加し、一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物をpre-HPLC(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、白色固体の化合物04102(10.8mg、3%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.83-7.81(m、2H)、7.47(d、J=2.4Hz、1H)、6.85(d、J=2.0Hz、1H)、6.75(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、4.86(s、2H)。
化合物1(2.0g、5.0mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(1.22g、7.5mmol、1.5eq)を加え、窒素ガス保護下で25℃下で16時間攪拌する。カルボニルジイミダゾール(406mg、2.5mmol、0.5eq)を追加し、3時間攪拌し続ける。反応液を水(20mL)で希釈し、次に希塩酸(2M)水溶液を滴加してpH値を3~4に調節する。反応液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合併した後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、白色固体の04099(1.31g、61%)を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.85(s、1H)、7.94(d、J=8.4Hz、1H)、7.42(d、J=2.4Hz、1H)、7.08-7.07(m、1H)、7.01-6.98(m、1H)、6.97-6.96(m、1H)、4.83(s、2H)、4.53-4.50(m、2H)、3.79-3.76(m、2H)、3.58(q、J=7.2Hz、2H)、1.23(t、J=7.2Hz、3H)。
化合物1(300mg、0.91mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶解し、CDI(220mg、1.36mmol、1.5eq)を加え、25℃下で3時間攪拌する。反応液に水(10mL)を加え、希塩酸でpH値を3~4に調節し、次に酢酸エチル(3×10mL)で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をpre-HPLC(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、白色固体の化合物04100(50mg、16%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 11.48(s、1H)、7.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.71(d、J=2.4Hz、1H)、7.44(d、J=2.4Hz、1H)、7.08-7.04(m、2H)、4.97(s、2H)。
化合物1(528mg、1.32mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(6mL)に溶解し、CDI(257mg、1.58mmol、1.2eq)を加え、25℃下で1時間攪拌する。酢酸エチル(15mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加え、1時間攪拌し続ける。液体を分離した後に有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、白色固体の化合物04103(305.5mg、45%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.49(s、1H)、7.75(d、J=8.0Hz、1H)、7.44-7.43(m、2H)、7.02(s、1H)、6.97-6.95(m、1H)、5.07(s、2H)、4.42-4.01(m、2H)、3.70-3.69(m、2H)、3.49(q、J=6.8Hz、2H)、1.10(t、J=6.8Hz、3H)。
化合物1(500mg、1.6mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(15mL)に溶解し、CDI(377mg、2.4mmol、1.5eq)を加え、25℃下で2時間攪拌する。反応液に水(15mL)を加え、次に希塩酸でpH値を3~4に調節し、次に酢酸エチル(3×20mL)で抽出する。合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、白色固体の化合物04104(53mg、6%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.74(d、J=8.0Hz、1H)、7.44-7.42(m、2H)、6.94(s、1H)、6.86(d、J=8.0Hz、1H)、5.03(s、2H)。
化合物1(400mg、1.000mmol、1.0eq)をアセトニトリル(6mL)に溶解し、臭化シアン(106mg、1.000mmol、1.0eq)を加え、25℃下で30分間攪拌する。トリエチルアミン(101mg、1.000mmol、1.0eq)を加え、1時間攪拌し続ける。反応液をろ過し、得られた固体をアセトニトリルでスラリー化し、ろ過および乾燥して、白色固体の化合物04105(64.6mg、16%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.48(s、1H)、7.65(d、J=8.1Hz、1H)、6.99(s、1H)、6.92(s、1H)、6.88(d、J=8.1Hz、1H)、6.79(s、1H)、6.49(s、1H)、4.42-4.39(m、4H)、3.69-3.67(m、2H)、3.48(q、J=7.0Hz、2H)、1.09(t、J=7.0Hz、3H)。
