KR100512486B1 - 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체는 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 허혈-재관류 손상에 대한 심장보호작용을 나타내므로, 본 발명의 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 심장보호제, 신경세포 보호제, 뇌손상 보호제, 망막세포 보호제, 보관용 장기 보호제 등 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
(상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 *은 명세서 내에 기재된 바와 같다)

Description

싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{BENZOPYRAN DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH THIOXOBENZOXAZOLE DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
(상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 *은 명세서 내에 기재된 바와 같다)
허혈성 심질환은 동맥경화 등의 원인에 의해 심장으로 공급되는 혈류가 차단됨으로써 심근의 산소 공급량이 요구량에 비해 현저히 부족하게 되는 심근허혈 (myocardial ischemia)의 결과로 나타난다[G. J. Grover, Can. J. Physiol. 75, 309, 1997; G. D. Lopaschuk et al. Science & Medicine 42, 1997]. 심근허혈은 점진적으로 세포내의 병리적 변화를 일으켜, 궁극적으로는 비가역적인 심근의 손상, 세포 및 조직의 괴사로 진행된다. 손상의 정도가 가역적인 초기에는 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA)과 관동맥우회술(coronary artery bypass graft; CABG) 등의 수술요법에 의한 재관류(reperfusion)에 의해 이와 같은 비가역적 손상을 막을 수 있으나, 재관류에 의한 손상의 가능성도 크다고 보고되어 있다 [D. J. Hearse, Medicographia 18, 22, 1996]. 허혈에 의한 손상과 재관류에 의한 손상은 뚜렷이 구분하기는 어렵지만, 재관류 손상은 일시적으로 중단되었던 혈류가 재관류 요법에 의해 갑작스럽게 재개될 때 발생하며 활성유리산소와 칼슘의 과부하가 주원인으로 알려져 있다. 재관류에 의한 손상에 의해, 부정맥, 혈관손상, 심장기능저하 등 등 광범위한 질환이 발생하며 신경 인지능력의 저하가 심각한 것으로 보고되어 있다.
허혈에 의한 손상은 지연시키고, 재관류에 의한 손상을 최소화시키기 위해 면역조절물질, 세포사멸 억제물질, 이온통로 조절물질 등의 약물요법과 혈액산소 증진을 위한 인공혈액제제 및 관상혈관 시술 및 장비의 개발 등의 연구가 진행되고 있으나, 아직 상용화된 것은 없다. 이온통로 조절물질로는 나트륨-수소 교환(Na-H exchanger)의 저해제, 아데노신 A1/A2 길항제 및 KATP 개방제(ATP-sensitive potassium channel opener) 등의 사용이 검토되고 있다.
KATP 개방제인 디아족시드(diazoxide)가 플라보 단백질(flavoprotein)의 산화를 유도하여, 미토콘드리아 내에 있는 산소 유리기의 생성을 억제함으로써 산화적 스트레스에 의한 손상을 줄일 수 있다는 연구가 보고되어 있으며 [A. A. Starkov, Biosci, Rep. 17, 273, 1997; V. P. Skulachev, Q. Rev. Biophus. 29, 169, 1996], KATP의 개방이 항산화 효소의 생성을 유도하는 것과 관련되어 있고[S. Okubo et al., Mol. and cell Biochem, 196, 3, 1999], 흥분성 아미노산의 유리를 감소시킨다는 [J-L Moreau, G. Huber, Brain Res., 31, 65, 1999] 보고도 있다. 심근에서 처음 발견되었던 KATP는 췌장의 베타세포, 평활근, 신장 및 중추신경계 등 여러 조직과 기관에 널리 분포되어 있으므로 다양한 신약 개발의 목표로 주목되고 있는데, 아트왈(Atwal) 등에 의해 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 벤조피라닐 시아노구아니딘계 화합물(BMS-180448)이 심장에 있는 KATP를 선택적으로 개방하여 심장보호작용이 있음을 밝혀 새로운 허혈심장질환 치료제의 개발 가능성을 제시하였다.
이에 본 연구자들은 벤조피란의 4번 위치의 아민이 구아니딘의 벤젠환에 고리로 연결되고, 아닐린 질소가 산소로 변형되어 벤즈옥사졸환을 형성하며, N-시아노치환기가 싸이옥소로 변형된, 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체를 합성하고, 이들 화합물이 허혈-재관류 손상에 대한 심장 보호효과가 우수하여, 심근경색, 불안정 협심증 등의 허혈성 심장질환 및 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA), 관동맥우회술(coronary artery bypass graft; CABG) 등의 재관류요법 대한 심장보호제, 신경세포 보호제, 뇌손상 보호제, 망막세포 보호제, 보관용 장기 보호제 등 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 관련 질환의 치료제로 사용될 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
<화학식 1>
(상기 식에서,
R1은 NO2, NH2, NHCOCH3, NHCOPh, NHCOCF3 또는 NHSO2CH3 이며,
R2는 , , CH2ORa, CO2Ra 또는 Ra 이며,
이때, Ra는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,
Z는 C2∼C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
R3는 OH 또는 OCOCH3 이며,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H, C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, Cl, Br, F, NO2, OMe, t-부톡시, CO2Me 또는 CF3 이고,
*는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염뿐만 아니라 그로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체는 라세미 혼합물 뿐만 아니라 2, 3, 4번 위치중 하나 이상이 카이랄(chiral) 탄소인 모든 부분 입체이성질체를 포함한다. 상기 화학식 1에서 2, 3, 4번 위치 모두가 카이랄 탄소인 경우, 본 발명에 의한 3,4-다이하이드로 벤조피란 형태의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 (I1), (I2), (I3), 및 (I4)와 같은 부분 입체이성질체로 존재한다.
(I1) (I2)
(I3) (I4)
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
2) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
3) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
4) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
5) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
6) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
7) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
8) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
9) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-나이트로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
10) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
11) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-브로모-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
12) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-t-부톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
13) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-플루오로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
14) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
15) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
16) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
17)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
18)(2S,3S,4R)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
19)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
20)(2R,3S,4R)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
21)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
22)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
23)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
24)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
25)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
26)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-t-부톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
27)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-플루오로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
28)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
29)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
30)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
31)(2R,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
32)(2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
33)(2R, 3R, 4S)-6-아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
34)(2R, 3R, 4S)-6-아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
35) (2R, 3R, 4S)-6-벤조일아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
36) (2R, 3R, 4S)-6-트라이플루오로아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
37) (2R, 3R, 4S)-6-메탄술포닐아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
38) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
39) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
40)(2R,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
41)(2R,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
42) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
43) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
44) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
45) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
46) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
47) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;및
48)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염 또는 금속염이 유용하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1의 화합물 및 물 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)중의 산을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수도 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 아세트산, 글리콜산, 숙신산, 타르타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 또는 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 금속염은 염기를 사용하여 생성되는 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염은, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고 비용핵 물질을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 상기 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적당하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체의 제조 방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 화학식(Ⅲ)의 에폭사이드 화합물을 금속 염(metal salt) 존재하에 화학식(Ⅳ)의 2-아미노페놀 화합물과 에폭사이드 개환 반응을 시켜 화학식(Ⅴ)의 화합물을 제조한 후, 적당한 싸이오카보닐 이전 시약(thiocarbonyl transfer reagent)을 사용하여 고리화 반응시켜서 화학식(I')의 2-싸이옥소벤즈옥사졸 화합물을 제조하고, 치환기 R1, R2, R3 , R4 및 R5 를 변화시켜 최종적으로 화학식(I)의 벤조피란 화합물의 제조 방법을 포함한다(이하 ‘제조방법 1’이라고 함).
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 *는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 화학식(I) 화합물의 또 다른 제조 방법으로 하기 반응식 2와 같이 화학식(Ⅳ)의 2-아미노페놀 화합물을 싸이오카보닐 이전 시약을 사용하여 고리화반응시켜서 화학식(Ⅵ)의 2-싸이옥소벤즈옥사졸 화합물을 제조한 후, 적당한 염기 존재하에 에폭사이드 화합물(Ⅲ)과 에폭사이드 개환 반응시켜서 화학식(I') 화합물을 제조하고, 치환기를 변형시켜 화학식(I)의 벤조피란 유도체를 제조하는 방법을 제공한다(이하 ‘제조방법 2’라고 함).
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 *는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에서는 출발 물질로서 각각의 부분 입체이성질체를 사용함으로써 화학식 1의 화합물을 각각의 부분 입체이성질체로 제조할 수 있다. 또한 출발 물질로 부분 입체이성질체의 혼합물을 사용함으로써 화학식 1의 화합물을 부분 입체이성질체의 혼합물로 제조하고, 혼합물을 분리하여 각각의 부분 입체이성질체를 얻을 수 있다. 부분 입체이성질체의 분리는 통상적인 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정 방법을 실시하여 분리할 수 있다.
이하 본 발명에 의한 화학식 1의 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체의 제조방법을 보다 상세히 설명한다.
I. 출발 물질의 제조
(1) 에폭사이드 화합물(Ⅲ)의 제조
상기 반응식 1에서 출발 물질로 사용한 에폭사이드 화합물(Ⅲ)은 본 발명자들에 의한 대한민국 특허 제2000-60647호 및 미국 특허 등록번호 제 6,323,238호에 기술되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 반응식 3에서 보여지는 바와 같이 상기 문헌의 Mn(III)살렌(Salen) 에폭시화 촉매를 사용하는 방법에 의해 화합물(Ⅲ)의 가능한 부분 입체이성질체(Ⅲ1), (Ⅲ2), (Ⅲ3) 및 (Ⅲ4)를 올레핀 화합물 (Ⅶ1) 및 (Ⅶ2 )로부터 각각 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
II. 제조방법 1
상기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은
1) 적절한 용매에서 에폭사이드 화합물(Ⅲ)과 2-아미노페놀 화합물(Ⅳ)을 적절한 금속 염 존재하에 반응시켜 화합물(Ⅴ)을 제조하는 단계;(단계 1)
2) 화합물(Ⅴ)을 적당한 싸이오카보닐 이전 시약을 사용하여 고리화 반응을 시켜 2-싸이옥소벤즈옥사졸 화합물(I')을 제조하는 단계;(단계 2)및
3) 화합물(I')의 치환기를 변화시켜 화합물(I)을 제조하는 단계(단계 3)로 이루어진다.
단계 1에서는 적절한 용매에서 에폭사이드 화합물(III)과 2-아미노페놀 화합물(Ⅳ)을 적절한 금속 염 존재하에 반응시키는 것으로 이루어진다.
사용되는 금속 염으로는 Mg(ClO4)2, CoCl2, LiClO4, NaClO4 , CaCl2, ZnCl2, LiBF4 또는 Zn(Tf)2 등을 사용할 수 있으며, 용매로는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있으며 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 실온에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응에서 에폭사이드 화합물(Ⅲ)의 입체 이성질체를 각각 개별적으로 출발 물질로 사용한 경우에는, 출발 물질로 사용한 화합물에 대응되는 입체화학을 갖는 부분 입체이성질체를 개별적으로 얻을 수 있다. 즉, 하기 반응식 4에서 보여지는 바와 같이, 에폭사이드 화합물(Ⅲ1), (Ⅲ2), (Ⅲ3) 및 (Ⅲ4)로부터 각각 화합물(Ⅴ1), (Ⅴ2), (Ⅴ3) 및 (Ⅴ4)을 제조할 수 있다.
단계 2의 고리화 반응에서는 카본 다이설파이드 및 싸이오포스젠, 싸이오유레아, 1,1'-씨이오카보닐다이이미다졸, 1,1'-싸이오카보닐다이-1,2,4-트리아졸, 다이-2-피리딜 싸이오노카보네이트, 1,1'-싸이오카보닐-2,2'-피리돈 등 싸이오포스젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 싸이오카보닐 이전 시약들을 사용할 수 있다.
단계 3에서는 알킬화 반응, 아실화 반응, 환원 반응, 치환 반응 등에 의하여 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5 를 변형시켜 화학식 1의 화합물(I)을 제조한다.
예를 들면, 하기 반응식 5에서 보여지는 바와 같이 화합물(I)의 R1이 아민기일 경우에는 나이트로기를 환원시켜 제조할 수 있다. 나이트로기는 적절한 용매에서 백금, 팔라듐 부착 목탄(Pd/C; palladium on carbon) 또는 라니-니켈(Raney-nickel) 등과 같은 금속 촉매를 이용하여 수소화 반응을 통해 환원시킬 수 있다. 또 다른 환원방법으로는 CuSO4, Cu(OAc)2, CoCl2, SnCl2 또는 NiCl2 등의 존재하에 NaBH4 등의 환원제로 환원시킬 수도 있다. 이때 용매로는 물과 메탄올의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하고, 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
(상기 식에서, R2, R4, R5 및 * 는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
III. 제조방법 2
화학식 1의 화합물(I)의 다른 제조 방법으로 반응식 2의 단계 1에서는 2-아미노페놀 화합물(Ⅳ)을 고리화 반응시켜서 화합물(Ⅵ)을 제조하는데, 제조방법 1의 단계 2에서 사용한 싸이오카보닐 이전 시약들을 사용하여 화합물(Ⅵ)을 제조한다.
단계 2에서는 염기 존재하에 화합물(VI)과 에폭사이드 화합물(Ⅲ)을 반응시켜서 에폭사이드 고리 열림 반응을 통하여 화합물(I')을 제조한다. 사용하는 염기로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드 등의 무기염기 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등과 같은 유기염기를 사용할 수 있다.
단계 3에서는 제조방법 1에서와 같은 방법으로 치환기를 변형시켜 화합물 (I)을 제조한다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 심장보호제용 약학적 조성물을 제공한다.
흰쥐의 적출 심장을 이용한 랑겐돌프의 허혈심장 모델에서 본 발명의 화합물들은 심장 보호의 지표가 되는 수축 유발시간(TTC, time to contracture)을 유의성있게 늘려주고, 재관류 후 심장 기능(좌심실 발생압 x 심박동수, LVDP x HR)의 회복을 증진시켰으며, 세포 손상의 지표가 되는 젖산염 탈수소효소(LDH, Lactate dehydrogenase)의 유리를 감소시켜 대조약물인 BMS-180448과 유사하거나 우수한 심장보호작용을 나타냈다. 또한 마취된 흰쥐를 이용한 허혈심근 모델에서 본 발명의 화합물들은 BMS-180448과 유사한 항허혈 작용을 나타냈다
이와 같이 본 발명의 화합물들은 생체외(in vitro) 및 생채내(in vivo)에서 우수한 심장보호효과를 나타내므로, 심근경색, 불안정 협심증 등의 허혈성 심장질환 및 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA), 관동맥우회술(coronary artery bypass graft; CABG) 등의 재관류요법에 의해 발생하는 재관류요법에 의한 심근 수축기능 저하, 심근세포 손상 및 에너지 대사의 변화, 인지능력 저하 등 허혈-재관류와 질병의 예방제 또는 치료제 및 심장보호제로서 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼. 질량 분광법, 액체크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법과 대표적인 화합물의 원소 분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자 구조를 확인하였다.