化合物1(100mg、0.305mmol、1.0eq)をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、臭化シアン(32mg、0.305mmol、1.0eq)を加え、25℃下で30分間攪拌する。トリエチルアミン(31mg、0.305mmol、1.0eq)を加え、一晩攪拌する。反応液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をpre-HPLC(0.1%ギ酸/アセトニトリル/水)によって精製して、白色固体の化合物04106(15.9mg、15%)を得る。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.00(brs、1H)、7.74(d、J=8.1Hz、1H)、7.20(d、J=1.9Hz、2H)、6.91(s、1H)、6.88-6.85(m、1H)、5.00(s、2H)。
化合物1(30mg、0.0879mmol、1.0eq)をトルエン(3mL)に加え、化合物2(30mg、0.1758mmol、2.0eq)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(3mg、0.0176mmol、0.2eq)を順次に加え、100℃に昇温して16時間攪拌する。25℃に冷却し、反応液を減圧濃縮して、褐色のゲル状物の化合物3(43mg、99%)を得、精製せずに直接次の反応に使用する。
LCMS:[M+H]+=494.1。
化合物3(43mg、0.0869mmol、1.0eq)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、25℃下で反応液を15分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpH値を7に調節し、液体を分離した後にジクロロメタンで抽出し、合併した後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物04107(収率13%)を得る。
LCMS:[M+H]+=394.0。
1.材料および方法
1.1.実験動物
Sprague Dawley(SD)ラット、雄、SPFグレード、体重250~280g。
1.2.被験薬
化合物04007、04015、04041、04047、04050、04089。
市販のエダラボン注射液、南京先声東員製薬株式会社の製品、仕様10mg/mL。
1.3.1限局性脳虚血再灌流モデルの調製
内頸動脈縫合法を使用してラットにおける限局性脳虚血再灌流モデル(Middle cerebral arteryocclusion、MCAO)を調製する。ラットに7%トリクロロアセトアルデヒド水和物(6.0mL/kg)を腹腔内注射し、麻酔の深さは、激しい刺激に対してわずかな反応を示すのに適する。麻酔状態にあるラットを、輪ゴムで手足(後肢は、膝関節の上に固定され、前肢は、手首関節の上に固定される)および頭に縛り付け、動物を仰臥姿勢で手術台に固定し、動物剃刀で頭から胸の方向に剃毛し、皮膚をアルコールで消毒する。首に正中切開を行い、皮下組織を鈍的に切開する。首の前頸三角の表面の薄層の筋膜を分離し、鎖骨舌骨金の下縁の下端を引き上げ、この筋肉に平行な縦方向の脈動動脈が見え、動脈殻を開き、右側頸動脈分岐部を露出させ、右側総頸動脈、外頸動脈および内頸動脈を分離し、迷走神経を穏やかに剥離し、外頸動脈を結紮および切断する。総頸動脈の近位端をクリップし、外頸動脈の結紮糸の遠位端から切開し、縫合糸を挿入し、総頸動脈の分岐部を当押して内頸動脈に挿入し、次にわずかな抵抗になるまで(分岐点から約20mm)徐々に挿入し、中大脳動脈へのすべての血液供給を遮断する。絹糸で外頸動脈切開部の下に縫合糸をわずかに固定し、総頸動脈の近位端を緩めて絹糸をクリップし、滅菌生理食塩水に浸したガーゼで創傷表面を覆い、ラットを保温するためにサーマルパッド上に置く。右側脳虚血の2.0時間後、縫合糸を穏やかに引き出し、血液供給を回復して再灌流し、縫合糸を固定する絹糸で外頸動脈を結紮し、皮膚を縫合し、消毒する。
実験動物は、モデル群、エダラボン群(6mg/kg)および試験化合物群(5mg/kg)に分けられる。試験化合物の構成:5%DMAC+5%Solutol HS 15+90%生理食塩水(Saline)で、1mg/mLの濃度の溶液に配合する。
脳梗塞程度の測定の場合、TTC染色法によって脳梗塞の程度を測定する。神経学的欠損症状を評価した後、動物をCO2で犠牲にし、斬首で脳を取り、嗅球、小脳および脳幹下部を除去し、生理食塩水で脳の表面の血液をすすぎ、表面の残留水分を吸収紙、-20℃下で20分間置き、除去直後に視線の交点で冠状断面を垂直下向きにし、後方に2mmごとにスライスを切り、脳スライスを1%TTC染色液でインキュベートし(37℃下で20分間)、正常な脳組織は、暗赤色に染色され、虚血性脳組織は、淡白色であり、生理食塩水ですすいだ後、脳スライスを前から後ろにすばやく並べ、表面の残留水を吸い取り、写真を撮る。
2.1.統計分析
定量的データは、平均値±標準誤差として表され、各薬物効果の指標は、GraphPad Prism(6.01)ソフトウェアを使用して、一元配置分散分析(one-way ANOVA)を行い、分散検定が有意であった後、Fisher’s LSD testを使用してグループ間の差異を検定する。P<0.05は、有意差として定義される。
2.2.ラットにおける脳虚血再灌流急性損傷に対する試験化合物の影響
各群の神経学的欠損症状の程度および脳梗塞の面積は、表1に示される。
Claims (8)
- 式Iに示される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
R 1 、R 3 はClであり、
R 2 、R 4 、R5、R5’、R6、R6’、R7、R8、R9は、水素であり、
Xは、
Wは、Oであり、
mは、1であり、
nは、0であり、
Zは、Nであり、
Yは、COOR15、CONR 16 R 17 からなる群から選択され、