<실시예 1> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 400 ㎎(1.42 mmol)과 2-아미노페놀 155 ㎎(1.42 mmol)을 아세토니트릴(CH3CN) 1 ㎖에 녹이고 마그네슘 퍼클로레이트 [Mg(ClO4)2] 318 ㎎(1.42 mmol)을 가했다. 상온에서 1시간동안 반응시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액 10 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 518 ㎎(수율 93%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.39(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.85(s, 1H), 4.13(d, 1H), 4.23(d, 1H), 4.44(s, 1H), 6.75(br-s, 1H), 6.78-6.93(m, 5H), 8.06(dd, 1H), 8.45(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 800 ㎎(2.05 mmol)을 CH2Cl2 8 ㎖에 녹이고 다이-2-피리딜 싸이오노카보네이트 470 ㎎(2.05 mmole)과 4-다이메틸아미노피리딘 25 ㎎(0.2 mmol)을 가했다. 상온에서 2시간동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 20 ㎖을 가하고 다이클로로메탄 30 ㎖로 추출했다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적화합물 220 ㎎(수율 97%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.83(dd, 1H), 6.42(d, 1H), 6.51(d, 1H), 7.02-7.23(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.15(dd, 1H)
<실시예 2> (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 500 ㎎(1.78 mmol)과 2-아미노페놀 194 ㎎(1.78 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 615 ㎎(수율 89%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.50(s, 3H), 3.52(s, 6H), 4.05-4.23(m, 3H), 4.47(s, 1H), 4.60(br-s, 1H), 6.71-6.96(m, 5H), 8.08(dd, 1H), 8.38(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 280 ㎎(0.72 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 270 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.67(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.27(dd, 1H), 4.60(s, 1H), 6.32(d, 1H), 6.78(d, 1H), 7.00-7.28(m, 3H), 7.43(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.16(dd, 1H)
<실시예 3> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 300 ㎎(1.07 mmol)과 2-아미노페놀 117 ㎎(1.07 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 329 ㎎(수율 79%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.50(s, 3H), 3.52(s, 6H), 4.05-4.23(m, 3H), 4.47(s, 1H), 4.60(br-s, 1H), 6.71-6.96(m, 5H), 8.08(dd, 1H), 8.38(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 250 ㎎(0.64 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 242 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.67(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.27(dd, 1H), 4.60(s, 1H), 6.33(d, 1H), 6.78(d, 1H), 7.00-7.22(m, 3H), 7.43(d,1 H), 7.76(d, 1H), 8.16(dd, 1H)
<실시예 4> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 1 g(3.56 mmol)과 2-아미노페놀 389 ㎎ (3.56 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 1.24 g(수율 89%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.39(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.85(s, 1H), 4.13(d, 1H), 4.23(d, 1H), 4.44(s, 1H), 6.75(br-s, 1H), 6.78-6.93(m, 5H), 8.06(dd, 1H), 8.45(d, 1H)
(단계 2)(2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 350 ㎎(0.90 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 338 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.83(dd, 1H), 6.42(d, 1H), 6.51(d, 1H), 7.02-7.23(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.15(dd, 1H)
<실시예 5> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(4-메틸-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 300 ㎎(1.07 mmol)과 5-메틸-2-아미노페놀 131 ㎎(1.07 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 281 ㎎(수율 65%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.36(s, 3H), 2.26(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.91(s, 1H), 4.18(d, 1H), 4.26(brms, 1H), 4.41(s, 1H), 6.63-6.71(m, 3H), 6.86(dd, 2H), 806(dd, 1H), 8.54(d, 1H)
Mass : 405(M+), 340, 272, 190, 144, 123, 75
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 300 ㎎(0.74 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 264 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.52(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.53(d, 3H), 4.46(s, 1H), 4.80(dd, 1H), 6.27(d, 1H), 6.47(d, 1H), 6.85(d, 1H), 7.07(d, 1H). 7.22(s, 1H), 7.75(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
<실시예 6> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(6-메틸-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 1 g(3.56 mmol)과 3-메틸-2-아미노페놀 0.44 g(3.56 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 1.15 g(수율 80%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.32(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.23(s, 1H), 3.63(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.26(d, 1H), 4.42(s, 1H), 4.48(d, 1H), 6.78-6.86(m, 3H), 6.89(d, 1H), 7.51(s, 1H), 8.01-8.07(dd, 1H), 8.37(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 300 ㎎(0.74 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 137 ㎎(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.41(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.52(s, 1H), 5.58(d, 1H), 5.59(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.11-7.27(m, 3H), 7.76(d, 1H), 8.10(dd, 1H)
<실시예 7> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-클로로-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 700 ㎎(2.48 mmol)과 4-클로로-2-아미노페놀 356 ㎎(2.48 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 791 ㎎(수율 75%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.41(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.77(s, 1H), 4.22(d, 1H), 4.43(m, 2H), 6.67(d, 2H), 6.80(d, 1H), 6.91(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.35(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 350 ㎎(0.82 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 348 ㎎(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.52(s, 3H), 3.52(d, 1H), 3.64(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.52(s, 1H), 4.78(dd, 1H), 6.41(d, 1H), 6.47(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 7.77(d, 1H), 8.18(dd, 1H)
<실시예 8> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-메틸-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 1 g(3.56 mmol)과 5-메틸-2-아미노페놀 0.44 g(3.56 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 1.32 g(수율 92%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.39(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.77(d, 1H), 4.21(d, 1H), 4.43(s, 1H), 6.20(s, 1H), 6.59(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.92(d, 1H), 8.03(dd, 1H), 8.44(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 300 ㎎(0.74 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 291 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.66(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.53(s, 1H), 4.86(d, 1H), 6.21(s, 1H), 6.53(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.76(s, 1H), 8.13(dd, 1H)
<실시예 9> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-나이트로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(4-나이트로-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 1 g(3.56 mmol)과 5-나이트로-2-아미노페놀 548 ㎎(3.56 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 927 ㎎(수율 60%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.50(s, 3H), 3.66(s, 6H), 4.40(d, 1H), 4.49(s, 1H), 4.75(t, 1H), 5.22(d, 1H), 6.61(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.18(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-나이트로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 250 ㎎(0.57 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 140 ㎎(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.54(s, 3H), 3.54(s, 1H), 3.63(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.51(s, 1H), 4.80(d, 1H), 6.47(d, 1H), 6.52(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 8.06(dd, 1H), 8.17(dd, 1H), 8.25(d, 1H)
<실시예 10> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-메톡시-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 200 ㎎(0.71 mmol)과 4-메톡시-2-아미노페놀 99 ㎎(0.71 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 225 ㎎(수율 75%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.38(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.60-3.80(br-s, 4H), 4.20(br-s, 2H), 4.43(s, 1H), 6.20-6.80(br-s, 3H), 6.90(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.41(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 320 ㎎(0.76 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 336 ㎎(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.52(s, 3H), 3.46(s, 1H), 3.61-3.66(m, 6H), 4.49(s, 1H), 4.82(dd, 1H), 5.96(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
<실시예 11> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-브로모-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-브로모-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 500 ㎎(1.78 mmol)과 4-브로모-2-아미노페놀 334 ㎎(1.78 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 535 ㎎(수율 64%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.41(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.76(s, 1H), 4.24(d, 1H), 4.43(m, 2H), 6.67(d, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.93(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.35(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-브로모-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 300 ㎎(0.64 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 316 ㎎(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.52(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.52(s, 1H), 4.82(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.55(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 8.19(dd, 1H)
<실시예 12> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5- t -부톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-t-부톡시-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 500 ㎎ (1.78 mmol)과 4-t-뷰톡시-2-아미노페놀 294 ㎎ (1.78 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 600 ㎎ (수율 76%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.27(s, 9H), 1.35(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.82(br-s, 1H), 3.94(s, 1H), 4.29(d, 1H), 4.42(s, 1H), 6.77-6.95(m, 5H), 8.06(dd, 1H), 8.58(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-t-부톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 350 ㎎(0.78 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 349 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.11(s, 9H), 1.52(s, 3H), 3.37(d, 1H), 3.58(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.92(dd, 1H), 6.36(d, 1H), 6.45(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.81(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
<실시예 13> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-플루오로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-플루오로-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 500 ㎎ (1.78 mmol)과 5-플루오로-2-아미노페놀 226 ㎎ (1.78 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 365 ㎎ (수율 50%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.35(s, 3H), 3.54(s, 1H), 3.63(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.19(m, 3H), 4.42(s, 1H), 6.57(ddd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.72(br-s, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.56(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-플루오로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 309 ㎎ (0.76 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 290 ㎎ (수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.56(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.82(d, 1H), 6.35(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 6.83(ddd, 1H), 7.11(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.78(d, 1H), 8.17(dd, 1H)
<실시예 14> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(6-메톡시카보닐-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 163 ㎎(0.58 mmol)과 2-아미노-3-하이드록시벤조산 메틸 에스터 97 ㎎(0.58 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 214 ㎎(수율 83%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.35(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.30(d, 1H), 4.43(s, 1H), 4.67(t, 1H), 6.87(t, 1H), 7.08(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.21(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 204 ㎎(0.46 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 152 ㎎(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.36(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.46(s, 1H), 5.41(d, 1H), 6.70(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.81(dd, 1H), 8.01(d, 1H), 8.13(dd, 1H)
<실시예 15> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-메톡시카보닐-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 1.173 g(4.17 mmol)과 3-아미노-4-하이드록시벤조산 메틸 에스터 697 ㎎(4.17 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 305 ㎎(수율 16%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.42(s, 3H), 3.62(s, 6H), 3.85(s, 3H), 4.27(d, 1H), 4.44(m, 2H), 6.80(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 290 ㎎(0.65 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 152 ㎎(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.54(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.53(s, 1H), 4.89(d, 1H), 6.52(d, 1H), 7.14(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.78(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.15(m, 1H)
<실시예 16> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-트라이플루오로메틸-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 500 ㎎(1.78 mmol)과 4-트라이플루오로메틸-2-아미노페놀 315 ㎎(1.78 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 259 ㎎(수율 32%)을 수득했다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.42(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.96(s, 1H), 4.28(d, 1H), 4.44(s, 1H), 4.45(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.89-7.00(m, 3H), 8.07(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 235 ㎎(0.51 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 195 ㎎(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.45(s, 0.6H), 1.53(s, 2.4H), 3.55(s, 1H), 3.61(s, 0.6H), 3.62(s, 2.4H), 3.67(s, 2.4H), 3.68(s, 0.6H), 4.51(s, 1H), 4.85(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.63(s, 1H), 7.03(d, 0.2H), 7.12(d, 0.8H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.73(d, 0.2H), 7.80(d, 0.8H), 8.18(dd, 1H)
<실시예 17> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.46 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 녹인 다음 라니니켈 100 ㎎을 가한다. 상온에서 3기압의 수소가스하에서 14시간동안 반응시켰다. 반응용액을 필터하여 니켈 성분을 제거한 후 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 177 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.43(s, 3H), 3.34(br-s, 2H), 3.47(br-s, 1H), 3.60(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.42(s, 1H), 4.75(d, 1H), 6.20(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.55-6.63(m, 2H), 6.78(d, 1H), 7.02-7.22(m, 2H), 7.35(dd, 1H)
<실시예 18> (2S, 3S, 4R)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 4에서 제조한 화합물 214 ㎎(0.49 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 174 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.43(s, 3H), 3.34(br-s, 2H), 3.47(br-s, 1H), 3.60(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.42(s, 1H), 4.75(d, 1H), 6.21(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.57-6.63(m, 2H), 6.78(d, 1H), 7.06-7.26(m, 2H), 7.37(dd, 1H)
<실시예 19> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 3에서 제조한 화합물 242 ㎎(0.56 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 177 ㎎(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.56(s, 3H), 3.37(br-s, 2H), 3.43(br-s, 1H), 3.54(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.25(dd, 1H), 4.65(s, 1H), 6.19(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.54(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.80(d, 1H), 7.09-7.23(m, 2H), 7.38(d, 1H)
<실시예 20> (2R, 3S, 4R)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 2에서 제조한 화합물 187 ㎎(0.43 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 142 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.56(s, 3H), 3.36(br-s, 2H), 3.42(br-s, 1H), 3.54(s, 3H), 3.59(s, 3H), 4.24(dd, 1H), 4.65(s, 1H), 6.18(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 7.05-7.26(m, 2H), 7.36(d, 1H)
<실시예 21> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 5에서 제조한 화합물 170 ㎎(0.38 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 148 ㎎(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.42(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.32(s, 2H, NH2), 3.44(s, 1H, OH), 3.60(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.41(s, 1H), 4.73(d, 1H), 6.20(d, 1H), 6.28(d, 1H), 6.47(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(d, 1H), 7.18(s, 1H)
<실시예 22> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 8에서 제조한 화합물 224 ㎎(0.50 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 152 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.42(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.44(s, 1H), 4.78(d, 1H), 6.20(s, 1H), 6.27(d, 1H), 6.39(s, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.19(d, 1H)
<실시예 23> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 6에서 제조한 화합물 107 ㎎(0.24 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 82 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.47(s, 3H), 1.91(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.36(s, 3H), 4.40(s, 1H), 4.79(d, 1H), 6.26(s, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.71(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.23(d,1 H)