R 15 、R16、R17は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル基、C3~8シクロアルキル基、C6-10アリール基、N、SおよびOから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む3~15員飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基、-(C1-6アルキレン基)(N、SおよびOから選択される、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含む3~15員飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基)からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、C1-6アルキレンヒドロキシル基、-NR20R21 、C 2-6アルキニル基(alkynyl group)、C2-6アルケニル基(alkenyl group)、C1-6アルキル基、C3~8シクロアルキル基、N、SおよびOから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含むC1-6アルキル基置換または非置換の3~8員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、アミノ基およびカルボキシル基置換のC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-COO(C1-6アルキル基)からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換され、
R20およびR21は、独立して、水素、C1-6アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする、前記式Iに示される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - m=1であり、n=0であり、
R 1 、R 3 はClであり、
R 2 、R 4 、R5、R5’、R6、R6’、R7、R8、R9 は水素であり、
Xは、
Wは、Oであり、
Zは、Nであり、
Yは、COOR15 であり、
R15は、水素、C1-6アルキル基、C3~8シクロアルキル基、C6-10アリール基、N、SおよびOから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む3~15員飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基、-(C1-6アルキレン基)(N、SおよびOから選択される1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含む3~15員飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基)からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、ヒドロキシル基、C1-6アルキレンヒドロキシル基、-NR20R21 、C 2-6アルキニル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、N、SおよびOから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含むC1-6アルキル基置換または非置換の3~8員ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、アミノ基およびカルボキシル基置換のC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-COO(C1-6アルキル基)からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換され、
R20およびR21は、独立して、水素、C1-6アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - R 1 、R 3 はClであり、
R 2 、R 4 、R7、R8、R9は、水素であり、
R5、R5’、R6、R6’は、それぞれ、水素であり、
Wは、Oであり、
Xは、
Zは、Nであり、
Yは、COOR15であり、
R15は、水素、C1-6アルキル基、C3~8シクロアルキル基からなる群から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、任意選択で、1、2、3または4個のC1-6アルコキシ基によって置換され、
m=1かつn=0であることを特徴とする
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - R 1 、R 3 はClであり、
R 2 、R 4 、R7、R8、R9は、水素であり、
R5、R5’、R6、R6’は、それぞれ、水素であり、
Wは、Oであり、
Xは、
Zは、Nであり、
Yは、COOR15であり、
R15は、C1-6アルコキシ基置換のC1-6アルキル基であり、
m=1かつn=0であることを特徴とする
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
次のような段階を含み、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、R7、R8、R9、W、X、Z、Y、mおよびnは、請求項1で定義されたとおりであることを特徴とする、前記調製方法。 - 医薬組成物であって、
薬学的に許容されるベクターおよび一つまたは複数の請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
薬物の調製に使用され、前記薬物は、ニューロン損傷によって影響を受ける疾患または病症を予防および/または治療するために使用されることを特徴とする、前記使用。
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