<실시예 24> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 7에서 제조한 화합물 218 ㎎(0.47 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 167 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.41(s, 3H), 3.37(br-s, 2H), 3.53(s, 1H), 3.62(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.43(s, 1H), 4.70(d, 1H), 6.19(d, 1H), 6.27(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.62(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.27(d, 1H)
<실시예 25> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 10에서 제조한 화합물 207 ㎎(0.45 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 160 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.41(s, 3H), 3.36(s, 1H), 3.47(br-s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.41(s, 1H), 4.75(d, 1H), 6.14(d, 1H), 6.22(d, 1H), 6.28(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 7.24(d, 1H)
<실시예 26> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5- t -부톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 12에서 제조한 화합물 220 ㎎(0.45 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 167 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.16(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.35(br-s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.40(s, 1H), 4.92(d, 1H), 6.24(s, 1H), 6.26(d, 1H), 6.59(m, 2H), 6.79(d, 1H), 7.20-7.23(m, 2H)
<실시예 27> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-플루오로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 13에서 제조한 화합물 231 ㎎(0.51 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 43 ㎎(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.42(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.41(s, 1H), 4.73(d, 1H), 6.20(d, 1H), 6.28(d, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.60(ddd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.81(dd, 1H), 7.13(dd, 1H)
<실시예 28> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 15에서 제조한 화합물 155 ㎎(0.32 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 51 ㎎(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.42(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.43(s, 1H), 4.83(d, 1H), 6.19(m, 1H), 6.26(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.92(dd, 1H)
<실시예 29> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물 117 ㎎(0.24 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 83 ㎎(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.29(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.41(s, 1H), 5.29(d, 1H), 6.39(d, 1H), 6.58(t, 1H), 6.71(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.69(dd, 1H)
<실시예 30> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 16에서 제조한 화합물 100 ㎎(0.2 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 78 ㎎(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.41(s, 3H), 3.51(s, 1H), 3.59(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.42(s, 1H), 4.77(d, 1H), 6.22(d, 1H), 6.27(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.81(m, 2H), 7.46(m, 2H)
<실시예 31> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 화합물 200 ㎎(0.46 mmol)을 다이클로로메탄 2 ㎖에 녹인 후, 아세틱 안하이드라이드 87 ㎕(0.93 mmol), 트라이에틸아민 0.13 ㎖ (0.93 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘 17 ㎎(0.14 mmol)을 차례로 가하였다. 상온에서 2시간동안 교반한다음 포화 NaHCO3 수용액 10 ㎖를 가하고 다이클로로메탄 30 ㎖로 추출하였다. 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 211 ㎎ (수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.56(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.34(s, 1H), 5.96(d, 1H), 6.39(d, 1H), 6.59(d, 1H), 7.06(m, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.17(dd, 1H)
<실시예 32> (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 31에서 제조한 화합물 106 ㎎(0.22 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 85 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.46(s, 3H), 2.01(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.28(s, 1H), 5.89(d, 1H), 6.21(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.61(m, 2H), 6.88(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.33(dd, 1H)
<실시예 33> (2R, 3R, 4S)-6-아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 17에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.25 mmol)을 다이클로로메탄 2 ㎖에 녹인 후, 아세틱 안하이드라이드 23 ㎕(0.25 mmol), 트라이에틸아민 52 ㎕ (0.37 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘 9.1 ㎎(0.07 mmol)을 가하였다. 상온에서 3시간동안 교반한 다음 포화 NaHCO3 수용액 10 ㎖를 가하고 다이클로로메탄 40 ㎖로 추출하였다. 유기용액을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 96 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.45(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.51(s, 1H), 3.61(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.45(s, 1H), 4.79(d, 1H), 6.35(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.02-7.22(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.76(dd, 1H)
<실시예 34> (2R, 3R, 4S)-6-아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 17에서 제조한 화합물 100 ㎎(0.25 mmol)과 아세틱 안하이드라이드 76 ㎕(0.75 mmol), 트라이에틸아민 104 ㎕(0.75 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘 9 ㎎(0.07 mmol)을 사용하여 상기 실시예 33과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 113 ㎎(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.48(s, 3H), 2.00(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.30(s, 1H), 5.92(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.53(d, 1H), 6.68(d, 1H), 7.00-7.22(m, 3H), 7.29(m, 1H), 7.73(dd, 1H)
<실시예 35> (2R, 3R, 4S)-6-벤조일아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 17에서 얻은 화합물 80 ㎎(0.20 mmol)을 테트라하이드로퓨란 1 ㎖에 녹이고 벤조일 클로라이드 23 ㎕(0.20 mmol)과 트라이에틸아민 42 ㎕(0.30 mmol)을 가한 후, 1시간동안 상온에서 반응시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 10 ㎖를 가하고 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물 93 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.47(s, 3H), 3.51(br-s, 1H), 3.62(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.46(s, 1H), 4.82(d, 1H), 6.40(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.77(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.18(t, 1H), 7.32-7.49(m, 3H), 7.70-7.76(m, 2H), 7.95(d, 1H)
<실시예 36> (2R, 3R, 4S)-6-트라이플루오로아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 17에서 제조한 화합물 80 ㎎(0.20 mmol)과 트라이플로오로아세틱 안하이드라이드 28 ㎕(0.20 mmol)을 사용하여 상기 실시예 33과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 94 ㎎(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47(s, 3H), 3.50(br-s, 1H), 3.61(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.46(s, 1H), 4.83(d, 1H), 6.40(d, 1H), 6.54(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.77(dd, 1H)
<실시예 37> (2R, 3R, 4S)-6-메탄술포닐아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 17에서 제조한 화합물 90 ㎎(0.22 mmol)을 다이클로로메탄 1 ㎖에 녹이고 메탄술포닐 클로라이드 58 ㎕(0.34 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 17 ㎕(0.22 mmol)을 가한다. 상온에서 10시간동안 교반한 후, 상기 실시예 33과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 67 ㎎(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.49(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.50(s, 1H), 3.60(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.46(s, 1H), 4.78(d, 1H), 6.07(s, 1H), 6.40(d, 1H), 6.47(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.29-7.39(m, 2H)
<실시예 38> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 200 ㎎(0.79 mmol)과 2-아미노페놀 213 ㎎ (0.95 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 190 ㎎(수율 67%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.62(d, 1H), 3.73(d, 1H), 4.12(d, 1H), 4.16(br-t, 1H), 4.50(br-t, 1H), 6.72-6.92(m, 5H), 8.03(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 120 ㎎(0.30 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 110 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44(s, 3H), 2.95(d, 1H), 3.46(s, 3H), 3.68(d, 1H), 3.74(d, 1H), 4.76(dd, 1H), 6.36(d, 1H), 6.57(d, 1H), 7.05-7.41(m, 4H), 7.77(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
<실시예 39> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-[(5-클로로-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-메톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 400 ㎎(1.59 mmol)과 4-클로로-2-아미노페놀 390 ㎎(1.74 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 300 ㎎(수율 48%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.62(d, 1H), 3.74(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.50(d, 1H), 6.61-6.69(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.91(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.23(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 120 ㎎(0.30 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 90 ㎎(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44(s, 3H), 2.95(br-s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.68(d,1H), 3.72(dd, 2H), 4.69(d, 1H), 6.34(d, 1H), 6.53(d, 1H), 7.11-7.35(m, 3H), 7.76(d, 1H), 8.17(dd, 1H)
<실시예 40> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-메톡시카보닐-2-메틸-2H-1-벤조피란 200 ㎎(0.75 mmol)과 2-아미노페놀 81 ㎎ (0.74 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 275 ㎎(수율 95%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.72(s, 3H), 2.36(br-s, 1H), 3.55(s, 3H), 4.35(d, 1H), 4.43(d, 1H), 5.60(br-s, 1H), 6.38(d, 1H), 6.55(t, 1H), 6.66(d, 1H), 6.76(m, 1H), 7.01(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 120 ㎎(0.32 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 95 ㎎(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.76(s, 3H), 3.32(br-s, 1H), 3.84(s, 3H), 4.88(d, 1H), 6.31(d, 1H), 6.53(d, 1H), 7.05-7.27(m, 3H), 7.43(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.20(dd, 1H)
<실시예 41> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-[(5-클로로-2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-메톡시카보닐-2-메틸-2H-1-벤조피란 100 ㎎(0.40 mmol)과 4-클로로-2-아미노페놀 99 ㎎(0.44 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 150 ㎎(수율 95%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.73(s, 3H), 2.70(br-s, 1H), 3.52(s, 3H), 4.36(d, 1H), 4.38(d, 1H), 5.87(br-s, 1H), 6.26(d, 1H), 6.49(d, 1H), 6.50(s, 1H), 6.99(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 8.34(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 60 ㎎(0.14 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 65 ㎎(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.73(s, 3H), 3.40(d, 1H), 3.88(s, 3H), 4.80(dd, 1H), 6.29(s, 1H), 6.50(d, 1H), 7.15-7.36(m, 3H), 7.80(d, 1H), 8.20(dd, 1H)
<실시예 42> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-2H-1-벤조피란 900 ㎎(3.22 mmol)과 2-아미노페놀 352 ㎎ (3.22 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 965 ㎎(수율 77%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41(s, 3H), 3.57(br-s, 1H), 4.03(m, 6H), 4.51(d, 1H), 5.41(s, 1H), 6.76(m, 4H), 6.95(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.38(d, 1H)
Mass : 388, 258, 190, 129, 109, 73
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 300 ㎎(0.77 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 193 ㎎(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.55(s, 3H), 3.20(d, 1H), 4.10(m, 4H), 4.77(dd, 1H), 5.16(s, 1H), 6.40(d, 1H), 6.55(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.02(dd, 1H)
Mass : 430, 412, 339, 190, 73
<실시예 43> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-2H-1-벤조피란 600 ㎎(2.05 mmol)과 2-아미노페놀 668 ㎎ (2.05 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 668 ㎎(수율 81%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38(s, 3H), 1.49(d, 1H), 2.15(m, 1H), 3.95(m, 3H), 4.08(d, 1H), 4.33(m, 3H), 4.40(t, 1H), 4.79(s, 1H), 6.84(m, 4H), 6.97(d, 1H), 8.06(dd, 1H), 8.60(d, 1H)
Mass : 402, 258, 190, 143, 109, 87
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 150 ㎎(0.37 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 138 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50(d, 1H), 2.04(s, 3H), 2.20(m, 1H), 3.92(m, 2H), 4.20(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.87(s, 1H), 5.32(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.52(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.23(m, 2H), 7.42(d, 1H), 7.72(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
Mass : 444, 426, 206, 160, 87
<실시예 44> (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 818 ㎎(2.64 mmol)과 2-아미노페놀 289 ㎎(2.64 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 833 ㎎(수율 75%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26(m, 6H), 1.38(s, 3H), 3.72(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.92(d, 1H), 4.08(s, 1H), 4.26(d, 1H), 4.40(dd, 1H), 4.57(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.82-6.92(m, 5H), 8.06(dd, 1H), 8.50(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 200 ㎎(0.48 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 199 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27(t, 6H), 1.55(s, 3H), 3.73(m, 3H), 3.92(m, 2H), 4.65(s, 1H), 4.88(d, 1H), 6.41(d, 1H), 6.51(d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
<실시예 45> (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2R, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 1.1 g(3.54 mmol)과 2-아미노페놀 387 ㎎ (3.54 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 1.15 g(수율 78%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.07(t, 3H), 1.24(t, 3H), 1.54(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.03(dd, 1H), 4.16(d, 1H), 4.31(d, 1H), 4.60(m, 2H), 5.78(br-s, 1H), 6.72-6.87(m, 4H), 6.91(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.42(d, 1H)
(단계 2) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 200 ㎎(0.48 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 169 ㎎(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84(t, 3H), 1.14(t, 3H), 1.68(s, 3H), 3.61(m, 3H), 3.78(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.75(s, 1H), 6.33(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.16(dd, 1H)
Mass : 460(M+)
<실시예 46> (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3R, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 450 ㎎(1.45 mmol)과 2-아미노페놀 159 ㎎(1.45 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 555 ㎎(수율 91%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.07(t, 3H), 1.24(t, 3H), 1.54(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.03(dd, 1H), 4.16(d, 1H), 4.31(d, 1H), 4.60(m, 2H), 5.78(br-s, 1H), 6.72-6.87(m, 4H), 6.91(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.42(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 180 ㎎(0.43 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 159 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84(t, 3H), 1.14(t, 3H), 1.68(s, 3H), 3.61(m, 3H), 3.78(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.75(s, 1H), 6.33(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.16(dd, 1H)
Mass : 460(M+)
<실시예 47> (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
(단계 1) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2H-1-벤조피란의 제조
에폭사이드 화합물 (2S, 3S, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3,4-에폭시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-2H-1-벤조피란 346 ㎎(1.12 mmol)과 2-아미노페놀 122 ㎎(1.12 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 416 ㎎(수율 89%)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26(m, 6H), 1.38(s, 3H), 3.72(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.92(d, 1H), 4.08(s, 1H), 4.26(d, 1H), 4.40(dd, 1H), 4.57(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.82-6.92(m, 5H), 8.06(dd, 1H), 8.50(d, 1H)
(단계 2) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 130 ㎎(0.31 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 125 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27(t, 6H), 1.55(s, 3H), 3.73(m, 3H), 3.92(m, 2H), 4.65(s, 1H), 4.88(d, 1H), 6.41(d, 1H), 6.51(d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.14(dd, 1H)
Mass : 460(M+)
<실시예 48> (2S, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란의 제조
상기 실시예 46에서 제조한 화합물 200 ㎎(0.43 mmol)을 사용하여 상기 실시예 17과 같은 방법으로 반응하여 목적화합물 177 ㎎(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84(t, 3H), 1.14(t, 3H), 1.68(s, 3H), 3.61(m, 3H), 3.78(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.28(dd, 1H), 4.75(s, 1H), 6.33(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 6.78(d,1H), 7.02-7.22(m,2H), 7.35(dd,1H)
Mass : 430(M+)
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하여 여러 가지 약리작용을 조사하였다.
<실험예 1> 흰쥐의 적출 허혈심장에 대한 심장 보호작용
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 적출심장에서 허혈 심장을 보호하는 작용을 나타내는지 알아보기 위하여, 흰쥐에 대한 항허혈 효과 (Antiischemic effects)를 하기와 같은 적출심장 실험을 통해 조사하였다.
숫컷 흰쥐(300 - 450 g, 한국화학연구소 실험동물실)에 펜토바르비탈 나트륨염 (Sodium pentobarbital)을 100 mg/kg을 복강내 주사하여 마취시킨후 헤파린 1000 U/kg을 정맥 투여하고 심장을 적출하였다. 구체적으로 기관에 캐뉼라(cannula, PE 240)를 삽입하고 설치류 호흡기(rodent ventilator)를 이용해 인공 호흡시키며, 그 상태에서 대동맥 캐뉼라(cannula)를 대동맥에 삽입하고 역행성 관류하에 심장을 적출해 랑겐돌프 기기(Langendorff Apparatus)에 재빨리 매달고 심장에 붙어있는 불필요한 조직을 제거한 후, 정압 관류(85 mmHg)하에서 95% O2/ 5% CO2로 포화된 37 ℃의 생리액(modified Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (조성 <mM/L>: 116 NaCl, 4.7 KCl, 1.1 MgSO4, 1.17 KH2PO4, 24.9 NaHCO 3, 2.52 CaCl2, 8.32 Glucose, 2.0 Pyruvate)으로 관류시켰다. 에탄올과 증류수 혼합액(1:1 vol/vol)으로 채운 고무 풍선(latex balloon)이 연결된 금속 캐뉼라를 폐정맥을 통해 좌심실에 삽입시키고 풍선에 전달되는 좌심실압을 압력 변압기(pressure transducer)를 통해 등량적으로(isovolumetric) 확대기(Plugsys bridge amplifier)로 처리하여 기록계 (Linearcorder mark 8 WR 3500)에 기록하였다. 심장을 15분 동안 안정화시킨후 좌심실 이완기말압(LVEDP, left ventricular enddiastolic pressure)을 5 mmHg로 주고 이 풍선 부피를 전 실험 기간 동안 유지시켰다.
기조(Baseline) 심장 수축 기능과 심박동수(HR, heart rate) 및 관상혈류 (CF, coronary flow)를 측정하였다. 심장 수축 기능을 평가하는 지표인 좌심실 발생압(LVDP, left ventricular developed pressure)은 좌심실 최대 수축기압(LVSP, left ventricular peak systolic pressure)과 좌심실 이완기말압(LVEDP, left ventricular end diastolic ptrssure)의 차이로 산출하였다. 생체내 심장과 달리 심장 박출량(cardiac output)을 측정할 수 없는 랑겐돌프 심장(Langendorff heart)에서 간접적으로 심장의 기능(cardiac performance)을 알아보는 중요한 지표인 심박동수-압력의 곱(Double product RPP (rate-pressure product))은 심박동수(HR)에 좌심실 발생압(LVDP)을 곱하여 계산하였다. 총 관상혈류량은 대동맥 캐뉼라(aortic cannula) 위에 고정된 관상 혈류 프로브(coronary flow probe, 직경: 1.0mm)를 이용하여 전자 유속계(electromagnetic flowmeter)로 측정하였다. 심장의 온도는 실험 전 기간에 걸쳐 심장을 95% O2/ 5% CO2가 지속적으로 공급되는 37℃의 생리액에 담금으로서 일정하게 유지하였다.안정화후 심장은 용매(0.04% dimethylsulfoxide, DMSO) 또는 일정 농도의 본 발명에 의한 화합물 또는 대조약물을 함유하는 용액으로 각각 10분 동안 관류시킨후, 심장 수축 기능과 심박동수(HR, heart rate) 및 관상혈류(CF, coronary flow)를 재차 측정한 후 관류액 공급을 완전히 차단하여 30분 동안 전허혈(global ischemia)을 유발하였다. 전허혈(Global ischemia) 기간동안 좌심실 이완기말 압력(LVEDP)이 5 mmHg 상승시까지 소요된 시간(min)을 수축유발시간(TTC, time to contracture)으로 계산하였다. 계속해서 30분 동안 관류액을 완전히 재관류한 후에 각 지표(LVDP, HR, CF)를 재차 측정하였다. 또한 30분 동안 재관류 후에 총 재관류액 중의 젖산염 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 농도를 키트를 이용해 측정하여 허혈 심근손상의 지표로 삼았다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
적출 허혈심장에 대한 심장보호 작용
시험약물 흰쥐 적출 허혈심장에 대한심장보호작용 (10 μM)
LVDP x HR1(%) EDP2 (mmHg) TTC3 (분) LDH4 (unit/g)
용매 15.8 45.1 19.8 31.3
BMS-180448 67.6 16.5 27.8 17.2
실시예 1의 화합물 53.8 19.8 25.3 4.6
실시예 2의 화합물 57.6 29.3 24.4 17.9
실시예 3의 화합물 66.8 15.3 26.6 12.6
실시예 5의 화합물 47.4 21.0 29.0 20.2
실시예 6의 화합물 74.3 6.3 26.7 9.6
실시예 7의 화합물 59.4 23.3 25.6 21.1
실시예 9의 화합물 61.1 27.0 23.5 30.1
실시예 10의 화합물 54.2 36.7 24.4 17.3
실시예 16의 화합물 79.3 13.3 26.5 na5
실시예 20의 화합물 42.0 43.3 21.3 3.9
실시예 36의 화합물 48.4 27.3 24.9 na5
1 : 좌심실발생압 x 심박동수2 : 이완기말압3 : 수축유발시간4 : 젖산염 탈수소효소의 재관류시 유리량5 : not assayed (측정하지 않았음)
상기 표 1에서 볼 수 있듯이 흰쥐의 적출심장을 이용한 적출 허혈심장 실험에서, 용매투여군에서는 심장의 수축기능을 잘 반영하는 좌심실 발생압(LVDP)과 심박동수의 곱(Double Product parameter, LVDP x HR)으로부터 재관류후에 약물 투여전보다 심장의 수축기능이 15.8%로 현저히 저하되었음을 알 수 있으며, 항허혈작용 즉, 심장보호작용을 나타내는 또 다른 지표인 재관류 이완기말압도 5 mmHg에서 45.1 mmHg로 유의성있게 증가되었고, 수축유발시간(TTC)은 19.8분이었다. 세포손상의 지표가 되는 효소인 젖산염 탈수소효소(LDH)의 재관류시의 유리량은 31.3 unit/g이었다.
BMS-180448 투여군은 재관류후의 심근 수축 기능(LVDP x HR)이 약물 투여전의 67.6%로 용매군에 비하여 현저히 증가되었으며 이완기말압(EDP)은 16.5 mmHg으로 용매군보다 유의성있게 낮았고, TTC는 27.8분으로 연장되었으며, 재관류시 LDH 유리량은 17.2 unit/g으로 감소되어, 모든 지표에서 용매군에 비해 유의성 있게 허혈심장의 뚜렷한 보호효과를 나타냈다.
한편, 본 발명의 화합물들과 상기 대조군의 화합물의 심장수축 기능, EDP, TTC, LDH등의 허혈심장 보호작용을 비교해보면, BMS-180448과 유사하거나 더 우수하였다. 특히 실시예 6 및 16의 화합물은 심근 수축 기능(LVDP x HR)이 약물 투여전의 74.3%, 79.3%로 BMS-180448보다 우수하였으며, 다른 지표에서도 우수한 보호작용을 나타내었으므로, 허혈/재관류에 의한 우수한 심장보호효과를 기대할 수 있다. 이와 같이 본 발명의 화합물들은 허혈성 심혈관 질환에 대한 보호작용이 우수하므로, 허혈성 심혈관 질환에 관련된 치료제로서 사용될 수 있다. 또한 심장 이외에도 허혈-재관류에 의한 손상과 관련된 허혈성 뇌 및 망막세포의 보호제, 또는 보관용 장기의 보호제로도 사용될 수 있다.
<실험예 2> 흰쥐의 허혈심장 모델에 대한 심장 보호작용
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들이 허혈 심장을 보호하는 작용을 나타내는지 알아보기 위하여, 흰쥐에 대한 항허혈 효과(Antiischemic effects)를 하기와 같은 실험을 통해 조사하였다.
수컷 흰쥐(350∼450 g, 한국화학연구소 실험동물실)에 펜토바비탈(pentobarbital)을 75 ㎎/㎏로 복강주사하여 쥐를 마취시켰다. 기관절개술(tracheotomy)을 실시한 후 10 ㎖/㎏의 일회 심박출량(stroke volume), 분당 60 심박수로 인공호흡을 실시하였다. 대퇴정맥과 대퇴동맥에 캐뉼러를 삽입하여 각각 약물 투여 및 혈압 측정에 이용하였다. 한편 허혈성 심근손상 모델에서 체온은 결과에 중요한 영향을 미치므로, 직장에 삽입한 체온 측정용 탐침(probe)과 항온 피복 조절 유니트(Homeothermic blanket control unit)를 사용하여 쥐의 체온을 37 ℃로 일정하게 유지시켰다. 이후 실험기간 동안 쥐의 평균 동맥압(mean arterial blood pressure)과 심박동수(HR)를 계속해서 측정하였다. 이때 혈압 측정에는 슈타탐 P23XL 압력 변환기(Statham P23XL pressure transducer, Grass Ins., MA, 미국)를 사용하고 심박동수 측정에는 심전도/심박동수 카플러(ECG/RATE Coupler, Hugo Sachs Electronic, 독일)를 사용하였다. 또한 그래프텍 리니어코더 차트 리코더(Graphtec Linearcorder WR 3310, Hugo Sachs Electronic)를 사용하여 모든 변화를 연속적으로 기록하였다.
좌관상 동맥은 셀리(Selye H.)의 방법에 의해 하기와 같이 결찰시켰다. 즉, 좌개흉술(left thoracotomy)에 의해 쥐의 가슴 일부를 열고 왼손의 장지(長指)로 마취된 흰쥐의 오른쪽 가슴에 압력을 가하여 심장을 외부로 밀어내어 왼손의 엄지와 검지 손가락으로 심장을 가볍게 고정시켰다. 이후 수술사(5-0 silk ligature)가 부착된 봉합용(suture) 바늘로 조심스럽게 좌심실 하행성 관상동맥(left anterior desending coronary artery, LAD)을 포함하는 부분을 뜬 뒤 재빨리 심장을 흉곽강(thoracic cavity)에 재위치시키고 수술사 양끝을 외부에 위치시켰다. 수술사 양끝은 PE 튜브(PE100, 2.5 ㎝)에 통과시킨 후 20분 동안 그대로 두어 안정화시켰다. 그 후 대퇴정맥에 삽입된 캐뉼러를 통해 용매(vehicle) 또는 약물을 투여하였으며, 약물의 효과가 충분히 나타나도록 30분간 그대로 두었다. 이 때, 대조군의 약물로는 BMS-180448을 사용하였고, 시험약물 및 대조약물은 0.3 ㎎/㎏의 농도로 투여하였다.
이후 실에 끼워 놓았던 PE 튜브를 심장에 밀어 넣고 튜브의 끝부분 실을 지혈(hemostatic) 핀셋으로 당겨 PE 튜브를 관상동맥에 수직으로 밀착시켜 압력을 가하였으며, 45분 동안 그대로 두어 관상동맥을 결찰(occlusion)시킨 뒤 지혈 핀셋을 제거하고 90분간 재관류시켰다.
상기 방법에 의해 관상동맥을 재결찰(reocclusion)시키고, 1% 에반스 블루 용액(Evans blue) 2 ㎖를 정맥투여하였다. 이후 펜토바비탈을 과량 정맥 투여하여 흰쥐를 도살시키고 심장을 떼어내어 우심실과 양쪽 심방을 제거하였다. 좌심실은 심첨으로부터 5∼6 개의 절편(slice)으로 수평 절단하고, 절편 각각의 무게를 측정하였다. 심장 절편 각각의 표면은 콤팩트 미세 영상 측정장치(compact micro vision system)인 하이-스코프(Hi-scope)와 화상분석용 컴퓨터 프로그램(Image pro plus)을 이용해 컴퓨터에 입력시키고, 이로부터 각 절편에서 푸른 색으로 착색된 정상혈류 조직의 면적과 착색되지 않은 영역의 면적을 측정하였다. 각 절편의 총면적에 대하여 착색되지 않은 영역의 면적비를 구하고 여기에 각 절편의 무게를 곱하여 각 절편의 위험영역인 AAR(area at risk)을 계산하였다. 이렇게 구한 각 절편에 대한 AAR를 모두 합하고 이것을 전체 좌심실 무게로 나누어, 하기 수학식 1에 의해 AAR (%)을 구하였다.
AAR (%) = (각 절편에 대한 AAR의 합)/(전체 좌심실 무게) x 100
또한, 심장 절편을 1% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 인산 완충 용액 (2,3,5-triphenyltetrazolium chloride(TTC) phosphate buffer, 37 ℃, pH 7.4)에서 15분 동안 배양시키고 10% 포르말린(formalin) 용액에서 20∼24시간 동안 고정 시켰다. 이렇게 함으로써 심근의 탈수소효소(dehydrogenase)와 보조인자(cofactor)인 NADH에 의해 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 환원되어 포르마잔 염료(formazan dye)가 되므로, 조직의 정상 부위는 붉은 벽돌색(brick-red color)을 띠게 된다. 반면 조직의 경색 부위에는 탈수소효소와 보조인자가 없으므로 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 환원되지 않고, 따라서 붉은 벽돌색을 띠지 않게 된다.
상기와 같이 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드에 의해 조직 부위가 착색되는지 여부에 의해 각 절편의 정상 영역 및 경색 영역(Infarct zone)을 상기 AAR 측정시와 동일한 방법으로 구하였다. 이렇게 구한 각 절편에 대한 경색 영역을 모두 합하고 이것을 전체 AAR 무게 또는 전체 좌심실 무게로 나누어, 하기 수학식 2에 의해 IZ (%)를 구하였다. 이 실험 모델에 있어서는, IZ (%)가 낮을수록 시험물질의 항허혈 효과가 강한 것으로 판정하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
IZ (%) = (각 절편에 대한 경색 영역의 합)/(전체 좌심실 또는 전체 AAR의 무게) x 100
화학식 1의 화합물의 항허혈작용
시험약물 항허혈 작용(쥐를 이용한 생체내 실험)(0.3 mg/kg)
IZ/AAR (%)
용매 58.6
BMS-180448 39.1
실시예 1의 화합물 39.6
실시예 6의 화합물 42.5
실시예 10의 화합물 46.6
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 마취된 흰쥐를 이용한 허혈심근 손상 모델에서도 본 발명의 화합물은 위험영역에 대한 심근경색율이 유의적으로 감소된 수치를 보였다. 구체적으로 용매 투여군은 위험영역(AAR)에 대한 심근경색율(IZ/AAR, %)이 58.6%로서 허혈에 의한 심장근 손상이 매우 심한 것을 알 수 있고, 대조물질인 BMS-180448를 투여한 경우에는 심근경색율은 39.1%로서 유의성 있는 항허혈 작용을 나타냄을 알 수 있었다. 반면, 본 발명의 화합물들은 대조물질인 BMS-180448과 유사한 항허혈 효과를 나타냈다. 특히 실시예 1 및 6의 화합물은 생체외(in vitro) 심장보호효과도 우수할 뿐만 아니라 생체내(in vivo) 에서도 심근경색율이 39.6%, 42.5%로 낮게 나타나 허혈-재관류에 대한 심장보호효과가 우수하다는 것을 알 수 있다. 이와 같이 본 발명의 화합물들은 허혈성 심혈관 질환에 대한 보호작용이 우수하므로, 허혈성 심혈관 질환에 관련된 치료제로서 사용될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들은 생체외 및 생체내에서 허혈-재관류 손상에 대한 심장 보호작용을 나타낸다. 따라서 본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 심근경색, 불안정 협심증 등의 허혈성 심장질환 및 혈전용해제 또는 경피적관동맥성형술, 관동맥우회술 등의 재관류요법에 대한 심장보호제, 신경세포 보호제, 뇌손상 보호제, 망막세포 보호제, 보관용 장기 보호제 등 허혈-재관류와 관련돤 조직의 보호제 및 관련 질환의 치료제로 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 1>
    (상기 식에서,
    R1은 NO2, NH2, NHCOCH3, NHCOPh, NHCOCF3 또는 NHSO2CH3 이며,
    R2는 , , CH2ORa, CO2Ra 또는 Ra 이며,
    이때, Ra는 C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,
    Z는 C2∼C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고;
    R3는 OH 또는 OCOCH3 이며,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H, C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, Cl, Br, F, NO2, OMe, t-부톡시, CO2Me 또는 CF3 이고,
    *는 카이랄(chiral) 탄소를 나타낸다)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이
    1) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    2) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    3) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    4) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    5) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    6) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    7) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    8) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    9) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-나이트로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    10) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    11) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-브로모-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    12) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-t-부톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    13) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-플루오로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    14) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    15) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    16) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    17)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    18)(2S,3S,4R)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    19)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    20)(2R,3S,4R)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    21)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    22)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    23)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    24)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    25)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    26)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-t-부톡시-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    27)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(6-플루오로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    28)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    29)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(4-메톡시카보닐-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    30)(2R,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    31)(2R,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    32) (2R, 3R, 4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    33) (2R, 3R, 4S)-6-아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    34) (2R, 3R, 4S)-6-아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-아세톡시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    35) (2R, 3R, 4S)-6-벤조일아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    36) (2R, 3R, 4S)-6-트라이플루오로아세틸아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    37) (2R, 3R, 4S)-6-메탄술포닐아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    38) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    39) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시메틸-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    40)(2R,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    41)(2R,3R,4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-메톡시카보닐-2-메틸-4-(5-클로로-2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    42) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥솔레인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    43) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-([1,3]다이옥세인-2-일)-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    44) (2R, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    45) (2R, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    46) (2S, 3R, 4S)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    47) (2S, 3S, 4R)-6-나이트로-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란;
    48)(2S,3R,4S)-6-아미노-3,4-다이하이드로-3-하이드록시-2-다이에톡시메틸-2-메틸-4-(2-싸이옥소벤즈옥사졸-3-일)-2H-1-벤조피란인 것을 특징으로 하는 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 1항의 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 심근경색 또는 협심증의 허혈성 심질환의 예방 및 치료제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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